CN107405481A - 制造用于脊髓硬膜外刺激的多电极阵列的方法 - Google Patents

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Abstract

在某些实施方案中，提供了一种用于脊髓硬膜外刺激的电极阵列，其中所述阵列包括设置在柔性聚合物衬底上的多个电极；所述电极被电连接到电连接器上的一个或多个导线和/或连接点；其中所述阵列的电极键合到所述聚合物上，使得所述电极可携带具有足以在体内或在生理盐水溶液中提供脊髓和/或脑的硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从所述聚合物衬底上分离。

Description

制造用于脊髓硬膜外刺激的多电极阵列的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年8月27日提交的USSN 62/042,672和2015年6月5日提交的USSN62/171,436的权益和优先权，其两者通过引用出于所有目的整体并入本文。
政府支持的声明
[不适用]
受到版权保护的材料的公告
本专利文件中的一部分材料受美国和其他国家的版权法的版权保护。版权所有者不反对任何人复制呈现在美国专利和商标局公开可用的文件或记录中出现的专利文件或专利公开内容，但在其它方面却保留所有版权权利。在此，版权所有者不放弃使本专利文件处于保密状态的任何权利，包括但不限于其依照37C.F.R.§1.14的权利。
背景技术
从由脊髓损伤(SCI)引起的永久性瘫痪恢复运动功能是脊髓假体中的最大主题之一。已知腰骶脊髓中的神经元网络保留振荡并生成协调有节奏的运动输出的固有能力。在这种有节奏且振荡的输出下的回路通常被称为中枢模式发生器(CPG)(Grillner(2006)Neuron,52:751-766)。研究表明动物可从脊髓可塑性中恢复运动控制(Lavrov等人(2006)J.Neurophysiol.96:1699-1710)，并恢复活动，包括但不限于在无大脑控制下通过刺激CPG的跨步和站立(Gad等人(2013)J.Neuroengin.&Rehabil.,10:2)。
为了提供至脊髓中的刺激模式，已经开发了各种电极阵列(参见，例如Gad等人(2013)J.Neuroengin.&Rehabil.,10:2；Nandra等人(2011).A parylene-basedmicroelectrode array implant for spinal cord stimulation in rats,"in MicroElectro Mechanical Systems(MEMS),2011IEEE 24th International Conference,第1007-1010页)。
发明内容
提供了用于脊髓刺激的改进电极阵列，其能在相对较高电压和/或电流下向脊髓递送电刺激的同时在长时间内提供足够的机械柔性和耐久性功能。电极阵列是柔性的并且可在植入之后耐受活动并且提供可选择的/可编程的多位点电极以获得最佳刺激参数。
本文所涵盖的各种实施方案可包括但无需限于以下一项或多项：
实施方案1：一种用于脊髓硬膜外刺激的电极阵列，所述阵列包括：设置在柔性聚合物衬底上的多个电极；所述电极被电连接到电连接器上的一个或多个导线和/或连接点；其中所述阵列的电极键合到所述聚合物上，使得所述电极可携带具有足以在体内或在生理盐水溶液中提供脊髓和/或脑的硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从所述聚合物衬底上分离。
实施方案2：根据实施方案1所述的电极阵列，其中所述阵列配为使得电极可携带具有足以在以下时间段内在体内或在生理盐水溶液中提供脊髓硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从聚合物衬底上分离：至少1天、或至少3天、或至少一周的时间段、或至少两周的时间段、或至少一个月的时间段、或至少两个月的时间段、或至少3个月的时间段、或至少6个月的时间段、或至少1年的时间段。
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项所述的电极阵列，其中所述聚合物包括选自由以下组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、UltemPEI、聚砜、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氨基甲酸酯。
实施方案4：根据实施方案3所述的电极阵列，其中所述聚合物包括聚酰亚胺或聚对二甲苯。
实施方案5：根据实施方案1-4中任一项所述的电极阵列，其中所述电极包含一种或多种选自由以下组成的组的金属：铂、钛、铬、钨、金和/或其氧化物和/或合金。
实施方案6：根据实施方案5所述的电极阵列，其中所述电极阵列包括铂和/或钛。
实施方案7：根据实施方案1-6中任一项所述的电极阵列，其中所述电极包括两层，每层包含不同的金属。
实施方案8：根据实施方案1-7中任一项所述的电极阵列，其中电极的厚度或当存在多层时构成电极的每一层的厚度在以下范围内：约1nm、或约2nm或约5nm、或约10nm至约1000nm、或至约800nm、或至约600nm、或至约500nm、或至约400nm、或至约300nm、或至约200nm、或至约100nm。
实施方案9：根据实施方案7至8中任一项所述的电极阵列，其中所述电极的第一层在约2nm至约20nm范围内，并且所述电极的第二层在约50nm至约250nm范围内。
实施方案10：根据实施方案9所述的电极阵列，其中所述电极的第一层厚约10nm并且所述电极的第二层厚约200nm。
实施方案11：根据实施方案1-10中任一项所述的电极阵列，其中组成构成所述阵列的多个电极的每个电极单独连接到电连接器上的相应连接点。
实施方案12：根据实施方案1-11中任一项所述的电极阵列，其中构成所述电极阵列的电极设置在所述聚合物衬底与第二聚合物层之间，所述第二聚合物层包括多个开孔，所述电极通过这些开孔而暴露。
实施方案13：根据实施方案12所述的电极阵列，其中所述多个开孔包括开孔的规则阵列(列和行)。
实施方案14：根据实施方案12所述的电极阵列，其中所述多个开孔包括形成开孔的交错图案的阵列。
实施方案15：根据实施方案12-14中任一项所述的电极阵列，其中构成所述多个开孔的开孔基本上具有相同尺寸。
实施方案16：根据实施方案12-14中任一项所述的电极阵列，其中构成所述多个开孔的开孔尺寸不同。
实施方案17：根据实施方案12-14中任一项所述的电极阵列，其中多组所述开孔定位在每个电极上方。
实施方案18：根据实施方案17所述的电极阵列，其中定位在每个电极上方的开孔包括设置在电极上方、由较小开孔围绕的大开孔。
实施方案19：根据实施方案12-18中任一项所述的电极阵列，其中构成所述多个开孔的开孔的平均直径在以下范围内：约2μm至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约250μm、或至约100μm，或约5μm至约100μm或约80μm或约60μm，或约10μm至约50μm，或约15μm至约50μm，或约20μm至约45μm或50μm，或约25μm至约45μm或50μm，或约30μm至约45μm或50μm，或约35μm至约45μm或50μm。
实施方案20：根据实施方案12-19中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极突出到所述第二聚合物层的顶面之上。
实施方案21：根据实施方案12-19中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极设置在低于所述第二聚合物层的顶面处。
实施方案22：根据实施方案12-19中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极基本上与所述第二聚合物层的顶面平齐。
实施方案23：根据实施方案12-22中任一项所述的电极阵列，其中二氧化硅层存在于所述第二聚合物层的顶部。
实施方案24：根据实施方案1-23中任一项所述的电极阵列，其中所述电极表面经粗糙化以提供至少2x投影表面积、或至少3x投影表面积、或约3.8X投影表面积的表面积。
实施方案25：根据实施方案1-24中任一项所述的电极阵列，其中所述聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。
实施方案26：根据实施方案12-25中任一项所述的电极阵列，其中所述第二聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。
实施方案27：根据实施方案1-26中任一项所述的电极阵列，其中所述电极阵列包括：基本上连续的聚酰亚胺聚合物衬底；设置在所述聚合物衬底的顶部的多个电极，所述电极包含第一钛层和第二铂层；设置在所述电极的顶部的第二聚酰亚胺聚合物层，其中所述第二聚酰亚胺层包括多个开孔，所述电极通过这些开孔而暴露。
实施方案28：根据实施方案27所述的电极阵列，其中所述聚合物衬底和所述第二聚合物层的厚度在以下范围内：约4μm至约8μm、或约4μm至约6μm。
实施方案29：根据实施方案1-28中任一项所述的电极阵列，其中所述阵列包括至少约6个不同电极、或至少约8个不同电极、或至少约12个不同电极、或至少约15个不同电极、或至少约18个不同电极、或至少约27个不同电极、或至少约36个不同电极。
实施方案30：根据实施方案1-29中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极以基本上规则的阵列图案设置。
实施方案31：根据实施方案1-29中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极以交错的阵列图案设置。
实施方案32：根据实施方案1-31中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极沿纵轴以在约0.5mm至约6mm、或约1mm至约5mm、或约2mm至约4mm范围内的距离，或以约3mm的距离间隔开。
实施方案33：根据实施方案1-32中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极的接触表面呈基本上规则的多边形并且具有在以下范围内的平均最大直径：约3μm至约150μm、或约5μm至约100μm、或约5μm至约80μm、或约5μm至约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm；或者构成所述阵列的电极的接触表面具有长轴和短轴，其中长轴和短轴的尺寸独立地在以下范围内：约3μm至约150μm、或约5μm至约100μm、或约5μm至约80μm、或约5μm至约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm。
实施方案34：根据实施方案33所述的电极，其中构成所述阵列的电极的接触表面基本上为矩形。
实施方案35：根据实施方案34所述的电极，其中构成所述阵列的电极的接触表面为约0.5mm×0.2mm。
实施方案36：根据实施方案1-35中任一项所述的电极阵列，其中构成所述阵列的电极的有效面积系数为至少约2。
实施方案37：根据实施方案1-36中任一项所述的电极阵列，其中所述电极阵列在1KHz下的阻抗不超过约5K欧姆。
实施方案38：根据实施方案1-37中任一项所述的电极阵列，其中在1KHz下的相位不超过50度。
实施方案39：根据实施方案1-38中任一项所述的电极阵列，其中DL电容为至少约50nF。
实施方案40：根据实施方案1-39中任一项所述的电极阵列，其中CT电阻不超过约100K欧姆。
实施方案41：根据实施方案1-40中任一项所述的电极阵列，其中组织电阻不超过约5K欧姆。
实施方案42：根据实施方案1-41中任一项所述的电极阵列，其中所述电极阵列提供至少约-20dB的通道隔离。
实施方案43：根据实施方案1-42中任一项所述的电极阵列，其中构成所述电极阵列的电极沿纵轴以在如约0.2mm至约15mm、或约0.5mm至约10mm、或约0.5mm至约6mm、或约1mm至约5mm、或约2mm至约4mm范围内的距离，或以约3mm的距离间隔开。
实施方案44：根据实施方案1-43中任一项所述的电极阵列，其中所述聚合物衬底包括用于将阵列紧固到生物组织上的缝合孔。
