KR20170068515A - 약물 방출 의료 장치용 탈착식 커버 - Google Patents

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KR20170068515A
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에드워드 에이치. 쿨리
제프리 비. 던컨
피터 하익센
조셉 비. 쾨니히
제프리 제이. 쿠스터쉬
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 팽창가능한 의료 장치(104) 및 외부 시스(120) 조합을 포함한다. 상기 외부 시스는 분할될 수 있어, 상기 팽창가능한 의료 장치의 일부 또는 전부를 노출하도록 벗겨질 수 있는 다중 시스 섹션(230, 232)을 형성한다. 상기 의료 장치 및 외부 시스는 환자 내의 치료 부위로 전달하기 위한 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.

Description

약물 방출 의료 장치용 탈착식 커버{REMOVABLE COVERS FOR DRUG ELUTING MEDICAL DEVICES}
본 발명은 일반적으로 혈관계 및 유사한 해부학적 구조의 질병을 치료하기 위한 관내 인공 삽입물(endoprostheses)에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 분할가능한 탈착식 전달 시스(removable dielivery sheath)를 사용하는 치료제 전달 시스템에 대한 것이다.
치료제를 전신 투여하게 되면 치료하고자 하는 질병이 국소화되어 있는 경우라 할지라도 신체를 전반적으로 치료하게 된다. 국소화된 질병 중 일부의 경우에는, 전신 투여가 바람직하지 못할 수 있는데, 그 이유는 상기 약물 제제가 치료 대상이 아닌 신체의 부분에 원치 않는 영향을 줄 수 있거나, 또는 질병이 있는 신체의 부분에 대한 치료가 전신 투여에 의해 달성될 수 없는 고농도의 약물 제제를 필요로 하기 때문이다.
따라서, 신체 내의 국소화된 부위로만 치료제를 투여하는 것이 바람직한 경우가 많다. 이러한 국소 투여를 필요로 하는 일반적인 예로서는 국소화된 질병(예를 들어, 관상동맥 심장 질환) 및 신체 내강의 폐색, 병변 또는 기타 질환의 경우들을 포함한다. 국소 약물 전달을 위한 몇 가지 장치와 방법들이 공지되어 있다. 한 가지 예로서, 이러한 장치로는 약물 전달 벌룬을 들 수 있고, 이들의 사용 방법은 벌룬 카테터에 부착된 벌룬을 약물 및 경우에 따라 담체 매트릭스로 코팅하는 단계, 상기 카테터를 혈관 내로 삽입하는 단계, 상기 벌룬을 소정의 위치로 트래킹(tracking)하는 단계, 및 상기 벌룬을 주변 조직에 대하여 팽창시켜 의도한 치료 부위에 국소적으로 약물을 이동시키는 단계를 포함한다.
국소 약물 전달의 잠재적인 문제점들 중의 하나는 약물, 담체 매트릭스, 및/또는 약물/담체 매트릭스 조합의 예상보다 이르거나 의도치 않은 방출이 가능하다는 점이다. 이러한 현상은 트래킹 중에 그리고 약물 전달 장치를 치료 부위로 배치시키는 중에, 그리고 전달 후에 장치를 체내에서 빼내는 중에 발생할 수도 있다. 이러한 의도치 않은 방출의 원인은 약물의 확산, 치료 부위와 근접한 영역에 대한 장치의 접촉, 또는 혈류로 인해 전달 장치 표면으로부터 약물이 세척되는 것일 수 있다. 이는 상기 장치가 상기 치료 부위 밖의 조직 또는 혈액으로 방출시키려는 의도가 아닌 유형 또는 투여량의 치료제를 포함하는 경우에 특히 우려된다. 더욱이, 신축식(retractable) 커버를 벌룬 표면 위로 미끄러져 움직이게 함으로써 발생된 마찰에 의해 상기 전달 장치의 외부 표면으로부터 약물이 예상보다 빨리 방출될 수도 있다.
현재의 국소 약물 전달의 잠재적인 문제점들로 인하여, 목적한 투약을 보장하면서도 미립자화(particulation) 및 의도한 치료 부위로부터 멀리 떨어진 곳으로 예상보다 빠르거나 또는 의도치 않은 약물 방출 및 분배를 피할 수 있는, 포유동물의 체내의 특정 치료 부위로의 약물 제제, 특히 가용성 제제의 조절된 국소 전달을 가능하게 하는 장치 및 방법에 대한 필요성이 대두되고 있다.
발명의 개요
본 발명에 따른 탈착식 전달 시스는 팽창가능한 의료 장치의 적어도 일부를 둘러싸고 있는 방사상으로 팽창가능한 관상 시스를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 시스는 활성화 선에 장력을 인가함으로써 분할되어 제1 시스 세그먼트 및 제2 시스 세그먼트를 형성하고, 상기 제1 시스 세그먼트는 상기 팽창가능한 의료 장치 주위로부터 제2 시스 세그먼트를 제거하기 전에 상기 팽창가능한 의료 장치 주위로부터 제거된다.
본 발명에 따른 치료 방법은 팽창가능한 의료 장치 및 상기 팽창가능한 의료 장치의 적어도 일부를 둘러싸고 있는 방사상으로 팽창가능한 관상 시스를 환자 내부의 치료 부위로 전진시키는 단계, 활성화 선에 장력을 인가하여 상기 시스를 제1 시스 세그먼트 및 제2 시스 세그먼트로 분할하는 단계, 및 상기 의료 장치로부터 적어도 하나의 제1 시스 세그먼트를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 특징과 장점들은 도면들과 함께 살펴본다면 아래에 기술한 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다:
도 1a 및 1b는 본 발명에 따른 의료 장치 전달 시스템의 측면도 및 단면도를 도시한 것이고;
도 2a 및 2b는 본 발명에 따른 의료 장치 전달 시스템의 사시도를 도시한 것이며;
도 3은 본 발명에 따른 의료 장치 전달 시스템의 사시도를 도시한 것이고;
도 4a 및 4b는 본 발명에 따른 의료 장치 전달 시스템의 사시도를 도시한 것이며;
도 5a 및 5b는 본 발명에 따른 의료 장치 전달 시스템의 사시도를 도시한 것이고;
도 6a-6d는 다양한 전개 단계에서 본 발명에 따른 의료 장치 전달 시스템의 사시도를 도시한 것이며;
도 7은 본 발명에 따른 다양한 의료 장치 전달 시스템에 대한 건식 및 습식 모의 실험을 취급하는 동안의 치료제의 손실을 그래프로 도시한 것이다.
예시된 실시양태에 관한 상세한 설명
당업자라면 본 발명의 다양한 양태들이 의도된 기능을 수행하도록 구성된 임의 개수의 장치 및 방법들에 의해 실현될 수 있다는 것을 쉽게 알 것이다. 달리 말해서, 의도된 기능을 수행하기 위해 다른 방법 및 장치들이 본원에 포함될 수 있다. 본 명세서에서 언급되는 첨부 도면은 모두 일정한 비율로 도시한 것은 아니고 본 발명의 다양한 양태를 도시하기 위해 과장될 수 있으며, 그런 점에서 상기 도면들은 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 마지막으로, 본 발명의 개시가 다양한 원리 및 개념과 관련하여 설명될 수 있지만, 상기 개시는 이론에 얽매여서는 안된다.
"관내 인공 삽입물 장치", "관내 인공 삽입물", "혈관 장치" 등의 용어는 명세서 전반 및 특허청구범위에서 신체 내강 내에서 이식 및/또는 전개될 수 있는 임의의 의료 장치를 지칭할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 관내 인공 삽입물은 스텐트, 스텐트-그래프트(graft), 그래프트, 필터, 폐색기, 벌룬, 리드(lead), 및 에너지 전달 장치, 전개 가능한 패치, 유치 카테터(indwelling catheter) 등을 포함할 수 있다.
게다가, 본원 명세서 및 특허청구범위에 전반에 걸쳐, 본원에 기술되는 상기 운반 시스템은 일반적으로 "커버 부재" 또는 "시스"에 의해 구속되는 관내 인공 삽입물을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 커버 부재 또는 시스는 관내 인공 삽입물 둘레에 끼워지는 재료의 시트를 포함할 수 있다. 명세서 전반 및 특허청구범위에 걸쳐 사용되는 바와 같이, "세장형(elongate) 부재" 라는 용어는 카테터, 가이드와이어, 유도 삽입 시스(introducer sheath) 등과 같은 샤프트형 구조체를 지칭할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 관내 인공 삽입물은 본원에서 내부 샤프트로도 지칭되는 카테터 상에 장착되거나 배치될 수 있고, 구속된 직경 내에서, 본 명세서에서 외부 샤프트로도 지칭되는 유도 삽입관 내에 끼워질 수 있다.
또한, "원위"라는 용어는 의료 장치가 도입되는 신체 내의 한 위치로부터 더 멀리 떨어진 상대적인 위치를 일컫는다. 이와 유사하게, "원위 방향으로" 라는 용어는 의료 장치가 도입되는 신체 내의 한 지점으로부터 멀리 떨어진 방향을 지칭한다.
"근위"라는 용어는, 의료 장치가 도입되는 신체 내의 위치에 더 가까운 상대적인 위치를 지칭한다. 이와 유사하게, "근위 방향으로" 라는 용어는 의료 장치가 도입되는 신체 내의 한 지점으로 향하는 방향을 지칭한다.
계속하여 근위 및 원위라는 용어와 관련해서, 이러한 개시 내용이 이들 용어에 대하여 협소하게 해석되어서는 안된다. 오히려, 본원에 기술된 장치 및 방법은 환자의 해부학적 구조에 대하여 변경 및/또는 조절될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "구속(제한)"이라는 용어는, (i) 자가 팽창 또는 장치의 보조를 받는 팽창을 통해 발생하는 팽창가능한 임플란트의 직경의 팽창을 제한하는 것, 또는 (ii) (예컨대, 보관 또는 생체 적합성을 이유로 및/또는 팽창가능한 임플란트 및/또는 혈관계에 대한 보호를 제공하기 위해) 팽창가능한 임플란트를 덮거나 둘러싸지만 달리 저지하지는 않는 것을 의미할 수 있다.
본원에서, "맥관"이라는 용어는 이들 구조물이 이용될 수 있는 신체 내의 임의의 내강 또는 관상 구조를 일컫는다. 이는 혈관, 뇌동정맥 기형, 동맥류 등과 같은 혈관 결손, 림프계의 맥관, 식도, 장기 구조, 상악동, 자궁 등을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시양태는 맥관 내부 또는 맥관과 관련된 악성 질환(즉, 암)의 치료에도 적절하다.
도 1a와 관련하여, 의료 장치 전달 시스템(100)은 예를 들어, 세장형 부재(102) 상에 장착된 의료 장치(104)를 포함할 수 있다. 상기 세장형 부재(102)는 예를 들어, 근위 단부(106) 및 원위 단부(108)를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 의료 장치 전달 시스템(100)은 세장형 부재(102)의 길이를 통해 연장되어 가이드와이어 포트(112)의 원위 단부(108)로 나가는 근위 가이드와이어 내강(110)을 포함한다. 이러한 카테터와 벌룬의 배치는 통상적으로 "오버 더 와이어(Over The Wire)" 구성으로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 세장형 부재(102)는 근위 단부(106)와 원위 단부(108) 사이의 중간에 위치한 가이드와이어 포트(112)를 포함하는데, 이는 통상 "급속 교체(Rapid Exchange)" 구성으로 지칭된다.
