KR20170066351A - 척수 경막외 자극을 위한 다중-전극 어레이를 제조하는 방법들 - Google Patents

척수 경막외 자극을 위한 다중-전극 어레이를 제조하는 방법들 Download PDF

Info

Publication number
KR20170066351A
KR20170066351A KR1020177007843A KR20177007843A KR20170066351A KR 20170066351 A KR20170066351 A KR 20170066351A KR 1020177007843 A KR1020177007843 A KR 1020177007843A KR 20177007843 A KR20177007843 A KR 20177007843A KR 20170066351 A KR20170066351 A KR 20170066351A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
electrode
array
microns
layer
electrodes
Prior art date
Application number
KR1020177007843A
Other languages
English (en)
Inventor
원타이 리우
치-웨이 창
Original Assignee
더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 filed Critical 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Publication of KR20170066351A publication Critical patent/KR20170066351A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/05—Electrodes for implantation or insertion into the body, e.g. heart electrode
    • A61N1/0551—Spinal or peripheral nerve electrodes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
    • B05D1/002—Processes for applying liquids or other fluent materials the substrate being rotated
    • B05D1/005—Spin coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/0404—Electrodes for external use
    • A61N1/0408—Use-related aspects
    • A61N1/0456—Specially adapted for transcutaneous electrical nerve stimulation [TENS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/0404—Electrodes for external use
    • A61N1/0472—Structure-related aspects
    • A61N1/0476—Array electrodes (including any electrode arrangement with more than one electrode for at least one of the polarities)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
    • A61N1/3606—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system adapted for a particular treatment
    • A61N1/36103—Neuro-rehabilitation; Repair or reorganisation of neural tissue, e.g. after stroke
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
    • A61N1/36125—Details of circuitry or electric components
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/372—Arrangements in connection with the implantation of stimulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C14/00—Coating by vacuum evaporation, by sputtering or by ion implantation of the coating forming material
    • C23C14/06—Coating by vacuum evaporation, by sputtering or by ion implantation of the coating forming material characterised by the coating material
    • C23C14/08—Oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C14/00—Coating by vacuum evaporation, by sputtering or by ion implantation of the coating forming material
    • C23C14/22—Coating by vacuum evaporation, by sputtering or by ion implantation of the coating forming material characterised by the process of coating
    • C23C14/24—Vacuum evaporation
    • C23C14/28—Vacuum evaporation by wave energy or particle radiation
    • C23C14/30—Vacuum evaporation by wave energy or particle radiation by electron bombardment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C14/00—Coating by vacuum evaporation, by sputtering or by ion implantation of the coating forming material
    • C23C14/58—After-treatment
    • C23C14/5826—Treatment with charged particles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)

Abstract

소정의 실시형태에서, 척수의 경막외 자극을 위한 전극 어레이가 제공되고, 여기서 어레이는 가요성 중합체 기판에 배치된 복수의 전극을 포함하고; 상기 전극은 전기 연결장치에서 하나 이상의 리드 와이어 및/또는 연결점에 전기적으로 연결되고; 상기 어레이의 전극은, 전극이, 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 또는 생리학적 식염수 용액에서 척수 및/또는 뇌의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록, 상기 중합체에 결합된다.

