ES2900816T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones del sitio quirúrgico - Google Patents
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Abstract
Un sustrato biodegradable impregnado o que tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende al menos un esterol que está asociado no covalentemente con el poliéster biodegradable, (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) un agente antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección en el sitio de la incisión asociada con una operación quirúrgica en un sujeto que lo necesite, en donde el sustrato es un sustrato mineral conformado en forma de partículas.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones del sitio quirúrgico
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. núm. 62/058809, presentada el 2 de octubre de 2014 y titulado "COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF SURGICAL SITE INFECTIONS".
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a composiciones de liberación sostenida y usos de estas para la prevención y el tratamiento de infecciones del sitio quirúrgico.
Antecedentes de la invención
La infección del sitio quirúrgico (SSI), una infección en o cerca de las incisiones quirúrgicas dentro de los 30 días posteriores a un procedimiento quirúrgico, es una infección asociada con la atención médica que ocurre comúnmente, representa el 15 % de todas las infecciones nosocomiales y entre los pacientes quirúrgicos, representa la infección nosocomial más común. El aumento de la morbilidad y la mortalidad están asociados con la SSI, que van desde la secreción de la herida asociada con una infección cutánea superficial hasta afecciones potencialmente mortales tales como la sepsis grave. Las SSI son responsables de una mayor carga económica para los sistemas de salud, que incluyen la duración y los costos hospitalarios posoperatorios adicionales.
La aparición de una infección del sitio quirúrgico es causada por contaminantes que existen en los campos operatorios y son resistentes a los agentes antimicrobianos administrados. En la mayoría de los casos de SSI, la fuente de patógenos es la flora natural de la piel, las membranas mucosas o las vísceras huecas del paciente. Cuando se hace una incisión en la piel, el tejido subyacente se expone a la flora endógena suprayacente. El Staphylococcus aureus es un microorganismo que se aísla comúnmente de la SSI, que representa entre el 15 y el 20 % de las SSI que ocurren en el hospital; otros organismos aislados regularmente de las SSI incluyen bacilos gramnegativos, estafilococos coagulasa negativos, Enterococcus spp. y Escherichia coli. El S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) es un patógeno cada vez más importante que causa más de 50 % de las infecciones por S. aureus adquiridas en hospitales en los EE. UU. y Europa, y presenta desafíos para el tratamiento debido a la múltiple resistencia a los antibióticos. Las especies de levaduras y los patógenos virales también representan un riesgo.
Las infecciones del sitio quirúrgico presentan un problema clínico significativo en cirugías ortopédicas, cirugías espinales, operación del sistema digestivo, cirugías cardíacas, operaciones de mama y muchos otros procedimientos clínicos que involucran incisión en la piel. Por ejemplo, una complicación grave después de la cirugía cardíaca con altas tasas de morbilidad y mortalidad que alcanzan el 40 % es la infección del sitio de la herida por esternotomía (mediastinitis). Los pacientes con infección de la herida del esternón requieren una estancia hospitalaria más prolongada, intervenciones quirúrgicas repetidas, tratamiento con antibióticos a largo plazo, un daño sustancial a la calidad de vida y un gran sufrimiento para el paciente. Se estima que el costo del tratamiento y la carga financiera de estos pacientes para los sistemas de salud es 3 veces mayor en comparación con los pacientes sometidos a cirugía cardíaca abierta, sin desarrollar ninguna infección.
Típicamente, la colonización de los sitios quirúrgicos con biopelícula los hace resistentes tanto a los antimicrobianos como a otras intervenciones, tales como el desbridamiento quirúrgico destinado a tratar la infección de la herida. De hecho, en los últimos años, a pesar del desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas, nuevos antibióticos, nuevas tecnologías para el diagnóstico de infecciones posoperatorias y tecnologías para el cuidado de heridas, la incidencia de infecciones del sitio quirúrgico no se ha reducido.
La publicación internacional núm. WO 2010/007623 de uno de los inventores de la presente invención y otros, describe composiciones de suministro de fármacos para la liberación controlada de un ingrediente activo, que comprenden una matriz basada en lípidos con un polímero biodegradable. Estas composiciones de suministro de fármacos permiten atrapar una gran variedad de una o más moléculas biológicamente activas y liberarlas a una velocidad programada previamente durante períodos que van desde varios días hasta varios meses.
La publicación internacional núm. WO2014/020610 del inventor de la presente invención, describe composiciones, métodos y dispositivos médicos para el tratamiento de vacíos óseos y defectos óseos que comprenden la etapa de aplicar a un vacío óseo o sitio de defecto óseo una composición que comprende una matriz que proporciona una liberación local prolongada de al menos un antibiótico en el sitio del vacío óseo.
La publicación internacional núm. WO2011/007353 describe un sustrato biodegradable que comprende una matriz recubierta sobre el mismo, por lo que la matriz comprende dos fosfolípidos, un polímero biocompatible y doxiciclina para usar en cirugía ortopédica.
Las infecciones del sitio quirúrgico persisten como un problema importante del sistema sanitario. Existe una necesidad en el campo de tratamientos para prevenir y tratar las infecciones del sitio quirúrgico localmente en el sitio quirúrgico.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un sustrato biodegradable que está impregnado o que tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende un esterol que está asociado no covalentemente con el poliéster biodegradable, (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) un agente antibiótico, seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección en el sitio de la incisión asociada con una operación quirúrgica en un sujeto que lo necesite, en donde el sustrato es un sustrato mineral conformado en forma de partículas. De acuerdo con algunas modalidades, las composiciones de matriz proporcionan una liberación sostenida del agente farmacéuticamente activo en el sitio quirúrgico.
De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato usado en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción es un material hidrófilo bioabsorbible, que tiene biocompatibilidad (es decir, es de baja toxicidad, solo muestra pocas reacciones de cuerpo extraño en el cuerpo vivo y puede tener una buena afinidad con el tejido corporal), bioabsorbabilidad (es decir, biodegradabilidad) e hidrofilia, pero que tiene baja solubilidad en agua o es insoluble en agua, y además, tiene una forma sólida a temperatura ambiente y conformabilidad. Cualquier material que tenga estas propiedades puede usarse sin limitación. Los materiales hidrófilos bioabsorbibles de acuerdo con la invención incluyen sustratos minerales. También son útiles, pero no reivindicados, los sustratos poliméricos naturales y derivados sintéticos de estos. Los ejemplos no limitantes de sustratos minerales incluyen hidroxiapatita, fluorapatita, oxiapatita, wollastonita, cerámicas de vidrio de apatita/wollastonita, anortita, fluoruro de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, fosfato tetracálcico, fosfato a-tricálcico (a-TCP), fosfato p-tricálcico. (p-TCP), fosfato de calcio amorfo, fosfato dicálcico, agrelita, devitrito, canasita, flogopita, monetita, brushita, fosfato de octocalcio, whitlockita, cordierita, berlinita, combeíta, cristales de ácido fosfórico, hidrogenofosfato disódico y otras biocerámicas a base de sales de fosfato. Los ejemplos no limitantes de sustratos poliméricos naturales incluyen gelatina, ácido hialurónico, derivados del ácido hialurónico, tales como, un complejo poliiónico de ácido hialurónico, alginato de trietanolamina, caseína, queratina, miosina y/o fibroína, colágeno, derivados de colágeno, tales como colágeno succinilado o colágeno metilado, sulfato de condroitina, quitosano, derivados de quitosano, tales como metilpirrolidona-quitosano, poliaminogalactosamina. De acuerdo con los ejemplos no reivindicados, el sustrato es un polímero sintético soluble en agua tal como, por ejemplo, polivinil alcohol (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), poli ácido acrílico (PAA), N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA), poli (2-alquil-2-oxazolinas), polifosfoésteres (PPE), polifosfatos y polifosfonatos. De acuerdo con otros ejemplos ilustrativos, el sustrato es polivinil alcohol (PVA). De acuerdo con otros ejemplos ilustrativos, el sustrato es un material hidrófobo bioabsorbible, tal como por ejemplo un poliéster biodegradable seleccionado del grupo que consiste en PLA (ácido poliláctico), PGA (ácido poliglicólico), PLGA (poli (ácido láctico-co-glicólico)) y combinaciones de estos.
En algunas modalidades, el sustrato es denso. En algunas modalidades, el sustrato es poroso. De acuerdo con la invención, el sustrato se conforma en la forma de partículas (o gránulos). Las partículas de sustrato son, típicamente, esféricas o esteroides. En algunas modalidades, las partículas de sustrato, que no necesitan ser esféricas y/o esferoidales, pero preferentemente son esféricas y/o esferoidales, pueden tener un diámetro promedio de, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 pm, al menos aproximadamente 40 pm, al menos aproximadamente 50 pm, al menos aproximadamente 60 pm, al menos aproximadamente 70 pm, al menos aproximadamente 80 pm, al menos aproximadamente 90 pm, al menos aproximadamente 100 pm, entre 50 pm y 200 pm, entre 50 pm y 180 pm, entre 70 pm y 150 pm y entre 80 pm y 120 pm, entre 50 pm y 100 pm y entre 70 pm y 100 pm, no más de aproximadamente 500 pm, no más de aproximadamente 400 pm, no más de aproximadamente 350 pm, no más de aproximadamente 300 pm, no más de aproximadamente 250 pm, no más de aproximadamente 200 pm, no más de aproximadamente 180 pm, no más de aproximadamente 150 pm, no más de aproximadamente 140 pm, no más de aproximadamente 130 pm, no más de aproximadamente 120 pm, no más de aproximadamente 110 pm, no más de aproximadamente 100 pm. De acuerdo con algunas modalidades, las partículas de sustrato están en forma de un polvo. De acuerdo con algunas modalidades, que no forman parte de las reivindicaciones, el sustrato puede tener cualquier forma (por ejemplo, una esponja, red, lámina o fibra). Los expertos en la técnica apreciarán que la forma y/o el tamaño del sustrato pueden ajustarse, antes o después del recubrimiento o impregnación con la composición de matriz, de acuerdo con la necesidad (por ejemplo, tipo, tamaño y ubicación de la incisión). Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
En algunas modalidades, el poliéster biodegradable en la composición de matriz de recubrimiento comprende un poliéster seleccionado del grupo que consiste en PLA (ácido poliláctico), PGA (ácido poliglicólico), PLGA (poli (ácido láctico-co-glicólico)) y combinaciones de estos. De acuerdo con algunas modalidades, el poliéster biodegradable constituye el 5-30 % de la matriz. De acuerdo con algunas modalidades, que no se reivindican, el polímero biocompatible es polietilenglicol (PEG), preferentemente PEG que tiene un peso molecular de hasta 10000 Dalton, incluido.
De acuerdo con la invención, el primer lípido comprende al menos un esterol. En algunas modalidades, el esterol es un fitosterol. En algunas modalidades, el esterol es un zoosterol. De acuerdo con modalidades específicas, el esterol es un colesterol. En algunas modalidades, el primer componente lipídico comprende una mezcla de esteroles. En algunas modalidades, el primer componente lipídico está sustancialmente libre de lípidos distintos de esteroles. En algunas modalidades, el primer componente lipídico constituye 5-40 % (p/p) de la matriz. En algunas modalidades preferidas, el esterol es colesterol y constituye hasta el 50 % (p/p) del contenido total de lípidos de dicha composición de matriz. El contenido total de lípidos se refiere a la masa total de todos los lípidos en la composición de la matriz, por ejemplo, primer componente lipídico, segundo componente lipídico y cualquier aditivo lipídico adicional comprendido en la composición de matriz. De acuerdo con modalidades particulares, el primer lípido y polímero están asociados no covalentemente.
De acuerdo con la invención, las cadenas de ácidos grasos del fosfolípido contienen al menos 12 átomos de carbono cada una. En algunas modalidades, las cadenas de ácidos grasos del fosfolípido contienen no más de 18 átomos de carbono cada una. En algunas modalidades, las cadenas de ácidos grasos del fosfolípido están completamente saturadas. En algunas modalidades, al menos una de las cadenas de ácidos grasos de fosfolípidos no está saturada (por ejemplo, contiene al menos un doble enlace). En algunas modalidades, ambas cadenas de fosfolípidos de ácidos grasos no están saturadas. En algunas modalidades, el segundo lípido comprende un fosfolípido seleccionado del grupo que consiste en una fosfatidilcolina, una mezcla de fosfatidilcolinas, una fosfatidiletanolamina y combinaciones de estas. De acuerdo con algunas modalidades, el segundo lípido comprende una mezcla de fosfatidilcolinas. De acuerdo con algunas modalidades, el segundo componente lipídico comprende, además, un fosfolípido adicional seleccionado del grupo que consiste en una fosfatidilserina, un fosfatidilglicerol y un fosfatidilinositol. En algunas modalidades, el segundo componente lipídico constituye el 30-80 % (p/p) de la composición de matriz.
En algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo se incorpora a la composición de matriz. De acuerdo con la invención, el agente farmacéuticamente activo es un agente antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina.
De acuerdo con algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo constituye el 1-20 % (p/p) de la composición de matriz. De acuerdo con algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo constituye aproximadamente el 5 -15 % (p/p) de la composición de matriz. De acuerdo con determinadas modalidades típicas, el agente farmacéuticamente activo constituye aproximadamente el 8-12 % (p/p) de la composición de matriz.
De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato recubierto usado para prevenir y/o tratar infecciones del sitio quirúrgico constituye entre aproximadamente 60-90 % (p/p) de sustrato y 10-40 % (p/p) de la composición de matriz descrita en la presente descripción. De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato recubierto constituye entre aproximadamente 70-90 % (p/p) de sustrato y 10-30 % (p/p) de la composición de matriz. De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato recubierto constituye entre aproximadamente 80-90 % (p/p) de sustrato y 10-20 % (p/p) de la composición de matriz. De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato recubierto constituye entre aproximadamente 85-90 % (p/p) de sustrato y 10-15 % (p/p) de la composición de matriz.
En algunas modalidades, la composición de matriz de recubrimiento tiene una estructura multicapa muy organizada en la que el polímero y los lípidos están organizados en la forma de múltiples capas alternas. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende una estructura continua desprovista de espacios internos y/o volumen libre. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz está saturada de lípidos, lo que indica que el espacio entre las capas de polímero o la cadena principal del polímero está lleno de moléculas de lípidos en combinación con el agente farmacéutico, en la medida en que ya no pueden incorporarse porciones de lípidos adicionales en la matriz a un grado apreciable.