의료 장치 전달 시스템(100)은 예를 들어, 세장형 부재(102)와 의료 장치(104), 예컨대 벌룬(104)의 내강 사이에 유체 연통을 가능하게 하는 근위 팽창 포트(114)도 포함할 수 있다. 세장형 부재(102)의 길이와 내부 및 외부 직경은 상기 의료 장치의 목적하는 용도를 기준으로 선택된다. 예를 들어, 세장형 부재(102)는 일반적으로 원형의 단면 구조를 가진다. 그러나, 타원형 및 다른 단면 구조도 사용될 수 있다. 예를 들어, 의료 장치 전달 시스템(100)은 0.038", 0.035", 0.018" 또는 0.014", 0.010"의 직경을 갖는 가이드와이어와 양립할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 의료 장치(104)는 예를 들어, 약물 방출 벌룬과 같은 벌룬을 포함한다. 본 발명에서 유용한 벌룬은 취입 성형될 수 있고, 비순응성(non-compliant), 순응성 또는 반순응성일 수 있으며, 다양한 형태일 수 있고, "정합가능한(conformable)" 또는 "정합하는" 또는 "조정가능한(steerable)" 벌룬일 수 있다. 벌룬(104)은 예를 들어, 랩핑형(wrapped) 필름으로 구성된 벌룬, 섬유로 감긴 벌룬, 가변 길이의 벌룬, 세그먼트로 분할된 벌룬 및/또는 조절된 팽창 프로파일을 갖는 벌룬을 포함할 수 있다.
먼저 도 1b과 관련하여, 도 1a의 벌룬(104)은 구조층(122)을 추가로 포함할 수 있다. 구조층(122)은 벌룬(104)의 팽창을 수용하도록 팽창될 수 있는 임의의 재료를 포함할 수 있다. 이들 재료로는 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 다른 플루오로중합체, 팽창성 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리아미드(예컨대 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6), 폴리올레핀, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리황화페닐렌, 폴리산화페닐렌, 폴리에테르, 실리콘, 스티렌 중합체, 이의 공중합체, 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이, "공중합체" 라는 용어는 2종 이상의 단량체, 예컨대 2종, 3종, 4종, 5종 등의 단량체로부터 형성된 임의의 중합체를 지칭하는데 사용된다.
이러한 재료 중 일부 공중합체들의 예로는, 상표명 PEBAX? 하에 펜실베이니아주 필라델피아 소재의 엘프 아토켐 노스 아메리카(Elf Atochem North America)에서 시판되는 폴리에테르-블록-아미드를 포함한다. 또 다른 적절한 공중합체는 폴리에테르에스테르아미드이다. 적합한 폴리에스테르 공중합체로는, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에스테르 에테르와 폴리에스테르 엘라스토머 공중합체, 예컨대 상표명 HYTREL? 하에 델라웨어주 윌밍턴 소재의 듀퐁(DuPont)에서 시판되는 것들을 포함한다.
스티렌 말단 블록, 및 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌/부틸렌, 에틸렌/프로펜, 등으로부터 형성된 중간 블록을 갖는 공중합체와 같은 블록 공중합체 엘라스토머가 본원에서 사용될 수 있다. 다른 스티렌 블록 공중합체로는 아크릴로니트릴-스티렌 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 블록 공중합체가 폴리에스테르 또는 폴리아미드의 경질 세그먼트 및 폴리에테르의 연질 세그먼트로 구성되는 특정 블록 공중합체 열가소성 엘라스토머인 블록 공중합체도 본원에서 사용될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 구조층(122)의 표면 또는 외형 구조는 텍스쳐(texture), 주름, 플랩(flap), 함몰부, 파상(波狀), 돌출부, 스파이크, 스코어러(scorer), 오목부, 그루브, 공극, 코팅, 입자 등 또는 이들의 조합을 이용하여 개질될 수 있다. 이러한 오목부, 그루브, 및/또는 공극은 코팅이 배치될 수 있는 유효 표면적을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 의료 장치 및/또는 벌룬(104)의 전반적인 길이 또는 프로파일을 감소시키는데 일조할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 구조층(122)은 동심원형으로/균일하게 팽창되어 제2 상태로 되는, 제1 상태에서 코팅되는 균일한 튜브를 제공할 수 있다. 반대로, 통상적인 경피경관 혈관성형술(PTA)의 벌룬은 종종 (이들의 성형된 형태인) 제2 상태에서 코팅된 후, 제1 상태로 압축된다. 구조층(122)은 만드렐 상에서 의료 장치 전달 시스템(100) 또는 벌룬(104)과는 별개로 코팅된 후, 증가된 제조 수율, 낮은 비용 및 높은 균일성으로 벌룬(104) 상에서 조립될 수 있다. 보다 상세하게 설명하겠지만, 상기 구조층(122) 상의 코팅은 전달 시스(120)로 커버될 것이다.
벌룬(104) 및/또는 구조층(122)은 일관된 "주문식(on-demand)" 전달을 이용하여 치료제를 맥관 부위로 전달하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 벌룬(104)은 코팅(124)을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "코팅"이라는 용어는 기재의 표면 상에 배치된 하나 이상의 재료를 지칭한다. 코팅(124)은 벌룬(104)의 표면 상에 완전히 배치될 수 있다. 코팅(124)은 구조층(122) 내에 존재하는 개구 또는 공극 내부에 전부 또는 부분적으로 배치될 수도 있다.
다양한 실시양태에서, 구조층(122)은 벌룬(104)에 코팅(124)을 균일하게 도포하기 위한 기재로서 기능할 수 있다. 어떤 벌룬 재료는 균일하게 코팅하는데 도움이 되지 않을 수 있기 때문에, 구조층(122)이 균일한 코팅(124)을 달성하기 위한 스캐폴드로서 작용할 수 있다. 또한, 구조층(122)이 엘라스토머를 포함하는 경우, 상기 구조층(122)은 밑에 있는 벌룬의 재압축을 보조할 수도 있다(예컨대, 미국 특허 제6,120,477호(Campbell, et al.)를 참조하며, 이 문헌은 여하의 목적으로 그 전체의 내용이 본원에 참고로 포함됨). 뿐만 아니라, 구조층(122)은 세장형 부재(102) 상에 배치되기 전에 코팅(124)으로 코팅될 수 있다. 이러한 조립식의 코팅된 구조층(122) 덕분에, 어떤 벌룬이라도 본 발명의 벌룬(104)으로 전환될 수 있다. 따라서, 다양한 실시양태들에서는 임의의 "상용화된 벌룬" 즉 OEM 벌룬 상에 구조층(122)을 배치하여 상기 OEM 벌룬을 본 발명의 벌룬(104)으로 전환시키는 단계를 포함한다.
코팅(124)은 예를 들어, 파클리탁셀-부형제 고체 조성물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀은 다양한 암의 치료 및 재협착증의 예방과 치료를 위해 제제로 시판되는 고체이다. 파클리탁셀은 비결정질, 유리질 및 결정질 형태를 비롯한 수개의 다른 물리적 형태로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 상기 결정질 형태는 수개의 다른 다형체들로 추가로 변화될 수 있다. 뿐만 아니라, 결정질 파클리탁셀은 무수물로서 존재하거나 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다. 결정질 파클리탁셀의 공인된 녹는점은 가열 조건 및 다형체의 형태에 따라 대략 220℃ 정도이다(문헌 [Liggins et al. "Solid-state characterization of paclitaxel", J. Pharm. Sci. 1997, Vol. 86, pages 1458-1463]). 특정한 형태의 파클리탁셀이 고체 형태인 경우 상기 약물의 물리적 특성에 영향을 줄 수 있다는 사실은 알려져 있다. 특히, 표면에 대한 파클리탁셀의 부착성은, 표면에서 주변으로의 그 해리 속도와 같이 그의 물리적 형태에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 고체 형태의 파클리탁셀을 부형제와 함께 제제화한 결과에 대해서는 쉽사리 예측할 수 없다.
코팅(124)의 부형제는 예를 들어, p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테틴산, 크레아틴, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 사카린 나트륨, 아미노 알콜, 하이드록실 카복실산, 에스테르, 무수물, 하이드록실 케톤, 하이드록실 락톤, 하이드록실 에스테르, 당인산, 당황산, 에틸 옥사이드, 에틸 글리콜, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 소르비탄, 글리세롤, 다가 알콜, 포스페이트, 설페이트, 유기산, 에스테르, 염, 비타민, 아미노 알콜과 유기산의 조합 및 이들의 치환된 분자들을 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 부형제는 PEG 지방 에스테르, PEG 오메가-3 지방 에스테르, 에테르, 및 알콜, 글리세롤 지방 에스테르, 소르비탄 지방 에스테르, PEG 글리세릴 지방 에스테르, PEG 소르비탄 지방 에스테르, 당 지방 에스테르, PEG 당 에스테르 및 이들의 유도체를 비롯한 이온성, 비이온성, 지방족 및 방향족 계면활성제로부터 선택되는 계면활성제를 포함할 수 있다.