Description

척수 경막외 자극을 위한 다중-전극 어레이를 제조하는 방법들{METHODS OF FABRICATING A MULTI-ELECTRODE ARRAY FOR SPINAL CORD EPIDURAL STIMULATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2014년 8월 27일에 출원된 USSN 제62/042,672호 및 2015년 6월 5일에 출원된 USSN 제62/171,436호(이들 둘 다 모든 목적을 위해 그 전문이 참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장한다.
정부 지원의 성명
[ 적용 가능하지 않음 ]
저작권 보호에 놓인 자료의 공지
본 특허 문헌의 자료의 일부는 미국 및 다른 나라의 저작권법 하에 저작권 보호에 놓인다. 저작권 권한의 소유자는, 공중에게 이용 가능한 파일 또는 기록으로 미국 특허 및 상표 청에서 볼 수 있는 것처럼, 특허 문헌 또는 특허 개시내용의 어느 누구에 의한 팩스 복사에 대한 반대를 가지지 않지만, 달리 어떻든지 간에 모든 저작권 권한을 보유한다. 저작권 소유자는 본 발명에 의해, 제한 없이, 37 C.F.R. § 1.14에 따른 이의 권한을 포함하여, 비밀유지로 본 특허 문헌이 유지되게 하는 임의의 이의 권한을 포기하지 않는다.
척수 손상(spinal cord injury; SCI)에 의해 발생한 영구적인 마비로부터 운동능력의 회복은 척수 보철에서 가장 큰 주제 중 하나이다. 요천 척수에서의 뉴런의 망상구조가 협력적 리듬 이동 출력을 진동시키고 생성하는 내재 능력을 보유하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 리듬 및 진동 출력에 기초하는 회로는 흔히 중앙 패턴 생성기(central pattern generator; CPG)라 불린다(Grillner (2006) Neuron, 52: 751-766). 연구는 동물이 척수의 가소성으로부터 운동 제어를 다시 얻고(Lavrov et al. (2006) J. Neurophysiol . 96: 1699-1710), 뇌로부터 제어 없이 CPG를 자극함으로써 걷기 및 서기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 이동을 다시 얻을 수 있다(Gad et al. (2013) J. Neuroengin . & Rehabil., 10: 2)는 것을 입증하였다.
척수로 자극 패턴을 제공하기 위해, 다양한 전극 어레이가 개발되었다(예를 들어, 문헌[Gad et al. (2013) J. Neuroengin . & Rehabil ., 10: 2; Nandra et al. (2011). A parylene -based microelectrode array implant for spinal cord stimulation in rats," in Micro Electro Mechanical Systems (MEMS), 2011 IEEE 24th International Conference, pp. 1007-1010] 참조).
척수 자극을 위해 개선된 전극 어레이는, 비교적 높은 전압 및/또는 전류에서 척수에 전기 자극을 전달하면서, 생체내 긴 시간 기간 동안 충분한 기계적 가요성 및 내구성 기능을 제공한다. 전극 어레이는 가요성이고, 이식 후 이동을 견디고, 최적 자극 매개변수를 얻기 위해 선택 가능한/프로그래밍 가능한 다중 부위 전극을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 고려되는 다양한 실시형태는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이들로 제한될 필요는 없다:
실시형태 1: 척수의 경막외 자극을 위한 전극 어레이로서, 상기 어레이는 가요성 중합체 기판에 배치된 복수의 전극을 포함하고; 상기 전극은 전기 연결장치에서 하나 이상의 리드 와이어 및/또는 연결점에 전기적으로 연결되고; 상기 어레이의 전극은, 전극이, 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 또는 생리학적 식염수 용액에서 척수 및/또는 뇌의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록, 상기 중합체에 결합된, 전극 어레이.
실시형태 2: 실시형태 1에 있어서, 상기 어레이는, 전극이, 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 또는 생리학적 식염수 용액 중에 적어도 1일의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 3일의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 또는 적어도 6개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1년의 기간에 걸쳐 척수의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록 구성된, 전극 어레이.
실시형태 3: 실시형태 1-2 중 임의의 하나에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드, 파릴렌, PVC, 폴리에틸렌, PEEK, 폴리카보네이트, 울템(Ultem) PEI, 폴리설폰, 폴리프로필렌, 실리콘 및 폴리유레탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 4: 실시형태 3에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드 또는 파릴렌을 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 5: 실시형태 1-4 중 임의의 하나에 있어서, 상기 전극은 백금, 티탄, 크롬, 텅스텐, 금 및/또는 이들의 산화물 및/또는 합금으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 금속을 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 6: 실시형태 5에 있어서, 상기 전극 어레이는 백금 및/또는 티탄을 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 7: 실시형태 1-6 중 임의의 하나에 있어서, 상기 전극은 2개의 층을 포함하고, 각각의 층은 상이한 금속을 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 8: 실시형태 1-7 중 임의의 하나에 있어서, 전극의 두께 또는 복수의 층이 존재할 때 전극을 포함하는 각각의 층의 두께는 약 1㎚, 또는 약 2㎚ 또는 약 5㎚, 또는 약 10㎚로부터 약 1000㎚, 또는 약 800㎚, 또는 약 600㎚, 또는 약 500㎚, 또는 약 400㎚, 또는 약 300㎚, 또는 약 200㎚, 또는 약 100㎚까지의 범위인, 전극 어레이.
실시형태 9: 실시형태 7 내지 8 중 임의의 하나에 있어서, 상기 전극의 제1 층은 약 2㎚ 내지 약 20㎚의 범위이고, 상기 전극의 제2 층은 약 50㎚ 내지 약 250㎚의 범위인, 전극 어레이.
실시형태 10: 실시형태 9에 있어서, 상기 전극의 제1 층은 약 10㎚의 두께이고, 상기 전극의 제2 층은 약 200㎚의 두께인, 전극 어레이.
실시형태 11: 실시형태 1-10 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 복수의 전극을 포함하는 각각의 전극은 전기 연결장치에서 상응하는 연결점에 개별적으로 연결된, 전극 어레이.
실시형태 12: 실시형태 1-11 중 임의의 하나에 있어서, 상기 전극 어레이를 포함하는 전극은 상기 중합체 기판과 제2 중합체 층 사이에 배치되고, 상기 제2 중합체 층은 상기 전극이 노출된 복수의 개구를 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 13: 실시형태 12에 있어서, 상기 복수의 개구는 개구의 규칙적인 어레이(행 및 열)를 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 14: 실시형태 12에 있어서, 상기 복수의 개구는 개구의 엇갈린 패턴을 형성하는 어레이를 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 15: 실시형태 12-14 중 임의의 하나에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 실질적으로 동일한 크기인, 전극 어레이.
실시형태 16: 실시형태 12-14 중 임의의 하나에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 크기가 변하는, 전극 어레이.
실시형태 17: 실시형태 12-14 중 임의의 하나에 있어서, 상기 개구의 군은 각각의 전극에 걸쳐 국소화된, 전극 어레이.
실시형태 18: 실시형태 17에 있어서, 각각의 전극에 걸쳐 국소화된 개구는 더 작은 개구에 의해 둘러싸인 전극 위에 배치된 더 큰 개구를 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 19: 실시형태 12-18 중 임의의 하나에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 평균 직경이 약 2㎛로부터 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 250㎛, 또는 약 100㎛까지, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛ 또는 약 80㎛ 또는 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위인, 전극 어레이.
실시형태 20: 실시형태 12-19 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면 위로 돌출되는, 전극 어레이.
실시형태 21: 실시형태 12-19 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면 아래에 배치된, 전극 어레이.
실시형태 22: 실시형태 12-19 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면과 실질적으로 평평한, 전극 어레이.
실시형태 23: 실시형태 12-22 중 임의의 하나에 있어서, 이산화규소 층은 상기 제2 중합체 층의 상부에 존재하는, 전극 어레이.
실시형태 24: 실시형태 1-23 중 임의의 하나에 있어서, 전극 표면은 돌출된 표면적의 적어도 2배, 또는 돌출된 표면적의 적어도 3배, 또는 돌출된 표면적의 약 3.8배인 표면적을 제공하도록 조도화(roughening)된, 전극 어레이.
실시형태 25: 실시형태 1-24 중 임의의 하나에 있어서, 상기 중합체 기판의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위인, 전극 어레이.
실시형태 26: 실시형태 12-25 중 임의의 하나에 있어서, 상기 제2 중합체 기판의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위인, 전극 어레이.
실시형태 27: 실시형태 1-26 중 임의의 하나에 있어서, 상기 전극 어레이는 실질적으로 연속인 폴리이미드 중합체 기판; 복수의 전극(여기서, 상기 전극은 상기 중합체 기판의 상부에 배치된 티탄의 제1 층 및 백금의 제2 층을 포함함); 상기 전극의 상부에 배치된 제2 폴리이미드 중합체 층(여기서, 상기 제2 폴리이미드 층은 상기 전극이 노출된 복수의 개구를 포함함)을 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 28: 실시형태 27에 있어서, 상기 중합체 기판 및 상기 제2 중합체 층은 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 또는 약 4㎛ 내지 약 6㎛의 두께의 범위인, 전극 어레이.
실시형태 29: 실시형태 1-28 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이는 적어도 약 6개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 8개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 12개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 15개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 18개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 27개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 36개의 상이한 전극을 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 30: 실시형태 1-29 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 실질적으로 규칙적인 어레이 패턴으로 배치된, 전극 어레이.
실시형태 31: 실시형태 1-29 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 엇갈린 어레이 패턴으로 배치된, 전극 어레이.
실시형태 32: 실시형태 1-31 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜, 또는 약 1㎜ 내지 약 5㎜, 또는 약 2㎜ 내지 약 4㎜의 범위의 거리로, 또는 약 3㎜의 거리로 종축을 따라 이격된, 전극 어레이.
실시형태 33: 실시형태 1-32 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 실질적으로 정다각형이고, 약 3㎛ 내지 약 150㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 80㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위의 평균 최대 직경을 가지거나; 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 주축 및 부축을 가지고, 여기서 주축 및 부축의 치수는 독립적으로 약 3㎛ 내지 약 150㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 80㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위인, 전극 어레이.
실시형태 34: 실시형태 33에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 실질적으로 직사각형인, 전극.
실시형태 35: 실시형태 34에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 약 0.5㎜x0.2㎜인, 전극.
실시형태 36: 실시형태 1-35 중 임의의 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 유효 표면 인자는 적어도 약 2인, 전극 어레이.
실시형태 37: 실시형태 1-36 중 임의의 하나에 있어서, 1KHz에서의 상기 전극 어레이의 임피던스는 약 5Kohm 이하인, 전극 어레이.
실시형태 38: 실시형태 1-37 중 임의의 하나에 있어서, 1KHz에서의 위상은 50˚ 이하인, 전극 어레이.
실시형태 39: 실시형태 1-38 중 임의의 하나에 있어서, DL 전기용량은 적어도 약 50nF인, 전극 어레이.
실시형태 40: 실시형태 1-39 중 임의의 하나에 있어서, CT 저항은 약 100Kohm 이하인, 전극 어레이.
실시형태 41: 실시형태 1-40 중 임의의 하나에 있어서, 조직 저항은 약 5Kohm 이하인, 전극 어레이.
실시형태 42: 실시형태 1-41 중 임의의 하나에 있어서, 상기 전극 어레이는 적어도 약 -20dB의 채널 격리를 제공하는, 전극 어레이.
실시형태 43: 실시형태 1-42 중 임의의 하나에 있어서, 상기 전극 어레이를 포함하는 전극은 약 0.2㎜ 내지 약 15㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜, 또는 약 1㎜ 내지 약 5㎜, 또는 약 2㎜ 내지 약 4㎜의 범위의 거리, 또는 약 3㎜의 거리로 종축을 따라 이격된, 전극 어레이.
실시형태 44: 실시형태 1-43 중 임의의 하나에 있어서, 상기 중합체 기판은 어레이를 생물학적 조직에 고정하기 위한 봉합 홀을 포함하는, 전극 어레이.
실시형태 45: 전극 어레이 어셈블리로서, 상기 어셈블리는 실시형태 1-44 중 임의의 하나에 따른 복수의 전극 어레이를 포함하는, 어셈블리.
실시형태 46: 실시형태 45에 있어서, 상기 전극 어레이는 물리적으로 커플링된, 어셈블리.
실시형태 47: 실시형태 45에 있어서, 상기 전극 어레이는 전기적으로 커플링된, 어셈블리.
실시형태 48: 척수 및/또는 뇌의 모의를 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 실시형태 1-44 중 임의의 하나에 따른 전극 어레이 또는 실시형태 45-47 중 임의의 하나에 따른 전극 어레이 어셈블리; 및 상기 전극 어레이 또는 전극 어레이 어셈블리를 포함하는 하나 이상의 전극을 통해 뇌 또는 척수의 경막외 자극을 전달하도록 구성된 전기 자극장치를 포함하는, 시스템.
실시형태 49: 실시형태 48에 있어서, 상기 시스템은 약 0.1Hz 또는 약 0.5Hz, 또는 약 1Hz, 또는 약 2Hz, 또는 약 3Hz, 또는 약 5Hz, 또는 약 10Hz로부터 약 100Hz, 또는 약 80Hz, 또는 약 40Hz까지, 또는 약 0.1Hz 내지 약 100Hz, 또는 약 1Hz, 또는 약 3Hz 또는 약 5Hz로부터 약 80Hz까지, 또는 약 5Hz로부터 약 30Hz, 또는 약 40Hz, 또는 약 50Hz, 또는 약 100Hz까지의 범위의 주파수에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 50: 실시형태 48-49 중 임의의 하나에 있어서, 상기 시스템은 0.05mA 내지 약 30mA, 또는 약 0.1mA 내지 약 20mA, 또는 약 0.1mA 내지 약 15mA 또는 내지 약 10mA의 범위의 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 51: 실시형태 48-50 중 임의의 하나에 있어서, 시스템은 약 50㎲ 내지 약 100㎲ 또는 내지 약 1000㎲, 약 150㎲ 내지 약 600㎲, 또는 약 200㎲ 내지 약 500㎲, 또는 약 200㎲ 내지 약 450㎲, 또는 약 100㎲ 내지 약 1000㎲의 범위인 펄스 폭을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 52: 실시형태 48-51 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 자세 및/또는 로코모터(locomotor) 활동 및/또는 자세 또는 로코모터 강도를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 53: 실시형태 48-52 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 상지 동작 및/또는 손 동작 및/또는 그리핑(gripping) 및/또는 그래스핑(grasping) 및/또는 뻗기 및/또는 당기기 및/또는 밀기를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 54: 실시형태 48-53 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 자율 기능을 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 55: 실시형태 48-54 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 방광 및/또는 장의 자율 비움 및/또는 성기능 복귀 및/또는 심혈관 기능 및/또는 체온의 자율 제어를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 56: 실시형태 48-55 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 환기 및/또는 삼키기 및/또는 저작 및/또는 말하기 및/또는 인지 기능을 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 시스템.
실시형태 57: 자세 및/또는 로코모터 활동 및/또는 자세 또는 로코모터 강도를 자극하거나 개선하기 위한; 및/또는 손 및/또는 상지의 운동 제어에 영향을 미치는 신경운동 장애를 가지는 대상체의 손 및/또는 상지에서의 운동 제어 및/또는 강도를 개선하기 위한; 및/또는 신경학적 유래 마비를 가지는 대상체에서 방광 및/또는 장의 자율 비움, 성기능 복귀, 심혈관 기능, 호흡, 신장 기능, 소화의 자율 제어, 및 체온의 제어로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기능을 가능하게 하거나 개선하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 뇌에서 및/또는 척수 또는 이의 영역에 걸쳐 이식된 실시형태 1-44 중 어느 하나에 따른 전극 어레이 또는 실시형태 45-47 중 어느 하나에 따른 전극 어셈블리에 전기적으로 커플링된 전기 자극장치를 사용하여 척수 또는 이의 영역에 경막외 자극을 투여함으로써 상기 대상체의 척수 또는 이의 영역을 신경조절하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 58: 실시형태 57에 있어서, 상기 경막외 자극은 약 0.1Hz 또는 약 0.5Hz, 또는 약 1Hz, 또는 약 2Hz, 또는 약 3Hz, 또는 약 5Hz, 또는 약 10Hz로부터 약 100Hz, 또는 약 80Hz, 또는 약 40Hz까지, 또는 약 0.1Hz 내지 약 100Hz, 또는 약 1Hz, 또는 약 3Hz 또는 약 5Hz로부터 약 80Hz까지, 또는 약 5Hz로부터 약 30Hz, 또는 약 40Hz, 또는 약 50Hz, 또는 약 100Hz까지의 범위의 주파수인, 방법.
실시형태 59: 실시형태 57-58 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 0.05mA 내지 약 30mA, 또는 약 0.1mA 내지 약 20mA, 또는 약 0.1mA 내지 약 15mA 또는 내지 약 10mA의 범위의 진폭에 있는, 방법.
실시형태 60: 실시형태 57-59 중 어느 하나에 있어서, 상기 펄스 폭은 약 50㎲ 내지 약 1000㎲, 약 150㎲ 내지 약 600㎲, 또는 약 200㎲ 내지 약 500㎲, 또는 약 200㎲ 내지 약 450㎲, 또는 약 100㎲ 내지 약 1000㎲의 범위인, 방법.
실시형태 61: 실시형태 57-60 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 자세 및/또는 로코모터 활동 및/또는 자세 또는 로코모터 강도를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있는, 방법.
실시형태 62: 실시형태 57-61 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 상지 동작 및/또는 손 동작 및/또는 그리핑 및/또는 그래스핑 및/또는 뻗기 및/또는 당기기 및/또는 밀기를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 방법.
실시형태 63: 실시형태 57-62 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 자율 기능을 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 방법.