实施方案45：一种电极阵列组件，所述组件包括根据实施方案1-44中任一项所述的多个电极阵列。
实施方案46：根据实施方案45所述的组件，其中所述电极阵列物理耦合。
实施方案47：根据实施方案45所述的组件，其中所述电极阵列电耦合。
实施方案48：一种用于刺激脊髓和/或脑的系统，所述系统包括：根据实施方案1-44中任一项所述的电极阵列或根据实施方案45-47中任一项所述的电极阵列组件；和电刺激器，其被配置为通过构成所述电极阵列或电极阵列组件的一个或多个电极递送脑或脊髓的硬膜外刺激。
实施方案49：根据实施方案48的系统，其中所述系统被配置为提供在以下范围的频率下的硬膜外刺激：约0.1Hz或约0.5Hz、或约1Hz、或约2Hz、或约3Hz、或约5Hz、或约10Hz至约100Hz、或至约80Hz、或至约40Hz，或约0.1Hz至约100Hz，或约1Hz、或约3Hz或约5Hz至约80Hz，或约5Hz至约30Hz、或至约40Hz、或至约50Hz、或至约100Hz。
实施方案50：根据实施方案48-49中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为提供在以下范围的振幅下的硬膜外刺激：0.05mA至约30mA、或约0.1mA至约20mA、或约0.1mA至约15mA或至约10mA。
实施方案51：根据实施方案48-50中任一项所述的系统，其中系统被配置为提供在以下范围内的脉冲宽度：约50μs至约100μs或至约1000μs，约150μs至约600μs，或约200μs至约500μs，或约200μs至约450μs，或约100μs至约1000μs。
实施方案52：根据实施方案48-51中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善姿势和/或运动活力和/或姿势或运动强度的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案53：根据实施方案48-52中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善上肢运动、和/或手部运动、和/或握持、和/或抓握、和/或伸出、和/或拉、和/或推的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案54：根据实施方案48-53中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善自主功能的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案55：根据实施方案48-54中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善膀胱和/或肠的自行排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案56：根据实施方案48-55中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善换气、和/或吞咽、和/或咀嚼、和/或说话、和/或认知功能的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案57：一种刺激或改善姿势和/或运动活力和/或姿势或运动强度；和/或改善患有影响手部和/或上肢的运动控制的神经运动障碍的受试者的手部和/或上肢的运动控制和/或强度；和/或恢复或改善患有神经源性麻痹的受试者中选自由以下组成的组的一种或多种功能的方法：膀胱和/或肠的自行排空、性功能的恢复、心血管功能、呼吸、肾功能、消化的自主控制及体温的控制，所述方法包括通过使用电刺激器向脊髓或其区域施用硬膜外刺激来神经调节所述受试者的脊髓或其区域，所述电刺激器电耦合到植入脑中和/或脊髓或其区域上的根据实施方案1-44中任一项所述的电极阵列或根据实施方案45-47中任一项所述的电极组件上。
实施方案58：根据实施方案57所述的方法，其中所述硬膜外刺激是在以下范围内的频率下：约0.1Hz或约0.5Hz、或约1Hz、或约2Hz、或约3Hz、或约5Hz、或约10Hz至约100Hz、或至约80Hz、或至约40Hz，或约0.1Hz至约100Hz，或约1Hz、或约3Hz或约5Hz至约80Hz，或约5Hz至约30Hz、或至约40Hz、或至约50Hz、或至约100Hz。
实施方案59：根据实施方案57-58中任一项所述的方法，其中所述硬膜外刺激是在以下范围内的振幅下：0.05mA至约30mA、或约0.1mA至约20mA、或约0.1mA至约15mA或至约10mA。
实施方案60：根据实施方案57-59中任一项所述的方法，其中所述脉冲宽度在以下范围内：约50μs至约1000μs、约150μs至约600μs、或约200μs至约500μs、或约200μs至约450μs、或约100μs至约1000μs。
实施方案61：根据实施方案57-60中任一项所述的方法，其中所述硬膜外刺激是在足以刺激或改善姿势和/或运动活力和/或姿势或运动强度的频率和振幅下。
实施方案62：根据实施方案57-61中任一项所述的方法，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善上肢运动、和/或手部运动、和/或握持、和/或抓握、和/或伸出、和/或拉、和/或推的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案63：根据实施方案57-62中任一项所述的方法，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善自主功能的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案64：根据实施方案57-63中任一项所述的方法，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善膀胱和/或肠的自行排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案65：根据实施方案57-64中任一项所述的方法，其中所述系统被配置为提供在足以刺激或改善换气、和/或吞咽、和/或咀嚼、和/或说话、和/或认知功能的频率和振幅下的硬膜外刺激。
实施方案66：根据实施方案57-65中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于包括颈椎、脑干或其区域的椎骨上。
实施方案67：根据实施方案57-65中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于包括胸椎或其区域的椎骨上。
实施方案68：根据实施方案57-65中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于包括T11-T12的胸椎区域上。
实施方案69：根据实施方案57-65中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于包括腰椎、或腰骶椎或其区域的椎骨上。
实施方案70：根据实施方案57-65中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于控制下肢或上肢的脊髓区域上以刺激或改善姿势和/或运动活力和/或姿势或运动强度。
实施方案71：根据实施方案70所述的方法，其中所述运动活力包括站立和/或跨步。
实施方案72：根据实施方案70所述的方法，其中所述运动活力包括坐下或躺下。
实施方案73：根据实施方案70的方法，其中所述活动包括伸出、抓握和/或稳定的坐或站立姿势。
实施方案74：根据实施方案57-61中任一项所述的方法，其中所述方法是改善患有影响手部和/或上肢的运动控制的神经运动障碍的受试者的手部和/或上肢的运动控制和/或强度的方法。
实施方案75：根据实施方案74所述的方法，其中所述硬膜外刺激是在足以改善手部力量和/或精细的手部控制的频率和振幅下。
实施方案76：根据实施方案74-75中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于脑干或跨越C2至T1的椎骨上。
实施方案77：根据实施方案74-75中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于跨越C5至T1的椎骨上。
实施方案78：根据实施方案57-77中任一项的方法，其中所述方法还包括所述受试者的身体训练。
实施方案79：根据实施方案78所述的方法，其中所述方法包括使所述受试者接受身体训练，所述身体训练将所述受试者暴露于相关姿势、触摸、活动、和/或运动本体感受信号。
实施方案80：根据实施方案78-79中任一项所述的方法，其中所述刺激与身体训练的组合实时调节所述受试者中被来源于所述先前陈述的功能得到促进的受试者区域的本体感受信息激活的脊髓回路的电生理学性质。
实施方案81：根据实施方案78-80中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括诱发其中运动活力得到促进的受试者区域中的承重位置变化。
实施方案82：根据实施方案78-81中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括有或无阻力的下肢活动、和/或站立、和/或躯干控制。
实施方案83：根据实施方案81所述的方法，其中所述受试者中的承重位置变化包括站立。
实施方案84：根据实施方案81所述的方法，其中所述受试者中的承重位置变化包括跨步。
实施方案85：根据实施方案81所述的方法，其中所述受试者中的承重位置变化包括伸出。
实施方案86：根据实施方案81所述的方法，其中所述受试者中的承重位置变化包括抓握和/或拉、和/或推。
实施方案87：根据实施方案78-81中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括手收缩和/或针对阻力的上肢活动。
实施方案88：根据实施方案78-81中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括通过手动控制器的手动操作追踪显示的图案。
实施方案89：根据实施方案78-88中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括机器人引导的训练。
实施方案90：根据实施方案78-89中任一项所述的方法，其中所述身体训练包括诱发的活动。
实施方案91：根据实施方案90所述的方法，其中所述诱发的活动包括换气(诱发的呼吸)。
实施方案92：根据实施方案57-91中任一项所述的方法，其中将所述硬膜外刺激在脊髓旁施加于控制膀胱和/或肠、和/或呼吸、和/或性功能、和/或咀嚼、和/或吞咽、和/或血压、和/或体温、和/或消化、和/或肾功能的脊髓区域上。
实施方案93：根据实施方案57-92中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的一个或多个电极是以单极配置来刺激。
实施方案94：根据实施方案57-92中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的一个或多个电极是以双极配置来刺激。
实施方案95：根据实施方案57-94中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的一个或多个电极是以单相模式来刺激。
实施方案96：根据实施方案57-94中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的一个或多个电极是以双相模式来刺激。
实施方案97：根据实施方案57-96中任一项所述的方法，其中所述刺激包括紧张性刺激。
实施方案98：根据实施方案57-97中任一项所述的方法，其中所述刺激包括不同脊髓区域和/或不同电极或电极组的同时、同步、连续或交替刺激。
实施方案99：根据实施方案57-98中任一项所述的方法，其中刺激模式是在受试者的控制下。
实施方案100：根据实施方案57-99中任一项所述的方法，其中刺激模式是无线地和/或在因特网上(例如由本领域的临床技术人员)远程控制。
实施方案101：根据实施方案57-100中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种单胺能激动剂。
