KR20170072917A - 4급 포스포늄 코팅된 표면 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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랜디 클리블렌저
세호 김
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오소본드, 아이엔시.
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Abstract

광범위한 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 4급 포스포늄 화합물과 같은 항감염제에 공유 결합된 관능화된 표면을 갖는 기질을 포함하는 조성물, 및 항감염 조성물을 합성하는 방법, 및 그로 인한 항균 성능이 개시되어 있다.

Description

4급 포스포늄 코팅된 표면 및 그의 제조 방법{QUATERNARY PHOSPHONIUM COATED SURFACES AND METHODS OF MAKING THE SAME}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2014년 10월 24일 출원된 미국 특허 가출원 62/068,347호를 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 참조에 의해 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 넓은 범위의 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 4급 포스포늄 화합물의 표면 부착에 관한 것이다. 특히, 항균 활성을 얻기 위하여 4급 포스포늄 화합물에 대해 다양한 기질 표면을 부착시키는 방법이 제공된다.
감염 제어의 필요성은 공중 보건 공무원, 병원 및 학교 관리자에서부터 개별 시민에 이르기까지 다수의 중요한 관심사이다. 전형적으로, 감염의 제어는 소독제, 방부제, 항균제 등을 감염원과 접촉할 가능성이 있는 표면에 국소 적용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 보통의 소독제는 하이포클로라이트(hypochlorites), 클로라민, 디클로로이소시아누레이트 및 트리클로로이소시아누레이트와 같은 활성 염소, 습성 염소, 이산화 염소 등, 과아세트산, 과황산 칼륨, 과붕산 나트륨, 과탄산 나트륨 및 요소 과수화물과 같은 퍼옥사이드를 비롯한 활성 산소, 포비돈 아이오다이드, 요오드 팅크제, 요오드화된 비이온 계면활성제와 같은 요오드 화합물, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올과 같은 진한 알코올 및 그의 혼합물; 2-페녹시에탄올 및 1- 및 2-페녹시프로판올, 페놀성 화합물; 크레졸, 헥사클로로펜, 트리클로산, 트리크롤로페놀, 트리브로모페놀, 펜타클로로페놀, 디브로몰 및 그의 염과 같은 할로겐화된 페놀; 염화 벤즈알코늄, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 오르클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클라라이드, 세틸피리디늄 클라라이드, 벤즈에토늄 클라라이드 등과 같은 4급 암모늄 양이온을 비롯한 양이온 계면활성제, 및 클로르헥시딘, 글루코프로타민, 옥테니딘 디히드로클라라이드 등과 같은 비-4급 화합물; 오존 및 과망간산염 용액과 같은 강산화제; 콜로이드성 은, 질산은, 염화 수은, 페닐수은 염, 구리, 황산 구리, 산화구리-클라라이드 등과 같은 중금속 및 이들의 염, 및 강산 (인산, 질산, 황산, 아미도황산, 톨루엔술폰산) 및 알칼리 (수산화 나트륨, 칼륨, 칼슘)을 포함한다. 그러나, 이들 화합물의 다수는 포유동물 조직에 유해하다. 또한, 이들 화합물은 단기간 효과만을 가지므로, 연속적으로 다시 도포될 필요를 초래하였다.
항생제는 개인에서 감염을 중지시키기 위하여 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 언제나 효과적인 것은 아니다. 감염 가능성이 주요 관심사인 정형외과, 외상, 척추 및 일반 수술 적용을 비롯한 다수의 의료 적용은 방부제의 단순 적용 또는 항생제에 의한 처리에 적용될 수 없다. 예를 들어, 감염은 전체 관절 성형술(TJA)의 중요 복합증일 수 있다. 일부 감염은 항생제 억제만으로도 치료될 수 있지만, 2단계 재이식과 같은 보다 공격적인 요법이 흔히 필요하다. 1999년에 관절성형 후 감염의 치료는 미국에서만 2억 달러 이상 들었다. Spangehl, M.J., et al., J Bone Joint Surg. Am., 1999, 81(5), 672-682. TJA 감염은 세균이 임플란트의 표면에 정착할 때 생긴다. 이들 종은 임플란트 표면 상에 저항성 바이오필름을 형성하여, 인체의 정상 항체 반응을 무력화시킨다.
외부 고정 장치는 뼈 치유를 용이하게 하는 일시적이지만 필수적인 강성 제약을 제공한다. 그러나, 환자들은 뼈 조직 내에서 피부-핀 계면으로부터 연장되는 부위에 핀-트랙(pin-tract) 감염 우려가 있다. 이러한 합병증은 치료를 위해 부골적출술을 필요로 할 수 있는 패혈증과 골수염을 초래할 수 있다. 가장 엄격한 핀-핸들링 및 처치후 프로토콜이라도 제한된 효과를 갖는다. 이러한 프로토콜은 감염가능성을 감소시키지 않음이 연구에 의해 밝혀졌다. Davies, R., et al. J Bone Joint Surg. Br., 2005, 87-B, 716-719.
최소의 침습적 척추 융합에서, 척추경 나사(pedicle screw)를 척추뼈에 먼저 이식한 다음, 상기 나사의 머리 부분에 봉(rod)을 고정하여 감염 절편을 고정화하고 안정화시킨다. 나사 및 봉은 환자 피부를 통과하여 캐눌라 채널(cannulated channel)을 통하여 척추로 들어간다. 외부 고정에서와 같이, 나사 및 봉 또한 핀-트랙 감염을 유발하는 경향이 있다; 피부를 통과하는 임플란트의 경로로 인하여, 유해 세균과 접촉 및/또는 유해 세균이 통과할 기회가 현저하게 증가한다.
유체의 주입, 배액, 또는 교환을 용이하게 하기 위하여 임의 개수의 체강 및 혈관에 카테터와 션트(catheter and shunts)를 배치시킨다. 카테터 배치에는 감염이 흔하며 환자가 얼마나 오래 카테터화되는지에 따라 주로 결정된다. 예를 들어, 카스(Kass)는 개방 시스템으로 배수하는 요도 카테터를 4일 이상 갖는 환자의 경우 거의 100%의 감염율을 보고한다. Kass, E. H., Trans. Assoc. Am. 내과의사s, 1956, 69, 56-63.
따라서, 수술 전 및 수술 후 모두 장치 표면에 정착하려는 세균을 사전에 죽이는 것에 의해 감염을 방지할 수 있는 임플란트, 나사, 봉, 핀, 카테터, 스텐트, 수술기구 등을 비롯한 의료 장비와 같은 기질(substrate)과 재료는 항감염 표면을 갖는 것이 필요하다. 그러나, 공공장소, 건물의 공용 면적, 가구 등과 같은 병원소를 내포하기 쉬운 위치에 적용될 수 있는 항감염 표면이 요청되고 있다.
발명의 요약
본 발명의 일부 실시양태에서, 적합한 관능화 방법에 따라서 관심 표면을 관능화시키고 그 관능화된 표면 위에 항감염제를 배치한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 관능화된 표면을 포함하는 기질 및 상기 관능화된 표면에 직접적으로 공유결합된 4급 포스포늄 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서 상기 기질의 표면은 관능화제에 의해 관능화된다. 다른 실시양태에서 상기 기질의 표면은 천연적으로 관능화될 수 있다.
일부 실시양태에서 근위(proximal) 단부 및 원위(distal) 단부를 갖는 링커는 근위 단부 상에서 상기 기질의 관능화된 표면에 공유 결합될 수 있고, 그의 원위 단부 상에서 4급 포스포늄 화합물에 공유 결합될 수 있다.
일부 실시양태에서 복수의 링커는 그의 근위 단부에서 관능화된 표면 또는 복수의 관능화제에 공유결합될 수 있고, 이때 각 링커는 그의 원위 단부에서 복수의 항감염제에 공유결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항감염제는 예를 들어, 4급 포스포늄 화합물일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항감염제는 다양할 수 있고, 예를 들어, 다양한 4급 포스포늄 화합물, 또는 4급 포스포늄 화합물과 다른 항감염제의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 관능화제는 독립적으로 동일하거나 또는 상이하다. 일부 실시양태에서, 복수의 링커는 독립적으로 동일하거나 또는 상이하다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물은 표면 및 두께를 포함하는 항균 중합체 브러시(brush) 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다양한 항균 중합체 브러시 두께는 다양한 항균 효능을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 항균 중합체 브러시는 세균 세포를 파쇄하므로, 다시 적용하지 않아도 장시간 항균 활성을 유지한다.
일부 실시양태에서, 상기 항감염제는 하기 화학식(I)의 라디칼을 갖는 4급 포스포늄 화합물일 수 있다:
Figure pct00001
식 중에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 존재하지 않거나 또는 독립적으로 O, S, NR5, =N-, PR6, 및 =P-으로부터 선택되고, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 헤테로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬), 카복스아미도, (카복스아미도)알킬, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 술폰아미드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 머캅토알킬, 카복시, 카복시알킬, 우레이도, 구아니딘, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴) 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, 또는 R4 중의 하나는 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면, 관능화제, 관능화제, 또는 링커의 원위 단부에 직접적으로 결합시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, 또는 R4 중의 하나 이상은 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면, 관능화제, 또는 링커의 원위 단부에 직접적으로 결합시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, 또는 R4는 동일할 수 있다. 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, 또는 R4의 일부는 동일할 수 있고 일부는 상이할 수 있다.