실시형태 64: 실시형태 57-63 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 방광 및/또는 장의 자율 비움 및/또는 성기능 복귀 및/또는 심혈관 기능 및/또는 체온의 자율 제어를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 방법.
실시형태 65: 실시형태 57-64 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 환기 및/또는 삼키기 및/또는 저작 및/또는 말하기 및/또는 인지 기능을 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에서 경막외 자극을 제공하도록 구성된, 방법.
실시형태 66: 실시형태 57-65 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 경추, 뇌간, 또는 이의 영역을 포함하는 추골에 대해 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 67: 실시형태 57-65 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 흉추 또는 이의 영역을 포함하는 추골에 대해 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 68: 실시형태 57-65 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 T11 - T12를 포함하는 흉추의 영역에 대해 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 69: 실시형태 57-65 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 요추, 또는 요추 천추, 또는 이의 영역을 포함하는 추골에 대해 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 70: 실시형태 57-65 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 자세 및/또는 로코모터 활동 및/또는 자세 또는 로코모터 강도를 자극하거나 개선하도록 하지 또는 상지를 제어하는 척수의 영역에 대해 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 71: 실시형태 70에 있어서, 상기 로코모터 활동은 서기 및/또는 걷기를 포함하는, 방법.
실시형태 72: 실시형태 70에 있어서, 상기 로코모터 활동은 앉기 또는 눕기를 포함하는, 방법.
실시형태 73: 실시형태 70에 있어서, 상기 이동은 뻗기, 그래스핑 및/또는 안정화 앉기 또는 서기 자세를 포함하는, 방법.
실시형태 74: 실시형태 57-61 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 손 및/또는 상지의 운동 제어에 영향을 미치는 신경운동 장애를 가지는 대상체의 손 및/또는 상지에서 운동 제어 및/또는 강도를 개선하는 방법인, 방법.
실시형태 75: 실시형태 74에 있어서, 상기 경막외 자극은 손 강도 및/또는 미세한 손 제어를 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있는, 방법.
실시형태 76: 실시형태 74-75 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 C2 내지 T1에 이르는 뇌간 또는 추골에 대해 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 77: 실시형태 74-75 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 C5 내지 T1에 이르는 추골에 대해 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 78: 실시형태 57-77중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 신체 훈련을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 79: 실시형태 78에 있어서, 상기 방법은, 상기 대상체를 관련 자세, 터치, 이동 및/또는 로코모터 자기수용 신호에 노출시키는, 신체 훈련에 상기 대상체를 처리하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 80: 실시형태 78-79 중 어느 하나에 있어서, 상기 자극 및 신체 훈련의 조합은 상기 이전에 기재된 기능이 수월한 대상체의 영역으로부터 유래한 자기수용 정보에 의해 활성화된 상기 대상체에서 척추 회로소자의 전기생리학적 특성을 실시간으로 조절하는, 방법.
실시형태 81: 실시형태 78-80 중 어느 하나에 있어서, 상기 신체 훈련은 로코모터 활동이 수월한 대상체의 영역에서의 부하 견딤 자세 변경을 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 82: 실시형태 78-81 중 어느 하나에 있어서, 상기 신체 훈련은 저항을 갖거나 갖지 않는 하지의 이동 및/또는 서기 및/또는 몸통 제어를 포함하는, 방법.
실시형태 83: 실시형태 81에 있어서, 상기 대상체에서의 부하 견딤 자세 변경은 서기를 포함하는, 방법.
실시형태 84: 실시형태 81에 있어서, 상기 대상체에서의 부하 견딤 자세 변경은 걷기를 포함하는, 방법.
실시형태 85: 실시형태 81에 있어서, 상기 대상체에서의 부하 견딤 자세 변경은 뻗기를 포함하는, 방법.
실시형태 86: 실시형태 81에 있어서, 상기 대상체에서의 부하 견딤 자세 변경은 그래스핑 및/또는 당기기 및/또는 밀기를 포함하는, 방법.
실시형태 87: 실시형태 78-81 중 어느 하나에 있어서, 상기 신체 훈련은 손 수축 및/또는 저항에 대한 상지 이동을 포함하는, 방법.
실시형태 88: 실시형태 78-81 중 어느 하나에 있어서, 상기 신체 훈련은 손 제어장치의 손 조작에 의해 표현된 패턴을 추적하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 89: 실시형태 78-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 신체 훈련은 로봇 안내 훈련을 포함하는, 방법.
실시형태 90: 실시형태 78-89 중 어느 하나에 있어서, 상기 신체 훈련은 유도 운동을 포함하는, 방법.
실시형태 91: 실시형태 90에 있어서, 상기 유도 운동은 환기(유도 호흡)를 포함하는, 방법.
실시형태 92: 실시형태 57-91 중 어느 하나에 있어서, 상기 경막외 자극은 방광 및/또는 장 및/또는 호흡 및/또는 성기능 및/또는 저작 및/또는 삼키기 및/또는 혈압 및/또는 체온 및/또는 소화 및/또는 신장 기능을 제어하는 척수의 영역에 걸쳐 척추옆으로 적용되는, 방법.
실시형태 93: 실시형태 57-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 하나 이상의 전극은 단극성 구성으로 자극된, 방법.
실시형태 94: 실시형태 57-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 하나 이상의 전극은 이극성 구성으로 자극된, 방법.
실시형태 95: 실시형태 57-94 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 하나 이상의 전극은 일상성 모드로 자극된, 방법.
실시형태 96: 실시형태 57-94 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 하나 이상의 전극은 이상성 모드로 자극된, 방법.
실시형태 97: 실시형태 57-96 중 어느 하나에 있어서, 상기 자극은 강장 자극을 포함하는, 방법.
실시형태 98: 실시형태 57-97 중 어느 하나에 있어서, 상기 자극은 상이한 척수 영역 및/또는 상이한 전극 또는 전극의 군의 동시, 동기적, 순차 또는 교대 자극을 포함하는, 방법.
실시형태 99: 실시형태 57-98 중 어느 하나에 있어서, 자극 패턴은 대상체의 제어 하에 있는, 방법.
실시형태 100: 실시형태 57-99 중 어느 하나에 있어서, 자극 패턴은 (예를 들어, 당해 분야의 임상 당업자에 의해) 무선으로 및/또는 인터넷에 의해 원격 제어되는, 방법.
실시형태 101: 실시형태 57-100 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 적어도 하나의 모노아민자극성 작동제가 투여되는, 방법.
실시형태 102: 실시형태 101에 있어서, 상기 적어도 하나의 모노아민자극성 작동제는 세로토닌 작동성 약물, 도파민 작용성 약물, 노르아드레날린 작동성 약물, GABA자극성 약물 및 글라이신자극성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는, 방법.
실시형태 103: 실시형태 102에 있어서, 상기 물질은 8-하이드록시-2-(다이-n-프로필아미노)테트랄린(8-OH-DPAT), 4-(벤조다이옥산-5-일)1-(인단-2-일)피페라진(S15535), N-{2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸}-N-(2-피리디닐)사이클로-헥산카복스아마이드(WAY 100.635), 퀴파진, 케탄세린, 4-아미노-(6-클로로-2-피리딜)-1 피페리딘 하이드로클로라이드(SR 57227A), 온단세트론, 부스피론, 메톡사민, 프라조신, 클로니딘, 요힘빈, 6-클로로-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7,8-다이올(SKF-81297), 7-클로로-3-메틸-1-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-8-올(SCH-23390), 퀸피롤 및 에티클로프라이드로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
실시형태 104: 실시형태 102에 있어서, 상기 모노아민자극성 작동제는 부스피론인, 방법.
실시형태 105: 실시형태 57-104 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 비인간 포유류인, 방법.
실시형태 106: 실시형태 57-104 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 107: 실시형태 57-106 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 척수 손상을 가지는, 방법.
실시형태 108: 실시형태 107에 있어서, 상기 척수 손상은 이동 완전으로 임상적으로 분류된, 방법.
실시형태 109: 실시형태 107에 있어서, 상기 척수 손상은 이동 불완전으로 임상적으로 분류된, 방법.
실시형태 110: 실시형태 57-105 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 허혈 뇌 손상을 가지는, 방법.
실시형태 111: 실시형태 110에 있어서, 상기 허혈 뇌 손상은 뇌졸중 또는 급성 외상으로부터의 뇌 손상인, 방법.
실시형태 112: 실시형태 57-105 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 신경퇴행성 병리학을 가지는, 방법.
실시형태 113: 실시형태 112에 있어서, 상기 신경퇴행성 병리학은 뇌졸중, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis; PLS), 근육긴장이상 및 뇌 마비로 이루어진 군으로부터 선택된 병태와 연관된, 방법.
실시형태 114: 실시형태 57-113 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 만성 통증을 겪는, 방법.
실시형태 115: 척수 경막외 자극을 위한 장치로서, 상기 장치는 가요성 중합체 기판 위의 전극의 어레이를 포함하고; 상기 전극 어레이는 복수의 봉합 홀(suture hole)을 포함하고; 전극의 어레이에서의 각각의 전극은 전기 연결장치에서 상응하는 연결점에 개별적으로 연결되고; 전극의 상기 어레이는 경막외 공간 내에 척수 및/또는 뇌에 대한 배치를 위해 구성되고; 상기 봉합 홀은 척수의 커버(경막) 및/또는 척추의 하층에 대해 전극의 어레이를 고정하도록 구성된, 장치.
실시형태 116: 실시형태 115에 있어서, 어레이에서의 전극은 매트릭스 패턴으로 배열된, 장치.
실시형태 117: 실시형태 115에 있어서, 어레이에서의 전극은 엇갈린 패턴으로 배열된, 장치.
실시형태 118: 실시형태 115에 있어서, 각각의 전극은 격자 패턴을 가지는, 장치.
실시형태 119: 실시형태 115에 있어서, 각각의 전극은 대략 0.5㎜x0.2㎜의 직사각형 크기를 가지는, 장치.
실시형태 120: 실시형태 116에 있어서, 각각의 전극은 대략 0.5㎜x0.2㎜의 직사각형 크기를 가지고; 각각의 전극은 대략 3㎜만큼 종축을 따라 멀리 이격되고; 각각의 전극은 대략 1㎜만큼 횡축을 따라 멀리 이격된, 장치.
실시형태 121: 실시형태 117에 있어서, 각각의 전극은 대략 0.5㎜x0.2㎜의 직사각형 크기를 가지고; 각각의 전극은 대략 1.5㎜만큼 종축을 따라 멀리 이격된, 장치.
실시형태 122: 척수의 경막외 자극을 위한 전극 어레이를 제조하는 방법으로서, 상기 어레이는 가요성 중합체 기판에 배치된 복수의 전극을 포함하고, 상기 방법은 지지체 표면에 중합체 층을 배치하고 상기 중합체 층을 경화시켜, 곡선의 중합체 층을 형성하는 단계; 상기 곡선의 중합체 층의 표면을 조도화하는 단계; 증기 증착 및 리프트 오프(lift off)를 이용하여 금속, 금속 합금 및/또는 금속 산화물 전극 층을 증착시키고 복수의 전극을 획정하는 단계; 상기 전극에 제2 중합체 층을 증착시키고 상기 중합체 층을 경화시켜, 제2 곡선의 중합체 층을 형성하는 단계; 상기 제2 중합체 층에 이산화규소 필름을 증착시키고, 플라스마 식각장비(plasma etcher)에 의해 반응성 이온 식각제(reactive ion etch)를 이용하여 상기 필름에서 특징부(feature)를 획정하는 단계; 상기 노출된 표면에 포지티브 포토레지스트 코팅을 코팅하는 단계; 마이크로포토리쏘그래피를 이용하여 전극 접촉 패턴을 생성하는 단계; 산소 플라즈마 공정을 이용하여, 전극 어레이의 형상을 획정하고 연결장치 패드 및 전극의 접촉 금속 층을 노출시키는 단계; 산소/CF4 RIE를 수행하여, 전극의 접촉 표면을 조도화하는 단계; 및 지지체 표면으로부터 전극 어레이를 탈착시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 123: 실시형태 122에 있어서, 전기 보정장치(electrical corrector)를 어레이 전극에 부착시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 124: 실시형태 122-123 중 어느 하나에 있어서, 모든 납땜 부분의 실리콘 캡슐화를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 125: 실시형태 122-124 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드, 파릴렌, PVC, 폴리에틸렌, PEEK, 폴리카보네이트, 울템 PEI, 폴리설폰, 폴리프로필렌, 실리콘 및 폴리유레탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는, 방법.
실시형태 126: 실시형태 122-124 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드, 파릴렌 또는 실리콘을 포함하는, 방법.
실시형태 127: 실시형태 126에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드인, 방법.
실시형태 128: 실시형태 122-127 중 어느 하나에 있어서, 중합체 층은 스핀 코팅에 의해 증착된, 방법.
실시형태 129: 실시형태 122-128 중 어느 하나에 있어서, 상기 전극은 백금의 제2 층 밑의 티탄의 제1 층을 포함하는, 방법.
실시형태 130: 실시형태 122-129 중 어느 하나에 있어서, 상기 지지체 표면은 핸들 실리콘 웨이퍼를 포함하는, 방법.
실시형태 131: 실시형태 130에 있어서, 상기 실리콘 웨이퍼는 이 위에 증착된 크롬/알루미늄 층을 가지는, 방법.
실시형태 132: 실시형태 131에 있어서, 접착 프로모터는 상기 크롬/알루미늄 층에 증착된, 방법.
실시형태 133: 실시형태 122-132 중 어느 하나에 있어서, 상기 곡선의 중합체 층의 표면을 조도화하는 상기 단계는 산소-플라즈마 공정의 사용에 의한, 방법.
실시형태 134: 실시형태 122-133 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이의 전극은, 전극이, 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 또는 생리학적 식염수 용액에서 척수 및/또는 뇌의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록, 상기 중합체에 결합된, 방법.
실시형태 135: 실시형태 122-134 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이는, 전극이, 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 또는 생리학적 식염수 용액에서 적어도 1주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 또는 적어도 6개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1년의 기간에 걸쳐 척수의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록 구성된, 방법.
실시형태 136: 실시형태 122-135 중 어느 하나에 있어서, 상기 전극 층은 백금, 티탄, 크롬, 텅스텐, 금 및/또는 이들의 산화물 및/또는 합금으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 금속을 포함하는, 방법.
실시형태 137: 실시형태 136에 있어서, 상기 전극 어레이는 백금 및/또는 티탄을 포함하는, 방법.
실시형태 138: 실시형태 122-137 중 어느 하나에 있어서, 상기 전극은 2개의 층을 포함하고, 각각의 층은 상이한 금속을 포함하는, 방법.
실시형태 139: 실시형태 122-138 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 전극의 두께 또는 복수의 층이 존재할 때 전극을 포함하는 각각의 층의 두께는 약 1㎚, 또는 약 2㎚ 또는 약 5㎚, 또는 약 10㎚로부터 약 1000㎚, 또는 약 800㎚, 또는 약 600㎚, 또는 약 500㎚, 또는 약 400㎚, 또는 약 300㎚, 또는 약 200㎚, 또는 약 100㎚까지의 범위인, 방법.
실시형태 140: 실시형태 138-139에 있어서, 완전할 때, 상기 전극의 제1 층은 약 2㎚ 내지 약 20㎚의 범위이고, 상기 전극의 제2 층은 약 50㎚ 내지 약 250㎚의 범위인, 방법.
실시형태 141: 실시형태 140에 있어서, 완전할 때, 상기 전극의 제1 층은 약 10㎚의 두께이고, 상기 전극의 제2 층은 약 200㎚의 두께인, 방법.
실시형태 142: 실시형태 122-141 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 복수의 전극을 포함하는 각각의 전극은 전기 연결장치에서 상응하는 연결점에 개별적으로 연결된, 방법.
실시형태 143: 실시형태 122-142 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 전극 어레이를 포함하는 전극은 상기 중합체 기판과 제2 중합체 층 사이에 배치되고, 상기 제2 중합체 층은 상기 전극이 노출된 복수의 개구를 포함하는, 방법.
실시형태 144: 실시형태 143에 있어서, 상기 복수의 개구는 개구의 규칙적인 어레이(행 및 열)를 포함하는, 방법.
실시형태 145: 실시형태 143에 있어서, 상기 복수의 개구는 개구의 엇갈린 패턴을 형성하는 어레이를 포함하는, 방법.
실시형태 146: 실시형태 143-145 중 임의의 하나에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 실질적으로 동일한 크기인, 방법.
실시형태 147: 실시형태 143-145 중 임의의 하나에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 크기가 변하는, 방법.
실시형태 148: 실시형태 143-145 중 임의의 하나에 있어서, 상기 개구의 군은 각각의 전극에 걸쳐 국소화된, 방법.
실시형태 149: 실시형태 148에 있어서, 각각의 전극에 걸쳐 국소화된 개구는 더 작은 개구에 의해 둘러싸인 전극 위에 배치된 더 큰 개구를 포함하는, 방법.
실시형태 150: 실시형태 143-149 중 임의의 하나에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 평균 직경이 약 2㎛로부터 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 250㎛, 또는 약 100㎛까지, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛ 또는 약 80㎛ 또는 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위인, 방법.
실시형태 151: 실시형태 143-150 중 임의의 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면 위로 돌출되는, 방법.
실시형태 152: 실시형태 143-150 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면 아래에 배치된, 방법.
실시형태 153: 실시형태 143-150 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면과 실질적으로 평평한, 방법.
실시형태 154: 실시형태 143-153 중 어느 하나에 있어서, 이산화규소 층은 상기 제2 중합체 층의 상부에 존재하는, 방법.
실시형태 155: 실시형태 122-154 중 어느 하나에 있어서, 전극 표면은 돌출된 표면적의 적어도 2배, 또는 돌출된 표면적의 적어도 3배, 또는 돌출된 표면적의 약 3.8배인 표면적을 제공하도록 조도화된, 방법.
실시형태 156: 실시형태 122-155 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 기판의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위인, 방법.
실시형태 157: 실시형태 143-156 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 중합체 기판의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위인, 방법.
실시형태 158: 실시형태 122-157 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 전극 어레이는 실질적으로 연속인 폴리이미드 중합체 기판; 복수의 전극(여기서, 상기 전극은 상기 중합체 기판의 상부에 배치된 티탄의 제1 층 및 백금의 제2 층을 포함함); 상기 전극의 상부에 배치된 제2 폴리이미드 중합체 층(여기서, 상기 제2 폴리이미드 층은 상기 전극이 노출된 복수의 개구를 포함함)을 포함하는, 방법.
실시형태 159: 실시형태 158에 있어서, 상기 중합체 기판 및 상기 제2 중합체 층은 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 또는 약 4㎛ 내지 약 6㎛의 두께의 범위인, 방법.
