KR20170063638A - 수술 부위 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

수술 부위 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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노암 엠마뉴엘
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폴리피드 엘티디.
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Abstract

본 발명은 외과수술과 관련된 수술 부위 감염을 예방, 억제 또는 치료하는 방법으로서, 수술 부위에 적어도 1종의 약제학적 활성제의 국부적으로 조절되고 지속적인 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생체적합성, 생분해성 기질을 수술 부위에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

Description

수술 부위 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF SURGICAL SITE INFECTIONS}
본원은 "수술 부위 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법"의 명칭으로 2014년 10월 2일 출원된 미국 가출원 번호 62/058809를 우선권으로 주장하고, 이들의 내용은 본 명세서에 참고로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 수술 부위 감염의 예방 및 치료를 위한 지속 방출 조성물 및 그것의 용도에 관한 것이다.
수술 시행의 30일 이내에 수술 절개에 또는 그 근처에 감염인, 수술 부위 감염 (SSI)은 통상적으로-발생하는 건강관리-관련 감염으로 모든 병원 감염의 15%를 차지하고, 수술 환자 중에서 가장 흔한 병원 감염을 나타낸다. 증가된 발병율과 사망률은 표층 피부 감염과 관련된 상처 배출에서부터 중증 패혈증과 같은 생명을 위협하는 상태의 범위에 이르는, SSI와 관련된다. SSI는 추가의 수술후 병원 지속시간 및 비용을 포함하여 건강관리 시스템에 대한 증가된 경제적 부담에 대한 책임이 있다.
수술 부위 감염의 개시는 수술 장소에 존재하고 투여된 항미생물제에 내성이 있는 오염물질에 의해 야기된다. 대다수의 SSI 사례에서, 병원체 원천은 환자의 피부, 점막 또는 중공 내장의 원상태 세균총(native flora)이다. 피부가 절개될 때, 기저 조직이 위에 있는 내인생 세균총에 노출된다. 스타필로코쿠스 아우레스는 SSI에서 통상적으로-단리된 유기체로, 병원에서 발생하는 SSI의 15-20%를 차지한다; SSI로부터 규칙적으로 단리된 다른 유기체는 그램-음성 바실러스, 응고효소-음성 스타필로코쿠스, 엔테로코쿠스 spp ., 및 에스케리치아 콜라이를 포함한다. 메티실린- 내성있는 S. 아 우레스 (MRSA)는 미국과 유럽에서 S. 아우레스 병원-획득된 감염의 50% 이상을 유발하고 다중 항생제 내성으로 인해 치료에 어려움을 나타내는 점점 더 중요한 병원체이다. 효모 종과 바이러스 병원체도 또한 위험을 초래한다.
수술 부위 감염은 정형외과 수술, 척추 수술, 소화 기관의 수술, 심장 수술, 유방 수술 및 피부 절개를 포함하는 많은 다른 임상 시술(clinical procedures)에서 유의미한 임상 문제를 나타낸다. 예를 들면, 40%에 이르는 높은 발병율 및 사망률을 갖는 심장 수술 후 심각한 합병증은 흉골절개 상처 부위 감염 (종격동염)이다. 흉골 상처 감염이 있는 환자는 장기 입원, 반복된 수술적 중재술(surgical interventions), 장기간 항생제 치료, 삶의 질에 대한 실질적인 손상 및 환자에게 커다란 고통을 요구한다. 건강 시스템에 대한 이들 환자에 있어서의 치료의 비용과 재정적 부담은 어떤 발현된 감염이 없는 열린 심장 수술을 받는 환자에 비교해 3-배 가량되는 것으로 추정된다.
전형적으로 생물막으로 수술 부위의 군집화는 상처 감염 치료를 목적으로 외과적 죽은조직 제거술과 같은 다른 중재술뿐만 아니라 항미생물 양자에 이들을 내성있게 한다. 사실상, 최근에 신규 수술 기술, 신규 항생제, 수술후 감염 진단에 대한 신규 기술, 및 상처 치료 기술의 개발에도 불구하고, 수술 부위 감염의 발생이 감소되지 않고 있다.
본 발명의 발명자들 중 하나 및 다른 사람에 의한 것으로, 이들의 내용이 본 명세서에 참고로 편입된, 국제공개 번호 WO 2010/007623은 생분해성 폴리머를 갖는 지질-기반 매트릭스를 포함하는, 활성 성분의 조절 방출용 약물 전달 조성물을 개시한다. 이들 약물 전달 조성물은 아주 다양한 1종 이상의 생물학적 활성 분자를 포획할 수 있게 하며, 며칠 내지 몇 개월에 이르는 기간 동안 미리-프로그래밍된 속도로 이들을 방출할 수 있게 한다.
본 발명의 발명자에 의한 것으로, 이들의 내용이 본 명세서에 참고로 편입된, 국제공개 번호 WO2014/020610은 골 공극(bone voids) 또는 골 결함 부위에 골 공극 부위에 적어도 1종의 항생제의 국부의 지속적인 방출을 제공하는 매트릭스를 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 골 공극 및 골 결함의 치료를 위한 조성물, 방법 및 의료 기기를 개시한다.
수술 부위 감염은 여전히 건강 관리 시스템의 주요 문제이다. 수술 부위에서 국소로 수술 부위 감염을 예방하고 치료하는 치료법이 현장에서 필요하다.
본 발명은 수술 부위에 적어도 1종의 약제학적 활성제의 국부적으로 조절되고 지속적인 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생체적합성, 생분해성 기질을 수술 부위에 적용하는 단계를 포함하는 외과수술과 관련된 수술 부위 감염을 예방, 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 특이적으로, 본 매트릭스 조성물은 (a) 생체적합성 폴리머, (b) 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 항생제, 방부제, 항염증제, 항진균제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 활성제를 포함한다.
본 명세서에서 기재된 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 기질은 외과수술 과정 중 연조직과 고형 장기에 국부적 투여를 위한 것으로 의도되고, 수술-후 전체 감염 비율을 감소함에 의해 그리고 수술 전에 존재할 수 있는 연조직 감염을 줄이거나 제거함에 의해 국소적인 감염 예방 및 치료를 제공한다. 일부 구현예에 따르면, 본 명세서에서 기재된 약물 코팅된 기질은 수술 부위 및 그의 부근에 형성될 수 있는 생물막의 형성을 방지하거나 억제하고, 그렇게 함으로써 수술 부위 감염을 방지하거나 억제한다. 수술 부위에서 생물막 형성을 억제하는 것는 수술 도중에 사용될 수 있는 생물학적 조직 및/또는 물질 또는 기구 (예를 들면 상처 조직, 괴저성 세포, 생체적합물질 및 수술 이식물 (예를 들면 봉합사 및 하드웨어-스테인레스강 와이어))와 같은 표면상에 생물막 형성을 억제하는 것를 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 본 명세서에서 기재된 약물 코팅된 기질은 현존하는 생물막을 근절할 수 있다.
수술 부위에 기질의 적용에 따라, 본 명세서에서 기재된 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 기질은 예정된, 장기적인 기간, 바람직하게는 며칠 내지 몇 주 사이에 걸쳐 수술 부위 및 그것의 주위에 약물의 국부적 조절 방출을 제공하고, 그렇게 함으로써 조직 감염을 방지하거나 또는 근절한다.
본 발명의 일부 구현예에 따른 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되거나 코팅된 기질은 바람직하게는 대상체에서 감염 및/또는 생물막의 형성을 야기할 수 있는 처리를 받는 대상체의 치료 전에 또는 치료 중에 감염을 전개하는 위험을 가지거나 또는 위험에 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에 따르면, 이러한 처리는 임의의 수술 과정 예컨대 정형외과 수술 (예를 들면 엉덩이 관절성형술, 무릎 관절성형술, 총 관절 대체, 트라우마), 척추 수술, 소화 기관 장기에 대한 외과 수술 (예를 들면 식도, 위, 작은 창자, 큰 창자, 직장, 결장, 부록, 간, 췌장, 담낭, 위궤양, 위암 절차, 개방 위장 우회술, 충수절제술, 결장절제술, 담낭절제술, 미주신경절제, 개방 담관 절차, 작은 창자 절차, 결장직장 절차), 심장 시술 (예를 들면 관상동맥 우회술, 심장흉부 이식 시술, 심장 기구 삽입 시술), 탈장 치유, 혈관 시술, 제왕절개, 전립선절제, 분만 및 부인과 수술 (예를 들면 자궁절제술), 두경부 암 수술, 이식 수술 (예를 들면 폐, 간, 췌장, 신장), 신경외과 (예를 들면 뇌심부 자극 임플란트) 및 성형외과수술 (예를 들면 유방 재건, 유방절제)일 수 있다.
수술 부위 감염을 방지하거나 억제하는 방법은 오염된 또는 잠재적으로 오염된 수술에서 수술후 감염을 방지하거나 억제하는데 유용하고, 여기서 상기 수술후 감염은 표층 절개의 감염, 심부 절개의 감염 및 장기/공간 감염의 임의의 하나일 수 있다. 또한 수술전, 수술중 및/또는 수술후 감염을 포함하는 수술 부위 감염을 치료하기 위한 방법이 개시된다. 상기 수술-전 및/또는 수술후 감염은 생물막 형성과 관련될 수 있다. 수술-전 감염은 장기, 조직 또는 신체 계 (예를 들면 골, 피부, 복부, 요로 등)에서 질환 또는 병태와 연결되어 형성된 생물막을 포함할 수 있다. 이러한 질환 또는 병태는 예를 들면, 의료 기기 관련 감염, 정형외과 임플란트 감염, 담도성 스텐트 및 카테터-관련 감염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 수술 부위 감염을 억제, 방지하는 방법 및 치료하는 방법은 박테리아의 접종물에서의 감소를 위한 표준 절차 예컨대 적절한 수술 부위 준비, 전신 예방적 항생제, 세포 기반 치료법, 및 수술전후 보충적 산소화, 정상 체온의 유지 및 혈당 조절에 의한 숙주의 강화에 추가로 될 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명은 (a) 생체적합성 폴리머, (b) 상기 생체적합성 폴리머와 비-공유적으로 연관된 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 항생제, 방부제, 항염증제, 항진균제 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 1종을 포함하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 기질을 제공하고, 상기 코팅된 기질은 수술 부위에 국부 투여에 대해 적합하고 수술 부위 감염을 예방 또는 치료할 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 본 매트릭스 조성물은 수술 부위에 약제학적 활성제의 지속 방출을 제공한다.
일부 구현예에 따르면, 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법에서 사용된 기질은 생체적합성 (즉, 독성이 낮고, 살아 있는 신체에서 단지 낮은 이물질 반응을 나타내고 그리고 신체 조직과 양호한 친화도를 가질 수 있음), 생체흡수성 (즉, 생물분해능), 및 친수성을 가지지만, 물에서 낮은 용해도를 가지거나 또는 물에서 불용성이고, 그리고 더욱이는 주위 온도에서 고체 형상 및 성형가능성을 가지는 생체흡수성 친수성 물질이다. 이들 특성을 가지는 임의의 물질이 비제한적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에 따른 생체흡수성 친수성 물질은 미네랄 기질, 천연 폴리머성 기질 및 그것의 합성 유도체를 포함한다. 미네랄 기질의 비-제한적인 예는 수산화인회석, 불소인회석, 산소인회석, 규회석, 인회석/규회석 유리 세라믹, 회장석, 플루오르화 칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 테트라인산칼슘, α-제3인산칼슘 (α-TCP), β-제3인산칼슘 (β-TCP), 비정질 인산칼슘, 제2인산칼슘, 아그렐라이트, 위광석, 카나사이트, 금운모, 모네타이트, 브러사이트, 옥토칼슘 포스페이트, 위틀록카이트, 코디라이트, 베르리나이트, 콤바이트, 인산 결정, 인산수소 이나트륨, 및 다른 인산염-기반 바이오세라믹을 포함한다. 천연 폴리머성 기질의 비-제한적인 예는 젤라틴, 하이알루론산, 하이알루론산 유도체, 예컨대, 하이알루론산의 폴리이온성 착물, 트리에탄올아민 알기네이트, 카세인, 케라틴, 미오신 및/또는 피브로인, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 예컨대, 석시닐화된 콜라겐 또는 메틸화된 콜라겐, 콘드로틴 설페이트, 키토산, 키토산 유도체, 예컨대, 메틸피롤리돈-키토산, 폴리아미노갈락토사민을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 기질은 수용성 합성 폴리머 예컨대 예를 들면 폴리 비닐 알코올 (PVA), 폴리 비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리 아크릴산 (PAA), N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드 (HPMA), 폴리(2-알킬-2-옥사졸린), 폴리포스포에스테르 (PPE), 폴리포스페이트, 및 폴리포스포네이트이다. 특정 구현예에 따르면, 기질은 폴리 비닐 알코올 (PVA)이다. 일부 구현예에 따르면, 기질은 생체흡수성 소수성 물질, 예컨대 예를 들면 PLA (폴리락트산), PGA (폴리글리콜산), PLGA (폴리 (락트-co-글리콜 산)) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 폴리에스테르이다.
일부 구현예에서, 기질은 조밀하다. 일부 구현예에서, 기질은 다공성이다. 일부 구현예에서, 기질은 입자 (또는 과립)의 형태로 성형된다. 기질 입자는 전형적으로 구형 또는 스테로이드성이다. 일부 구현예에서, 구형 및/또는 스테로이드성일 것이 요구되지 않지만 바람직하게는 구형 및/또는 회전타원체인 기질 입자는 예를 들면 적어도 약 30 ㎛, 적어도 약 40 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 60 ㎛, 적어도 약 70 ㎛, 적어도 약 80 ㎛, 적어도 약 90 ㎛, 적어도 약 100 ㎛, 50 ㎛ 내지 200 ㎛ 사이, 50 ㎛ 내지 180 ㎛ 사이, 70 ㎛ 내지 150 ㎛ 사이 및 80 ㎛ 내지 120 ㎛ 사이, 50 ㎛ 내지 100 ㎛ 사이 및 70 ㎛ 내지 100 ㎛ 사이, 약 500 ㎛ 이하, 약 400 ㎛ 이하, 약 350 ㎛ 이하, 약 300 ㎛ 이하, 약 250 ㎛ 이하, 약 200 ㎛ 이하, 약 180 ㎛ 이하, 약 150 ㎛ 이하, 약 140 ㎛ 이하, 약 130 ㎛ 이하, 약 120 ㎛ 이하, 약 110 ㎛ 이하, 약 100 ㎛ 이하의 평균 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 기질 입자는 분말의 형태로 된다. 일부 구현예에 따르면, 기질은 임의의 형상 (예를 들면 스펀지, 네트, 시트 또는 섬유)일 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 기질의 형상 및/또는 크기는 필요(예를 들면 절개의 유형, 크기 및 위치)에 따라 매트릭스 조성물로 코팅 또는 함침 전 또는 후에 조정되어 질 수 있다고 인정된다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, 코팅 매트릭스 조성물 내 생체적합성 폴리머는 PLA (폴리락트산), PGA (폴리글리콜산), PLGA (폴리 (락트-co-글리콜 산)) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리에스테르를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 생체적합성 폴리머는 매트릭스의 5-30%를 구성한다. 일부 구현예에 따르면, 생체적합성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 바람직하게는 포괄적으로 최대 10,000 달톤의 분자량을 갖는 PEG이다.
특정한 구현예에 따르면 제1 지질은 적어도 1종의 스테롤을 포함한다. 일부 구현예에서, 스테롤은 식물스테롤이다. 일부 구현예에서, 스테롤은 동물스테롤이다. 특정 구현예에 따르면, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 구현예에서, 제1 지질 구성요소는 스테롤의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 지질 구성요소는 실질적으로 비-스테롤 지질이 없다. 일부 구현예에서, 제1 지질 구성요소는 매트릭스의 5-40 % (w/w)를 구성한다. 일부 바람직한 구현예에서, 스테롤은 콜레스테롤이고 그리고 상기 매트릭스 조성물의 총 지질 함량의 최대 50% (w/w)를 구성한다. 총 지질 함량은 매트릭스 조성물에서 모든 지질, 예를 들면, 매트릭스 조성물에 포함된 제1 지질 구성요소, 제2 지질 구성요소 및 임의의 추가의 지질 첨가제의 총 질량을 언급한다. 특정한 구현예에 따르면 제1 지질 및 폴리머는 비-공유적으로 결합된다.
