KR20170062518A - 보론산 유도체 - Google Patents
보론산 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170062518A KR20170062518A KR1020177011646A KR20177011646A KR20170062518A KR 20170062518 A KR20170062518 A KR 20170062518A KR 1020177011646 A KR1020177011646 A KR 1020177011646A KR 20177011646 A KR20177011646 A KR 20177011646A KR 20170062518 A KR20170062518 A KR 20170062518A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- amino
- boronic acid
- och
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 101001136986 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-8 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100035760 Proteasome subunit beta type-8 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- -1 (2- (N-methylsulfonamido) acetamido) ethyl Chemical group 0.000 claims description 506
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 149
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 117
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 38
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 18
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 17
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 15
- 125000004532 benzofuran-3-yl group Chemical group O1C=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 12
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 10
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 9
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 8
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 4
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002995 2-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C1=C(C(=O)*)C=CC=C1)(F)F 0.000 claims 1
- UGFBYUBXVXRSAT-SFHVURJKSA-N C(C)N(CCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)F)B(O)O)C(C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(C)N(CCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)F)B(O)O)C(C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O UGFBYUBXVXRSAT-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- FOAXYYHZDXCCIL-OYKVQYDMSA-N O1C=C(C2=C1C=CC=C2)C[C@H](NC(C(C(=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)B(O)O Chemical compound O1C=C(C2=C1C=CC=C2)C[C@H](NC(C(C(=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)B(O)O FOAXYYHZDXCCIL-OYKVQYDMSA-N 0.000 claims 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 25
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 10
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 6
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 5
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 0 *B(*)C(**)NC(**)=O Chemical compound *B(*)C(**)NC(**)=O 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- JBXKSUUBAYVELX-UHFFFAOYSA-N (3-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(CO)=C1 JBXKSUUBAYVELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDPKEELEKYHEFO-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-1-benzofuran-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC2=C1OC=C2CO QDPKEELEKYHEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQVHUDUCKCDWPH-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-methyl-1-benzofuran Chemical compound BrCC1=COC2=C1C=CC=C2C XQVHUDUCKCDWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- BESBVJZMGXFOFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=COC2=C1C BESBVJZMGXFOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNUZAFPGSNEQDM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(CBr)=C1 HNUZAFPGSNEQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHJSXBJIHXUFOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-ethylphenyl)methyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCC1=CC=CC(CB2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SHJSXBJIHXUFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- CAOMCZAIALVUPA-UHFFFAOYSA-N 3-(methylthio)propionic acid Chemical compound CSCCC(O)=O CAOMCZAIALVUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OHELUJZPYHXZDO-ZDUSSCGKSA-N C(C)C=1C=C(C=CC=1)C[C@H](NC(CCS(=O)(=O)C)=O)B(O)O Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1)C[C@H](NC(CCS(=O)(=O)C)=O)B(O)O OHELUJZPYHXZDO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- SJHCWXHQYVNCFJ-FQEVSTJZSA-N C(C)N(CC(=O)N[C@@H](CC1=COC2=C1C=CC=C2C)B(O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)N(CC(=O)N[C@@H](CC1=COC2=C1C=CC=C2C)B(O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C SJHCWXHQYVNCFJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- JAZNSOPOXXXZQO-UHFFFAOYSA-N [N].CCO Chemical compound [N].CCO JAZNSOPOXXXZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N aminoboronic acid Chemical class NB(O)O LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UVFAEQZFLBGVRM-MSMWPWNWSA-N succinyl-Leu-Leu-Val-Tyr-7-amino-4-methylcoumarin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC(C)C)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UVFAEQZFLBGVRM-MSMWPWNWSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Br)=C1 FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- CZJXBZPJABCCRQ-BULBTXNYSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,17r)-9,11-dichloro-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(Cl)[C@@H](Cl)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CZJXBZPJABCCRQ-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XUWCIVYNRSSPKP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C1=C(OCO2)C2=CC=C1 XUWCIVYNRSSPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1O IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCCTTZGHSNKX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(O)=O ODUCCTTZGHSNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002999 4-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C1=CC=C(C(=O)*)C=C1)(F)F 0.000 description 1
- AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 4-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid;hydrate Chemical compound O.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MLSTZXHMLRSZBD-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbutanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCCC(O)=O MLSTZXHMLRSZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGCEDQWHSBAJP-TXICZTDVSA-N 5-O-phosphono-alpha-D-ribofuranosyl diphosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@@H]1COP(O)(O)=O PQGCEDQWHSBAJP-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- MIPAENIMPBUWFG-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonylpentanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCCCC(O)=O MIPAENIMPBUWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010023546 Aspartylglucosylaminase Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M Berberine chloride (TN) Chemical compound [Cl-].C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- IMQDCOPICJMJPI-UHFFFAOYSA-N C1C2C(C)(C)C1CC1OBOC12C Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC1OBOC12C IMQDCOPICJMJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORXZZQLTYXOLKA-UHFFFAOYSA-N CCN(CC(NC(B(O)O)Cc1c(C)cc(C)cc1)=O)S(c1ccc(C)cc1)(=O)=O Chemical compound CCN(CC(NC(B(O)O)Cc1c(C)cc(C)cc1)=O)S(c1ccc(C)cc1)(=O)=O ORXZZQLTYXOLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUQOQZMAOTAQU-UHFFFAOYSA-N CCN(CCC(NC(B(O)O)Cc1ccc(C)cc1)=O)S(CC)(=O)=O Chemical compound CCN(CCC(NC(B(O)O)Cc1ccc(C)cc1)=O)S(CC)(=O)=O QIUQOQZMAOTAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTZSXRPSXHPOOC-UHFFFAOYSA-N CCN(CCC(NC(Cc1ccccc1)S(O)O)=O)C(c1c(C)cccc1)=O Chemical compound CCN(CCC(NC(Cc1ccccc1)S(O)O)=O)C(c1c(C)cccc1)=O PTZSXRPSXHPOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHELUJZPYHXZDO-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(CC(B(O)O)NC(CCS(C)(=O)=O)=O)c1 Chemical compound CCc1cccc(CC(B(O)O)NC(CCS(C)(=O)=O)=O)c1 OHELUJZPYHXZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURBRCIHGHTFFL-UHFFFAOYSA-N CCc1cccc(CC(NC(CCCC(N(C)C)=O)=O)S(O)O)c1 Chemical compound CCc1cccc(CC(NC(CCCC(N(C)C)=O)=O)S(O)O)c1 PURBRCIHGHTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- GWLWBYOONUMANQ-AWEZNQCLSA-N CN(CC(=O)N[C@@H](CC1=CSC=C1)B(O)O)C(C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound CN(CC(=O)N[C@@H](CC1=CSC=C1)B(O)O)C(C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)=O GWLWBYOONUMANQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STBSELLNKCCLOO-CRQNCWJXSA-N Cl.CC1=CC=CC=2C(=COC21)CC(C2C[C@@]1([C@@H]3C([C@@H](C[C@@H]1C2)C3)(C)C)C)N Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=2C(=COC21)CC(C2C[C@@]1([C@@H]3C([C@@H](C[C@@H]1C2)C3)(C)C)C)N STBSELLNKCCLOO-CRQNCWJXSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N Dexamethasone Tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001124792 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100021003 N(4)-(beta-N-acetylglucosaminyl)-L-asparaginase Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBUEVSHEJICCM-LZNHGOJSSA-N N-[(2R)-1-[[(2S)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[[(2S)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-3-methyl-1H-indene-2-carboxamide Chemical compound C[C@@H](NC(=O)C1=C(C)c2ccccc2C1)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(=O)N[C@@H](Cc5ccccc5)C(=O)[C@@]6(C)CO6 ADBUEVSHEJICCM-LZNHGOJSSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTNMHZZAMLLEAN-CSTVYKMPSA-N O1CC(C2=C1C=CC=C2)C[C@H](N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C)B1O[C@]2([C@@H]3C([C@H](C[C@H]2O1)C3)(C)C)C Chemical compound O1CC(C2=C1C=CC=C2)C[C@H](N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C)B1O[C@]2([C@@H]3C([C@H](C[C@H]2O1)C3)(C)C)C QTNMHZZAMLLEAN-CSTVYKMPSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000628 PDH precursor-related peptide Proteins 0.000 description 1
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 102100029081 Proteasome subunit beta type-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-KCFDLMDRSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(Z)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N/N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C JQXXHWHPUNPDRT-KCFDLMDRSA-N 0.000 description 1
- DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;hydrate Chemical compound O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N 0.000 description 1
- WBNNIURTBZHJTI-WDCKKOMHSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] dihydrogen phosphate;2-[(2-propan-2-ylphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OCC1=NCCN1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WBNNIURTBZHJTI-WDCKKOMHSA-N 0.000 description 1
- DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] hexanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960004229 alclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZQQFMVULBBDSP-FPLPWBNLSA-N bis(4-methylpentan-2-yl) (z)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)CC(C)OC(=O)\C=C/C(=O)OC(C)CC(C)C NZQQFMVULBBDSP-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003840 cortivazol Drugs 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009888 dichlorisone Drugs 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003721 fluclorolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N fluclorolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N fluprednidene acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000008571 general function Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M gpe7477yek Chemical compound [Na+].O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C([O-])C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical class C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N methylprednisolone succinate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 description 1
- 229950009831 methylprednisolone succinate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N nitrate, nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O LFLZOWIFJOBEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960000865 paramethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001297 prednazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- BISFDZNIUZIKJD-XDANTLIUSA-N tixocortol pivalate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CSC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BISFDZNIUZIKJD-XDANTLIUSA-N 0.000 description 1
- 229960003114 tixocortol pivalate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
화학식 (I) 의 화합물은 LMP7 의 억제제이며, 특히, 자가면역 질환 또는 혈액학적 악성종양의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 α-아미노 보론산 유도체에 관한 것이다. 이러한 화합물은 면역프로테아좀 (immunoproteasome) (LMP7) 활성의 억제, 및 염증성 및 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환, 혈액학적 악성종양 및 증식성 질환과 같은 면역프로테아좀 활성에 영향을 받는 의학적 병태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 선택적 면역프로테아좀 억제제이다.