实施方案102：根据实施方案101所述的方法，其中所述至少一种单胺能激动剂包括选自由以下组成的组的试剂：血清素能药物、多巴胺能药物、去甲肾上腺素能药物、γ-氨基丁酸能药物(GABAergic drug)及甘氨酸能药物。
实施方案103：根据实施方案102所述的方法，其中所述试剂选自由以下组成的组：8-羟基-2-(二正丙基氨基)四氢化萘(8-OH-DPAT)、4-(苯并二噁烷-5-基)1-(茚满-2-基)哌嗪(S15535)、N-{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]乙基}-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺(WAY100.635)、喹哌嗪(Quipazine)、酮色林(Ketanserin)、4-氨基-(6-氯代-2-吡啶基)-1哌啶盐酸盐(SR 57227A)、恩丹西酮(Ondanesetron)、丁螺环酮(Buspirone)、甲氧胺(Methoxamine)、哌唑嗪(Prazosin)、可乐定(Clonidine)、育亨宾(Yohimbine)、6-氯代-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二醇(SKF-81297)、7-氯代-3-甲基-1-苯基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂卓-8-醇(SCH-23390)、喹吡罗(Quinpirole)及依替必利(Eticlopride)。
实施方案104：根据实施方案102所述的方法，其中所述单胺能激动剂是丁螺环酮。
实施方案105：根据实施方案57-104中任一项所述的方法，其中所述受试者是非人哺乳动物。
实施方案106：根据实施方案57-104中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案107：根据实施方案57-106中任一项所述的方法，其中所述受试者具有脊髓损伤。
实施方案108：实施方案107所述的方法，其中所述脊髓损伤在临床上被划分为运动完全型。
实施方案109：实施方案107所述的方法，其中所述脊髓损伤在临床上被划分为运动不完全型。
实施方案110：根据实施方案57-105中任一项所述的方法，其中所述受试者具有缺血性脑损伤。
实施方案111：实施方案110所述的方法，其中所述缺血性脑损伤是由中风或急性外伤引起的脑损伤。
实施方案112：根据实施方案57-105中任一项所述的方法，其中所述受试者具有神经变性病变。
实施方案113：根据实施方案112所述的方法，其中所述神经变性病变与选自由以下组成的组的病状有关：中风、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、原生性脊髓侧索硬化(PLS)、张力障碍及大脑性麻痹。
实施方案114：根据实施方案57-113中任一项所述的方法，其中所述受试者患有慢性疼痛。
实施方案115：一种用于脊髓硬膜外刺激的装置，所述装置包括：在柔性聚合物衬底上的电极阵列；所述电极阵列包括多个缝合孔；电极阵列中的每个电极单独连接到电连接器上的相应连接点；所述电极阵列被配置成置于硬膜外腔内的脊髓和/或脑上；所述缝合孔被配置为将电极阵列固定到脊髓的外膜(硬膜)和/或椎骨的下层上。
实施方案116：根据实施方案115所述的装置，其中在阵列中的电极呈矩阵图案排列。
实施方案117：根据实施方案115所述的装置，其中在阵列中的电极呈交错图案排列。
实施方案118：根据实施方案115所述的装置，其中每个电极具有栅格图案。
实施方案119：根据实施方案115所述的装置，其中每个电极具有大约0.5mm×0.2mm的矩形尺寸。
实施方案120：根据实施方案116所述的装置，其中：每个电极具有大约0.5mm×0.2mm的矩形尺寸；每个电极沿纵轴以大约3mm间隔开；且每个电极沿横轴以大约1mm间隔开。
实施方案121：根据实施方案117所述的装置，其中：每个电极具有大约0.5mm×0.2mm的矩形尺寸；且每个电极沿纵轴以大约1.5mm间隔开。
实施方案122：一种制造用于脊髓硬膜外刺激的电极阵列的方法，所述阵列包括设置在柔性聚合物衬底上的多个电极，所述方法包括：在支撑表面上沉积聚合物层并固化所述聚合物层以形成固化的聚合物层；粗糙化所述固化的聚合物层的表面；使用气相沉积并剥离以沉积金属、金属合金和/或金属氧化物电极层并限定多个电极；在所述电极上沉积第二聚合物层并固化所述聚合物层以形成第二固化的聚合物层；在所述第二聚合物层上沉积二氧化硅薄膜并使用具有等离子体蚀刻机使用反应离子蚀刻限定所述薄膜中的细部；将正性光致抗蚀剂涂料涂布到暴露表面上；使用显微光刻术生成电极接触图案；使用氧等离子体工艺来限定电极阵列的形状以及暴露电极的接触金属层和连接器衬垫；进行氧/CF4RIE以粗糙化所述电极的接触表面；并且将所述电极阵列从所述支撑表面上分离。
实施方案123：根据实施方案122所述的方法，其还包括将电校正器附接到阵列电极。
实施方案124：根据实施方案122-123中任一项所述的方法，还包括所有焊接部件的硅封装。
实施方案125：根据实施方案122-124中任一项所述的方法，其其中所述聚合物包括选自由以下组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氨基甲酸酯。
实施方案126：根据实施方案122-124中任一项所述的方法，其中所述聚合物包括聚酰亚胺、聚对二甲苯或聚硅氧烷。
实施方案127：根据实施方案126所述的方法，其中所述聚合物是聚酰亚胺。
实施方案128：根据实施方案122-127中任一项所述的方法，其中所述聚合物层通过旋涂而沉积。
实施方案129：根据实施方案122-128中任一项所述的方法，其中所述电极包含在第二铂层下面的第一钛层。
实施方案130：根据实施方案122-129中任一项所述的方法，其中所述支撑表面包括处理硅晶片。
实施方案131：根据实施方案130所述的方法，其中所述硅晶片具有沉积在其上的铬/铝层。
实施方案132：根据实施方案131所述的方法，其中粘合促进剂沉积在所述铬/铝层上。
实施方案133：根据实施方案122-132中任一项所述的方法，其中所述固化的聚合物层的表面的所述粗糙化是通过使用氧-等离子体工艺进行。
实施方案134：根据实施方案122-133中任一项所述的方法，当完成时，所述阵列的电极键合到所述聚合物上，使得所述电极可携带具有足以在体内或在生理盐水溶液中提供脊髓和/或脑的硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从所述聚合物衬底上分离。
实施方案135：根据实施方案122-134中任一项所述的方法，其中当完成时，所述阵列配置为使得电极可携带具有足以在以下时间段内在体内或在生理盐水溶液中提供脊髓硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号而整个电极或电极的一部分不会从所述聚合物衬底上分离：至少一周的时间段、或至少两周的时间段、或至少一个月的时间段、或至少两个月的时间段、或至少3个月的时间段、或至少6个月的时间段、或至少1年的时间段。
实施方案136：根据实施方案122-135中任一项所述的方法，其中所述电极层包含一种或多种选自由以下组成的组的金属：铂、钛、铬、钨、金和/或其氧化物和/或合金。
实施方案137：根据实施方案136所述的方法，其中所述电极层包括铂和/或钛。
实施方案138：根据实施方案122-137中任一项所述的方法，其中所述电极包括两层，每层包含不同的金属。
实施方案139：根据实施方案122-138中任一项所述的方法，其中当完成时，电极的厚度或当存在多层时包括电极的每层的厚度在以下范围内：约1nm、或约2nm或约5nm、或约10nm至约1000nm、或至约800nm、或至约600nm、或至约500nm、或至约400nm、或至约300nm、或至约200nm、或至约100nm。
实施方案140：根据实施方案138-139所述的方法，其中当完成时，所述电极的第一层在约2nm至约20nm范围内，并且所述电极的第二层在约50nm至约250nm范围内。
实施方案141：根据实施方案140所述的方法，其中当完成时所述电极的第一层厚约10nm并且所述电极的第二层厚约200nm。
实施方案142：根据实施方案122-141中任一项所述的方法，其中当完成时，组成构成所述阵列的多个电极的每个电极单独连接到电连接器上的相应连接点。
实施方案143：根据实施方案122-142中任一项所述的方法，其中当完成时，构成所述电极阵列的电极设置在所述聚合物衬底与第二聚合物层之间，所述第二聚合物层包含多个开孔，所述电极通过这些开孔而暴露。
实施方案144：根据实施方案143所述的方法，其中所述多个开孔包括开孔的规则阵列(列和行)。
实施方案145：根据实施方案143所述的方法，其中所述多个开孔包括形成开孔的交错图案的阵列。
实施方案146：根据实施方案143-145中任一项所述的方法，其中构成所述多个开孔的开孔基本上具有相同尺寸。
实施方案147：根据实施方案143-145中任一项所述的方法，其中构成所述多个开孔的开孔尺寸不同。
实施方案148：根据实施方案143-145中任一项所述的方法，其中多组所述开孔定位在每个电极上方。
实施方案149：根据实施方案148所述的方法，其中定位在每个电极上方的开孔包括设置在电极上方、由较小开孔围绕的大开孔。
实施方案150：根据实施方案143-149中任一项所述的方法，其中构成所述多个开孔的开孔的平均直径在以下范围内：约2μm至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约250μm、或至约100μm，或约5μm至约100μm或约80μm或约60μm，或约10μm至约50μm，或约15μm至约50μm，或约20μm至约45μm或50μm，或约25μm至约45μm或50μm，或约30μm至约45μm或50μm，或约35μm至约45μm或50μm。
实施方案151：根据实施方案143-150中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极当完成时突出到所述第二聚合物层的顶面之上。
实施方案152：根据实施方案143-150中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极当完成时设置在低于所述第二聚合物层的顶面处。
实施方案153：根据实施方案143-150中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极当完成时基本上与所述第二聚合物层的顶面平齐。
实施方案154：根据实施方案143-153中任一项所述的方法，其中二氧化硅层存在于所述第二聚合物层的顶部。
实施方案155：根据实施方案122-154中任一项所述的方法，其中所述电极表面经粗糙化以提供至少2x投影表面积、或至少3x投影表面积、或约3.8X投影表面积的表面积。
实施方案156：根据实施方案122-155中任一项所述的方法，其中所述聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。
实施方案157：根据实施方案143-156中任一项所述的方法，其中所述第二聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。
实施方案158：根据实施方案122-157中任一项所述的方法，其中所述电极阵列当完成时包括：基本上连续的聚酰亚胺聚合物衬底；设置在所述聚合物衬底的顶部的多个电极，所述电极包含第一钛层和第二铂层；设置在所述电极的顶部的第二聚酰亚胺聚合物层，其中所述第二聚酰亚胺层包括多个开孔，所述电极通过这些开孔而暴露。
实施方案159：根据实施方案158所述的方法，其中所述聚合物衬底和所述第二聚合物层的厚度在以下范围内：约4μm至约8μm、或约4μm至约6μm。
实施方案160：根据实施方案122-159中任一项所述的方法，其中所述阵列包括至少约6个不同电极、或至少约8个不同电极、或至少约12个不同电极、或至少约15个不同电极、或至少约18个不同电极、或至少约27个不同电极、或至少约36个不同电极。