일부 구현예에서, 인지질의 지방산 사슬은 각각 적어도 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 인지질의 지방산 사슬은 각각 18개 이하 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 인지질의 지방산 사슬은 완전 포화된다. 일부 구현예에서, 인지질 지방산 사슬 중 적어도 1종은 불-포화된다 (예를 들면 적어도 1종의 이중 결합을 함유함). 일부 구현예에서, 인지질 지방산 사슬 양자는 불-포화된다. 일부 구현예에서 제2 지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린의 혼합물, 포스파티딜에탄올아민, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 인지질을 포함한다. 일부 구현예에 따르면 제2 지질은 포스파티딜콜린의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에 따르면 제2 지질 구성요소는 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 및 포스파티딜이노시톨로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 인지질을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 지질 구성요소는 매트릭스 조성물의 30-80% (w/w)를 구성한다.
일부 구현예에서, 약제학적 활성제가 매트릭스 조성물 안으로 편입된다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 항생제이다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 방부제이다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 항염증제이다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 스테로이드 또는 비-스테로이드성 항-염증성 약물이다.
일부 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 매트릭스 조성물의 1-20% (w/w)를 구성한다. 일부 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 매트릭스 조성물의 약 5-15% (w/w)를 구성한다. 어떤 전형적인 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 매트릭스 조성물의 약 8-12% (w/w)를 구성한다.
일부 구현예에 따르면, 수술 부위 감염을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된 코팅된 기질은 본 명세서에서 기재된 매트릭스 조성물의 10-40% (w/w) 내지 기질의 약 60-90% (w/w) 범위를 구성한다. 일부 구현예에 따르면 코팅된 기질은 매트릭스 조성물의 10-30% (w/w) 내지 기질의 약 70-90% (w/w) 범위를 구성한다. 일부 구현예에 따르면 코팅된 기질은 매트릭스 조성물의 10-20% (w/w) 내지 기질의 약 80-90% (w/w) 범위를 구성한다. 일부 구현예에 따르면 코팅된 기질은 매트릭스 조성물의 10-15% (w/w) 내지 기질의 약 85-90% (w/w) 범위를 구성한다.
일부 구현예에서, 코팅 매트릭스 조성물은 폴리머 및 지질이 다중 교대 층들의 형태로 조직화된 고도로 조직화된 다층 구조를 가진다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 내부 갭 및/또는 자유 용적이 없는 연속적인 구조를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 폴리머 층들 또는 폴리머 골격 사이에 추가의 지질 모이어티가 주목할 만한 정도로 매트릭스 안으로 더 이상 편입되어 질 수 없는 정도로 약제와 조합한 지질 분자로 충전되어 진 것을 나타내는, 지질 포화된다(lipid saturated).
일부 구현예에서, 매트릭스 조성물은 영차 방출 속도로 약제의 적어도 30%를 방출할 수 있다. 특정 이론 또는 작용 기전에 의해 제한됨이 없이, 본 발명의 매트릭스 조성물의 이러한 조직화된 구조 또는 하위구조는 매트릭스 제형에 이은 그것의 수화로부터 약물(들)의 영차 방출 속도(zero-order release rate)에 대한 주요 이유 중 하나임을 암시하고 있다. 따라서, 영차 방출 속도는 지질 및 폴리머의 고도로 조직화된 층들의 수화된 표면 층(들)로부터 제형 구성요소와 함께 약물을 서서히 그리고 연속적인 "박리"에 기인될 수 있다. 일부 구현예에 따르면 본 발명의 매트릭스는 방수성이다. 그러한 물이 쉽게, 만일 전혀 매트릭스 내로 확산될 수 없으면, 층들 사이에 포획된 약제학적 활성제는 매트릭스의 외부로 쉽게, 전혀 확산될 수 없다. 일부 구현예에 따르면, 약물은 매트릭스의 점진적인 표면 분해에 의해 본 명세서에 개시된 매트릭스 조성물로부터 방출되어 지고, 따라서 며칠에서 몇 주에 이르는 연장 방출을 가능하게 한다. 생체적합성 기질 자체는 기질을 코팅하거나 함침하는 소수성 매트릭스 조성물에 기인한 약학적 제제 방출의 경과에 걸쳐 그것의 3차원 구조를 보전한다. 결국 기질의 표면의 노출을 초래할 매트릭스 조성물의 점진적인 분해가 일어난다. 체액에 생분해성 기질의 노출은 그것의 분해 및 제거가 시작되어, 치료된 수술 부위에 흔적이 남지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명은 외과수술과 관련된 수술 부위 감염을 억제, 방지 또는 치료하기 위한 방법으로서, 다음: (a) 생분해성 폴리에스테르; (b) 스테롤; (c) 적어도 14개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 포스파티딜콜린; 및 (d) 항생제를 포함하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을 수술 부위에 적용하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스의 적어도 50 중량%의 지질을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스의 적어도 40 중량%의 인지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성, 느린 방출 코팅 제형은 매트릭스의 적어도 10 중량%의 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성, 느린 방출 코팅 제형 (매트릭스)은 매트릭스의 적어도 5 중량%의 항생제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 균질하다. 일부 구현예에서, 폴리머, 이들과 비-공유적으로 결합된 스테롤, 및 인지질은 실질적으로 물이 없는 구조적으로 정돈된 지질-포화된 매트릭스 조성물을 형성한다. 특정 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물로 코팅된/함침된 기질은 제3-인산칼슘 입자 또는 폴리비닐 알코올 입자로부터 선택된다.
일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은: (a) PLA, PGA 및 PLGA로부터 선택된 생분해성 폴리에스테르; (b) 생분해성 폴리에스테르와 비-공유적으로 결합된 콜레스테롤; (c) 16-18개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질; 및 (d) 항생제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스의 적어도 50 중량%의 지질을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스의 적어도 40 중량%의 인지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성, 느린 방출 코팅 제형은 매트릭스의 적어도 10 중량%의 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성, 느린 방출 코팅 제형 (매트릭스)은 매트릭스의 적어도 5 중량%의 항생제를 포함한다. 일부 구현예에서, 인지질은 포스파티딜콜린이다. 일부 구현예에서, 포스파티딜콜린은 포스파티딜콜린의 혼합물이다. 일부 구현예에서 포스파티딜콜린(들)은 포화 지방산 모이어티를 가진다, 즉 지방산 사슬에 탄소-탄소 이중 결합이 없다. 일부 구현예에서, 인지질은 DMPC, DPPC, DSPC, DOPC 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인지질은 DPPC, DSPC 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인지질은 DMPC, DPPC 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인지질은 DMPC, DPPC, DOPC 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폴리머, 이들과 결합된 콜레스테롤, 및 인지질은 실질적으로 물이 없는 구조적으로 정돈된 지질-포화된 매트릭스 조성물을 형성한다. 특정 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물로 코팅된/함침된 기질은 제3-인산칼슘 입자 또는 폴리비닐 알코올 입자로부터 선택된다.
일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은: (a) 폴리 에틸렌 글리콜 (PEG); (b) 폴리머와 비-공유적으로 결합된 콜레스테롤; (c) 14-18개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질; 및 (d) 항생제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스의 적어도 50 중량%의 지질을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스의 적어도 40 중량%의 인지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성, 느린 방출 코팅 제형은 매트릭스의 적어도 10 중량%의 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성, 느린 방출 코팅 제형 (매트릭스)은 매트릭스의 적어도 5 중량%의 항생제를 포함한다. 일부 구현예에서, 인지질은 포스파티딜콜린이다. 일부 구현예에서, 포스파티딜콜린은 포스파티딜콜린의 혼합물이다. 일부 구현예에서 포스파티딜콜린(들)은 포화 지방산 모이어티를 가진다, 즉 지방산 사슬에 탄소-탄소 이중 결합이 없다. 일부 구현예에서, 인지질은 DMPC, DPPC, DSPC, DOPC 및 이들의 임의의 조합로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인지질은 DPPC, DSPC 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인지질은 DMPC, DPPC 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인지질은 DMPC, DPPC, DOPC 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폴리머, 이들과 결합된 콜레스테롤, 및 인지질은 실질적으로 물이 없는 구조적으로 정돈된 지질-포화된 매트릭스 조성물을 형성한다. 특정 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물로 코팅된/함침된 기질은 제3-인산칼슘 입자 또는 폴리비닐 알코올 입자로부터 선택된다.
본 발명은 외과수술과 관련된 수술 부위 감염을 억제하거나 예방하는데 사용하기 위한 적어도 1종의 약제학적 활성제의 국부적으로 조절되고 지속적인 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을 제공한다. 특이적으로, 코팅 매트릭스 조성물은 (a) 생체적합성 폴리머, (b) 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 약제학적 활성제를 포함한다.
본 발명은 더욱이 외과수술과 관련된 수술 부위 감염을 치료하는데 사용하기 위한 적어도 1종의 약제학적 활성제의 국부적으로 조절되고 지속적인 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을 제공한다. 특이적으로, 코팅 매트릭스 조성물은 (a) 생체적합성 폴리머, (b) 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 약제학적 활성제를 포함한다.
본 발명은 더욱이 외과수술을 필요로 하는 대상체의 수술 과정 동안 연조직 및 고형 장기에 약제학적 활성제를 투여하는데 사용하기 위하여, (a) 생체적합성 폴리머, (b) 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 상기 약제학적 활성제를 포함하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을 제공한다.
본 발명의 추가적인 구현예 및 적용가능성의 전 범위는 이하에서 주어진 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내더라도 상세한 설명 및 구체적인 예는, 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변경 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백하게 될 것이므로, 단지 예시로써 주어진 것임을 이해해야 한다.
도 1은 PLGA, 콜레스테롤, DPPC, DSPC 및 독시사이클린 하이클레이트로 구성된 매트릭스 조성물로 함침된 수화된 (37℃에서 5% 혈청) 제3-인산칼슘 (TCP) 입자 (~100 ㎛)로부터의 독시사이클린 하이클레이트의 축적된 방출 프로파일을 도시한다.
도 2는 37℃에서 5% 혈청에서 수화 후, PLGA, 콜레스테롤, DPPC, DSPC 및 독시사이클린 하이클레이트로 구성된 매트릭스 조성물로 함침된 수화된 (37℃에서 5% 혈청) 폴리 비닐 알코올 (PVA) 입자로부터의 독시사이클린 하이클레이트의 축적된 방출 프로파일을 도시한다.
도 3A, 3B, 3C 및 3D는 다공성 거친 지형(terrain) 표면을 갖는 미코팅된 구상 PVA 입자의 SEM 이미지 (도 3 A 및 3B, 배율 각각 x500 및 x25000), 및 PLGA, 콜레스테롤, DPPC, DSPC 및 독시사이클린 하이클레이트로 구성된 매트릭스 조성물로 함침된 유사한 PVA 입자의 SEM 이미지 (도 3C 및 3D, 배율 각각 x500 및 x25000)를 도시한다. 도 3C 및 3D는 입자의 외부 및 내부 표면 양자가 코팅된 것을 도시한다.
도 4는 SD 랫트에서 스타필로코쿠스 아우레스와 조합된 시험품의 근육내 이식에 의해 획득된 수술 부위 감염 (SSI) 모델의 유도에 따른 박테리아의 증식을 감소하는데 있어 본 발명의 일부 구현예에 따른 독시사이클린을 포함하는 매트릭스 조성물로 코팅된 제3-인산칼슘 과립 (~100 ㎛) ("시험품")의 효능을 도시한다. 스타필로코쿠스 아우레스와 조합된 미코팅된 TCP 입자의 이식이 대조군으로 사용되었다.
본 발명은 외과수술과 관련된 수술 부위 감염을 예방하거나 또는 치료하는 방법으로서, 외과수술을 필요로 하는 대상체의 수술 부위에 적어도 1종의 약제학적 활성제의 국부적으로 조절되고 지속적인 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생체적합성, 생분해성 기질을, 수술 부위에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특이적으로, 본 매트릭스 조성물은 (a) 생체적합성 폴리머, (b) 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 항생제, 방부제, 항염증제, 항진균제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 활성제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "수술 부위"는 특정한 의료 목적을 위해 수행된 피부 또는 내부 기관의 임의의 개방에 의해 생성된 부위를 지칭한다. "개방(open)"된 수술 부위는 의료인이 관심 영역에 직접적인 물리적 접근을 할 수 있는 외과수술 부위를 지칭한다. 수술 부위는, 비제한적으로, 기관, 근육, 힘줄, 인대, 결합 조직 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 개방 상처의 치료에 적합하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 개방 상처는 일반적으로 조직 구조의 정상적인 완전성의 파괴를 갖는 신체의 부상에 대해 지칭하고 더 상세하게는 피부가 찢어지고, 절개되거나 또는 관통된 부상의 유형에 대해 지칭한다. 개방 상처는 비제한적으로: 절개 또는 절개창, 열상, 침투 상처, 패혈증 상처, 화상 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 수술 부위 감염의 "예방하는" 또는 "예방"은 수술 부위 및 그 주변에서 박테리아의 복제를 억제 또는 근절하는 것, 수술 부위 및 그 주변에서 박테리아의 전염을 억제하거나 박테리아가 그 자체로 형성되는 것을 방지하는 것 또는 감염에 의해 야기될 수 있는 질환의 증상을 완화하는 것에 관한 것이다. 박테리아 하중(bacterial load)에서의 감소가 있으면 치료는 치료적인 것으로 간주된다.
본 발명의 일부 구현예에 따른 방법은 외과수술을 필요로 하는 대상체에서 수술 부위 및 그것의 부근에서 생물막 형성의 예방 또는 억제에 적합하다. 수술 부위에서 생물막 형성을 억제하는 것는 수술 중에 사용될 수 있거나 또는 이식될 수 있는 생물학적 조직 및/또는 물질 또는 기구와 같은 표면 상에 생물막 형성을 억제하는 것를 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 본 명세서에 개시된 약물 코팅된 기질은 또한 외과수술 전에 형성된 현존하는 생물막을 근절할 수 있다.
용어 "생물막"은 표면에 부착되어 성장하고 미생물 공동체가 보호성 환경에 포매된 세포외 폴리머의 슬라임 층을 생성하는 미생물의 구조화된 공동체로서 당해 기술에서 그것의 정규 의미에 따라 본 명세서에서 정의된다. 생물막이 부착되는 표면은 불활성 또는 생체 표면(예를 들면 상처 조직, 괴저성 세포, 생체적합물질 및 수술 이식물 (예를 들면 봉합사 및 하드웨어-스테인레스강 와이어))일 수 있다. 생물막 공동체는 박테리아, 진균, 효모 원생동물 및 다른 미생물을 포함할 수 있다. 통상적으로 인간 조직 및 장기 표면과 관련되어 발견되는 생물막은 빈번하게 박테리아 생물막이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "대상체"는 감염을 가지고, 감염을 전개하고 (생물막 형성은 숙련가에게 임상적으로 분명히 또는 검출 가능하지만, 그러나 여전히 완전히 형성되지는 않음), 또는 발명을 전개하는 위험에 있는 (생물막 형성은 임상의 또는 숙련가에게 여전히 검출 가능하지 않지만, 상기 대상체는 심장 수술 또는 이식편 이식과 같은 수술 과정의 현행 수행이나 질환에 기인한 생물막을 전개할 위험이 있는 것으로 공지됨) 개별적인, 환자를 지칭한다. 용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 질환, 병태, 절차, 또는 일상적인 시험을 위해 임상의 (의사, 간호사 또는 다른 개업의)에 의해 치료되어야 하거나 치료되고 있는 인간을 지칭한다.
용어 "조절 방출"은 본 발명의 매트릭스 조성물에 의해 전달된 약제학적 활성제(들)의 속도 및/또는 양의 조절을 지칭한다. 조절 방출은 계속적 또는 불연속적, 및/또는 선형적 또는 비-선형적일 수 있다.
용어 "지속 방출"은 약제학적 활성제가 장시간에 걸쳐 방출된다는 것을 의미한다.
기질 코팅에 사용된 매트릭스 조성물의 일반적인 특징
본 발명의 일부 구현예에 따른 생분해성 기질을 함침하거나 코팅하기 위해 사용된 매트릭스 조성물은 (a) 생체적합성 폴리머, (b) 생체적합성 폴리머와 비-공유적으로 결합된 적어도 1종의 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소 (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 약제학적 활성제를 포함한다. 본 매트릭스 조성물은 외과수술을 필요로 하는 대상체의 신체 내 수술 부위에 약제학적 활성제의 지속 방출을 제공한다.