En algunas modalidades, la composición de matriz es capaz de liberar al menos el 30 % del agente farmacéutico con una cinética de orden cero. Sin estar limitado por una teoría o mecanismo de acción específicos, se sugiere que esta estructura organizada o subestructura de la composición de matriz de la invención es una de las principales razones de la velocidad de liberación de orden cero del fármaco o fármacos de la formulación de matriz después de su hidratación. Por lo tanto, la velocidad de liberación de orden cero puede atribuirse a un "desprendimiento" lento y continuo del fármaco junto con los componentes de la formulación a partir de las capas superficiales hidratadas de las capas altamente organizadas de lípidos y polímero. De acuerdo con algunas modalidades, la matriz de la presente invención es resistente al agua. Como tal, el agua no puede difundir fácilmente, si es que lo hace, en la matriz y el agente farmacéuticamente activo atrapado entre las capas no puede difundir fácilmente, si es que lo hace, fuera de la matriz. De acuerdo con algunas modalidades, el fármaco se libera de las composiciones de matriz descritas en la presente descripción después de la degradación superficial gradual de la matriz, lo que permite una liberación prolongada que varía desde varios días hasta varias semanas. El sustrato biocompatible en sí mismo conserva su estructura tridimensional durante el transcurso de la liberación del agente farmacéutico debido a la composición de matriz hidrófoba que recubre o impregna el sustrato. La degradación gradual de la composición de matriz eventualmente conducirá a la exposición de la superficie del sustrato. La exposición del sustrato biodegradable a los fluidos corporales iniciará su degradación y eliminación, sin dejar rastros en el sitio quirúrgico tratado.
En algunas modalidades, la composición de matriz comprende al menos 50 % de lípido en peso de la matriz. En otra modalidad, la composición de matriz comprende al menos 40 % de fosfolípidos en peso de la matriz. En algunas modalidades, la formulación de recubrimiento biodegradable de liberación lenta comprende al menos 10 % de polímero en peso de la matriz. En algunas modalidades, la formulación (matriz) de recubrimiento de liberación lenta biodegradable comprende al menos 5 % de antibiótico en peso de la matriz. En otra modalidad, la composición de matriz es homogénea. En algunas modalidades, el polímero, el esterol asociado no covalentemente con el mismo y el fosfolípido forman una composición de matriz saturada de lípidos ordenados estructuralmente que está sustancialmente libre de agua. De acuerdo con determinadas modalidades, el sustrato recubierto/impregnado con la composición de matriz se selecciona de partículas de fosfato tricálcico o partículas de polivinil alcohol, por lo que estas últimas no forman parte de la invención reivindicada.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende: (a) un poliéster biodegradable seleccionado de PLA, PGA y PLGA; (b) colesterol que está asociado no covalentemente con el poliéster biodegradable; (c) al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de 16-18 carbonos; y (d) el agente antibiótico. En algunas modalidades, la composición de matriz comprende al menos 50 % de lípidos en peso de la matriz. En otra modalidad, la composición de matriz comprende al menos 40 % de fosfolípidos en peso de la matriz. En algunas modalidades, la formulación de recubrimiento biodegradable de liberación lenta comprende al menos 10% de polímero en peso de la matriz. En algunas modalidades, la formulación (matriz) de recubrimiento de liberación lenta biodegradable comprende al menos 5 % de antibiótico en peso de la matriz. En algunas modalidades, el fosfolípido es una fosfatidilcolina. En algunas modalidades, la fosfatidilcolina es una mezcla de fosfatidilcolinas. En algunas modalidades, las fosfatidilcolinas tienen porciones de ácidos grasos saturados, es decir, no hay dobles enlaces carbono-carbono en las cadenas de ácidos grasos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en DMPC, DPPC, DSPC, DOPC y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona de DPPC, DSPC y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona de DMPC, DPPC y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona de DMPC, DPPC, DOPc y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el polímero, el colesterol asociado con el mismo y el fosfolípido forman una composición de matriz saturada de lípidos ordenados estructuralmente que está sustancialmente libre de agua. De acuerdo con determinadas modalidades, el sustrato recubierto/impregnado con la composición de matriz se selecciona de partículas de fosfato tricálcico o partículas de polivinil alcohol, por lo que estas últimas no forman parte de la invención reivindicada. En algunas modalidades, la composición de matriz comprende al menos 50 % de lípidos en peso de la matriz. En otra modalidad, la composición de matriz comprende al menos 40 % de fosfolípidos en peso de la matriz. En algunas modalidades, la formulación de recubrimiento de liberación lenta, biodegradable, comprende al menos 10 % de polímero en peso de la matriz. En algunas modalidades, la formulación (matriz) de recubrimiento de liberación lenta, biodegradable, comprende al menos 5 % de antibiótico en peso de la matriz. En algunas modalidades, el fosfolípido es una fosfatidilcolina. En algunas modalidades, la fosfatidilcolina es una mezcla de fosfatidilcolinas. En algunas modalidades, las fosfatidilcolinas tienen porciones de ácidos grasos saturados, es decir, no hay dobles enlaces carbono-carbono en las cadenas de ácidos grasos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en DMPC, DPPC, DSPC, DOPC y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona de DPPC, DSPC y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona de DMPC, DPPC y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el fosfolípido se selecciona de DMPC, DPPC, DOPc y cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el polímero, el colesterol asociado con el mismo y el fosfolípido forman una composición de matriz saturada de lípidos ordenados estructuralmente que está sustancialmente libre de agua. De acuerdo con determinadas modalidades, el sustrato recubierto/impregnado con la composición de matriz se selecciona de partículas de fosfato tricálcico o partículas de polivinil alcohol, por lo que estas últimas no forman parte de la invención reivindicada.
La presente invención proporciona un sustrato biodegradable que está impregnado y/o que tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que proporciona liberación local controlada y prolongada de al menos un agente farmacéuticamente activo para usar en la supresión o prevención de una infección en el sitio de la incisión asociada con una operación quirúrgica. Específicamente, la composición de matriz de recubrimiento comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende un esterol, (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) un antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina.
La presente invención proporciona, además, un sustrato biodegradable que está impregnado y/o que tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que proporciona liberación local controlada y prolongada de al menos un agente farmacéuticamente activo, seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina, para usar en el tratamiento de la infección del sitio de la incisión asociada con una operación quirúrgica. Específicamente, la composición de matriz de recubrimiento comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende un esterol, (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) el agente farmacéuticamente activo.
La presente invención proporciona, además, una modalidad que comprende un sustrato biodegradable que está impregnado y/o que tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que
comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende un esterol, (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) un antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina, para usar en la administración de dicho agente farmacéuticamente activo a tejidos blandos y órganos sólidos durante procedimientos quirúrgicos de un sujeto que lo necesite.
Otras modalidades y el alcance completo de la aplicabilidad de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada que se proporciona a continuación.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el perfil de liberación acumulado de hiclato de doxiciclina a partir de partículas de fosfato tricálcico (TCP) hidratadas (suero 5 % a 37 °C) (-100 pm) impregnadas con una composición de matriz compuesta de PLGA, colesterol, DPPC, DSPC e hiclato de doxiciclina.
La Figura 2 muestra el perfil de liberación acumulado de hiclato de doxiciclina a partir de partículas de poli vinil alcohol (PVA) hidratadas (suero 5 % a 37 °C) impregnadas con una composición de matriz compuesta de PLGA, colesterol, DPPC, DSPC e hiclato de doxiciclina, después de la hidratación en suero 5 % a 37 °C.
Las Figuras 3A, 3B, 3C y 3D muestran imágenes SEM de partículas de PVA globulares sin recubrimiento que tienen una superficie porosa de terreno accidentado (Figuras 3A y 3B, aumento x500 y x25 000, respectivamente) y partículas similares de PVA impregnadas con una composición de matriz compuesta de PLGA, colesterol, DPPC, DSPC e hiclato de doxiciclina (Figuras 3C y 3D, aumentos x500 y x25 000, respectivamente). La Figura 3C y 3D muestran que las superficies tanto exterior como interior de las partículas están recubiertas.
La Figura 4 muestra la eficacia de los gránulos de fosfato tricálcico (-100 pm) recubiertos con una composición de matriz que comprende doxiciclina de acuerdo con algunas modalidades de la invención ("Artículo de prueba") para reducir la proliferación bacteriana después de la inducción de un modelo de infección del sitio quirúrgico (SSI) que se obtiene mediante la implantación intramuscular del artículo de prueba combinado con Staphylococcus aureus en ratas SD. La implantación de partículas de TCP no recubiertas combinadas con Staphylococcus aureus sirvió como control.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un sustrato biocompatible y biodegradable que se impregna y/o tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que proporciona una liberación local controlada y prolongada de al menos un agente farmacéuticamente activo, seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina, en el sitio de la incisión de un sujeto que lo necesite. Específicamente, la composición de matriz comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende un esterol, (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) un agente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antibiótico, un agente antiséptico, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico y cualquier combinación de estos, por lo que, de acuerdo con la invención, al menos un antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina, está presente.
Como se usa en la presente descripción, el término "sitio quirúrgico" se refiere a un sitio creado por cualquier abertura en la piel u órganos internos realizados para un propósito médico específico. Un sitio quirúrgico "abierto" se refiere a sitios quirúrgicos donde el personal médico tiene acceso físico directo al área de interés. Un sitio quirúrgico puede incluir, pero no se limita a, órganos, músculos, tendones, ligamentos, tejido conectivo y similares.
Los métodos de la presente invención también son adecuados para el tratamiento de heridas abiertas. Las heridas abiertas, como se usa en la presente descripción, se refieren generalmente a una lesión corporal con alteración de la integridad normal de las estructuras tisulares y más particularmente a un tipo de lesión en la que la piel se desgarra, corta o perfora. Las heridas abiertas incluyen, sin limitación: Incisiones o heridas incisas, laceraciones, heridas por penetración, heridas sépticas, quemaduras, etcétera.
Como se usa en la presente descripción, "prevenir" o "profilaxis" de la infección del sitio quirúrgico se refiere a inhibir o erradicar la replicación de bacterias en el sitio quirúrgico y sus alrededores, inhibir la transmisión de bacterias o evitar que las bacterias se establezcan en el sitio quirúrgico y sus alrededores. o aliviar los síntomas de una enfermedad que pueda ser causada por una infección. Un tratamiento se considerará terapéutico si hay una reducción de la carga bacteriana.
Los productos para usar en los métodos de acuerdo con algunas modalidades de la invención son adecuados para la prevención o inhibición de la formación de biopelículas en el sitio quirúrgico y sus alrededores, en un sujeto que lo necesite. La inhibición de la formación de biopelículas en el sitio quirúrgico se refiere a la inhibición de la formación de biopelículas en superficies tales como tejidos biológicos y/o materiales o dispositivos que pueden usarse o implantarse durante la cirugía. De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato recubierto con el fármaco descrito
en la presente descripción también es capaz de erradicar una biopelícula existente formada antes de la operación quirúrgica.
El término "biopelícula" se define en la presente descripción de acuerdo con su significado habitual en la técnica como una comunidad estructurada de microorganismos que crecen adheridos a una superficie y que producen una capa mucosa de polímeros extracelulares en la que el consorcio microbiano está incrustado en un entorno protector.
Las superficies a las que se adhiere la biopelícula pueden ser superficies inertes o vivas (por ejemplo, tejido de la herida, células necróticas, biomateriales e implantes quirúrgicos (por ejemplo, suturas y alambres de acero inoxidable)). Una comunidad de biopelículas puede incluir bacterias, hongos, levaduras, protozoos y otros microorganismos. Las biopelículas que se encuentran comúnmente asociadas con tejidos humanos y superficies de órganos son frecuentemente biopelículas bacterianas.
El "sujeto", como se usa en la presente descripción, se refiere a un individuo, un paciente, que tiene una infección, está desarrollando una infección (la formación de biopelículas es clínicamente evidente o detectable para el experto en la técnica, pero aún no se ha formado completamente), o está en riesgo de desarrollar una infección (aún no se detecta formación de biopelícula para el médico o el experto en la técnica, pero se conoce que el sujeto está en riesgo de desarrollar una biopelícula debido a una enfermedad o la modalidad pendiente de un procedimiento quirúrgico, tal como por ejemplo una cirugía cardíaca o una implantación de injerto). El término "sujeto" se refiere a un mamífero, preferentemente un ser humano que va a ser tratado o está siendo tratado por un profesional clínico (médico, enfermero u otro facultativo) por una enfermedad, afección, procedimiento o examen de rutina.
El término "liberación controlada" se refiere al control de la velocidad y/o cantidad de los agentes farmacéuticamente activos suministrados por las composiciones de matriz de la invención. La liberación controlada puede ser continua o discontinua y/o lineal o no lineal.
El término "liberación sostenida" significa que el agente activo farmacéutico se libera durante un período de tiempo prolongado.
Características generales de la composición de matriz usada para el recubrimiento del sustrato
La composición de matriz usada para impregnar o recubrir un sustrato biodegradable de acuerdo con la invención comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende al menos un esterol que está asociado no covalentemente con el polímero biocompatible (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) un antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina. Las composiciones de matriz proporcionan una liberación sostenida del agente farmacéuticamente activo en un sitio de incisión en el cuerpo de un sujeto que lo necesite.
En modalidades específicas, el polímero y los lípidos forman una composición de matriz saturada de lípidos ordenados estructuralmente que está sustancialmente libre de agua. En algunas modalidades, la composición de matriz tiene una estructura multicapa muy organizada en la que el polímero y los lípidos están organizados en la forma de múltiples capas alternas. En algunas modalidades, la matriz de recubrimiento biocompatible comprende al menos aproximadamente 50 % de lípidos totales en peso.
En algunas modalidades, la composición de matriz comprende al menos 10 % en peso de poliéster biodegradable.
En algunas modalidades, la composición de matriz comprende entre aproximadamente 10-30 % en peso de polímero. En algunas modalidades, la composición de matriz comprende entre aproximadamente 15-25 % en peso de polímero. En algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 20 % en peso de polímero. En algunas modalidades, el polímero biocompatible constituye al menos 10 % (p/p), al menos 11 % (p/p), al menos 12 % (p/p), al menos 13 % (p/p), al menos 14 % (p/p), al menos 15 % (p/p), al menos 16 % (p/p), al menos 17 % (p/p), al menos 18 % (p/p), al menos 19 % (p/p), al menos 20 % (p/p), al menos 21 % (p/p), al menos 22 % (p/p), al menos 23 % (p/p), al menos 24 % (p/p), al menos 25 % (p/p), al menos 26 % (p/p), al menos 27 % (p/p), al menos 28 % (p/p), al menos 29 % (p/p), al menos 30 % (p/p) de la matriz.
De acuerdo con la invención, el polímero es un poliéster biodegradable. De acuerdo con algunas modalidades, el poliéster se selecciona del grupo que consiste en PLA (ácido poliláctico). "PLA" se refiere a poli(L-lactida), (poli(D-lactida) y poli(DL-lactida). En otra modalidad, el polímero es PGA (ácido poliglicólico). En otra modalidad, el polímero es PLGA (poli(ácido láctico-co-glicólico). El PLA contenido en el PLGA puede ser cualquier PLA conocido en la técnica, por ejemplo, un enantiómero o una mezcla racémica. El PLGA de los métodos y composiciones de la presente invención tiene, en otra modalidad, una relación 50:50 de ácido láctico/ácido glicólico. En otra modalidad, la relación es 60:40. En otra modalidad, la relación es 75:25. En otra modalidad, la relación es 85:15. En otra modalidad, la relación es 90:10. En otra modalidad, la relación es 95:5. En otra modalidad, la relación es otra relación apropiada para un perfil de liberación in vivo prolongado o sostenido. El PLGA puede ser un copolímero aleatorio o de bloques. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. Debe enfatizarse que el polímero puede ser de cualquier tamaño o longitud (es decir, de cualquier peso molecular).
