KR20170068571A - 건조 분말 제제 - Google Patents

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inhaler
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무쿨 달비
세아 키 티
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테바 브랜디드 파마슈티컬 프로덕츠 알앤디, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 건조제 및 흡입기 또는 캡슐을 수용하는 밀봉 래퍼(wrapper)를 가열하는 단계를 포함하는, 흡입 가능한 건조 분말 약학 제제의 제조 방법으로서, 흡입기 또는 캡슐은 흡입 가능한 유효 약학 성분 및 담체를 포함하는 건조 분말 제제를 추가로 함유하고, 래퍼는 수분 진입에 대한 장벽을 형성하며, 밀봉 래퍼 및 그의 내용물을 가열하는 단계는 30℃ ∼ 50℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법을 제공한다.

Description

건조 분말 제제{DRY POWDER FORMULATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 10월 16일에 제출된 미국 가출원 제62/064,690호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 개시내용 전체가 본원에서 모든 목적상 전부 참고로 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 건조 분말 제제에 관한 것이고, 특히 건조 분말 제제의 평형화 방법에 관한 것이다.
본 발명은 천식 또는 COPD와 같은 호흡기 장애의 치료를 위한 하나 이상의 유효 약학 성분(API)을 함유하는 건조 분말 제제의 제공에 관한 것이다. 호흡기 장애의 치료를 위해 다양한 부류의 의약들이 개발되어 왔으며, 각 부류는 상이한 표적 및 효과를 갖는다. 흡입 가능한 의약들의 공통점은, 이들이 이들의 작용 부위에 도달하기 위해서 폐에 깊숙이 침투해야 한다는 것이다.
이 때문에 API를 필요한 크기, 일반적으로 1 ∼ 5 ㎛의 공기 역학적 질량 중앙 직경(MMAD)을 갖는 입자를 얻기 위해서, 예컨대 제트 밀링에 의해, 미립자화한다. 미립자화 공정은 API 입자에 에너지를 부여하여, 파쇄 및 입도 감소를 유도한다. 이 공정은, 에너지가 높고 정전하를 보유하는 새로운 표면들을 생성한다. 미립자화 공정에 의해 부여된 에너지는, 그렇지 않았다면 결정질인 API 입자 재료에 비정질 특성을 도입시킬 수 있다. 이 활성화된 표면들은 일반적으로 당업계에서는 바람직하지 않은 것으로 여겨지는데, 이들이 물을 흡수하는 경향이 있어 API 입자의 응집을 유발한다는 것이 주된 이유이다. 이는 API의 입도 분포에 예측 불가능한 악영향을 주며, 결국, 임팩터를 이용하여 측정할 때 미립자 분획(FPF)에 의해 정량화하는, 폐에 도달한 API 미립자의 양에 영향을 미친다.
보다 일관된 성능(주로, 일관된 FPF)을 성취하기 위해서 제제화 전에 분말을 이완 및 평형화하도록 다양한 후-미립자화 기술이 제안되었다. 이 기술들은 미립자화된 입자를 다습 환경에 노출시키는 것을 수반한다. 예를 들어, 문헌[Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, X. M. Zeng et al., Taylor & Francis, London, 2000]에서 이 접근법에 대한 논의를 찾아볼 수 있다.
그러나, 후-미립자화 처리는 공정의 복잡성을 증가시키고, 제조 및 포장 공정을 지연시킨다. 당업계에는 개선된 접근법에 대한 요구가 남아있다.