实施方案161：根据实施方案122-160中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极以基本上规则的阵列图案设置。
实施方案162：根据实施方案122-160中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极以交错的阵列图案设置。
实施方案163：根据实施方案122-162中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极沿纵轴以在约0.5mm至约6mm、或约1mm至约5mm、或约2mm至约4mm范围内的距离，或以约3mm的距离间隔开。
实施方案164：根据实施方案122-163中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极的接触表面呈基本上规则的多边形并且具有在以下范围内的平均最大直径：约3μm至约150μm、或约5μm至约100μm、或约5μm至约80μm、或约5μm至约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm；或者构成所述阵列的电极的接触表面具有长轴和短轴，其中长轴和短轴的尺寸独立地在以下范围内：约3μm至约150μm、或约5μm至约100μm、或约5μm至约80μm、或约5μm至约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm。
实施方案165：根据实施方案164所述的方法，其中构成所述阵列的电极的接触表面基本上为矩形。
实施方案166：根据实施方案165所述的方法，其中构成所述阵列的电极的接触表面为约0.5mm×0.2mm。
实施方案167：根据实施方案122-166中任一项所述的方法，其中当完成时，构成所述阵列的电极的有效面积系数为至少约2。
实施方案168：根据实施方案122-167中任一项所述的方法，其中当完成时，所述电极阵列在1KHz下的阻抗不超过约5K欧姆。
实施方案169：根据实施方案122-168中任一项所述的方法，其中当完成时，所述阵列在1KHz下的相位不超过50度。
实施方案170：根据实施方案122-169中任一项所述的方法，其中当完成时，DL电容为至少约50nF。
实施方案171：根据实施方案122-170中任一项所述的方法，其中当完成时，CT电阻不超过约100K欧姆。
实施方案172：根据实施方案122-171中任一项所述的方法，其中整个阵列的组织电阻不超过约5K欧姆。
实施方案173：根据实施方案122-172中任一项所述的方法，其中所述电极阵列提供至少约-20dB的通道隔离。
实施方案174：根据实施方案122-173中任一项所述的方法，其中构成所述电极阵列的电极沿纵轴以在约0.2mm至约15mm、或约0.5mm至约10mm、或约0.5mm至约6mm、或约1mm至约5mm、或约2mm至约4mm范围内的距离，或以约3mm的距离间隔开。
实施方案175：根据实施方案122-174中任一项所述的方法，其中所述聚合物衬底包括用于将阵列紧固到生物组织上的缝合孔。
定义
如本文所用的“电刺激”或“刺激”意指施加电信号，所述电信号可对肌肉、神经、神经体、神经细胞、神经元和/或多组神经元和/或中间神经元有兴奋性或抑制性。应当理解电信号可施加于具有一个或多个返回电极的一个或多个电极上。
如本文所用的“硬膜外”意指位于硬膜上或非常接近硬膜。术语“硬膜外刺激”是指硬膜外电刺激，其中电极置于硬膜上或靠近硬膜。在某些实施方案中，硬膜外刺激被称为“电实现的运动控制”(eEmc)。
术语“运动完全型”当关于脊髓损伤使用时表示病变以下不存在运动功能(例如，在受脊椎病变以下的脊髓节段神经支配的肌肉中不能自主诱发活动。
术语“单极刺激”是指在局部电极与共用远距离返回电极之间的刺激。
术语“共同施用”、“同时施用”、“联合施用”或“组合施用”当例如关于经皮电刺激、硬膜外电刺激及药物施用使用时是指经皮电刺激和/或硬膜外电刺激和/或药物的施用以便各种方式可同时对受试者实现生理效应。施用方式不一定暂时地或在同一部位一起施用。在一些实施方案中，各种“治疗”方式在不同时间施用。在一些实施方案中，一种的施用可先于另一种的施用(例如，在电刺激之前施用药物，或反之亦然)。同时生理效应不一定要求同时存在药物和电刺激或同时存在两种刺激方式。在一些实施方案中，所有方式基本上同时施用。
附图说明
图1，图A-D说明了大鼠上可植入脊髓假体的施加部位(图A)和电极设计的示意图(图B)。电极设计示意图。为未来实验设计两种类型的电极阵列设计(图C上部：规则设计；图C下部：交错设计)及电极上两种类型的栅格窗(图D)。
图2示意性地说明了用于制造柔性聚合物电极阵列的工艺。
图3，图A-E说明了制造结果。图A：与连接器焊接的所制造的电极阵列。图B：具有小栅格窗的电极。图C：具有大栅格窗的电极。图D：单栅格窗的扫描电子显微术。图E：原子力显微术。
图4说明了所制造的电极阵列的阻抗测量值。
图5说明了实验设置。通过由基于膝上型电脑的GUI控制的多通道刺激系统测试所制造的电极。
图6说明了电极-电解质界面的Randles电池模型。RCT：电荷转移电阻；Cdl：双层电容；RS：组织溶液电阻。
图7示出了双相电流刺激期间电极上的感应电压波形。根据Randles电池模型描述电压波形的数学表达式。
图8说明了通道隔离测试的结果。
图9示出了说明性但非限制性的电极设计。在某些实施方案中，该设计可包括但不限于15、18、27及36通道设计(例如，如图10中所示)。说明性但非限制性的电极尺寸是500μmx 200μm。电极开孔可包括单窗或窗栅格。在某些实施方案中，电缆线的长度在以下范围内：5mm至40mm、或10mm至30mm、或15mm至25mm。在某些实施方案中，电缆线长20mm。说明性但非限制性连接器包括 A79010-001 18针连接器和 A79034-00136针连接器。可任选地提供缝合孔。在某些实施方案中，缝合孔的直径在以下范围内：200μm至800μm、或约300μm至约700μm、或约400μm至约600μm。在某些实施方案中，缝合孔的直径为约500μm。说明性但非限制性缝合孔可间隔约1至7mm、或约2至6mm、或约3至5mm。在某些实施方案中，缝合孔彼此相距4mm。在某些实施方案中，缝合孔与最近的电极相距至少1mm、或与最近的电极相距至少2mm、或与最近的电极相距至少3mm、或与最近的电极相距至少4mm。
图10示出了各种说明性但非限制性的电极配置。
图11A说明了在第二聚合物层中的开孔的一种非限制性图案，其中开孔尺寸不同并且设置在电极上方。图11B说明了构成电极阵列的电极突出到第二聚合物层的顶面之上的实施方案(参见，例如图B和D)，而在其他实施方案中，电极设置在低于第二聚合物层的顶面处(参见，例如图A和C)，且在其他实施方案中，电极基本上与第二聚合物层的顶面平齐。
图12示意性地示出了在电极、聚合物衬底和第二聚合物层的图案上的一些说明性但非限制性的变动。
图13说明了用于电极阵列构建的一种显微光刻术掩模设计实例。此处示出的掩模是用于限定图2中所述的分层工艺的几何构造。如所示，在一个说明性但非限制性的实施方案中，此设计实例可在四英寸晶片上制造(总共22个电极)。
具体实施方式
在某些实施方案中，提供了新型柔性电极阵列。所述电极阵列提供设置在柔性聚合物衬底上的多个电极并且可容易用于递送硬膜外(或其他)电刺激。
不同于其他基于聚合物的电极阵列，本电极阵列是以容许阵列在高电压和电流下使用较长时间而金属电极不会从聚合物衬底上分离的方式制造的。具体说来，在各种实施方案中，阵列的电极键合到聚合物衬底上，使得电极可携带具有足以在体内提供脊髓硬膜外刺激的电压、频率和电流(或可在生理盐水溶液中维持类似电压、频率和电流)的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从聚合物衬底上分离。在某些实施方案中，阵列被配置为使得电极可携带具有足以在体内或在生理盐水溶液中在以下时间段内提供脊髓硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从聚合物衬底上分离：至少一周的时间段、或至少两周的时间段、或至少一个月的时间段、或至少两个月的时间段、或至少3个月的时间段、或至少6个月的时间段、或至少1年的时间段。
另外，电极阵列提供高双层电容且因此增强电荷转移能力，加上低电荷转移电阻和良好的通道隔离。因此，鉴于高机械稳定性/耐久性和所需的电特性，本文所述的电极阵列非常适合用于在体内长期使用，例如作为植入物以促进脊髓和/或其区域的硬膜外刺激。该电极阵列非常适合在电刺激系统中使用以在具有神经功能缺损的受试者(例如，具有脑和/或脊髓外伤的受试者)和/或生理缺损的受试者(例如，具有膀胱功能障碍的受试者)中提供功能恢复。
在某些实施方案中，电极阵列包括设置在柔性聚合物衬底上的多个电极，其中所述电极电连接到电连接器上的一个或多个连接点且构成阵列的电极键合到聚合物上，使得所述电极可携带具有足以在体内提供脊髓硬膜外刺激的电压、频率和电流(或在生理盐水溶液中的类似电压、频率和电流)的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从聚合物衬底上分离。
在某些实施方案中，电极阵列包括设置在柔性聚合物衬底上的多个电极，其中电极电连接到电连接器上的一个或多个连接点并且构成阵列的电极键合到聚合物上，使得电极可接收来自脊髓、脊神经、神经根和/或体内周围区域的电信号，而整个电极或电极的一部分不会从聚合物衬底上分离。
聚合物衬底可包含许多聚合物中的任一种。在某些实施方案中，聚合物是生理相容性聚合物和/或已经美国食品与药物管理局批准用于植入人体内的聚合物。在某些实施方案中，聚合物包括选自由以下组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯、聚二甲硅氧烷、聚硅氧烷和聚氨基甲酸酯。在某些实施方案中，聚合物是聚酰亚胺、聚对二甲苯或聚硅氧烷。在某些实施方案中，聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。在某些实施方案中，聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm、或约2μm、或约3μm、或约4μm、或约5μm至约100μm、或至约50μm、或至约40μm、或至约30μm、或至约20μm、或至约15μm、或至约10μm、或至约15μm、或至约20μm、或至约25μm。
在各种实施方案中，电极是由一种或多种导电材料制成的，例如金属、金属合金、金属氧化物等。在某些实施方案中，电极包括一种或多种选自由以下组成的组的材料：铂、钛、铬、铱、钨、金、碳-纳米管、不锈钢、银、氯化银、氧化铟锡(ITO)、导电聚合物(聚吡咯(Ppy)或聚-3,4-乙烯二氧基噻吩(PEDOT))和/或其氧化物和/或其合金。在某些实施方案中，电极包括铂和/或钛。
在各种实施方案中，电极是由单一材料层制成的。在某些实施方案中，电极包括两层，每层包含不同的金属、合金或氧化物。在一个说明性但非限制性的实施方案中，电极包括钛层和铂层。
在某些实施方案中，电极的厚度或当存在多层时构成电极的每一层的厚度在以下范围内：约1nm、或约2nm或约5nm、或约10nm至约1000nm、或至约800nm、或至约600nm、或至约500nm、或至约400nm、或至约300nm、或至约200nm、或至约100nm。在某些实施方案中，当存在两层时，电极的第一层在以下范围内：约1nm至约1000nm、或约1nm或约2nm至约500nm、或约1nm或约2nm至约250nm、或约1nm或约2nm至约100nm、或约1或约2nm至约50nm、或约1nm或约2nm至约20nm，且所述电极的第二层在以下范围内：约1nm至约1000nm、或约1nm或约2nm至约500nm、或约1nm或约2nm至约250nm、或约1nm或约2nm至约100nm、或约1或约2nm至约50nm、或约1nm或约2nm至约20nm。在某些实施方案中，电极的第一层厚约10nm且所述电极的第二层厚约200nm。
在某些实施方案中，组成构成阵列的多个电极的每个电极单独连接(例如电耦合)到电连接器上的相应连接点。在某些实施方案中，构成阵列的多个电极连接到电连接器上的共用连接点。