코팅(124)은 예를 들어, 하나 이상의 하이드록실, 아미노, 카보닐, 카복실, 산, 아미드, 및 에스테르 기를 함유하는 화학적 화합물과 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들은 친수성일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 첨가제는 계면활성제 및 하나 이상의 하이드록실, 아미노, 카보닐, 카복실, 산, 아미드, 또는 에스테르 기를 갖는 화학적 화합물과의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 첨가제는 아미노 알콜과 유기산의 조합이다. 상기 첨가제는 하이드록실 케톤, 하이드록실 락톤, 하이드록실 산, 하이드록실 에스테르, 또는 하이드록실 아미드; 글루코노락톤 또는 리본산 락톤; 메글루민/락트산, 메글루민/겐티신산, 메글루민/아세트산, 락토비온산, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20/소르비톨), Tween 20/락토비온산, Tween 20/당 또는 당 유도체, 및 N-옥타노일 N-메틸글루카민; 비타민 또는 이의 유도체; 아미노 산 또는 이의 유도체; 단백질 또는 이의 유도체; 또는 달걀의 흰자를 포함할 수도 있다. 상기 첨가제는 수성 용매 중에서 가용성일 수 있고, 유기 용매 중에서 가용성이다. 다양한 실시양태에서, 상기 첨가제는 유기산 또는 이의 무수물이다. 다른 실시양태에서, 상기 첨가제는 소르비탄 올레에이트 및 소르비탄 지방 에스테르로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서, 코팅(124)의 첨가제는 친수성 부분과 약물 친화성 부분을 포함할 수 있는데, 이 경우 상기 첨가제는 p-이소노닐 페녹시폴리글리시돌, PEG 라우레이트, PEG 올레에이트, PEG 스테아레이트, PEG 글리세릴 라우레이트, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG 글리세릴 올레에이트, PEG 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴 라우레이트, 폴리글리세릴 올레에이트, 폴리글리세릴 미리스테이트, 폴리글리세릴 팔미테이트, 폴리글리세릴-6 라우레이트, 폴리글리세릴-6 올레에이트, 폴리글리세릴-6 미리스테이트, 폴리글리세릴-6 팔미테이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 폴리글리세릴-10 미리스테이트, 폴리글리세릴-10 팔미테이트, PEG 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비탄 모노올레에이트, PEG 소르비탄 스테아레이트, PEG 올레일 에테르, PEG 라우릴 에테르, 옥토시놀, 모녹시놀, 틸록사폴, 수크로스 모노팔미테이트, 수크로스 모노라우레이트, 데칸오일-N-메틸글루카미드, n-데실-β-D-글루코피라노시드, n-데실-β-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드, n-도데실-β-D-말토시드, 헵탄오일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-β-D-글루코피라노시드, n-헵틸-β-D-티오글루코시드, n-헥실-β-D-글루코피라노시드, 노난오일-N-메틸글루카미드, n-노일-β-D-글루코피라노시드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드; 시스틴, 티로신, 트립토판, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 및 메티오닌; 무수아세트산, 무수벤조산, 아스코르브산, 2-피롤리돈-5-카복실산, 피롤리돈 카복실산 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산 이무수물, 무수말레산; 무수숙신산, 무수디글리콜산, 무수글루타르산, 아세티아민, 벤포티아민, 판토텐산, 세토티아민, 사이클로티아민, 덱스판테놀, 나이아신아미드, 니코틴산, 피리독살 5-포스페이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 리보플라빈, 리보플라빈 포스페이트, 티아민, 엽산, 메나디올이인산염, 메나디온중아황산나트륨, 메나독심, 비타민 B12, 비타민 K5, 비타민 K6, 비타민 K6 및 비타민 U(S-메틸메티오닌); 알부민, 면역글로불린, 카세인, 헤모글로빈, 리소자임, 면역글로빈, α-2-마크로글로불린, 파이브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 리파아제, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실황산나트륨, 디알킬 메틸벤질 암모늄 클로라이드, 및 설포숙신산나트륨의 디알킬에스테르; L-아스코르브산 및 이의 염, D-글루코아스코르브산 및 이의 염, 트로메타민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 메글루민, 글루카민, 아민 알콜, 글루코헵톤산, 글루콘산, 하이드록실 케톤, 하이드록실 락톤, 글루코노락톤, 글루코헵토노락톤, 글루코옥탄산 락톤, 굴론산 락톤, 만논산 락톤, 리본산 락톤, 락토비온산, 글루코사민, 글루탐산, 벤질 알콜, 벤조산, 하이드록시벤조산, 프로필-4-하이드록시벤조에이트, 리신 아세트산염, 겐티신산, 락토비온산, 락티톨, 시나프산, 바닐산, 바닐린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 소르비톨, 자일리톨, 사이클로덱스트린, (2-하이드록시프로필)사이클로덱스트린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 레티노산, 리신 아세테이트, 겐티신산, 카테킨, 카테킨 갈레이트, 틸레타민, 케타민, 프로포폴, 락트산, 아세트산, 임의의 유기산과 유기 아민의 염, 폴리글리시돌, 글리세롤, 다중글리세롤, 갈락티톨, 디(에틸렌 글리콜), 트리(에틸렌 글리콜), 테트라(에틸렌 글리콜), 펜타(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜) 올리고머, 디(프로필렌 글리콜), 트리(프로필렌 글리콜), 테트라(프로필렌 글리콜), 및 펜타(프로필렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜) 올리고머, 및 이들의 유도체 및 조합으로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서, 코팅(124)의 부형제는 유기 첨가제이다. 예를 들어, 상기 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테틴산, 크레아틴, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 적절하게는, 상기 (하나 이상의) 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 숙신산이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 카페인이다. 적절하게는, 상기 (하나 이상의) 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서 상기 유기 첨가제는 숙신산이다.
다양한 실시양태에서, 코팅(124)은, 상기 코팅층 또는 코팅 조성물 내의 파클리탁셀의 양을 측정하기 위해 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 및/또는 질량 분광분석법에 의해 분석할 수 있다. 2성분으로 된 코팅층 또는 조성물(즉, 파클리탁셀 + 하나의 유기 첨가제로만 된 경우)의 경우에서와 같이, 고체 코팅 내의 파클리탁셀의 중량%를 알고 있는 경우에는, 상기 유기 첨가제의 중량%는 100 - 파클리탁셀의 중량%로서 쉽게 측정될 수 있다.
한 실시양태에서, 코팅(124) 내의 치료제 즉, 파클리탁셀의 중량%는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 10 중량% 내지 약 95 중량%, 약 20 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 약 45 중량% 내지 약 85 중량%, 약 55 중량% 내지 약 70 중량%, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%, 약 25 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 85 중량%, 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 70 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 75 중량% 내지 약 80 중량%이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 PABA이고, 코팅(124) 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 40 중량% 내지 약 80 중량%이다. 한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 PABA이고 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀:PABA의 비율은 약 3:7 내지 약 9:1, 예를 들어 약 2:3 내지 약 4:1이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 메틸 파라벤이고, 코팅(124) 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 45 중량% 내지 약 85 중량%, 예를 들어 약 55 중량% 내지 약 70 중량%이다. 한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 메틸 파라벤이고, 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀:메틸 파라벤의 비율(중량%)은 약 4:5 내지 약 9:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 7:3이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 카페인이고, 코팅(124) 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 90 중량%이다. 한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 카페인이고, 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)는 약 7:3 내지 약 95:5, 예를 들어 약 3:1 내지 약 9:1 중량%이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 살리실산칼슘이고, 코팅(124) 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 80 중량%이다. 한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 살리실산칼슘이고, 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀:살리실산칼슘의 비율(중량%)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 내지 약 4:1이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 숙신산이고, 코팅(124) 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 85 중량%이다. 한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 숙신산이고, 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 중량% 내지 약 6:1이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 p-아미노벤조산(PABA), 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테틴산, 크레아틴, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘, 펜테틴산, 크레아틴, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고체 조성물 또는 코팅층 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 살리실산칼슘 및 숙신산으로 이루어진 목록으로부터 선택되고, 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
한 실시양태에서, 상기 유기 첨가제는 트리스(하이드록시메틸)-메틸암모늄 스테아레이트이고, 코팅 내의 파클리탁셀의 중량%는 약 80 중량% 내지 약 99 중량%이다.
다양한 실시양태에서, 코팅(124)은 친수성 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 친수성 코팅을 위해 적절한 성분들로는, 이에 제한되지는 않지만, 이온성 계면활성제, 예컨대 염화벤즈에토늄(예컨대 HYAMINE?), 염화벤즈알코늄, 염화세틸피리디늄, 염화세탈코늄, 브롬화라우트리모늄, 브롬화미리스틸트리메틸암모늄, 세트리미드, 브롬화세트리모늄, 염화스테아랄코늄, n,n-디에틸니코틴아미드, 콜레스테롤, 살리실산칼슘, 살리실산메틸, 살리실산나트륨, α-토코페롤, 티아민, 나이아신아미드, 디메틸 설폭사이드, 폴록사머(예컨대 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 434, 335, 338, 401, 402, 403 및 407), 소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 분자량 범위가 400-50,000, 바람직하게는 700-15,000), PEG-아민, PEG-개질된 생물약제 및/또는 분자, (아지도 PEG 아민과 PEG 디아민을 포함하는) PEG 아민, 폴리옥시알킬렌아민인 JEFFAMINE?, 4차 암모늄 화합물, 1,2-디테트라데칸오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-락-(1-글리세롤), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리프로필렌 글리콜, 헤파린, 또는 헤파린 유도체, 덱스트란, 아가로스, 포접 화합물, 예컨대 사이클릭 올리고사카라이드 유사 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 예컨대 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD), 캡티솔(Captisol)?(사이덱스 파마슈티컬스, 인코포레이티드(CyDex Pharmaceuticals, Inc.)의 상표명), 디메틸-β-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린(αCD), 알기네이트, 폴리아크릴아미드, 폴리글리시돌, 폴리(비닐 알콜-코-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-코-프로필렌글리콜), 폴리(비닐 아세테이트-코-비닐 알콜), 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴아미드), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴산-코-아크릴아미드), 폴리아크릴산, 폴리-리신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 폴리설폰, 폴리사카라이드 및 이들의 공중합체, 셀롤릭산, 이오프로미드, 우레아를 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 다른 코팅들도 당업계에 공지되어 있으며(예컨대, 미국 특허 공보 제20100233266호를 참조하며, 본 문헌은 여하의 목적으로 내용 전체가 본원에 참조로 포함됨), 이들도 본 발명의 일부로서 사용될 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 코팅(124)은 미국 특허 제4,810,784호 및 제6,559,131호에 기술된 것과 같은 헤파린 코팅이다.
코팅(124)은 예를 들어, 하나 이상의 치료제(126)를 추가로 포함할 수 있다. "약물" 이라는 용어와 상호 교환되어 사용될 수 있는 본원에서 사용된 "치료제"는 생체활성 반응을 유도하는 제제이다. 이러한 제제들로는, 이에 제한되지는 않지만, 실로스타졸, 에버롤리무스, 디쿠마롤, 조타롤리무스, 카르베딜롤, 항혈전제, 예컨대 헤파린, 헤파린 유도체, 우로키나아제, 및 덱스트로페닐알라닌 프롤린 아르기닌 클로로메틸케톤; 항염증제, 예컨대, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 설파살라진 및 메살라민, 시롤리무스 및 에버롤리무스(및 관련 유사체), 항신생물성/항증식성/항유사분열 제제, 예컨대 주요 탁산 도메인-결합 약물, 예컨대 파클리탁셀 및 이의 유사체, 에포틸론, 디스코더몰라이드, 도세탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자, 예컨대 ABRAXANE?(ABRAXANE은 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨(ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC)의 등록상표임), 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자)과 합성된 파클리탁셀, 라파마이신 및 이의 유사체, 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자)과 합성된 라파마이신(또는 라파마이신 유사체), 17β-에스트라디올, 적절한 사이클로덱스트린과 합성된 17β-에스트라디올, 디쿠마롤, 적절한 사이클로덱스트린과 합성된 디쿠마롤, β-라파콘 및 이의 유사체, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 클라드리빈, 빈크리스틴, 에포틸론, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 안지오펩틴, 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 모노클로날 항체, 및 티미딘 키나아제 억제제; 세포용해제; 마취제, 예컨대 리도카인, 부피바카인 및 로피바카인; 혈액응고 방지제, 예컨대 D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸 케톤, RGD 펩타이드 함유 화합물, HSP20을 모방한 AZX100 세포 펩타이드(미국 소재의 캡스톤 써레퓨틱스 코포레이션(Capstone Therapeutics Corp.)), 헤파린, 히루딘, 항트롬빈 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 항트롬빈 항체, 항혈소판 수용체 항체, 아스피린, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제 및 진드기 항혈소판 펩타이드; 혈관 세포 성장 촉진제, 예컨대 성장 인자, 전사 활성물질, 및 번역 촉진제; 혈관 세포 성장 억제제, 예컨대 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 억제인자, 번역 억제인자, 복제 억제제, 억제성 항체, 성장 인자를 공격하는 항체, a) 성장 인자 및 세포독소로 이루어진 작용성 분자, b) 항체 및 세포독소로 이루어진 작용성 분자; 단백질 키나아제 및 티로신 키나아제 억제제(예컨대, 티르포스틴, 제니스테인, 퀴녹살린); 프로스타사이클린 유사체; 콜레스테롤 저하제; 안지오포이에틴; 항미생물제, 예컨대 트리클로산, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 니트로푸란토인; 세포독성제, 세포정지제 및 세포 증식 효과기; 혈관확장제; 내인성 혈관 메커니즘을 방해하는 제제; 백혈구 동원 억제제, 예컨대 모노클로날 항체; 사이토카인; 호르몬, 방사선비투과성 제제, 예컨대 요오드화 조영제, 금 또는 바륨, 또는 이들의 조합을 포함한다. 적절하게는 추가의 코팅층은 헤파린을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 코팅(124)은 소수성 치료제(126)의 용해점을 상승시키는 하나 이상의 친수성 성분을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "소수성 치료제의 용해점을 상승시킨다"이라는 말은, 실온 및 표준 대기 조건의 순수한 탈이온수 중에서 상기 치료제(126)의 최대 용해도를 10% 이상으로 소수성 치료제(126)의 농도를 증가시키는 것을 의미한다. 이는 통상 용해도를 증가시키는 추가의 제제(즉, 코팅(124) 내의 친수성 성분)가 존재하기 때문이다. 이는 치료제(126)의 일부가 여전히 물에 용해되지 않게 한다. 예를 들어, 파클리탁셀은 실온의 순수한 탈이온수 중에서 약 0.4 μM의 용해도 한계점을 가진다. 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 60%(물 중 w/v) 농도로 첨가하면 용액 중 파클리탁셀의 가용화 농도를 약 4 mM로 증가시키게 되는데, 이는 용해도가 10%를 충분히 초과하여 증가된 것이다(문헌[Sharma et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 84, 1223(1995)]).