실시형태 160: 실시형태 122-159 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이는 적어도 약 6개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 8개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 12개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 15개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 18개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 27개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 36개의 상이한 전극을 포함하는, 방법.
실시형태 161: 실시형태 122-160 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 실질적으로 규칙적인 어레이 패턴으로 배치된, 방법.
실시형태 162: 실시형태 122-160 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 엇갈린 어레이 패턴으로 배치된, 방법.
실시형태 163: 실시형태 122-162 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜, 또는 약 1㎜ 내지 약 5㎜, 또는 약 2㎜ 내지 약 4㎜의 범위의 거리로, 또는 약 3㎜의 거리로 종축을 따라 이격된, 방법.
실시형태 164: 실시형태 122-163 중 어느 하나에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 실질적으로 정다각형이고, 약 3㎛ 내지 약 150㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 80㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위의 평균 최대 직경을 가지거나; 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 주축 및 부축을 가지고, 여기서 주축 및 부축의 치수는 독립적으로 약 3㎛ 내지 약 150㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 80㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위인, 방법.
실시형태 165: 실시형태 164에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 실질적으로 직사각형인, 방법.
실시형태 166: 실시형태 165에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 약 0.5㎜x0.2㎜인, 방법.
실시형태 167: 실시형태 122-166 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극의 유효 표면 인자는 적어도 약 2인, 방법.
실시형태 168: 실시형태 122-167 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 1KHz에서의 상기 전극 어레이의 임피던스는 약 5Kohm 이하인, 방법.
실시형태 169: 실시형태 122-168 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, 1KHz에서의 위상은 50˚ 이하인, 방법.
실시형태 170: 실시형태 122-169 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, DL 전기용량은 적어도 약 50nF인, 방법.
실시형태 171: 실시형태 122-170 중 어느 하나에 있어서, 완전할 때, CT 저항은 약 100Kohm 이하인, 방법.
실시형태 172: 실시형태 122-171 중 어느 하나에 있어서, 상기 완전한 어레이의 조직 저항은 약 5Kohm 이하인, 방법.
실시형태 173: 실시형태 122-172 중 어느 하나에 있어서, 상기 전극 어레이는 적어도 약 -20dB의 채널 격리를 제공하는, 방법.
실시형태 174: 실시형태 122-173 중 어느 하나에 있어서, 상기 전극 어레이를 포함하는 전극은 약 0.2㎜ 내지 약 15㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜, 또는 약 1㎜ 내지 약 5㎜, 또는 약 2㎜ 내지 약 4㎜의 범위의 거리, 또는 약 3㎜의 거리로 종축을 따라 이격된, 방법.
실시형태 175: 실시형태 122-174 중 어느 하나에 있어서, 상기 중합체 기판은 어레이를 생물학적 조직에 고정하기 위한 봉합 홀을 포함하는, 방법.
정의
본 명세서에 사용된 바대로 "전기 자극" 또는 "자극"은 근육, 신경, 신경체(nerve body), 신경 세포, 뉴런에 및/또는 뉴런의 군 및/또는 뉴런 간에 흥분 또는 저해일 수 있는 전기 신호의 적용을 의미한다. 전기 신호가 하나 이상의 회수 전극을 가지는 하나 이상의 전극에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 바대로 "경막외"는 경막 위에 위치하거나 경막에 매우 인접하게 근접함을 의미한다. 용어 "경막외 자극"은 경막에 또는 이 근처에 배치된 전극에 의한 전기 경막외 자극을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 "전기 가능 운동 제어"(eEmc)라 칭해진다.
용어 "이동 완전"은, 척수 손상과 관련하여 사용될 때, 병변 아래에 운동 기능이 없다는 것을 나타낸다(예를 들어, 이동이 척추 병변 아래의 척추 분획에 의해 신경분포된 근육에서 자발적으로 유도될 수 없음).
용어 "단극성 자극"은 국소 전극과 일반 먼 회수 전극 사이의 자극을 의미한다.
용어 "동시 투여하는", "동시 투여", "함께 투여되는" 또는 "조합으로 투여되는"은, 예를 들어 경피 전기 자극, 경막외 전기 자극, 및 약제학적 투여와 관련하여 사용될 때, 다양한 양상이 대상체에 생리학적 효과를 동시에 달성할 수 있도록 경피 전기 자극 및/또는 경막외 전기 자극 및/또는 의약품의 투여를 의미한다. 투여된 양상은 일시적으로 또는 동일한 부위에서 함께 투여될 필요는 없다. 몇몇 실시형태에서, 다양한 "치료" 양상은 상이한 시간에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 하나의 투여는 다른 것의 투여에 선행할 수 있다(예를 들어, 전기 자극 전의 약물 또는 그 반대). 동시적인 생리학적 효과는 동일한 시간에 약물 및 전기 자극의 존재 또는 동일한 시간에 자극 양상 둘 다의 존재를 반드시 필요로 할 필요는 없다. 몇몇 실시형태에서, 모든 양상은 본질적으로 동시에 투여된다.
도 1, 패널 A-D는 랫트에서 이식 가능한 척수 보철의 적용 부위(패널 A) 및 전극 설계의 도식적 예시(패널 B)를 예시한다. 전극 설계 도식. 전극 어레이 설계의 2개의 유형(패널 C 상부: 규칙적인 설계; 패널 C 하부: 엇갈린 설계) 및 전극에서 격자 창의 2개의 유형(패널 D)은 미래의 실험을 위해 설계된다.
도 2는 가요성 중합체 전극 어레이를 제작하기 위해 사용된 공정을 도식적으로 예시한다.
도 3, 패널 A-E는 제작 결과를 예시한다. 패널 A: 연결장치가 납땜된 제작된 전극 어레이. 패널 B: 작은 격자 창을 가지는 전극. 패널 C: 큰 격자 창을 가지는 전극. 패널 D: 단일 격자 창의 주사 전자 현미경검사법. 패널 E: 원자간력 현미경검사법.
도 4는 제작된 전극 어레이의 측정된 임피던스를 예시한다.
도 5는 실험 설정을 예시한다. 제작된 전극을 랩탑 기반 GUI에 의해 제어된 다중 채널 자극 시스템에 의해 시험하였다.
도 6은 전극-전해질 계면의 랜들(Randles) 세포 모델을 예시한다. RCT: 전하 이동 저항; Cdl: 이중 층 전기용량; RS: 조직-용액 저항.
도 7은 이상성 전류 자극 동안 전극에서의 유도된 전압 파형을 보여준다. 전압 파형의 수학적 표시는 랜들 세포 모델에 따라 기재된다.
도 8은 채널 격리 시험의 결과를 예시한다.
도 9는 예시적이지만 비제한적인 전극 설계를 보여준다. 소정의 실시형태에서, 설계는 (예를 들어, 도 10에 예시된 바와 같은) 15, 18, 27 및 36 채널 설계를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적이지만, 비제한적인 전극 크기는 500㎛x200㎛이다. 전극 개구는 단일 창 또는 창의 격자를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 케이블 와이어는 5㎜ 내지 40㎜, 또는 10mm 내지 30㎜, 또는 15㎜ 내지 25㎜의 길이의 범위이다. 소정의 실시형태에서, 케이블 와이어는 20㎜ 길이이다. 예시적이지만, 비제한적인 연결장치는 옴네틱스(OMNETICS)(등록상표) A79010-001 18 핀 연결장치 및 옴네틱스(등록상표) A79034-001 36 핀 연결장치를 포함한다. 봉합 홀이 임의로 제공될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 봉합 홀은 직경이 200㎛ 내지 800㎛, 또는 약 300㎛ 내지 약 700㎛, 또는 약 400㎛ 내지 약 600㎛의 범위이다. 소정의 실시형태에서, 봉합 홀은 직경이 약 500㎛이다. 예시적이지만, 비제한적인 봉합 홀은 약 1 내지 7㎜, 또는 약 2 내지 6㎜, 또는 약 3 내지 5㎜ 이격될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 봉합 홀은 서로 4㎜ 이격된다. 소정의 실시형태에서, 봉합 홀은 가장 가까운 전극으로부터 적어도 1㎜, 또는 가장 가까운 전극으로부터 적어도 2㎜, 또는 가장 가까운 전극으로부터 적어도 3㎜, 또는 가장 가까운 전극으로부터 적어도 4㎜이다.
도 10은 다양한 예시적이지만, 비제한적인 전극 구성을 보여준다.
도 11a는 제2 중합체 층에서 개구의 하나의 비제한적인 패턴(여기서, 개구는 크기가 변하고 전극 위에 배치됨)을 예시한다. 도 11b는 전극 어레이를 포함하는 전극이 제2 중합체 층의 상부 표면 위로 돌출된 실시형태를 예시하지만(예를 들어, 패널 B 및 D 참조), 다른 실시형태에서, 전극은 제2 중합체 층의 상부 표면보다 낮게 배치되고(예를 들어, 패널 A 및 C 참조), 다른 실시형태에서, 전극은 제2 중합체 층의 상부 표면과 실질적으로 평평하다.
도 12는 전극, 중합체 기판 및 제2 중합체 층의 패턴에서 몇몇 예시적이지만, 비제한적인 변형을 도식적으로 보여준다.
도 13은 전극 어레이 구성에 대한 하나의 마이크로리쏘그래피 마스크 설계를 예시한다. 여기 도시된 마스크는 도 2에 기재된 적층 구성의 기하구조를 획정하도록 사용된다. 도시된 바대로, 하나의 예시적이지만 비제한적인 실시형태에서, 이 설계 예는 4인치 웨이퍼(전체 22 전극)에서 작제될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 신규한 가요성 전극 어레이가 제공된다. 전극 어레이는 가요성 중합체 기판에 배치된 복수의 전극을 제공하고, 경막외(또는 다른) 전기 자극을 전달하도록 용이하게 이용될 수 있다.
다른 중합체 기반 전극 어레이와 달리, 본 전극 어레이는, 중합체 기판으로부터 금속 전극을 분리시키지 않으면서, 긴 시간 기간에 걸쳐 어레이가 높은 전압 및 전류에서 사용되게 하는 방식으로 작제된다. 특히, 다양한 실시형태에서, 전극이 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 척수의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류(또는 생리학적 식염수 용액에서 유사한 전압, 주파수 및 전류를 유지할 수 있음)를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록 어레이의 전극이 중합체 기판에 결합된다. 소정의 실시형태에서, 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이 생체내 또는 생리학적 식염수 용액에서 적어도 1주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 또는 적어도 6개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1년의 기간에 걸쳐 척수의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 전극이 운반할 수 있도록 어레이가 구성된다.
추가적으로, 전극 어레이는 높은 이중 층 전기용량을 제공하고, 따라서 낮은 전하 이동 저항 및 우수한 채널 격리와 커플링된 전하 이동 능력을 증대시킨다. 따라서, 높은 기계적 안정성/내구성 및 원하는 전기 특징의 견지에서, 본 명세서에 기재된 전극 어레이는 예를 들어 척수 및/또는 이의 영역의 경막외 자극을 수월하게 하기 위한 임플란트로서 연장된 생체내 용도에 매우 적합하다. 전극 어레이는 신경학적 손상(예를 들어, 뇌 및/또는 척수 외상을 가지는 대상체) 및/또는 생리학적 손상(예를 들어, 방광 기능이상을 가지는 대상체)을 가지는 대상체에서 기능의 회복을 제공하도록 전기 자극 시스템에서 사용하기에 매우 적합하다.
소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 가요성 중합체 기판에 배치된 복수의 전극을 포함하고, 전극은 전기 연결장치에서 하나 이상의 연결점에 전기적으로 연결되고, 전극이 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이 생체내 척수의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류(또는 생리학적 식염수 용액에서 유사한 전압, 주파수 및 전류)를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록 어레이를 포함하는 전극이 중합체에 결합된다.
소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 가요성 중합체 기판에 배치된 복수의 전극을 포함하고, 전극은 전기 연결장치에서 하나 이상의 연결점에 전기적으로 연결되고, 전극이 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이 생체내 척수, 척추 신경, 신경 뿌리 및/또는 둘러싼 영역으로부터 전기 신호를 수신할 수 있도록 어레이를 포함하는 전극이 중합체에 결합된다.
중합체 기판은 임의의 다수의 중합체를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 중합체는 생리학적으로 상용성인 중합체 및/또는 인간 신체 내에 이식을 위해 미국 식품 의약청에 의해 승인된 중합체이다. 소정의 실시형태에서, 중합체는 폴리이미드, 파릴렌, PVC, 폴리에틸렌, PEEK, 폴리카보네이트, 울템 PEI, 폴리설폰, 폴리프로필렌, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 및 폴리유레탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 중합체는 폴리이미드, 파릴렌 또는 실리콘이다. 소정의 실시형태에서, 중합체 기판의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위이다. 소정의 실시형태에서, 중합체 기판의 두께는 약 1㎛, 또는 약 2㎛, 또는 약 3㎛, 또는 약 4㎛, 또는 약 5㎛로부터 약 100㎛, 또는 약 50㎛, 또는 약 40㎛, 또는 약 30㎛, 또는 약 20㎛, 또는 약 15㎛, 또는 약 10㎛, 또는 약 15㎛, 또는 약 20㎛, 또는 약 25㎛까지의 범위이다.
다양한 실시형태에서, 전극은 하나 이상의 전기 전도성 재료, 예를 들어 금속, 금속 합금, 금속 산화물 등으로부터 제작된다. 소정의 실시형태에서, 전극은 백금, 티탄, 크롬, 이리듐, 텅스텐, 금, 탄소-나노관, 스테인리스 강, 은, 염화은, 산화 인듐 주석(ITO), 전도성 중합체(폴리피롤(Ppy) 또는 폴리-3,4-에틸렌다이옥시티오펜(PEDOT)) 및/또는 이들의 혼합물 및/또는 이들의 합금으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 재료를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 전극은 백금 및/또는 티탄을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 전극은 단일 재료 층으로부터 제작된다. 소정의 실시형태에서, 전극은 2개의 층을 포함하고, 각각의 층은 상이한 금속, 합금, 또는 산화물을 포함한다. 하나의 예시적이지만 비제한적인 실시형태에서, 전극은 티탄의 층 및 백금의 층을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 전극의 두께 또는 복수의 층이 존재할 때 전극을 포함하는 각각의 층의 두께는 약 1㎚, 또는 약 2㎚ 또는 약 5㎚, 또는 약 10㎚로부터 약 1000㎚, 또는 약 800㎚, 또는 약 600㎚, 또는 약 500㎚, 또는 약 400㎚, 또는 약 300㎚, 또는 약 200㎚, 또는 약 100㎚까지의 범위이다. 소정의 실시형태에서, 2개의 층이 존재할 때, 전극의 제1 층은 약 1㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 500㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 250㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 100㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 50㎚, 또는 약 1nm 또는 약 2㎚ 내지 약 20㎚의 범위이고, 상기 전극의 제2 층은 약 1㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 500㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 250㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 100㎚, 또는 약 1㎚ 또는 약 2㎚ 내지 약 50㎚, 또는 약 1nm 또는 약 2㎚ 내지 약 20㎚의 범위이다. 소정의 실시형태에서, 전극의 제1 층은 약 10㎚의 두께이고, 상기 전극의 제2 층은 약 200㎚의 두께이다.
소정의 실시형태에서, 어레이를 포함하는 복수의 전극을 포함하는 각각의 전극은 전기 연결장치에서 상응하는 연결점에 개별적으로 연결(예를 들어, 전기 커플링)된다. 소정의 실시형태에서, 어레이를 포함하는 복수의 전극은 전기 연결장치에서 공통 연결점에 연결된다.
소정의 실시형태에서, 상기 전극 어레이를 포함하는 전극은 중합체 기판과 제2 중합체 층 사이에 배치되고, 상기 제2 중합체 층은 전극(전극 접촉 표면)이 노출된 복수의 개구를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 복수의 개구는 개구의 규칙적인 어레이(행 및 열) 또는 개구의 엇갈린 패턴(예를 들어, 도 1, 패널 D 참조)을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 복수의 개구를 포함하는 개구는 실질적으로 동일한 크기이지만, 다른 실시형태에서, 개구는 크기가 변한다. 소정의 실시형태에서, 개별 개구 또는 개구의 군이 각각의 전극에 대해 국소화되도록 개구가 위치한다. 소정의 실시형태에서, 각각의 전극에 걸쳐 국소화된 개구는 더 작은 개구에 둘러싸인 전극에 배치된 큰 개구(예를 들어, 도 11a 참조), 또는 그 반대를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 개구는 실질적으로 정다각형(예를 들어, 원형, 정사각형, 육각형 등)과 같이 성형될 수 있지만, 다른 실시형태에서, 개구는 주축 및 부축(예를 들어, 직사각형, 타원형 등)에 의해 규명될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 개구는 불규칙적일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 개구는 평균 직경(또는 평균 특징적인 치수)이 약 2㎛로부터 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 250㎛, 또는 약 100㎛까지, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛ 또는 약 80㎛ 또는 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위이다. 소정의 실시형태에서, 주축 및 부축은 독립적으로(각각 남은 주축 및 부축에 해당) 약 3㎛ 내지 약 150㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 80㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위이다.
소정의 실시형태에서, 전극 어레이를 포함하는 전극은 제2 중합체 층의 상부 표면 위로 돌출하지만(예를 들어, 도 11b, 패널 B 및 D 참조), 다른 실시형태에서, 전극은 제2 중합체 층의 상부 표면보다 낮게 배치되고(예를 들어, 도 11b, 패널 A 및 C 참조), 다른 실시형태에서, 전극은 제2 중합체 층의 상부 표면과 실질적으로 평평하다.
소정의 실시형태에서, 이산화규소 층은 임의로 제2 중합체 층의 상부에 존재한다.
소정의 실시형태에서, 전극 표면은 전극 표면은 돌출된 표면적의 적어도 2배, 또는 돌출된 표면적의 적어도 3배, 또는 돌출된 표면적의 약 3.8배인 표면적을 제공하도록 조도화된다. 다양한 실시형태에서, 전극 표면은 볼록(예를 들어, 도 11b, 패널 A 및 B), 오목(예를 들어, 도 11b, 패널 C 및 D), 또는 실질적으로 평평할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 상기 제2 중합체 층의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위이다. 소정의 실시형태에서, 중합체 기판의 두께는 약 1㎛, 또는 약 2㎛, 또는 약 3㎛, 또는 약 4㎛, 또는 약 5㎛로부터 약 100㎛, 또는 약 50㎛, 또는 약 40㎛, 또는 약 30㎛, 또는 약 20㎛, 또는 약 15㎛, 또는 약 10㎛, 또는 약 15㎛, 또는 약 20㎛, 또는 약 25㎛까지의 범위이다.
소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 실질적으로 연속인 폴리이미드 중합체 기판; 복수의 전극(여기서, 전극은 중합체 기판의 상부에 배치된 티탄의 제1 층 및 백금의 제2 층을 포함함); 전극의 상부에 배치된 제2 폴리이미드 중합체 층(여기서, 제2 폴리이미드 층은 전극이 노출된 복수의 개구를 포함함)을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 중합체 기판 및 제2 중합체 층은 두께가 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 또는 약 4㎛ 내지 약 6㎛의 범위이다.