En otra modalidad, el poliéster biodegradable puede seleccionarse del grupo que consiste en policaprolactona, polihidroxialcanoato, polipropileno fumarato, poliortoéster, polianhídrido y polialquilcianoacrilato, siempre que el poliéster contenga una porción aceptora de enlace de hidrógeno. En otra modalidad, el poliéster biodegradable es un copolímero de bloques que contiene una combinación de dos monómeros cualquiera seleccionado del grupo que consiste en un PLA, PGA, un PLGA, policaprolactona, un polihidroxialcanoato, un polipropileno fumarato, un poliortoéster, un polianhídrido y un polialquilcianoacrilato. En otra modalidad, el poliéster biodegradable es un copolímero aleatorio que contiene una combinación de dos monómeros cualquiera enumerados anteriormente. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
El término "biodegradable" se refiere a una sustancia que se degradará con el tiempo por acción hidrolítica, por la acción de enzimas y/o por otros mecanismos similares en el cuerpo humano. "Biodegradable" incluye, además, que una sustancia puede descomponerse o degradarse dentro del cuerpo a componentes no tóxicos después o mientras se ha liberado o está siendo liberado un agente terapéutico.
El término "biocompatible" se refiere a una sustancia que no provocará una irritación o necrosis sustancial del tejido en el sitio del tejido diana.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende hasta 40 % (p/p) de un primer componente lipídico que comprende un esterol que está asociado no covalentemente con el polímero biocompatible. De acuerdo con algunas modalidades, el esterol constituye hasta aproximadamente 30 % (p/p) del peso de la composición de matriz. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 5-40 % (p/p) de un primer componente lipídico que comprende un esterol. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 5-30 % (p/p) de esterol. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 5-20 % (p/p) de esterol. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 5-15 % (p/p) de esterol. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 7-13 % (p/p) de esterol. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente un 9 11 % (p/p) de esterol. De acuerdo con determinadas modalidades típicas, la composición de matriz comprende aproximadamente 10 % (p/p) de esterol. En algunas modalidades, el esterol constituye al menos 5 % (p/p), al menos 6 % (p/p), al menos 7 % (p/p), al menos 8 % (p/p), al menos 9 % (p/p), al menos 10 % (p/p), al menos 11 % (p/p), al menos 12 % (p/p), al menos 13 % (p/p), al menos 14 % (p/p), al menos 15 % (p/p), al menos 16 % (p/p), al menos 17 % (p/p), al menos 18 % (p/p), o al menos 19 % (p/p) de la matriz. En algunas modalidades, el esterol constituye no más del 20 % (p/p), no más del 19 % (p/p), no más del 18 % (p/p), no más del 17 % (p/p), no más del 16 % (p/p), no más del 15 % (p/p), no más del 14 % (p/p), no más del 13 % (p/p), no más del 12 % (p/p), no más del 11 % (p/p), no más del 10 % (p/p), no más del 9 % (p/p), no más del 8 % (p/p), no más del 7 % (p/p), no más del 6 % (p/p) o no más del 5 % (p/p) de la matriz. De acuerdo con algunas modalidades actualmente preferidas, el esterol es colesterol.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende al menos aproximadamente 30 % (p/p) de un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende al menos aproximadamente 40 % (p/p) de un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 40-75 % (p/p) de un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 50-70 % (p/p) de un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos. De acuerdo con determinadas modalidades típicas, la composición de matriz comprende aproximadamente 60 % (p/p) de un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos. En algunas modalidades, el segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos constituye al menos 40 % (p/p), al menos 45 % (p/p), al menos 50 % (p/p), al menos 55 % (p/p), al menos 60 % (p/p), al menos 65 % (p/p) o al menos 70 % (p/p), de la matriz. En algunas modalidades, el segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos constituye no más de 75 % (p/p), no más de 70 % (p/p), no más de 65 % (p/p) de la matriz. De acuerdo con algunas modalidades, el segundo componente lipídico comprende al menos una molécula de fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 14 carbonos. De acuerdo con algunas modalidades, el segundo componente lipídico comprende al menos una molécula de fosfatidilcolina que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 14 carbonos. De acuerdo con algunas modalidades, las moléculas de fosfatidilcolina de la composición comprenden DMPC. De acuerdo con algunas modalidades, las moléculas de fosfatidilcolina de la composición comprenden DPPC. De acuerdo con algunas modalidades, las moléculas de fosfatidilcolina de la composición comprenden DSPC. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende DOPC. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende una mezcla de DOPC con un segundo fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 14 carbonos. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende una mezcla de DMPC y DPPC. Típicamente, la relación entre DMPC y DPPC en la formulación está entre aproximadamente 10:1 y 1:10. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende una mezcla de DPPC y DSPC. Típicamente, la relación entre DPPC y DSPC en la formulación está entre aproximadamente 10:1 y 1:1;
preferentemente, entre 5:1 y 2:1; con mayor preferencia, la relación entre DPPC y DSPC en la formulación es aproximadamente 3:1. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 50-70 % (p/p) de una mezcla de DMPC y DPPC. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente 50-70 % (p/p) de una mezcla de DPPC y DSPC.
En algunas modalidades, la relación en peso de lípido:polímero de una composición de la presente invención está entre 1:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 2:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 3:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 4:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 5:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 6:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 7:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 8:1 y 9:1, incluidos. En otra modalidad, la relación está entre 1,5:1 y 9:1, incluidos. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
Debe enfatizarse que el período de liberación sostenida mediante el uso de las composiciones de la presente invención puede programarse teniendo en cuenta las propiedades bioquímicas y/o biofísicas del biopolímero y el lípido. Específicamente, deben considerarse la velocidad de degradación del polímero y la fluidez del lípido. Por ejemplo, un polímero PLGA (85:15) se degradará más lentamente que un polímero PLGA (50:50). Una fosfatidilcolina (12:0) es más fluida (menos rígida y menos ordenada) a la temperatura corporal que una fosfatidilcolina (18:0). Por lo tanto, por ejemplo, la velocidad de liberación de un fármaco incorporado en una composición de matriz que comprende PLGA (85:15) y fosfatidilcolina (18:0) será más lenta que la de un fármaco incorporado en una matriz compuesta de PLGA (50:50) y fosfatidilcolina (14:0). Otro aspecto que determinará la velocidad de liberación son las características físicas del fármaco atrapado o impregnado. Además, la velocidad de liberación de fármacos puede controlarse adicionalmente mediante la adición de otros lípidos a la formulación de la matriz, algunos de los cuales se describen más abajo.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente de 1 - 20 % (p/p) del agente farmacéuticamente activo. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de la matriz comprende aproximadamente 5 - 15 % (p/p) del agente farmacéuticamente activo. De acuerdo con determinadas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente un 8- 12 % (p/p) del agente farmacéuticamente activo. De acuerdo con determinadas modalidades, la composición de matriz comprende aproximadamente el 10 % (p/p) del agente farmacéuticamente activo. En algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo constituye al menos 1 % (p/p), al menos 2 % (p/p), al menos 3 % (p/p), al menos 4 % (p/p), al menos 5 % (p/p), al menos 6 % (p/p), al menos 7 % (p/p), al menos 8 % (p/p), al menos 9 % (p/p), al menos 10 % (p/p), al menos 11 % (p/p), al menos 12% (p/p), al menos 13 % (p/p), al menos 14 % (p/p), al menos 15 % (p/p), al menos 16 % (p/p), al menos 17% (p/p), al menos 18 % (p/p) o al menos 19 % (p/p) de la matriz. En algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo constituye no más de 20 % (p/p), no más de 19 % (p/p), no más de 18 % (p/p), no más de 17 % (p/p), no más de 16 % (p/p), no más de 15 % (p/p), no más de 14 % (p/p), no más de 13 % (p/p), no más de 12 % (p/p), no más de 11 % (p/p), no más de 10 % (p/p), no más de 9 % (p/p), no más de 8 % (p/p), no más de 7 % (p/p), no más de 6 % (p/p), no más del 5 % (p/p) de la matriz.
De acuerdo con la invención, el agente farmacéuticamente activo es un agente antibiótico, seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina. En alguna modalidad, en la composición de matriz se incorporan una pluralidad de agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, una combinación de dos o más agentes antibióticos, una combinación de uno o más agentes antibióticos y uno o más agentes antifúngicos, una combinación de uno o más agentes antibióticos y uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). En algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo se incorpora dentro de la composición de matriz. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. De acuerdo con algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo tiene baja solubilidad en agua. En otra modalidad, el agente farmacéuticamente activo es hidrófobo. En otra modalidad, el agente farmacéuticamente activo es un anfipático.
El término "hidrófobo" se refiere a un material que tiene una solubilidad en agua destilada a temperatura ambiente de menos de aproximadamente 1 g por 100 ml, o menos de aproximadamente 0,5 g por 100 ml, o menos de aproximadamente 0,1 g por 100 ml.
Un agente farmacéuticamente activo que tiene baja solubilidad en agua como se usa en la presente descripción, se refiere a un material que tiene solubilidad en agua destilada a temperatura ambiente de menos de aproximadamente 3 g por 100 ml, o menos de aproximadamente 2 g por 100 ml, entre 1-2 g por 100 ml.
De acuerdo con la invención, el agente farmacéuticamente activo usado en los métodos de acuerdo con algunas modalidades de la invención es un agente antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina. También son útiles, pero no reivindicados, los antibióticos seleccionados del grupo que consiste en antibióticos de penicilina, antibióticos de cefem, antibióticos macrólidos, otros antibióticos de tetraciclina, antibióticos de gliciclina, antibióticos de fosfomicina, antibióticos aminoglucósidos y nuevos antibióticos de quinolonas. Los ejemplos no limitantes de agentes antibióticos incluyen amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, ampicilina/sulbactam, penicilina, metronidazol, clindamicina, clortetraciclina, demeclociclina, oxitetraciclina, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefapirina,
cefradina, cefaclor, cefamandol, cefametazol, cefonicid, cefotetan, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, cefuroxima, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidime, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, azitromicina, claforán, claritromicina, diritromicina, eritromicina, lincomicina, troleandomicina, bacampicillina, carbenicillina, cloxacillina, dicloxacillina, meticillina, mezlocillina, nafcillina, oxacillina, piperacillina, ticarcillina, cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, sulfisoxazol, sulfacitina, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, dapson, aztreonam, bacitracina, capreomicina, cloramfenicol, clofazimina, colistimetato, colistina, cicloserina, fosfomicina, furazolidona, metenamina, nitrofurantoina, pentamidina, rifabutina, rifampina, spectinomicina, tigeciclina, trimetoprima, glucuronato de trimetrexato, vancomicina, clorhexidina y antibióticos carbapenem tales como ertapenem. De acuerdo con algunas modalidades, el agente antibiótico es un péptido antibiótico. Cada antibiótico representa una modalidad separada de la presente invención.
De acuerdo con la invención, el agente antibiótico de los métodos y composiciones de la presente invención es doxiciclina o hiclato de doxiciclina. La doxiciclina puede usarse eficazmente para tratar infecciones del sitio quirúrgico causadas por muchos tipos de bacterias Gram negativas y Gram positivas y se usa para tratar una serie de afecciones. Lo más importante es que la doxiciclina es muy eficaz contra Staphylococcus aureus (S. aureus), la bacteria más común que causa infecciones en el sitio quirúrgico. Además, las pruebas bacteriológicas indican una susceptibilidad adecuada a la doxiciclina por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de Doxiciclina contra bacterias comunes, así como también S. aureus son relativamente bajas y pueden ser tan bajas como 0.1 pg/ml (para S. aureus), lo que permite una alta potencia in vivo contra infecciones del sitio quirúrgico.
De acuerdo con algunas modalidades, que no se reivindican, el agente farmacéuticamente activo puede ser un agente antifúngico seleccionado del grupo que consiste en complejo de sulfato de colesteril anfotericina B, natamicina, anfotericina, clotrimazol, nistatina, complejo lipídico de anfotericina B, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, ácido benzoico y ácido salicílico, betametasona y clotrimazol, butenafina, carbol-fucsina, ciclopirox, clioquinol, clioquinol e hidrocortisona, clotrimazol, econazol, violeta de genciana, haloprogina, iodosquinol, e hidrocortisona, ketoconazol, miconazol, naftifina, nistatina, nistatina y triamcinolona, oxiconazol, tiosulfato de sodio, sulconazol, terbinafina, tolnaftato, triacetina, ácid undecilénico y derivados de estos, butoconazol, clotrimazol, sulfanilamida, terconazol, y tioconazol.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz de la invención puede comprender, además del agente antibiótico, un agente antifúngico u otro agente farmacéuticamente activo seleccionado de esteroides y/o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID).
Cualquier NSAID adecuado puede integrarse en la composición de matriz para una liberación sostenida y/o controlada. Los ejemplos no limitantes de NSAID incluyen ibuprofeno, flurbiprofeno, aminosalicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato de colina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, indometacina, ketoprofeno, cetolac trometamina, salicilato de magnesio, meclofenamato, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, piroxicam, salsalato, sulindac y tolmetina. Cada NSAID enumerado representa una modalidad separada de la presente invención.
Cualquier fármaco antiinflamatorio esteroideo adecuado puede integrarse en la composición de matriz. Los ejemplos no limitantes de fármacos antiinflamatorios esteroideos (SAID) para usar en las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, corticosteroides tales como: betametasona, valerato de betametasona, cortisona, dexametasona, 21-fosfato de dexametasona, fludrocortisona, flumetasona, fluocinonida, desonida de fluocinonida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocortolona, halcinonida, halopredona, hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, 21-acetato de hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, 21-fosfato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, cortodoxona, fluoracetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorsona, acetonida de flurandrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y sus otros ésteres, cloroprednisona, clorcortelona, descinolona, desonida, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flumetasona, flunisolida, flucortolona, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, meprednisona, metilmeprednisolona, parametasona, acetato de cortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, cortodoxona, flucetonida, acetato de fludrocortisona, acetonida de flurandrenolona, medrisona, amcinafal, amcinafida, betametasona, benzoato de betametasona, acetato de cloroprednisona, acetato de clocortolona, acetonida de descinolona, desoximetasona, acetato de diclorisona, difluprednato, flucloronida, pivalato de flumetasona, acetato de flunisolida, acetato de fluperolona, valerato de fluprednisolona, acetato de parametasona, prednisolamato, prednival, hexacetonida detriamcinolona, cortivazol, formocortal y nivazol.