특정 구현예에서, 폴리머 및 지질은 실질적으로 물이 없는 구조적으로 정돈된 지질 포화된 매트릭스 조성물을 형성한다. 일부 구현예에서, 본 매트릭스 조성물은 폴리머 및 지질이 다중 교대 층들의 형태로 조직화된 고도로 조직화된 다층 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, 생체적합성 코팅 매트릭스는 적어도 약 50 중량%의 총 지질을 포함한다.
일부 구현예에서, 매트릭스 조성물은 적어도 10 중량% 생체적합성 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스 조성물은 약 10 내지 30 중량% 사이의 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스 조성물은 15 내지 25 중량% 사이의 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서 매트릭스 조성물은 약 20 중량% 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서 생체적합성 폴리머는 매트릭스의 적어도 10% (w/w), 적어도 11% (w/w), 적어도 12% (w/w), 적어도 13% (w/w), 적어도 14% (w/w), 적어도 15% (w/w), 적어도 16% (w/w), 적어도 17% (w/w), 적어도 18% (w/w), 적어도 19% (w/w), 적어도 20% (w/w), 적어도 21% (w/w), 적어도 22% (w/w), 적어도 23% (w/w), 적어도 24% (w/w), 적어도 25% (w/w), 적어도 26% (w/w), 적어도 27% (w/w), 적어도 28% (w/w), 적어도 29% (w/w), 적어도 30% (w/w)를 구성한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 폴리머는 생분해성 폴리에스테르이다. 일부 구현예에 따르면 폴리에스테르는 PLA (폴리락트산)로 구성된 군으로부터 선택된다. "PLA"는 폴리(L-락타이드), (폴리(D-락타이드), 및 폴리(DL-락타이드)를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 폴리머는 PGA (폴리글리콜 산)이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머는 PLGA (폴리(락트-co-글리콜 산)이다. PLGA에 함유된 PLA는 당해 기술에서 공지된 임의의 PLA일 수 있고, 예를 들면 거울상이성질체이거나 또는 라세미 혼합물일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물의 PLGA는 50:50 락트산/글리콜산 비를 가진다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 60:40이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 75:25이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 85: 15이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 90: 10이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 95:5이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 확장된 또는 지속된 생체내 방출 프로파일에 적절한 또 다른 비이다. PLGA는 랜덤이거나 또는 블록 코폴리머일 수 있다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다. 폴리머는 임의의 크기 또는 길이의 것 (즉 임의의 분자량의 것)일 수 있다는 것이 강조되어 진다.
또 다른 구현예에서, 생분해성 폴리에스테르는 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리프로필렌푸마레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 및 폴리알킬시아노아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 단, 폴리에스테르는 수소 결합 수용체 모이어티를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 생분해성 폴리에스테르는 PLA, PGA, PLGA, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리프로필렌푸마레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 및 폴리알킬시아노아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 두 모노머의 조합을 함유하는 블록 코폴리머이다. 또 다른 구현예에서, 생분해성 폴리에스테르는 상기 열거된 모노머의 임의의 두 개의 조합을 함유하는 랜덤 코폴리머이다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
용어 "생분해성"은 가수분해의 작용에 의해, 인간 몸체에서 효소의 작용에 의해 및/또는 다른 유사한 기전에 의해 경시적으로 분해하는 물질을 지칭한다. "생분해성"은 추가로 치료제가 방출되었거나 또는 방출되는 동안이나 또는 그 후에 비독성 구성요소로 신체 내에서 붕괴되거나 분해될 수 있는 물질을 포함한다.
용어 "생체적합성"은 표적 조직 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 야기하지 않을 물질을 언급한다.
일부 구현예에 따르면, 본 매트릭스 조성물은 생체적합성 폴리머와 비-공유적으로 결합된 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소의 최대 40% (w/w)를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 스테롤은 매트릭스 조성물의 중량의 최대 약 30% (w/w)를 구성한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소의 약 5-40% (w/w)를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 5-30% (w/w)의 스테롤을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 5-20% (w/w)의 스테롤을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 5-15% (w/w)의 스테롤을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 7-13% (w/w)의 스테롤을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 9-11% (w/w)의 스테롤을 포함한다. 어떤 전형적인 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 10% (w/w)의 스테롤을 포함한다. 일부 구현예에서 스테롤은 매트릭스의 적어도 5% (w/w), 적어도 6% (w/w), 적어도 7% (w/w), 적어도 8% (w/w), 적어도 9% (w/w), 적어도 10% (w/w), 적어도 11% (w/w), 적어도 12% (w/w), 적어도 13% (w/w), 적어도 14% (w/w), 적어도 15% (w/w), 적어도 16% (w/w), 적어도 17% (w/w), 적어도 18% (w/w), 또는 적어도 19% (w/w)를 구성한다. 일부 구현예에서, 스테롤은 매트릭스의 고작 20% (w/w), 고작 19% (w/w), 고작 18% (w/w), 고작 17% (w/w), 고작 16% (w/w), 고작 15% (w/w), 고작 14% (w/w), 고작 13% (w/w), 고작 12% (w/w), 고작 11% (w/w), 고작 10% (w/w), 고작 9% (w/w), 고작 8% (w/w), 고작 7% (w/w), 고작 6% (w/w), 또는 고작 5% (w/w)를 구성한다. 일부 현재 바람직한 구현예에 따르면, 스테롤은 콜레스테롤이다.
일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 약 30% (w/w)의 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 약 40% (w/w)의 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 40-75% (w/w)의 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 50-70% (w/w)의 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소를 포함한다. 어떤 전형적인 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 60% (w/w) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소는 매트릭스의 적어도 40% (w/w), 적어도 45% (w/w), 적어도 50% (w/w), 적어도 55% (w/w), 적어도 60% (w/w), 적어도 65% (w/w), 또는 적어도 70% (w/w)를 구성한다. 일부 구현예에서, 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소는 매트릭스의 고작 75% (w/w), 고작 70% (w/w), 고작 65% (w/w)를 구성한다. 일부 구현예에 따르면, 제2 지질 구성요소는 적어도 14개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질 분자를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 제2 지질 구성요소는 적어도 14개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 포스파티딜콜린 분자를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 본 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DMPC를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 본 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DPPC를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 본 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DSPC를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 DOPC를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 14개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 제2 인지질과 DOPC의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 DMPC 및 DPPC의 혼합물을 포함한다. 전형적으로 제형 내 DMPC 및 DPPC 사이의 비는 약 10:1 내지 1:10 사이이다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 DPPC 및 DSPC의 혼합물을 포함한다. 전형적으로 제형 내 DPPC 및 DSPC 사이의 비는 약 10:1 내지 1:1; 바람직하게는 5:1 및 2:1 사이이고; 더 바람직하게는 제형 내 DPPC 및 DSPC 사이의 비는 약 3:1이다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 DMPC 및 DPPC의 혼합물의 약 50-70% (w/w)를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 DPPC 및 DSPC의 혼합물의 약 50-70% (w/w)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물의 지질:폴리머 중량 비는 1:1 및 9:1(포함) 사이(between 1:1 and 9:1 inclusive)이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 2:1 및 9:1(포함) 사이이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 3:1 및 9:1(포함) 사이이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 4:1 및 9:1(포함) 사이이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 5:1 및 9:1(포함) 사이이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 6:1 및 9:1(포함) 사이이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 7:1 및 9:1(포함) 사이이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 8:1 및 9:1(포함) 사이이다. 또 다른 구현예에서, 본 비는 1.5:1 및 9:1(포함) 사이이다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
본 발명의 조성물을 사용한 지속 방출 기간은 생고분자 및 지질의 생화학적 및/또는 생체물리학적 특성을 고려하여 프로그래밍될 수 있다는 것이 강조되어 진다. 특이적으로, 지질의 유체성 및 폴리머의 분해 속도가 고려되어야 한다. 예를 들면, PLGA (85:15) 폴리머는 PLGA (50:50) 폴리머보다 서서히 분해될 것이다. 포스파티딜콜린 (12:0)은 포스파티딜콜린 (18:0)보다 체온에서 더욱 유동적(덜 단단하고 그리고 덜 정돈됨)이다. 따라서, 예를 들면, PLGA (85: 15) 및 포스파티딜콜린 (18:0)을 포함하는 매트릭스 조성물에 편입된 약물의 방출 속도는 PLGA (50:50) 및 포스파티딜콜린 (14:0)로 구성된 매트릭스에 편입된 약물의 것보다 더 느릴 것이다. 방출 속도를 결정할 또 다른 측면은 갇힌 또는 함침된 약물의 물리적 특징이다. 또한, 약물의 방출 속도는 더욱이, 그 일부가 아래에 기재되어 있는, 매트릭스 제형 안으로 다른 지질의 부가에 의해 제어될 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 1 - 20% (w/w)의 약제학적 활성제를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 5 - 15% (w/w)의 약제학적 활성제를 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 8- 12% (w/w)의 약제학적 활성제를 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 10% (w/w)의 약제학적 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 활성제는 매트릭스의 적어도 1% (w/w), 적어도 2% (w/w), 적어도 3% (w/w), 적어도 4% (w/w), 적어도 5% (w/w), 적어도 6% (w/w), 적어도 7% (w/w), 적어도 8% (w/w), 적어도 9% (w/w), 적어도 10% (w/w), 적어도 11% (w/w), 적어도 12% (w/w), 적어도 13% (w/w), 적어도 14% (w/w), 적어도 15% (w/w), 적어도 16% (w/w), 적어도 17% (w/w), 적어도 18% (w/w), 또는 적어도 19% (w/w)를 구성한다. 일부 구현예에서, 약제학적 활성제는 매트릭스의 고작 20% (w/w), 고작 19% (w/w), 고작 18% (w/w), 고작 17% (w/w), 고작 16% (w/w), 고작 15% (w/w), 고작 14% (w/w), 고작 13% (w/w), 고작 12% (w/w), 고작 11% (w/w), 고작 10% (w/w), 고작 9% (w/w), 고작 8% (w/w), 고작 7% (w/w), 고작 6 (w/w), 고작 5% (w/w)를 구성한다.
특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 항생제이다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 항진균제이다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 방부제이다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 항염증제이다. 특정 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 스테로이드 또는 비-스테로이드성 항-염증성 약물이다. 일부 구현예에서, 복수의 약제학적 활성제, 예를 들면, 2 이상의 항생제의 조합, 1종 이상의 항생제 및 1종 이상의 항진균제의 조합, 1종 이상의 항생제 및 1종 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)의 조합이 매트릭스 조성물 안으로 편입된다. 일부 구현예에서, 약제학적 활성제가 매트릭스 조성물 안으로 편입된다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 낮은 수용해도를 가진다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 활성제는 소수성이다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 활성제는 양친매성이다.
용어 "소수성"은 100 ml 당 약 1 gr 미만, 또는 100 ml 당 약 0.5 gm 미만, 또는 100 ml 당 약 0.1 gm 미만의 주위 온도에서 증류수 내 용해도를 갖는 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 낮은 수용해도를 갖는 약제학적 활성제는 100 ml 당 약 3 gr 미만, 또는 100 ml 당 약 2 gr 미만, 또는 100 ml 당 1-2 gr 사이의 주위 온도에서 증류수 내 용해도를 갖는 물질을 지칭한다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명의 일부 구현예에 따른 방법에서 사용된 약제학적 활성제는 페니실린 항생제, 세펨 항생제, 매크롤라이드 항생제, 테트라사이클린 항생제, 글리시사이클린 항생제, 포스포마이신 항생제, 아미노글리코시드 항생제, 및 신규 퀴놀론 항생제로 구성된 군으로부터 선택된 항생제이다. 항생제의 비-제한적인 예는 아목시실린, 아목시실린/클라불란산, 암피실린/설박탐, 페니실린, 메트로니다졸, 클린다마이신, 클로르테트라사이클린, 디씨메클로사이클린, 옥시테트라사이클린, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세파클로르, 세파만돌, 세파메타졸, 세포니시드, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세푸록심, 세프디니르, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 아지트로마이신, 클라포란, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 트롤레안도마이신, 바캄피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 피페라실린, 티카실린, 시녹사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 설피속사졸, 설파사이틴, 설파디아진, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 다프손, 아즈트레오남, 바시트라신, 카프레오마이신, 클로르암페니콜, 클로파지민, 콜리스티메테이트, 콜리스틴, 사이클로세린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 메텐아민, 니트로푸란토인, 펜타미딘, 리파부틴, 리팜핀, 스펙티노마이신, 티제사이클린, 트리메토프림, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 반코마이신, 클로르헥시딘 및 케바페넴 항생제 예컨대 에르타페넴을 포함한다. 일부 구현예에 따르면 항생제는 항생제 펩타이드이다. 각 항생제는 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일부 현재 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 방법 및 조성물의 항생제는 테트라사이클린이다. 일 구현예에서, 테트라사이클린은 독시사이클린이다. 또 다른 구현예에서, 항생제는 소수성 테트라사이클린이다. 소수성 테트라사이클린의 비-제한적인 예는 6-데메틸-6-디옥시테트라사이클린, 6-메틸렌 테트라사이클린, 미노사이클린 (7-디메틸아미노-6-데메틸-6-디옥시테트라사이클린으로도 공지됨), 및 13-페닐머캅토-a-6-데옥시-테트라사이클린이다. 또 다른 구현예에서, 항생제는 독시사이클린, 테트라사이클린, 및 미노사이클린으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 항생제는 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트이다. 독시사이클린은 그램-음성 및 그램-양성 박테리아 양자의 많은 유형에 의해 야기된 수술 부위 감염을 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있고 그리고 수많은 증상을 치료하기 위해 사용된다. 가장 중요하게, 독시사이클린은 수술 부위 감염을 야기하는 가장 흔한 박테리아인 스타필로코쿠스 아우레스 (S. aureus)에 대해 크게 유효하다. 더욱이, 세균학적 검사는 메티실린-내성있는 스 타필로코쿠스 아우레스 (MRSA)에 의해 독시사이클린에 적절한 감수성(susceptibility)을 나타낸다. 이러한 S. 아우레스뿐만 아니라 일반 박테리아에 대한 독시사이클린의 최소 억제된 농도 (MIC)는 상대적으로 낮고 그리고 (S. aureus에 대해) 0.1 μg/ml만큼 낮을 수 있어, 생체내에서 수술 부위 감염에 대한 높은 잠재력을 허용한다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명의 일부 구현예에 따른 방법에서 사용된 약제학적 활성제는 암포테리신 B 콜레스테릴 설페이트 복합체, 나타마이신, 암포테리신, 클로트리마졸, 나이스타틴, 암포테리신 B 지질 복합체, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오펄빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 벤조산 및 살리실산, 베타메타손 및 클로트리마졸, 부테나핀, 카르볼-후치신, 사이클로피록스, 클리오퀴놀, 클리오퀴놀 및 하이드로코르티손, 클로트리마졸, 에코나졸, 겐티안 비올렛, 할로프로긴, 아이오도퀴놀 및 하이드로코르티손, 케토코나졸, 미코나졸, 나프티핀, 나이스타틴, 나이스타틴 및 트리암시놀론, 옥시코나졸, 나트륨 티오설페이트, 설코나졸, 테르비나핀, 톨나프테이트, 트리아세틴, 운데실렌산 및 그것의 유도체, 부토코나졸, 클로트리마졸, 설파닐아마이드, 테르코나졸, 및 티오코나졸로 구성된 군으로부터 선택된 항진균제이다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명의 매트릭스 조성물은 항생제 및/또는 항진균제에 부가하여, 스테로이드 및/또는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로부터 선택된 또 다른 약제학적 활성제를 포함할 수 있다.
임의의 적합한 NSAID는 지속된 및/또는 조절된 방출을 위해 매트릭스 조성물 안으로 합체될 수 있다. NSAID의 비제한적인 예는 이부프로펜, 플루르바이프로펜, 아미노살리실레이트 소디움, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토락 트로메타민, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 피록시캄, 살살레이트, 설린닥 및 톨메틴을 포함한다. 각 열거된 NSAID는 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
임의의 적합한 스테로이드성 항-염증성 약물은 매트릭스 조성물 안으로 합체될 수 있다. 본 발명의 제형에 사용되어지는 스테로이드성 항-염증성 약물들 (SAIDs)의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 코르티코스테로이드 예컨대: 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 코르티손, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시노나이드, 플루오시노나이드 데소나이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르톨론, 할시노나이드, 할로프레돈, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 21-아세테이트 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 코르토독손, 플로오르아세토나이드, 플루드로코르티손, difluorsone 디아세테이트, 플루안드레놀론 아세토나이드, 메드라이손, 암시나펠, 암시나파이드, 베타메타손 및 그것의 다른 에스테르, 클로로프레드니손, 클로르콜텔론, 데스시놀론, 데소나이드, 디클로리손, 디플루프네드네이트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루코르톨론, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 메프레드니손, 메틸메프레드니솔론, 파라메타손, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트, 코르토독손, 플루세토나이드, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루안드레놀론 아세토나이드, 메드라이손, 암시나팔, 암시나파이드, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 클로로프레드니손 아세테이트, 클로코르톨론 아세테이트, 데스시놀론 아세토나이드, 데속시메타손, 디클로리손 아세테이트, 디플루프네드네이트, 플루클로로나이드, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔라이드 아세테이트, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니솔론 발레레이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔라메이트, 프레드니발, 트리암시놀론 헥스아세토나이드, 코르티바졸, 포르모코르탈 및 니바졸을 포함한다.