전극 어레이는 적어도 2개의 상이한 전극 또는 적어도 약 4개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 6개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 8개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 12개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 15개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 18개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 27개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 36개의 상이한 전극을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 또는 48개 이상의 상이한 전극을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 어레이를 포함하는 전극은 실질적으로 규칙적인 어레이 패턴 또는 엇갈린 패턴, 또는 불규칙적인 패턴으로 배치된다. 소정의 실시형태에서, 어레이를 포함하는 전극은 약 0.2㎜ 내지 약 15㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜, 또는 약 1㎜ 내지 약 5㎜, 또는 약 2㎜ 내지 약 4㎜의 범위의 거리로, 또는 약 3㎜의 거리로 종축을 따라 이격된다. 소정의 실시형태에서, 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면(들)은 실질적으로 직사각형 또는 실질적으로 원형이다. 소정의 실시형태에서, 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 약 0.5㎜x0.2㎜이다.
다양한 실시형태에서, 중합체 기판은 생물학적 조직에 어레이를 고정하기 위한 봉합 홀을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 기판은 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 봉합 홀을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 복수의 전극 어레이는 전극 어레이 어셈블리를 형성하도록 사용된다. 소정의 실시형태에서, 전극 어레이 어셈블리는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 전극 어레이를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 물리적으로 커플링된다. 소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 전기적으로 커플링된다.
본 명세서에 예시된 전극 어레이가 대략 동일한 두께의 중합체 기판 및 제2 중합체 층을 보여주지만, 다양한 실시형태에서, 중합체 기판이 제2 중합체 층보다 더 두껍거나 얇을 수 있는 것으로 인식될 것이다.
전극이 고정된 피치(pitch) 크기(전극 중심 대 중심의 거리)를 가질 필요는 없을 수 있지만, 전극 배치가 변할 수 있다는 것에 또한 주목할 것이다.
소정의 실시형태에서, 중합체 기판이 리드의 부착을 수월하게 하는 개구를 또한 함유할 수 있다는 것에 또한 주목할 것이다(예를 들어, 도 12, 패널 B, C, 및 D 참조). 도 12, 패널 A는 도 1의 전극 어레이의 구성을 예시한다.
소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 연결장치를 사용하는 대신에 금속 와이어에 의해 직접적으로 납땜될 수 있는 패드에 의해 구성될 수 있다.
전극 어레이를 제작하는 방법은 실시예 1 및 2에 기재되어 있다. 이와 관련하여, 다른 단계 중에서, 상기 방법이 전극 재료의 증착 전에 중합체 기판을 조도화하는 단계(여기서, 전극 접촉 영역을 조도화하는 단계가 표면적을 증가시키고 이중 층 전기용량을 개선하고 따라서 전하 이동 능력을 증대시킴), 및 임의로 전극의 상부에 제2 중합체 층을 증착시키는 단계(여기서, 제2 중합체 층에 복수의 개구가 제공됨)를 포함한다는 것에 주목한다. 특정한 이론에 구속됨이 없이, 제2 중합체 층이 전극 주위에 전하 분포를 개선하고, 전극 어레이의 내구성 및 기계적 안정성을 개선한다고 생각된다.
이전의 실시형태 및 실시예에 기재된 어레이는 예시적 및 비제한적이도록 의도된다. 본 명세서에 제공된 교시내용을 이용하여, 예를 들어 본 명세서에 예시된 바와 같은 개선된 내구성 및 원하는 전기 특징을 가지는 다양한 다른 전극 어레이 및 전극 어레이 어셈블리는 당해 분야의 당업자에게 이용 가능할 것이다.
전극 어레이의 사용.
본 명세서에 기재된 전극 어레이는 다수의 맥락에서 용도가 발견된다. 일반적으로, 전극 어레이는 본질적으로 예를 들어 조직에 전기 자극을 전달하거나 수신하도록 원해지는 임의의 맥락에서 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 예를 들어 근육 수축(예를 들어, 방광 수축, 눈 깜빡임, 횡격막 수축 등)을 직접적으로 자극하도록 대상체에 대한 이식에 특히 매우 적합하다. 그러나, 소정의 실시형태에서, 전극 어레이는 신경학적 유래 마비를 가지는 대상체에서 척수(또는 이의 영역)를 자극하고 이로써 다양한 중앙 패턴 생성기를 활성화하고, 자세 및/또는 로코모터 활동 및/또는 자세 또는 로코모터 강도, 뻗기, 그래스핑, 당기기, 밀기를 자극하거나 개선하도록 내인성 활성화 패턴을 복원하도록, 및/또는 하나 이상의 기능, 예컨대 방광 및/또는 장의 자율 비움, 성기능, 신장 기능, 인지 기능의 제어, 심혈관 기능, 호흡, 저작, 삼키기, 말하기의 자율 제어, 소화 기능의 제어, 체온 제어의 제어/조절이 가능하게 하도록 대상체에게 이식된다. 상기 방법은 통상적으로 본 명세서에 기재된 전극 어레이 및/또는 전극 어레이 어셈블리에 전기적으로 커플링된 전기 자극장치를 사용하여 척수 또는 이의 영역에 경막외 자극을 투여함으로써 대상체의 척수 또는 이의 영역을 신경조절하는 단계를 포함하고, 전극 어레이 또는 어레이 어셈블리는 척수에 걸쳐 또는 하나 이상의 이의 영역에 걸쳐 이식되고/되거나, 척추 신경, 신경 가지, 신경 뿌리와 겹친다.
따라서, 다양한 실시형태에서, 척수 손상, 뇌 손상, 신경학적 질환 또는 생리학적 기능이상을 가지는 포유류 대상체(예를 들어, 인간)에서 이동을 수월하게 하는 방법 및 장치가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 상기 방법은 자극이 대상체에서 선택된 척추 회로소자의 전기생리학적 특성을 조절하는 본 명세서에 기재된 전극 어레이를 이용하여 대상체의 척수를 자극하는 단계를 포함하고, 이로써 이들은 예를 들어 자기수용 유래 정보에 의해 활성화되고/되거나, 척수 및/또는 가시끝 신경 및 신경 경로로부터 입력될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 자극은 원하는 운동 활동에 관여하는 감각 운동 회로소자를 포함하는 영역의 신체 훈련(예를 들어, 이동)이 동반될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 경막외 전기 자극은 PCT 공보 제WO/2012/094346호(PCT/US2012/020112)에 기재된 바와 같은 매개변수를 이용하여 본 명세서에 기재된 바대로 투여된다.
특정한 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 장치 및 방법은 서기 및/또는 걷기 동안 하지를 제어하고/하거나, 뻗기 및/또는 그래스핑 조건 동안 상지를 제어하는, 자기수용 및/또는 가시끝 정보를 조절하는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 전극 어레이에 의해 척수를 자극한다. 이 "감각" 정보는 협력 방식으로 그리고 외부 조건, 예를 들어 걷기의 로딩, 속도 및 방향의 양 또는 부하가 2개의 하지에 동등하게 분산되는지(서기 사건을 나타냄), 교대 부하(걷기를 나타냄), 또는 뻗기 및 그래스핑에 대한 의도를 의미하는 자세 조정 감지를 수용하는 방식으로 근육의 활성화를 지도할 수 있다.
이동을 직접적으로 유도하도록 운동 뉴런의 특정한 자극을 포함하는 접근법과 달리, 본 명세서에 기재된 방법은 척추 회로소자가 이동을 제어하게 한다. 더 구체적으로, 본 명세서에 기재된 장치 및 방법은 척추 회로소자, 및 자기수용 및/또는 피부 정보 및/또는 가시끝 정보 및/또는 자율 정보를 해석하고 기능 방식으로 그 자기수용 및/또는 피부 정보에 반응하는 이의 능력을 이용한다. 다양한 실시형태에서, 이것은 실제 이동이 (예를 들어, 특정한 운동 뉴런 및/또는 근육의) 직접 자극에 의해 유도/제어되는 다른 접근법과 반대이다.
예시적인 일 실시형태에서, 대상체는 중증으로 허약하게 하는 신경운동 장애를 가지는 개인의 팔 및/또는 다리의 이동을 수월하게 하도록 예를 들어 흉추 요추 척수 및/또는 경부 척수 위에 경막외 배치된 전극을 통해 선택적 자극을 제공하고 자극의 부위, 모드(들) 및 강도를 선택하는 능력을 제어하는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 이식 가능한 전극 어레이가 장착된다.
소정의 실시형태에서, 대상체는 (예를 들어, 통증 완화에 사용될 때 표준 시술에서) 이식을 수용할 수 있고, 통상적으로 대상체에 이식한 후 약 2주에 이동(예를 들어, 걷기 및 서기 및/또는 팔 및/또는 손 이동)의 수월함을 위해 더 효과적인 대상체 특이적 자극 패러다임을 확인하도록 시험될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 이 자극 패러다임을 이용하여, 대상체는 척추 자극에 처리되면서 활동 간 재활치료 프로그램에서 서기 및 걷기 및/또는 뻗기 또는 그래스핑을 실행할 수 있다.
손상의 부위/유형 및 로코모터 또는 기능 활동에 따라, 특정한 척추 자극 프로토콜을 촉진하는 것이 원해지고, 요천 및/또는 흉추, 경부 척수 및/또는 뇌간을 따른 특정한 자극 부위; 요천 및/또는 흉추, 경부 척수 및/또는 뇌간을 따른 자극 부위의 특정한 조합; 특정한 자극 진폭; 특정한 자극 극성(예를 들어, 단극성 및 이극성 자극 양상); 특정한 자극 주파수; 및/또는 특정한 자극 펄스 폭을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
경추의 영역의 경막외 자극.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 전극 어레이 중 하나 이상을 이용한 대상체의 경부 척수 또는 경부 척수의 영역의 경막외 전기 자극을 포함한다. 예시적인 영역은 C0-C1, C0-C2, C0-C3, C0-C4, C0-C5, C0-C6, C0-C7, C1-C1, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C7, C1-C6, C1-C7, C1-T1, C2-C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-T1, C3-C3, C3-C4, C3-C5, C3-C6, C3-C7, C3-T1, C4-C4, C4-C5, C4-C6, C4-C7, C4-T1, C5-C5, C5-C6, C5-C7, C5-T1, C6-C6, C6-C7, C6-T1, C7-C7, 및 C7-T1로 이루어진 군으로부터 선택된 영역을 가로지르거나 이에 걸친 하나 이상의 영역을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
흉추의 영역의 경막외 자극.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 전극 어레이 중 하나 이상을 이용한 대상체의 흉부 척수 또는 흉부 척수의 영역의 경막외 전기 자극을 포함한다. 예시적인 영역은 T1-T1, T1-T2, T1-T3, T1-T4, T1-T5, T1-T6, T1-T7, T1-T8, T1-T9, T1-T10, T1-T11, T1-T12, T2-T1, T2-T2, T2-T3, T2-T4, T2-T5, T2-T6, T2-T7, T2-T8, T2-T9, T2-T10, T2-T11, T2-T12, T3-T1, T3-T2, T3-T3, T3-T4, T3-T5, T3-T6, T3-T7, T3-T8, T3-T9, T3-T10, T3-T11, T3-T12, T4-T1, T4-T2, T4-T3, T4-T4, T4-T5, T4-T6, T4-T7, T4-T8, T4-T9, T4-T10, T4-T11, T4-T12, T5-T1, T5-T2, T5-T3, T5-T4, T5-T5, T5-T6, T5-T7, T5-T8, T5-T9, T5-T10, T5-T11, T5-T12, T6-T1, T6-T2, T6-T3, T6-T4, T6-T5, T6-T6, T6-T7, T6-T8, T6-T9, T6-T10, T6-T11, T6-T12, T7-T1, T7-T2, T7-T3, T7-T4, T7-T5, T7-T6, T7-T7, T7-T8, T7-T9, T7-T10, T7-T11, T7-T12, T8-T1, T8-T2, T8-T3, T8-T4, T8-T5, T8-T6, T8-T7, T8-T8, T8-T9, T8-T10, T8-T11, T8-T12, T9-T1, T9-T2, T9-T3, T9-T4, T9-T5, T9-T6, T9-T7, T9-T8, T9-T9, T9-T10, T9-T11, T9-T12, T10-T1, T10-T2, T10-T3, T10-T4, T10-T5, T10-T6, T10-T7, T10-T8, T10-T9, T10-T10, T10-T11, T10-T12, T11-T1, T11-T2, T11-T3, T11-T4, T11-T5, T11-T6, T11-T7, T11-T8, T11-T9, T11-T10, T11-T11, T11-T12, T12-T1, T12-T2, T12-T3, T12-T4, T12-T5, T12-T6, T12-T7, T12-T8, T12-T9, T12-T10, T12-T11, T12-T12, 및 T12-L1로 이루어진 군으로부터 선택된 영역을 가로지르거나 이에 걸친 하나 이상의 영역을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
요천 척수의 경막외 자극.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 전극 어레이 중 하나 이상을 사용한 대상체의 요천 척수 또는 요천 척수의 영역의 경막외 전기 자극을 포함한다. 예시적인 영역은 L1-L1, L1-L2, L1-L3, L1-L4, L1-L5, L1-S1, L1-S2, L1-S3, L1-S4, L1-S5, L2-L2, L2-L3, L2-L4, L2-L5, L2-S1, L2-S2, L2-S3, L2-S4, L2-S5, L3-L3, L3-L4, L3-L5, L3-S1, L3-S2, L3-S3, L3-S4, L3-S5, L4-L4, L4-L5, L4-S1, L4-S2, L4-S3, L4-S4, L4-S5, L5-L5, L5-S1, L5-S2, L5-S3, L5-S4, L5-S5, S1-S1, S1-S2, S1-S3, S1-S4, S1-S5, S2-S2, S2-S3, S2-S4, S2-S5, S3-S3, S3-S4, S3-S5, S4-S4, 및 S4-S5로 이루어진 군으로부터 선택된 영역을 가로지르거나 이에 걸친 하나 이상의 영역을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
경막외 자극 매개변수.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 약 0.1Hz 또는 약 0.5Hz, 또는 약 1Hz, 또는 약 2Hz, 또는 약 3Hz, 또는 약 5Hz, 또는 약 10Hz로부터 약 100Hz, 또는 약 80Hz, 또는 약 40Hz까지, 또는 약 0.1Hz 내지 약 100Hz, 또는 약 1Hz, 또는 약 3Hz 또는 약 5Hz로부터 약 80Hz까지, 또는 약 5Hz로부터 약 30Hz, 또는 약 40Hz, 또는 약 50Hz까지의 범위의 주파수에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 0.05mA 내지 약 30mA, 또는 약 0.1mA 내지 약 20mA, 또는 약 0.1mA 내지 약 15mA 또는 내지 약 10mA의 범위의 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 펄스 폭은 약 50㎲ 내지 100 또는 150㎲ 내지 약 600㎲, 또는 내지 약 1000㎲ 또는 약 200㎲ 내지 약 500㎲, 또는 약 200㎲ 내지 약 450㎲의 범위이다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 자세 및/또는 로코모터 활동 및/또는 자세 또는 로코모터 강도를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 상지 동작 및/또는 손 동작 및/또는 그리핑 및/또는 그래스핑 및/또는 뻗기 및/또는 당기기 및/또는 밀기를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 자율 기능을 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 방광 및/또는 장의 자율 비움 및/또는 성기능 복귀 및/또는 심혈관 기능 및/또는 체온의 자율 제어를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 환기 및/또는 삼키기 및/또는 저작 및/또는 말하기 및/또는 인지 기능을 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 손 강도 및/또는 미세한 손 제어를 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다. 소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 상기 확인된 자궁경부 영역에 대해(예를 들어, C2 내지 T1에 이르는 추골에 대해, C5 내지 T1에 이르는 추골에 대해 등) 척추옆으로 적용된다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 상기 확인된 흉부 영역에 대해(예를 들어, T11-T12에 이르는 추골에 대해) 척추옆으로 적용된다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 수술로 "영구적으로" 이식된 본 명세서에 기재된 하나 이상의 전극 어레이를 통해 적용된다.
소정의 실시형태에서, 경막외 전기 자극은 PCT 공보 제WO/2012/094346호(PCT/US2012/020112) 및 제WO/2015/048563호(PCT/US2014/057886)에 기재된 바와 같은 매개변수를 이용하여 본 명세서에 기재된 전극 어레이에 투여된다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 자세 및/또는 로코모터 활동 및/또는 자세 또는 로코모터 강도 및/또는 뻗기, 그래스핑, 당기기, 밀기를 자극하거나 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 방광 및/또는 장의 자율 비움 및/또는 성기능 복귀, 신장 기능, 인지 기능의 제어 및/또는 심혈관 기능, 또는 호흡, 저작, 삼키기, 말하기의 자율 제어, 소화 기능의 제어 및/또는 체온의 제어/조절을 자극하거나 수월하게 하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다.
소정의 실시형태에서, 경막외 자극은 손 강도 및/또는 미세한 손 제어를 개선하기에 충분한 주파수 및 진폭에 있다. 손 제어와 관련하여, 제WO/2015/048563호(PCT/US2014/057886)가 경부 척수가 2개의 패러다임을 이용하여, 즉 전기적으로 및 약리학적으로 신경조절될 수 있다는 것을 보여준다는 것에 주목된다. 더욱이, 여기에 제시된 데이터는 비기능적 네트워크가 관련될 수 있고, 운동 수행을 진행성으로 개선할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 무통증 피부 가능 운동 제어(pcEmc) 및 약리학적 가능 운동 제어(fEmc)를 중단 후 손 기능의 추가의 개선은 일단 기능 연결이 확립되면 이들이 활성으로 있다는 것을 제시한다. 제WO/2015/048563호에 기재된 방법은 펄스 생성기, 예컨대 PCT 제US2012/030624호에 기재된 것 등을 포함하는 시스템의 일부일 때, 본 명세서에 기재된 개선된 전극 어레이의 사용에 의해 추가로 증대될 수 있다.
유사하게, 제WO/2012/094346호는 로코모터 활동 및/또는 강도 및/또는 자세가 척추 회로소자의 자극에 의해 개선되고/되거나 회복될 수 있다는 것을 나타낸다. 제WO/2012/094346호에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 개선된 전극 어레이의 사용에 의해 추가로 증대될 수 있다.
상기 기재된 바대로, 전극 어레이는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 임의의 다수의 방법(예를 들어, 추궁절제 시술)을 이용하여 실행될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 어레이는 활성화하고/자극하도록 전극(들) 또는 전극의 군의 선택을 허용하고/하거나, 자극의 주파수 및/또는 펄스 폭 및/또는 진폭을 제어하는 제어 회로소자에 작동적으로 연결된다. 다양한 실시형태에서, 전극 선택, 주파수, 진폭, 및 펄스 폭은 예를 들어 상이한 시간에 독립적으로 선택 가능하고, 상이한 전극 또는 전극의 군이 선택될 수 있다. 임의의 시간에, 상이한 전극 또는 전극의 군은 상이한 자극 주파수 및/또는 진폭을 제공할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 상이한 전극 또는 모든 전극은 자극의 일정한 전류 또는 일정한 전압 전달을 이용하여 단극성 모드 및/또는 이극성 모드, 단상성 및/또는 이상성으로 조작될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 전극은 이식 가능한 제어 회로소자 및/또는 이식 가능한 전원이 또한 제공될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 이식 가능한 제어 회로소자는 외부 장치를 이용하여(예를 들어, 피부를 통해 제어 회로소자와 통신하는 휴대용 장치를 이용하여) 프로그래밍/재프로그래밍될 수 있다. 프로그래밍은 필요한 바대로 자주 반복될 수 있다.
본 명세서에 기재된 전극 어레이(들)를 이용하여 경부 척수의 하나 이상의 영역에 전기 신호를 제공할 수 있는 임의의 현재의 또는 미래의 개발된 자극 시스템은 본 명세서에 개시된 교시내용에 따라 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 시스템은 외부 펄스 생성기를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 시스템은 하나 이상의 전극 및/또는 전극 어레이에 의해 척수에 커플링된 절연 리드에 의해 자궁경부 흉추, 요추 또는 요천추 척수에 근접한 영역에 송신된 다수의 자극 펄스를 생성하도록 이식 가능한 펄스 생성기를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 하나 이상의 전극 또는 전극 어레이를 포함하는 하나 이상의 전극은 단일 리드 내에 포함된 별개의 도체에 부착될 수 있다.
임의의 외부 또는 이식 가능한 펄스 생성기는 본 명세서에 제공된 교시내용에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 내부 펄스 생성기는 메드트로닉, 인크.(Medtronic, Inc.) 사제의 ITREL(등록상표) II 또는 시너지(Synergy) 또는 리스토어 어드밴스드(Restore Advanced) 펄스 생성기, 어드밴스드 뉴로모듈레이션 시스템즈, 인크.(Advanced Neuromodulation Systems, Inc.) 사제의 제네시스(GENESIS)(상표명) 펄스 생성기, 또는 보스톤 사이언티픽스 코포레이션(Boston Scientific's Corporation) 사제의 프레시젼(PRECISION)(상표명) 펄스 생성기일 수 있다. 당해 분야의 당업자는 상기 언급된 펄스 생성기가 본 명세서에 제공된 교시내용에 따라 치료를 전달하도록 유리하게 변형될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