관능화될 수 있는 실질적으로 임의 표면은 본 발명에 개시된 실시양태에 따른 항감염제의 혼입에 적합하다. 이러한 표면의 예는 비제한적으로 금속, 합금, 중합체, 플라스틱, 세라믹, 실리콘, 유리, 복합체, 조직 및 산성 양성자를 갖는 표면을 포함한다.
본 발명에 따른 기질의 관능화는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 기질의 표면은 포스폰산, 인산, 카복실산, 술폰산, 술핀산, 포스포네이트, 포스폰산 무수물, 인산 에스테르, 오산화인, 카복실산 에스테르, 카복실산 무수물, 술포네이트, 술폰산무수물, 술핀산 에스테르, 술핀산 무수물, 알코올, 티올, 알칸, 알켄, 알킨, 및 디아조 화합물과 같은 관능화제와의 반응에 의해 관능화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 표면은 천연적으로 관능화될 수 있다.
본원에서 논의된 항감염제는 소독제, 방부제 및 항생제를 비롯한 살균제 및 정균제를 포함할 수 있다. 살균제 및 정균제는 포유동물에 나쁜 영향을 가질 수 있기 때문에 모든 살균제 및 정균제가 포유동물 조직에 대한 방부제로서 사용될 수 있는 것은 아니다. 본 발명의 일부 실시양태는 배관설비, 건축재, 도관장치, 청정실, 등의 내부 표면과 같은 항감염 표면을 포유동물 조직과 접촉시키지 않고 사용하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 적용에서 소독제와 같은 특정 항감염제가 사용될 수 있고, 이는 포유동물 조직을 고려하거나 고려할 수 있는 적용에는 사용하기에 적합하지 않을 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항감염 조성물은 포유동물 조직과의 접촉을 포함할 수 있고 염소 및 염소 유도체, 4급 암모늄 덴드리머, 은, 구리, 및 양이온 종과 같은 4급 암모늄 화합물; 은 및 구리를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서 항감염제는 포스포늄 메타크릴레이트와 같은 4급 포스포늄 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 기재에 따라 제조된 장치는 다수의 임상적 이득을 제공한다. 예를 들어, 부분적 외부 장치에서, 그의 항감염 표면은 장치-피부 계면에 있는 세균 종을 죽일 수 있으므로, 핀-부위 감염을 방지한다. 항감염 표면을 포함하는 장치는 이식된 표면의 감염성 종의 정착를 방해하여, 특히 고위험 집단에서 심한 감염 발생을 감소시킨다. 항감염 표면을 갖는 카테터와 션트에서는, 삽관 경로 위로 이동하여 환자에게까지 가는 세균을 죽이는 것에 의해 감염 위험을 최소화한다. 다른 예는 고관절 전치환술(total hip arthroplasties)에서 볼 수 있다; 항감염 고관절 스템은 세균 종을 죽일 수 있어 장치-조직 계면에서 바이오필름 형성을 방지함으로써, 감염으로 인하여 헐거워짐을 초래하여 비용 및 고통스런 고관절 교체 수술을 필요로 할 수 있는 고관절 치환의 세균 정착을 방지한다. 항감염제는 생리적 조건하에서 매우 안정하다. 항감염제는 원료물로부터 침출되지 않으므로, 바람직하지 않은 이차 결과가 없다. 나노미터 규모이기 때문에, 항감염제는 임플란트와 같은 장치의 기능에 중요할 수 있는 소망하는 기계적 표면을 방해하지 않는다. 항감염제는 육안에는 보이지 않고 확인 특징 또는 생성물 표시가 모호하지 않다.
본 발명의 기재에 따른 장치는 의료 장치에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명을 구현하는 장치는 항감염 표면을 갖는 가구, 구조물, 이음쇠(fitting), 배리어(barriers), 등을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기질의 관능화된 표면에 항감염제를 공유결합시키는 것을 포함하는 항감염 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 관능화된 표면, 관능화제, 또는 관능화된 표면 또는 관능화제에 공유결합된 링커의 원위 단부에 4급 포스포늄 화합물을 직접적으로 공유결합시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는, 그의 원위 단부 상에서, 관능화된 표면에 먼저 공유결합된 다음 4급 포스포늄 화합물과 같은 항감염제가 링커의 원위 단부에 공유결합된다. 다른 실시양태에서, 링커는 그의 원위 단부 상에서, 4급 포스포늄 화합물과 같은 항감염제에 먼저 공유결합된 다음, 그의 근위 단부 상에서, 관능화된 표면에 공유결합된다.
일부 실시양태에서, 항감염제, 예를 들어 4급 포스포늄 화합물은 관능화된 표면, 관능화제, 또는 링커의 원위 단부에 공유결합되기 전에 활성화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 관능화된 표면은 링커의 근위 단부 또는 항감염제에 공유결합되기 전에 활성화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공유 결합은 원자 전달 라디칼 중합반응에 의해 개시되어 표면 전반적으로 실시될 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커가 근위 단부 상에서 관능화된 표면에 또는 원위 단부 상에서 항감염제 중의 하나인 그의 단부 중의 하나에 공유결합된 후, 시간 및 단량체의 양과 같은 소정 변수에 따라서 중합되어, 소망하는 표면과 두께를 갖는 중합체 브러시 구조를 얻는다. 일부 실시양태에서, 링커의 중합반응이 완료된 후, 링커의 미결합 단부(원위 또는 근위 중 어느 하나)는 관능화된 표면 또는 항감염제 중의 어느 하나에 공유결합된다. 일부 실시양태에서, 가변적인 중합체 브러시 두께는 가변적인 항균 활성을 초래할 수 있다.
본 발명의 상술한 특징 및 기타 특정, 이들의 성질, 및 다양한 이점들은 첨부한 도면을 참조하여 이하의 상세한 설명을 고려한다면 더욱 분명해질 것이다.
도 1은 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 따른 표면에 결합된 항감염제의 개략도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 따른 항감염 조성물을 제조하는 방법을 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 다른 실시양태에 따른 항감염 조성물을 제조하는 방법을 설명하는 흐름도를 도시한다.
도 4는 실시예 1에 따른 특정 항감염 조성물을 제조하는 방법을 설명하는 개략도를 도시한다.
도 5는 조성물을 제조한 직후 본 발명의 일부 실시양태에 따라 제조한 2개의 항감염 조성물의 항균 효능을 도시한다(t=0).
도 6은 조성물을 제조한 지 1년 후 본 발명의 일부 실시양태에 따라 제조한 2개의 항감염 조성물의 항균 효능을 도시한다(t=1년).