따라서, 본 발명은 건조제 및 흡입기 또는 캡슐을 수용하는 밀봉 래퍼(wrapper)를 가열하는 단계를 포함하는, 흡입 가능한 건조 분말 약학 제제의 제조 방법으로서, 흡입기 또는 캡슐은 흡입 가능한 유효 약학 성분 및 담체를 포함하는 건조 분말 제제를 추가로 함유하고, 밀봉 래퍼는 수분 진입에 대한 장벽을 형성하며, 밀봉 래퍼 및 그의 내용물을 가열하는 단계는 30℃ ∼ 50℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 흡입 제품을 제조하는 간소화된, 따라서 보다 효율적인 방법을 제공한다. 건조 분말 제제는 최종 사용자에게 건조 분말 흡입기, 또는 캡슐로 제공된다. 흡입기 또는 캡슐은, 수분으로부터 제품을 보호하기 위해, 통상적으로 호일로 제조된 밀봉 래퍼 내에 제공되는 경우가 많다. 본 발명자들은, 밀봉 제품은 API를 컨디셔닝하기 위해 열 처리된 다음, 추가 가공 없이, 최종 사용자에게 제공하기 위한 공급망에 공급될 수 있음을 확인하였다. 이는, 비용 및 제조 공정의 복잡성을 감소시킨다는 점에서 확실한 장점이다.
흡입 가능한 건조 분말 약학 제제는 흡입 가능한 API 및 담체를 포함한다. 하나 이상의 API가 존재할 수 있는데, 즉, 제품은 단일 제품 또는 조합 제품일 수 있다.
API는 바람직하게는 기관지 확장제 및/또는 흡입용 글루코코르티코스테로이드이다. 기관지 확장제는, 기관지 및 세기관지를 확장시켜 기도 내의 저항을 감소시킴으로써 폐로의 기류를 증가시키기 위해 이용된다. 기관지 확장제는 단시간 작용성 또는 장시간 작용성일 수 있다. 단시간 작용성 기관지 확장제는 급성 기관지 수축의 신속한 경감을 제공하는 반면, 장시간 작용성 기관지 확장제는 보다 장기적인 증상의 조절 및 예방을 돕는다. 상이한 부류의 기관지 확장제들은, 기도에서 상이한 수용체들을 표적으로 한다. 상용되는 2가지 부류로 β2-작동제 및 항콜린제가 있다.
β2-아드레날린 작용제(또는 "β2-작동제")는 평활근 이완을 유도하는 β2-아드레날린 수용체에 작용하여, 기관지 통로를 확장시킨다. 장시간 작용성 β2-작동제(LABA)의 예로는 포르모테롤 (푸마레이트), 살메테롤 (크시나포에이트), 인다카테롤 (말레에이트), 카르모테롤 (히드로클로라이드) 및 빌란테롤 (트리페나테이트)가 있다. 단시간 작용성 β2-작동제(SABA)의 예로는 살부타몰 (설페이트), 테르부탈린 (설페이트), 피르부테롤 (아세테이트) 및 메타프로테레놀 (설페이트)가 있다.
항콜린제(항무스카린제로도 공지됨)는 신경전달물질 아세틸콜린을 차단하는데, 이는 신경 세포 중 그의 수용체를 선택적으로 차단함에 의한 것이다. 국소 적용시, 항콜린제는 기도에 위치하는 M3 무스카린 수용체에 주로 작용하여 평활근 이완을 발생시키며, 이로써 기관지 확장 효과를 일으킨다. 장시간 작용성 무스카린 길항제(LAMA)의 예로는 티오프로피움 (브로마이드), 아클리디늄 (브로마이드), 글리코피로늄 (브로마이드), 우메클리디늄 (브로마이드), 옥시부티닌 (크시나포에이트, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드) 및 다리페나신 (히드로브로마이드)가 있다.
호흡기 장애의 치료에 이용되는 또 다른 부류의 의약으로는 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)가 있다. ICS는 호흡기 장애의 장기적인 조절에 사용되는 스테로이드 호르몬이다. 이것은 기도 염증을 감소시킴으로써 기능한다. 그 예로는 부데소니드, 베클로메타손 (디프로피오네이트), 모메타손 (푸로에이트) 및 플루티카손 (프로피오네이트 또는 푸로에이트)가 있다.
API는 바람직하게는 흡입용 글루코코르티코스테로이드, β2-작동제, 항콜린제, 또는 이들의 조합, 더 바람직하게는 β2-작동제와 조합된 흡입용 글루코코르티코스테로이드, 가장 바람직하게는 자신들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 플루티카손과 살메테롤의 조합물, 또는 부데소니드와 포르모테롤의 조합물이다.