특정 구현예에서, 매트릭스 조성물은 실질적으로 물이 없다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "실질적으로 물이 없는"은, 일 구현예에서, 5 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 4.5 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 4.0 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 3.5 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 3.0 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 2.5 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 2.0 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 1.5 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 1.0 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 조성물의 내수성 특성에 영향을 미치는 양의 물의 부재를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 임의의 수성 용매의 사용 없이 제조된 조성물을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같이 실질적으로 물이 없는 공정을 사용하여 조성물을 제조하는 것은 지질 포화를 가능하게 한다. 지질 포화는 매트릭스 조성물에 생체내에서 벌크 분해에 저항하는 능력을 부여한다; 따라서, 매트릭스 조성물은 며칠, 수주 또는 수개월의 연장된 방출을 매개하는 능력을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 실질적으로 비결합수(unbound water)가 없다. 또 다른 구현예에서, 본 용어는 검출가능한 양의 비결합수를 함유하지 않는 조성물을 지칭한다. 용어 "비결합수"는 - 거대분자 (예를 들면 인지질 및 폴리머)의 표면 상에 형성된 얇은 물의 막 (보통 수 분자 두께)의 일부가 아닌, 유리수(free water)를 지칭한다. 본 조성물 내 물의 총량은 당해 분야에 공지된 임의의 방법 예컨대 칼 피셔 및 건조 방법 상 손실에 의해 결정될 수 있다. 결합 및 비결합수 사이의 비는 예를 들면 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침 된 또는 코팅된 기질의 기술 플랫폼
일부 구현예에 따르면, 코팅 매트릭스 조성물은, 폴리머 및 관련된 콜레스테롤이 제1 유형의 층을 형성하고, 인지질이 제2 유형의 층을 형성하고, 그리고 두 유형의 층들이 다중 교대 또는 준-교대 층들의 형태로 조직화된, 고도로 조직화된 다층 구조를 가진다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명의 코팅 매트릭스 조성물은 내부 갭 및/또는 자유 용적이 없는 연속적인 구조를 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 코팅 매트릭스 조성물은 지질-포화되어, 폴리머 층들 또는 폴리머 골격 사이의 공간이 추가의 지질 모이어티가 주목할 만한 정도로 매트릭스 안으로 더 이상 편입될 수 없는 정도로 약제학적 활성제 (예를 들면 항생제 및/또는 항진균제)와 조합한 지질 분자로 충전된다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 코팅 매트릭스 조성물은 지질 포화된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "지질 포화된(lipid saturated)"은 매트릭스 내에 존재하는 임의의 약제 및 존재될 수 있는 임의의 다른 지질과 조합하여 제1 지질 구성요소 (예를 들면 콜레스테롤) 및 제2 지질 구성요소 (예를 들면 인지질)로 매트릭스 조성물의 폴리머의 포화를 지칭한다. 매트릭스 조성물은 존재하는 지질이 무엇이든지 포화된다. 또 다른 구현예에서, "지질 포화"는 폴리머성 골격의 외부 경계에 의해 정의된 바와 같이 지질 매트릭스 내의 내부 갭 (자유 용적)의 충진을 지칭한다. 갭은 추가의 지질 모이어티가 주목할 만한 정도로 매트릭스 안으로 더 이상 편입될 수 없는 정도로, 매트릭스에 존재하는 콜레스테롤 및 가능하게는 다른 유형의 지질 및 항생제와 조합한 포스파티딜콜린로 충전된다. 본 발명의 지질-포화된 매트릭스는 합성 유화제 또는 표면활성제 예컨대 폴리비닐 알코올을 요하지 않는 추가의 이점을 나타낸다; 따라서, 본 발명의 매트릭스 조성물은 전형적으로 실질적으로 폴리비닐 알코올이 없다.
일부 구현예에서, 코팅 매트릭스 조성물은 이것이 수성 매질에 유지될 때 (이것이 수화될 때) 영차 방출 속도로 적어도 30%의 활성제를 방출할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 40%의 약제학적 활성제가 이것이 수성 매질에 유지될 때 영차 방출 속도로 매트릭스 조성물로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 적어도 50%의 약제학적 활성제가 이것이 수성 매질에 유지될 때 영차 방출 속도로 매트릭스 조성물로부터 방출된다. 특정한 이론 또는 작용 기전에 의해 제한됨이 없이, 본 발명의 매트릭스 조성물의 조직화된 구조 또는 하위구조는 그것의 수화에 따라 매트릭스 제형으로부터 약물 또는 약물의 영차 방출 속도에 대한 주요 이유 중 하나이다는 것이 제안된다. 따라서, 영차 방출 속도는 표면 층의 구성요소가 매트릭스로부터 제거됨에 따라 약물의 수반되는 방출로, 지질 및 폴리머의 고도로 조직화된 층들의 수화된 표면 층(들)의 서서히 그리고 연속적인 "박리"에 기인될 수 있다. 이 과정은 자체로 서서히 반복되어, 매트릭스가 완전히 분해될 때까지 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 일정한 속도로 약물(들)을 방출한다고 추측된다. 이론에 의한 구속됨 없이, 폴리머는 제1 유형의 층을 형성한다는 것과, 인지질(들)은 제2 유형의 층을 형성한다는 것, 그리고 이들 층들은 교대로 즉 (폴리머) - (인지질) - (폴리머) - (인지질)로 된다는 것으로 여겨진다; 용어 "준-교대"는 1 초과 사례의 유형의 층의 교대, 예를 들면 (폴리머) - (인지질) - (인지질) - (폴리머) - (인지질) - (인지질) - (폴리머)이 있는 상황을 지칭하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 콜레스테롤 분자는 두 층 사이에 위치되어, 극성 헤드 기가 폴리머를 향하고 소수성 부분은 인지질 분자 사이에 있다고 추정된다.
일부 구현예에서, 매트릭스 조성물은 상기에서 기재된 바와 같이 폴리머 및 인지질의 다중 혼합된 층들을 가지고 그리고 이것은 마이크로구형체, 교질입자, 역전된 교질입자 또는 리포좀의 형태로 되지 않는다. 일부 구현예에서, 매트릭스 조성물은 교질입자, 역전 교질입자 또는 리포좀을 포함하지 않는다.
일부 구현예에 따르면 본 발명의 매트릭스는 방수성이다. 그러한 물이 쉽게, 만일 전혀 매트릭스의 내부층 내로 확산될 수 없으므로, 내부층들 사이에 갇힌 약제학적 활성제는 매트릭스의 외부로 쉽게, 전혀 확산될 수 없다. 더 상세하게는, 이것은 물에 노출되지 않거나 또는 관통하는 물의 양이 매트릭스 벌크 붕해 또는 분해를 야기하기에 적거나 불충분한 정도로 노출된 그의 벌크(예를 들면 외부 표면에 의해 둘러싸인 조성물의 일부, 상기 외부 표면은 주위의 환경에 노출됨)를 갖는 조성물을 지칭한다. 이론 또는 작용 기전에 의한 구속됨 없이, 그것의 독특한 다층상 구조와 함께 매트릭스 조성물의 방수성 특성은 매트릭스에 그것의 지속 방출 특성, 예를 들면 본 조성물이 수성 환경에 생리적 온도로 유지될 때 며칠, 몇 주 및 더욱이 수개월에 이르는 기간 동안 영차 방출 속도로 조성물로부터 적어도 30%의 약제학적 활성제 (예를 들면 항생제)를 방출하는 그 능력을 부여한다.
약물의 효능은 통상적으로 그것의 국소 농도에 의해 결정된다. 결국, 이것은 제품으로부터 방출된 약물의 축적 비율 대 주위의 조직에 물리적 분포뿐만 아니라 중화 및/또는 분해에 의한 그것의 제거 사이의 비에 의해 결정된다. 최적의 약물 전달 시스템은, 표적에 근접하여 밀접한 그리고 원하는 생물학적 효과에 필요한 충분한 기간 동안 유효한 농도를 생성하도록, 생물학적 요구에 따라 약물을 방출해야 한다. 이것은 최소 유효 속도 이상이지만 독성 수준 아래이고 유효한 치료 효과에 필요한 원하는 기간 동안 유효 농도가 될 수 있는 속도로 표적 근처에서 활성 형태의 약물을 방출함에 의해 달성될 수 있다.
주어진 약물의 국소 노출에 대해 다 좋은 제어를 얻을 수 있는 방법 중 하나는 그것의 공급 속도를 제어하는 것이다. 공급 속도는 1) 약물 방출 프로파일, 2) 방출 속도 및 3) 방출의 지속 기간에 의해 지시된다. 이들 파라미터는 밀접하게 관련된다; 방출 속도는 특정 제형에 크게 의존하지만, 지속 시간은 두 인자인: 방출 속도 및 약물 저장기의 크기의 함수이다.
약물, 바람직하게는 항생제로 로딩된 특정한 지질 및 폴리머의 조합을 포함하는 본 발명의 매트릭스 조성물은 약물의 방출 속도 프로파일을 결정할 뿐만 아니라 장기적인 영차 동력학 단계 동안 방출 속도에 대한 조절을 가능하게 한다. 이론 또는 작용 기전에 의한 구속됨 없이 가장 유효한 프로파일은 약물의 유효한 국소 농도를 초래하는 초기 방출과, 그 다음 계속되는, 영차 방출 속도로 충분한 지속시간, 예를 들면 최대 2개월, 최대 7주, 최대 6주, 최대 5주, 최대 4주, 최대 3주, 최대 2주, 바람직하게는 적어도 3-4 주에 걸친 방출을 조합할 것이다고 제안된다. 초기 방출은 후속의 연장된 방출을 지지하기에 충분한 저장기를 남기도록 하기 위해 제한되어야 한다.
일부 구현예에 따르면, 생리적 온도에서 수성 매질에 유지될 때, 1 내지 50%의 상기 약제학적 활성제가 제1 일의 종료로 매트릭스 조성물로부터 방출되고, 10 내지 100%의 상기 약제학적 활성제가 제1주의 종료로 매트릭스 조성물로부터 방출되고, 20 내지 100%의 상기 약제학적 활성제가 처음 2주의 종료로 매트릭스 조성물로부터 방출되고, 그리고 30 내지 100%의 상기 약제학적 활성제가 처음 3주의 종료로 매트릭스 조성물로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 생리적 온도에서 수성 매질에 유지될 때, 적어도 10%이나 고작 60%의 약제학적 활성제가 제1주의 종료로 방출되고, 적어도 20%이나 고작 80%의 약제학적 활성제가 제2주의 종료로 방출되고, 적어도 30%의 약제학적 활성제가 제3주의 종료로 방출되고, 적어도 40%의 약제학적 활성제가 제3주의 종료로 방출된다. 적어도 50%의 약제학적 활성제가 제3주의 종료로 방출된다. 적어도 60%의 약제학적 활성제가 제3주의 종료로 방출된다. 현재 바람직한 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 항생제이다.
일부 예시적인 구현예에 따르면, 약 15 - 25% (w/w)의 PLGA, 약 5-15% (w/w)의 콜레스테롤, 약 50-70% (w/w)의 DPPC 및 DSPC의 혼합물로 여기서 DPPC와 DSPC의 비는 약 5:1 내지 2:1 사이임 및 약 7-12% (w/w)의 독시사이클린을 포함하는 매트릭스 조성물로 함침된/코팅된 기질 입자 (예를 들면 제3-인산칼슘 또는 폴리비닐 알코올)는 최대 약 35%의 포집된 항생제(entrapped antibiotic) 및 바람직하게는 최대 30%의 포집된 항생제의 초기 방출을 나타낸다는 것이 도시되었다(실시예 1 및 2 참고). 수화 후 즉시 방출된 약물의 양은 임상적으로 안전하고 적어도 30일 동안 장기적인 전달을 위해 대부분의 약물 (적어도 65%)을 남기고 그리고 독시사이클린의 국소 농도를 10- 50 MIC 또는 그 이상으로 상승할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 기질은 일정한 방출 속도 (약 1.5 - 5% 사이(1일 당 방출된 약제학적 제제의 중량 퍼센트/매트릭스 조성물 내 초기에 캡슐화된 약제학적 활성제의 총 중량))로 약제학적 활성제 (예를 들면 항생제)를 서서히 방출하여, 최대 5주에 걸쳐 수술 부위 감염의 가장 흔한 사례 병원체 (예를 들면 S. 아우레스 박테리아)에 대해 항생제의 최소 억제된 농도 (MIC)에 적어도 10배인 약물의 국소 농도를 초래한다.
본 발명의 방법에서 사용된 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 기질은 아주 다양한 1종 이상의 생물학적 활성 분자를 포획할 수 있고 이들을 며칠 내지 몇 주에 이르는 기간 동안 미리-프로그래밍된 속도로 방출할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 기질은 예측가능한, 장기간 속도로 약제학적 활성제를 국소로 방출한다. 따라서, 치료 약물 수준이 전신 수준에서 낮거나 또는 없으면서 수술 부위 (예를 들면 절개 부위)에서 국소로 유지될 수 있다. 약제의 장기적인 국부 방출에 기인하여, 일부 경우에서는 고작 통상적으로 투여된 I.V.의 단회 용량에 동등한, 국소 약제의 적고 안전한 용량은 수술 부위에서 국부 박테리아 감염을 근절하는데 매우 유효하다. 예로써, 본 발명의 방법에서 사용된 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 기질의 5그램 내 항생제 (예를 들면 독시사이클린)의 양은 통상적으로 투여된 I.V.의 단회 용량 또는 경구용 단일 알약 (또는 정제) 내 항생제의 양과 대략 동일하다.
추가로, 코팅 매트릭스 조성물은 갇힌 약제가 보호되는 저장기 같은 작용을 한다. 종래의 폴리머 기반 전달 시스템에 대비하여, 이 특징은 효소와 같은 생물학적 분해 제제뿐만 아니라 생체내 가용성 물질 및 수화로 인한 화학적 파괴로부터 민감성 약물 저장기를 보호할 수 있다. 연장된 효과가 필요할 때, 이 특징은 매우 중요해지고 있다.
"영차 방출율(zero-order release rate)" 또는 "영차 방출 속도(zero order release kinetics)"은 폴리머 매트릭스로부터 약제학적 활성제의 일정한, 선형의, 연속되는, 지속된 및 조절된 방출 속도를 의미한다, 즉 방출된 약제학적 활성제의 양 대 시간의 그래프트는 선형이다. 일부 구현예에 따르면, 적어도 30%의 약제학적 활성제가 약 1 - 7%, 1.5 - 6%, 1.5 - 5%, 2 - 4%, 1.5 - 3% 사이 (1일 당 방출된 약제학적 제제의 중량 퍼센트/조성물 내 초기에 캡슐화된 약제학적 활성제의 총 중량) 속도로 영차 방출 속도로 매트릭스 조성물로부터 방출되고, 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
지질
"인지질"은 글리세롤 골격상에 단일 포스파티딜 연결 및 남아있는 두개의 위치에서 지방산을 갖는 포스포글리세라이드이다. 그러나, 알킬 사슬, 알케닐 사슬 또는 적어도 12개의 탄소, 대안적으로, 적어도 14개의 탄소의 임의의 다른 탄화수소 사슬을 포함하는 지방산 잔기외에 탄화수소 사슬을 갖는 포스포글리세라이드가 본 발명의 범위의 내에 포함된다는 것이 명백하게 이해되어야 한다. 연결은 인지질에서 발견된 아실 연결 대신에 에테르 연결일 수 있다.