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개 탄소원자 (즉, C1-12 알킬) 또는 지시된 탄소원자 수(즉, 메틸과 같은 C1 알킬, 에틸과 같은 C2 알킬, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C3 알킬, 등)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 실시양태에서, 알킬기는 직쇄 C1-10 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 분지쇄 C1-10 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 직쇄 C1-6 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 분지쇄 C1-6 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 직쇄 C1-4 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 분지쇄 C1-4 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 C2-4 알킬기로부터 선택된다. 비제한적으로 예시적 C1-10 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등을 포함한다. 비제한적으로 예시적 C1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 이소부틸을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬이 비치환되거나 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 시클로알킬, 등으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 알킬은 2개의 치환기에 의해 치환된다. 다른 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 알킬은 1개 치환기에 의해 치환된다. 비제한적으로 예시적인 경우에 따라 치환된 알킬기는 -CH2CH2NO2, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh, -CH2C6H11 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬) 또는 지시된 탄소 수를 갖는 1 내지 3개 고리를 함유하는 포화 및 부분적으로 불포화 (1개 또는 2개 이중결합을 함유하는) 시클릭 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 실시양태에서, 시클로알킬기는 2개 고리를 갖는다. 일 실시양태에서, 시클로알킬기는 1개 고리를 갖는다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬기는 C3-8 시클로알킬기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬기는 C3-6 시클로알킬기로부터 선택된다. 비제한적으로 예시적 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 시클로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴s술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 시클로알킬은 2개 치환기에 의해 치환된다. 다른 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 시클로알킬은 1개의 치환기에 의해 치환된다. 비제한적으로 예시적인 경우에 따라 치환된 시클로알킬기는 다음을 포함한다:
Figure pct00002
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "시클로알케닐"은 상기 정의한 바와 같이 부분적으로 불포화된 시클로알킬기를 지칭한다. 일 실시양태에서, 시클로알케닐은 1개의 탄소-대-탄소 이중결합을 갖는다. 다른 실시양태에서, 시클로알케닐기는 C4-8 시클로알케닐기로부터 선택된다. 예시적 시클로알케닐기는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 시클로알케닐"은 상기 정의한 바와 같은 시클로알케닐이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 모노히드록시 알킬, 디히드록시 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴s술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 시클로알케닐은 2개의 치환기에 의해 치환된다. 다른 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 시클로알케닐은 1개의 치환기에 의해 치환된다. 다른 실시양태에서, 시클로알케닐은 비치환된다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알케닐"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기가 1, 2 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중결합을 갖는 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 알케닐기는 C2-6 알케닐기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알케닐기는 C2-4 알케닐로부터 선택된다. 비제한적으로 예시적 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 알케닐"은 상기 정의한 바와 같은 알케닐이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 탄소-대-탄소 삼중결합을 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 일 실시양태에서, 알키닐은 1개의 탄소-대-탄소 삼중결합을 갖는다. 일 실시양태에서, 알키닐기는 C2-6 알키닐기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알키닐기는 C2-4 알키닐기로부터 선택된다. 비제한적으로 예시적 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 기를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 알키닐"은 상기 정의한 바와 같은 알키닐이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴s술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 플루오린, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시양태에서, 알킬기는 1, 2, 또는 3개의 플루오린 및/또는 염소 원자에 의해 치환된다. 다른 실시양태에서, 할로알킬기는 C1-4 할로알킬기로부터 선택된다. 비제한적으로 예시적 할로알킬기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 트리클로로메틸기를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의, 히드록시기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시양태에서, 히드록시알킬기는 모노히드록시알킬기, 즉, 1개의 히드록시기에 의해 치환된다. 다른 실시양태에서, 히드록시알킬기는 디히드록시알킬기, 즉, 2개의 히드록시기에 의해 치환된다. 다른 실시양태에서, 히드록시알킬기는 C1-4 히드록시알킬기로부터 선택된다. 비제한적으로 예시적 히드록시알킬기는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸기, 예컨대 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2-히드록시-l-메틸프로필, 및 l,3-디히드록시프로프-2-일을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 알케닐, 경우에 따라 치환된 시클로알케닐, 경우에 따라 치환된 알키닐 또는 경우에 따라 치환된 알키닐을 지칭한다. 일 실시양태에서, 알콕시기는 C1-4 알콕시기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 알콕시기는 말단 산소 원자에 부착된 C1-4 알킬, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알콕시기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "헤테로알킬"은 1 내지 10개 탄소원자 및 O, N, 또는 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 1) 질소 원자(들) 및 황 원자(들)은 경우에 따라 산화될 수 있고; 및/또는 2) 질소 원자(들)은 경우에 따라 4급화될 수 있다. 헤테로원자는 헤테로알킬기의 내부 위치 또는 헤테로알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에서 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로알킬기는 2개의 산소 원자를 함유한다. 비제한적으로 예시적 헤테로알킬기는 -CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OCH2, -OCH2CH2NH2, 및 -NHCH2CH2N(H)CH3 을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "할로알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬을 지칭한다. 비제한적으로 예시적 할로알콕시기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14개 탄소 원자 (즉, C6-14 아릴)를 갖는 일환식 또는 이환식 방향족 고리 계를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 아릴기는 페닐 ("Ph"로 약칭), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐, 및 플루오레닐기를 포함한다. 일 실시양태에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 아릴"은 상기 정의한 바와 같은 아릴이 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 또는 (헤테로아릴) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 아릴은 경우에 따라 치환된 페닐이다. 일 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 페닐은 4개의 치환기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 페닐은 3개의 치환기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 페닐은 2개의 치환기를 갖는다. 다른 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 페닐은 1개의 치환기를 갖는다. 비제한적으로 예시적 치환된 아릴기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3 -플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 및 3-클로로-4-플루오로페닐을 포함한다. 용어 경우에 따라 치환된 아릴은 융합되고 경우에 따라 치환된 시클로알킬 및 융합되고 경우에 따라 치환된 헤테로시클로 고리를 갖는 기를 포함하는 것으로 이해된다. 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00003
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아릴옥시"은 말단 산소 원자에 부착된 경우에 따라 치환된 아릴을 지칭한다. 비제한적으로 예시적 아릴옥시기는 PhO-이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아르알킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 아르알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 아르알킬옥시기는 PhCH20-이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14개 고리 원자 (즉, C1-14 헤테로아릴) 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 갖는 일환식 및 이환식 방향족 고리계를 지칭한다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴은 C5 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 C6 헤테로아릴이다. 비제한적으로 예시적 헤테로아릴기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이소옥사졸릴, 푸라자닐, 및 페녹사지닐을 포함한다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴은 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴 (예를 들어, lH-피롤-2-일 및 lH-피롤-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들어, lH-피라졸-3-일, lH-피라졸-4-일, 및 lH-피라졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 및 옥사졸-5-일) 및 이소옥사졸릴 (예를 들어, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 및 이소옥사졸-5-일)로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것으로 의미한다. 예시적 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드, 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 헤테로아릴"은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1 내지 4개 치환기, 예를 들어, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시 알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노) 알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴은 1개 치환기를 갖는다. 일 실시양태에서, 경우에 따라 치환된은 경우에 따라 치환된 피리딜, 즉, 2-, 3-, 또는 4-피리딜이다. 임의의 유용한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴은 경우에 따라 치환된 인돌일 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로"는 3 내지 14 고리-원을 갖는 1, 2, 또는 3개의 고리 및 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 및 부분적으로 불포화 (예를 들어, 1개 또는 2개 이중결합을 함유하는) 시클릭기(즉, 3- 내지 14-원 헤테로시클로)를 지칭한다. 각 헤테로원자는 4급화될 수 있는, 산소, 술폭사이드 및 술폰을 비롯한 황, 및/또는 질소 원자로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "헤테로시클로"는 β-락탐, γ-락탐, δ-락탐 및 ε-락탐과 같은 2-이미다졸리디논 및 시클릭 아미드 기와 같은 시클릭 우레이도 기를 포함하는 것으로 의미한다. 용어 "헤테로시클로"는 융합되고 경우에 따라 치환된 아릴 기, 예를 들어, 인돌리닐를 포함하는 것으로 의미한다. 일 실시양태에서, 헤테로시클로기는 1개의 고리 및 1 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭기로부터 선택된다. 헤테로시클로는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 나머지 분자에 경우에 따라 연결될 수 있다. 비제한적으로 예시적 헤테로시클로기는 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 및 인돌리닐을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "경우에 따라 치환된 헤테로시클로"는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클로가 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 술폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시 알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노) 알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, 등으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 치환은 임의의 유용한 탄소 또는 질소 원자 상에서 생길 수 있고, 스피로사이클을 형성할 수 있다. 비제한적으로 예시적 경우에 따라 치환된 헤테로시클로기는 다음을 포함한다:
Figure pct00004