在某些实施方案中，构成所述电极阵列的电极设置在聚合物衬底与第二聚合物层之间，所述第二聚合物层包括多个开孔，所述电极(电极接触表面)通过这些开孔而暴露。在某些实施方案中，所述多个开孔包括开孔的规则阵列(列和行)或开孔的交错图案(参见，例如图1，图D)。在某些实施方案中，构成所述多个开孔的开孔具有基本上相同的尺寸，而在其他实施方案中，开孔尺寸不同。在某些实施方案中，开孔被安置为使得单个开孔或成组的开孔定位在每个电极上方。在某些实施方案中，定位在每个电极上方的开孔包括设置在电极上方、由较小开孔围绕的大开孔(参见，例如图11A)，或反之亦然。
在各种实施方案中，开孔可成形为类似基本规则的多边形(例如圆形、正方形、六边形等)，而在其他实施方案中，可用长轴和短轴表征开孔(例如矩形、卵圆形等)。在某些实施方案中，开孔可以是不规则的。在某些实施方案中，开孔的平均直径(或平均特征尺寸)在以下范围内：约2μm至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约250μm、或至约100μm、或约5μm至约100μm或约80μm或约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm。在某些实施方案中，长轴和短轴独立地(分别受其余长轴和短轴影响)在以下范围内：约3μm至约150μm、或约5μm至约100μm、或约5μm至约80μm、或约5μm至约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm。
在某些实施方案中，构成电极阵列的电极突出到第二聚合物层的顶面之上(参见，例如图11B，图B和D)，而在其他实施方案中，电极设置在低于第二聚合物层的顶面处(参见，例如图11B，图A和C)，且在其他实施方案中，电极基本上与第二聚合物层的顶面平齐。
在某些实施方案中，二氧化硅层任选地存在于第二聚合物层的顶部。
在某些实施方案中，所述电极表面经粗糙化以提供至少2X投影表面积、或至少3X投影表面积、或约3.8X投影表面积的表面积。在各种实施方案中，电极表面可以是凸面的(参见，例如图11B、图A和B)、凹面的(参见，例如图11B、图C和D)、或基本上平坦的。
在某些实施方案中，所述第二聚合物层的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。在某些实施方案中，聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm、或约2μm、或约3μm、或约4μm、或约5μm至约100μm、或至约50μm、或至约40μm、或至约30μm、或至约20μm、或至约15μm、或至约10μm、或至约15μm、或至约20μm、或至约25μm。
在某些实施方案中，所述电极阵列包括：基本上连续的聚酰亚胺聚合物衬底；设置在聚合物衬底的顶部的多个电极，所述电极包含第一钛层和第二铂层；设置在电极的顶部的第二聚酰亚胺聚合物层，其中第二聚酰亚胺层包括多个开孔，所述电极通过这些开孔而暴露。在某些实施方案中，聚合物衬底和第二聚合物层的厚度在以下范围内：约4μm至约8μm、或约4μm至约6μm。
所述电极阵列包括至少2个不同电极或至少约4个不同电极、或至少约6个不同电极、或至少约8个不同电极、或至少约12个不同电极、或至少约15个不同电极、或至少约18个不同电极、或至少约27个不同电极、或至少约36个不同电极。在某些实施方案中，电极阵列包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30,.31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、或48个或更多个不同电极。在某些实施方案中，构成阵列的电极以基本上规则的阵列图案或交错图案或不规则图案设置。在某些实施方案中，构成阵列的电极沿纵轴以在约0.2mm至约15mm、或约0.5mm至约10mm、或约0.5mm至约6mm、或约1mm至约5mm、或约2mm至约4mm范围内的距离，或以约3mm的距离间隔开。在某些实施方案中，构成阵列的电极的接触表面基本上呈矩形或基本上呈圆形。在某些实施方案中，构成阵列的电极的接触表面为约0.5mm×0.2mm。
在各种实施方案中，聚合物衬底包括用于将阵列紧固到生物组织上的缝合孔。在某些实施方案中，衬底包括2、3、4、5、或6个或更多个缝合孔。
在某些实施方案中，将多个电极阵列用于形成电极阵列组件。在某些实施方案中，电极阵列组件包括2、3、4、5、6、7、8或更多个电极阵列。在某些实施方案中，电极阵列物理耦合。在某些实施方案中，电极阵列电耦合。
应当认识到，虽然本文说明的电极阵列示出了聚合物衬底和具有大致相同厚度的第二聚合物层，但在各种实施方案中，聚合物衬底可比第二聚合物层更厚或更薄。
还应注意，电极可能不需要具有固定的间距尺寸(电极中心到中心的距离)，但可在电极放置上不同。
还应注意，在某些实施方案中，聚合物衬底也可含有开孔，例如以便于导线的附连(参见，例如图12，图B、C和D)。图12，图A说明了图1的电极阵列的配置。
在某些实施方案中，电极阵列可同衬垫一同配置，所述衬垫可与金属线直接焊接而不使用连接器。
制造电极阵列的方法描述于实施例1和2中。在这方面应指出，除了其他步骤，所述方法还包括在电极材料沉积之前粗糙化聚合物衬底，粗糙化电极接触区增加表面积并改善双层电容且因此增强电荷转移能力；以及将第二聚合物层任选地沉积在电极的顶部，其中所述第二聚合物层具有多个开孔。不受特定理论的束缚，据信第二聚合物层改善电极周围的电荷分布并改善电极阵列的耐久性和机械稳定性。
前述实施方案及实施例中所示的阵列意图为说明性和非限制性的。使用本文所提供的教导，具有改善的耐久性和所需电特性(例如如本文所示)的众多其他电极阵列和电极阵列组件将为本领域技术人员所用。
电极阵列的用途.
本文所述的电极阵列可用于许多情形中。一般说来，电极阵列可在基本上任何情形中使用，其中需要递送或接收电刺激，例如到组织中。在某些实施方案中，电极阵列特别适合植入到受试者中，例如以便直接刺激肌肉收缩(例如，膀胱收缩、眨眼、膈肌收缩等)。然而，在某些实施方案中，将电极阵列植入到受试者中以刺激脊髓(或其区域)且由此激活各种中枢模式发生器并恢复内源激活模式以刺激或改善姿势和/或运动活力和/或姿势或运动强度、伸出、抓握、推、拉，和/或在患有神经源性麻痹的受试者中实现以下一种或多种功能，如膀胱和/或肠的自行排空、性功能、肾功能的控制、认知功能、心血管功能的自主控制、呼吸、咀嚼、吞咽、说话、消化功能的控制、体温控制/调节。所述方法通常包括通过使用电耦合到本文所述的电极阵列和/或电极阵列组件上的电刺激器将硬膜外刺激施用于脊髓或其区域来神经调节受试者的脊髓或其区域，其中将电极阵列或阵列组件植入在脊髓上或其一个或多个区域上，和/或覆盖脊神经、神经分支、神经根。
因此，在各种实施方案中，提供方法和装置以促进具有脊髓损伤、脑损伤、神经系统疾病或生理功能障碍的哺乳动物受试者(例如人)的活动。在某些实施方案中，所述方法涉及使用本文所述的电极阵列刺激受试者的脊髓，其中所述刺激调节受试者中所选脊髓回路的电生理特性，由此其可例如通过本体感受来源的信息和/或来自脊神经和/或脊椎上神经和神经通路的输入而激活。在各种实施方案中，刺激可伴随构成参与所需运动活动的感觉运动回路的区域的身体训练(例如活动)。在某些实施方案中，使用如PCT公布号：WO/2012/094346(PCT/US2012/020112)中所述的参数如本文所述施用硬膜外电刺激。
在具体的说明性实施方案中，本文所述的装置和方法用本文所述的一个或多个电极阵列刺激脊髓，所述电极阵列调节控制站立和/或跨步期间的下肢和/或伸出和/或抓握情况中的上肢的本体感受和/或脊椎上信息。此“感觉”信息可以协调方式和适应外部条件的方式指导肌肉的激活，例如，负荷量、跨步的速度和方向或负荷是否均等地分散在两个下肢上(指站立事件)、交替负荷(指跨步)或感觉姿势调整(表示要伸出和抓握的意图)。
不同于涉及运动神经元的特定刺激以直接诱导活动的方法，本文所述的方法使得脊髓回路能够控制活动。更具体地，本文所述的装置和方法利用脊髓回路及其以下能力：解释本体感受和/或皮肤信息、和/或脊椎上信息和/或自主信息以及以功能性方式对本体感受和/或皮肤信息的反应。在各种实施方案中，这与其中实际活动通过(例如，特定的运动神经元和/或肌肉的)直接刺激被诱导/控制的其他方法相反。
在一个说明性实施方案中，受试者装备有一个或多个本文所述的可植入电极阵列，所述电极阵列提供选择性刺激和控制能力以选择经由硬膜外置于例如胸腰脊髓和/或颈脊髓上的电极刺激的位点、模式和强度以促进具有严重虚弱性神经运动障碍的个体的手臂和/或腿部活动。
在某些实施方案中，受试者可接受植入物(例如，当用于疼痛减轻时，在标准手术中)且通常在植入后约两周，可对受试者进行测试以鉴别用于促进活动(例如，跨步和站立和/或手臂和/或手部活动)最有效的受试者特异性刺激方式。在某些实施方案中，使用这些刺激方式，受试者可在经受脊椎刺激时在交互式康复计划中实践站立和跨步和/或伸出或抓取。
根据损伤的部位/类型及运动或功能活性，希望促进特定的脊椎刺激方案，包括但不限于沿腰骶和/或胸、颈脊髓和/或脑干的特定刺激位点；沿腰骶和/或胸、颈脊髓和/或脑干的刺激位点的特定组合；特定的刺激振幅；特定的刺激极性(例如，单极和双极刺激方式)；特定的刺激频率；和/或特定的刺激脉冲宽度。
颈椎区域的硬膜外刺激
在各种实施方案中，本文所述的方法涉及利用本文所述的一个或多个电极阵列硬膜外电刺激受试者的颈脊髓或颈脊髓区域。说明性区域包括但不限于横跨或跨越选自由以下组成的组的区域的一个或多个区域：C0-C1、C0-C2、C0-C3、C0-C4、C0-C5、C0-C6、C0-C7、C1-C1、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C7、C1-C6、C1-C7、C1-T1、C2-C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-T1、C3-C3、C3-C4、C3-C5、C3-C6、C3-C7、C3-T1、C4-C4、C4-C5、C4-C6、C4-C7、C4-T1、C5-C5、C5-C6、C5-C7、C5-T1、C6-C6、C6-C7、C6-T1、C7-C7及C7-T1。
胸椎区域的硬膜外刺激
在各种实施方案中，本文所述的方法涉及利用本文所述的一个或多个电极阵列硬膜外电刺激受试者的胸脊髓或胸脊髓区域。说明性区域包括但不限于横跨或跨越选自由以下组成的组的区域的一个或多个区域：T1-T1、T1-T2、T1-T3、T1-T4、T1-T5、T1-T6、T1-T7、T1-T8、T1-T9、T1-T10、T1-T11、T1-T12、T2-T1、T2-T2、T2-T3、T2-T4、T2-T5、T2-T6、T2-T7、T2-T8、T2-T9、T2-T10、T2-T11、T2-T12、T3-T1、T3-T2、T3-T3、T3-T4、T3-T5、T3-T6、T3-T7、T3-T8、T3-T9、T3-T10、T3-T11、T3-T12、T4-T1、T4-T2、T4-T3、T4-T4、T4-T5、T4-T6、T4-T7、T4-T8、T4-T9、T4-T10、T4-T11、T4-T12、T5-T1、T5-T2、T5-T3、T5-T4、T5-T5、T5-T6、T5-T7、T5-T8、T5-T9、T5-T10、T5-T11、T5-T12、T6-T1、T6-T2、T6-T3、T6-T4、T6-T5、T6-T6、T6-T7、T6-T8、T6-T9、T6-T10、T6-T11、T6-T12、T7-T1、T7-T2、T7-T3、T7-T4、T7-T5、T7-T6、T7-T7、T7-T8、T7-T9、T7-T10、T7-T11、T7-T12、T8-T1、T8-T2、T8-T3、T8-T4、T8-T5、T8-T6、T8-T7、T8-T8、T8-T9、T8-T10、T8-T11、T8-T12、T9-T1、T9-T2、T9-T3、T9-T4、T9-T5、T9-T6、T9-T7、T9-T8、T9-T9、T9-T10、T9-T11、T9-T12、T10-T1、T10-T2、T10-T3、T10-T4、T10-T5、T10-T6、T10-T7、T10-T8、T10-T9、T10-T10、T10-T11、T10-T12、T11-T1、T11-T2、T11-T3、T11-T4、T11-T5、T11-T6、T11-T7、T11-T8、T11-T9、T11-T10、T11-T11、T11-T12、T12-T1、T12-T2、T12-T3、T12-T4、T12-T5、T12-T6、T12-T7、T12-T8、T12-T9、T12-T10、T12-T11、T12-T12及T12-L1。
腰骶脊髓的硬膜外刺激.