"포스파티딜콜린"은 포스포릴콜린 헤드 기를 갖는 포스포글리세라이드를 지칭한다. 이 인지질은 다양한 지방산 모이어티와 함께, 글리세로포스포르 산 및 콜린 헤드 기로 구성된다. 지방산 모이어티는 전형적으로 천연적으로 발생한다. 일부 구현예에서, 지방산 모이어티는 포화된다. 일부 구현예에서, 지방산 모이어티는 불포화된다. "포화된"은 탄화수소 사슬 내 이중 결합의 부재를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 적어도 12개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 14개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 16개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 18개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 14-18 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 14-16개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 16-18개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 수득한 매트릭스의 겔-대-액체-결정 전이 온도가 적어도 40℃가 되도록 선택된다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 둘 모두 아라키도일이다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 포스파티딜콜린은 천연 발생이거나 합성 포스파티딜콜린이다. 일 구현예에 따르면, 포스파티딜콜린은 대칭 포스파티딜콜린이다 (즉 두 지방산 모이어티가 동일한 포스파티딜콜린 (예를 들면) 디미리스토일 포스파티딜콜린 (DMPC), 디팔미토일-포스파티딜콜린 (DPPC), l,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 디올레오일-포스파티딜콜린 (DOPC). 또 다른 구현예에서, 포스파티딜콜린은 비대칭 포스파티딜콜린이다 (예를 들면 l-팔미토일-2-스테아로일-포스파티딜콜린 (PSPC); l-팔미토일-2-올레오일-포스파티딜콜린 (POPC), l-스테아로일-2-아라키도노일-포스파티딜콜린 (SAPC), 2-아라키도노일-l-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (APPC)). 또 다른 구현예에서, 포스파티딜콜린은 당해 기술에서 공지된 임의의 다른 포스파티딜콜린이다. 각 포스파티딜콜린은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
특정 구현예에 따르면, 수술 부위 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 적합한 매트릭스 조성물 내 적어도 1종의 포스파티딜콜린은 DMPC, DPPC, DSPC, DOPC 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 적어도 1종의 포스파티딜콜린은 DMPC, DPPC 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 대안적으로, 적어도 1종의 포스파티딜콜린은 DPPC, DSPC 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 대안적으로, 적어도 1종의 포스파티딜콜린은 DMPC, DPPC 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 대안적으로, 적어도 1종의 포스파티딜콜린은 DMPC, DOPC 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
"포스파티딜에탄올아민"은 두 지방산 및 인산으로 에스테르화된 글리세롤의 조합으로 구성된다. 반면에 포스페이트 기는 에탄올아민과 조합된다. 일 구현예에서, 지방산 모이어티는 포화 또는 불포화될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 적어도 14개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 적어도 16개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 14개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 16개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 18개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 14-18개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 14-16개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 16-18개의 탄소 원자를 가진다. 또 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 수득한 매트릭스의 겔-대-액체-결정 전이 온도가 적어도 40℃가 되도록 선택된다. 두 지방산은 동일, 또는 상이할 수 있고, 그리고 글리세롤 모이어티의 1,2 위치에 보통 부착된다. 적합한 포스파티딜에탄올아민의 비제한적인 예는 디메틸 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디라우로일포스파티딜에탄올아민 (DLPE), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), l-팔미토일-2-올레일포스파티딜에탄올아민 (POPE), 1-올레일-2-팔미토일포스파티딜에탄올아민 (OPPE), 및 디에루코일포스파티딜에탄올아민 (DEPE)이다. 또 다른 구현예에서, 포스파티딜에탄올아민은 당해 기술에 공지된 임의의 다른 포스파티딜에탄올아민이다. 각 포스파티딜에탄올아민은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
일 구현예에서 "스테롤"은 A-고리의 3-위치에 하이드록실 기를 갖는 스테로이드를 지칭한다. 일부 구현예에 따르면, 스테롤은 매트릭스 조성물의 최대 약 40 중량%를 구성한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물의 스테롤은 동물스테롤이다. 또 다른 구현예에서, 스테롤은 콜레스테롤이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 또는 스테롤이외의 지질을 더 포함한다. 또 다른 구현예에서, 추가의 지질은 포스포글리세라이드이다. 또 다른 구현예에서, 추가의 지질은 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 및 포스파티딜이노시톨로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 추가의 지질은 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 및 스핑고미엘린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 추가의 지질은 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린 및 세라미드로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 추가의 지질의 임의의 2 이상의 조합이 존재한다. 또 다른 구현예에서, 폴리머, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 스테롤, 및 추가의 지질(들)은 모두 매트릭스 조성물에 편입된다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
추가의 구성요소
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물의 매트릭스 조성물은 유리 지방산을 더 포함한다. 본 발명의 코팅 매트릭스 조성물에 편입될 수 있는 유리 지방산의 비제한적인 예는 오메가-6 지방산, 오메가-9 지방산, 14 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 16 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 16개의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 18개의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 16-22개의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 16-20개의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 16-18개의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 18-22개의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 18-20개의 탄소 원자를 갖는 유리 지방산, 리놀레산, 리놀렌산 및 올레산으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 유리 지방산은 당해 기술에서 공지된 또 다른 적절한 유리 지방산이다. 또 다른 구현예에서, 유리 지방산은 매트릭스 조성물에 가요성을 부가한다. 또 다른 구현예에서, 유리 지방산은 생체내 방출 속도를 늦춘다. 또 다른 구현예에서, 유리 지방산은 생체내 조절 방출의 일관성을 개선한다. 지방산은 불포화되거나 포화될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 적어도 14개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방 산의 편입은 수득한 매트릭스 조성물의 겔-유체 전이 온도를 증가시킨다. 지방산의 각 유형은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물의 매트릭스 조성물은 토코페롤 (예를 들면 E307 (α-토코페롤), β-토코페롤, E308 (γ-토코페롤), E309 (δ-토코페롤)을 더 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 토코페롤은 극성 기를 갖는 제1 지질 (예를 들면 스테롤, 콜레스테롤) 대신에 또는 부가하여 매트릭스 안에 편입될 수 있다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물의 매트릭스 조성물은 당해 기술에 공지되어 있는 생리적으로 허용가능한 완충염을 더 포함한다. 생리적으로 허용가능한 완충염의 비-제한적인 예는 인산염 완충제이다. 인산염 완충제의 전형적인 예는 40부의 NaCl, 1부의 KC1, 7부의 Na2HP04·2H20 및 1부의 KH2P04이다. 또 다른 구현예에서, 완충염은 당해 기술에서 공지된 임의의 다른 생리적으로 허용가능한 완충염이다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
치료 방법
수술 부위 감염을 예방하고 치료하는 것에 대한 본 발명의 방법은 현재로 효과적인 해결책이 결여되고 있고 그리고 의료 사회에 지대한 관심이 있는 의료적 요구를 다룬다. 본 발명의 방법은 수술 과정 동안 및/또는 후에 적용되어 지는 국소적인 감염 치료 및 예방을 제공한다. 본 발명의 방법은 전체 감염율을 감소하고 그리고 병원-획득된 내성있는 박테리아를 포함하는 현존하는 감염을 극복하거나 감소한다. 본 발명의 방법은 다양한 조직 및 고형 장기에서의 수술 후 감염의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
일부 구현예에 따르면 대상체에서 수술 부위 감염을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법은 일반적으로 수술 부위 감염 그리고 특히, 정형외과 외과수술 (예를 들면 엉덩이 관절성형술, 무릎 관절성형술, 총 관절 대체, 트라우마), 척추 외과수술, 소화 기관 장기 (예를 들면 식도, 위, 작은 창자, 큰 창자, 직장, 결장, 부록, 간, 췌장, 담낭, 위궤양, 위암 절차, 열린 위 우회술, 충수절제술, 결장절제술, 담낭절제술, 미주신경절제, 열린 담관 절차, 작은 창자 절차, 결장직장 절차)에 대한 외과수술, 심장 시술 (예를 들면 관상동맥 바이패스, 심흉부 이식 시술, 심장 기구 삽입 시술), 탈장 치유, 혈관 시술, 제왕절개, 전립선절제, 분만 및 부인과 외과수술 (예를 들면 자궁절제술), 두경부 암 수술, 이식 수술 (예를 들면 폐, 간, 췌장, 신장), 신경외과 (예를 들면 뇌심부 자극 임플란트) 및 성형수술 (예를 들면 유방 재건, 유방절제)와 관련된 수술 부위 감염을 억제하는데 적합하다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명은 심장 수술 절차와 관련된 흉골 상처 부위 감염을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법으로서, (a) 생체적합성 폴리머, (b) 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 항생제, 방부제, 항염증제, 항진균제 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 활성제를 포함하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을 흉골 반 표면 및/또는 주위의 연조직에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 따르면, 약제학적 활성제는 항생제이다. 일부 구현예에 따르면, 항생제는 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트이다. 심장 수술과 관련된 흉골 상처 감염을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법은 심장 수술에 따른 흉골 상처 생물막 형성의 예방 또는 억제를 더 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "흉골 상처 부위 감염"은 표재성 및 심부 흉골 상처 합병증 양자를 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명은 심장 수술 절차와 관련된 흉골 상처 부위 감염을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법으로서, 약 15 - 25% (w/w)의 PLGA, 약 5-15% (w/w)의 콜레스테롤, 약 50-70% (w/w)의 DPPC 및 DSPC의 혼합물(여기서 상기 DPPC 및 DSPC의 비는 약 5:1 내지 2:1 사이임) 및 약 7-12% (w/w)의 독시사이클린을 포함하는 매트릭스 조성물로, 함침된/코팅된 제3-인산칼슘 입자 또는 폴리비닐 알코올 입자를, 흉골 반 표면 및/또는 주위의 연조직에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 따른 조성물로 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 기질은 절개의 부위에 직접적으로 또는 근위에서 수술 부위 (예를 들면 절개 부위)에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 함침된/코팅된 기질은 수술 부위 및 그것의 부근 상으로 함침된/코팅된 기질 입자를 살포함에 의해 수술 부위 (예를 들면 절개 부위)에 투여될 수 있다. 일부 구현예에 따르면 코팅된 기질은 분말로 제형화된다. 일부 구현예에 따르면, 코팅된 기질 입자는 염 진탕기-유사 용기(salt shaker-like container) 또는 분배기를 사용하여 수술 부위 및 그것의 부근 위로 분무될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 염 진탕기-유사 용기 또는 분배기는 코팅된 기질 분말을 저장하기 위한 공동 (예를 들면 관형 공동)을 획정하고 그리고 코팅된 기질 입자가 이를 통해 분배될 수 있는 적어도 하나의 개구를 갖는 용기를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 일부 구현예에 따른 조성물로 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 기질은 수술 부위 (예를 들면 절개 부위) 및 그것의 주위에 주사될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 일부 구현예에 따른 조성물로 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 스펀지, 포옴 또는 시트의 형태인 기질은 이들을 수술 부위 또는 그것의 주위에 위치함에 의해, 예를 들면 매트릭스 조성물로 함침된 또는 코팅된 젤라틴 또는 콜라겐 스펀지, 포옴 또는 시트의 적어도 1종의 피스로 수술 부위를 덮음에 의해 수술 부위에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 일부 구현예에 따른 조성물로 완전히 또는 부분적으로 함침된 또는 코팅된 생체적합성 기질은 페이스트로 제형화될 수 있고 그리고 수술 부위 및 그것의 부근 위에 발라질 수 있다. 전형적으로, 페이스트 유사 구조는 그것의 적용 전에 수용액으로 본 명세서에 개시된 약물 코팅된 기질을 수화함에 의해 수득된다. 일부 구현예에 따르면, 수화는 수술 부위에 수득한 페이스트의 적용 고작 2시간 전, 바람직하게는 수술 부위에 수득한 페이스트의 적용 최대 1시간 전, 더 바람직하게는, 수술 부위에 그것의 적용 고작 30분 전에 수행되어야 한다. 일부 구현예에 따르면, 페이스트 질감은 약물 코팅된 기질과 혼합된 수용액 (예를 들면: 염수)의 양이 각각 0.1:1 내지 1:1 (w/w) 사이; 바람직하게는 각각 0.3:1 내지 0.6:1 (w/w) 사이일 때 획득될 것이다.
본 발명은 외과수술과 관련된 수술 부위 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법으로서, 수술 부위에 적어도 1종의 약제학적 활성제의 국부적으로 조절되고 지속적인 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되고/되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을 수술 부위에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서 매트릭스 조성물은 복수의 약제학적 활성제를 합체한다. 일부 구현예에 따르면, 본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 기질은 실질적으로 단일 성분으로 투여될 수 있다 (다른 성분과 혼합물의 일부로서 투여되지 않는다). 대안적으로, 이것은 상이하게 코팅된 기질의 2 이상의 집단의 조합으로 수술 부위에 적용될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 상이한 항생제를 포함하는 코팅된 기질의 제2 집단으로 혼합된 하나의 항생제를 포함하는 코팅된 기질의 제1 집단의 조합을 수술 부위에 적용하는 단계를 포함할 수 있다.
상기에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 매트릭스 조성물을 형성하는 성분의 양, 비 및 유형은 약물의 생체물리학적/생화학적 특성, 약물의 치료적으로 유효한 용량, 및 약물의 원하는 방출 속도 및/또는 방출의 지속시간에 대한 폴리머-지질 기재를 조절하도록 변화될 수 있다. 본 발명의 방법은 따라서 각각 상이한 속도 및/또는 지속시간으로 약물을 방출할 수 있는, 코팅된 기질의 2 이상의 집단의 조합의 수술 부위에 적용의 단계를 포함하고, 상이한 코팅된 기질 집단에서 약물은 동일 또는 상이할 수 있다. 이론 또는 작용 기전에 의한 구속됨 없이, 각각 미리-결정된 속도 및/또는 지속시간으로 방출되도록 제형화된 상이한 약물을 포함하는, 코팅된 기질 집단의 조합의 수술 부위에 적용은 임상의 또는 숙련가에게 의료적 필요성에 따른 치료 프로토콜을 조절하는데 큰 유연성을 제공한다. 비-제한적인 예는, 약 3-4 주 동안 방출된 제1 항생제를 포함하는 하나와 약 1-2 주 동안 방출된 제2 항생제를 포함하는 약물 코팅된 기질의 제2 집단인, 약물 코팅된 기질의 두 집단의 조합일 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된/함침된 기질은 임상의 또는 숙련가에게 코팅된 기질의 2 이상의 집단의 예비-혼합된 조합으로, 또는 바람직하게는 수술 부위에 적용 전에 숙련가에 의해 혼합되어 지는 단일 성분 (다른 성분과 혼합물의 일부가 아님)으로 제공될 수 있다고 강조되어 진다.
매트릭스 조성물을 제조하는 방법
본 발명의 조성물을 얻기 위해 방수성 매트릭스에 폴리머 및 지질의 균질한 분산을 얻을 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. 유익하게는 일부 구현예에 따르면 이용된 방법은 제조 공정의 어떤 단계에서든 물의 사용을 피한다.
유익하게는, 본 발명의 매트릭스 조성물은 에멀젼의 형성을 포함하지 않고 수성 매질이 사용을 전적으로 피할 수 있는 방법에 의해 제조된다. 그 뒤에 필연적으로 건조되는 에멀젼의 생성은 소포 또는 마이크로구형체를 초래한다. 코팅된 물품을 생산하기 위해, 적절한 선택된 휘발성 유기 용매 내에 폴리머, 지질 및 항생제의 혼합물이 원하는 표면을 코팅하기 위해 사용될 것이다.
일부 구현예에 따르면, 폴리머 및 스테롤은 적절한 선택된 휘발성 유기 용매(들)과 혼합되는 한편 활성 약제와 함께 인지질은 폴리머/스테롤 혼합물과 함께 혼합 전에 그것의 적절한 선택된 용매(들) 또는 용매와 혼합된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 매트릭스 조성물을 생산하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(a) 제1 휘발성 유기 용매 안에: (i) 생분해성 폴리에스테르 및 (ii) 스테롤을 혼합하는 단계; 및
(b) 별도로 제2 휘발성 유기 용매 안에: (i) 활성제; (ii) 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린의 혼합물 및 선택적으로 (iii) 추가의 지질 구성요소 예컨대, 예를 들면, 포스파티딜에탄올아민을 혼합하는 단계;
(c) 단계 (a) 및 (b)로부터 얻은 생성물을 혼합하고 균질화하는 단계; 및
(d) 기질을 단계 (c)로부터 얻은 균질한 혼합물과 접촉하는 단계.