En modalidades específicas, la composición de matriz está sustancialmente libre de agua. "Sustancialmente libre de agua", como se usa en la presente descripción, se refiere, en una modalidad, a una composición que contiene menos de 5 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 4,5 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 4,0 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 3,5 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 3,0 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 2,5 % de agua en peso. En otra
modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 2,0 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 1,5 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que contiene menos de 1,0 % de agua en peso. En otra modalidad, el término se refiere a la ausencia de cantidades de agua que afecten las propiedades de resistencia al agua de la composición. En otra modalidad, el término se refiere a una composición fabricada sin el uso de disolventes acuosos. En otra modalidad, producir la composición mediante el uso de un proceso sustancialmente libre de agua, como se describe en la presente descripción, permite la saturación de lípidos. La saturación de lípidos confiere a la composición de matriz la capacidad de resistir la degradación en masa in vivo; por lo tanto, la composición de matriz exhibe la capacidad de mediar la liberación prolongada en una escala de varios días, semanas o meses.
En otra modalidad, la composición de matriz está sustancialmente libre de agua no unida. En otra modalidad, el término se refiere a una composición que no contiene cantidades detectables de agua no unida. El término "agua no unida" - se refiere al agua libre, que no forma parte de la película fina de agua (normalmente de unas pocas moléculas de espesor) formada en la superficie de las macromoléculas (por ejemplo, fosfolípidos y polímeros). La cantidad total de agua en la composición puede determinarse mediante cualquier método conocido en la técnica tal como Karl Fischer y métodos de pérdida por secado. La relación entre agua unida y no unida puede determinarse, por ejemplo, mediante calorímetro de barrido diferencial (DSC).
Plataforma tecnológica del sustrato impregnado o recubierto total o parcialmente con la composición de matriz usada en los métodos de la presente invención
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz de recubrimiento tiene una estructura multicapa altamente organizada en la que el polímero y el colesterol asociado forman un tipo de capa, los fosfolípidos forman un segundo tipo de capa y los dos tipos de capas se organizan en forma de capas múltiples alternas o cuasialternas.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz de recubrimiento de la presente invención comprende una estructura continua desprovista de espacios internos y/o volumen libre. De acuerdo con algunas modalidades, la composición de matriz de recubrimiento está saturada de lípidos, lo que indica que el espacio entre las capas de polímero o la cadena principal del polímero está lleno de moléculas de lípidos en combinación con el agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, un agente antibiótico y/o un agente antifúngico), en la medida en que ya no pueden incorporarse porciones lipídicas adicionales en la matriz en un grado apreciable.
Las composiciones de matriz de recubrimiento descritas en la presente descripción están saturadas de lípidos. "Saturada de lípidos", como se usa en la presente descripción, se refiere a la saturación del polímero de la composición de matriz con el primer componente lipídico (por ejemplo, colesterol) y el segundo componente lipídico (por ejemplo, fosfolípidos) en combinación con cualquier agente farmacéutico presente en la matriz, y cualquiera de otros lípidos que puedan estar presentes. La composición de matriz está saturada por cualquiera de los lípidos presentes. En otra modalidad, "saturación de lípidos" se refiere al llenado de espacios internos (volumen libre) dentro de la matriz de lípidos como se define por el borde externo de la cadena principal polimérica. Los huecos se llenan con fosfatidilcolinas en combinación con colesterol y posiblemente otros tipos de lípidos y agentes antibióticos presentes en la matriz, en la medida en que ya no pueden incorporarse porciones lipídicas adicionales en la matriz en un grado apreciable. Las matrices saturadas de lípidos de la presente invención presentan la ventaja adicional de no requerir un emulsionante o tensioactivo sintético tal como polivinil alcohol; por lo tanto, las composiciones de matriz de la presente invención, típicamente, están sustancialmente libres de polivinil alcohol.
En algunas modalidades, la composición de matriz de recubrimiento es capaz de liberar al menos 30 % del agente activo en una cinética de orden cero cuando se mantiene en un medio acuoso (cuando está hidratado). En algunas modalidades, al menos 40 % del agente farmacéuticamente activo se libera de la composición de matriz con una cinética de orden cero cuando se mantiene en un medio acuoso. En algunas modalidades, al menos 50 % del agente farmacéuticamente activo se libera de la composición de matriz con una cinética de orden cero cuando se mantiene en un medio acuoso. Sin estar limitado por una teoría o mecanismo de acción específicos, se sugiere que la estructura o subestructura organizada de la composición de matriz de la invención es una de las principales razones de la velocidad de liberación de orden cero del fármaco o fármacos de la formulación de matriz después de su hidratación. Por lo tanto, la velocidad de liberación de orden cero puede atribuirse a un "desprendimiento" lento y continuo de las capas superficiales hidratadas de las capas altamente organizadas de lípidos y polímero, con la liberación concomitante del fármaco a medida que se eliminan los componentes de la capa superficial de la matriz. Se supone que este proceso se repite lentamente, liberando fármacos a un ritmo constante durante días, semanas o incluso meses, hasta que la matriz se ha degradado por completo. Sin desear estar atado por la teoría, se cree que el polímero forma un primer tipo de capa, y que los fosfolípidos forman un segundo tipo de capa, y que estas capas se alternan, es decir, (polímero) -(fosfolípido) -(polímero) -(fosfolípido); el término "cuasi-alternancia" se usa en la presente descripción para referirse a la situación en la que hay alternancia de más de una instancia de un tipo de capa, por ejemplo (polímero) -(fosfolípido) -(fosfolípido) -(polímero) -(fosfolípido) -(fosfolípido) -(polímero). Se supone que las moléculas de colesterol están ubicadas entre las dos capas, el grupo de la cabeza polar apuntando hacia el polímero y la parte hidrófoba entre las moléculas de fosfolípidos.
En algunas modalidades, la composición de matriz tiene múltiples capas mixtas de polímero y fosfolípido como se describió anteriormente y no está en la forma de una microesfera, una micela, una micela invertida o un liposoma. En algunas modalidades, la composición de matriz no comprende micelas, micelas invertidas o liposomas.
De acuerdo con algunas modalidades, la matriz de la presente invención es resistente al agua. Como tal el agua no puede difundir fácilmente, si es que lo hace, en las capas internas de la matriz y el agente farmacéuticamente activo atrapado entre las capas internas no puede difundir fácilmente, si es que lo hace, fuera de la matriz. Más particularmente, se refiere a una composición que tiene su volumen (por ejemplo, parte de la composición que está rodeada por una superficie externa, dicha superficie externa está expuesta al entorno circundante) no expuesta al agua, o expuesta en la medida en que la cantidad de agua que penetra es pequeña e insuficiente para provocar la desintegración o degradación masiva de la matriz. Sin desear estar atado por la teoría o el mecanismo de acción, las propiedades de resistencia al agua de la composición de matriz, junto con su estructura única de múltiples capas, confieren a la matriz sus propiedades de liberación sostenida, por ejemplo, su capacidad para liberar al menos 30 % del agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, un agente antibiótico) de la composición con una cinética de orden cero durante períodos de tiempo que van desde varios días, semanas e incluso meses, cuando la composición se mantiene en un entorno acuoso a temperatura fisiológica.
La eficacia de un fármaco se determina comúnmente por su concentración local. Eso, a su vez, se determina por la relación entre la velocidad de acumulación de fármaco liberado del producto con respecto a su eliminación por distribución física al tejido circundante, así como también por neutralización y/o degradación. Un sistema de suministro de fármaco óptimo debería liberar el fármaco de acuerdo con la necesidad biológica, con el fin de crear una concentración eficaz en las proximidades de la diana y durante un período de tiempo suficiente necesario para el efecto biológico conveniente. Esto puede lograrse mediante la liberación de la forma activa del fármaco cerca de la diana a una velocidad que resultará en una concentración eficaz que esté por encima de la velocidad mínima eficaz, pero por debajo del nivel tóxico y durante el período de tiempo necesario conveniente para un efecto terapéutico eficaz.
Una de las formas de obtener un mejor control sobre la exposición local de un fármaco determinado es mediante el control de su velocidad de suministro. La velocidad de suministro viene dictada por 1) el perfil de liberación del fármaco, 2) la velocidad de liberación y 3) la duración de la liberación. Estos parámetros están estrechamente relacionados; mientras que la velocidad de liberación depende en gran medida de la formulación específica, la duración es función de dos factores: la velocidad de liberación y el tamaño del depósito de fármaco.
La composición de matriz de la invención que comprende una combinación de lípidos y polímeros específicos cargados con un fármaco, es decir, un agente antibiótico, determina no solo el perfil de velocidad de liberación del fármaco, sino que también permite el control sobre la velocidad de liberación durante una etapa de cinética prolongada de orden cero. Sin desear estar atado por la teoría o el mecanismo de acción, se sugiere que el perfil más eficaz combinará la liberación inicial, lo que resulta en una concentración local eficaz del fármaco, seguida de una cinética de orden cero continua, liberación durante una duración suficiente, por ejemplo, hasta 2 meses, hasta 7 semanas, hasta 6 semanas, hasta 5 semanas, hasta 4 semanas, hasta 3 semanas, hasta 2 semanas, preferentemente al menos 3-4 semanas. La liberación inicial debe limitarse para dejar un depósito suficiente para soportar la liberación prolongada posterior.
De acuerdo con algunas modalidades, cuando se mantiene en un medio acuoso a temperaturas fisiológicas, del 1 al 50 % de dicho agente farmacéuticamente activo se libera de la composición de matriz al final del primer día, del 10 al 100 % de dicho agente farmacéuticamente activo se libera de la composición de matriz al final de la primera semana, del 20 al 100 % de dicho agente farmacéuticamente activo se libera de la composición de matriz al final de las dos primeras semanas y del 30 al 100 % de dicho agente farmacéuticamente activo se libera al final de las primeras tres semanas. En algunas modalidades, cuando se mantiene en un medio acuoso a temperaturas fisiológicas, al menos 10 % pero no más de 60 % del agente farmacéuticamente activo se libera al final de la primera semana, al menos 20 %, pero no más de 80 % del agente farmacéuticamente activo se libera al final de la segunda semana, al menos 30 % del agente farmacéuticamente activo se libera al final de la tercera semana. Al menos 40 % del agente farmacéuticamente activo se libera al final de la tercera semana. Al menos 50 % del agente farmacéuticamente activo se libera al final de la tercera semana. Al menos 60 % del agente farmacéuticamente activo se libera al final de la tercera semana. De acuerdo con modalidades actualmente preferidas, el agente farmacéuticamente activo es un agente antibiótico.
De acuerdo con algunas modalidades ilustrativas, se ha demostrado (ver los Ejemplos 1 y 2) que las partículas de sustrato (por ejemplo, fosfato tricálcico o, como ejemplo de referencia, polivinil alcohol) impregnados/recubiertos con una composición de matriz que comprende aproximadamente 15-25 % (p/p) de PLGA, aproximadamente 5 15 % (p/p) de colesterol, aproximadamente 50-70 % (p/p) de una mezcla de DPPC y DSPC en donde la relación de DPPC y DSPC está entre aproximadamente 5:1 y 2:1 y aproximadamente 7-12 % (p/p) de doxiciclina, muestra una liberación inicial de hasta aproximadamente 35 % del antibiótico atrapado y preferentemente hasta 30 % del antibiótico atrapado. La cantidad de fármaco liberada inmediatamente después de la hidratación es clínicamente segura y deja la mayor parte del fármaco (al menos 65 %) para un suministro prolongado durante al menos 30 días, y puede elevar la concentración local de doxiciclina a 10-50 MIC o más.
El sustrato impregnado o recubierto total o parcialmente con la composición de matriz usada en los métodos de la presente invención libera gradualmente el agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, el agente antibiótico) a una velocidad de liberación constante (entre aproximadamente 1,5 - 5 % (porcentaje en peso del agente liberado farmacéuticamente por día/peso total del agente farmacéuticamente activo inicialmente encapsulado en la composición de matriz)), lo que resulta en una concentración local del fármaco que es al menos 10 veces la (concentración mínima inhibitoria (MIC) del antibiótico contra los patógenos más comunes en los casos de infección del sitio quirúrgico (por ejemplo, bacteria S. aureus) durante hasta 5 semanas.
El sustrato impregnado o recubierto total o parcialmente con la composición de matriz usada en los métodos de la presente invención permite atrapar una gran variedad de una o más moléculas biológicamente activas y liberarlas a una velocidad programada previamente durante períodos que varían desde varios días hasta varias semanas.
El sustrato impregnado o recubierto total o parcialmente con la composición de matriz usada en los métodos de la presente invención libera el agente farmacéuticamente activo localmente a una velocidad predecible a largo plazo. Por lo tanto, los niveles de fármaco terapéutico pueden mantenerse localmente en el sitio quirúrgico (por ejemplo, el sitio de la incisión), mientras se mantienen niveles sistémicos bajos o nulos. Debido a la liberación local prolongada del agente farmacéutico, una dosis pequeña y segura del agente farmacéutico local, que, en algunos casos, será igual o no mayor que una dosis única administrada comúnmente por vía I.V., es muy eficaz para erradicar las infecciones bacterianas locales en los sitios quirúrgicos. A modo de ejemplo, la cantidad de antibiótico (por ejemplo, doxiciclina) en 5 gramos del sustrato impregnado o recubierto total o parcialmente con la composición de matriz usada en los métodos de la presente invención es aproximadamente la misma que la cantidad de antibiótico en una sola dosis comúnmente administrada por vía I.V. o en una sola píldora (o comprimido) para uso oral.
Además, la composición de matriz de recubrimiento actúa como un depósito en el que se protege el agente farmacéutico atrapado. A diferencia de los sistemas de suministros basados en polímeros convencionales, esta característica puede proteger el depósito de fármacos sensibles no solo de los agentes de degradación biológica tales como las enzimas, sino también de la destrucción química debida a la hidratación y los materiales solubles in vivo. Cuando se necesita un efecto prolongado, esta característica se vuelve muy importante.
"Velocidad de liberación de orden cero" o "cinética de liberación de orden cero" significa una velocidad de liberación constante, lineal, continua, sostenida y controlada del agente activo farmacéutico a partir de la matriz polimérica, es decir, el gráfico de las cantidades de agente activo farmacéutico liberado contra tiempo es lineal. De acuerdo con algunas modalidades, al menos 30 % del agente farmacéuticamente activo se libera de la composición de matriz con una cinética de orden cero a una velocidad entre aproximadamente 1 -7 %, 1,5 - 6 %, 1,5 - 5 %, 2 - 4 %, 1,5 - 3 % (porcentaje en peso del agente liberado farmacéuticamente por día/peso total del agente farmacéuticamente activo inicialmente encapsulado en la composición), cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención. Lípidos
Los "fosfolípidos" son fosfoglicéridos que tienen un único enlace fosfatidilo en un esqueleto de glicerol y ácidos grasos en las dos posiciones restantes. Sin embargo, debe entenderse explícitamente que los fosfoglicéridos que tienen cadenas de hidrocarburos diferentes a los residuos de ácidos grasos, que incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo o cualquier otra cadena de hidrocarburo de al menos 12 carbonos, alternativamente, al menos 14 carbonos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. El enlace puede ser un enlace éter en lugar de un enlace acilo que se encuentra en los fosfolípidos.