在各种实施方案中，本文所述的方法涉及利用本文所述的一个或多个电极阵列硬膜外电刺激受试者的腰骶脊髓或腰骶脊髓区域。说明性区域包括但不限于横跨或跨越选自由以下组成的组的区域的一个或多个区域：L1-L1、L1-L2、L1-L3、L1-L4、L1-L5、L1-S1、L1-S2、L1-S3、L1-S4、L1-S5、L2-L2、L2-L3、L2-L4、L2-L5、L2-S1、L2-S2、L2-S3、L2-S4、L2-S5、L3-L3、L3-L4、L3-L5、L3-S1、L3-S2、L3-S3、L3-S4、L3-S5、L4-L4、L4-L5、L4-S1、L4-S2、L4-S3、L4-S4、L4-S5、L5-L5、L5-S1、L5-S2、L5-S3、L5-S4、L5-S5、S1-S1、S1-S2、S1-S3、S1-S4、S1-S5、S2-S2、S2-S3、S2-S4、S2-S5、S3-S3、S3-S4、S3-S5、S4-S4及S4-S5。
硬膜外刺激参数.
在某些实施方案中，硬膜外刺激在以下范围内的频率下：约0.1Hz或约0.5Hz、或约1Hz、或约2Hz、或约3Hz、或约5Hz、或约10Hz至约100Hz、或至约80Hz、或至约40Hz、或约0.1Hz至约100Hz、或约1Hz、或约3Hz或约5Hz至约80Hz、或约5Hz至约30Hz、或至约40Hz、或至约50Hz。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在以下范围内的振幅下：0.05mA至约30mA、或约0.1mA至约20mA、或约0.1mA至约15mA或至约10mA。
在某些实施方案中，脉冲宽度在以下范围内：约50μs至100或150μs至约600μs、或至约1000μs或约200μs至约500μs、或约200μs至约450μs。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以刺激或改善姿势和/或运动活力和/或姿势或运动强度的频率和振幅下。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以刺激或改善上肢运动、和/或手部运动、和/或握持、和/或抓握、和/或伸出、和/或拉、和/或推的频率和振幅下。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以刺激或改善自主功能的频率和振幅下。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以刺激或改善膀胱和/或肠的自行排空、和/或性功能的恢复、和/或心血管功能的自主控制、和/或体温的频率和振幅下。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以刺激或改善换气、和/或吞咽、和/或咀嚼、和/或说话、和/或认知功能的频率和振幅下。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以改善手部力量和/或精细手部控制的频率和振幅下。在某些实施方案中，将硬膜外刺激在脊髓旁施加于以上鉴别的颈部区域上(例如，跨越C2至T1的椎骨上、跨越C5至T1的椎骨上等)。
在某些实施方案中，将硬膜外刺激在脊髓旁施加于以上鉴别的胸部区域上(例如，跨越T11-T12的椎骨上)。
在某些实施方案中，硬膜外刺激经由本文所述的一个或多个电极阵列来施加，所述电极阵列已通过手术被“永久地”植入。
在某些实施方案中，使用如PCT公布号：WO/2012/094346(PCT/US2012/020112)和WO/2015/048563(PCT/US2014/057886)中所述的参数，向本文所述的电极阵列施用硬膜外电刺激。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以刺激或改善姿势和/或运动活力和/或姿势或运动强度、和/或伸出、抓握、推、拉的频率和振幅下，
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以刺激或促进膀胱和/肠的自行排空、和/或性功能的恢复、肾功能的控制、认知功能、和/或心血管功能的自主控制、或呼吸、咀嚼、吞咽、说话、消化功能的控制和/或体温的控制/调节的频率和振幅下。
在某些实施方案中，硬膜外刺激是在足以改善手部力量和/或精细手部控制的频率和振幅下。关于手部控制，应指出WO/2015/048563(PCT/US2014/057886)显示可使用两种方式(即电学和药理学方式)来神经调节颈脊髓。此外，其中提供的数据表明非功能性网状物可慢慢参与并逐步改善运动性能。另外，在撤回无痛的皮肤实现的运动控制(pcEmc)和药理学实现的运动控制(fEmc)之后手部功能的进一步改善表明一旦建立了功能连接，它们便保持有活动力。当系统的一部分包括脉冲发生器如PCT US2012/030624中所述的脉冲发生器等时，WO/2015/048563中所述的方法可通过利用本文所述的改进的电极阵列得到进一步增强。
类似地，WO/2012/094346证实运动活力和/或强度和/或姿势可通过脊髓回路的刺激得到改善和/或恢复。WO/2012/094346中所述的方法可通过利用本文所述的改进的电极阵列得到进一步增强。
如上所述，可使用本领域技术人员所熟知的许多方法中的任一种(例如，椎板切除术)植入电极阵列。
在各种实施方案中，阵列与控制电路可操作地连接，所述控制电路容许选择电极或电极组以激活/刺激和/或控制刺激的频率、和/或脉冲宽度、和/或振幅。在各种实施方案中，电极选择、频率、振幅和脉冲宽度是独立可选择的，例如在不同的时期，可选择不同的电极或电极组。在任何时候，不同的电极或电极组都可提供不同的刺激频率和/或振幅。在各种实施方案中，不同电极或所有电极可以单极模式和/或双极模式、单相和/或双相，使用刺激的恒流或恒压递送来操作。
在某些实施方案中，电极还可配备有可植入的控制电路和/或可植入的电源。在各种实施方案中，可植入的控制电路可通过利用外部设备(例如，使用通过皮肤与控制电路通信的手持设备)编程/重新编程。编程可根据需要经常重复。
能够使用本文所述的电极阵列向颈脊髓的一个或多个区域提供电信号的任何现存或未来开发的刺激系统可根据本文所提供的教导来使用。在各种实施方案中，所述系统可包括外部脉冲发生器。在其他实施方案中，所述系统可包括可植入的脉冲发生器以产生许多刺激脉冲，通过一个或多个电极和/或电极阵列，通过耦合到脊髓上的绝缘导线将这些刺激脉冲发送到靠近颈胸、腰或腰骶脊髓的区域。在某些实施方案中，所述一个或多个电极或构成电极阵列的一个或多个电极可附接到包括在单个导线内的单独导体上。
可根据本文所提供的教导使用任何外部的或可植入的脉冲发生器。举例来说，一种内部脉冲发生器可以是可从Medtronic,Inc获得的 II或Synergy或RestoreAdvanced脉冲发生器、Advanced Neuromodulation Systems,Inc.的GENESISTM脉冲发生器或Boston Scientific’s Corporation的PRECISIONTM脉冲发生器。本领域技术人员将认识到以上提及的脉冲发生器可有利地被修改以根据本文所提供的教导递送治疗。
在某些实施方案中，系统可采用经由导体耦合到射频天线上的编程器。此系统容许参加的医务人员使用射频通信在植入之后选择各种脉冲输出选项。虽然在某些实施方案中，系统采用全植入式元件，但采用部分植入式元件的系统也可根据本文所提供的教导使用。
在一个说明性但非限制性系统中，控制模块可操作地耦合到信号生成模块上并指示信号生成模块关于将要生成的信号。例如，在任何给定的时间或时间段，控制模块可指示信号生成模块以生成具有规定的脉冲宽度、频率、强度(电流或电压)等的电信号。控制模块可在植入之前预编程或通过任何已知的或未来开发的机制(如遥测技术)接收来自编程器(或另一来源)的指令。控制模块可包括或可操作地耦合到存储器以存储用于控制信号生成模块的指令并且可含有处理器，用于控制哪些指令发送给信号生成模块和定时将要发送给信号生成模块的指令。在各种实施方案中，导线可操作地耦合到信号生成模块，使得由信号生成模块生成的刺激脉冲可经由电极递送。
虽然在某些实施方案中，利用两条导线，但应当理解可采用任意数目的一条或多条导线。另外，应当理解每条导线可采用任意数目的一个或多个电极。刺激脉冲相对于返回电极(其通常为阳极)施加于电极(其通常为阴极)以在颈椎区域中诱发电兴奋性组织的所需激发区。返回电极如接地或其他参比电极和/或引导电极可与刺激电极位于同一导线上。然而，应当理解返回电极可位于几乎任何位置处，不管是接近刺激电极或在身体的更远部位处，如在脉冲发生器的金属外壳处。应进一步理解的是，可使用任意数目的一个或多个返回电极。举例来说，每个阴极可存在各自的返回电极以使得为每个阴极形成不同的阴极/阳极对。
本文所述的硬膜外电极刺激系统意图为说明性和非限制性的。使用本文所提供的电极阵列、制造方法及教导，替代性硬膜外刺激系统和方法将为本领域技术人员所利用。
神经调节剂的使用.
在某些实施方案中，将本文所述的经皮和/或硬膜外刺激方法联合各种药理学试剂一起使用，特别是具有神经调节活性的药理学试剂(例如，其为单胺能的)。在某些实施方案中，考虑到了各种血清素能、和/或多巴胺能、和/或去甲肾上腺素能、和/或γ-氨基丁酸能、和/或甘氨酸能药物的使用。这些试剂可联合如上所述的硬膜外刺激和/或经皮刺激和/或物理疗法一起使用。这种组合的方法可有助于使脊髓(例如，颈脊髓)处于最佳生理状态以便控制一定范围的手部和/或上肢活动。
在某些实施方案中，药物全身施用，而在其他实施方案中，药物局部施用于例如脊髓的特定区域。调节脊椎神经运动网络兴奋性的药物包括但不限于去甲肾上腺素能、血清素能、γ-氨基丁酸能和甘氨酸能受体激动剂与拮抗剂的组合。
至少一种药物或试剂的剂量可介于以下之间：约0.001mg/kg与约10mg/kg、约0.01mg/kg与约10mg/kg、约0.01mg/kg与约1mg/kg、约0.1mg/kg与约10mg/kg、约5mg/kg与约10mg/kg、约0.01mg/kg与约5mg/kg、约0.001mg/kg与约5mg/kg或约0.05mg/kg与约10mg/kg。通常当药物为经批准的药物时，其将在与该药物的推荐/批准剂量一致的剂量下施用。
药物或试剂可通过注射(例如，皮下、静脉内、肌内)、经口、直肠或吸入来递送。
说明性药理学试剂包括但不限于针对以下的一种或多种组合的激动剂和拮抗剂：血清素能5-HT1A、5-HT2A、5-HT3和5HT7受体；去甲肾上腺素能α1和2受体；以及多巴胺能D1和D2受体(参见，例如表1)。
表1.说明性但非限制性药理学试剂.