또 다른 구현예에서, 포스파티딜에탄올아민은 단계 (b)의 휘발성 유기 용매에 부가된 포스파티딜에탄올아민 대신에 또는 이에 부가하여 단계 (a)의 휘발성 유기 용매 안에 포함될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 생분해성 폴리에스테르는 PLA, PGA 및 PLGA로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 생분해성 폴리에스테르는 당해 기술에서 공지된 임의의 다른 적합한 생분해성 폴리에스테르이다. 일부 구현예에서 제1 휘발성 유기 용매는 무극성 용매이다. 일부 구현예에서 제2 휘발성 유기 용매는 수혼화성 용매이다. 활성제가 단백질 또는 펩타이드인 사례에서는 단백질의 활성을 변성 또는 손상하지 않을 용매를 선택하는 것이 중요하다.
또 다른 구현예에서, 휘발성 유기 용매를 함유하는 단계 (a)의 혼합물은 단계 (b)의 용액와 혼합 전에 균질화된다. 또 다른 구현예에서, 단계 (a)에서 사용된 휘발성 유기 용매 또는 휘발성 유기 용매의 혼합물은 단계 (b)에서 사용된 휘발성 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 단계 (b)의 혼합물은 단계 (a)의 혼합물과 혼합 전에 균질화된다. 또 다른 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물 내 폴리머는 지질 포화된다. 또 다른 구현예에서, 매트릭스 조성물은 지질 포화된다. 바람직하게는, 폴리머 및 포스파티딜콜린은 매트릭스 조성물 안에 편입된다. 또 다른 구현예에서, 활성제가 또한 매트릭스 조성물 안에 편입된다.
또 다른 구현예에서, 생산 방법의 각 단계는 수용액이 실질적으로 없다. 또 다른 구현예에서, 각 단계는 물 또는 임의의 수용액의 존재가 실질적으로 없다.
혼합에 의해, 균질한 혼합물이 형성된다. 매트릭스 조성물로 코팅 또는 함침되는 기질은 상기 균질한 혼합물과 조합된다.
생산 방법은 단계 (d)의 생성물 안에 존재하는 용매를 증발하는 단계를 더 포함한다. 용매 증발은 전형적으로 단계 (d)의 생성물을 가열함에 의해 수행된다. 가열은 용매가 제거될 때까지 그리고 실온 내지 60℃ 사이, 바람직하게는 50℃ 이래 온도, 더 바람직하게는 45℃의 온도 또는 그 이하, 더 바람직하게는 30℃의 온도 또는 그 이하의 전형적인 온도에서 지속한다. 일부 구현예에 따르면, 완만한 진공 (예를 들면 300-600 psi)이 용매 증발 단계 동안 적용된다. 또 다른 구현예에서 용매 증발의 단계 후에 진공-건조의 단계가 수행된다. 각 가능성은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
지질 포화의 결정을 위한 방법: 하기 방법이 지질 포화의 정도를 결정하기 위해 사용될 수 있다:
(i) 제조에 이어서, 매트릭스 조성물은 수화되고 그리고 원심분리 또는 여과에 의해 단리된다. 매트릭스 내에 포획되지 않은 지질은 유리 교질입자 또는 리포좀을 형성하고 그리고 상청액 내에 위치된다. 상청액 및 매트릭스의 전체 지질 함량이 정량화된다. 이런 방식으로, 시작시에 상이한 지질:폴리머 비를 함유하는 다양한 제형에 대해 포획된 지질 함량 대 유리 지질 함량이 결정된다. 따라서, 실제적이고, 실험적인, 최대 지질/폴리머 비가 결정된다.
(ii) 제조에 이어서, 매트릭스 조성물은 삼중수소-태그된 물을 함유하는 용액으로 수화되고, 삼중수소-유리 용액으로 세정되고 그리고 원심분리 또는 여과에 의해 단리되고, 그리고 폴리머 질량 당 포획된 물의 양이 정량화된다. 이것은 매트릭스 조성물 내에 자유 용적을 포화하기 위해 요구된 지질의 양을 결정하기 위해 상이한 지질:폴리머 비로 반복된다.
실험적인 세부사항 부분
사용된 약어: 포스포에탄올아민 = PE; 포스파티딜콜린 = PC; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 = DMPE (14:0); 1,2 -디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 = DPPE (16:0); l,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 = DSPC (18:0); l,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 = DPPC (16:0); 제3-인산칼슘 (TCP); 폴리 비닐 알코올 (PVA).
실시예 1 ; (수술 부위 감염의 치료 및 예방을 위한) 본 발명의 특정 구현예 에 따른 독시사이클린 함유 매트릭스 조성물로 코팅된/ 함침된 기질 (예를 들면 제3-인산칼슘 입자, 폴리 비닐 알코올 입자)의 제조 방법
개요: 지질-포화된 폴리머 매트릭스를 생산하기 위해, 두 혼합물이 제작되었다.
1. 생분해성 폴리머 및 제1 지질 구성요소 (예를 들면 스테롤)가 휘발성 유기 용매와 혼합되어, 지질-포화된 폴리머 매트릭스의 용액 또는 현탁액을 생성하며, 이는 이의 시차 스캐닝 열량측정 (DSC) 프로파일에 의해 측정된다.
2. 활성제 및 제2 지질 구성요소 (예를 들면 적어도 1종의 인지질)가 제2 휘발성 유기 용매와 혼합되어 제2 용액 또는 현탁액을 생성한다.
3. 두 용액 또는 현탁액은 병합되고 그리고 평형이 도달될 때까지 혼합된다.
4. 그런 다음 기질 (예를 들면 젤라틴 스펀지, 콜라겐 폼, 미네랄 기질)은 단계 3의 수득한 용액과 혼합된다.
5. 그런 다음 유기 용매는 증발되어, 약물-함유, 지질- 포화된 폴리머 매트릭스로 코팅된 및/또는 함침된 기질을 얻는다.
예시적인 프로토콜
100㎛의 평균 직경을 갖는 제3-인산칼슘 입자가 하기 공정에 의해 독시사이클린의 지속 방출을 위한 적합한 매트릭스 조성물로 코팅된다:
1. 저장액(stock solutions)의 조제:
1.1. PLGA 75/25의 저장액(에틸 아세테이트 내 300 mg/ml) - PLGA 75/25가 용적측정 플라스크 안으로 칭량된다. 에틸 아세테이트가 용적에 부가된다. 용액은 모든 PLGA 알갱이가 완전히 용해될 때까지 교반된다.
1.2. 콜레스테롤의 저장액 (에틸 아세테이트 내 30 mg/ml) - 콜레스테롤이 용적측정 플라스크 안으로 칭량된다. 에틸 아세테이트가 용적에 부가된다. 용액은 콜레스테롤이 완전히 용해될 때까지 와동된다.
1.3. 독시사이클린의 저장액 (메탄올 내 210 mg/ml) - 독시사이클린이 용적측정 플라스크 안으로 칭량된다. 메탄올이 용적에 부가된다. 용액은 독시사이클린이 완전히 용해될 때까지 와동된다.
1.4. DPPC의 저장액 (메탄올/에틸 아세테이트 혼합물 (9/14) 내 206 mg/ml 및 DSPC 69 mg/ml) - DPPC 및 DSPC가 용적측정 플라스크 안으로 칭량된다. 메탄올/에틸 아세테이트 (9/14)가 용적에 부가된다. 용액은 45℃에서 5분 동안 배양되고 그리고 인지질이 완전히 용해될 때까지 와동된다.
2. 코팅 용액의 조제
용액 A - 콜레스테롤 저장액의 5 용적이 PLGA 저장액의 1 용적과 혼합된다. 혼합물은 50 mg/ml PLGA 및 25 mg/ml 콜레스테롤을 함유했다. 용액 B - 독시사이클린 용액의 18 용적이 인지질 용액의 82 용적과 연속적으로 혼합된다 (참고 섹션 1.4.). 혼합물은 225 mg/ml 인지질 (56 mg/ml DSPC 및 169 mg/ml DPPC) 및 37.5 mg/ml 독시사이클린을 함유했다. 용액 AB - 용액 B의 2 용적이 용액 A의 3 용적과 혼합되어 30 mg/ml PLGA 75/25, 15 mg/ml 콜레스테롤, 90 mg/ml 인지질 및 15 mg/ml 독시사이클린을 함유하는 용액을 얻었다.
3. 기질 코팅
1.5 gr.의 기질 (예를 들면 제3-인산칼슘 분말 (100㎛ 입자), 폴리 비닐 알코올 (PVA) 분말, 폴리 락트산 (PLA) 분말)이 30mm 유리 페트리 접시 안으로 칭량된다.
1.5 mL의 용액 AB이 접시에 부가된다.
페트리 접시는 45℃로 설정된 진공 오븐에 위치시키고 그리고 모든 용매가 증발될 때까지 (용매의 존재가 검출될 수 없음) 부분 진공이 적용되고 ((-610 mm/Hg) 오븐은 꺼지고 그리고 완전 진공이 적용되어 임의의 잔류 용매를 제거한다 (밤새).
건조 코팅된 제3-인산칼슘 분말은 광 보호된 유리병으로 이동되어 4℃에서 보관된다.
약물 방출 프로파일: 코팅된 기질이 수화되고(37℃에서 5% 혈청) 그리고 매트릭스 조성물로 함침된/코팅된 제3-인산칼슘 입자로부터 독시사이클린의 방출이 따르고 그리고 HPLC에 의해 정량화된다. 방출 프로파일은 도 1에 제시되었다.
실시예 2 - 본 발명의 지속 방출 제형으로 함침된 /코팅된 PVA 입자로부터 약물 방출.
코팅된/함침된 PVA 입자가 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조되었다
수화(37℃에서 5% 혈청)에 이어서 매트릭스 조성물로 함침된/코팅된 PVA 입자로부터 독시사이클린의 방출이 HPLC에 의해 검출되고 정량화된다. 방출 프로파일은 도 2에 제시되었다.
도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 제1 시간 방출은 코팅 매트릭스 내 독시사이클린의 약 45%에 도달하였다. 추가 조사로 제1 시간 방출은 수집된 샘플이 원심분리(스핀-다운)되고 그리고 추가로 체질되거나 (45um 필터) 또는 그 반대 (체질되고 그리고 추가로 원심분리됨)일 때, 제1 시간 내에 방출되고 HPLC에 의해 검출된 독시사이클린의 양은 적어도 50% 낮았다(예를 들면 -20%)는 것을 드러냈다. 이론 또는 작용 기전에 구속됨이 없이, (수집된 샘플을 원심분리 및/또는 여과 전) 수집된 샘플이, 제형으로부터 방출하는 독시사이클린 분자를 제외하고, 코팅된 PVA 입자의 작은 단편을 또한 포함하는 것으로 추정된다.
코팅된 및 미코팅된 PVA 입자가 FTIR 및 SEM에 의해 더 분석되었다.
PVA 입자와 코팅 매트릭스 사이의 상호작용에 대한 징후는 FTIR에 의해 없는 것으로 밝혀졌다.
미코팅된 PVA 입자의 SEM 이미지는 다공성 거친 지형 표면을 갖는 구상 입자를 개시한다 (도 3A 및 3B). 코팅된 PVA의 이미지는 입자의 외부 및 내면 양자가 코팅된 것을 나타낸다 (도 3C 및 3D).
이론 또는 작용 기전에 의한 구속됨 없이, PVA의 사용은 약물을 포함하는 코팅 매트릭스가 해체된 후 이것이 곧 용해된다는 사실에 기인하여 유리할 수 있다. 체액에 PVA의 노출은 그것의 분해 및 제거를 시작하여, 치료된 수술 부위에 흔적을 남기지 않는다.
실시예 3 - 본 발명의 지속 방출 제형을 함유하는 흡수성 젤라틴 스펀지로부터 약물 방출.
1cm * 1cm 피스의 콜라겐 스펀지가 20 ml 유리병 내에 위치된다. 0.4 mL의 용액 AB (실시예 1에서 상기 기재된 바와 같음)가 유리병에 부가되고 그리고 유리병은 10분 동안 실온에서 폐쇄되어 남겨진다. 용액 AB로 함침된 콜라겐 스펀지의 조각이 용매의 증발을 위해 4 ml 유리병으로 이동되고 그 다음 진공으로 밤새워 진다. 이 콜라겐 조각은 방출 실험에 놓여지게 된다.
수화(37℃에서 5% 혈청)에 이어서 매트릭스 조성물로 함침된 젤라틴 스펀지 조각으로부터 독시사이클린의 주위로의 방출이 HPLC에 의해 검출되고 정량화된다.
실시예 4 - 근육내 수술 부위 감염의 치료를 위한 본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된/함침된 TCP 과립의 전-임상 시험.
본 연구의 목적은 본 발명의 일부 구현예에 따른 독시사이클린을 함유하는 매트릭스 조성물로 코팅된 제3-인산칼슘 과립 (~100 ㎛)("시험품")의 효능을 평가하기 위한 것으로서, SD 랫트에서 스타필로코쿠스 아우레스 (ATCC 25923)와 조합된 시험품의 근육내 이식에 의해 획득된 수술 부위 감염 (SSI) 모델의 유도에 따른 박테리아 증식을 감소하는데 있다. "시험품"의 조제는 실시예 1에 기술되어 졌다.
모든 전임상 시험은 이스라엘 국가의 동물 실험의 규정에 관한 지침과 연구 기관의 윤리 위원회에 따라 수행된다.
동물 모델: 스프래그 다우리®™ SD®™ 수컷 랫트, 11-12 주령.
박테리아 접종물: 1x107 및 1x108 CFU/ml의 두 가지 각 농도로 분할된 사용 상태로 바로 제공된, ATCC 25923 공급원으로부터의 스타필로코쿠스 아우레스.
시험 물질: "즉시 사용" 분말로 제공된, 실시예 1에서 기재된 바와 같은 독시사이클린을 포함하는 매트릭스 조성물로 코팅된 합성 제3-인산칼슘 (TCP) - 50-100 ㎛ 캠바이오세라믹 과립. 수술 과정에 앞서, 비히클 물질은 유리병 내에 위치된 50+2 mg의 분액 (이식 부위 당 하나의 분액)으로 무균처리로 분할되었다.
시험 그룹 & 용량의 구성 :
하기 표 1은 연구에 포함된 실험적인 그룹을 열거한다:
Figure pct00001
시험 절차:
수술-전 준비: 동물은 수술 과정 대략 1-2 시간 전에 피하 주사에 의해 오피오이드 진통제 (-0.075 mg/kg의 용량 수준에서 부프레노르핀)가 투여된다. 모든 경우에, 동물은 이소푸루란 흡입 (0.8-1.2 L/min의 유량에서 산소 중의 2-4%)에 의해 전신 마취되어 진다.
근육내 포켓(intramuscular pocket)에 시험 물질의 이식은 아래와 같은 무균성 조건하에서 각 동물 (미처리된 동물 제외)에서 수행된다:
동물은 엎드린 위치에서 가열된 표면 상에 놓인다. 경부 피부 절개가 척추에서 대략 2cm 오른쪽 등 요추 부위에서 수행되고 둔근의 가시화가 이루어질 때까지 확장된다. 대략 길이 약 2cm 및 깊이 1cm로 측정된 포켓이 비절개박리 기술 또는 수술 칼을 사용하여 둔근에 형성된다.
시험 물질은 칭량 용지로부터 직접적으로 포켓에 부어졌고 포켓 가장자리는 겸자로 집어 넣어졌다. 그 뒤에 그리고 포켓의 가장자리가 여전히 집어 넣어지면서, (각각의 농도에서) 박테리아 현탁액 또는 생리 식염수 (대조 샘플에서) 50μl를 피펫을 사용하여 형성된 포켓에 투여된다. 근육조직 및 피부는 각각 적절한 봉합사와 외과수술용 클립을 사용하여 단순한 단절된 봉합사에 의해 폐쇄된다.
폐쇄된 절개부는 생리 식염수로 헹굼에 의해 혈액 부산물이 세정되고 그런 다음 폴리딘 용액이 적용된다.
수술-후 관리: 동물들은 외과수술-후 최대 3일 동안 1일 2회 -0.075mg/kg의 용량으로 부프레노르핀으로 피하로 투여된다.
관찰 및 시험: 지속시간 - ~14일. 임상 징후 및 체중이 모니터링된다. 절개 부위는 1일 1회 점검되고 평가된다. 추가로, 더 깊은 조직에서 국부 반응을 평가하기 위해, 수술 부위가 수동 촉지되어 지고 그리고 아래와 같이 5-등급 규모에 따라 등급이 매겨진다: 0 = 촉지가능한 결절 없음, l = 촉지가능한 결절 거의 없음, 2 = 0.25-0.5cm 직경의 결절, 3 = >0.5cm 직경의 결절, 4= 농양 발현됨.