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아미노"는 -NH2 를 지칭한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NHR15를 지칭하고, 여기서 R15는 알킬이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "디알킬아미노"는 -NR16aR16b이고, 여기서 R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 알킬이거나 또는 R16a 및 R16b는 합쳐져서 3- to 8-원, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로를 형성한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "히드록시알킬아미노"는 -NHR17를 지칭하고, 여기서 R17은 히드록시알킬이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "(아미노)알킬"은 아미노기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 아미노 알킬기는 -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "(알킬아미노)알킬"은 알킬아미노기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 (알킬아미노) 알킬기는 -CH2CH2N(H)CH3이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "(디알킬아미노)알킬"은 디알킬아미노기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 (디알킬아미노) 알킬기는 -CH2CH2N(CH3)2 이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "(시아노)알킬"은 하나 이상의 시아노, 예를 들어, -CN 기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 (시아노)알킬기는 -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, 및 -CH2CH2CH2CH2CN를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "카복스아미도"는 -C(=0)NR24aR24b의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R24a 및 R24b는 각각 독립적으로 수소, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 또는 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R24a 및 R24b는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 3- 내지 8-원 헤테로시클로기를 형성한다. 일 실시양태에서, R24a 및 R24b는 각각 독립적으로 수소 또는 경우에 따라 치환된 알킬이다. 비제한적으로 예시적 카복스아미도 기는 -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(CH3)2, 및 -CON(H)Ph를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "(카복스아미도)알킬"은 카복스아미도기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 (카복스아미도)알킬기는 -CH2CONH2, -C(H)CH3-CONH2, 및 -CH2CON(H)CH3을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "메타크릴레이트"는 하기 화학식의 라디칼을 지칭한다:
Figure pct00005
식 중에서, R28은 독립적으로 수소, 또는 알킬, 또는 치환된 알킬, 또는 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 알키닐, 치환된 알키닐, 또는 할로알킬, 또는 히드록시알킬, 또는 알콕시, 또는 알콕시알킬, 또는 헤테로알킬, 또는 할로알콕시, 또는 아릴, 또는 치환된 아릴, 또는 아릴옥시, 또는 아르알킬옥시, 또는 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아미노, 또는 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 또는 히드록시알킬아미노, 또는 (아미노)알킬, 또는 (알킬아미노)알킬, 또는 (디알킬아미노) 알킬, 또는 (시아노) 알킬), 또는 카복스아미도, 또는 (카복스아미도)알킬, 또는 술폰아미드, 또는 알킬카보닐, 또는 아릴카보닐, 또는 알킬술포닐, 또는 아릴s술포닐, 또는 머캅토알킬, 또는 카복시, 또는 카복시알킬, 또는 우레이도, 또는 구아니딘, 또는 (헤테로시클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬임.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "메타크릴아미드"는 하기 화학식의 라디칼을 지칭한다:
Figure pct00006
식 중에서,
R27a 및 R27b는 독립적으로 수소, 또는 알킬, 또는 치환된 알킬, 또는 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 알키닐, 치환된 알키닐, 또는 할로알킬, 또는 히드록시알킬, 또는 알콕시, 또는 알콕시알킬, 또는 헤테로알킬, 또는 할로알콕시, 또는 아릴, 또는 치환된 아릴, 또는 아릴옥시, 또는 아르알킬옥시, 또는 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클, 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아미노, 또는 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 또는 히드록시알킬아미노, 또는 (아미노)알킬, 또는 (알킬아미노)알킬, 또는 (디알킬아미노)알킬, 또는 (시아노) 알킬), 또는 카복스아미도, 또는 (카복스아미도)알킬, 또는 술폰아미드, 또는 알킬카보닐, 또는 아릴카보닐, 또는 알킬술포닐, 또는 아릴술포닐, 또는 머캅토알킬, 또는 카복시, 또는 카복시알킬, 또는 우레이도, 또는 구아니딘, 또는 (헤테로시클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬임.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "술폰아미도"는 화학식 -SO2NR23aR23b의 라디칼이고, 여기서 R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 경우에 따라 치환된 알킬, 또는 경우에 따라 치환된 아릴이거나, 또는 R23a 및 R23b는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 3- 내지 8-원 헤테로시클로기를 형성한다. 비제한적으로 예시적 술폰아미도기는 -SO2NH2, -S02N(H)CH3, 및 -S02N(H)Ph를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알킬카보닐"은 알킬기에 의해 치환된 카보닐기, 즉, -C(=0)-를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 알킬카보닐기는 -COCH3를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아릴카보닐"은 경우에 따라 치환된 아릴 기에 의해 치환된 카보닐기, 즉, -C(=0)-를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 아릴카보닐기는 -COPh이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알킬술포닐"는 상술한 경우에 따라 치환된 알킬기에 의해 치환된 술포닐기, 즉, -S02-를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 알킬술포닐기는 -S02CH3 이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아릴술포닐"는 상술한 경우에 따라 치환된 아릴 기에 의해 치환된 술포닐기, 즉, -S02-를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 아릴술포닐기는 -S02Ph이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "머캅토알킬"은 -SH 기에 의해 치환된 상술한 알킬기를 지칭한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "카복시"는 화학식 -COOH의 라디칼을 지칭한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "카복시알킬"은 -COOH에 의해 치환된 상술한 알킬기를 지칭한다. 비제한적으로 예시적 카복시알킬기는 -CH2CO2H이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아르알킬"은 1, 2, 또는 3개의 경우에 따라 치환된 아릴 기에 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시양태에서, 아르알킬기는 1개의 경우에 따라 치환된 아릴기에 의해 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적으로 예시적 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, -CHPh2, 및 -CH(4-FPh)2를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "우레이도"는 화학식 -NR22aC(=0)NR22bR22c의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R22a는 수소, 알킬, 또는 경우에 따라 치환된 아릴이고, 또 R22b 및 R22c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 경우에 따라 치환된 아릴이며, 또는 R22b 및 R22c는 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 4- 내지 8-원 헤테로시클로기를 형성한다. 비제한적으로 예시적 우레이도기는 -NHC(C=0)NH2 및 -NHC(C=0)NHCH3 이다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "구아니디노"는 화학식 -NR25aC(=NR26)NR25bR25c의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R25a, R25b, 및 R25c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 경우에 따라 치환된 아릴이고, 또 R26 은 수소, 알킬, 시아노, 알킬술포닐, 알킬카보닐, 카복스아미도, 또는 술폰아미도이다. 비제한적으로 예시적 구아니디노기는 -NHC(C=NH)NH2, -NHC(C=NCN)NH2, -NHC(C=NH)NHCH3 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "(헤테로시클로)알킬"는 1, 2, 또는 3개의 경우에 따라 치환된 헤테로시클로기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시양태에서, (헤테로시클로) 알킬은 1개의 경우에 따라 치환된 헤테로시클로기에 의해 치환된 (C1-4) 알킬이다. 비제한적으로 예시적 (헤테로시클로)알킬기는 다음을 포함한다:
Figure pct00007
본 발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "(헤테로아릴)알킬"은 1, 2, 또는 3개의 경우에 따라 치환된 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시양태에서, (헤테로아릴)알킬기는 1개의 경우에 따라 치환된 헤테로아릴기에 의해 치환된 (C1- 4)알킬을 지칭한다. 비제한적으로 예ㅣ적 (헤테로아릴) 알킬기는 다음을 포함한다:
Figure pct00008
본 발명은 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 갖는 것에 의해 동위원소 라벨링된(즉, 방사성라벨링된) 본원에 개시된 화합물을 포함한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는 각각 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36C1와 같은, 예를 들어, 3H, nC, 및 14C와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소를 포함한다. 동위원소 라벨링된 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 형태뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 분할 형태 및 그의 혼합물의 사용을 포함하는 것으로 이해된다. 개별 에난티오머는 본 발명의 측면에서 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 분리될 수 있다. 본원에 개시된 화합물이 올레핀성 이중결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하고 특별히 다르게 특정하지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 모든 토오토머(tautomer)도 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 공간에서 원자의 방향에서만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체를 지칭하는 일반적 용어이다. 이는 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 키럴(chiral) 중심을 갖는 화합물의 에난티오머 및 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키럴 중심"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "에난티오머" 및 "에난티오머성"은 거울상 위에서 겹쳐질 수 없어서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 에난티오머는 편광면을 1개 방향으로 회전시키고 또 그의 거울상 화합물은 대향하는 방향으로 편광면을 회전시킨다.
용어 "라세미"는 동일 부의 에난티오머의 혼합물을 지칭하며 상기 화합물은 광학적으로 불활성이다.
용어 "분할"은 분자의 2개 에난티오머 형태 중의 하나의 분리 또는 농축 또는 소모를 지칭한다.
측정된 양에 관련하여 본원에 사용된 용어 "약"은 측정된 양이, 당업자에 의해 예상되는 바와 같이 측정의 목적 및 측정 장치의 정밀도에 대하여 케어에 어울리는 수준으로 측정 및 실시하게 만드는 점에서 정상 변화를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "원위"는 기질의 표면의 방향을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "근위"는 항감염제의 방향을 지칭한다.
라디칼, 분자, 원자 또는 기타 사용과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 용어 "독립적으로"는 어떤 것에 대해서도 의존적이 아니라는 것을 의미한다. 비제한적인 예는 "X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 존재하지 않거나 또는 ~로부터 독립적으로 선택되는"은 X1은, X2, X3, 및 X4가 존재하거나, 존재하지 않거나 또는 수록된 분자로부터 선택되는 것에 관계없이, 존재할 수 있고, 존재하지 않거나, 또는 수록된 분자로부터 선택될 수 있는지에 관계없이, X1, X2, X3, 및 X4가 동일한지, X1, X2, X3, 및 X4가 모두 달라질 수 있는지, 또는 X1, X2, X3, 및 X4가 동일하고 일부는 다를 수 있는가에 관계없이 선택될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "라디칼"은 수소 없이 제시된 분자를 지칭하는 것으로, 그에 의해 상기 분자는 다른 분자에 공유 결합될 수 있어, 예를 들어 브러시 중합체 (분자 구조는 브러시 중합체에 대한 단량체 단위를 나타낸다)를 형성한다.
일반적으로, 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명은 4급 포스포늄 화합물과 같은 내구성 항감염제에 공유결합된 기질의 관능화된 표면을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 내구성 4급 포스포늄 화합물과 같은 항감염제를 관능화된 표면에 부착시키는 것에 의해 항감염 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
항감염 조성물
도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 기질의 표면(10)은 표면 상에 천연적으로 생기거나 또는 관능화제를 통하여 얻어지는 관능화층(20), 및 항감염제(30)에 의해 관능화된다.
본 발명에 따른 기질은, 비제한적으로, 정형외과, 심혈관, 성형외과, 피부과, 일반의, 턱과 얼굴 또는 신경 외과의 또는 내과의사에 의한 적용에 특이적인 임의 장치, 비제한적으로, 스텐트, 교체 심장판막, 교체 심장 판막 부품, 소엽, 봉제 커프(sewing cuffs), 오리피스, 판륜성형술 고리, 심박조율기, 심박조율기 중합체 메시 백, 심박조율기 리드, 페이싱 와이어, 심장내 패치/가제, 혈관 패치, 혈관 임플란트, 혈관내 카테터, 및 세동제거기와 같은 심혈관 또는 혈관 임플란트 장치; 조직 스캐폴드(tissue scaffolds); 부직 메시, 직물 메시 및 폼(foam); 정형외과 상처 임플란트, 관절 임플란트, 척추 임플란트, 플레이트, 나사, 봉, 플러그, 케이지, 핀, 네일(nails), 와이어, 케이블, 앵커(anchors), 스캐폴드(scaffolds), 손 관절, 손목 관절, 팔꿈치 관절, 어깨 관절, 척추 관절, 고관절, 무릎 관절, 및 발목 관절로부터 선택된 인공 관절을 비롯한 정형외과 임플란트 장치; 뼈 교체, 뼈 고정 세르클라지(cerclage) 및 치과 및 턱과 얼굴 임플란트; 척추내 케이지, 척추경 나사못, 봉, 커넥터, 크로스 링크, 케이블, 스페이서, 파세트 교체 장치, 파세트 증식 장치, 극간인대 처치 감압 장치, 극간인대 스페이서, 척추 증강 장치, 와이어, 플레이트, 척추 관절성형술 장치, 파세트 고정 장치, 뼈 앵커, 연조직 앵커, 후크, 스페이싱 케이지, 및 시멘트 제한 케이지를 비롯한 척추 임플란트 장치; 진단성 임플란트, 바이오센서, 글루코오스 모니터링 장치, 외부 고정 장치, 외부 고정 임플란트, 치과 임플란트, 턱과 얼굴 임플란트, 외부 얼굴 골절 고정 장치 및 임플란트, 콘택트 렌즈, 안구내 임플란트, 인공각막; 션트 및 코일로부터 선택된 신경외과 장치 및 임플란트; 배액 카테터, 션트, 테이프, 메시, 로프, 케이블, 와이어, 봉합사, 피부 및 조직 스테이플, 뼈 앵커, 연조직 앵커, 붐 시트(bum sheet), 및 혈관 패치로부터 선택된 일반 외과 장치 및 임플란트; 및 일시적/비-영구적 임플란트를 포함한다. 특히, 이러한 장치는 감염성 물질을 반박하는 항감염제를 포함한다.