소정의 실시형태에서, 시스템은 라디오 주파수 안테나에 도체를 통해 커플링된 프로그래머를 이용할 수 있다. 이 시스템은 주치 의료인이 라디오 주파수 통신을 이용하여 이식 후 다양한 펄스 출력 옵션을 선택하도록 허용한다. 소정의 실시형태에서, 시스템은 완전히 이식된 부재를 이용하지만, 부분적으로 이식된 부재를 이용하는 시스템은 본 명세서에 제공된 교시내용에 따라 또한 사용될 수 있다.
하나의 예시적이지만 비제한적인 시스템에서, 제어 모듈은 신호 생성 모듈에 작동적으로 커플링되고, 생성되는 신호와 관련하여 신호 생성 모듈을 지시한다. 예를 들어, 임의의 소정의 시간 또는 시간의 기간에, 제어 모듈은 신호 생성 모듈이 특정한 펄스 폭, 주파수, 강도(전류 또는 전압) 등을 가지는 전기 신호를 생성하도록 지시할 수 있다. 제어 모듈은 이식 전에 프로그래밍되거나 임의의 공지된 또는 미래의 개발된 기전, 예컨대 원격측정을 통해 프로그래머(또는 또 다른 소스)로부터 지시를 수신할 수 있다. 제어 모듈은 신호 생성 모듈을 제어하는 지시를 저장하는 메모리를 포함하거나 이에 작동적으로 커플링될 수 있고, 신호 생성 모듈에 어떠한 지시가 송신되는지 및 신호 생성 모듈에 송신되는 지시의 시기를 제어하는 프로세서를 함유할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 리드는 신호 생성 모듈에 의해 생성된 자극 펄스가 전극을 통해 전달될 수 있도록 신호 생성 모듈에 작동적으로 커플링된다.
소정의 실시형태에서, 2개의 리드가 사용될 수 있지만, 임의의 다수의 하나 이상의 리드가 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 리드마다 임의의 다수의 하나 이상의 전극이 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 자극 펄스는 경추의 영역에서 전기적으로 여기 가능한 조직의 여기의 원하는 영역을 유도하도록 회수 전극(통상적으로 애노드임)과 관련하여 전극(통상적으로 캐소드임)에 적용될 수 있다. 회수 전극, 예컨대 접지 또는 다른 기준 전극 및/또는 기록 전극은 자극 전극과 동일한 리드에 위치할 수 있다. 그러나, 회수 전극이 자극 전극에 근접하든 또는 신체의 더 원격 부분에서든 거의 임의의 장소에서, 예컨대 펄스 생성기의 금속 케이스에서 위치할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 임의의 다수의 하나 이상의 회수 전극이 사용될 수 있는 것으로 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 각각의 캐소드에 대해 명확한 캐소드/애노드 쌍이 형성되도록 각각의 캐소드에 대해 각각의 회수 전극이 존재할 수 있다.
본 명세서에 기재된 경막외 전극 자극 시스템은 예시적이고 비제한적인 것으로 의도된다. 본 명세서에 제공된 전극 어레이, 제작 방법 및 교시내용을 이용하여, 대안적인 경막외 자극 시스템 및 방법이 당해 분야의 당업자에게 이용 가능할 것이다.
신경조절제의 용도.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 경피 및/또는 경막외 자극 방법은 다양한 약리학적 물질, 특히 신경조절 활성(예를 들어, 모노아민자극성)을 가지는 약리학적 물질과 함께 사용된다. 소정의 실시형태에서, 다양한 세로토닌 작동성 및/또는 도파민 작용성 및/또는 노르아드레날린 작동성 및/또는 GABA자극성 및/또는 글라이신자극성 약물의 용도가 고려된다. 이들 물질은 상기 기재된 바와 같은 경막외 자극 및/또는 경피 자극 및/또는 신체 치료와 함께 사용될 수 있다. 이 조합 접근법은 손 및/또는 상지 이동의 범위를 제어하기 위한 최적 생리학적 상태에 척수(예를 들어, 경부 척수)를 두도록 도울 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약물은 전신으로 투여되지만, 다른 실시형태에서, 약물은 예를 들어 척수의 특정한 영역에 국소로 투여된다. 척추 신경운동 네트워크의 흥분성을 조절하는 약물은 노르아드레날린 작동성, 세로토닌 작동성, GABA자극성, 및 글라이신자극성 수용체 작동제 및 길항제의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
적어도 하나의 약물 또는 물질의 투약량은 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏, 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 약 5㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏, 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏, 또는 약 0.05㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏일 수 있다. 통상적으로, 이 약물이 승인된 약물일 경우, 이것은 그 약물에 대한 추천된/승인된 투약량과 일치하는 투약량으로 투여될 것이다.
약물 또는 제제는 주사에 의해(예를 들어, 피하로, 정맥내로, 근육내로), 경구로, 직장에 의한 전달이거나 흡입될 수 있다.
예시적인 약리학적 물질은 세로토닌 작동성: 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT3 및 5HT7 수용체의 하나 이상의 조합; 노르아드레날린 작동성 알파 l 및 2 수용체; 및 도파민 작용성 D1 및 D2 수용체에 대한 작동제 및 길항제(예를 들어, 표 1 참조)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
Figure pct00001
상기 방법은 예시적 및 비제한적이도록 의도된다. 본 명세서에 제공된 교시내용을 이용하여, 다른 방법은 신경학적 유래 마비를 가지는 대상체에서 자세 및/또는 로코모터, 운동 활동 및/또는 자세 또는 로코모터, 또는 운동 강도를 자극하거나 개선하도록 및/또는 하나 이상의 기능, 예컨대 방광 및/또는 장의 자율 비움, 성기능, 심혈관 기능의 자율 제어, 체온 제어의 제어/조절, 신장 제어, 소화의 제어, 인지 기능의 개선 등이 가능하게 하도록 경막외 전기 자극 및/또는 신경조절제의 용도를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하지만, 제한하지 않도록 제공된다.
실시예 1
척수 경막외 자극을 위한 멀티 전극 어레이의 설계 및 제작
실시예 1의 요약
척수 보철에서 전기 경막외 자극을 위한 가요성 다중 부위 백금/폴리이미드 기반 전극 어레이의 상세한 설계, 제작, 규명 및 시험이 이 실시예에 기재되어 있다. 조심스럽게 설계된 8.4㎛ 두께의 구조 제작 흐름은 추가의 공정의 필요 없이 3.8배 증대된 유효 표면적으로 전극 표면 변형을 달성하였다. 2개의 유형의 전극의 측정된 임피던스 및 위상은 각각 1KHz에서 2.35±0.21 KΩ 및 2.10±0.11 KΩ, -34.25±8.07° 및 -27.71±8.27°이다. 이후, 제작된 어레이를 전기 자극에 대한 능력을 검증하기 위해 생리학적 식염수 중에 다중 채널 신경 자극 시스템에 의해 시험관내 시험하였다. 인접한 전극에서의 측정된 채널 격리는 약 -34dB이다. 랜들 세포 모델을 이용하여 충전 파형을 조사하고, 이후 모델 매개변수를 다양한 방법에 의해 추출하였다. 측정된 전하 이동 저항, 이중 층 전기용량, 및 용액 저항은 각각 1.9KΩ, 220nF 및 15KΩ이다. 결과는 제작된 어레이가 매우 규명된 매개변수에 의해 전기 자극에 이용 가능하다는 것을 보여준다. 다중 채널 자극장치와 조합되어, 이 시스템은 다양한 신경 자극 적용을 위한 완전 해결책을 제공한다.
도입
이 실시예에서, 본 발명자들은 경막외 척수 자극을 위한 가요성 다중 부위 중합체 전극 어레이를 기재한다. 재료의 선택을 위해, 일부 설계 특징이 고려된다. 저응력 박층 폴리이미드는 다른 중합체와 높은 생체적합성을 가지면서 이의 우수한 높은 기계적 강도, 낮은 수분 흡수 속도, 낮은 유전 상수 특성 때문에 전극 기판으로서 선택되었다(Walewyns (2013) J. Micromechanics and Microengineering, 23(9): 095021). 백금/티탄 금속 층은 이의 높은 안정성 및 생체적합성 때문에 선택되었다. 조도화 공정을 이용하여 유효 표면적을 증가시킨다. 이것은 결국 전극-전해질 계면 임피던스, 및 컴플라이언스 동작 전압을 낮추어 유도된 전극이 물 창 내에 조작되게 허용한다(Merrill et al. (2005) J. Neurosci. Meth. 141: 171-198). 어레이를 설계할 때 전극 밀도를 고려한다. 치밀한 어레이는 더 자극적인 패턴 조합을 제공하지만, 유사하거나 원치 않는 자극 효과가 인접한 전극 사이의 제한된 자극 공간 해상도로 인해 자극된 전극의 이웃에서 발생할 수 있다. 제작된 어레이의 시험관내 자극 시험은 식염수 용액 중의 다중 채널 자극장치를 사용함으로써 입증되었다. 이 작업은 본 발명자의 그룹에 의해 개발된 새로운 시간-도메인 대형 신호 분석 방법을 통해 전극-전해질 모델링을 또한 제시한다(Yi-Kai Lo et al. (2014) "Bio-Impedance Acquisition Technique Using Biphasic Current Stimulus Excitation for Implantable Neural Stimulator," Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc . Aug:474-477). 자세한 설계 및 규명 절차 및 결과가 하기 부문에 기재되어 있다.
전극 설계 및 제작
도 1은 적용 목표 및 전극 설계를 예시한다. 도 1, 패널 A 및 B에 도시된 바대로, 추골의 상층과 경막 사이의 경막외 공간에 배치되도록 전극 어레이를 설계하였다. 어레이의 선단(전극 끝)에 봉합 홀을 설계하고, 이것은 외과의가 봉합에 의해 어레이를 경막에 고정하게 한다. 전극 어레이의 백 엔드(연결장치 끝)는 상부 척수를 통해 수술로 배치되고, 연결장치를 통해 헤드스테이지(headstage)에 리드 와이어에 연결될 수 있다. 미래의 동물 실험에서 다양한 자극 조합을 제공하도록 전극에서 2개의 유형의 전극 배열, 규칙적인 및 엇갈린 설계, 및 2개의 종류의 격자 창 설계(45㎛ 및 20㎛의 직경)를 설계하였다. 일반 단일 전극 개구 설계(Gad et al. Neural Engineering ( NER ), 2013 6th International IEEE/ EMBS Conference on, 2013, pp. 319-322)와 비교하여, 더 균일한 자극 전류 밀도를 제공하고, 크고 연속인 전류 자극 동안 박리로부터 금속 전극의 추가적인 보호를 제공하도록 격자 창 설계를 채택하였다.
도 2는 전극 어레이의 제작 공정을 예시한다. (A) 크롬/알루미늄(200㎚/500㎚) 층을 핸들 웨이퍼에 E-빔 증발 증착(CHA Mark 40)에 의해 증착시켰다. 접착 프로모터(VM-651, 에이치디 마이크로시스템즈(HD Microsystems))를 적용하여 Si-C 결합을 생성하고 제1 폴리이미드 층에 대한 추가적인 접착을 제공한다. (B) 4.2㎛ 폴리이미드(PI-2611, 에이치디 마이크로시스템즈)를 웨이퍼에 스핀 코팅하고, 질소 제어 오븐에서 30분 동안 350℃에서 경화시켜 폴리이미드에서 완전 가교결합을 형성한다. (C) E-빔 증발 증착(CHA Mark 40) 및 리프트 오프 기법을 이용하여 티탄/백금(10㎚/200㎚) 층을 획정하고 증착시켰다. 접착 성능을 증대시키기 위해 티탄/백금 증착 전에 30초 동안 산소-플라즈마 조도화 공정을 제1 폴리이미드 층에 적용하였다. (D) 또 다른 4.2㎛ 폴리이미드(PI-2611, 에이치디 마이크로시스템즈)를 웨이퍼에 스핀 코팅하고, 질소 제어 오븐에서 30분 동안 350℃에서 경화시켰다. (E) 이산화규소(200㎚) 필름을 DC 스퍼터(덴톤 디스커버리(Denton Discovery)-550)를 사용하여 증착시키고, 플라스마 식각장비(옥스포드 플라스마랩(Oxford Plasmalab)-80 플러스)를 이용하여 CHF3/Ar 반응성 이온 식각제(RIE) 공정에 의해 획정하였다. (F) 순수한 산소 플라즈마 공정을 이용하여 어레이 형상을 획정하고 연결장치 패드 및 전극의 금속 층을 노출시켰다. 초과의 산소/CF4 RIE 공정을 이용하여 Si-C 결합 프로모터에 의해 발생한 실리콘 함유 활성 성분(α-아미노프로필트라이에톡시실란)으로 이루어진 잔류 층을 제거하였다(Mimoun et al. (2013) J. Vac . Sci . Technol . B, 31: 021201). (G) 마지막으로, 10중량% 염화나트륨 용액 중의 애노드 금속 용해에 의해 핸들 웨이퍼로부터 전극 어레이를 탈착시켰다(Datta (1993) IBM J. Res. Dev. 37: 207-226). 애노드 금속 용해 공정을 알루미늄을 용해시켜셔, 기판에 크롬을 남기고, 따라서 폴리이미드 전극 어레이를 방출시킨다. 제작 후, 표면 연결장치(뉴랄 커넥터(Neural Connector), 옴네틱스)를 어레이에 납땜하였다. 이후, 실리콘 캡슐화(Sylgard 184)를 적용하여 모든 납땜 부분을 실링하고, 20분 동안 120℃ 오븐에서 경화시켜 완전히 응고시켰다.
제작 결과 및 규명
도 3, 패널 A-D는 제작 공정의 결과를 예시한다. 결과. 도 3, 패널 A는 완전히 패키징된 어레이를 보여준다. 2개의 유형의 전극 배열을 볼 수 있다. 도 3, 패널 B는 작은 격자 창을 가지는 전극의 광학 현미경검사법을 예시한다. 도 3, 패널 C는 큰 격자 창을 가지는 전극의 광학 현미경검사법을 예시한다. 백금이 조도화된 표면으로 인해 어두운 색상을 보여준다는 것에 주목한다. 도 3, 패널 D는 큰 격자 창을 가지는 전극의 1개의 단일 개구의 주사 전자 현미경검사법(SEM)을 보여준다. 측정된 직경은 46.7㎛이고, 이것은 원래 설계(45㎛)보다 약간 더 큰다.
도 3, 패널 E는 백금 전극 표면의 2㎛x2㎛ 면적에서 원자간력 스캐닝(atomic force scanning; AFM)을 보여준다. 스캐닝을 탭핑 모드 하에 조작하였다. AFM 측정 결과로부터, 백금 필름은 순수한 평평한 표면보다는 조도화된 표면을 보여준다. 곡선화된 표면은 도 2(F)에서 산소/CF4 RIE 공정 동안 백금 에칭에서 불소 공격에 의해 발생한다(Maa et al. (2001) J. Vacuum Sci . Technol . A: Vacuum, Surfaces, and Films, 19: 1312-1314). 백금 표면의 표면 조도는 스캐닝 면적보다 3.8배 더 큰 15.2㎛2의 유효 표면으로 제곱 평균 제곱근(root-mean-square; RMS)으로 319㎚이고, 평균 266㎚ 및 최대 1716㎚이다. 문헌 조사에 따르면, 백금 전극의 이중 층 전기용량은 가역적 수소 전극(reversible hydrogen electrode; RHE) 전위 한계 내에 약 40-80μF/㎠이다(Pell et al. (2002) J. Electroanalyt . Chem ., 532: 13-23). 따라서, 계산된 전기용량은 대략 104.1-208.2nF이다.
도 4는 임피던스 분석장치를 통해 0.9중량% 생리학적 염화나트륨 용액 중에 제작된 것의 측정된 임피던스를 보여준다(HP 4194A). Ag/AgCl 전극(P-BMP-1, ALA scientific instruments)을 기준 전극으로서 사용하였다. 크고 작은 격자 전극의 평균화된 임피던스 및 위상은 각각 10mV 입력 수준에 의해 1KHz에서 2.35±0.21 KΩ 및 2.10±0.11 KΩ, -34.25±8.07° 및 -27.71±8.27°이다(각각의 전극의 유형에 대한 시험된 전극 수 = 27).
다중 채널 자극 시스템에 의한 자극 시험
실현 가능 자극에서 전극 성능을 검증하기 위해, 제작된 전극을 도 5에 도시된 바대로 임피던스 분석과 동일한 생리학적 식염수 용액 설정으로 본 발명자의 그룹에 의해 개발된 다중 채널 전류 모드 신경 자극장치를 이용하여 시험하였다(L. Yi-Kai, C. Kuanfu, P. Gad, and L. Wentai, (2013) Biomedical Circuits and Systems, IEEE Transactions on, 7(6): 761-772, 2013). 도 6은 각각 전하 이동 저항 RCT, 이중 층, 전기용량 Cdl, 및 조직-용액 저항 RS로 이루어진 3개의 구성성분을 가지는 전극-전해질 계면의 랜들 세포 모델을 예시한다.
자극 결과가 도 7에 표시되어 있다. 10μA 캐소드/애노드 전류 강도, 8ms 펄스 폭 및 7ms 펄스 간 지연을 가지는 자극 이상성 입력을 전극에 도입하였다. 전압 파형의 수학적 표시는 랜들 세포 모델에 따라 기재된다. 캐소드 세정 엣지에서, 입력된 신호는 매우 높은 주파수로서 보일 수 있고, 따라서 Cdl은 단락되고, 모든 전류는 RS를 충전하고 급격한 전압 하강을 발생시킬 수 있다. 전개가 평평한 캐소드 영역에 이른 후, DC 전류는 Cdl 및 RCT를 충전하기 시작하고, 이것은 지수 유사 파형을 생성시킨다. 캐소드 하강 엣지에서, Cdl은 다시 짧아지고 RS를 방전시킨다. 평평한 애노드 영역에 진입한 후, DC 전류는 전극으로 다시 Cdl 및 RCT를 방전하기 시작한다.
전극으로 자극 전류를 도입하고, 가장 가까운 인접한 전극으로부터 커플링된 자극 신호를 기록함으로써 커플링 효과를 평가하였다. 도 8에 도시된 바대로, 캐소드 상에서의 640mV의 최대 전극 전압은 100μA 캐소드/애노드 전류, 1ms 펄스 폭 및 0.8ms 펄스 간 지연에 의해 입력된 이상성 자극 전류에 의해 유도되었다. 자극 신호와 유사한 파형을 가지는 7mV 커플링된 펄스 신호는 가장 가까운 인접한 전극으로부터 동시에 기록되었다. 커플링된 자극 신호는 -39.22dB 동안 붕괴하고, 이것은 무시할만한 자극 측 효과를 보여준다.
전극 모델의 유효성을 상세히 조사하기 위해, 본 발명자들은 본 발명자들의 그룹이 개발한 대형 신호 분석에 기초한 임피던스 획득 기법을 이용하였다(Yi-Kai Lo et al. (2014) Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc . Aug:474-477). 랜들 세포 전극 모델의 매개변수는 미리 결정된 자극 매개변수, 예컨대 펄스 폭 및 펄스 간 지연, 및 생성된 일시적인 전극 전압의 측정으로부터 추론될 수 있다. RS는 도 4에서 매우 높은 주파수에서 임피던스를 살펴봄으로써 또한 검증될 수 있고, 이것은 계산 결과와 가깝다. 계산된 이중 층 전기용량은 II 부문에서 AFM 결과로부터의 값과 또한 유사하다. Cdl을 평가하기 위한 또 다른 가능한 방식이 RS를 이용하여 임피던스 도면(도 4)에서 0을 이용한다는 것에 주목한다:
Figure pct00002
RCT는 RCT >> RS인 경우 무시될 수 있다. 제작된 어레이의 사양의 요약이 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00003
결론
전기 척수 자극의 증명을 위해 가요성 중합체 전극 어레이를 식염수 용액 중에 다중 채널 자극장치를 사용하여 설계하고 제작하고 규명하고 시험관내 시험하였다. 더 우수한 기계적 특성을 가지는 저응력 폴리이미드를 사용하여 우수한 척수 임플란트의 요건을 충족시켰다. 자극 패턴 조합 및 자극 전하 밀도의 균일성을 증대시키도록 다양한 전극 격자 창 및 어레이 배열이 제안되었다. 조도화된 백금 전극 표면은 동등한 이중 층 전기용량을 증가시키는 3.8배 유효 표면을 생성시키고, 따라서 전하 이동 능력을 증대시켰다. 전극 일시적인 파형을 다중 채널 자극 시스템을 가지는 지배 랜들 세포 모델을 이용하여 조사하고, 이것은 채널 격리의 검사 및 전극 모델의 매개변수의 추출을 허용하였다. 대형 신호 분석 기법, AFM 및 임피던스 분석기를 포함하는 다양한 접근법에 의해 모델을 추가로 검증하였다. 결과는 제작된 전극이 매우 규명된 성능에 의해 전기 자극에 이용 가능하다는 것을 보여준다. 다중 채널 자극장치와 조합되어, 이 어레이는 다양한 적용에 대해 완전 시스템 해결책을 완료한다.
실시예 2
멀티 전극 어레이의 제작
하기 프로토콜은 도 1에 도시된 멀티 전극 어레이를 제작하기 위해 사용되었다:
A) 크롬/알루미늄(200㎚/500㎚) 층을 핸들 실리콘 웨이퍼에 E-빔 증발 증착(CHA Mark 40)에 의해 증착시켰다.
B) 접착 프로모터(VM-651, 에이치디 마이크로시스템즈)를 크롬/알루미늄 층에 적용하여 Si-C 결합을 생성하고 제1 폴리이미드 층에 대한 추가적인 접착을 제공하였다.
C) 4.2㎛ 폴리이미드(PI-2611, 에이치디 마이크로시스템즈)를 웨이퍼에 스핀 코팅하고, 질소 제어 오븐에서 30분 동안 350℃에서 경화시켜 폴리이미드에서 완전 가교결합을 형성하였다.
D) 포지티브 포토레지스터 AZ4620을 웨이퍼에 스핀 코팅하였다. 마이크로포토리쏘그래피에 의해 금속 패턴을 생성하였다.
E) 접착 성능을 증대시키기 위해 산소-플라즈마 거칠기 공정을 30초 동안 폴리이미드 층에 적용하였다.
F) 티탄/백금(10㎚/200㎚) 층을 E-빔 증발 증착(CHA Mark 40)을 이용하여 획정하고 증착시켰다.
G) 리프트 오프를 이용하여 포토레지스터로부터 금속 패턴을 획정하였다.
H) 또 다른 4.2㎛ 폴리이미드(PI-2611, 에이치디 마이크로시스템즈)를 웨이퍼에 스핀 코팅하고, 질소 제어 오븐에서 30분 동안 350℃에서 경화시켰다.
I) 이산화규소(200㎚) 필름을 DC 스퍼터(덴톤 디스커버리-550)를 사용하여 증착시키고, 플라스마 식각장비(옥스포드 플라스마랩-80 플러스)를 사용하여 CHF3/Ar 반응성 이온 식각제(RIE) 공정에 의해 획정하였다.
J) 포지티브 포토레지스터 AZ4620을 웨이퍼에 스핀 코팅하였다. 마이크로포토리쏘그래피에 의해 전극 패턴을 생성하였다.
K) 순수한 산소 플라즈마 공정을 이용하여 어레이 형상을 획정하고 연결장치 패드 및 전극의 금속 층을 노출시켰다.
L) 초과의 산소/CF4 RIE 공정을 이용하여 Si-C 결합 프로모터에 의해 발생한 실리콘 함유 활성 성분(a-아미노프로필트라이에톡시실란)으로 이루어진 잔류 층을 제거하였다. 산소/CF4 RIE 공정에서 백금 상의 불소 에칭은 백금 표면을 조도화한다.
M) 마지막으로, 10중량% 염화나트륨 용액 중의 애노드 금속 용해에 의해 핸들 웨이퍼로부터 전극 어레이를 탈착시켰다. 애노드 금속 용해 공정을 알루미늄을 용해시켜셔, 기판에 크롬을 남기고, 따라서 폴리이미드 전극 어레이를 방출시켰다.
N) 뉴랄 커넥터(옴네틱스)를 어레이에 납땜하였다. 이후, 실리콘 캡슐화(Sylgard 184)를 적용하여 모든 납땜된 부분을 실링하고, 20분 동안 120℃ 오븐에서 경화시켜 완전히 응고시켰다.
단계 (L)에서의 불소 첨가 산소/CF4 혈장 RIE 공정은 1단계에서 2개의 목표를 달성하도록 설계되었다: (1) 접착 프로모터 Si-C 결합으로부터의 잔류 실리콘 복합체의 제거; 및 (2) 불소 공격에 의한 백금 표면의 조도화.
본 명세서에 기재된 예 및 실시형태가 오직 예시 목적을 위한 것이고, 이의 견지에서 다양한 변형 또는 변경이 당해 분야의 당업자에게 제시될 것이고, 본원의 정신 및 이해 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에 모든 목적을 위해 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.