다양한 실시양태에서, 소수성 치료제(126)는 하나 이상의 가용화제에 의해 봉쇄되거나 함께 착체화되어, 목적한 조직 부위로 전달되었을 때 약물이 상기 가용화제로부터 해리되어 조직에 결합하도록 한다. 이러한 가용화제는 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 공보 제20080118544호 참조).
치료제(126)는 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 미셀, 리포좀, 미세 응집물, 나노구체, 미세구체, 나노입자, 마이크로입자, 결정자, 포접 화합물, 에멀전, 겔, 포말, 크림, 현탁액, 공융 혼합물, 포정 및 용액, 또는 이들의 임의의 조합을 비롯한 다양한 구조적 형태로 상기 조직으로 전달될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 치료제(126)는 가용화된 형태로 상기 조직으로 전달된다. 치료제(126)는 겔의 형태로 상기 조직으로 전달될 수도 있다. 다른 실시양태에서, 치료제(126)는 용액으로부터 고체 형태로 침전하는 가용화된 형태로 상기 조직으로 전달된다. 또 다른 실시양태에서, 치료제(126)는 가용화된 형태 및 고체 형태의 조합으로서 상기 조직으로 전달된다.
벌룬(104)은 코팅(124)과 구조층(122) 사이에 개재된 접착층을 포함할 수 있다. 코팅(124) 밑에 있는 분리된 별개의 층인 접착층은, 구조층(122)에 대한 코팅(124)의 부착을 개선시킬 수 있으며, 더 나아가 특히 치료될 조직으로 이동하는 동안에 상기 코팅의 온전성을 유지시킬 수도 있다. 한 실시양태에서, 상기 접착층은 적당히 생체적합성이고 신체 조직의 자극을 주지 않는 중합체를 포함한다. 이러한 중합체의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-α-올레핀 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리플루오로화비닐리덴 및 폴리염화비닐리덴, 플루오로중합체, 예컨대 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 플루오르화 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예컨대 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 아세테이트, 알콜, 아민, 아미드, 설포네이트, 미국 특허 제8,658,707호(더블유. 엘. 고어 앤 어소시에이트(W.L. Gore and Associates), 참조로 본원에 포함됨)에 기술된 바와 같은 작용기들(이들의 조합도 포함됨)을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리스티렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 나일론 12 및 이의 블록 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리옥시메틸렌, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카복시메틸 셀룰로오스, 키틴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 엘라스토머 중합체, 예컨대 실리콘(예컨대, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산), 폴리우레탄, 열가소성 엘라스토머, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리올레핀 엘라스토머, EPDM 고무 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 파클리탁셀 이외의 치료제를 포함하는 추가의 코팅층이 코팅(124)과 구조층(122) 사이에 개재된다. 상기 코팅층은 코팅(124) 밑에 있는 분리된 별개의 층이고, 파클리탁셀에 의해 제공되는 치료상의 이점 이외의 치료상의 이점, 즉 파클리탁셀-유기 첨가제와 조합된 보조 용법을 허용할 수 있는 치료적 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 코팅은 생물학적으로 활성인 고정화 헤파린 코팅으로 이미 코팅된 의료 장치에 도포될 수 있는데, 이 경우에도 공지된 분석 방법으로 측정시 양 코팅의 활성(파클리탁셀-유기 첨가제 조성물의 항증식성 효과 및 헤파린의 항트롬빈 III(ATIII) 결합 활성)을 유지할 수 있다. 따라서, 헤파린이 결합된 애벌 코팅(under-coating)을 사용한 본 발명의 코팅된 의료 장치는 이식 후 아급성 혈전증이 감소되는 추가의 이점을 가지는 것으로 보인다. 한 실시양태에서, 추가의 코팅층은 파클리탁셀 이외의 치료제를 포함한다. 대안으로, 파클리탁셀 이외의 치료제를 포함하는 상기 추가의 코팅층은 코팅(124)의 일부 또는 전부를 덮을 것이다. 위에서 기술한 바와 같이, 이러한 코팅층은 상기 파클리탁셀-유기 첨가제(들)의 코팅(124)을 덮는 분리된 별개의 층이다.
한 실시양태에서, 추가의 코팅층은 실로스타졸, 에버롤리무스, 디쿠마롤, 조타롤리무스, 카르베딜롤, 항혈전제, 예컨대 헤파린, 헤파린 유도체, 우로키나아제, 및 덱스트로페닐알라닌 프롤린 아르기닌 클로로메틸케톤; 항염증제, 예컨대 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 설파살라진 및 메살라민, 시롤리무스 및 에버롤리무스(및 관련 유사체), 항신생물/항증식성/항유사분열 제제, 예컨대 주요 탁산 도메인-결합 약물, 예컨대 파클리탁셀 및 이의 유사체, 에포틸론, 디스코더몰라이드, 도세탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자, 예컨대 ABRAXANE?(ABRAXANE은 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨의 등록상표임), 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자)과 합성된 파클리탁셀, 라파마이신 및 이의 유사체, 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자)과 합성된 라파마이신(또는 라파마이신 유사체), 17β-에스트라디올, 적절한 사이클로덱스트린과 합성된 17β-에스트라디올, 디쿠마롤, 적절한 사이클로덱스트린과 합성된 디쿠마롤, β-라파콘 및 이의 유사체, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 클라드리빈, 빈크리스틴, 에포틸론, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 안지오펩틴, 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 모노클로날 항체, 및 티미딘 키나아제 억제제; 세포용해제; 마취제, 예컨대 리도카인, 부피바카인 및 로피바카인; 혈액응고 방지제, 예컨대 D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸 케톤, RGD 펩타이드 함유 화합물, HSP20을 모방한 AZX100 세포 펩타이드(미국 소재의 캡스톤 써레퓨틱스 코포레이션), 헤파린, 히루딘, 항트롬빈 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 항트롬빈 항체, 항혈소판 수용체 항체, 아스피린, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제 및 진드기 항혈소판 펩타이드; 혈관 세포 성장 촉진제 예컨대 성장 인자, 전사 활성물질, 및 번역 촉진제; 혈관 세포 성장 억제제 예컨대 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 억제인자, 번역 억제인자, 복제 억제제, 억제성 항체, 성장 인자를 공격하는 항체, a) 성장 인자 및 세포독소로 이루어진 작용성 분자, b) 항체 및 세포독소로 이루어진 작용성 분자; 단백질 키나아제 및 티로신 키나아제 억제제(예컨대, 티르포스틴, 제니스테인, 퀴녹살린); 프로스타사이클린 유사체; 콜레스테롤 저하제; 안지오포이에틴; 항미생물제 예컨대 트리클로산, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 니트로푸란토인; 세포독성제, 세포정지제 및 세포 증식 효과기; 혈관확장제; 내인성 혈관 메커니즘을 방해하는 제제; 백혈구 동원 억제제, 예컨대 모노클로날 항체; 사이토카인; 호르몬, 방사선비투과성 제제, 예컨대 요오드화 조영제, 금 또는 바륨, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 치료제(126)를 포함한다. 적절하게는, 추가의 코팅층은 헤파린을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 의료 장치는 코팅(124) 위에 놓이는 보호용 탑 코트(top coat)를 추가로 포함한다. 상기 탑 코트는 코팅(124) 중의 파클리탁셀-부형제가 표적 조직과 접촉되기 전에, 예를 들어 장치가 조립 및 포장되어 치료될 부위로 이동하는 동안에, 또는 상기 장치가 벌룬이나 스텐트인 경우에는, 코팅층이 가압되어 표적 조직과 직접 접촉되기 전에 팽창 또는 확장되는 첫 순간 동안에 상기 파클리탁셀-부형제의 손실을 더욱 최소화할 수 있다. 상기 탑 코트는 분쇄 로딩(crush loading)을 하는 동안, 예를 들어 팽창가능한 의료 장치, 예컨대 벌룬, 스텐트, 스텐트-그래프트 또는 그래프트가 팽창되지 않은 형태로 수축되기 전의 팽창된 형태로 코팅되는 경우에 특히 유용할 수 있다. 상기 수축된 형태의 코팅된 장치는 통상적으로 사용 전에 일정 시간 동안 저장될 것이다. 탑 코팅은 저장시 그리고 상기 장치가 전개되는 팽창시에 코팅(124)의 손실을 방지할 수 있다. 대안으로, 또는 추가로, 상기 탑 코트는 이동 중에 상기 장치에 대한 마찰력을 감소시키기 위해 윤활 특성을 가질 수 있다. 적절하게는, 상기 탑 코트는 분해성 또는 가용성이어서 약물층을 보호하면서 신체 내강으로 천천히 방출시킬 것이다. 상기 탑층은 보다 소수성이고 고분자량인 첨가제로 이루어진다면 더욱 천천히 침식될 것이다. 계면활성제는 Tween 20 및 폴리글리세릴 올레에이트와 같은 긴 지방 사슬을 갖는 보다 소수성인 구조의 예이다. 고분자량 첨가제로는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 소수성 약물 자체는 탑층의 성분으로 작용할 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀 또는 라파마이신은 소수성이다. 이들은 상기 탑층 내에 사용될 수 있다. 반면에, 상기 탑층은 너무 천천히 침식될 수는 없는데, 즉 이는 표적 부위에서 전개되는 동안 약물의 방출을 사실상 느리게 할 수 있다. 상기 탑 코트에 유용한 다른 첨가제로는 치료제(126) 또는 코팅(124)과 강하게 상호작용하는 첨가제, 예컨대 p-이소노닐페녹시폴리글리시돌, PEG 라우레이트, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG 올레에이트, PEG 스테아레이트, PEG 글리세릴 라우레이트, PEG 글리세릴 올레에이트, PEG 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴 라우레이트, 폴리글리세릴 올레에이트, 폴리글리세릴 미리스테이트, 폴리글리세릴 팔미테이트, 폴리글리세릴-6 라우레이트, 폴리글리세릴-6 올레에이트, 폴리글리세릴-6 미리스테이트, 폴리글리세릴-6 팔미테이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 폴리글리세릴-10 미리스테이트, 폴리글리세릴-10 팔미테이트, PEG 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비탄 모노올레에이트, PEG 소르비탄 스테아레이트, PEG 올레일 에테르, PEG 라우릴 에테르, 옥토시놀, 모녹시놀, 틸록사폴, 수크로스 모노팔미테이트, 수크로스 모노라우레이트, 데칸오일-N-메틸글루카미드, n-데실-β-D-글루코피라노시드, n-데실-β-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드, n-도데실-β-D-말토시드, 헵탄오일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-β-D-글루코피라노시드, n-헵틸-β-D-티오글루코시드, n-헥실-β-D-글루코피라노시드, 노난오일-N-메틸글루카미드, n-노일-β-D-글루코피라노시드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드; 시스테인, 티로신, 트립토판, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 및 메티오닌; 무수아세트산, 무수벤조산, 아스코르브산, 2-피롤리돈-5-카복실산, 피롤리돈 카복실산 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산 이무수물, 무수말레산, 무수숙신산, 무수디글리콜산, 무수글루타르산, 아세티아민, 벤포티아민, 판토텐산; 세토티아민; 사이클로티아민, 덱스판테놀, 나이아신아미드, 니코틴산, 피리독살 5-포스페이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 리보플라빈, 리보플라빈 포스페이트, 티아민, 엽산, 메나디올이인산염, 메나디온중아황산나트륨, 메나독심, 비타민 B12, 비타민 K5, 비타민 K6, 비타민 K6, 및 비타민 U; 알부민, 면역글로불린, 카세인, 헤모글로빈, 리소자임, 면역글로빈, a-2-마크로글로불린, 파이브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 리파아제, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실황산나트륨, 디알킬 메틸벤질 암모늄 클로라이드, 및 설포숙신산나트륨의 디알킬에스테르, L-아스코르브산 및 이의 염, D-글루코아스코르브산 및 이의 염, 트로메타민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 메글루민, 글루카민, 아민 알콜, 글루코헵톤산, 글루콘산, 하이드록실 케톤, 하이드록실 락톤, 글루코노락톤, 글루코헵토노락톤, 글루코옥탄산 락톤, 굴론산 락톤, 만논산 락톤, 리본산 락톤, 락토비온산, 글루코사민, 글루탐산, 벤질 알콜, 벤조산, 하이드록시벤조산, 프로필-4-하이드록시벤조에이트, 리신 아세트산염, 겐티신산, 락토비온산, 락티톨, 시나프산, 바닐산, 바닐린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 소르비톨, 자일리톨, 사이클로덱스트린, (2-하이드록시프로필)-사이클로덱스트린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 레티노산, 리신 아세테이트, 겐티신산, 카테킨, 카테킨 갈레이트, 틸레타민, 케타민, 프로포폴, 락트산, 아세트산, 임의의 유기산과 유기 아민의 염, 폴리글리시돌, 글리세롤, 다중글리세롤, 갈락티톨, 디(에틸렌 글리콜), 트리(에틸렌 글리콜), 테트라(에틸렌 글리콜), 펜타(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜) 올리고머, 디(프로필렌 글리콜), 트리(프로필렌 글리콜), 테트라(프로필렌 글리콜) 및 펜타(프로필렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜) 올리고머, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, PTFE, ePTFE 및 이들의 유도체 및 조합을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 코팅(124)은 벌룬(104)과 혼합된 구조 성분으로 형성될 수 있다. 