표면(10)은 천연적으로 관능화되거나 또는 관능화제와 반응하여 관능화층(20)을 형성할 수 있는 임의 물질일 수 있다. 이러한 물질의 예는 금속, 합금, 중합체, 플라스틱, 세라믹, 실리콘, 유리, 복합물, 조직 및 -OH 또는 -NH 기와 같은 산성 양성자를 갖는 표면을 포함한다.
이용될 수 있는 금속 표면은 티탄 및 그의 합금, 스테인레스강, 코발트 크롬 합금, 알루미늄, 니켈, 몰리브덴, 탄탈, 지르콘, 하프늄, 바나듐, 주석, 마그네슘, 망간, 니오븀, 및 이들을 함유하는 합금 등을 포함한다.
이용될 수 있는 중합체 표면은 비제한적으로 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에스테르, 폴리케톤, 폴리이미드, 폴리술피드, 폴리 술폭사이드, 폴리술폰, 폴리티오펜, 폴리피리딘, 폴리피롤, 폴리에테르, 폴리실옥산, 다당류, 플루오로중합체, 아미드, 이미드, 폴리펩티드, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 액체 결정 중합체, 써모플라스틱, 비스말이미드트리아진(BT) 수지, 벤조시클로부텐 중합체, 아지노모토 빌드업 필름 (ABF), 유리와 에폭시의 낮은 열팽창계수(CTE) 필름, 아르아미드, 폴리플루오로올레핀, 에폭시, 실리콘 또는 이들 중합체를 함유하는 복합물과 같은 합성 및/또는 천연 중합체 분자를 포함한다.
관능화층(20)은 특정 용도에 적합한 임의 층일 수 있다. 일부 실시양태에서, 관능화층(20)은 상기 표면의 천연적 관능화일 수 있다. 다른 실시양태에서, 관능화층(20)은 관능화제 또는 복수의 관능화제를 통하여 얻을 수 있다. 더욱 다른 실시양태에서, 관능화층(20)은 천연적 관능화의 조합을 통하여 및 관능화제 또는 복수의 관능화제로 인하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서 복수의 관능화제는 모두 동일하거나 모두 상이할 수 있거나, 또는 일부는 동일하고 일부는 상이할 수 있다. 이러한 관능화된 표면은 링커, 복수의 링커, 항감염제 또는 복수의 항감염제의 층과 같은 이후 물질을 공유 결합시키기기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 기질 표면의 관능화는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 옥사이드, 알콕사이드, 또는 혼합된 옥사이드-알콕사이드 층을 갖는 중합체의 표면을 알콕사이드 전구체를 사용하여 관능화시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 중합체 표면은 연속 옥사이드 접착층, 즉, 표면을 드문드문 덮는 개별 분자와 대조적으로, 서로에 대하여 화학적으로 결합 및 연결되는 개별 분산 분자의 매트릭스에 의해 형성된 층에 의해 코팅될 수 있다. 이 실시양태에서 금속 알콕사이드 분자는 중합체 표면의 적어도 일부 위에서 함께 결합되어 연속 층을 형성한 다음 옥사이드 관능화층으로 전환된다. 일부 실시양태에서, 상기 관능화된 표면은 관능화된 표면에 공유결합된 관능화제의 자가조립된 단층(SAM)에 의해 코팅된다. 기질의 천연 옥사이드 표면 상에서 관능화된 포스폰산의 자가 조립된 층을 가열하는 것에 의해 접착성 종에 의해 더욱 관능화될 수 있는 접착성 코팅층을 형성할 수 있다. 내용 전체가 참조에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 제2004/0023048호에 자세하게 기재된 이러한 공정은 물질의 천연 옥사이드 표면 상에 물질의 천연 옥사이드 표면에 결합된 2관능성 유기포스폰산계 절편 및 유기포스폰산계 절편에 결합된 연결 절편을 갖는 다-절편, 인-계 코팅층을 제공한다. 이 공정에 따르면, 포스포네이트 결합에 의해 기질의 천연 옥사이드 표면에 결합된 복수의 관능화된 유기포스포네이트 모이어티 및 복수의 하나 이상의 항감염 코팅 모이어티를 갖는 인-계 코팅층이 제공될 수 있고, 각 코팅 모이어티는 적어도 하나의 관능화된 유기포스포네이트 모이어티의 관능기에 결합될 수 있다. 금속 착물에 의해 결합되는 경우, 상기 금속 착물은 금속 시약, 바람직하게는 금속 알콕사이드 시약으로부터 유도되는 것을 더욱 특징으로 한다.
기질의 표면은 포스폰산, 인산, 카복실산, 술폰산, 술핀산, 포스포네이트, 포스폰산 무수물, 인산 에스테르, 오산화인, 카복실산 에스테르, 카복실산 무수물, 술포네이트, 술폰산무수물, 술핀산 에스테르, 술핀산 무수물, 알코올, 티올, 알칸, 알켄, 알킨, 및 디아조 화합물과 같은 관능화제와의 반응에 의해 더욱 관능화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 관능화제는 표면을 관능화하기 위해 반응된다. 다른 실시양태에서, 표면을 관능화하기 위하여 복수의 관능화제가 반응된다.
상기 관능화된 항감염제를 천연적으로 관능화된 표면, 표면에 결합된 관능화제 또는 링커의 원위 단부에 공유결합시키기 전에 항감염제를 관능화제에 또한 공유결합시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 항감염제를 천연적으로 관능화된 표면, 표면에 결합된 복수의 관능화제, 또는 복수의 링커의 원위 단부에 공유결합시키기 전에 복수의 항감염제를 복수의 관능화제에 공유결합시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 항감염제 (예를 들어 4급 포스포늄 화합물)는 모두 동일하거나, 모두 상이하거나, 또는 일부는 동일하고 일부는 상이할 수 있다.
이러한 관능화된 표면은 상기 표면 위에 후속 물질 또는 그의 층을 공유결합하기 위해 사용될 수 있고, 본 발명에서 항감염제, 또는 항감염제에 결합된 링커를 포함한다. 복수의 하나 이상의 항감염제는 관능화된 표면, 표면 상의 관능화제(다양할 수 있음), 및 표면에 공유 결합된 링커(다양할 수 있음)에 공유결합될 수 있다.
적용될 수 있는 항감염제(30)는 소독제, 방부제 및 항생제를 비롯한 살균제 및 정균제를 포함한다. 소독제는 하이포클로라이트, 클로라민, 디클로로이소시아누레이트 및 트리클로로이소시아누레이트, 습성 염소, 이산화 염소 등과 같은 활성 염소, 과아세트산, 과황산 칼륨, 과붕산 나트륨, 과탄산 나트륨 및 요소 과수화물과 같은 옥사이드를 비롯한 활성 산소, 요오드포비돈, 요오드 팅크제, 요오드화된 비이온 계면활성제와 같은 요오드 화합물, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올 및 그의 혼합물과 같은 진한 알코올; 2-페녹시에탄올 및 1- 및 2-페녹시프로판올, 페놀성 화합물, 크레졸, 헥사클로로펜, 트리클로산, 트리크롤로페놀, 트리브로모페놀, 펜타클로로페놀, 디브로몰 및 그의 염과 같은 할로겐화된 페놀, 염화 벤즈알코늄, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 또는 클라라이드, 디데실디메틸암모늄 클라라이드, 세틸피리디늄 클라라이드, 벤즈에토늄 클라라이드 등과 같은 4급 암모늄 양이온을 비롯한 양이온 계면활성제, 및 클로르헥시딘, 글루코프로타민, 옥테니딘 디히드로클라라이드 등)과 같은 비-4급 화합물; 오존 및 과망간산염 용액과 같은 강 산화제; 콜로이드성 은, 질산은, 염화 수은, 페닐수은 염, 구리, 황산 구리, 산화구리-클라라이드 등과 같은 중금속 및 이들의 염, 및 강산 (인산, 질산, 황산, 아미도황산, 톨루엔술폰산) 및 알칼리 (수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘)을 포함한다.