모든 동물의 전체 이식 부위 영역이 획득되고, 칭량되고 그리고 개별적으로 10mL의 생리 식염수로 채워진 표지 유리병에 위치된다. 유리병은 미생물학적 검정의 수행까지 얼음 상에 위치된다.
조직 내 박테리아의 정량화:
각 시험 부위는 멸균된 가위를 사용하여 무균처리로 작은 조각으로 절단되고, 따라서 포켓의 내용물이 노출된다.
염수 내 다진 조직의 현탁액이 1분 동안 와동된다.
염수 내 현탁액의 10-배 희석이 준비된다 (최고 접종물 크기에 대해 최대 10-5).
시료는 그런 다음 선택적 한천 및 혈액 한천 상에 도말된다. 이어서 37℃에서 24-48시간 동안 배양한 후, 회수된 박테리아의 수가 각 배지에서 정량화되고 그리고 샘플 당 콜로니 형성 단위로 표시된다.
효능 평가 결과는 하기 표 2에 나타내어 지며 도 4에 요약되어 진다.
Figure pct00002
Figure pct00003
결론: 거시적 관찰, 미생물학적 검정 및 조직병리적 평가를 포함하는 본 연구에서 얻어진 결과는 독시사이클린을 함유하는 제형으로 코팅된 기질 (예를 들면 합성 제3-인산칼슘)이 SD 랫트에서 근육내 수술 부위 감염 (SSI) 모델에서 박테리아 증식을 유의미하게 감소하였다는 것을 명확히 나타낸다.
조직병리 - 수술 과정 14일 후, 동물이 희생되고 그리고 전체 이식 부위 영역이 염증성 반응의 정도에 대해 거시적으로 평가되었다. 그룹 #. 2, 3, 4 & 5의 동물 #7, 11, 18 & 23 각각이 그런 다음 획득되고, 칭량되고 그리고 샘플 내 박테리아의 정량화에 대한 미생물학적 평가를 위해 송부되었다.
슬라이드 제조: 조직학적 처리는 아래와 같이 수행된다: 각 샘플은 석회질 제거되고, 손질되고, 파라핀에 끼워 넣어지고 그리고, 각각 대략 5 마이크론 두께이고, 서로 약 500 마이크론으로 사이 공간을 둔 3 섹션이 수행되었다. 3개의 슬라이드 각각은 헤마톡실린 & 에오신 (H&E)으로 염색되었다.
조직병리적 평가: 박테리아 콜로니의 존재와 잔류 이식된 물질의 양이 평가되고 그리고 하기 등급 척도에 따라 점수가 매겨 졌다: 0 = 잔류 임플란트/관측된 박테리아 콜로니 없음, 1= 1 또는 2개의 작은 초점의 물질/박테리아 콜로니, 2 = 큰 초점이 있거나 없는 다중 작은 잔류 물질/박테리아 콜로니, 3 = 다중 큰 초점의 잔류 물질/박테리아 콜로니, 4 = 수술 부위를 채우는 풍부한 잔류 물질/박테리아 콜로니.
결과: 검시에서 시험 부위의 거시적 평가:
일반적으로, 양쪽 TCP 처리된 그룹 (즉 그룹 번호 2 & 4)에 할당된 거의 모든 동물에서, 시험 부위의 중심에서 직경 0.5 - 2cm의 볼록한 측정물이 관찰되었다. 추가로, 그룹 2 & 4의 시험 부위 중 소수에서 내부 조직에 대한 피부의 접착이 나타났다.
그에 반해서, 조직에서의 낮은 상승 만이 각각 그룹 번호 3 & 5에 배정된 6 동물 중 2과 6 동물 중 1의 시험 부위에서 검출되었다.
조직병리적 발견:
그룹 2 및 4 각각의 동물 #7 및 #18 - lx1O7 또는 1x108 CFU/ml의 박테리아와 조합된 TCP: 둔근 내 근육내 포켓은 육아종 (즉, 대식세포, 거대세포) 반응으로 둘러싸인 다형핵 세포 (농양 형성), 괴사 및 비히클 항목 (TCP) 과립의 집합체를 포함했다. 전체 반응성 부위는 초기 성숙 캡슐 반응으로 둘러싸여 진다. 수많은 박테리아 콜로니가 또한 농양 내에서 밀접하게 확인되었다. 농양 형성은 등급 3으로 점수가 매겨 졌다.
그룹 3 및 5 각각의 동물 #11 및 #23 - lx1O7 또는 1x108 CFU/ml의 박테리아와 조합된 "시험품": 둔근 내 근육내 포켓은 육아종 (즉, 대식세포, 거대세포) 반응으로 둘러싸인 (이식된 시험 장치의 구성요소 중의 하나인) 제3 인산칼슘 (TCP) 과립 및 산발적 최소 (등급 1) 단핵 세포 침윤의 집합체를 포함하여, 박테리아 증식을 감소하는데 탁월한 잠재성을 나타냈다.
결론: 그룹 2 및 4의 샘플(TCP 단독의 이식): 둔근 내 근육내 포켓은 비히클 항목 (TCP) 과립과 수많은 박테리아 종의 존재와 관련된 농양 형성을 포함했다. 그룹 2 및 4로부터의 샘플에 보여진 반응을 비교할 때 임의의 구성요소 및/또는 점수에서 명백한 차이가 없다.
그룹 3 및 5의 샘플('시험품"): 둔근 내 근육내 포켓은 육아종 (즉, 대식세포, 거대세포) 반응으로 둘러싸인 제3 인산칼슘 (TCP) 과립 및 산발적 최소 단핵 세포 침윤의 집합체를 함유하여, 박테리아 증식을 감소하는데 탁월한 잠재성을 나타냈다. 그룹 3 및 5로부터의 샘플에 보여진 반응을 비교할 때 임의의 구성요소 및/또는 점수에서 명백한 차이가 없다. 시험 화합물은 수술 부위에서 박테리아의 증식을 감소하는데 매우 효과적이라고 결론내릴 수 있다.
실시예 5 - 본 발명의 일부 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된 TCP 입자의 존재에서 성립된 생물막의 박멸.
성립된 생물막을 박멸하는데 있어서 본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된 제3-인산칼슘 과립의 유효성이 MBEC™ (최소 생물막 박멸 농도) 생리학 및 유전학 검정을 사용하여 측정되었다.
MBEC™ 시험 방법 개요: MBEC™ 시험 방법은 높은 처리량 선별 검정에서 상이한 박테리아 생물막을 성장시키고 치료하는데 요구된 조작 매개변수를 특정한다. 검정 장치는 구십육(96) 개의 페그가 있는 플라스틱 뚜껑과 최대 200μL의 조작 용적을 가진 구십육(96) 개의 개별적인 웰이 있는 상응하는 수용판으로 구성된다. 생물막은 부드러운 혼합으로 회분식 배양 기반 모델(즉, 개별적인 웰 내외로의 영양소의 흐름이 없음)에서 페그 상에 성립된다. 성립된 생물막은 소독약 효능 시험을 위해 새로운 수용판으로 이동된다.
샘플 설명:
시험된 각 샘플 세트는 아래 표 3에 열거된 하기 그룹을 포함했다:
코드 샘플 설명 접촉 시간 농도
A β-TCP β-제3인산 칼슘(β-TCP) 24+ 2 시간 200μL내에 0.3%, 1%, 3%, 10% & 30 % w/v(mg/μl)되도록, 샘플의 0.6, 2, 6, 20 및 60mg이 각각 있다
B 시험-물품 시험 물품 제형: 독시사이클린 하이클레이트를 포함한 메트릭스 조성물로 코팅된/함침된 β-TCP 과립 24+ 2 시간 200μL내에 0.3%, 1%, 3%, 10% & 30 % w/v(mg/μl)되도록, 샘플의 0.6, 2, 6, 20 및 60mg이 각각 있다
C β-TCP +
독시사이클린		 독시사이클린 하이클레이트 비-제형화된 β-제3 인산칼슘 (β-TCP) 및 유리 (제형화되지 않은) 독시사이클린 하이클레이트 (증류수내 10 mg/ml 및 5 mg/ml 용액) 24+ 2 시간 200μL내에 0.3%, 1%, 3%, 10% & 30 % w/v (mg/μl)되도록, 각각, 6.72, 22.4, 67.2, 224 및 672μg의 독시사이클린으로 함침되어야 하는, 각각, 3%에서 0.0006, 3%에서 0.06, 0.6, 2, 6, 20 및 60mg의 TCP가 있다
시험 유기체: 스타필로코쿠스 아우레스 (골수염-관련된 균주); 공급원: ATCC 29213; 희석/시험 배지(challenge media): 1,000 x TSB + 10% 인간 혈청 24시간; 성장 배지/한천: 24시간 호기성 조건 동안 트립틱 소이 액체배지(broth)/트립틱 소이 한천
시험 방법 개요: 수산화인회석 코팅된 MBEC™ P&G 검정을 이용한 고-처리량 항미생물 감수성 시험을 위한 실험 공정. 상기 표준 프로토콜은 일련의 작은 단계로 세분되어졌고, 이들 각각은 아래 부분에서 상세된다.
1. 배양물/접종물 제조:
(-70℃에서) 극저온 스톡을 이용하여, 스타필로코쿠스 아우레스의 제1 부-배양물(sub-culture)은 OSA (유기체 특정 한천) 상에서 줄무늬처리되었다. 플레이트는 20+2.0 시간 동안 적절한 성장 조건에서 배양되었고 4℃에서 추가로 보관되었다.
제1 부-배양물로부터 선택된 제2 부-배양물은 OSA 상에서 줄무늬처리되었다. 플레이트는 20+2.0 시간 동안 적절한 성장 조건에서 배양되었다. 제2 부-배양물로부터 단리된 콜로니는 OSA 플레이트로부터 무균처리로 제거되었고 50 mL의 멸균된 박테리아 액체 성장 액체배지에 예방접종되었고, 그 다음 20+2.0 시간 동안 (150 rpm에서) 적절한 성장 조건으로 배양되었다.
접종물은 대략 106　CFU/mL의 세포 밀도로 조정되었다.
희석된 유기체의 샘플 (100 μL)은 3회로 OSA 상에서 연속적 희석 및 스팟 플레이팅에 의해 접종물 체크를 위하여 사용되었다.
시험판(challenge plate)의 제조: 150 μl의 잔여 희석된 유기체는 무균 대조군을 제외하고 MBEC™ P&G 기구의 각각의 상응하는 웰에 배치되었다 (표 5). 기구는 37+1℃에서 가습된 배양기내 회전식 진탕기 (110 RPM)상에 배치되었다.
샘플 무균 대조군: 페그는 불꽃처리된 겸자로 BGCH 웰로부터 갈라졌다. 각 페그는 200 μL의 중화제에 배치되었다. 페그는 30 분 동안 초음파처리되었다. 그 다음 회수 현탁액은 OSA 상에서 연속으로 희석되었고 스팟 플레이팅되었다. 이는 바이오필름 성장 체크로서 작용하였다.
200 μL의 멸균된 TSB는 시험판의 웰 GC 및 SC-M, 각각에 부가되었다. 이들은 각 유기체의 각 시도에 대하여 무균 대조군 (SC) 및 성장 대조군 (GC)으로서 제공하였다. BGCh는 바이오필름 성장 체크이다. N 웰은 중화제 독성 대조군이고 N:50 웰은 중화제 효능 대조군이다.
Figure pct00004
[표 4]: 시험판
멸균된 96-웰 미량시험판을 이용하여 하기는 무균처리로 실시되어 표 4에 열거된 시험판을 구성하였다:
중화 대조군: 200 μL의 중화제는 N:50 웰의 300 μg의 독시사이클린에 부가되었다 (D/E (중화제)내 독시사이클린의 최종 농도는 1.5 mg/mL이다).
중화제 독성 대조군: 200 μL의 중화제는 N 웰에 부가되었다.
살생물제 무균 대조군: 60 mg의 β-TCP, 시험 물품 및 β-TCP + 독시사이클린은 SC A-C 웰에 부가되었다.
미리형성된 바이오필름에 대한 항미생물 시험: MB EC 기구의 리드(lid) 상에서 형성된 바이오필름은 염수에 리드를 침지 (~ 30 초)시킴으로써 세정되어 플랑크톤 세포를 제거하였다. 리드는 그 다음 시험판의 최상부에 배치되었고 24+2 시간 동안 35+2℃에서 11Orpm으로 회전식 진탕기 상에서 배양되었다.
바이오필름 회수: (상기 명시된) 배양 이후, 플랑크톤 세포는 염수에 리드를 침지 (~ 20-30 초)시킴으로써 바이오필름에서 세정되었다. 리드는 그 다음 중화제/회수판에 이동되었고 초음파발생장치 (~ 30 분)에 배치되어 생존한 바이오필름을 제거하였다.
플랑크톤 MBC의 결정: 시험판의 각 웰로부터 20 μL는 제거되었고, 180 μL　DE 중화제를 함유한 신선한 96 웰 플레이트의 상응하는 웰에 배치되었다. 플레이트는 24+2 시간 동안 35+2℃에서 배양되었다. MBC 결과는 배양후 시각적으로 결정되었다.
LQG 10 감소: 초음파처리 이후, MBEC™ 플레이트의 각 웰로부터 100 μL는 96 웰-미량시험판의 제1 열의 첫째 12개 비어있는 웰에 배치되었고 8 열 (100　- 107 희석) 각각의 10 배 이하로 추가로 희석되었다. 그 다음 각 웰로부터 5 μL를 제조된 OSA 플레이트를 스팟팅하는데 사용되었다. 한천 플레이트는 37+1℃에서 배양되었고 배양의 대략 24-48 시간 이후 카운트되었다. 플레이트 상에서 카운트된 콜로니의 수의 산술 평균은 계산되었다.
100 μL의 멸균된 중화제는 회수판의 각 웰에 부가되어 200 μL까지 용적 백(volume back)을 채웠다. 재충전된 플레이트는 24+2 시간 동안 35+2℃에서 배양되었다.
비교 MBEC 결과는 판 판독기를 사용하여 24+2 시간 배양 후 결정되었다.
1개 페그에 대한 log 밀도는 아래와 같이 계산되었다:
LOG10 (CFU/페그) = LOG10 [(X/B) (D)], 식 중에서: X = 평균 CFU; B = 플레이팅된 용적(0.02 mL) 및 D = 희석.
전체 바이오필름 축적은 계산된 log 밀도의 평균을 계산함으로써 결정되었다.
각 희석에 대한 LOG10 감소는 아래와 같이 계산되었다: LOG10 감소 = 평균 LOG10 성장 대조군 - 평균 LOG10 시험 샘플.
결과:
평균 LOG10 CFU/페그 회수는 표 5에 제시된다:
Figure pct00005
[표 5]: 평균 Log10 CFU/페그 회수
Log 감소는 표 6에 제시된다.
Figure pct00006
[표 6]: Log 감소
MBC 및 MBEC 시각적 판독 데이터는 표 7에 제시된다.
Figure pct00007
[표 7]: MBC 및 MBEC 시각적 판독 데이터
결론: log 감소 데이터는 시험 물품 (본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된 TCP 과립)이 3.0%의 최소 농도로 미리형성된 바이오필름을 파괴하기 위해 관리하였고 심지어 1.0% (>99% 파괴)에서 유효하였음을 지적하였다. 그에 반해서, β-TCP를 갖는 비-제형화된 독시사이클린은 10% 이상의 농도에서 유효하였다.
실시예 6 - 본 발명의 일부 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된 TCP 입자의 존재 하에서 바이오필름 형성의 억제.
바이오필름 형성에서 본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된 제3 인산칼슘 과립의 유효성은 MBEC™ (최소 바이오필름 박멸 농도) 생리학 및 유전학 검정을 이용하여 박테리아 log 감소 값을 계산함으로써 평가되었다 (시스템은 상기 실시예 5에 기재된다).
배양물/접종물 제조는 실시예 5에서 상기 기재된 절차를 따랐다.
시험판의 제조:
Figure pct00008
[표 8]: 시험판 설계: SC 웰은 각 실험에 대하여 무균 대조군이다. GC는 성장 대조군이다. BGCh는 바이오필름 성장 체크이다. N 웰은 중화제 독성 대조군이다. N:50 웰은 효능 대조군이다.
멸균된 96-웰 미량시험판을 이용하여 하기는 상기 시험판을 구성하기 위해 무균처리로 실시되었다:
효능 대조군: 150 μL의 중화제는 N:50 웰에서 672μg의 독시사이클린에 부가되었다 (D/E내 독시사이클린의 최종 농도는 4.48mg/mL이었다).