건조 분말 제제는 미립자화된 유효 성분 및 조대 담체를 함유하는 것이 일반적이다. 유효 성분은 미립자화된 형태(일반적으로 1∼5 ㎛, 더 일반적으로 2∼4 ㎛의 공기 역학적 질량 중앙 직경)로 있어야 한다. 이 입자 크기는 흡입시 폐에 침투할 수 있다. 그러나, 이러한 입자는 높은 표면 에너지를 가지며, 제제를 계량할 수 있도록 조대 담체를 필요로 한다. 미립 담체의 예로는 락토오스, 글루코오스, 또는 전분 글리콜산나트륨(sodium starch glycolate), 바람직하게는 락토오스, 가장 바람직하게는 α-락토오스 일수화물이 있다. 조대 담체 입자는, 흡입 후에, 그 대부분이 흡입기에 잔류하거나 구강 및 기도 상부에 침착되는 크기를 갖는다. 따라서, 담체는 바람직하게는 40 마이크론 이상의 부피 평균 직경(VMD)를 갖고, 더 바람직하게는 담체 입자는 50 ∼ 250 마이크론의 VMD를 갖는다. 입도는, 예컨대 독일 Claasthal-Zellerfeld 소재의 Sympatec GmbH의 레이저 회절 시스템으로 레이저 광 산란을 이용하여 측정할 수 있다.
제제는 흡입기 또는 캡슐로 제공된다.
건조 분말 제제는, 예컨대 다회분 건조 분말 흡입기(MDPI)의 저장기 중 흡입기, 예를 들어 상표명 Spiromax? 하에 판매되는 흡입기 및 WO 92/10229호 및 WO 2011/054527호에 기술된 흡입기로 제공될 수 있다. 이러한 흡입기는 섀시, 투여 챔버, 마우스피스 및 약제를 포함한다. 또한 제제는 MicroDose Therapeutx Inc.의 건조 분말 분무기 및 WO 2005/081833호 및 WO 2008/106616호에 기술된 흡입기와 같은 흡입기 내의 단위 용량의 수포 스트립으로 제공될 수 있다.
대안적으로 건조 분말 제제는, 캡슐이 단위 용량의 유효 성분을 함유하도록 캡슐, 예컨대 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐 내로 계량 충전될 수 있다. 건조 분말이 단위 용량의 유효 성분을 함유하는 캡슐 내에 있는 경우, 조성물의 총량은 캡슐의 크기 및 캡슐과 함께 사용되는 흡입 장치의 특징에 따라 좌우될 것이다.
흡입기 또는 캡슐은 밀봉 래퍼 내에 밀봉된다. 바람직한 구현예에서, 밀봉 래퍼는 건조제 및 흡입기 또는 캡슐 이외에는 수용하지 않는다. 이러한 래퍼는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이것은 일반적으로 알루미늄 호일로 구성되고, 층들 중 1 이상이 알루미늄 호일인 라미네이트일 수 있다. 라미네이트는 알루미늄 호일로 된 층, 및 플라스틱 재료, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리아미드, 예컨대 연신 폴리아미드(oPA) 및 폴리에틸렌, 예컨대 저밀도 폴리에틸렌(PE-LD)으로 된 층을 함유하는 다층 재료이다. 층들은 접착제, 예컨대 폴리우레탄 접착제를 사용하여 접착한다. 래퍼는 50 ∼ 300 g/sqm, 더 바람직하게는 100 ∼ 200 g/sqm의 총 중량을 갖는 경향이 있다. 밀봉 래퍼는 수분 진입에 대한 장벽을 형성한다.