"Fosfatidilcolina" se refiere a un fosfoglicérido que tiene un grupo de cabeza de fosforilcolina. Este fosfolípido está compuesto por un grupo de cabeza de colina y ácido glicerofosfórico, con una variedad de porciones de ácidos grasos. Las porciones de ácidos grasos son típicamente de origen natural. En algunas modalidades, las porciones de ácidos grasos están saturados. En algunas modalidades, las porciones de ácidos grasos están insaturados. "Saturado", se refiere a la ausencia de un doble enlace en la cadena de hidrocarburo. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen al menos 12 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 14 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 16 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 18 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 14-18 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 14-16 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 16-18 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos se eligen de manera que la temperatura de transición de gel a cristal líquido de la matriz resultante sea de al menos 40 °C. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos son ambas araquidoilo. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
En otra modalidad, la fosfatidilcolina es una fosfatidilcolina de origen natural o sintética. De acuerdo con una modalidad, la fosfatidilcolina es una fosfatidilcolina simétrica (es decir, una fosfatidilcolina en donde las dos porciones de ácidos grasos son idénticas (por ejemplo) dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC). En otra modalidad, la fosfatidilcolina es una fosfatidilcolina asimétrica (por ejemplo, 1 -palmitoil-2-estearoil-fosfatidilcolina (PSPC); 1-palmitoil-2-oleoil-fosfatidilcolina (POPC), 1-estearoil-2-araquidonoil-fosfatidilcolina (SAPC), 2-Araquidonoil-1
palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (APPC)). En otra modalidad, la fosfatidilcolina es cualquier otra fosfatidilcolina conocida en la técnica. Cada fosfatidilcolina representa una modalidad separada de la presente invención.
De acuerdo con determinadas modalidades, la al menos una fosfatidilcolina en la composición de matriz adecuada para prevenir y/o tratar infecciones del sitio quirúrgico se selecciona del grupo que consiste en DMPC, DPPC, DSPC, DOPC y cualquier combinación de estos. Alternativamente, la al menos una fosfatidilcolina se selecciona de DMPC, DPPC o una combinación de estos. Alternativamente, la al menos una fosfatidilcolina se selecciona de DPPC, DSPC o una combinación de estos. Alternativamente, la al menos una fosfatidilcolina se selecciona de DMPC, DPPC o una combinación de estos. Alternativamente, la al menos una fosfatidilcolina se selecciona de DMPC, DOPC o una combinación de estos.
La "fosfatidiletanolamina" consiste en una combinación de glicerol esterificado con dos ácidos grasos y ácido fosfórico. Al mismo tiempo que el grupo fosfato se combina con etanolamina. En una modalidad, las porciones de ácidos grasos pueden estar saturadas o insaturadas. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen al menos 14 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen al menos 16 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 14 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 16 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 18 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 14-18 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 14-16 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos tienen 16-18 átomos de carbono. En otra modalidad, las porciones de ácidos grasos se eligen de manera que la temperatura de transición de gel a cristal líquido de la matriz resultante sea de al menos 40 °C. Los dos ácidos grasos pueden ser iguales o diferentes y normalmente están unidos a las posiciones 1,2 de la porción de glicerol. Los ejemplos no limitantes de fosfatidiletanolaminas adecuados son dimetil dimiristoil fosfatidiletanolamina (DMPE), dipalmitoil-fosfatidiletanolamina (DPPE), dilauroilfosfatidiletanolamina (DLPE), diestearoilfosfatidiletanolamina (DSPE), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), 1-palmitoil-2-oleilfosfatidiletanolamina (POPE), 1 -oleil-2-palmitoilfosfatidiletanolamina (OPPE) y dierucoilfosfatidiletanolamina (DEPE). En otra modalidad, la fosfatidiletanolamina es cualquier otra fosfatidiletanolamina conocida en la técnica. Cada fosfatidiletanolamina representa una modalidad separada de la presente invención. "Esterol" en una modalidad se refiere a un esteroide con un grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo A. De acuerdo con algunas modalidades, el esterol constituye hasta aproximadamente 40 % (p/p) del peso de la composición de matriz. En otra modalidad, el esterol de los métodos y composiciones de la presente invención es un zoosterol. En otra modalidad, el esterol es colesterol.
En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende, además, un lípido distinto de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o un esterol. En otra modalidad, el lípido adicional es un fosfoglicérido. En otra modalidad, el lípido adicional se selecciona del grupo que consiste en una fosfatidilserina, un fosfatidilglicerol y un fosfatidilinositol. En otra modalidad, el lípido adicional se selecciona del grupo que consiste en una fosfatidilserina, un fosfatidilglicerol, un fosfatidilinositol y una esfingomielina. En otra modalidad, el lípido adicional se selecciona del grupo que consiste en una fosfatidilserina, un fosfatidilglicerol, un fosfatidilinositol, una esfingomielina y una ceramida. En otra modalidad, está presente una combinación de cualquiera de 2 o más de los lípidos adicionales anteriores. En otra modalidad, el polímero, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, esterol y lípidos adicionales se incorporan todos en la composición de matriz. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
Componentes adicionales
En otra modalidad, una composición de matriz de los métodos y composiciones de la presente invención comprende, además, un ácido graso libre. Los ejemplos no limitantes de ácidos grasos libres que pueden incorporarse en la composición de matriz de recubrimiento de la invención se seleccionan de ácido graso omega-6, ácido graso omega-9, un ácido graso libre que tiene 14 o más átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 16 o más átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 16 átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 18 átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 16-22 átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 16 20 átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 16-18 átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 18 22 átomos de carbono, un ácido graso libre que tiene 18-20 átomos de carbono, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido oleico. En otra modalidad, el ácido graso libre es otro ácido graso libre apropiado conocido en la técnica. En otra modalidad, el ácido graso libre añade flexibilidad a la composición de matriz. En otra modalidad, el ácido graso libre ralentiza la velocidad de liberación in vivo. En otra modalidad, el ácido graso libre mejora la consistencia de la liberación controlada in vivo. El ácido graso puede estar insaturado o saturado. En otra modalidad, la incorporación de un ácido graso saturado que tiene al menos 14 átomos de carbono aumenta la temperatura de transición gelfluido de la composición de matriz resultante. Cada tipo de ácido graso representa una modalidad separada de la presente invención.
En otra modalidad, una composición de matriz de los métodos y composiciones de la presente invención comprende, además, un tocoferol (por ejemplo, E307 (a-tocoferol), p-tocoferol, E308 (Y-tocoferol), E309 (8-tocoferol). De acuerdo con algunas modalidades, el tocoferol puede incorporarse a la matriz en lugar o además del primer lípido que tiene un grupo polar (por ejemplo, un esterol, un colesterol). Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
En otra modalidad, una composición de matriz de los métodos y composiciones de la presente invención comprende, además, sales tampón aceptables fisiológicamente, que son bien conocidas en la técnica. Los ejemplos no limitantes de sales tampón aceptables fisiológicamente son tampones fosfato. Un ejemplo típico de tampón fosfato es 40 partes de NaCl, 1 parte de KCl, 7 partes de Na2HPO4 ■ 2 H2O y 1 parte de KH2PO4. En otra modalidad, la sal tampón es cualquier otra sal tampón aceptable fisiológicamente conocida en la técnica. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
Métodos terapéuticos
Los productos para usar en los métodos de la invención dirigidos a prevenir y tratar infecciones en el sitio de la incisión abordan necesidades médicas que actualmente carecen de soluciones efectivas y que son de gran preocupación para la comunidad médica. Los métodos de la presente invención proporcionan tratamiento y prevención de las infecciones localizadas para ser aplicados durante y/o después de los procedimientos quirúrgicos. Los métodos de la invención reducen la tasa de infección global y superan o reducen las infecciones existentes, que incluye las bacterias resistentes adquiridas en el hospital. Los métodos de la invención pueden usarse para el tratamiento y la profilaxis de infecciones posoperatorias en una variedad de tejidos y órganos sólidos.
De acuerdo con la invención, los productos reivindicados para usar en los métodos para prevenir, inhibir o tratar una infección en el sitio de la incisión en un sujeto son adecuados para suprimir las infecciones en el sitio de la incisión en general y, en particular, las infecciones en el sitio de la incisión asociadas con operaciones quirúrgicas ortopédicas (por ejemplo, artroplastia de cadera, artroplastia de rodilla, sustitución total de articulaciones, trauma), operaciones quirúrgicas de columna, operaciones quirúrgicas en un órgano del sistema digestivo (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, colon, apéndice, hígado, páncreas, vesícula biliar, úlcera gástrica, procedimientos de cáncer gástrico, derivación gástrica abierta, apendicectomía, colectomía, colecistectomía, vagotomía, procedimientos del tracto biliar abierto, procedimientos del intestino delgado, procedimientos colorrectales), procedimientos cardíacos (por ejemplo, derivación de arterias coronarias, procedimientos de trasplante cardiotorácico, procedimientos de inserción de dispositivos cardíacos), reparación de hernias, procedimientos vasculares, cesárea, prostatectomía, operaciones quirúrgicas obstétricas y ginecológicas (por ejemplo, histerectomía), cirugía de cáncer de cabeza y cuello, cirugías de trasplante (por ejemplo, pulmón, hígado, páncreas, riñón), neurocirugía (por ejemplo, implante de estimulación cerebral profunda) y cirugías plásticas (por ejemplo, reconstrucción mamaria, mastectomía).
De acuerdo con modalidades específicas, la presente invención proporciona productos para usar en los métodos para prevenir, inhibir o tratar la infección del sitio de la herida del esternón asociada con procedimientos de cirugía cardíaca que comprenden la etapa de aplicar a la superficie de las mitades del esternón y/o al tejido blando circundante un sustrato biodegradable que se va a impregnar y/o a tener su superficie recubierta total o parcialmente con la composición de matriz reivindicada.
Los productos para usar en los métodos para prevenir, inhibir o tratar la infección de la herida del esternón asociada con la cirugía cardíaca abarcan, además, la prevención o supresión de la formación de biopelículas de la herida del esternón después de la cirugía cardíaca. Como se usa en la presente descripción, "infección del sitio de la herida del esternón" abarca complicaciones de la herida del esternón tanto superficiales como profundas.
De acuerdo con modalidades específicas, la presente invención proporciona productos para usar en los métodos para prevenir, inhibir o tratar la infección del sitio de la herida del esternón asociada con procedimientos de cirugía cardíaca que comprenden la etapa de aplicar a la superficie de las mitades del esternón y/o al tejido blando circundante, partículas de fosfato tricálcico impregnadas/recubiertas con una composición de matriz que comprende aproximadamente 15-25 % (p/p) de PLGA, aproximadamente 5-15 % (p/p) de colesterol, aproximadamente 50 70 % (p/p) de una mezcla de DPPC y DSPC en donde la relación de DPPC y DSPC está entre aproximadamente 5:1 y 2:1 y aproximadamente 7-12 % (p/p) de doxiciclina.
De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato impregnado o recubierto total o parcialmente con la composición de acuerdo con los métodos de la invención, puede administrarse al sitio quirúrgico (por ejemplo, el sitio de la incisión) directamente o próximo al sitio de la incisión. En algunas modalidades, el sustrato impregnado/recubierto puede administrarse al sitio quirúrgico (por ejemplo, el sitio de la incisión) rociando las partículas del sustrato impregnado/ recubierto sobre un sitio quirúrgico y sus alrededores. De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato recubierto se formula como un polvo. De acuerdo con algunas modalidades, las partículas de sustrato recubierto pueden rociarse sobre el sitio quirúrgico y sus alrededores mediante el uso de un recipiente o dispensador similar a un salero. Un recipiente o dispensador similar a un salero, como se usa en la presente descripción, se refiere a un recipiente que define una cavidad (por ejemplo, una cavidad tubular) para almacenar el polvo de sustrato recubierto, y que tiene al menos una abertura a través de la cual pueden dispensarse las partículas de sustrato recubierto. En otra modalidad, el sustrato impregnado o recubierto total o parcialmente con la composición de acuerdo con algunas modalidades de la invención, puede inyectarse en el sitio quirúrgico (por ejemplo, el sitio de incisión) y sus alrededores. Alternativamente, los sustratos en la forma de una esponja, una espuma o una lámina impregnada o recubierta total o parcialmente con la composición de acuerdo con algunas modalidades de la invención, pueden administrarse al sitio quirúrgico colocándolos sobre el sitio quirúrgico o sus alrededores, por ejemplo, cubriendo el
sitio quirúrgico con al menos una pieza de una esponja de gelatina o colágeno, espuma o lámina impregnada o recubierta con la composición de matriz. Alternativamente, los sustratos biocompatibles impregnados o recubiertos total o parcialmente con la composición de acuerdo con algunas modalidades de la invención, pueden formularse como una pasta y extenderse sobre el sitio quirúrgico y sus alrededores. Típicamente, se obtiene una estructura similar a una pasta mediante la hidratación de un sustrato recubierto con el fármaco descrito en la presente descripción con una solución acuosa antes de su aplicación. De acuerdo con algunas modalidades, la hidratación se realizará no más de 2 horas antes de la aplicación de la pasta resultante en el sitio quirúrgico, preferentemente, hasta 1 hora antes de la aplicación de la pasta resultante en el sitio quirúrgico, con mayor preferencia, no más de 30 minutos antes de su aplicación en el sitio quirúrgico. De acuerdo con algunas modalidades, se logrará una textura de pasta cuando la cantidad de solución acuosa (por ejemplo: solución salina) mezclada con los sustratos recubiertos con fármaco esté entre 0,1:1 y 1:1 (p/p) respectivamente; preferentemente entre 0,3:1 y 0,6:1 (p/p), respectivamente.
La presente invención proporciona productos para usar en los métodos para prevenir o tratar una infección del sitio quirúrgico asociada con una operación quirúrgica que comprende la etapa de aplicar al sitio quirúrgico un sustrato biodegradable que se va a impregnar y/o que tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que proporciona liberación local controlada y prolongada de al menos un agente farmacéuticamente activo en el sitio quirúrgico. En alguna modalidad, la composición de matriz incorpora una pluralidad de agentes farmacéuticamente activos. De acuerdo con algunas modalidades, el sustrato recubierto con la composición de matriz de la presente invención puede administrarse sustancialmente como un solo ingrediente (no administrado como parte de una mezcla con otros ingredientes). Alternativamente, puede aplicarse al sitio quirúrgico como una combinación de dos o más poblaciones de sustratos recubiertos de manera diferente. Por ejemplo, los métodos pueden comprender la etapa de aplicar al sitio quirúrgico una combinación de una primera población de sustratos recubiertos que comprenden un agente antibiótico mezclado con una segunda población de sustratos recubiertos que comprenden un agente antibiótico diferente.