중화제 독성 대조군: 150 μL의 중화제는 N 웰에 부가되었다.
살생물제 무균 대조군: 60 mg의 시험-물품은 SC 웰에 부가되었다.
60 mg의 각각의 TCP 및 시험-물품은 칼럼 1-9 (n = 3)에서 표 8의 배치에서와 같이 부가되었다.
150μL의 예방접종된 배지는 무균 대조군을 제외한 바이오필름 형성/시험 96 웰 플레이트의 각 웰에 부가되었다.
바이오필름 형성 억제를 위한 항미생물 시험: 리드는 시험판에 이동되었고 24±2 시간 동안 35±2℃에서 110 rpm으로 회전식 진탕기 상에서 배양되었다.
플랑크톤 세포는 30 초 동안 세정판 (웰 당 200μL의 염수)에 리드를 침지시킴으로써 MBEC 기구의 리드 상에서 형성되는 바이오필름으로부터 세정되었다.
명시된 접촉 시간 이후, MBEC™ 리드는 중화제판 (웰 당 200 μL의 중화제)에 이동되었다.
플레이트는 초음파발생장치에 배치되었고 30 분 동안 초음파처리되어 생존한 바이오필름을 제거하였다.
플랑크톤 MBC 및 LOG10 감소는 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 실시되었다.
평균 LOG10 회수는 아래 표 9에 요약된다.
Figure pct00009
[표 9]: 평균 LOG10 회수
Log 감소는 표 10에 제시된다.
Figure pct00010
[표 10]: LOG10 감소
MBC 및 MBEC 시각적 판독 데이터는 표 11에 제시된다:
Figure pct00011
[표 11]: MBC 및 MBEC 시각적 판독 데이터
결론: A 대조군 화합물 (TCP 단독)은 시험의 지속시간에 걸쳐 및 TCP의 모든 시험된 농도에서 양호한 회수 및 성장을 가졌다.
B 시험 화합물은 시험된 모든 농도에서 시험 웰에 예방접종된 박테리아를 완전히 없앴다. MBC 데이터는 모든 세포가 시험된 농도에서 사멸되고 단순히 억제되지 않았음을 나타낸다.
실시예 7 - 흉골 수술 부위 감염의 치료를 위한 본 발명의 구현예에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된/함침된 TCP 입자의 전-임상 시험.
본 연구의 목적은 본 발명의 일부 구현예에 따른 독시사이클린을 함유하는 매트릭스 조성물로 코팅된 제3-인산칼슘 과립 (~100㎛)("시험품")의 효능을 평가하기 위한 것으로, 뉴질랜드 흰 토끼에서 스타필로코쿠스 아우레스 (ATCC 25923)와 조합된 시험품의 흉골 이식에 의해 획득된 수술 부위 감염 (SSI) 모델의 유도에 따른 박테리아 증식을 감소하는데 있다. "시험품"의 조제는 실시예 1에 기술되어 졌다.
설명:
반 흉골 깊이에 흉골 결함이 뉴질랜드 흰 토끼에 수행되었다. 12마리 암컷 뉴질랜드 흰 토끼가 무작위로 6마리의 동등한 두 그룹으로 분할되었다. 그들은 한정된 보정 박테리아 접종물 용량과 혼합된 "대조군 물품"(미코팅된 TCP) 또는 "시험품"(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 매트릭스 조성물로 코팅된/함침된 TCP 입자)의 어느 하나로 중앙 흉골절개가 시행되고, 형성된 갭 (예를 들면 흉골 결함)에 위치된다.
토끼는 근육내로 케타민 (30 mg/kg), 크실라진 (5 mg/kg) 및 아트로핀 (1 내지 3 mg/kg)을 사용하여 마취되고 삽관 후 이소플루란에 유지되었다.
복장뼈절개술이 표준 무균성 기술을 사용하여 수행되었다. 반 흉골 깊이에 흉골 결함이 수행되었다. 박테리아 접종물과 별도로 혼합된 동등량의 대조군 물품 또는 시험품이 절단된 골 표면을 덮도록 적용되어 지고 그리고 지혈에 대한 시간이 기록되었다. 흉골은 수술로 폐쇄되었다 (흉골 반은 모노필라멘트 봉합사로 고정되고, 그리고 절개부는 층들 안에 폐쇄됨). 일상적인 관찰이 일반적인 건강을 위해 수행되었다. 동물은 6주 후에 희생되었다. 각 흉골은 흉골 치유를 평가하기 위해 방사선사진적, 조직학적, 혈액학적 및 기계적 분석을 위해 획득되었다.
특정 구현예의 이전의 설명은, 타인들이 현재의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험과정 없이 그리고 포괄적인 개념을 벗어남이 없이 다양한 적용을 위하여 그러한 특정 구현예를 쉽게 변형 및/또는 개조할 수 있다는 본 발명의 일반적인 성질을 완전히 나타낼 것이고, 따라서, 그러한 개조 및 변형은 개시된 구현예의 등가물의 의미 및 범위 내로 포함되어 지도록 의도되어야 하고 그리고 의도된다. 본 명세서에서 사용된 어법 또는 용어는 설명을 위한 것이지 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다양한 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 물질, 및 단계는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 다양한 대안적인 형태를 취할 수 있다.

Claims (53)

  1. 외과수술과 관련된 수술 부위 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서,
    (a) 생체적합성 폴리머, (b) 상기 생체적합성 폴리머와 비-공유적으로 결합된 적어도 1종의 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 약제학적 활성제를 포함하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을, 상기 수술 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법은 수술-후 전체 감염율을 감소시키는 것, 수술 전에 존재할 수 있는 연조직 감염을 박멸하는 것, 상기 수술 부위에서 생물막 형성을 억제하는 것 및 상기 수술 부위에 현존하는 생물막을 박멸하는 것 중 적어도 하나에 유용한, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 외과수술은 정형외과 외과수술, 척추 외과수술, 소화 기관 장기에 대한 외과수술, 심장 시술(cardiac procedures), 탈장 치유, 혈관 시술(vascular procedures), 제왕절개, 전립선절제, 분만 및 부인과 외과수술, 두경부 암 수술, 이식 수술, 신경외과 및 성형 수술로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적절한 수술 부위 준비, 전신 예방적 항생제, 세포 기반 치료법, 및 수술전후 보충적 산소화, 정상 체온의 유지 및 혈당 조절에 의한 숙주의 강화로 구성된 군으로부터 선택된 박테리아의 접종물에서의 감소를 위한 간호 시술(care procedures)의 표준에 부가하여 수행되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 미네랄 기질, 천연 폴리머 물질, 수용성 합성 폴리머 및 생체흡수성 소수성 물질로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 수산화인회석, 불소인회석, 산소인회석, 규회석, 인회석/규회석 유리 세라믹, 회장석, 플루오르화 칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 테트라인산칼슘, α-제3인산칼슘 (α-TCP), β-제3인산칼슘 (β-TCP), 비정질 인산칼슘, 제2인산칼슘, 아그렐라이트, 위광석, 카나사이트, 금운모, 모네타이트, 브러사이트, 옥토칼슘 포스페이트, 위틀록카이트, 코디라이트, 베르리나이트, 콤바이트, 인산 결정, 인산수소 이나트륨, 및 다른 인산염-기반 바이오세라믹으로 구성된 군으로부터 선택된 미네랄 기질인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 젤라틴, 하이알루론산, 하이알루론산 유도체, 예컨대, 하이알루론산의 폴리이온성 착물, 트리에탄올아민 알기네이트, 카세인, 케라틴, 미오신 및/또는 피브로인, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 예컨대, 석시닐화된 콜라겐 또는 메틸화된 콜라겐, 콘드로틴 설페이트, 키토산, 키토산 유도체, 예컨대, 메틸피롤리돈-키토산, 폴리아미노갈락토사민으로 구성된 군으로부터 선택된 천연 폴리머 물질인, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 기질은 수용성 합성 폴리머인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 기질은 폴리 비닐 알코올 (PVA)인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 약 200 마이크론 (㎛) 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 구성되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 약 150 마이크론 (㎛) 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 구성되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 약 50 - 150 마이크론 (㎛)의 범위내의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 구성되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 약 50 - 100 마이크론 (㎛)의 범위내의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 구성되는, 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자의 대다수는 구형 및/또는 회전타원체인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물은 적어도 12개의 탄소를 갖는 지방산 모이어티를 갖는 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린의 조합으로부터 선택된 인지질을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 인지질은 14-18개의 탄소를 갖는 지방산 모이어티를 갖는 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린의 조합인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물 내 생체적합성 폴리머는 PLA (폴리락트산), PGA (폴리글리콜산) 및 PLGA (폴리 락트-co-글리콜 산)으로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 폴리에스테르인, 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물 내 생체적합성 폴리머는 폴리 에틸렌 글리콜 (PEG)인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제는 항생제, 방부제, 항염증제, 항진균제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제는 복수의 항생제를 포함하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제는 적어도 1종의 항생제 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는, 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제는 페니실린 항생제, 세펨 항생제, 매크롤라이드 항생제, 테트라사이클린 항생제, 포스포마이신 항생제, 아미노글리코시드 항생제, 및 신규 퀴놀론 항생제로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물내의 스테롤은 콜레스테롤인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 총 지질 대 생체적합성 폴리머의 중량 비는 1:1 내지 9:1(포함) 사이인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 기질은 약 60-90% (w/w) 사이의 기질 및 10-40% (w/w) 사이의 매트릭스 조성물을 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 코팅된 기질은 약 70-90% (w/w) 사이의 기질 및 10-30% (w/w) 사이의 매트릭스 조성물을 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물은 실질적으로 물이 없는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 기질이 수성 환경에서 유지될 때, 상기 매트릭스 조성물은 상기 약제학적 활성제의 지속 방출을 제공하고, 상기 약제학적 활성제 중 적어도 30%는 영차 방출 속도(zero-order kinetics)로 조성물로부터 방출되는, 방법.
  29. 외과수술과 관련된 수술 부위 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 하기를 포함하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한 생분해성 기질을, 상기 수술 부위에 적용하는 단계를 포함하면서, 상기 기질은 약 80-90% (w/w) 범위를 구성하고 매트릭스 조성물은 코팅된 기질의 총 중량의 약 10-20% (w/w)를 구성하는, 방법: (a) 15-25% (w/w) 폴리 (락트-co-글리콜 산) (PLGA); (b) 5-15% (w/w)의 콜레스테롤; (c) 50-70% (w/w)의 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DPPC) 및 l,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC)의 혼합물(여기서, DPPC 대 DSPC의 비는 5:1 내지 2:1 사이임); 및 (d) 7-12% (w/w)의 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트.
  30. 외과수술을 필요로 하는 대상체에서 외과수술과 관련된 수술 부위 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위하여, (a) 생체적합성 폴리머, (b) 상기 생체적합성 폴리머와 비-공유적으로 결합된 적어도 1종의 스테롤을 포함하는 제1 지질 구성요소, (c) 적어도 12개의 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 제2 지질 구성요소; 및 (d) 약제학적 활성제를 포함하는 매트릭스 조성물로, 완전히 또는 부분적으로 함침되거나 생분해성 기질의 표면을 코팅 처리한, 생분해성 기질.
  31. 제30항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 수술-후 전체 감염율을 감소시키는 것, 수술 전에 존재할 수 있는 연조직 감염을 박멸하는 것, 수술 부위에서 생물막 형성을 억제하는 것 및 수술 부위에 현존하는 생물막을 박멸하는 것 중 적어도 하나에 유용한, 생분해성 기질.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 외과수술은 정형외과 외과수술, 척추 외과수술, 소화 기관 장기에 대한 외과수술, 심장 시술, 탈장 치유, 혈관 시술, 제왕절개, 전립선절제, 분만 및 부인과 외과수술, 두경부 암 수술, 이식 수술, 신경외과 및 성형 수술로부터 선택된 생분해성 기질.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 외과수술을 필요로 하는 대상체에서 외과수술과 관련된 수술 부위 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위하여, 적절한 수술 부위 준비, 전신 예방적 항생제, 세포 기반 치료법, 및 수술전후 보충적 산소화, 정상 체온의 유지 및 혈당 조절에 의한 숙주의 강화로 구성된 군으로부터 선택된 박테리아의 접종물에서의 감소를 위한 간호 시술의 표준에 부가하는, 생분해성 기질.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 미네랄 기질, 천연 폴리머 물질, 수용성 합성 폴리머 및 생체흡수성소수성 물질로 구성된 군으로부터 선택되는, 생분해성 기질.
  35. 제34항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 수산화인회석, 불소인회석, 산소인회석, 규회석, 인회석/규회석 유리 세라믹, 회장석, 플루오르화 칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 테트라인산칼슘, α-제3인산칼슘 (α-TCP), β-제3인산칼슘 (β-TCP), 비정질 인산칼슘, 제2인산칼슘, 아그렐라이트, 위광석, 카나사이트, 금운모, 모네타이트, 브러사이트, 옥토칼슘 포스페이트, 위틀록카이트, 코디라이트, 베르리나이트, 콤바이트, 인산 결정, 인산수소 이나트륨, 및 다른 인산염-기반 바이오세라믹으로 구성된 군으로부터 선택된 미네랄 기질인, 생분해성 기질.
  36. 제34항에 있어서, 상기 생분해성 기질은 젤라틴, 하이알루론산, 하이알루론산 유도체, 예컨대, 하이알루론산의 폴리이온성 착물, 트리에탄올아민 알기네이트, 카세인, 케라틴, 미오신 및/또는 피브로인, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 예컨대, 석시닐화된 콜라겐 또는 메틸화된 콜라겐, 콘드로틴 설페이트, 키토산, 키토산 유도체, 예컨대, 메틸피롤리돈-키토산, 폴리아미노갈락토사민으로 구성된 군으로부터 선택된 천연 폴리머 물질인, 생분해성 기질.
  37. 제34항에 있어서, 상기 기질은 수용성 합성 폴리머인, 생분해성 기질.
  38. 제37항에 있어서, 상기 기질은 폴리 비닐 알코올 (PVA)인, 생분해성 기질.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 마이크론 (㎛) 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 구성되는, 생분해성 기질.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물은 적어도 12개의 탄소를 갖는 지방산 모이어티를 갖는 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린의 조합으로부터 선택된 인지질을 포함하는, 생분해성 기질.
  41. 제40항에 있어서, 상기 인지질은 14-18개의 탄소를 갖는 지방산 모이어티를 갖는 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린의 조합인, 생분해성 기질.
  42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물 내 생체적합성 폴리머는 PLA (폴리락트산), PGA (폴리글리콜산) 및 PLGA (폴리 락트-co-글리콜 산)으로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 폴리에스테르인, 생분해성 기질.
  43. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물 내 생체적합성 폴리머는 폴리 에틸렌 글리콜 (PEG)인, 생분해성 기질.
  44. 제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제는 항생제, 방부제, 항염증제, 항진균제 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 생분해성 기질.
  45. 제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제는 복수의 항생제를 포함하는, 생분해성 기질.
  46. 제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제는 적어도 1종의 항생제 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는, 생분해성 기질.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제는 페니실린 항생제, 세펨 항생제, 매크롤라이드 항생제, 테트라사이클린 항생제, 포스포마이신 항생제, 아미노글리코시드 항생제, 및 신규 퀴놀론 항생제로 구성된 군으로부터 선택되는, 생분해성 기질.
  48. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물내의 스테롤은 콜레스테롤인, 생분해성 기질.
  49. 제30항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 총 지질 대 생체적합성 폴리머의 중량 비는 1:1 내지 9:1(포함) 사이인, 생분해성 기질.
  50. 제30항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 생분해성 기질은 약 60-90% (w/w) 사이의 생분해성 기질 및 10-40% (w/w) 사이의 매트릭스 조성물을 포함하는, 생분해성 기질.
  51. 제50항에 있어서, 상기 코팅된 생분해성 기질은 약 70-90% (w/w) 사이의 생분해성 기질 및 10-30% (w/w) 사이의 매트릭스 조성물을 포함하는, 생분해성 기질.
  52. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 조성물은 실질적으로 물이 없는, 생분해성 기질.
  53. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 생분해성 기질이 수성 환경에서 유지될 때, 상기 매트릭스 조성물은 상기 약제학적 활성제의 지속 방출을 제공하고, 상기 약제학적 활성제 중 적어도 30%는 영차 방출 속도로 조성물로부터 방출되는, 생분해성 기질.
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