이러한 구조물은 코팅(124)에 의해 제공되는 중요한 기능을 모두 보유하면서도 구조층(122) 자체에 대한 필요성을 없애준다. 이러한 구조물은 제조가능성을 개선시킬 수 있고, 벌룬과 같은 가장 팽창가능한 임의의 부재와 조합될 수도 있다. 예를 들어, 의료 장치(104)가 벌룬을 포함하는 경우, 관상 형태가 주조되거나, 그렇지 않으면 하나 이상의 상기 기술한 코팅 재료로부터 형성되어 전달 시스(120)를 배치하기 전에 벌룬(104) 위에 배치될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 관상 형태는 코팅 물질(들)을 점성 상태로 용매화하고 겔 압출, 주조, 성형 또는 용액 주조/성형과 같은 당업계에 공지된 방법들을 통해 소정의 관상 형태로 형성함으로써 제조될 것이다. 사용되는 용매(들)은 상기 튜브를 건조 또는 부분적으로 건조시키기 위해 차후 제거되어 이를 벌룬(104) 위에 배치하는 것을 용이하게 할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 코팅(124)은 벌룬(104)을 매우 단단하게 할 수 있다. 그 강성함으로 인해, 벌룬(104)은 길고 복잡한 해부학적 구조를 통해 트래킹하기 어려울 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)에 코팅(124)을 도포한 후, 전달 시스(120)는 구조층(122) 및/또는 벌룬(104) 위를 미끄러져 내려가고, 코팅(124)은 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)을 벤딩 및/또는 트위스팅시킴으로써 크래킹된다. 이로써 처리 전에 미립자들이 전달 시스(120)로부터 떨어져 나가는 것을 방지하면서도 벌룬(104)의 정합성(conformability)을 개선할 수 있다. 다른 실시양태에서, 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)을 전부 코팅하는 대신에, 코팅(124)이 "고리" 모양으로 도포되어 상기 "고리" 사이에서는 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)이 정합성이어서, 코팅되지 않은 영역에서 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)이 벤딩되거나 휘어질 수 있게 한다. 또 다른 실시양태에서, "고리" 대신에, 코팅(124)은 압출된 나선형으로 배치된 연속된 비딩(beading)으로 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)에 도포될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 코팅(124)은 불연속적인 점들 또는 다른 형태 또는 불연속적인 패턴들로서 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)에 도포될 수 있다.
코팅(124)은 예를 들어, 비연속적인 방식으로 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)에 도포될 수 있다. 예를 들어, 코팅(124)의 양 또는 두께는 기재의 표면에 걸쳐 다를 수 있다. 약물 전달이 스텐트의 근위 및 원위 단부에만 요구되는 경우에는, 예를 들어, 특히 스텐트 단부 협착의 치료 또는 예방을 위해 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)의 근위 및 원위 부분에만 도포된 코팅(124)이 바람직할 수 있다. 코팅(124)은 마찬가지로 구조층(122) 및/또는 벌룬(104)의 영역에 걸쳐 다를 수 있다.
앞서 기술한 바와 같이, 다양한 실시양태에서, 의료 장치(104)는 팽창가능한 전달 시스(120)에 의해 둘러싸여 있다. 전달 시스(120)는 예를 들어, 의료 장치(104를 목적하는 치료 부위로 트래킹 및 전달시키는 동안에 상기 의료 장치(104)가 환자의 혈류 내로 코팅(124) 및/또는 치료제(126)를 실질적으로 용출 또는 방출하는 것을 방지할 수 있다.
전달 시스(120)는 예를 들어, 비다공성 또는 반다공성 중합체 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전달 시스(120)는 다른 재료들 중에서도 PTFE, 예컨대 팽창형 PTFE(ePTFE), 플루오로중합체, 팽창형 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리아미드(예컨대 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6), 폴리올레핀, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리황화페닐렌, 폴리산화페닐렌, 폴리에테르, 실리콘, 스티렌 중합체, 이의 공중합체 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "공중합체" 라는 용어는 2종 이상의 단량체, 예컨대 2종, 3종, 4종, 5종 등의 단량체로부터 형성된 임의의 중합체를 일컫는다. 이러한 물질의 일부 공중합체의 예로는, 상표명 PEBAX? 하에 펜실베이니아주 필라델피아 소재의 엘프 아토켐 노스 아메리카사에서 시판되는 폴리에테르-블록-아미드를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 전달 시스(120)는 예를 들어, 특정 형태의 ePTFE와 같은 팽창성 중합체 재료를 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 전달 시스(120)는 고배향성 중합체 재료를 포함한다. 예를 들어, 전달 시스(120)는 고배향성 노드를 갖는 중합체 재료를 포함할 수 있다. 전달 시스(120)는 관상 구조를 형성하기 위해 랩핑형의 이러한 고배향성 필름을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전달 시스(120)는 예를 들어, 압출형 ePTFE 튜브와 같은 압출형 중합체 튜브를 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 전달 시스(120)는 2종 이상의 세그먼트를 벗겨냄으로써 벌룬(104)으로부터 제거되도록 구성된 시스를 포함한다. 먼저 도 2a 및 2b와 관련하여, 전달 시스(120)는 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)은 상기 슬리브가 분할 선(228a 및 228b)를 따라 분할될 수 있도록, 장력이 특정 방향으로 특정 지점에서 전달 시스에 인가되는 경우에 전달 시스(120)가 그에 따라 분할되는 선을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 전달 시스(120)는 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)이 장력이 인가되는 경우에 상기 필름이 "자연적으로" 그에 따라 분할되는 선을 나타낼 수 있도록, 고배향성 필름을 포함한다. 예를 들어, 필름 내의 "자연적인" 분할 선은 상기 물질의 노드와 피브릴의 배향 방향을 따라 정렬될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 전달 시스(120) 물질의 노드와 피브릴은 분할 선(228a 및 228b)이 카테터(102)에 비교적 평행하도록 배향된다. 비록 2개의 분할 선과 관련하여 기술하였으나, 전달 시스(120)는 임의의 수의 분할 선을 포함할 수 있다.
분할 선(228a 및 228b)는 예를 들어, 전달 시스(120)의 원위 및 근위 단부 사이에 길이 방향으로 나아가는 비교적 곧은 선을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 분할 선(228a 및 228b)는 전달 시스(120)의 원위 및 근위 단부 사이에 일반적으로 길이 방향으로 나아가는 비선형인 선, 예컨대 곡선 또는 나선을 포함할 수 있다. 특정 형태와 구조(예컨대, 선형, 곡선형, 나선형)와 관련하여 기술하였으나, 분할 선(228a 및 228b)는 어떠한 형태 및 구조를 갖는 선이라도 포함할 수 있다.
전달 시스(120)는 예를 들어, 제1 세그먼트(230) 및 제2 세그먼트(232)를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 제1 세그먼트(230)는 제1 분할 선(228a)과 제2 분할 선(228b) 사이에 전달 시스(120)의 일부를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제2 세그먼트(232)는 제1 분할 선(228a)과 제2 분할 선(228b) 사이 및 제1 세그먼트(230)의 맞은편 위치한 전달 시스(120)의 또 다른 일부를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)는 유사한 형태와 구조를 포함한다. 예를 들어, 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)이 전달 시스(120)의 길이를 따라 연장되는 비교적 길이 방향의 선을 포함하는 실시양태에서는, 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)는 유사하거나 동일한 세그먼트를 포함한다. 달리 말하면, 다양한 실시양태에서, 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)은 전달 시스(120)를 대략 동등한 크기와 형태를 갖는 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)로 양분한다. 다른 실시양태에서, 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)는 서로 다른 형태와 크기를 포함할 수 있다. 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)과 관련하여 거론한 바와 같이, 전달 시스(120)는 임의의 수의 세그먼트를 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 제1 세그먼트(230)는 제1 활성화 선(240)을 포함한다. 제1 활성화 선은 예를 들어, 제1 분할 선(228a) 및/또는 제2 분할 선(228b)을 따라 분열 또는 분할을 개시 및 조절하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 전달 시스(120)의 제거가 필요한 경우, 제1 활성화 선(240)을 끌어당겨 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)이 분열하도록 할 수 있는데, 이로써 결과적으로 제1 세그먼트(230)가 전달 시스(120)로부터 분리하여 세장형 부재(102)의 근위 단부(106) 쪽으로 벗겨질 수 있도록 해준다. 제1 활성화 선(240)은 예를 들어, 제1 세그먼트(230)의 단부에 부착된 끈, 실, 리본 또는 와이어를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 활성화 선(240)은 제1 세그먼트(230)의 테이퍼형 또는 세장형 부분을 포함한다. 제1 세그먼트(230)를 벗겨낼 수 있는 어떠한 구조를 갖는 제1 활성화 선(240)이라도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다양한 실시양태에서, 제1 활성화 선(240)은 세장형 부재(102)의 근위 단부(106)로부터 원위 단부(108)를 향해 이동하여, 제1 관문(350)을 통해 세장형 부재(102)로부터 나간다. 제1 활성화 선(240)이 세장형 부재(102)의 근위 단부(106) 쪽으로 당겨짐에 따라, 제1 세그먼트(230)는 벌룬(104)의 일부를 노출시키면서 제1 분할 선(228a) 및 제2 분할 선(228b)을 따라 벌룬(104)의 외부 표면으로부터 벗겨져 제거된다.