前述方法意图为说明性和非限制性的。使用本文所提供的教导，其他方法涉及硬膜外电刺激和/或神经调节试剂的使用以刺激或改善姿势和/或运动、运动活力和/或姿势或运动、或运动强度和/或在患有神经源性麻痹的受试者中实现以下一种或多种功能，如膀胱和/或肠的自行排空、性功能、心血管功能的自主控制、体温控制/调节、肾控制、消化控制、认知功能的改善等。
实施例
提供以下实施例来说明但不限制所要求保护的发明。
实施例1
用于脊髓硬膜外刺激的多电极阵列的设计和制造
实施例1的概述
此实施例中描述了在脊髓假体中用于硬膜外电刺激的基于铂/聚酰亚胺的柔性多位点电极阵列的详细设计、制造、表征和测试。精心设计的8.4μm厚的结构制造流程在不需要额外工艺的情况下实现了有效表面积增加3.8倍的电极表面改性。两种类型电极的阻抗和相位测量值在1K Hz下分别为2.35±0.21KΩ和2.10±0.11KΩ、-34.25±8.07°和-27.71±8.27°。然后在生理盐水中通过多通道神经刺激系统体外测试制造的阵列以验证电刺激的能力。在相邻电极上的通道隔离测量值为约-34dB。将Randles电池模型用于研究充电波形，然后通过各种方法提取模型参数。测量的电荷转移电阻、双层电容和溶液电阻分别为1.9KΩ、220nF和15KΩ。结果显示所制造的阵列适用于具有充分表征参数的电刺激。与多通道刺激器组合，此系统提供了多用途神经刺激应用的完整解决方案。
引言.
在此实施例中，我们描述了一种用于硬膜外脊髓刺激的柔性多位点聚合物电极阵列。对于材料的选择，将考虑到若干设计特点。低应力薄膜聚酰亚胺被选作电极衬底，因为其与其他聚合物相比在高生物相容性下有优越的高机械强度、低吸湿率、低介电常数特性(Walewyns(2013)J.Micromechanics and Microengineering,23(9):095021)。铂/钛金属层因其高稳定性和生物相容性而被选择。粗糙化工艺用于增加有效表面积。这又降低了电极-电解质界面阻抗以及顺应工作电压以允许感应电极在水窗内工作(Merrill等人(2005)J.Neurosci.Meth.141:171-198)。在设计阵列时，考虑到了电极密度。密集阵列提供更多的刺激模式组合，但类似的或不需要的刺激效应可在刺激电极的附近发生，这是由于相邻电极之间的刺激空间分辨率有限。通过在盐水溶液中使用多通道刺激器论证所制造的阵列的体外刺激测试。此项研究还经由我们组开发的新型时域大信号分析方法呈现电极-电解质建模(Yi-Kai Lo等人(2014)"Bio-Impedance Acquisition Technique Using BiphasicCurrent Stimulus Excitation for Implantable Neural Stimulator,"Conf Proc IEEEEng Med Biol Soc.Aug:474-477)。以下章节中描述了详细设计及表征过程和结果。
电极设计和制造
图1说明了应用目标和电极设计。如图1，图A和B所示，电极阵列设计成置于硬脑膜与椎骨上层之间的硬膜外腔中。缝合孔设计在阵列的尖端(电极端)上，这允许外科医生通过缝合线将阵列固定在硬脑膜上。电极阵列的后端(连接器端)可经由手术穿过上脊髓放置并且经由连接器连接到前置放大器(headstage)的导线。两种类型的电极排列，即规则和交错设计，以及电极上的两类栅格窗设计(直径为45μm和20μm)被设计成在未来的动物实验中提供各种刺激组合。与正常的单电极开孔设计(Gad等人Neural Engineering(NER),20136th International IEEE/EMBS Conference on,2013,第319-322页)相比，栅格窗设计适于提供更均匀的刺激电流密度并对金属电极提供额外保护以免在大且连续的电流刺激期间剥离。
图2说明了电极阵列的制造工艺。(A)通过电子束蒸发沉积(CHA Mark 40)将铬/铝(200nm/500nm)层沉积到处理晶片上。施加粘合促进剂(VM-651，HD Microsystems)以生成Si-C键并为第一聚酰亚胺层提供额外粘合。(B)将4.2μm聚酰亚胺(PI-2611，HDMicrosystems)旋涂于晶片上，并且在氮气控制的烘箱中在350℃下固化30分钟以在聚酰亚胺中形成完全交联。(C)使用电子束蒸发沉积(CHA Mark 40)和剥离技术限定并沉积钛/铂(10nm/200nm)层。在钛/铂沉积之前，对第一聚酰亚胺层施加氧等离子体粗糙化工艺30秒以提高粘合性能。(D)在晶片上再旋涂4.2μm聚酰亚胺(PI-2611，HD Microsystems)，并在氮气控制的烘箱中在350℃下固化30分钟。(E)使用直流溅射机(Denton Discovery-550)沉积二氧化硅(200nm)薄膜并使用等离子体蚀刻机(Oxford Plasmalab-80Plus)通过CHF3/Ar反应离子蚀刻(RIE)工艺来限定。(F)使用纯氧等离子体工艺限定阵列形状以及暴露电极的金属层和连接器衬垫。利用额外氧/CF4RIE工艺来去除由含硅活性成分(α-氨基丙基三乙氧基硅烷)组成的残留层，这是由Si-C键促进剂产生的(Mimoun等人(2013)J.Vac.Sci.Technol.B,31:021201)。(G)最后，通过在10wt％氯化钠溶液中的金属阳极溶解将电极阵列与处理晶片分离(Datta(1993)IBM J.Res.Dev.37:207-226)。金属阳极溶解工艺溶解了铝，在衬底上留下铬，由此释放聚酰亚胺电极阵列。制造之后，将表面连接器(Neural Connector,Omnetics)焊接到阵列上。然后施加聚硅氧烷封装(Sylgard 184)以密封所有焊接部件并在120℃烘箱中固化20分钟以便完全凝结。
制造结果和表征
图3，图A-D说明了制造工艺的结果。结果。图3，图A示出了完全包装的阵列。可见两种类型的电极排列。图3，图B说明了具有小栅格窗的电极的光学显微术。图3，图C示出了具有大栅格窗的电极的光学显微术。注意到铂由于粗糙表面而呈深色。图3，图D示出了具有大栅格窗的电极的单个开孔的扫描电子显微术(SEM)。直径测量值为46.7μm，其比原始设计略大(45μm)。
图3，图E示出了在铂电极表面的2μm×2μm面积上的原子力扫描(AFM)。扫描在轻敲模式下操作。由AFM测量结果可见，铂膜显示出粗糙表面，而非纯平表面。在图2(F)中的氧/CF4RIE工艺期间，通过对铂蚀刻的氟攻击而产生弯曲表面(Maa等人(2001)J.VacuumSci.Technol.A:Vacuum,Surfaces,and Films,19:1312-1314)。铂表面的表面粗糙度的均方根(RMS)为319nm，平均值为266nm且最大值为1716nm，其中有效面积为15.2μm2，这是扫描面积的3.8倍。根据文献调查，铂电极的双层电容在可逆氢电极(RHE)电势限值内为约40-80μF/cm2(Pell等人(2002)J.Electroanalyt.Chem.,532:13-23)。因此，电容计算值为约104.1-208.2nF。
图4示出了通过阻抗分析器(HP 4194A)在0.9wt％生理氯化钠溶液中制造的一种电极的测量阻抗。Ag/AgCl电极(P-BMP-1，ALA科学仪器)用作参比电极。大和小栅格电极的平均阻抗和相位在1K Hz下分别为2.35±0.21KΩ和2.10±0.11KΩ、-34.25±8.07°和-27.71±8.27°，其中输入电平为10mV(对于每种类型电极而言，测试电极数量＝27)。
通过多通道刺激系统进行的刺激测试
为了验证在实际刺激中的电极性能，使用由我们组开发的多通道电流模式神经刺激器(L.Yi-Kai,C.Kuanfu,P.Gad和L.Wentai,(2013)Biomedical Circuits and Systems,IEEE Transactions on,7(6):761-772,2013)测试所制造的电极，其中生理盐水溶液设置与阻抗分析相同，如图5所示。图6说明了具有三要素的电极-电解质界面的Randles电池模型，三要素分别由电荷转移电阻RCT、双层电容Cdl及组织溶液电阻RS组成。
刺激结果展示于图7中。将具有10μA阴极/阳极电流强度、8ms脉冲宽度和7ms脉冲间延迟的刺激双相输入注入电极中。根据Randles电池模型描述电压波形的数学表达式。在阴极上升沿处，输入信号可视为极高频率，因此Cdl变得短路，所有电流将对RS充电并引起形状电压下降。在演变到平坦阴极区之后，直流电流开始对Cdl和RCT充电，由此产生指数样波形。在阴极下降沿处，Cdl再次短路，并对RS放电。在进入平坦阳极区之后，直流电流开始对Cdl和RCT放电回到电极。
通过以下操作评估耦合效应：将刺激电流注入到电极中，并记录来自最近相邻电极的耦合刺激信号。如图8所示，阴极相位中640mV的最大电极电压是通过具有100μA阴极/阳极电流、1ms脉冲宽度和0.8ms脉冲间延迟的双相刺激电流输入来感应。同时从最近相邻电极处记录到具有与刺激信号类似波形的7mV耦合脉冲信号。耦合刺激信号衰变为-39.22dB，这显示了可忽略的耦合刺激副作用。
为了详细地研究电极模型的有效性，我们使用由我们组开发的基于大信号分析的阻抗获取技术(Yi-Kai Lo等人(2014)Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc.Aug:474-477)。Randles电池电极模型的参数可从预定的刺激参数(如脉冲宽度和脉冲间延迟)及所得到的瞬变电极电压测量值来推断。RS也可通过观察图4中呈极高频率的阻抗来验证，这接近于计算结果。双层电容计算值也类似于来自章节II中的AFM结果的值。注意到评估Cdl的另一种可能方式是使用利用RS的阻抗绘图(图4)的zero：
Zero＝1/2πCdl(RCT||RS) (1)
如果RCT>>RS，则RCT将可能被忽略。所制造的阵列规格的概述示于表2中。
表2.一个电极阵列的说明性规格.