Claims (54)

  1. 척수의 경막외 자극을 위한 전극 어레이를 제조하는 방법으로서, 상기 어레이는 가요성 중합체 기판에 배치된 복수의 전극을 포함하고, 상기 방법은,
    지지체 표면에 중합체 층을 배치하고 상기 중합체 층을 경화시켜, 곡선의 중합체 층을 형성하는 단계;
    상기 곡선의 중합체 층의 표면을 조도화(roughening)하는 단계;
    증기 증착 및 리프트 오프(lift off)를 이용하여, 금속, 금속 합금 및/또는 금속 산화물 전극 층을 증착시키고 복수의 전극을 획정하는 단계;
    상기 전극에 제2 중합체 층을 증착시키고 상기 중합체 층을 경화시켜, 제2 곡선의 중합체 층을 형성하는 단계;
    상기 제2 중합체 층에 이산화규소 필름을 증착시키고, 플라스마 식각장비(plasma etcher)에 의해 반응성 이온 식각제(reactive ion etch)를 이용하여 상기 필름에서 특징부(feature)를 획정하는 단계;
    상기 노출된 표면에 포지티브 포토레지스트 코팅을 코팅하는 단계;
    마이크로포토리쏘그래피를 이용하여 전극 접촉 패턴을 생성하는 단계;
    산소 플라즈마 공정을 이용하여, 전극 어레이의 형상을 획정하고 연결장치 패드 및 전극의 접촉 금속 층을 노출시키는 단계;
    산소/CF4 RIE를 수행하여, 상기 전극의 접촉 표면을 조도화하는 단계; 및
    상기 지지체 표면으로부터 상기 전극 어레이를 탈착시키는 단계를 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 전기 보정장치(electrical corrector)를 상기 어레이 전극에 부착시키는 단계를 추가로 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 모든 납땜 부분의 실리콘 캡슐화를 추가로 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드, 파릴렌, PVC, 폴리에틸렌, PEEK, 폴리카보네이트, 울템(Ultem) PEI, 폴리설폰, 폴리프로필렌, 실리콘 및 폴리유레탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드, 파릴렌 또는 실리콘을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 중합체는 폴리이미드인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 층은 스핀 코팅에 의해 증착된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극은 백금의 제2 층 밑의 티탄의 제1 층을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지지체 표면은 핸들 실리콘 웨이퍼를 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 실리콘 웨이퍼는 이 위에 증착된 크롬/알루미늄 층을 가지는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 접착 프로모터는 상기 크롬/알루미늄 층에 증착된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 곡선의 중합체 층의 표면을 조도화하는 상기 단계는 산소-플라즈마 공정의 사용에 의한, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이의 전극은, 상기 전극이, 상기 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 또는 생리학적 식염수 용액에서 척수 및/또는 뇌의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록, 상기 중합체에 결합된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이는, 상기 전극이, 중합체 기판으로부터의 전극의 전부 또는 일부의 분리 없이, 생체내 또는 생리학적 식염수 용액에서 적어도 1주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2주의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 2개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 3개월의 기간에 걸쳐 또는 적어도 6개월의 기간에 걸쳐, 또는 적어도 1년의 기간에 걸쳐 척수의 경막외 자극을 제공하기에 충분한 전압, 주파수 및 전류를 가지는 전기 자극 신호를 운반할 수 있도록 구성된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극 층은 백금, 티탄, 크롬, 텅스텐, 금 및/또는 이들의 산화물 및/또는 합금으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 금속을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 전극 층은 백금 및/또는 티탄을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극은 2개의 층을 포함하고, 각각의 층은 상이한 금속을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 전극의 두께 또는 복수의 층이 존재할 때 상기 전극을 포함하는 각각의 층의 두께는 약 1㎚, 또는 약 2㎚ 또는 약 5㎚, 또는 약 10㎚로부터 약 1000㎚, 또는 약 800㎚, 또는 약 600㎚, 또는 약 500㎚, 또는 약 400㎚, 또는 약 300㎚, 또는 약 200㎚, 또는 약 100㎚까지의 범위인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 완전할 때, 상기 전극의 제1 층은 약 2㎚ 내지 약 20㎚의 범위이고, 상기 전극의 제2 층은 약 50㎚ 내지 약 250㎚의 범위인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 완전할 때, 상기 전극의 제1 층은 약 10㎚의 두께이고, 상기 전극의 제2 층은 약 200㎚의 두께인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 복수의 전극을 포함하는 각각의 전극은 전기 연결장치에서 상응하는 연결점에 개별적으로 연결된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 전극 어레이를 포함하는 전극은 상기 중합체 기판과 제2 중합체 층 사이에 배치되고, 상기 제2 중합체 층은 상기 전극이 노출된 복수의 개구를 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 복수의 개구는 개구의 규칙적인 어레이(행 및 열)를 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 복수의 개구는 개구의 엇갈린 패턴을 형성하는 어레이를 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 실질적으로 동일한 크기인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  26. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 크기가 변하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  27. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개구의 군은 각각의 전극에 걸쳐 국소화된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 각각의 전극에 걸쳐 국소화된 개구는 더 작은 개구에 의해 둘러싸인 전극 위에 배치된 더 큰 개구를 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 개구를 포함하는 개구는 평균 직경이 약 2㎛로부터 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 250㎛, 또는 약 100㎛까지, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛ 또는 약 80㎛ 또는 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면 위로 돌출되는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  31. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면 아래에 배치된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  32. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극은 상기 제2 중합체 층의 상부 표면과 실질적으로 평평한, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 이산화규소 층은 상기 제2 중합체 층의 상부에 존재하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극 표면은 돌출된 표면적의 적어도 2배, 또는 돌출된 표면적의 적어도 3배, 또는 돌출된 표면적의 약 3.8배인 표면적을 제공하도록 조도화된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 기판의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  36. 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 중합체 기판의 두께는 약 1㎛ 또는 약 2㎛, 또는 약 5㎛로부터 수백 ㎛, 예를 들어, 약 900㎛, 또는 약 800㎛, 또는 약 700㎛, 또는 약 600㎛, 또는 약 500㎛, 또는 약 400㎛, 또는 약 300㎛, 또는 약 200㎛, 또는 약 100㎛까지의 범위인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극 어레이는, 완전할 때,
    실질적으로 연속인 폴리이미드 중합체 기판;
    복수의 전극으로서, 상기 전극은 상기 중합체 기판의 상부에 배치된 티탄의 제1 층 및 백금의 제2 층을 포함하는, 상기 복수의 전극;
    상기 전극의 상부에 배치된 제2 폴리이미드 중합체 층으로서, 상기 제2 폴리이미드 층은 상기 전극이 노출된 복수의 개구를 포함하는, 상기 제2 폴리이미드 중합체 층을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 중합체 기판 및 상기 제2 중합체 층은 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 또는 약 4㎛ 내지 약 6㎛의 두께의 범위인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이는 적어도 약 6개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 8개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 12개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 15개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 18개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 27개의 상이한 전극, 또는 적어도 약 36개의 상이한 전극을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 실질적으로 규칙적인 어레이 패턴으로 배치된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 엇갈린 어레이 패턴으로 배치된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극은 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜, 또는 약 1㎜ 내지 약 5㎜, 또는 약 2㎜ 내지 약 4㎜의 범위의 거리로, 또는 약 3㎜의 거리로 종축을 따라 이격된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 실질적으로 정다각형이고, 약 3㎛ 내지 약 150㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 80㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위의 평균 최대 직경을 가지거나;
    상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 주축 및 부축을 가지고, 여기서 주축 및 부축의 치수는 독립적으로 약 3㎛ 내지 약 150㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 80㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 15㎛ 내지 약 50㎛, 또는 약 20㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛, 또는 약 35㎛ 내지 약 45㎛ 또는 50㎛의 범위인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 실질적으로 직사각형인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 어레이를 포함하는 전극의 접촉 표면은 약 0.5㎜x0.2㎜인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 상기 어레이를 포함하는 전극의 유효 표면 인자는 적어도 약 2인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 1KHz에서의 상기 전극 어레이의 임피던스는 약 5Kohm 이하인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, 1KHz에서의 위상은 50˚ 이하인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, DL 전기용량은 적어도 약 50nF인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 완전할 때, CT 저항은 약 100Kohm 이하인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완전한 어레이의 조직 저항은 약 5Kohm 이하인, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극 어레이는 적어도 약 -20dB의 채널 격리를 제공하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극 어레이를 포함하는 전극은 약 0.2㎜ 내지 약 15㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 10㎜, 또는 약 0.5㎜ 내지 약 6㎜, 또는 약 1㎜ 내지 약 5㎜, 또는 약 2㎜ 내지 약 4㎜의 범위의 거리, 또는 약 3㎜의 거리로 종축을 따라 이격된, 전극 어레이를 제조하는 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 기판은 상기 어레이를 생물학적 조직에 고정하기 위한 봉합 홀을 포함하는, 전극 어레이를 제조하는 방법.
KR1020177007843A 2014-08-27 2015-08-27 척수 경막외 자극을 위한 다중-전극 어레이를 제조하는 방법들 KR20170066351A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462042672P 2014-08-27 2014-08-27
US62/042,672 2014-08-27
US201562171436P 2015-06-05 2015-06-05
US62/171,436 2015-06-05
PCT/US2015/047272 WO2016033372A1 (en) 2014-08-27 2015-08-27 Methods of fabricating a multi-electrode array for spinal cord epidural stimulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170066351A true KR20170066351A (ko) 2017-06-14