제1 활성화 선(240)과 유사하게, 제2 활성화 선(242)을 세장형 부재(102)의 근위 단부(106) 쪽으로 당겨 벌룬(104)으로부터 제2 세그먼트(232)를 벗겨내 제거할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 제2 활성화 선(242)은 제1 활성화 선(240) 이후에 활성화된다. 이는 외부의 전달 시스(120)가 완전히 뒤집어지는 것(eversion, 외전)을 피하기 위한 것이다. 완전하게 뒤집어지는 현상은 시스 또는 슬리브의 전체 직경이 벌룬의 한 단부로부터 맞은편 단부 쪽으로 뒤집어 지는 경우에 발생한다. 이러한 구조에서는, 상기 슬리브 또는 시스는 단일 슬리브로서 온전하게 유지되어, 슬리브 또는 시스 세그먼트의 형태로 관문(350 및/또는 252)를 통해 집어넣을(retract) 수 없다.
다양한 실시양태에서, 제1 활성화 선(240)은 제2 활성화 선(242)보다 더 짧은 길이를 포함한다. 이러한 실시양태에서는, 제1 활성화 선(240)과 제2 활성화 선(242) 모두 동시에 작동할 수 있다. 제2 활성화 선(242)이 제1 활성화 선(240)보다 길기 때문에, 제2 세그먼트(232)는 제1 세그먼트(230) 이후에 벗겨지기 시작할 것이다. 제1 활성화 선(240)과 제2 활성화 선(242)은 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)가 서로 독립적으로 벗겨질 수 있게 하는 구조라면 어떤 것이라도 포함할 수 있다.
도 3과 관련하여, 제1 세그먼트(230) 및/또는 제2 세그먼트(232)는 예를 들어, 표면(334)을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 표면(334)은 텍스쳐, 돌출부, 스파이크, 스코어러, 오목부, 그루브, 코팅, 입자 등을 포함할 수 있다. 표면(334)은 예를 들어, 치료제가 전달되어 들어갈(또는 전달되어 들어가는) 조직을 개질시키고, 본 발명의 시스템의 배치를 조절하며, 유체 전달을 유도할 수 있다. 뿐만 아니라, 표면(334)은 심층부 조직들 상으로, 보다 깊게 및/또는 상기 조직들 내부로의 치료제의 전달을 증대시키는데에 도움을 줄 수 있다. 또한, 표면(334)의 코팅은 상기 시스 물질의 미세한 습윤에도 도움을 줄 수 있다. 다양한 실시양태에서, 표면(334)은 가교된 폴리비닐 알콜의 코팅을 포함한다 (예컨대, 미국 특허 제7,871,659호 참조). 또 다른 실시양태에서, 표면(334)의 상기 코팅은 미국 특허 제4,810,784호 및 제6,559,131호(두 문헌은 모두 여하의 목적으로든 그 내용 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 것들과 같은 헤파린 코팅을 포함할 수 있다.
도 4a 및 4b와 관련하여, 활성화 선(240 및 242)는 전달 시스(120)의 내부 표면, 예컨대 표면(334)과 벌룬(104)의 외부 표면 사이에 위치할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 활성화 선(240 및 242)에 장력을 인가하면 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)를 안쪽으로 뒤집을 수 있어서, 상기 세그먼트 부분들이 표면(334)과 벌룬(104)의 외부 표면 사이에서 움직일 수 있게 된다. 이것은 도 3a 및 3b에 도시된 바와 같이 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)가 바깥쪽으로 벗겨져 표면(334)과 벌룬(104)의 외부 표면 사이에서 움직이지 않는 다른 실시양태와는 대조적이다.
도 5a 및 5b와 관련하여, 활성화 선(240 및 242)는 전달 시스(120) 내부에 위치할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 활성화 선(240 및 242)는 전달 시스(120)의 층 내부에 위치하여, 활성화 선(240 및 242)에 장력이 인가되면 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)가 전달 시스(120) 내부에서 벗겨지도록 할 수 있다. 달리 말하면, 전달 시스(120)는 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)가 활성화 선(240 및 242)에 의해 벗겨짐에 따라 그 자체의 안쪽으로 접혀 들어간다.
도 6a-6d와 관련하여, 전달 시스(120)는 제2 벌룬(660)의 팽창에 의해 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 벌룬(104)이 충분히 팽창되면, 제2 벌룬(660)이 팽창하기 시작한다. 다양한 실시양태에서, 제2 벌룬(660)은 벌룬(104)의 순응성보다 더 높은 순응성을 포함하고 있어, 제2 벌룬(660)은 벌룬(104)이 완전히 팽창될 때까지 소정의 팽창 직경을 초과하여 팽창되지 않는다. 제2 벌룬(660)은 제2 시스(662)에 둘러싸일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 제1 활성화 선(240)과 제2 활성화 선(242)은 제2 시스(662)에 부착된다. 이러한 실시양태에서는, 제2 벌룬(660)이 예정된 팽창 수준을 초과하여 팽창하게 되면, 제2 시스(662)가 수축하기 시작하여 제1 활성화 선(240)과 제2 활성화 선(242)에 장력을 인가하게 된다. 이 장력으로 인해 전달 시스(120)가 분할 선(228a 및 228b)를 따라 분할되어 제2 벌룬(660)을 향해 뒤집히게 된다.
특정 구성과 관련하여 앞 단락에서 기술하였지만, 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232)를 분할하고, 벗겨내어 벌룬(104)으로부터 제거하게 해주는 활성화 선(240 및 242)의 구조라면 어느 것이든 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 전달 시스(120)는 방사선 비투과성 마커를 함유할 수 있거나, 또는 방사선 비투과성 마커로 표지화될 수 있거나, 또는 전부 방사선 비투과성으로 구축될 수 있다. 이러한 방사선 비투과성 지시자는 임상의가 본 발명의 팽창가능한 의료 장치를 적절하게 트래킹시켜 배치하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 팽창가능한 장치, 예컨대 스텐트 또는 스텐트-그래프트는 벌룬(104)에 장착되어 상기 팽창형 장치가 팽창되어 배치되는 신체 내의 한 부위로 전달될 수 있다. 본 출원의 장점은 상기 팽창형 장치가 전달되는 것과 동시에 치료제가 치료 부위에 전달될 수 있다는 점이다. 이로써 임상의는 스텐트 전달 벌룬과 약물 전달 벌룬을 교체하지 않아도 된다. 한 실시양태에서, 상기 스텐트는 벌룬 팽창형 물질, 예컨대 스테인리스강으로부터 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 스텐트는 자가 팽창형 물질, 예컨대 니티놀로부터 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 스텐트는 생분해성 물질, 예컨대 생분해성 중합체, 금속 또는 금속 합금으로부터 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 스텐트는 그래프트에 부착된다. 다양한 실시양태에서, 상기 그래프트는 ePTFE를 포함한다.
본 발명의 의료 장치 전달 시스템은 예를 들어, 신체 내의 의학적 치료 용도의 범위와 같은 광범위한 용도에 적절할 수 있다. 대표적인 용도로는 신체 내의 표적 조직을 치료하고, 임의의 체강, 신체 공간, 또는 중공 장기 통로(들), 예컨대 혈관, 요로, 장관, 비강, 신경초, 추간 영역, 골공동, 식도, 자궁내 공간, 췌관 및 담관, 직장, 및 이식된 맥관 그래프트, 스텐트, 인공 삽입물, 또는 기타 유형의 의료용 임플란트를 보유한 사전에 이미 개입된 신체 공간들을 치료하는, 상기 이식된 맥관 그래프트, 스텐트, 스텐트-그래프트, 영구적 또는 일시적 인공 삽입물, 또는 기타 유형의 의료용 임플란트의 배치 또는 "수선(touch-up)"을 위한 것이거나, 또는 전달시킨 약물을 위한 카테터 벌룬으로서의 용도를 포함한다. 추가의 예로서는 폐색된 신체의 통로에 개방성을 회복하기 위한 팽창 장치로서, 통로 또는 공간을 차단하거나 채우기 위한 수단을 선택적으로 전달하기 위한 폐색 장치로서, 그리고 카테터와 유사한 내강 경유 장비를 위한 중심 메카니즘으로서, 혈관으로부터 색전 및 혈전과 같은 장애물을 제거하는데 사용되는 벌룬을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 의료 장치 전달 시스템은 스텐트 재협착증 또는 이전에 배치되었던 약물 방출 구조물이 실패한 조직 부위를 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 의료 장치 전달 시스템은 동정맥 접근 부위, 예컨대, 신장 투석 중에 사용되는 부위를 확립하거나 유지하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 전달 시스템은 말초 동맥의 폐쇄성 질환을 갖는 환자에서 경피경관 혈관성형술(PTA)을 위해 사용되는 의료용 벌룬을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 전달 시스템은 관상동맥 협착 또는 폐색을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 전달 시스템은 방사상으로 원형인 것들 이외의 구조에도 적용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 시스템은 평면형 장치, 예컨대 상처 드레싱, 이식형 패치(예컨대, 맥관 패치 및 탈장 패치), 경피형 패치, 필터, 다양한 장치 전달 성분들, 폐색기 및 정형 외과용 임플란트와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 시스템은 이식가능한 리드(예컨대, 심장 또는 신경자극 리드) 내로 포함될 수 있다(단, 상기 리드는 위치할 수 있는 내강 또는 주머니를 특징으로 하는 팽창형 부재와 상용될 수 있어야 한다).
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 전달 시스템은 상기 장치에 가장 가깝게 위치한 벌룬과 같은 폐색 장치와 조합될 수 있다. 상기 폐색 장치는 치료 부위로부터 멀리 떨어진 약물의 이동을 경감시켜줄 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 시스템에 의해 격리된 체액은 상기 시스템을 제거하기 전에 흡입에 의해 신체로부터 제거될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 의료 장치 전달 시스템(100)은 환자의 맥관 구조에 대한 치료를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법은 팽창가능한 의료 장치(예컨대, 벌룬(104)) 및 상기 팽창가능한 의료 장치의 적어도 일부를 둘러싸고 있는 방사상으로 팽창가능한 시스(예컨대, 전달 시스(120))를 환자 내의 치료 부위로 전진시키는 단계를 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 방법은 활성화 선(예컨대, 제1 활성화 선(240) 및/또는 제2 활성화 선(242))에 장력을 인가하여 2개의 분할 선(예컨대, 분할 선 228a 및 228b)을 따라 전달 시스를 분할하여 제1 시스 세그먼트와 제2 시스 세그먼트(예컨대, 제1 세그먼트(230)와 제2 세그먼트(232))를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 방법은 환자로부터 제1 시스 세그먼트를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 앞서 거론한 바와 같이, 장력은 수동으로, 제2 벌룬에 의해, 또는 다른 임의 적절한 방식으로 상기 활성화 선에 인가될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 환자의 맥관 구조를 치료하는 방법은 환자로부터 제1 시스 세그먼트를 제거하는 단계 후 및 제2 시스 세그먼트를 제거하는 단계 전에 상기 팽창가능한 의료 장치를 배향하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 실시양태에서는, 상기 시스 세그먼트들은 상기 장치(예컨대, 벌룬(104))가 환자 내에 이미 결정된 목적한 치료 부위에 위치할 때까지 제거되지 않는다.
한 실시양태에서, 벌룬(104)의 팽창된 직경은 약 30 내지 약 150 mm 범위의 길이를 갖는 직경에서 약 4 mm, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm 또는 약 10 mm이다. 또 다른 실시양태에서, 카테터의 길이는 약 90 내지 약 150 cm의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 벌룬(104)은 신체의 맥관, 공동 또는 도관 내로 도입되기 전에 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 프렌치(Fr) 크기이다.