Como se describió anteriormente, las cantidades, relaciones y tipos de ingredientes que forman la composición de matriz de la presente invención pueden variarse para ajustar la base polímero-lípido a las propiedades biofísicas/bioquímicas del fármaco, la dosis con eficacia terapéutica del fármaco y para la velocidad de liberación conveniente y/o la duración de la liberación del fármaco. Por lo tanto, los métodos de la invención abarcan la etapa de aplicación en el sitio quirúrgico de una combinación de dos o más poblaciones de sustratos recubiertos, cada uno capaz de liberar el fármaco a una velocidad y/o duración diferente, el fármaco en las diferentes poblaciones de sustratos recubiertos puede ser igual o diferente. Sin desear estar atado por la teoría o el mecanismo de acción, la aplicación al sitio quirúrgico de una combinación de poblaciones de sustratos recubiertos, cada una de las cuales comprende un fármaco diferente formulado para ser liberado a una velocidad y/o duración predeterminadas, proporciona al profesional clínico o al técnico experto con gran flexibilidad para ajustar el protocolo de tratamiento de acuerdo con la necesidad médica. Un ejemplo no limitante puede ser una combinación de dos poblaciones de sustratos recubiertos con fármaco, una que comprende un primer agente antibiótico liberado durante aproximadamente 3-4 semanas y una segunda población de sustratos recubiertos con fármaco que comprende un segundo agente antibiótico liberado durante aproximadamente 1-2 semanas. Debe enfatizarse que los sustratos recubiertos/impregnados con una composición de matriz de acuerdo con las modalidades de la invención, pueden proporcionarse al profesional clínico o al técnico experto como una combinación mezclada previamente de dos o más poblaciones de sustratos recubiertos o, preferentemente, como ingredientes únicos (que no forman parte de una mezcla con otros ingredientes) para ser mezclados por el técnico experto antes de la aplicación en el sitio quirúrgico.
Métodos para hacer composiciones de matriz (que no forman parte de la invención)
Para obtener las composiciones de la invención puede emplearse cualquier método adecuado que produzca una dispersión homogénea del polímero y los lípidos en una matriz resistente al agua. Ventajosamente, de acuerdo con algunas modalidades, los métodos empleados evitan el uso de agua en cualquier etapa del proceso de fabricación. Ventajosamente, las composiciones de matriz de la presente invención se preparan mediante métodos que no involucran la formación de emulsiones y pueden evitar por completo el uso de medios acuosos. La generación de emulsiones que posteriormente se secan necesariamente resulta en vesículas o microesferas. Para producir artículos recubiertos, se usará la mezcla de polímero, lípidos y antibióticos dentro de los disolventes orgánicos volátiles seleccionados apropiados para recubrir la superficie conveniente.
De acuerdo con algunas modalidades, el polímero y el esterol se mezclan con los disolventes orgánicos volátiles seleccionados apropiados por un lado y los fosfolípidos junto con el agente farmacéutico activo se mezclan con sus disolventes apropiados seleccionados o diluyentes antes de mezclarlos junto con la mezcla de polímero/esterol. En determinadas modalidades, la presente invención proporciona un método para producir una composición de matriz, el método que comprende las etapas de:
(a) mezclar en un primer disolvente orgánico volátil: (i) un poliéster biodegradable y (ii) esterol; y
(b) mezclar por separado en un segundo disolvente orgánico volátil: (i) un agente activo; (ii) una fosfatidilcolina o una mezcla de fosfatidilcolinas y opcionalmente (iii) un componente lipídico adicional tal como, por ejemplo, una fosfatidiletanolamina;
(c) mezclar y homogeneizar los productos resultantes de las etapas (a) y (b); y
(d) poner el sustrato en contacto con la mezcla homogénea resultante de la etapa (c).
En otra modalidad, puede incluirse fosfatidiletanolamina en el disolvente orgánico volátil de la etapa (a) en lugar de, o además de, una fosfatidiletanolamina añadida al disolvente orgánico volátil de la etapa (b). En otra modalidad, el poliéster biodegradable se selecciona del grupo que consiste en PLA, PGA y PLGA. En otra modalidad, el poliéster biodegradable es cualquier otro poliéster biodegradable adecuado conocido en la técnica. En algunas modalidades, el primer disolvente orgánico volátil es un disolvente no polar. En algunas modalidades, el segundo disolvente orgánico volátil es un disolvente miscible en agua. En los casos en los que el agente activo sea una proteína o un péptido, es importante seleccionar disolventes que no desnaturalicen ni perjudiquen la actividad de la proteína. En otra modalidad, la mezcla de la etapa (a) que contiene un disolvente orgánico volátil se homogeniza antes de mezclarla con la solución de la etapa (b). En otra modalidad, el disolvente orgánico volátil o la mezcla de disolventes orgánicos volátiles usados en la etapa (a) puede ser igual o diferente al disolvente orgánico volátil o la mezcla de disolventes orgánicos usados en la etapa (b). En otra modalidad, la mezcla de la etapa (b) se homogeneiza antes de mezclarla con la mezcla de la etapa (a). En otra modalidad, el polímero de la mezcla de la etapa (a) está saturado de lípidos. En otra modalidad, la composición de matriz está saturada de lípidos. Preferentemente, el polímero y la fosfatidilcolina se incorporan en la composición de matriz. En otra modalidad, el agente activo también se incorpora en la composición de matriz
En otra modalidad, cada etapa del método de producción está sustancialmente libre de solución acuosa. En otra modalidad, cada etapa está sustancialmente libre de la presencia de agua o cualquier solución acuosa.
Después de mezclar, se forma una mezcla homogénea. El sustrato que va a recubrirse o impregnarse con la composición de matriz se combina con dicha mezcla homogénea.
El método de producción comprende, además, la etapa de evaporar el disolvente presente en el producto de la etapa (d). La evaporación del disolvente se realiza, típicamente, mediante el calentamiento del producto de la etapa (d). El calentamiento continúa hasta que se elimina el disolvente y en una temperatura típica entre la temperatura ambiente y 60 °C, preferentemente, a una temperatura por debajo de 50 °C, con mayor preferencia a una temperatura de 45 °C o menos, con mayor preferencia a una temperatura de 30 °C o menos. De acuerdo con algunas modalidades, se aplica un vacío suave (por ejemplo, 300-600 psi) durante la etapa de evaporación del disolvente. En otra modalidad, se realiza una etapa de secado al vacío después de la etapa de evaporación del disolvente. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.
Métodos para la determinación de la saturación de lípidos: Puede usarse el siguiente método para determinar el grado de saturación de lípidos:
(i) Después de la fabricación, la composición de matriz se hidrata y aísla mediante centrifugación o filtración. Los lípidos que no quedan atrapados en la matriz forman micelas o liposomas libres y se localizan en el sobrenadante. Se cuantifica el contenido total de lípidos del sobrenadante y la matriz. De esta manera, los contenidos de lípidos atrapados frente a los libres se determinan para diversas formulaciones que contienen diferentes relaciones de lípido: polímero, al principio. Por lo tanto, se determina la relación real, experimental, máxima, lípido/polímero.
(ii) Después de la fabricación, la composición de matriz se hidrata con una solución que contiene agua marcada con tritio, se lava con una solución sin tritio y se aísla mediante centrifugación o filtración, y se cuantifica la cantidad de agua atrapada por masa de polímero. Esto se repite con diferentes relaciones lípido:polímero, con el fin de determinar la cantidad de lípidos necesaria para saturar el volumen libre en la composición de matriz. Sección de detalles experimentales
Abreviaturas usadas: fosfoetanolamina = PE; fosfatidilcolina = PC; 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina = DMPE (14:0); 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina = DPPE (16:0); 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina = DSPC (18:0); 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina = DPPC (16:0); fosfato tricálcico (TCP); polivinil alcohol (PVA). EJEMPLO 1: Proceso para la preparación de un sustrato (por ejemplo, partículas de fosfato tricálcico o, solo como referencia, partículas de polivinil alcohol) recubierto/impregnado con una composición de matriz que contiene doxiciclina de acuerdo con determinadas modalidades de la invención (para el tratamiento y prevención de infecciones en el sitio de la incisión)
Descripción general: para producir matrices de polímeros saturadas de lípidos, se crearon dos mezclas.
1. Se mezclan un polímero biodegradable y un primer componente lipídico (por ejemplo, esterol) con un disolvente orgánico volátil, que se mezcla para producir una solución o suspensión de matriz de polímero saturada de lípidos, medida por su perfil calorimétrico de barrido diferencial (DSC).
2. El agente activo y un segundo componente lipídico (por ejemplo, al menos un fosfolípido) se mezclan con un segundo disolvente orgánico volátil para producir una segunda solución o suspensión.
3. Las dos soluciones o suspensiones se combinan y mezclan hasta que se alcanza el equilibrio.
4. Después, se mezcla un sustrato (por ejemplo, esponja de gelatina, espuma de colágeno, sustrato mineral) con la solución resultante de la etapa 3.
5. Después, los disolventes orgánicos se evaporan, produciendo un sustrato recubierto y/o impregnado con una matriz de polímero saturada de lípidos que contiene fármaco.
Protocolo ilustrativo
Se recubrieron partículas de fosfato tricálcico que tenían un diámetro medio de 100 pm con una composición de matriz adecuada para la liberación sostenida de doxiciclina mediante el siguiente proceso:
1. Preparación de soluciones de reserva:
1.1. La solución de reserva de PLGA 75/25 (300 mg/ml en acetato de etilo) - PLGA 75/25 se pesó en un matraz aforado. Se añadió acetato de etilo hasta el volumen. La solución se agitó hasta que todos los granos de PLGA se disolvieron por completo.
1.2. Solución de reserva de colesterol (30 mg/ml en acetato de etilo) - Se pesó colesterol en un matraz aforado. Se añadió acetato de etilo hasta el volumen. La solución se agitó con vórtex hasta que el colesterol se disolvió por completo.
1.3. Solución de reserva de Doxiciclina (210 mg/ml en metanol) - Se pesó Doxiciclina en un matraz aforado. Se añadió metanol hasta el volumen. La solución se agitó con vórtex hasta que la doxiciclina se disolvió por completo.
1.4. La solución de reserva de DPPC (206 mg/ml y DSPC 69 mg/ml en una mezcla de metanol/acetato de etilo (9/14)) - DPPC y DSPC se pesaron en un matraz aforado. Se añadió metanol/acetato de etilo (9/14) hasta el volumen. La solución se incubó a 45 °C durante 5 min y se agitó con vórtex hasta que los fosfolípidos se disolvieron por completo.
2. Preparación de la solución de recubrimiento
Solución A: se mezclaron 5 volúmenes de la solución de reserva de colesterol con 1 volumen de la solución de reserva de PLGA. La mezcla contenía 50 mg/ml de PLGA y 25 mg/ml de colesterol. Solución B: se mezclaron con éxito 18 volúmenes de solución de doxiciclina con 82 volúmenes de solución de fosfolípidos (ver sección 1.4.). La mezcla contenía 225 mg/ml de fosfolípidos (56 mg/ml de DSPC y 169 mg/ml de DPPC) y 37,5 mg/ml de doxiciclina. Solución AB: 2 volúmenes de solución B se mezclaron con 3 volúmenes de solución A, la solución resultante contenía 30 mg/ml de PLGA 75/25, 15 mg/ml de colesterol, 90 mg/ml de fosfolípidos y 15 mg/ml de doxiciclina. 3. Recubrimiento del sustrato
1,5 g de sustrato (por ejemplo, polvo de fosfato tricálcico (partículas de 100 pm), polvo de polivinil alcohol (PVA), polvo de ácido poliláctico (PLA)) se pesaron en una placa Petri de vidrio de 30 mm. Los ejemplos que comprenden PVA o PLA como un sustrato se dan como referencia. Se añadieron 1,5 ml de solución AB a la placa.
La placa de Petri se colocó en un horno de vacío a 45 °C y se aplicó vacío parcial ((~610 mm/Hg) hasta que se evaporaron todos los disolventes (no se pudo detectar la presencia de disolventes), se apagó el horno y se aplicó vacío total para eliminar los disolventes residuales (durante la noche).
El polvo de fosfato tricálcico recubierto seco se transfirió a un vial protegido contra la luz y se almacenó a 4 °C. Perfil de liberación de fármaco: el sustrato recubierto se hidrató (suero al 5 % a 37 °C) y se siguió y cuantificó mediante HPLC la liberación de doxiciclina de las partículas de fosfato tricálcico impregnadas/recubiertas con la composición de matriz. El perfil de liberación se presenta en la Figura 1.
EJEMPLO 2 (ejemplo de referencia) - Liberación de fármaco a partir de partículas de PVA impregnadas/recubiertas con la formulación de liberación sostenida de la invención.
Se prepararon partículas de PVA recubiertas/impregnadas como se describe anteriormente en el Ejemplo 1. Después de la hidratación (suero al 5 % a 37 °C), se detectó y cuantificó mediante HPLC la liberación de doxiciclina de las partículas de PVA impregnadas/recubiertas con la composición de matriz. El perfil de liberación se presenta en la Figura 2.
Como puede verse en la Figura 2, la liberación de la primera hora alcanzó aproximadamente el 45 % de la doxiciclina en la matriz de recubrimiento. Investigaciones adicionales sobre la liberación de la primera hora revelaron que cuando la muestra recolectada se centrifugó (centrifugado) y se tamizó más (filtro de 45 um) o viceversa (se tamizó y se centrifugó nuevamente), la cantidad de doxiciclina liberada dentro de la primera hora y detectada por HPLC fue menor en al menos un 50 % (por ejemplo, -20 %). Sin estar atado por la teoría o el mecanismo de acción, se estima que la muestra recolectada (antes de centrifugar y/o filtrar la muestra recolectada) incluye, además de moléculas de doxiciclina que fueron liberadas de la formulación, también pequeños fragmentos de partículas de PVA recubiertas.
Las partículas de PVA recubiertas y no recubiertas se analizaron adicionalmente mediante FTIR y SEM.
No se encontró indicios de interacción entre las partículas de PVA y la matriz de recubrimiento mediante FTIR. Las imágenes SEM de partículas de PVA sin recubrir revelan partículas globulares que tienen una superficie de terreno accidentado porosa (Figuras 3A y 3B). Las imágenes de PVA recubierto muestran que las superficies tanto exterior como interior de las partículas están recubiertas (Figuras 3C y 3D).
Sin desear estar atado por la teoría o el mecanismo de acción, el uso de PVA puede ser ventajoso debido al hecho de que se disuelve poco después de que se desintegra la matriz de recubrimiento que comprende el fármaco. La exposición del PVA a los fluidos corporales iniciará su degradación y eliminación, sin dejar rastros en el sitio quirúrgico tratado.
EJEMPLO 3 -(ejemplo de referencia) Liberación de fármaco de una esponja de gelatina absorbible que contiene la formulación de liberación sostenida de la invención.
Se colocó una pieza de esponja de colágeno de 1 cm*1 cm en un vial de 20 ml. Se añadieron al vial 0,4 ml de solución AB (como se describió anteriormente en el Ejemplo 1) y el vial se dejó cerrado a temperatura ambiente durante 10 min. La pieza de esponja de colágeno impregnado con la solución a B se transfirió a un vial de 4 ml para la evaporación de los disolventes seguido de vacío durante la noche. Esta pieza de colágeno se puso a prueba de liberación.
Después de la hidratación (suero al 5 % a 37 °C), se detectó y cuantificó mediante HPLC la liberación de doxiciclina de la pieza de esponja de gelatina impregnada con la composición de matriz en el entorno.