结论
为了论证脊髓电刺激，使用在盐水溶液中的多通道刺激器设计、制造、表征并体外测试柔性聚合物电极阵列。具有优良机械性质的低应力聚酰亚胺用于满足良好脊髓植入物的要求。提出了各种电极栅格窗和阵列排列以增加刺激电荷密度的均匀性和刺激图案组合。粗糙化的铂电极表面产生3.8x有效面积，这增加了等效双层电容且由此增强电荷转移能力。使用具有多通道刺激系统的集中Randles电池模型研究电极瞬态波形，这允许检查通道隔离并提取电极模型的参数。通过包括大信号分析技术、AFM及阻抗分析器的各种方法进一步验证模型。结果显示所制造的电极适用于具有充分表征性能的电刺激。与多通道刺激器组合，此阵列实现了各种应用的完整的系统解决方案。
实施例2
多电极阵列的制造
将以下方案用于制造图1中所示的多电极阵列：
A)通过电子束蒸发沉积(CHA Mark 40)将铬/铝(200nm/500nm)层沉积到处理硅晶片上。
B)将粘合促进剂(VM-651，HD Microsystems)施加到铬/铝层上以生成Si-C键并为第一聚酰亚胺层提供额外粘合。
C)将4.2μm聚酰亚胺(PI-2611，HD Microsystems)旋涂于晶片上，并且在氮气控制的烘箱中在350℃下固化30分钟以在聚酰亚胺中形成完全交联。
D)将正性光致抗蚀剂AZ4620旋涂到晶片上。通过显微光刻术形成金属图案。
E)对聚酰亚胺层施加氧等离子体粗糙化工艺30秒以提高粘合性能。
F)使用电子束蒸发沉积(CHA Mark 40)限定并沉积钛/铂(10nm/200nm)层。
G)使用剥离以限定来自光致抗蚀剂的金属图案。
H)在晶片上再旋涂4.2μm聚酰亚胺(PI-2611，HD Microsystems)并在氮气控制的烘箱中在350℃下固化30分钟。
I)使用直流溅射机(Denton Discovery-550)沉积二氧化硅(200nm)薄膜并使用等离子体蚀刻机(Oxford Plasmalab-80Plus)通过CHF3/Ar反应离子蚀刻(RIE)工艺来限定。
J)将正性光致抗蚀剂AZ4620旋涂到晶片上。通过显微光刻术形成电极图案。
K)使用纯氧等离子体工艺限定阵列形状以及暴露电极的金属层和连接器衬垫。
L)利用额外氧/CF4RIE工艺来去除由含硅活性成分(a-氨基丙基三乙氧基硅烷)组成的残留层，这是由Si-C键促进剂产生的。在氧/CF4RIE工艺中对铂的氟蚀刻使铂表面粗糙化。
M)最后，通过在10wt％氯化钠溶液中的金属阳极溶解将电极阵列与处理晶片分离。金属阳极溶解工艺溶解了铝，在衬底上留下铬，由此释放聚酰亚胺电极阵列。
N)将神经连接器(Omnetics)焊接到阵列上。然后施加聚硅氧烷封装(Sylgard184)以密封所有焊接部件并在120℃烘箱中固化20分钟以便完全凝结。
在步骤(L)中添加氟的氧/CF4等离子体RIE工艺设计为以一个步骤完成两个目标：(1)从粘合促进剂Si-C键中去除残留的硅复合物；和(2)通过氟攻击使铂表面粗糙化。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅出于说明性目的并且鉴于其的各种修改或变化将为本领域技术人员所知晓并且包括在本申请的精神和权限及所附权利要求的范围内。在本文中引用的所有公布、专利和专利申请出于所有目的以引用的方式整体并入。

Claims (54)

1.一种制造用于脊髓硬膜外刺激的电极阵列的方法，所述阵列包括设置在柔性聚合物衬底上的多个电极，所述方法包括：
在支撑表面上沉积聚合物层并固化所述聚合物层以形成固化的聚合物层；
粗糙化所述固化的聚合物层的表面；
使用气相沉积并剥离以沉积金属、金属合金和/或金属氧化物电极层并限定多个电极；
在所述电极上沉积第二聚合物层并固化所述聚合物层以形成第二固化的聚合物层；
在所述第二聚合物层上沉积二氧化硅薄膜并用等离子体蚀刻机使用反应离子蚀刻限定所述薄膜中的细部；
将正性光致抗蚀剂涂料涂布到暴露表面上；
使用显微光刻术生成电极接触图案；
使用氧等离子体工艺来限定所述电极阵列的形状以及暴露电极的接触金属层和连接器衬垫；
进行氧/CF4RIE以粗糙化所述电极的接触表面；并且
将所述电极阵列从所述支撑表面上分离。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括将电校正器附接到所述阵列电极。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其还包括所有焊接部件的硅封装。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述聚合物包括选自由以下组成的组的聚合物：聚酰亚胺、聚对二甲苯、PVC、聚乙烯、PEEK、聚碳酸酯、Ultem PEI、聚砜、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氨基甲酸酯。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述聚合物包括聚酰亚胺、聚对二甲苯或聚硅氧烷。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述聚合物是聚酰亚胺。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述聚合物层通过旋涂来沉积。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述电极包含位于第二铂层下面的第一钛层。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述支撑表面包括处理硅晶片。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述硅晶片具有沉积在其上的铬/铝层。
11.如权利要求10所述的方法，其中粘合促进剂沉积在所述铬/铝层上。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述固化的聚合物层的表面的所述粗糙化是通过使用氧-等离子体工艺进行的。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，当完成时，所述阵列的电极键合到所述聚合物上，使得所述电极可携带具有足以在体内或在生理盐水溶液中提供脊髓和/或脑的硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号，而整个电极或电极的一部分不会从所述聚合物衬底上分离。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中当完成时，所述阵列配置为使得所述电极可携带具有足以在以下时间段内在体内或在生理盐水溶液中提供脊髓硬膜外刺激的电压、频率和电流的电刺激信号而整个电极或电极的一部分不会从所述聚合物衬底上分离：至少一周的时间段、或至少两周的时间段、或至少一个月的时间段、或至少两个月的时间段、或至少3个月的时间段、或至少6个月的时间段或至少1年的时间段。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述电极层包含一种或多种选自由以下组成的组的金属：铂、钛、铬、钨、金和/或其氧化物和/或合金。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述电极层包含铂和/或钛。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述电极包括两层，每层包含不同的金属。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中当完成时，所述电极的厚度或当存在多层时构成所述电极的每一层的厚度在以下范围内：约1nm、或约2nm或约5nm、或约10nm至约1000nm、或至约800nm、或至约600nm、或至约500nm、或至约400nm、或至约300nm、或至约200nm、或至约100nm。
19.如权利要求17-18所述的方法，其中当完成时，所述电极的第一层在约2nm至约20nm范围内，并且所述电极的第二层在约50nm至约250nm范围内。
20.如权利要求19所述的方法，其中当完成时所述电极的第一层厚约10nm并且所述电极的第二层厚约200nm。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中当完成时，组成构成所述阵列的多个电极的每个电极单独连接到电连接器上的相应连接点。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中当完成时，构成所述电极阵列的电极设置在所述聚合物衬底与第二聚合物层之间，所述第二聚合物层包括多个开孔，所述电极通过所述开孔暴露。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述多个开孔包括开孔的规则阵列(列和行)。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述多个开孔包括形成开孔的交错图案的阵列。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中构成所述多个开孔的开孔具有基本上相同的尺寸。
26.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中构成所述多个开孔的开孔尺寸不同。
27.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中多组所述开孔定位在每个电极上方。
28.如权利要求27所述的方法，其中定位在每个电极上方的开孔包括设置在所述电极上方、由较小开孔围绕的大开孔。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的方法，其中构成所述多个开孔的所述开孔的平均直径在以下范围内：约2μm至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约250μm、或至约100μm，或约5μm至约100μm或约80μm或约60μm，或约10μm至约50μm，或约15μm至约50μm，或约20μm至约45μm或50μm，或约25μm至约45μm或50μm，或约30μm至约45μm或50μm，或约35μm至约45μm或50μm。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极当完成时突出到所述第二聚合物层的顶面之上。
31.根据权利要求22-29中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极当完成时设置在低于所述第二聚合物层的顶面处。
32.根据权利要求22-29中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极当完成时基本上与所述第二聚合物层的顶面平齐。
33.根据权利要求22-32中任一项所述的方法，其中二氧化硅层存在于所述第二聚合物层的顶部。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述电极表面经粗糙化以提供至少2x投影表面积、或至少3x投影表面积、或约3.8X投影表面积的表面积。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。
36.根据权利要求22-35中任一项所述的方法，其中所述第二聚合物衬底的厚度在以下范围内：约1μm或约2μm、或约5μm至几百μm(例如，至约900μm、或至约800μm、或至约700μm、或至约600μm、或至约500μm、或至约400μm、或至约300μm、或至约200μm、或至约100μm。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述电极阵列当完成时包括：
基本上连续的聚酰亚胺聚合物衬底；
设置在所述聚合物衬底的顶部的多个电极，所述电极包含第一钛层和第二铂层；
设置在所述电极的顶部的第二聚酰亚胺聚合物层，其中所述第二聚酰亚胺层包括多个开孔，所述电极通过这些开孔而暴露。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述聚合物衬底和所述第二聚合物层的厚度在以下范围内：约4μm至约8μm、或约4μm至约6μm。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述阵列包括至少约6个不同电极、或至少约8个不同电极、或至少约12个不同电极、或至少约15个不同电极、或至少约18个不同电极、或至少约27个不同电极、或至少约36个不同电极。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极以基本上规则的阵列图案设置。
41.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极以交错的阵列图案设置。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中构成所述阵列的电极沿纵轴以在约0.5mm至约6mm、或约1mm至约5mm、或约2mm至约4mm范围内的距离，或以约3mm的距离间隔开。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中
构成所述阵列的电极的接触表面呈基本上规则的多边形并且具有在以下范围内的平均最大直径：约3μm至约150μm、或约5μm至约100μm、或约5μm至约80μm、或约5μm至约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm；或者
构成所述阵列的电极的接触表面具有长轴和短轴，其中长轴和短轴的尺寸独立地在以下范围内：约3μm至约150μm、或约5μm至约100μm、或约5μm至约80μm、或约5μm至约60μm、或约10μm至约50μm、或约15μm至约50μm、或约20μm至约45μm或50μm、或约25μm至约45μm或50μm、或约30μm至约45μm或50μm、或约35μm至约45μm或50μm。
44.如权利要求43所述的方法，其中构成所述阵列的电极的接触表面基本上为矩形。
45.如权利要求44所述的方法，其中构成所述阵列的电极的接触表面为约0.5mm×0.2mm。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中当完成时，构成所述阵列的电极的有效面积系数为至少约2。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中当完成时，所述电极阵列在1KHz下的阻抗不超过约5K欧姆。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当完成时，所述阵列在1KHz下的相位不超过50度。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中当完成时，DL电容为至少约50nF。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中当完成时，CT电阻不超过约100K欧姆。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中整个阵列的组织电阻不超过约5K欧姆。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述电极阵列提供至少约-20dB的通道隔离。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中构成所述电极阵列的电极沿纵轴以在约0.2mm至约15mm、或约0.5mm至约10mm、或约0.5mm至约6mm、或约1mm至约5mm、或约2mm至约4mm范围内的距离，或以约3mm的距离间隔开。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述聚合物衬底包括用于将所述阵列紧固到生物组织上的缝合孔。
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