한 실시양태에서, 탈착식 전달 시스는 시스 전달 중에 혈관 벽에 접촉하기 위하여 적어도 일부에 텍스쳐 처리를한 내부층(내강을 바라보는 층)을 가진다. 다른 실시양태에서, 복수개의 탈착식 전달 시스가 벌룬 상에 사용되고, 상기 복수개의 탈착식 전달 시스 중 하나 이상은 약물 코팅을 포함한다. 한 실시양태에서, 탈착식 전달 시스의 내부층(내강을 바라보는 층)의 적어도 일부는 약물층을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 추가의 의료적 치료를 위한 맥관 벽을 준비하기 위해, 약물 코팅을 포함하는 복수개의 탈착식 전달 시스 중 2개를 제거하면 맥관 벽과 접촉하고 있는 상기 시스의 내부층을 충분히 노출하게 된다. 다양한 실시양태에서, 탈착식 전달 시스의 내부층(내강을 바라보는 층)은 약물 코팅을 포함하며, 상기 팽창가능한 의료 장치가 소정의 팽창 직경으로 팽창시, 여기서 장력이 활성화 선에 인가되면, 추가의 치료를 위한 맥관 벽을 준비할 수 있도록 제1 시스 세그먼트가 상기 시스의 제1층 및 상기 시스의 제2층 사이에서 뒤집어져서 상기 맥관 벽과 충분히 접촉하여 위치하게 된다. 또 다른 실시양태에서, 탈착식 전달 시스의 내부 표면은 약물 코팅을 포함하며, 상기 팽창가능한 의료 장치가 소정의 팽창 직경으로 팽창시, 여기서 장력이 활성화 선에 인가되면, 상기 시스의 내부 표면으로부터 상기 치료 부위로 약물을 전달할 수 있도록, 제1 세그먼트가 상기 시스의 제1층 및 상기 시스의 제2층 사이에서 뒤집어지게 된다.
실시예 1
본 실시예는 본 발명에 따른 의료용 벌룬에 적용된 분할되는 신축식 벌룬 커버의 구조에 대해 기술한다.
하기의 특성을 갖는 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 필름을 입수하였다: 120 mm의 너비, 약 2.43 g/㎡의 단위 면적당 질량, 약 0.0089 mm의 두께, 약 0.27 g/cc의 밀도, 약 649 MPa의 길이 방향의 매트릭스 인장 강도, 약 10.5 MPa의 횡방향 매트릭스 인장 강도 및 약 4.83 kPa의 이소프로필 알콜(IPA) 버블 포인트.
길이 30 cm, 직경 6.4 mm인 스테인리스강 만드렐을 입수하였다. 일반적으로 상기 만드렐의 길이 방향으로 평행으로 배향한 ePTFE 피브릴을 사용하여 5개 층의 ePTFE 필름으로 상기 만드렐을 랩핑하였다. 생성된 ePTFE의 튜브는 길이가 120 mm였다.
하기 특성을 갖는 제2 ePTFE 필름을 입수하였다: 25.4 mm의 너비, 약 2.66 g/㎡의 단위 면적당 질량, 약 0.0064 mm의 두께, 약 0.42 g/cc의 밀도, 약 655 MPa의 길이 방향의 매트릭스 인장 강도, 약 16.6 MPa의 횡방향 매트릭스 인장 강도 및 약 140.0 kPa의 IPA 버블 포인트.
만드렐의 종축에 대해 45°의 각도로 상기 120 mm의 ePTFE 튜브 위에 제2 ePTFE 필름를 랩핑하되, 각 연속 층은 이전 층과 50%로 중첩되게 하여 상기 120 mm의 튜브가 완전히 오버랩핑되도록 하였다. 랩핑 도중에, 장력을 인가하여 제2 필름을 튜브에 적용되었던 경우와 같이 약 15 mm의 너비으로 네킹 다운(neck down) 시켰다. 상기 튜브레 4개 층의 필름이 오버랩핑될 때까지 랩핑을 계속하였다.
오버랩핑된 120 mm의 ePTFE 튜브와 만드렐을 380℃에서 4분 동안 열처리하였다. 실온으로 냉각 후, 제2 ePTFE 필름을 제거하여 상기 만드렐 상에 원래의 120 mm의 튜브가 남도록 하였다. 튜브의 필름 층들이 서로 잘 부착되었는지 확인한 후, 상기 튜브를 만드렐로부터 제거하였다. 튜브의 단부들을 다듬어서 깨끗한 가장자리를 만들어 놓았다.
5 mm의 직경, 40 mm 길이의 나일론 벌룬을 갖는 비친수성 경피경관 혈관성형술(PTA) 벌룬 카테터를 입수하였다(BMT-035 08QL-504A, 바바리아 메디진 테크노로지, 게엠베하(Bavaria Medizin Technologie, GmbH)). 상기 카테터의 벌룬 부분 위에 제공된 패키지 슬리브를 벌룬에 가깝게 미끄러져 가도록 하였다. 강성인 0.089 mm 직경의 PTFE가 코팅된 스틸 와이어 만드렐을 벌룬 카테터의 원위 가이드 와이어 내강 내로 도입하였다. 120 mm의 ePTFE 튜브 중 한 단부를 10 mm의 길이에 대하여 길이 방향으로 직경을 갈라 10 mm 길이의 2개의 반관상 플랩을 제조하였다. 상기 플랩들을 잡고, 상기 튜브를 근위 방향, 즉 카테터 허브를 향하여 벌룬 위로 잡아당겼다. 플랩의 근위 가장자리를 상기 근위 벌룬 밀봉부를 20 mm 지나서 위치시켜, 벌룬 위에 커버를 생성하였다.
10 mm 너비의 앞서 기술한 제2 유형의 ePTFE 필름을 상기 커버의 근위 단부의 마지막 5 mm 및 상기 커버의 단부에 가까운 벌룬 카테터 샤프트의 5 mm 위에 횡방향으로 랩핑함으로써, 상기 커버를 카테터 샤프트에 고정하였다. 록타이트(Loctite) 7701 프라이머 및 이후에는 록타이트 4981 접착제(록타이트 코포레이션, 뒤셀도르프, 게엠베하)를 상기 랩핑된 필름에 도포하고 건조시켜, 상기 커버를 카테터 샤프트에 부착하였다.
상기 커버의 원위 단부를 10 mm의 길이에 대하여 길이 방향으로 직경을 갈라 동일한 너비를 갖는 2개의 반관상 플랩을 제조하였다. 상기 플랩들을 180°로 잡아당겨 분리시켜 벌룬 숄더의 원위 단부 쪽으로 갈라진 틈이 전진하도록 하여, 2개의 전개 탭을 제조하였다. 상기 벌룬 카테터의 원위 팁과 상기 벌룬 원위 숄더에 인접한 커버의 위에 덮힌 부분을 록타이트 7701로 프라이밍하였다. 소량의 록타이트 4981 접착제를 카테터 팁에 약 1 mm 떨어진 카테터의 한쪽 면에 바르고, 상기 전개 탭을 15초 동안 카테터를 향해 가압시켜 이를 카테터에 부착하였다. 이 단계를 카테터의 반대쪽 면에도 반복하여 다른 전개 탭도 카테터에 부착하였다.
패키지 슬리브를 멀리 전진시켜 벌룬의 근위 단부에 가깝게 위치시켜 신축식 시스로서 기능하게 하였다. 전개 탭들을 커버에 대하여 가까운 쪽에서 뒤집어서 신축식 시스에 부착하여, 록타이트 7701 프라이머 및 록타이트 4981 접착제를 사용하여 한 탭의 단부가 다른 탭의 단부에 10 mm 근접하도록 하였다. 이로써 보다 원위로 부착된 전개 탭 중에 10 mm의 슬랙(slack)을 생성하게 되었다.
벌룬을 6 atm(~85 psi)의 공칭 팽창 압력(NIP)으로 팽창시키고, 벌룬 커버는 상기 벌룬의 표면 상에 온전한 상태로 유지시켰다. 신축식 시스를 카테터 샤프트를 따라 가깝게 재배치하여 보다 근위로 부착된 전개 탭에 먼저 장력을 생성하도록 하였다. 나아가, 상기 신축식 시스의 근위 재배치는 상기 벌룬의 원위부로부터 벌룬 커버의 한쪽면의 벗겨짐을 초래하였다. 신축식 시스의 근위 재배치를 계속하여 제2의, 보다 원위로 부착된 전개 탭에 대해 장력을 생성시킨 후, 벌룬 커버의 다른쪽 면도 벗겨내었다. 패키지 시스의 추가의 재배치로 벌룬 전체가 커버가 벗겨질 때까지 시차를 둔 방식으로 계속 양 탭 모두를 분할시켜 벗겨내었다.
실시예 2
본 실시예는 커버 재료가 친수성이 되도록 처리된 모두 본 발명에 따른 의료용 벌룬에 적용된 분할되는 신축식 벌룬 커버의 구조에 대해 기술한다.
분할되는 신축식 벌룬 커버를 실시예 1에 따라 조립하고 하기 방법을 이용하여 친수성 코팅으로 처리하였다. 벌룬 위에 배치하기 전에, 상기 벌룬 커버를 100% IPA의 용기 중에 30초간 완전히 침지시킨 후, 탈이온수(DI) 중의 2% 폴리비닐 알콜(g/mL)을 함유하는 용기로 옮겨 20분 동안 놔두었다. 이후, 상기 벌룬 커버를 탈이온수 중에서 15분 동안 헹구었다. 헹굼이 완료되면, 상기 벌룬 커버를 탈이온수 중의 2% 글루타르알데하이드(mL/mL) 및 1% 염산(mL/mL)을 함유하는 용기로 옮겼다. 벌룬 커버를 이 용기 중에서 15분간 유지시킨 후, 탈이온수로 옮겨 추가로 15분간 헹구었다. 상기 벌룬 커버를 주위 공기 중에서 약 2시간 동안 건조시킨 후 실시예 1에 기술된 바와 같이 벌룬 위에 배치하였다.
실시예 3
본 실시예에서는, 본 발명에 따라 커버된 벌룬 및 커버되지 않은 대조군 벌룬을 모의 실험 취급 및 전개 조건을 거치게 하여 약물 코팅을 보호하는 벌룬 커버의 효용성을 평가하였다.
40 mm 길이, 5 mm 직경의 PTA 벌룬 카테터 9개를 입수하였다(BMT-035 08QL-504A, 바바리아 메디진 테크놀로지, 게엠베하). 모든 벌룬을 파클리탁셀(파클리탁셀/S, Code N.: 3064055, 워싱턴주 시애틀 소재의 인데나 유에스에이 인코포레이티드(Indena USA Inc.)) 및 우레아(우레아 U4884, 미주리주 세이트 루이스 소재의 시그마-알드리치 컴퍼니 엘엘씨)로 코팅하였다. 파클리탁셀과 우레아를 7:1의 건조 중량비로 혼합하고 메탄올(CHROMASOLV?, HPLC용, ≥99.9%, 미주리주 세이트 루이스 소재의 시그마-알드리치 컴퍼니 엘엘씨)에 용해시켜 약 3% 고체를 함유하는 혼합물을 제조하였다. 각각의 벌룬 카테터를 0.089mm의 만드렐 위에 위치시킨 후 이를 바이스 중에 클램핑하여 카테터가 축방향으로 회전할 수 있도록 하였다. 이후, 벌룬을 약 30 psi로 팽창시키고 카테터를 그 축에 대해 60의 분당 회전수(RPM)로 회전시키는 한편, 회전하는 벌룬의 길이를 따라 이송되는 100 ㎕의 파이펫을 사용하여 100 ㎕의 파클리탁셀/우레아 용액을 벌룬 표면 상에 분배하였다. 도포된 파클리탁셀의 질량은 제제 내의 고체의 백분율과 분배된 부피로부터 산출하였다. 그 결과, 각 벌룬 상에 침착된 파클리탁셀의 질량은 약 2.004 mg 이었다.