관능화층에 부가될 수 있는 유기 항감염 모이어티는 4급 암모늄 알킬아민, 4급 암모늄 알칸올, 우슨산(usinic acid); 세크로핀 호중구 데펜신, 폴리페무신, 그라미시딘, 티오닌, 히스톤 유래 화합물, 베타-헤어핀, 헤모글로빈, 락토페린과 같은 양이온성 펩티드; 뉴로펩티드 전구체, 방향족 디펩티드, 헤모시아닌 유도체와 같은 음이온성 펩티드; 박테리아신, 카텔리시딘, 트롬보시딘, 및 히스타닌과 같은 다른 항균 펩티드; 테트라사이클린, 암페니콜, 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카르바페넴, 술파노미드, 트리메토프림, 마크롤리드, 스트렙토마이신, 퀴놀론, 글리코펩티드, 폴리믹신, 린코스아미드, 스트렙토그라민, 이미다졸 유도체, 니트로푸란 유도체를 비롯한 항체, 항생제; 스테로이드; 클로르헥시딘; 트리클로산을 비롯한 페놀 화합물; 에폭사이드; 항감염 특성을 갖는 중합체 및/또는 폴리펩티드를 포함한다.
결합될 수 있는 유기 항감염 코팅층은 은, 구리, 아연 옥사이드, 티탄 옥사이드, 제올라이트, 실리케이트, 수산화 칼슘, 요오드, 차아염소산 나트륨, 술파이트, 및 술페이트를 포함한다.
다른 항감염 모이어티는 트리에틸(12-(메타크릴로일옥시)도데실)포스포늄 브로마이드와 같은 4급 포스포늄 화합물, 벤즈에토늄 클라라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클라라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 클라라이드, 수산화 테트라메틸암모늄과 같은 4급 암모늄 화합물; 4급 암모늄 알킬 덴드리머, 염화 벤즈알코늄, 브로니독스(Bronidox)와 같은 은, 구리, 양이온 종; 및 알킬화된 염소를 포함한다.
일부 실시양태에서 사용된 항감염제는 하기 화학식(I)의 라디칼을 포함하는 4급 포스포늄 화합물이다:
Figure pct00009
(I)
식 중에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 존재하지 않거나 또는 O, S, NR5, =N-, PR6, 및 =P-로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 헤테로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노) 알킬), 카복스아미도, (카복스아미도)알킬, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 술폰아미드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴s술포닐, 머캅토알킬, 카복시, 카복시알킬, 우레이도, 구아니딘, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴) 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, 또는 R4 중의 하나는 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면, 관능화제, 또는 링커의 원위 단부에 직접적으로 결합시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, 또는 R4 중의 하나 이상은 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면, 관능화제, 또는 링커의 원위 단부에 직접적으로 결합시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, 및 R4는 동일할 수 있다. 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, 및 R4 중의 일부는 동일할 수 있고 일부는 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 사용된 항감염제는 하기 화학식의 라디칼 또는 하기 화학식의 단량체이다:
Figure pct00010
식 중, n2는 1 내지 50이다.
일 실시양태에서, 사용된 항감염제는 하기 화학식의 라디칼 또는 하기 화학식의 단량체이다:
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 사용된 항감염제는 하기 화학식의 라디칼 또는 하기 화학식의 단량체이다:
Figure pct00012
식 중, n3은 1 내지 50이다.
일 실시양태에서, 사용된 항감염제는 하기 화학식의 라디칼 또는 하기 화학식의 단량체이다:
Figure pct00013
살균제 및 정균제는 포유동물 조직에 유해 효과를 가질 수 있기 때문에 모든 살균제 및 정균제가 포유동물 조직에 대한 방부제로서 사용될 수 있는 것은 아니다. 본 발명의 일부 실시양태는 배관설비, 건축재, 도관장치, 청정실, 등의 외과 배리어 및 내부 표면에 대해 사용된 직물과 같이 항감염 표면을 포유동물 조직과 접촉시키는 것을 포함하지 않는 용도에 적용될 수 있음은 당업자에게 분명할 것이다. 이러한 적용에서는 포유동물 조직과의 접촉이 고려되거나 고려될 수 있는 용도에 적절하지 않을 수 있는 소독제와 같은 특정 항감염제가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서 포유동물 조직과 접촉을 포함할 수 있는 적용에 사용되는 항감염제는, 비제한적으로, 포스포늄 메타크릴레이트와 같은 4급 포스포늄 화합물 염소 및 염소 유도체, 4급 암모늄 덴드리머, 은, 구리, 및 양이온 종과 같은 4급 암모늄 화합물을 포함한다. 긴 알킬 사슬을 갖는 4급 암모늄 화합물("쿼츠")은 세포벽의 파쇄에 의해 증명된 살생물 특성을 나타낸다. 전체 내용이 참조에 의해 본원에 Nakagawa, Y., et al., Appl. Environ. Microbial., 1984, 47:3, 513-518,
특정 실시양태에서, 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커는 항감염제과 관능화된 표면 사이에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 링커는 원위 단부 상에서 항감염제에 공유결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 링커는 그의 근위 단부에서 관능화된 표면, 또는 관능화제에 공유결합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 원위 단부 및 근위 단부를 각각 갖는 복수의 링커는 그들의 근위 단부에서 복수의 관능화제에 공유결합되거나 또는 천연적으로 관능화된 표면에 직접 공유결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 양의 복수의 관능화제는 복수의 링커에 결합되지 않고 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 복수의 항감염제 (4급 포스포늄 화합물과 같은)는 복수의 링커(관능화된 표면에 직접 결합되거나 또는 관능화제에 결합될 수 있음)에 공유결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 복수의 항감염제 (4급 포스포늄 화합물과 같은)는 제2의 복수의 관능화제 (이전에 복수의 링커에 결합하지 않은)에 공유결합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 복수의 링커는 모두 동일하거나, 모두 상이하거나, 또는 일부는 동일하고 일부는 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, 복수의 관능화제는모두 동일하거나, 모두 상이하거나, 또는 일부는 동일하고 일부는 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, 복수의 항감염제는 모두 동일하거나, 모두 상이하거나, 또는 일부는 동일하고 일부는 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커는 하기 화학식의 라디칼 또는 항감염제(4급 포스포늄 화합물과 같은)일 수 있다:
Figure pct00014
식 중에서, n1은 1 내지 100이고 R'는 독립적으로 수소임.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00015
식 중에서, n1은 1 내지 100이다.
특정 실시양태에서, 항감염 물질은 패턴으로 또는 마이크로패턴으로 링커의 원위 단부 또는 관능화된 표면에 결합될 수 있다.
항감염 조성물의 제조 방법
도 2를 참조하면, 본 발명의 실시양태에 따른 항감염 조성물을 제조하는 방법(200)이 설명된다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따르면, 상기 방법은 4급 포스포늄 화합물과 같은 항감염제를 천연적으로 관능화되거나 또는 관능화제를 사용하여 관능화된 관능화된 표면에 부착하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면에 부착하는 단계는 블록(202) (본 발명에 기재된 방법에 따르면 천연적으로 관능화되거나 또는 관능화제를 사용하여 관능화됨)에 따라 관능화된 표면을 도입하는 단계; 상기 관능화된 표면 (도시되지 않음)을 경우에 따라 활성화하는 단계; 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커를 중합시켜 상기 활성화된 관능화된 표면과 블록(204)에 따라 링커의 근위 단부 사이에 공유 결합을 형성하는 단계; 및 이어 블록(206)에 따라 4급 포스포늄 화합물 항감염제 (관능화되거나 및/또는 활성화될 수 있는)에 링커의 원위 단부를 공유 결합시키는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 방법(300)에 의해 도 3에 도시된 바와 같이, 순서는 다양할 수 있다. 예를 들어, 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면에 부착하는 단계는 블록(302)에 따라 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커를 중합시켜 항감염제 (예를 들어, 4급 포스포늄 화합물)와 링커의 원위 단부 사이에 공유결합을 형성하는 단계, 블록(304)에 따라 상기 관능화된 표면 (본 발명에 기재된 방법에 따라 천연적으로 관능화되거나 또는 관능화제를 사용하여 관능화된)을 도입하는 단계, 상기 관능화된 표면 (도시되지 않음)을 경우에 따라 활성화하는 단계, 및 블록(306)에 따라서 상기 관능화된 표면에 링커의 근위 단부를 공유결합시키는 단계를 포함할 수 있다.
더욱 다른 실시양태에서, 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면에 부착하는 단계는 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커를 중합시켜 4급 포스포늄 화합물과 링커의 원위 단부 사이에 공유 결합을 형성하는 단계; 및 상기 관능화된 표면에 링커의 근위 단부를 동시에 공유 결합시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커를 공유결합시키는 단계는 표면-개시된 원자 전달 라디칼 중합반응 (SI ATRP)의 사용을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 SI ATRP를 통하여 중합하는 단계는 항감염제 (예를 들어, 4급 포스포늄 화합물)를 부착하는 단계, 개시제 (예를 들어, 알킬 할라이드 개시제)를 도입하는 단계, 전이금속 착물 (예를 들어, CuBr)를 도입하는 단계, 리간드 (예를 들어, N,N,N' ,N" ,N" '-펜타메틸디에틸렌트리아민)를 도입하는 단계, 및 소정 시간 동안 중합시켜 소망하는 중합체 브러시 두께를 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 중합반응 단계에서 성분들의 비는 단량체 : 금속착물 : 리간드의 2: 1 : 1.4이다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 브러시 두께는 항균 효능에 영향을 준다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 장기간 동안 다양한 세균에서 99% 이상의 감소를 나타낸다.