밀봉 래퍼는 건조제를 추가로 함유한다. 건조제는 바람직하게는 밀봉 래퍼에 의해 한정된 공간 내에서 별도의 패킷으로 제공된다. 건조제는 실리카 겔, 분자체, 점토, 활성탄, 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직하게는 건조제는 실리카 겔이다. 건조제 패킷용 포장재는 바람직하게는 HDPE 섬유로 형성된다. 건조제 패킷은 상업적으로 입수 가능하며, 예컨대 Multisorb Technologies사의 'MiniPax? Sorbent Packet'이 있다.
밀봉 래퍼 및 그의 내용물은 가열되며, 이 가열 단계는 흡입 가능한 제제의 성능을 향상시킨다는 것이 확인되어 있다. 가열 단계는 표면 후-미립자화를 평형화함으로써 기능하는 것으로 생각된다. 놀랍게도, 밀봉 래퍼의 범위 내에서 가열이 효과적인데, 이 조건 하에서는 제제가 다습 환경에 노출되지 않기 때문이다.
가열은 30℃ ∼ 50℃의 온도, 더 바람직하게는 35℃ ∼ 45℃의 온도, 가장 바람직하게는 38℃ ∼ 42℃의 온도에서 수행된다. 가열 단계는 API에 있어서 컨디셔닝 단계로서, 표면을 평형화하고 API의 비정질 함량을 감소시키기 위한 단계이다.
가열 단계는 바람직하게는 1 일 내지 6 주, 더 바람직하게는 1∼3 주, 가장 바람직하게는 2 주 동안 수행된다.
다른 컨디셔닝 단계는 필요하지 않다. 초기의 통상적인 컨디셔닝 단계가 적용될 수 있으나, 필수적인 것은 아니다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 가열 단계는 유일한 후-미립자화 처리 단계이다.
제제가 밀봉 래퍼 중에 제공되기 때문에, 가열 단계의 습도는 덜 유의미하다. 바람직하게는 상대 습도는 60% 미만(즉 0% ∼ 60%), 더 바람직하게는 0%∼40%, 가장 바람직하게는 0% ∼ 20%이다.
이하, 후속의 실시예를 참고하여 본 발명을 설명할 것이나, 이 실시예는 한정의 의도가 없다.
실시예
<평형화 연구>
연구 1. Spiromax? 장치 내에 수용된 2 뱃치의 플루티카손/살메테롤을 제조하였다. 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤 크시나포에이트의 조합 뱃치를, 각각 25 ㎍/25 ㎍ 및 100 ㎍/25 ㎍의 상이한 두 강도로 선택하였다. 각각의 뱃치를 둘로 나누고, 각각의 프로토콜에 명시된 조건 하에서 6 주 동안 평형화하였다.
프로토콜 1: 30℃/65% RH (래핑되지 않음)
프로토콜 2: 40℃ (건조제와 함께 호일 내에 래핑됨)
흡입기 평형화 후, 공기 역학적 입도 분포 분석(FPF 및 FPD를 측정)을 0, 2, 3, 4 및 6 주의 간격으로 수행하였다.
연구 2. Spiromax? 장치 내에 수용된 2 뱃치의 플루티카손/살메테롤을 제조하였다. 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤 크시나포에이트의 조합 뱃치를 연구 1에서와 같은 상이한 두 강도로 선택하였다. 각각의 뱃치를 둘로 나누고, 각각의 프로토콜에 명시된 조건 하에서 6 주 동안 평형화하였다.
프로토콜 1: 30℃/65% RH (래핑되지 않음)
프로토콜 3: 40℃ (건조제와 함께 호일 내에 래핑됨)
흡입기 평형화 동안, 공기 역학적 입도 분포 분석(FPF 및 FPD를 측정)을 0, 2, 3, 4 및 6 주의 간격으로 수행하였다.
결과
평형화 연구의 결과들을 하기 표 1에 제시한다.
[표 1] 공기 역학적 입도 분포의 악화. 제시된 결과들은 연구 1(6 주 평형화 후) 및 연구 2(6 주 평형화 중)를 나타낸다.