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된, 분할되는 신축식 벌룬 커버를 사용하여 벌룬 중 3개의 벌룬을 커버하였다. 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조된 분할되는 신축식 벌룬 커버를 사용하여 벌룬 중 3개의 벌룬을 커버하였다. 벌룬 중 3개는 커버되지 않은 상태로 남겨두어 대조군으로 하였다.
사용 전의 건조 취급 중에 약물 코팅의 손실을 잠재적으로 초래하는 조건에 대한 모의 실험을 수행하기 위해, 커버된 6개의 벌룬과 커버되지 않은 3개의 벌룬을 각각 깨끗하고 건조된 15 ㎖의 원심분리 튜브의 벽면에 대하여 30초간 손으로 툭툭 두드려주었다. 이후, 벌룬을 제거하고 상기 원심분리 튜브의 내용물을 추출하여 UV 검출(UPLC-UV)을 이용하는 초고성능 액체 크로마토그래피를 통해 파클리탁셀의 총함량에 대해 분석하였다.
치료 부위로 이동하는 동안에 벌룬의 약물 손실로 이어지는 조건을 모의 실험하기 위해, 다음에는 각각의 벌룬을 탈이온수를 함유하고 있는 깨끗한 15 ㎖의 원심분리 튜브 중에 30초간 담가놓았다. 용액 중의 파클리탁셀의 양은 UPLC-UV로 측정하였다.
상기 건식 및 습식의 양 모의 취급 시험 모두에서, 본 발명의 분할되는 신축식 벌룬 커버를 포함하는 장치가 커버되지 않은 대조군 벌룬에 비해 벌룬 상에 약물 코팅의 보존성을 향상시켰음을 입증하였다. 각 벌룬 상에 코팅된 원래의 양의 백분율의 관점에서 측정된, 상기 습식 및 건식 모의 실험 처리 시험을 수행하는 동안 회수된 파클리탁셀의 비율을 도 7에 그래프로 도시하였고, 표 1에 도표화하였다.
장치 건식(%) StDev 습식(%) StDev
커버되지 않은 벌룬 대조군 11.75 8.63 18.00 15.98
커버된 벌룬 5.93 10.27 0.00 0.05
커버된 벌룬 - 친수성 0.00 0.00 0.00 0.00
본원에서는 본 발명의 특정 실시양태들이 예시 및 기술되어 있지만, 본 발명은 이러한 예시와 설명에 한정되어서는 안된다. 변경예 및 변형예가 후술하는 특허청구범위 내에서 본 발명의 부분으로서 포함되어 구체화될 수 있는 것으로 명백하게 이해될 수 있어야 한다.
전술한 상세한 설명에는 장치 및/또는 방법의 구조와 기능에 대한 상세한 설명과 함께 다양한 대안을 비롯한 다수의 특징 및 장점이 기술되어 있다. 이러한 개시 내용은 단지 예시를 목적으로 의도된 것이고, 사실 완전한 것으로 의도되지 않는다. 당업자라면, 다양한 변경예가, 특히 본 발명의 원리 내에서 조합을 비롯하여 부분들의 구조, 재료, 요소, 성분, 형상, 크기 및 배치의 사항에서, 첨부된 청구범위가 나타내는 용어의 광범위하고 일반적인 의미에 의해 나타나는 전체 범위에 이르기까지, 이루어질 수 있다는 점을 명백히 이해할 수 있을 것이다. 이들 다양한 변형예가 첨부된 청구범위의 기술적 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 정도까지, 그러한 변형예가 본 발명에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (45)

  1. 팽창가능한 의료 장치의 적어도 일부를 둘러싸고 있는 방사상으로 팽창가능한 관상 시스(tubular sheath)를 포함하는 탈착식 전달 시스(removable delivery sheath)로서,
    상기 시스가 활성화 선에 장력을 인가함으로써 분할되어 제1 시스 세그먼트 및 제2 시스 세그먼트를 형성하고,
    상기 제1 시스 세그먼트가, 상기 팽창가능한 의료 장치의 일부의 주위로부터 제2 시스 세그먼트를 제거하기 전에, 상기 팽창가능한 의료 장치의 일부의 주위로부터 제거되는 것인 탈착식 전달 시스.
  2. 제1항에 있어서, 상기 팽창가능한 의료 장치가 벌룬인 탈착식 전달 시스.
  3. 제2항에 있어서, 상기 벌룬이 약물 코팅을 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  4. 제1항에 있어서, 상기 시스가 소수성인 탈착식 전달 시스.
  5. 제1항에 있어서, 상기 시스가 친수성인 탈착식 전달 시스.
  6. 제1항에 있어서, 상기 시스가 압출형(extruded) 중합체 튜브를 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  7. 제1항에 있어서, 상기 시스가 랩핑형(wrapped) 중합체 재료를 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  8. 제1항에 있어서, 상기 시스가 팽창성의 고배향된 중합체 재료를 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  9. 제8항에 있어서, 상기 중합체 재료가 ePTFE를 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  10. 제1항에 있어서, 활성화 선에 장력 인가시, 상기 제1 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치의 근위 단부 쪽으로 당겨지는 것인 탈착식 전달 시스.
  11. 제1항에 있어서, 활성화 선에 장력 인가시, 상기 제1 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치의 원위 단부 쪽으로 당겨지는 것인 탈착식 전달 시스.
  12. 제1항에 있어서, 상기 활성화 선이 제1 시스 세그먼트에 부착된 제1 부분 및 제2 시스 세그먼트에 부착된 제2 부분을 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제1 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치의 길이 방향 축에 평행인 2개의 분할 선을 따라 분할되는 것인 탈착식 전달 시스.
  14. 제1항에 있어서, 장력이 활성화 선에 수동으로 인가되는 것인 탈착식 전달 시스.
  15. 제2항에 있어서, 상기 벌룬의 순응성(compliance)보다 높은 순응성을 가지며 상기 벌룬과 유체 연통하는 제2 벌룬을 추가로 포함하며, 제2 벌룬의 팽창시 장력이 활성화 선에 인가되는 것인 탈착식 전달 시스.
  16. 제12항에 있어서, 상기 활성화 선의 제1 부분의 길이가 상기 활성화 선의 제2 부분의 길이보다 짧은 것인 탈착식 전달 시스.
  17. 제1항에 있어서, 제1 시스 세그먼트의 원위 단부 및 제2 시스 세그먼트의 원위 단부가 세장형 부재에 고정되는 것인 탈착식 전달 시스.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제1 시스 세그먼트 및 제2 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치의 팽창시에 활성화되는 기계적 수단에 의해 세장형 부재에 고정되는 것인 탈착식 전달 시스.
  19. 제1항에 있어서, 상기 시스가 제1 층 및 제2 층을 포함하고, 장력이 활성화 선에 인가될 때, 제1 시스 세그먼트가 상기 시스의 제1 층과 상기 시스의 제2 층 사이에서 뒤집어지는(evert) 것인 탈착식 전달 시스.
  20. 제1항에 있어서, 상기 활성화 선이 상기 팽창가능한 의료 장치의 외부 표면과 상기 시스의 내부 표면 사이에 위치한 리본을 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  21. 제1항에 있어서, 상기 팽창가능한 의료 장치가 스텐트인 탈착식 전달 시스.
  22. 제18항에 있어서, 상기 제2 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치로부터 제거되지 않는 것인 탈착식 전달 시스.
  23. 팽창가능한 의료 장치 및 상기 팽창가능한 의료 장치의 적어도 일부를 둘러싸고 있는 방사상으로 팽창가능한 관상 시스를 환자 내의 치료 부위로 전진시키는 단계;
    활성화 선에 장력을 인가함으로써 상기 시스를 분할하여 제1 시스 세그먼트 및 제2 시스 세그먼트를 형성하는 단계; 및
    상기 팽창가능한 의료 장치의 일부로부터 제1 시스 세그먼트를 제거하는 단계
    를 포함하는 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 팽창가능한 의료 장치가 벌룬인 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 벌룬의 외부 표면이 약물 코팅을 포함하는 것인 치료 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 시스가 소수성인 치료 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 시스가 압출형 중합체 튜브를 포함하는 것인 치료 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 시스가 랩핑형 중합체 재료를 포함하는 것인 치료 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상기 시스가 ePTFE를 포함하는 것인 치료 방법.
  30. 제23항에 있어서, 상기 팽창가능한 의료 장치의 적어도 일부로부터 제2 시스 세그먼트를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 환자로부터 제1 시스 세그먼트를 제거하는 단계 후 및 제2 시스 세그먼트를 제거하는 단계 전에 상기 팽창가능한 의료 장치를 배향하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
  32. 제23항에 있어서, 활성화 선에 장력 인가시, 상기 제1 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치의 근위 단부 쪽으로 당겨지는 것인 치료 방법.
  33. 제23항에 있어서, 상기 활성화 선이 제1 시스 세그먼트에 부착된 제1 부분 및 제2 시스 세그먼트에 부착된 제2 부분을 포함하는 것인 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 활성화 선의 제1 부분이 상기 활성화 선의 제2 부분의 길이보다 짧은 길이를 갖는 것인 치료 방법.
  35. 제24항에 있어서, 상기 제1 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치의 길이 방향 축에 평행인 2개의 분할 선을 따라 분할되는 것인 치료 방법.
  36. 제23항에 있어서, 장력이 활성화 선에 수동으로 인가되는 것인 치료 방법.
  37. 제24항에 있어서, 제2 벌룬을 추가로 포함하며, 제2 벌룬의 팽창시 장력이 활성화 선에 인가되는 것인 치료 방법.
  38. 제23항에 있어서, 제1 시스 세그먼트의 원위 단부 및 제2 시스 세그먼트의 원위 단부가 세장형 부재에 고정되는 것인 치료 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제1 시스 세그먼트 및 제2 시스 세그먼트가 상기 팽창가능한 의료 장치의 팽창시에 활성화되는 기계적 수단에 의해 세장형 부재에 고정되는 것인 치료 방법.
  40. 제23항에 있어서, 상기 시스가 제1 층 및 제2 층을 포함하고, 장력이 활성화 선에 인가될 때, 제1 시스 세그먼트가 상기 시스의 제1 층과 상기 시스의 제2 층 사이에서 뒤집어지는 것인 치료 방법.
  41. 제23항에 있어서, 상기 팽창가능한 의료 장치가 스텐트인 치료 방법.
  42. 제24항에 있어서, 상기 시스의 외부 표면이 제2 약물 코팅을 포함하고, 소정의 팽창 직경으로 상기 팽창가능한 의료 장치의 팽창시에, 제2 약물 코팅이 치료 부위로 전달되는 것인 치료 방법.
  43. 제2항에 있어서, 상기 시스의 내부층의 일부가 텍스쳐화되는 것인 탈착식 전달 시스.
  44. 제43항에 있어서, 상기 시스의 내부층의 일부가 약물 코팅을 포함하는 것인 탈착식 전달 시스.
  45. 제1항에 있어서, 상기 팽창가능한 의료 장치의 적어도 일부를 둘러싸고 있는 복수개의 방사상으로 팽창가능한 관상 시스를 추가로 포함하는 탈착식 전달 시스.
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