당업자는 이전에 기재된 내용을 이용하고 이하의 상세한 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물 및 물품을 제조하고 이용할 수 있으며 특허청구된 방법을 실시할 수 있을 것이라 믿어진다. 이하의 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이들 실시예에 기재된 특수 조건 또는 상세한 설명에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
실시예 1 : 표면-개시된 원자 전달 라디칼 중합반응 (SI- ATRP )을 통하여 항균 중합체 브러시의 합성
도 4를 참조하면, 유리 비드 블라스티드 Ti-합금 (Ti6VaAl) 쿠폰(1)을 세정하고, 에탄올 중의 PUL의 15 mM 용액 내의 포스포노운데칸올 (PUL)과 접촉시켜, PUL을 티탄 합금에 공유 결합시키며, 2로 표시된 바와 같이 티탄 합금 표면 상에 PUL의 자가 조립된 단일층(SAM)을 형성한다. 단계 a는 본 발명의 일부 실시양태에서, 관능화제를 표면에 공유결합시키는 것을 지칭하며, 여기서 관능화제는 PUL이다.
관능화제(2) (PUL)의 용어 히드록시기는 디클로로메탄 중의 α-브로모이소부티릴 브로마이드에 의해 에스테르화되어 숫자 3으로 예시된 조성물을 형성한다. 단계 b는 본 발명의 일부 실시양태에서, 표면을 활성화하는 것으로 지칭되며, 이를 링커의 후속 SI-ATRP (즉 그의 근위 단부 상에서 링커를 표면에 공유 결합시킴) 및 궁극적으로 항감염 (즉 그의 원위 단부에서 항감염제를 링커에 공유결합)에 준비시킨다.
숫자 4로 설명된 항감염제, 4급 포스포늄 화합물 포스포늄 메트아세일레이트의 SI-ATRP는 CuBr 및 리간드 N,N,N',N",N"-펜타메틸디에틸렌트리아민 (PMDETA)의 존재하에서 물에서 실시되었다. [단량체] :[Cu]: [PMDETA]의 사용 비율은 = 2: 1.0: 1.4이다. 그러나, 당업자는 중합반응 시간 및 사용된 단량체의 양은 중합체 브러시의 두께 및 중합체 브러시 표면의 항균 특성을 제어하기 위하여 다양할 수 있음을 잘 알 것이다. 본 발명의 일부 실시양태에서 단계 c는 링커를 활성화된 관능화된 표면 상에 중합시키고 4급 포스포늄 화합물을 링커에 공유결합시키는 것으로서 지칭된다.
도 5는 본 발명의 실시양태에 따라 제조된 조성물의 연장된 항균 성능을 예시한다. 하기 구조식
Figure pct00016
의 4급 포스포늄 화합물의 라디칼을 포함하는 조성물은 에스. 아우레우스(S. aureus)의 99.5% 및 대장균(E. coli)의 98%를 치사시키는 것으로 밝혀졌다. 부가적으로, 하기 구조식
Figure pct00017
의 4급 포스포늄 화합물의 라디칼을 포함하는 조성물은 에스. 아우레우스(S. aureus)의 98.9% 및 대장균(E.coli)의 99%를 치사시키는 것으로 밝혀졌다.
항균 활성 및 효능은 도 6에 도시된 바와 같이 조성물을 1년 동안 에이징(aging)한 후에도 유지되는 것으로 밝혀졌다. 시험 쿠폰을 ml당 106 콜로니 형성 단위(CFU)의 접종원 레벨로 에스. 아우레우스(ATCC#29213)을 사용하여 변형된 ASTM E2149 효능 연구에 배치시켰다. 24시간 노출 후, 미처리 샘플과 비교하여 쿠폰을 샘플 표면으로부터 직접 회수된 세균으로부터 CFU/ml 감소에 대해 평가하고, 양쪽 처리에 대해 표면에서 >95% 치사를 나타내었다. 특히, 다음 구조식
Figure pct00018
의 4급 유기포스포네이트 화합물로 처리된 티탄 표면에서 95.2% 치사가 관찰되었다.
항균 효능 감소는 실험의 오차 밖에서 관찰되지 않았다. 항균 효능에서의 변화는 시간경과에 따른 효능에서 실제 감소라기보다는 치료 및 에세이에서 변화로 인한 것으로 보인다. 또한, 4급 유기포스포네이트로 처리된 티탄 표면에서 99.8% 치사가 관찰되었다:
Figure pct00019
이전 화합물과 유사하게, 항균 효능 감소는 실험의 오차 밖에서 관찰되지 않았다. 항균 효능에서의 변화는 시간경과에 따른 효능에서 실제 감소라기 보다는 치료 및 에세이에서 변화로 인한 것으로 보인다.
실시예 2: 4급 포스포늄 화합물 포스포늄 메타크릴레이트의 합성
100 mL 압력관에 아세토니트릴(18 mL), 트리에틸포스핀 (2.05 mL, 17. 3 mmol) 및 12-브로모-l-도데칸올 (4.00 g, 15.1 mmol)을 연속적으로 장입하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2일간 가열하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 교반하면서 에테르(150 mL)에 적가하여 생성물을 석출시켰다. 부가적 1시간 동안 교반한 후, 석출물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하며, 공기 건조시켜 표적 화합물, 즉 트리에틸(12-히드록시do데실)포스포늄 브로마이드 (4.4 g, 65%)를 수득하였다.
클로로포름 (50 mL) 중의 트리에틸(12-히드록시도데실)포스포늄 브로마이드 (4.00 g, 10.4 mmol)의 용액에 0℃에서 메타크릴로일 클라라이드 (1.07 mL, 11.0 mmol)를 서서히 부가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 완료시, 혼합물을 디클로메탄으로 희석시켰다. 탄산 나트륨(5g)을 혼합물에 부가하였다. 30분간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류하는 오일을 프리트화된(fritted) 유리 필터를 통과시켜 생성물, 즉 트리에틸(12-(메타크릴로일옥시)도데실)포스포늄 브로마이드 (4.7 g, 정량적)을 수득하였다.
설명의 편의상, 상기 기재한 방법의 실시양태를 일련의 실시로 예시하여 기재하였다. 그러나, 이 기재에 따른 실시는 본원에 제시 및 기재되지 않은 다른 실시에 의해 다양한 순서로 및/또는 동시에 실시할 수 있다. 또한 예시된 모든 실시는 본 발명의 개시에 따른 방법을 실시할 필요가 있는 것은 아니다. 또한, 당업자는 상기 방법이 다이아그램 또는 이벤트를 통하여 관련된 일련의 상태로서 대안적으로 제시될 수 있다는 것을 이해하고 인식할 것이다.
상기 기재에서, 특정 재료, 치수, 처리 변수 등과 같은 다수의 특정 상세한 내용은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위한 것이다. 특별한 특징, 구조, 재료 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 용어 "실시예" 또는 "예시적"은 본원에서 실시예, 예, 또는 예시로 작용하는 것을 의미한다. "실시예" 또는 "예시적"으로 본원에 기재된 측면 또는 설계는 반드시 다른 측면 또는 설계에 비하여 바람직한 또는 유리한 것은 아니다. 다르게는, 용어 "실시예" 또는 "예시적"의 사용은 개념들을 자세한 방식으로 제시하기 위한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 배타적 "또는"보다는 포괄적 "또는"을 이해하는 것으로 이해된다. 즉, 특별히 다르게 나타내지 않는 한, 또는 내용으로부터 분명한 바와 같이, "X가 A 또는 B를 포함한다"는 자연히 포괄적 순열을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, X가 A를 포함하면, X는 B를 포함하고; 또는 X가 A 및 B를 모두 포함하면, "X는 A 또는 B를 포함한다"는 상기 예에서 만족된다. 또한, 본 출원 및 첨부한 특허청구범위에 사용된 바와 같은 관사 "하나" 및 "하나의"는 특별히 다르게 나타내지 않는 한 "하나 이상의"를 의미하는 것으로 이해되거나 또는 내용으로부터 단수 형태에 관련된 것으로 분명하다. 본 명세서에서 "실시양태", "특정 실시양태" 또는 일개 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조, 또는 특성은 적어도 하나의 실시양태에 포함된다. 따라서, 본 명세서를 통하여 다양한 위치에서 "실시양태", "특정 실시양태", 또는 "일개 실시양태"라는 표현의 출현은 반드시 동일 실시양태를 지칭하는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 특별하게 기재되지 않았지만, 본원에 관련된 당업자에게 분명한 것은 본원에 기재된 다양한 실시양태의 변형과 변이가 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않고 행해질 수 있다는 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 필요한 정도 및 적용가능한 법률에 의해서만 한정됨을 의도한다.