EJEMPLO 4 - Ensayo preclínico de gránulos de TCP recubiertos/impregnados con una composición de matriz de acuerdo con las modalidades de la presente invención para el tratamiento de la infección del sitio quirúrgico intramuscular.
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de los gránulos de fosfato tricálcico (~100 pm) recubierto con una composición de matriz que comprende doxiciclina de acuerdo con algunas modalidades de la invención ("artículo de prueba") para reducir la proliferación bacteriana después de la inducción de un modelo de infección del sitio quirúrgico (SSI) que se obtiene mediante la implantación intramuscular del artículo de prueba combinado con Staphylococcus aureus. (ATCC 25923) en ratas SD. La preparación del "artículo de prueba" se describe en el Ejemplo 1.
Todas las pruebas preclínicas se realizaron de acuerdo con las pautas para la Regulación de Experimentos con Animales en el Estado de Israel y de acuerdo con el Comité de Ética de la institución de investigación.
Modelo animal: Ratas macho Sprague Dawley®™ SD®™, de 11 a 12 semanas de edad.
Inóculo bacteriano: Staphylococcus aureus de la fuente ATCC 25923, proporcionado en un estado listo para usar dividido en dos concentraciones respectivas de 1*107y 1x108 CFU/ml.
Material de prueba: Fosfato tricálcico sintético (TCP) - gránulos de CamBioceramic de 50-100 pm recubiertos con una composición de matriz que comprende doxiciclina como se describe en el Ejemplo 1, proporcionado como un polvo "listo para usar". Antes del procedimiento quirúrgico, el material del vehículo se divide asépticamente en alícuotas de 50±2 mg colocadas en viales de vidrio (una alícuota por sitio de implantación).
Constitución de grupos de pruebas y dosis:
La Tabla 1 más abajo enumera los grupos experimentales incluidos en el estudio:
PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA:
Preparaciones previas a la cirugía: Se administra a los animales un analgésico opioide (buprenorfina a un nivel de dosis de -0,075 mg/kg) mediante inyección subcutánea aproximadamente 1-2 horas antes del procedimiento quirúrgico. En todos los casos, los animales se someten a anestesia general por inhalación de isoflurano (2-4 % en oxígeno a un flujo de 0,8-1,2 L/min.).
La implantación de los materiales de ensayo en un bolsillo intramuscular se realiza en cada animal (se excluyen los animales no tratados) en condiciones asépticas de la siguiente manera:
El animal se coloca sobre una superficie calentada en posición prono. Se realiza una incisión cutánea longitudinal en la zona dorsal lumbar, aproximadamente 2 cm a la derecha de la columna vertebral y se extiende hasta obtener la visualización de los músculos glúteos. Se forma un bolsillo de aproximadamente 2 cm de longitud y 1 cm de profundidad en los músculos glúteos mediante el uso de una técnica de disección roma o un bisturí quirúrgico. El material de prueba se vierte en el bolsillo directamente desde el papel de pesaje mientras se retraen los bordes del bolsillo con unas pinzas. Posteriormente y mientras los bordes del bolsillo todavía están retraídos, se administran 50 |jl de la suspensión bacteriana (a la concentración respectiva) o solución salina fisiológica (en la muestra de control) en el bolsillo formado, mediante el uso de una pipeta. La musculatura y la piel se cierran mediante suturas simples interrumpidas mediante el uso de materiales de sutura apropiados y grapas quirúrgicas, respectivamente. La incisión cerrada se limpia de residuos de sangre mediante el enjuague con solución salina fisiológica y después se aplica con solución de Polydina.
Cuidados postoperatorios: Se administra a los animales por vía subcutánea con buprenorfina a una dosis de -0,075 mg/kg dos veces al día durante un máximo de 3 días después de la cirugía.
Observaciones y exámenes: Duración — 14 días. Se controlan los signos clínicos y el peso corporal. Los sitios de incisión se inspeccionan y evalúan una vez al día. Adicionalmente, para evaluar una reacción local en tejidos más profundos, los sitios de la cirugía se someten a palpación manual y se clasifican de acuerdo con una escala de 5 grados de la siguiente manera: 0 = nódulo no palpable, 1 = nódulo apenas palpable, 2 = nódulo 0,25-0,5 cm de diámetro, 3 nódulos > 0,5 cm de diámetro, 4 = absceso expresado.
Se recolecta toda el área del lugar de implantación de todos los animales, se pesa y se coloca individualmente en un vial etiquetado lleno con 10 ml de solución salina fisiológica. Los viales se colocan en hielo hasta la realización del ensayo microbiológico.
Cuantificación de bacterias en tejido:
Cada sitio de prueba se corta asépticamente en pequeños trozos mediante el uso de tijeras estériles, exponiendo de esta manera el contenido del bolsillo.
La suspensión de tejido picado en solución salina se agita durante 1 min.
Se preparan diluciones de 10 veces de suspensión en solución salina (hasta 10-5 para el tamaño de inóculo más alto).
Después, las muestras se siembran en placas de agar selectivo y agar sangre. Después de la incubación a 37 °C durante 24-48 horas, el número de bacterias recuperadas se cuantifica en cada medio y se expresa como unidades formadoras de colonias por muestra.
Los resultados de la evaluación de la eficacia se presentan en la siguiente Tabla 2 y se resumen en la Figura 4.
Tabla 2
Conclusión: Los resultados obtenidos en este estudio, que incluye las observaciones macroscópicas, el ensayo microbiológico y la evaluación histopatológica, indican claramente que un sustrato (por ejemplo, fosfato tricálcico sintético) recubierto con una formulación que contiene doxiciclina ha reducido significativamente la proliferación bacteriana en una infección del sitio quirúrgico intramuscular (SSI) del modelo en ratas SD.
Histopatología: 14 días después del procedimiento quirúrgico, se sacrificaron los animales y se evaluó macroscópicamente toda el área del sitio de implantación para determinar el grado de reacción inflamatoria. Animales # 7, 11, 18 y 23 de los grupos #. 2, 3, 4 y 5, respectivamente, se recolectaron, pesaron y enviaron para evaluación microbiológica para la cuantificación de las bacterias en las muestras.
Preparación de los portaobjetos: procesamiento histológico realizado de la siguiente manera: cada muestra se descalcificó, se recortó, se incrustó en parafina y se realizaron 3 secciones, cada una de aproximadamente 5 micras de espesor, espaciadas a aproximadamente 500 micras entre sí. Cada uno de los 3 portaobjetos se tiñó con hematoxilina y eosina (H&E).
Evaluación histopatológica: La cantidad de material implantado residual y la presencia de colonias bacterianas se evaluaron y puntuaron de acuerdo con la siguiente escala de clasificación: 0 = No se observaron colonias residuales de implantes/bacterias, 1 = Uno o dos pequeños focos de material/colonias bacterianas, 2 = Múltiples pequeños, con o sin un gran foco de material residual/colonias bacterianas, 3 = Múltiples focos grandes de material residual/colonias bacterianas, 4 = Abundante material residual/colonias bacterianas que llenan el sitio quirúrgico. RESULTADOS: Evaluación macroscópica de los sitios de prueba en la necropsia:
En general, en casi todos los animales asignados a ambos grupos tratados con TCP (es decir, los grupos núm. 2 y 4), se observó un abultamiento de 0,5 a 2 cm de diámetro en el centro del sitio de prueba. Adicionalmente, en algunos de los sitios de prueba de los grupos 2 y 4, se observó adhesión de la piel al tejido interno.
Por el contrario, solo se detectó un aumento bajo en el tejido en los sitios de prueba de 2 de 6 y 1 de 6 animales asignados a los grupos núm. 3 y 5, respectivamente.
Hallazgos histopatológicos:
Animal núm. 7 y núm. 18 de los grupos 2 y 4 respectivamente - TCP combinado con 1*107 o 1*108 CFU/ml de bacterias: el bolsillo intramuscular en el músculo glúteo contenía colecciones de células polimorfonucleares (formación de abscesos), necrosis y gránulos de elemento vehículo (TCP) rodeados de reacción granulomatosa (es decir, macrófagos, células gigantes). Todo el sitio reactivo está rodeado por una reacción capsular de maduración temprana. También se identifican numerosas colonias bacterianas, de cerca y dentro de los abscesos. La formación de abscesos se califica como grado 3.
Animal núm. 11 y núm. 23 de los grupos 3 y 5 respectivamente - "artículo de prueba" combinado con 1*107 o 1*108 CFU/ml de bacterias: el bolsillo intramuscular en el músculo glúteo contenía colecciones de gránulos de fosfato tricálcico (TCP) (que es uno de los componentes del dispositivo de prueba implantado) rodeado por una reacción granulomatosa (es decir, macrófagos, células gigantes) e infiltración esporádica mínima de células mononucleares (grado 1), indicativo de un excelente potencial para reducir la proliferación bacteriana.
Conclusión: Las muestras de los grupos 2 y 4 (implantación de TCP solamente): El bolsillo intramuscular en el músculo glúteo contenía formación de abscesos, asociados con gránulos de elemento Vehículo (TCP) y presencia de numerosas especies bacterianas. No hay diferencias aparentes en ninguno de los componentes y/o puntuaciones al comparar las reacciones observadas en las muestras de los grupos 2 y 4.
Muestras de los grupos 3 y 5 ("artículo de prueba"): el bolsillo intramuscular en el músculo glúteo contenía colecciones de gránulos de fosfato tricálcico (TCP) rodeados por una reacción granulomatosa (es decir, macrófagos, células gigantes) e infiltración esporádica mínima de células mononucleares, indicativo de un excelente potencial para reducir la proliferación bacteriana. No hay diferencias aparentes en ninguno de los componentes y/o puntuaciones al comparar las reacciones observadas en las muestras de los grupos 3 y 5. Puede concluirse que el compuesto de prueba fue muy eficaz para reducir la proliferación de bacterias en el sitio quirúrgico.
EJEMPLO 5 - Erradicación de una biopelícula establecida en presencia de partículas de TCP recubiertas con una composición de matriz de acuerdo con algunas modalidades de la invención.
La eficacia de los gránulos de fosfato tricálcico recubiertos con una composición de matriz de acuerdo con las modalidades de la invención para erradicar la biopelícula establecida se midió mediante el uso del ensayo de fisiología y genética MBEC™ (concentración mínima de erradicación de biopelícula).
Descripción general del método de prueba MBEC™: El método de prueba MBEC™ especifica los parámetros operativos necesarios para cultivar y tratar diferentes biopelículas bacterianas en un ensayo de detección de alto rendimiento. El dispositivo de ensayo consiste en una tapa de plástico con noventa y seis (96) espigas y una placa receptora correspondiente con noventa y seis (96) pocillos individuales que tienen un volumen de trabajo máximo de 200 |j L. La biopelícula se establece en las espigas en un modelo basado en cultivo por lotes (es decir, sin flujo de nutrientes dentro o fuera de un pocillo individual) con una mezcla suave. La biopelícula establecida se transfiere a una nueva placa receptora para evaluar la eficacia del desinfectante.
Descripción de la muestra:
Cada conjunto de muestra evaluado incluyó los siguientes grupos enumerados en la tabla 3 más abajo:
Tabla 3
Organismos de prueba: Staphylococcus aureus (una cepa relacionada con la osteomielitis); fuente: ATCC 29213; Medios de dilución/reto: 1000 x TSB+suero humano al 10 % 24 h; Medios de crecimiento/agar: Caldo de soja tríptico/Agar de soja tríptico durante 24 horas Cond. Aeróbico.
Descripción general del MÉTODO DE PRUEBA: El proceso experimental para pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de alto rendimiento mediante el uso del ensayo MBEC™ P&G recubierto de hidroxiapatita. Este protocolo estándar se dividió en una serie de pequeñas etapas, cada una de las cuales se detalla en las secciones siguientes.
1. Preparación del cultivo/inóculo:
Mediante el uso de una reserva criogénica (a -70 °C), se extendió un primer subcultivo de Staphylococcus aureus en OSA (agar específico del organismo). Las placas se incubaron en condiciones de crecimiento apropiadas durante 20±2,0 horas y se almacenaron adicionalmente a 4 °C.
Un segundo subcultivo tomado del primer subcultivo se esparció en OSA. Las placas se incubaron en condiciones de crecimiento apropiadas durante 20±2,0 horas. Se retiró asépticamente una colonia aislada del segundo subcultivo de la placa OSA y se inoculó en 50 ml de caldo de crecimiento líquido bacteriano estéril, seguido de condiciones de crecimiento apropiadas de incubación durante 20±2,0 horas (a 150 rpm).
El inóculo se ajustó a una densidad celular aproximada de 106 CFU/mL.
Se usaron muestras (100 jl) del organismo diluido para una comprobación del inóculo diluyendo en serie y se sembró en punto en las placas sobre OSA por triplicado.
Preparación de la placa de reto: se colocaron 150 j l del organismo diluido restante en cada uno de los pocillos correspondientes de un dispositivo MBEC™ P&G, excepto los controles de esterilidad (Tabla 5). El dispositivo se colocó en un agitador orbital (110 RPM) en una incubadora humidificada a 37±1 °C.
Controles de esterilidad de la muestra: Se rompieron las espigas de los pocillos de BGCH con pinzas flameadas. Cada espiga se colocó en 200 j l del neutralizador. Las espigas se sonicaron durante 30 minutos. A continuación, la suspensión de recuperación se diluyó en serie y se sembró en punto en las placas sobre OSA. Esto sirvió como control del crecimiento de la biopelícula.
Se añadieron 200 j l de TSB estéril a los pocillos GC y SC-M de la placa de reto, respectivamente. Estos sirvieron como control de esterilidad (SC) y control de crecimiento (GC) para cada ensayo de cada organismo. BGCh es el control del crecimiento de biopelículas. Los pocillos N son los controles de toxicidad del neutralizador y los pocillos N:50 son los controles de eficacia del neutralizador.
Tabla 4: Placa de reto
Mediante el uso de una placa de microtitulación estéril de 96 pocilios, se realizó de forma aséptica lo siguiente para configurar las placas de reto enumeradas en la Tabla 4:
Control de neutralización: se añadieron 200 jL del neutralizador a 300 |jg de la doxiciclina en los pocillos N:50 (la concentración final de Doxiciclina en D/E (neutralizador) es 1,5 mg/ml).
Control de toxicidad del neutralizador: se añadieron 200 j l del neutralizador a los pocillos N.
Control de esterilidad del biocida: se añadieron 60 mg de p- TCP, artículo de prueba y p- TCP Doxiciclina a los pocillos de SC A-C.
Reto antimicrobiano para biopelículas preformadas: la biopelícula formada en la tapa del dispositivo MBEC se enjuagó sumergiendo la tapa en solución salina (~30 segundos) para eliminar las células planctónicas. Después, se colocó la tapa sobre la placa de exposición y se incubó en un agitador rotatorio a 110 rpm a 35±2 °C durante 24±2 horas.