Family

ID=55400603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177007843A KR20170066351A (ko) 2014-08-27 2015-08-27 척수 경막외 자극을 위한 다중-전극 어레이를 제조하는 방법들

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10583285B2 (ko)
EP (1) EP3185950A4 (ko)
JP (1) JP2017525509A (ko)
KR (1) KR20170066351A (ko)
CN (1) CN107405481A (ko)
AU (1) AU2015308782A1 (ko)
CA (1) CA2962045A1 (ko)
WO (1) WO2016033372A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200056327A (ko) 2018-11-13 2020-05-22 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 척수 자극용 전극

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10569083B2 (en) 2010-11-11 2020-02-25 IINN, Inc. Motor devices for motor nerve root stimulation
WO2012094346A2 (en) 2011-01-03 2012-07-12 The Regents Of The University Of California High density epidural stimulation for facilitation of locomotion, posture, voluntary movement, and recovery of autonomic, sexual, vasomotor, and cognitive function after neurological injury
KR20140098780A (ko) 2011-11-11 2014-08-08 뉴로이네이블링 테크놀로지스, 인크. 운동, 감각, 자율적, 성적, 혈관운동 및 인식 기능의 복원을 가능하게 하기 위한 비침습성 신경조절 디바이스
ES2728143T3 (es) 2011-11-11 2019-10-22 Univ California Estimulación transcutánea de la médula espinal: herramienta no invasiva para la activación del circuito locomotor
AU2014228794B2 (en) 2013-03-15 2019-04-18 The Regents Of The University Of California Multi-site transcutaneous electrical stimulation of the spinal cord for facilitation of locomotion
WO2015048563A2 (en) 2013-09-27 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Engaging the cervical spinal cord circuitry to re-enable volitional control of hand function in tetraplegic subjects
WO2016029159A2 (en) 2014-08-21 2016-02-25 The Regents Of The University Of California Regulation of autonomic control of bladder voiding after a complete spinal cord injury
EP3185946B1 (en) 2014-08-27 2019-10-09 The Regents Of The University Of California Multi-electrode array for spinal cord epidural stimulation
WO2017011410A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 The Regents Of The University Of California Accessing spinal network to enable respiratory function
WO2017035512A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 The Regents Of The University Of California Concerted use of noninvasive neuromodulation device with exoskeleton to enable voluntary movement and greater muscle activation when stepping in a chronically paralyzed subject
US11097122B2 (en) 2015-11-04 2021-08-24 The Regents Of The University Of California Magnetic stimulation of the spinal cord to restore control of bladder and/or bowel
EP4218905A1 (en) * 2016-08-18 2023-08-02 Novocure GmbH Temperature measurement in arrays for delivering tumour treating fields
WO2018089545A1 (en) * 2016-11-09 2018-05-17 The Regents Of The University Of California Selective chemical bath deposition of iridium oxide on thin film flexible substrates
JP2020518300A (ja) * 2017-01-24 2020-06-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 呼吸機能を可能にするための、脊髄ネットワークへのアクセス
EP3974021B1 (en) 2017-06-30 2023-06-14 ONWARD Medical N.V. A system for neuromodulation
US11992684B2 (en) 2017-12-05 2024-05-28 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) System for planning and/or providing neuromodulation
CN112534279B (zh) * 2018-06-22 2024-02-09 雷恩第一大学 用于估计介质的物理参数的系统及方法
EP3653256B1 (en) 2018-11-13 2022-03-30 ONWARD Medical N.V. Control system for movement reconstruction and/or restoration for a patient
EP3695878B1 (en) 2019-02-12 2023-04-19 ONWARD Medical N.V. A system for neuromodulation
US11857326B2 (en) * 2019-03-08 2024-01-02 Neuroone Medical Technologies Corporation Agent-delivering neural probe devices and related systems and methods
WO2020229646A1 (en) * 2019-05-15 2020-11-19 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) System and method for control of autonomic function
DE19211698T1 (de) 2019-11-27 2021-09-02 Onward Medical B.V. Neuromodulation system
CN116271516B (zh) * 2023-03-29 2023-11-14 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种脊髓硬膜外植入多模式贴片电极
CN117563132B (zh) * 2023-11-27 2024-07-23 首都医科大学宣武医院 骨植入式电刺激装置

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1766672A2 (en) * 2004-05-14 2007-03-28 California Institute of Technology Parylene-based flexible multi-electrode arrays for neuronal stimulation and recording and methods for manufacturing the same
US8750957B2 (en) 2004-06-01 2014-06-10 California Institute Of Technology Microfabricated neural probes and methods of making same
US7555345B2 (en) 2005-03-11 2009-06-30 Medtronic, Inc. Implantable neurostimulator device
US7672734B2 (en) * 2005-12-27 2010-03-02 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Non-linear electrode array
EP2035079B1 (en) * 2006-06-19 2020-09-02 Second Sight Medical Products, Inc. Electrode with increased stability and method of manufacturing the same
CN101172185B (zh) * 2007-09-21 2011-06-01 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 一种植入式双面柔性微阵列电极的制备方法
CN101172184B (zh) * 2007-10-10 2010-09-01 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 一种三维柔性神经微电极及制作方法
WO2009051965A1 (en) * 2007-10-14 2009-04-23 Board Of Regents, The University Of Texas System A wireless neural recording and stimulating system for pain management
EP2209520B1 (en) * 2007-11-16 2013-10-02 Cochlear Americas Electrode array and method of forming an electrode array
US8700145B2 (en) 2008-07-02 2014-04-15 Microtransponder, Inc. Methods, systems, and devices for pairing vagus nerve stimulation with motor therapy in stroke patients
WO2010033368A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 National Ict Australia Limited (Nicta) Knitted electrode assembly and integrated connector for an active implantable medical device
EP3563902B1 (en) 2008-11-12 2021-07-14 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Microfabricated neurostimulation device
US8271099B1 (en) 2009-03-23 2012-09-18 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Implantable paddle lead comprising compressive longitudinal members for supporting electrodes and method of fabrication
US20110054579A1 (en) 2009-08-25 2011-03-03 Advanced Microfab, LLC Flexible penetrating electrodes for neuronal stimulation and recording and method of manufacturing same
JP2013508119A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 エムキネティクス， インコーポレイテッド 神経、筋肉および身体組織の電磁刺激のための方法および装置
CA2782710C (en) 2009-12-01 2019-01-22 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Microfabricated neurostimulation device and methods of making and using the same
CN101863452B (zh) * 2010-06-10 2015-06-24 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种改善绝缘衬底上纳米阵列结构器件制作的方法
WO2011157714A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 ETH Zürich, ETH Transfer Pdms-based stretchable multi-electrode and chemotrode array for epidural and subdural neuronal recording, electrical stimulation and drug delivery
US8954156B2 (en) * 2010-10-27 2015-02-10 National Tsing Hua University Methods and apparatuses for configuring artificial retina devices
EP2665514B1 (en) 2011-01-21 2017-07-26 California Institute of Technology A parylene-based microelectrode array implant for spinal cord stimulation
CN103889376B (zh) * 2011-09-13 2017-12-08 听力Ip私人有限公司 生物相容性电极部件及其制造方法
CN103101878B (zh) * 2013-02-28 2015-05-20 中国科学院半导体研究所 制备硅基微电极的方法
EP3185946B1 (en) 2014-08-27 2019-10-09 The Regents Of The University Of California Multi-electrode array for spinal cord epidural stimulation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200056327A (ko) 2018-11-13 2020-05-22 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 척수 자극용 전극

Also Published As

Publication number Publication date
EP3185950A4 (en) 2018-04-11
EP3185950A1 (en) 2017-07-05
US20170246450A1 (en) 2017-08-31
WO2016033372A1 (en) 2016-03-03
CN107405481A (zh) 2017-11-28
CA2962045A1 (en) 2016-03-03
US10583285B2 (en) 2020-03-10
JP2017525509A (ja) 2017-09-07
AU2015308782A1 (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170066351A (ko) 척수 경막외 자극을 위한 다중-전극 어레이를 제조하는 방법들
US10773074B2 (en) Multi-electrode array for spinal cord epidural stimulation
US11123312B2 (en) Engaging the cervical spinal cord circuitry to re-enable volitional control of hand function in tetraplegic subjects
US10130274B2 (en) PDMS-based stretchable multi-electrode and chemotrode array for epidural and subdural neuronal recording, electrical stimulation and drug delivery
KR101866252B1 (ko) 차지 강화된 신경의 전기적 자극 시스템
US20190022371A1 (en) Electrode array for transcutaneous electrical stimulation of the spinal cord and uses thereof
CA3110463A1 (en) Non-invasive spinal cord stimulation for nerve root palsy, cauda equina syndrome, and restoration of upper extremity function
KR20140038940A (ko) 척수신경자극기를 위한 파릴렌-기반 미소전극 어레이 임플란트
US20180221651A1 (en) Methods of fabricating an electrode array for transcutaneous electrical stimulation of the spinal cord
Rodger et al. High-density flexible parylene-based multielectrode arrays for retinal and spinal cord stimulation
Giagka Flexible active electrode arrays for epidural spinal cord stimulation
Meacham Selective surface activation of motor circuitry in the injured spinal cord
Moraud et al. Electronic dura mater for long-term multimodal neural interfaces