Claims (63)

  1. 관능화된 표면을 포함하는 기질; 및
    관능화된 표면에 결합된 4급 포스포늄 화합물을 포함하는 조성물로서,
    상기 4급 포스포늄 화합물이 하기 화학식(I)을 갖는 라디칼인 조성물:
    Figure pct00020
    (I)
    식 중에서,
    X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 존재하지 않거나 또는 O, S, NR5, =N-, PR6, 및 =P-로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 헤테로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노) 알킬), 카복스아미도, (카복스아미도)알킬, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 술폰아미드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴s술포닐, 머캅토알킬, 카복시, 카복시알킬, 우레이도, 구아니딘, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴) 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 천연적으로 관능화된, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 공유결합된 관능화제에 의해 관능화되는, 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커를 더 포함하고, 상기 링커는 그의 근위 단부 상에서 천연적으로 관능화된 표면에 공유결합되고, 상기 링커는 그의 원위 단부 상에서 4급 포스포늄 화합물에 공유결합되는, 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커를 더 포함하고, 상기 링커는 그의 근위 단부 상에서 관능화제에 공유결합되고, 상기 링커는 그의 원위 단부 상에서 4급 포스포늄 화합물에 공유결합되는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 금속, 합금, 중합체, 플라스틱, 세라믹, 실리콘, 유리, 복합물, 조직 및 산성 양성자를 갖는 표면으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 관능화제는 포스폰산, 인산, 카복실산, 술폰산, 술핀산, 포스포네이트, 포스폰산 무수물, 인산 에스테르, 오산화인, 카복실산 에스테르, 카복실산 무수물, 술포네이트, 술폰산무수물, 술핀산 에스테르, 술핀산 무수물, 알코올, 티올, 알칸, 알켄, 알킨, 및 디아조 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물은 하기 화학식을 갖는 조성물:
    Figure pct00021

    식 중에서, n2는 1 내지 50임.
  9. 제8항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물은 하기 화학식을 갖는 조성물:
    Figure pct00022
  10. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 링커는 하기 화학식을 갖는 조성물;
    Figure pct00023

    식 중에서, n1은 1 내지 100이고 또 R'은 독립적으로 수소, 또는 4급 포스포늄 화합물임.
  11. 제5항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 조성물:
    Figure pct00024

    식 중에서, n1은 1 내지 100임.
  12. 하기 화학식(I)의 라디칼인 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면을 포함하는 기질에 부착하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법:
    Figure pct00025
    (I)
    식 중에서,
    X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 존재하지 않거나 또는 O, S, NR5, =N-, PR6, 및 =P-로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 헤테로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노) 알킬), 카복스아미도, (카복스아미도)알킬, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 술폰아미드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 머캅토알킬, 카복시, 카복시알킬, 우레이도, 구아니딘, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 산소, 질소, 황, 탄소 및 인 중의 어느 하나를 통하여 인에 연결되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면에 부착시키는 단계는,
    관능화제를 상기 표면에 공유결합시키는 단계; 및
    4급 포스포늄 화합물을 상기 관능화된 표면에 공유결합시키는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면에 부착시키는 단계는,
    관능화제를 상기 표면에 공유결합시키는 단계; 및
    상기 표면을 활성화시키는 단계를 포함하는 방법.
    근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커를 중합시켜 상기 활성화된 관능화된 표면과 링커의 근위 단부 사이에 공유 결합을 형성하는 단계; 및
    이어 상기 링커의 원위 단부를 4급 포스포늄 화합물에 공유결합시키는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 4급 포스포늄 화합물을 관능화된 표면에 부착시키는 단계는,
    근위 단부 및 원위 단부를 갖는 링커를 중합시켜 4급 포스포늄 화합물과 링커의 원위 단부 사이에 공유 결합을 형성하는 단계; 및
    이어 링커의 근위 단부를 관능화된 표면에 공유결합시키는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 금속, 합금, 중합체, 플라스틱, 세라믹, 실리콘, 유리, 복합물, 조직 및 산성 양성자를 갖는 표면으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 관능화제는 포스폰산, 인산, 카복실산, 술폰산, 술핀산, 포스포네이트, 포스폰산 무수물, 인산 에스테르, 오산화인, 카복실산 에스테르, 카복실산 무수물, 술포네이트, 술폰산무수물, 술핀산 에스테르, 술핀산 무수물, 알코올, 티올, 알칸, 알켄, 알킨, 및 디아조 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제12항에 있어서, 4급 포스포늄 화합물은 하기 화학식의 라디칼인 방법:
    Figure pct00026

    식 중에서, n2는 1 내지 50임.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 4급 포스포늄 화합물은 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00027
  20. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 링커는 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00028

    식 중에서, n1은 1 내지 100이고 또 R'은 독립적으로 수소, 또는 4급 포스포늄 화합물임.
  21. 제14항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 방법:
    Figure pct00029

    식 중에서, n1은 1 내지 100임.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 장기간 동안 다양한 세균에서 99% 이상 감소를 나타내는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 복수의 관능화제에 의해 관능화되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 복수의 관능화제가 상이한 방법.
  25. 제23항에 있어서, 복수의 관능화제의 양을 복수의 링커에 공유결합시키고, 제2 양의 복수의 관능화제는 복수의 링커에 결합되지 않는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 복수의 링커가 상이한 방법.
  27. 제25항에 있어서, 복수의 링커가 동일한 방법.
  28. 제25항에 있어서, 복수의 4급 포스포늄 화합물이 복수의 링커에 공유결합되는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 제2의 복수의 4급 포스포늄 화합물은 제2 양의 복수의 관능화제에 직접적으로 공유결합되는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 복수의 4급 포스포늄 화합물이 동일한 방법.
  31. 제28항에 있어서, 복수의 4급 포스포늄 화합물이 다양한 방법.
  32. 제29항에 있어서, 제2의 복수의 4급 포스포늄 화합물이 동일한 방법.
  33. 제29항에 있어서, 제2의 복수의 4급 포스포늄 화합물이 다양한 방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 관능화된 표면에 공유결합된 관능화제의 자가조립된 단층에 의해 코팅되는 방법.
  35. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 링커는 표면 개시된 원자 전달 라디칼 중합반응을 통하여 공유결합되는 방법.
  36. 제12항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 복수의 관능화제를 공유결합시키는 것에 의해 관능화되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 복수의 관능화제가 상이한 방법.
  38. 제36항에 있어서, 복수의 링커에 대하여 복수의 관능화제 양을 결합시켜 제2 양의 복수의 관능화제가 복수의 링커에 결합되지 않게 만드는 단계를 더 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 복수의 링커가 상이한 방법.
  40. 제38항에 있어서, 복수의 링커가 동일한 방법.
  41. 제38항에 있어서, 복수의 링커에 대해 복수의 4급 포스포늄 화합물을 공유 결합시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 제2 양의 복수의 관능화제에 대해 제2 복수의 4급 포스포늄 화합물을 직접 공유 결합시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  43. 제41항에 있어서, 복수의 4급 포스포늄 화합물이 동일한 방법.
  44. 제41항에 있어서, 복수의 4급 포스포늄 화합물이 다양한 방법.
  45. 제42항에 있어서, 제2의 복수의 4급 포스포늄 화합물이 동일한 방법.
  46. 제42항에 있어서, 제2의 복수의 4급 포스포늄 화합물이 다양한 방법.
  47. 제12항에 있어서, 상기 관능화된 표면은 자가 조립된 1가의 관능화제를 관능화된 표면에 코팅 및 공유결합시키는 것에 의해 관능화된 방법.
  48. 제12항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공유결합 단계는 표면 개시된 원자 전달 라디칼 중합반응을 사용하여 중합시키는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 조성물은 표면 및 두께를 포함하는 항균 중합체 브러시를 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 중합 단계는
    4급 포스포늄 화합물 단량체를 도입하는 단계;
    알킬 할라이드 개시제를 도입하는 단계;
    전이금속 착물을 도입하는 단계;
    리간드를 도입하는 단계; 및
    소정 시간 동안 중합시켜 소망하는 중합체 브러시 두께를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 4급 포스포늄 화합물 단량체 구조는
    Figure pct00030
    이고;
    상기 알킬 할라이드 개시제는
    Figure pct00031
    이며;
    상기 전이 금속 착물은 CuBr이고; 또
    상기 리간드는 N,N,N',N",N"'-펜타메틸디에틸렌트리아민인 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 단량체 대 금속 착물 대 리간드의 비가 2:1: 1.4인 조성물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물 단량체 구조는 하기 구조식
    Figure pct00032
    의 라디칼이고,
    여기서 n3은 1 내지 50임.
  54. 제53항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물 단량체 구조는 하기 구조식
    Figure pct00033
    의 라디칼인 방법.
  55. 제12항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물 단량체 구조는 하기 구조식
    Figure pct00034
    의 라디칼인 방법.
  56. 제18항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물 단량체 구조는 하기 구조식
    Figure pct00035
    의 라디칼인 방법.
  57. 제23항에 있어서, 상기 복수의 관능화제는 동일한 방법.
  58. 제36항에 있어서, 상기 복수의 관능화제는 동일한 방법.
  59. 제53항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물 단량체 구조는 하기 구조식
    Figure pct00036
    의 라디칼인 방법.
  60. 제18항에 있어서, 상기 4급 포스포늄 화합물 단량체 구조는 하기 구조식
    Figure pct00037
    의 라디칼인 방법.
  61. 제56항 또는 제60항에 있어서, 상기 조성물은 대장균 및 에스.아우레우스(S. aureus) 세균을 98% 이상 치사시키는 방법.
  62. 제56항 또는 제60항에 있어서, 상기 조성물은 1년 후 그의 항균 효능을 유지하는 방법.
  63. 제12항에 있어서, 관능화된 표면에 4급 포스포늄 화합물을 부착하는 단계는,
    원위 및 근위 단부를 갖는 링커를 중합시켜 4급 포스포늄 화합물과 링커의 근위 및 원위 단부 사이에 공유 결합을 형성하는 단계; 및
    상기 관능화된 표면에 링커의 근위 및 원위 단부를 동시에 공유 결합시키는 단계를 포함하는 방법.
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