Figure pct00001
제제 안정성 시험
연구 3. 프로토콜 2(건조제와 함께 호일 내에 래핑되어 40℃/75% RH에서 6 주)에 따른 흡입기 평형화 후, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트(25 ㎍/25 ㎍ 및 100 ㎍/25 ㎍)의 8 주 안정성 시험을 수행하였다. 사용중 안정성 시험을 FDA와의 논의에 따라 30℃/65% RH(래핑되지 않음)에서 수행하였다.
공기 역학적 입도 분포 분석(FPF 및 FPD를 측정)을 0, 2, 4 및 8 주의 간격으로 수행하였다.
연구 4. 프로토콜 3(건조제와 함께 호일 내에 래핑되어 40℃에서 6 주)에 따른 흡입기 평형화 후, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트(25 ㎍/25 ㎍ and 100 ㎍/25 ㎍)의 6 개월 안정성 시험을 수행하였다. 상이한 두 조건의 설정 하에서 보관한 후, 제제의 안정성을 평가하였다.
조선 설정 1: 40℃ (건조제와 함께 호일 내에 래핑됨)
조건 설정 2: 25℃/60% RH (건조제와 함께 호일 내에 래핑됨)
공기 역학적 입도 분포 분석(FPF 및 FPD를 측정)을 0, 3 및 6 개월의 간격으로 수행하였다.
결과
결과를 하기 표 2 및 3에 개시한다.
[표 2] 8 주의 사용중 안정성 연구.
Figure pct00002
[표 3] 6 개월 안정성 연구.
Figure pct00003

Claims (20)

  1. 건조제 및 흡입기 또는 캡슐을 수용하는 밀봉 래퍼(wrapper)를 가열하는 단계를 포함하는, 흡입 가능한 건조 분말 약학 제제의 제조 방법으로서, 흡입기 또는 캡슐은 흡입 가능한 유효 약학 성분 및 담체를 포함하는 건조 분말 제제를 추가로 함유하고, 밀봉 래퍼는 수분 진입에 대한 장벽을 형성하며, 밀봉 래퍼 및 그의 내용물을 가열하는 단계는 30℃ ∼ 50℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 가열 단계는 38℃ ∼ 42℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가열 단계는 60% 미만의 상대 습도에서 수행되는 것인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가열 단계는 1 일 내지 6 주 동안 수행되는 것인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 가능한 유효 약학 성분은 흡입용 글루코코르티코스테로이드, β2-작동제, 항콜린제, 또는 이들의 조합물인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 흡입 가능한 유효 약학 성분은 β2-작동제와 조합된 흡입용 글루코코르티코스테로이드인 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 흡입 가능한 유효 약학 성분은 플루티카손과 살메테롤의 조합물이고, 여기서 플루티카손과 살메테롤은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 흡입 가능한 유효 약학 성분은 부데소니드와 포르모테롤의 조합물이고, 여기서 부데소니드와 포르모테롤은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 건조제는 실리카 겔인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 밀봉 래퍼는 알루미늄 호일을 포함하는 것인 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 밀봉 래퍼는 라미네이트이고, 그 라미네이트에서 층들 중 1 이상은 알루미늄 호일인 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 락토오스, 글루코오스 또는 전분 글리콜산나트륨(sodium starch glycolate)인 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 α-락토오스 일수화물인 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 40 마이크론 이상의 부피 평균 직경을 갖는 것인 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 밀봉 래퍼는 건조제 및 흡입기 또는 캡슐 이외에는 수용하지 않은 것인 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 건조제는 밀봉 래퍼에 의해 한정된 공간 내에서 별도의 패킷으로 제공되는 것인 제조 방법.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 가열 단계는 35℃ ∼ 45℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 가열 단계는 흡입 가능한 유효 약학 성분의 비정질 함량을 감소시키는 데에 효과적인 것인 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 가열 단계는 1 ∼ 3 주 동안 수행되는 것인 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 밀봉 래퍼는 알루미늄 호일로 된 1 이상의 층 및 플라스틱 재료로 된 1 이상의 층을 함유하는 다층 재료인 제조 방법.
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