Recuperación de la biopelícula: después de la incubación (especificada anteriormente), las células planctónicas se aclararon de la biopelícula sumergiendo la tapa en solución salina (-20-30 segundos). Después, la tapa se transfirió a una placa neutralizadora/de recuperación y se colocó en un sonicador (~30 minutos) para desplazar la biopelícula superviviente.
Determinación de MBC planctónico: se retiraron 20 j l de cada pocillo de la placa de reto y se colocaron en los pocillos correspondientes de una placa de 96 pocillos nueva que contenía 180 j l de neutralizador DE. La placa se incubó a 35±2 °C durante 24±2 horas. Los resultados de MBC se determinaron visualmente después de la incubación.
Reducción LOG10: Después de la sonicación, se colocaron 100 jL de cada pocillo de la placa MBEC™ en los primeros 12 pocillos vacíos de la primera fila de una placa de microtitulación de 96 micro pocillos y se diluyeron 10 veces más en cada una de las 8 filas (100 - 107 dilución). Después se usaron 5 j l de cada pocillo para sembrar en puntos en las placas de OSA preparadas. Las placas de agar se incubaron a 37±1 °C y se contaron después de aproximadamente 24-48 horas de incubación. Se calculó la media aritmética del número de colonias contadas en las placas.
Se añadieron 100 j l del neutralizador estéril a cada pocillo de la placa de recuperación para completar el volumen de nuevo a 200 jl. La placa rellenada se incuba a 35±2 °C durante 24±2 horas.
Los resultados del comparador MBEC se determinaron después de una incubación de 24±2 horas mediante el uso del lector de placas.
La densidad logarítmica de una espiga se calculó de la siguiente manera:
LO (CFU/espiffj) = LOC1D [(X /ff) (D) ]
donde: X = media de CFU; B = volumen sembrado (0,02 mL) y D = dilución.
La acumulación total de biopelícula se determinó calculando la media de las densidades logarítmicas calculadas. La reducción LOG10 para cada dilución se calculó de la siguiente manera: Reducción LOG10 = Media del Control de crecimiento LOG10 - Media de la Muestra de prueba LOG10.
Resultados:
El promedio de las recuperaciones LOG10 CFU/espiga se presentan en la Tabla 5:
Tabla 5: Promedio de las recuperaciones Log10 CFU/espiga
Las reducciones logarítmicas se presentan en la Tabla 6
Tabla 6: Reducciones Log
Los datos de lectura visual de MBC y MBEC se presentan en la Tabla 7
Tabla 7: Datos de lectura visual de MBC y MBEC
Conclusión: Los datos de reducción logarítmica indicaron que el artículo de prueba (gránulos de TCP recubiertos con una composición de matriz de acuerdo con las modalidades de la invención) logró matar una biopelícula preformada a una concentración mínima del 3,0 % y fue eficaz incluso al 1,0 %
(> 99 % de muerte). Por el contrario, la doxiciclina no formulada con p-TCP fue eficaz a concentraciones del 10 % o más.
EJEMPLO 6 - Inhibición de la formación de biopelículas en presencia de partículas de TCP recubiertas con una composición de matriz de acuerdo con algunas modalidades de la invención.
La eficacia de los gránulos de fosfato tricálcico recubiertos con una composición de matriz de acuerdo con las modalidades de la invención para inhibir la formación de biopelículas se evaluó calculando los valores de reducción logarítmica de bacterias mediante el uso del ensayo de fisiología y genética MBEC™ (concentración mínima de erradicación de biopelículas) (el sistema se describió anteriormente en el EJEMPLO 5).
La preparación del cultivo/inóculo siguió el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 5.
Preparación de la placa de reto:
Tabla 8: Diseño de la placa de reto: los pocillos SC son controles de esterilidad para cada experimento. GC es el control del crecimiento. BGCh es el control del crecimiento de biopelículas. Los pocillos N son los controles de toxicidad del neutralizador. Los pocillos N:50 son los controles de eficacia.
Mediante el uso de una placa de microtitulación estéril de 96 pocillos, se realizó de forma aséptica lo siguiente para configurar las placas de reto anteriores:
Control de eficacia: se añadieron 150 j l del neutralizador a 672 |jg de doxiciclina en los pocillos N:50 (la concentración final de doxiciclina en D/E fue 4,48 mg/ml).
Control de la toxicidad del neutralizador: se añadieron 150 j l del neutralizador a los pocillos N.
Control de esterilidad del biocida: se añadieron 60 mg del artículo de prueba a los pocillos SC. Se añadieron 60 mg de cada uno de TCP y artículo de prueba como en el diseño de la Tabla 8 en las columnas 1-9 (n=3).
Se añadieron 150 j l del medio inoculado a cada pocillo de la placa de 96 pocillos de formación/reto de biopelícula, excepto para los controles de esterilidad.
Reto antimicrobiano para la inhibición de la formación de biopelículas: La tapa se transfirió a la placa de reto y se incubó en un agitador rotatorio a 110 rpm a 35±2 °C durante 24±2 horas. Las células planctónicas se aclararon de la biopelícula que se había formado en la tapa del dispositivo MBEC sumergiendo la tapa en una placa de lavado (200 j l de solución salina por pocillo) durante 30 segundos. Después del tiempo de contacto especificado, la tapa de MBEC™ se transfirió a la placa neutralizadora (200 jL de neutralizador por pocillo).
La placa se colocó en el sonicador y se sonicó durante 30 minutos para desplazar la biopelícula superviviente. La determinación de MBC planctónica y la reducción LOG10 se realizaron como se describió anteriormente en el Ejemplo 5.
La recuperación promedio de LOG10 se resume en la Tabla 9 más abajo.
Tabla 9: Promedio de la Recuperación LOG10
Las reducciones Log se presentan en la Tabla 10
Tabla 10: Reducción LOG10
Los datos de lectura visual de MBC y MBEC se presentan en la Tabla 11:
Tabla 11: Datos de lectura visual de MBC y MBEC
Conclusiones: El compuesto de control A (solo TCP) tuvo una buena recuperación y crecimiento durante la duración del reto y en todas las concentraciones evaluadas de TCP.
El compuesto de prueba B mató completamente las bacterias que se inocularon en los pocillos de prueba en cada concentración evaluada. Los datos de MBC indican que todas las células murieron y no simplemente se inhibieron a las concentraciones evaluadas.
EJEMPLO 7 - Ensayo preclínico de partículas de TCP recubiertas/impregnadas con una composición de matriz de acuerdo con modalidades de la presente invención para el tratamiento de la infección del sitio quirúrgico esternal. El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de los gránulos de fosfato tricálcico (-100 pm) recubiertos con una composición de matriz que comprende doxiciclina de acuerdo con algunas modalidades de la invención ("Artículo de prueba") para reducir la proliferación bacteriana después de la inducción de un modelo de infección del sitio quirúrgico (SSI) que se obtiene mediante la implantación esternal del artículo de prueba combinado con Staphylococcus aureus (ATCC 25923) en conejos blancos de Nueva Zelanda. La preparación del "artículo de prueba" se describe en el Ejemplo 1.
Descripción:
Se realiza un defecto de esternón en la mitad de la profundidad del esternón en conejos blancos de Nueva Zelanda.
12 conejos de Nueva Zelanda blancos, hembras, se dividen al azar en dos grupos iguales de 6 animales. Se sometieron a una esternotomía media con la aplicación de un "artículo de control" (TCP sin recubrir) o "artículo de prueba" (partículas de TCP recubiertas/impregnadas con una composición de matriz preparada como se describe en el Ejemplo 1) mezcladas con una dosis definida de inóculo bacteriano calibrado y se colocaron en el espacio formado (por ejemplo, el defecto del esternón).
Los conejos se anestesiaron mediante el uso de ketamina (30 mg/kg), xilazina (5 mg/kg) y atropina (1 a 3 mg/kg) por vía intramuscular y se mantuvieron con isoflurano después de la intubación.
La esternotomía se realizó mediante el uso de técnicas asépticas estándar. Se realizó un defecto de esternón a la mitad de la profundidad del esternón. Se aplicaron cantidades iguales de artículo de control o artículos de prueba mezclados por separado con inóculo bacteriano para cubrir la superficie del hueso cortado y se registra el tiempo hasta la hemostasia. El esternón se cerró quirúrgicamente (las mitades del esternón se aseguraron con sutura de
monofilamento y la incisión se cerró en capas). Se realizaron observaciones diarias para la salud general. Los animales se sacrificaron después de 6 semanas. Cada esternón se extrajo para análisis radiográfico, histológico, hematológico y mecánico para evaluar la curación del esternón.
La descripción anterior de las modalidades específicas revelará completamente la naturaleza general de la invención de manera que otros pueden, mediante la aplicación de los conocimientos actuales, modificar y/o adaptar fácilmente para diversas aplicaciones tales modalidades específicas sin experimentación indebida y sin apartarse del concepto genérico, y, por lo tanto, tales adaptaciones y modificaciones deben y están destinadas a ser comprendidas dentro del significado y rango de equivalentes de las modalidades descritas. Debe entenderse que la fraseología o terminología empleada en este documento tiene el propósito de descripción y no de limitación. Los medios, materiales y etapas para realizar las diversas funciones descritas pueden adoptar una variedad de formas alternativas sin apartarse de la invención.
Claims (17)
1. Un sustrato biodegradable impregnado o que tiene su superficie recubierta total o parcialmente con una composición de matriz que comprende (a) un poliéster biodegradable, (b) un primer componente lipídico que comprende al menos un esterol que está asociado no covalentemente con el poliéster biodegradable, (c) un segundo componente lipídico que comprende al menos un fosfolípido que tiene porciones de ácidos grasos de al menos 12 carbonos; y (d) un agente antibiótico seleccionado de doxiciclina e hiclato de doxiciclina, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección en el sitio de la incisión asociada con una operación quirúrgica en un sujeto que lo necesite, en donde el sustrato es un sustrato mineral conformado en forma de partículas.
2. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infección incluye una infección de incisión superficial, una infección de incisión profunda y una infección de órgano/espacio.
3. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con la reivindicación 1, útil para al menos uno de, reducir la tasa de infección general después de la cirugía, erradicar las infecciones de tejidos blandos que pueden existir antes de la cirugía, inhibir la formación de biopelículas en el sitio de la incisión y erradicar una biopelícula existente en el sitio de la incisión.
4. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la infección involucra bacterias resistentes adquiridas en el hospital.
5. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 -4, en donde la operación quirúrgica se selecciona de operaciones quirúrgicas ortopédicas, operaciones quirúrgicas de columna, operaciones quirúrgicas en un órgano del sistema digestivo, procedimientos cardíacos, reparación de hernias, procedimientos vasculares, cesárea, prostatectomía, operaciones quirúrgicas ginecológicas y obstétricas, cirugía de cáncer de cabeza y cuello, cirugías de trasplante, neurocirugía y cirugías plásticas.
6. El sustrato mineral biodegradable para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde las operaciones quirúrgicas en un órgano del sistema digestivo se seleccionan de procedimientos de esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, colon, apéndice, hígado, páncreas, vesícula biliar, úlcera gástrica, cáncer gástrico, derivación gástrica abierta, apendicectomía, colectomía, colecistectomía, vagotomía, procedimientos del tracto biliar abierto, procedimientos del intestino delgado y procedimientos colorrectales.
7. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la operación quirúrgica es un procedimiento de cirugía cardíaca y en donde el tratamiento comprende la etapa de aplicar el sustrato recubierto a la superficie de las mitades del esternón y el tejido blando circundante.
8. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para usar en el tratamiento o profilaxis de una infección en el sitio de la incisión asociada con una operación quirúrgica en un sujeto que lo necesita, además de los procedimientos de atención estándar para la reducción del inóculo de bacterias seleccionadas del grupo que consiste en una preparación adecuada del sitio quirúrgico, antibióticos preventivos sistémicos, terapia basada en células y mejora del hospedero mediante la oxigenación suplementaria perioperatoria, mantenimiento de la normotermia y control glucémico.
9. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 8,
en donde el sustrato biodegradable se selecciona del grupo que consiste en hidroxiapatita, fluorapatita, oxiapatita, wollastonita, cerámicas de vidrio de apatita/wollastonita, anortita, fluoruro de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, fosfato tetracálcico, a-fosfato tricálcico (a- TCP), p-fosfato tricálcico (p-TCP), fosfato cálcico amorfo, fosfato dicálcico, agrelita, devitrita, canasita, flogopita, monetita, brushita, fosfato octocálcico, whitlockita, cordierita, berlinita, combeíta, cristales de ácido fosfórico, hidrogenofosfato disódico y otras biocerámicas a base de sales de fosfatos
10. El sustrato mineral biodegradable para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el sustrato es fosfato tricálcico seleccionado de a-fosfato tricálcico (a - TCP) y p-fosfato tricálcico (p-TCP).
11. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
en donde la composición de matriz comprende un fosfolípido seleccionado de una fosfatidilcolina o una combinación de fosfatidilcolinas que tienen porciones de ácidos grasos que tienen al menos 12 carbonos; preferentemente, en donde dicho fosfolípido es una fosfatidilcolina o una combinación de fosfatidilcolinas que tienen porciones de ácidos grasos que tienen 14-18 carbonos.
12. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 11,
en donde el poliéster biodegradable se selecciona del grupo que consiste en PLA (ácido poliláctico), PGA (ácido poliglicólico) y PLGA (poli(ácido láctico coglicólico)).
13. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, en donde la composición de matriz comprende, además, un agente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antiséptico, un agente antiinflamatorio y un agente antifúngico; o
en donde la composición de matriz comprende una pluralidad de agentes antibióticos; o
en donde la composición de matriz comprende, además, al menos un agente antiinflamatorio.
14. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13,
en donde el esterol en la composición de matriz es un colesterol;
preferentemente, en donde la relación en peso de lípidos totales a dicho poliéster biodegradable está entre 1:1 y 9:1, incluidos.
15. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sustrato biodegradable recubierto comprende entre 60-90 % (p/p) de sustrato biodegradable y 10-40 % (p/p) de la composición de matriz, preferentemente, en donde el sustrato biodegradable recubierto comprende entre 70-90 % (p/p) de sustrato biodegradable y 10-30 % (p/p) de la composición de matriz.
16. El sustrato biodegradable para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
en donde dicha composición de matriz está sustancialmente libre de agua;
preferentemente, en donde cuando el sustrato biodegradable recubierto se mantiene en un entorno acuoso, la composición de matriz proporciona una liberación sostenida de dicho agente antibiótico, en donde al menos el 30 % de dicho agente se libera de la composición con una cinética de orden cero.
17. Un sustrato biodegradable para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la una composición de matriz que comprende: (a) 15-25 % (p/p) poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) (b) 5-15 % (p/p) de colesterol; (c) 50-70 % (p/p) de una mezcla de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) y 1,2-diestearoil-snglicero-3-fosfocolina (DSPC), en donde la relación de DPPC a DSPC está entre 5:1 y 2:1 y (d) 7-12 % (p/p) de doxiciclina o cloruro de doxiciclina, en donde el sustrato constituye entre 80-90 % (p/p) y la composición de matriz constituye el 10-20 % (p/p) del peso total del sustrato recubierto.
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