프로테아좀 (또한 마크로파인 (macropain), 다촉매성 프로테아제, 및 20S 프로테아제로서 공지됨) 은, 고세균 (archaebacterium) 에서 인간에 이르기까지 조사된 모든 종에서 확인된 고 분자량의 다중서브유닛 (multisubunit) 프로테아제이다. 효소는, 전자 현미경에 의해 밝혀진 바와 같이, 약 650,000 의 고유의 분자량을 갖고, 특유의 실린더형 형태를 갖는다 (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; 및 Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). 프로테아좀 서브유닛은 20,000 내지 35,000 의 분자량 범위를 갖고, 서로 상동이지만, 임의의 기타 공지된 프로테아제와는 상동이 아니다.
20S 프로테아좀은 4 개의 적층된 헵타머성 (heptameric) 고리로 배열되어 있는, α- 및 β-형으로 분류된, 28 개의 서브유닛으로 구성된 700 kDa 실린더형 다촉매성 프로테아제 복합체이다. 효모 및 기타 진핵생물에서, 7 개의 상이한 α 서브유닛은 외부 고리를 형성하고, 7 개의 상이한 β 서브유닛은 내부 고리를 구성한다. α 서브유닛은 19S (PA700) 및 11S (PA28) 조절 복합체에 대한 결합 부위, 및 2 개의 β 서브유닛 고리에 의해 형성된 내부 단백질가수분해성 챔버에 대한 물리적 장벽으로서 간주된다. 따라서, 생체 내에서, 프로테아좀은 26S 입자로서 존재하는 것으로 여겨진다 ("26S 프로테아좀"). 생체 내 실험은, 20S 형태의 프로테아좀 억제가 26S 프로테아좀 억제와 상관관계가 있을 수 있다고 나타났다.
입자 형성 중 β 서브유닛의 아미노-말단 전서열 (prosequences) 의 절단은, 촉매 친핵체로서 간주되는 아미노-말단 트레오닌 잔기를 노출시킨다. 따라서, 프로테아좀에서 촉매 활성을 담당하는 서브유닛은 아미노 말단 친핵성 잔기를 보유하고, 이러한 서브유닛은 N-말단 친핵체 (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1 히드롤라아제 패밀리에 속한다 (여기서 친핵성 N-말단 잔기는, 예를 들어, Cys, Ser, Thr, 및 기타 친핵성 모이어티임). 이러한 패밀리에는, 예를 들어, 페니실린 G 아실라아제 (PGA), 페니실린 V 아실라아제 (PVA), 글루타민 PRPP 아미도트랜스퍼라아제 (GAT), 및 박테리아 글리코실아스파라기나아제가 포함된다. 어디에서든 발현되는 β 서브유닛 이외에, 고등 척추동물은 또한 3 개의 인터페론-γ 유도성 β 서브유닛 (LMP7, LMP2 및 MECLl) 을 보유하고, 이들은, 각각 이들의 정상적인 대응물인, β5, β1 및 β2 를 대체한다. 3 개의 모든 IFN-γ 유도성 서브유닛이 존재하는 경우, 프로테아좀은 "면역프로테아좀" 으로서 지칭된다. 따라서, 진핵 세포는 다양한 비율로의 2 가지 형태의 프로테아좀을 보유할 수 있다.
상이한 펩티드 기질의 사용을 통해, 진핵생물 20S 프로테아좀에 대한 3 가지 주요 단백질분해 활성이 정의되었다: 큰 소수성 잔기 다음에 절단하는 키모트립신-유사 활성 (CT-L); 염기성 잔기 다음에 절단하는 트립신-유사 활성 (T-L); 및 산성 잔기 다음에 절단하는 펩티딜글루타밀 펩티드 가수분해 활성 (PGPH). 덜 특징화된 2 가지 부가적인 활성 또한 프로테아좀에 기인한 것이다: 분지쇄 아미노산 다음에 절단하는 BrAAP 활성; 및 작은 중성 아미노산 다음에 절단하는 SNAAP 활성. 두 가지 형태의 프로테아좀 모두 모든 5 가지 효소 활성을 보유하고 있지만, 형태들 간의 활성의 정도 차이는 특정 기질을 기반으로 기재되어 있다. 두 가지 형태의 프로테아좀 모두에서, 주요 프로테아좀 단백질분해 활성은 20S 코어 내 상이한 촉매 부위가 기여하는 것으로 보인다.
진핵생물에서, 단백질 분해는, 파괴에 대하여 표적화된 단백질이 76 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 연결되는 유비퀴틴 경로를 통해 지배적으로 매개된다. 일단 표적화되면, 유비퀴틴화된 단백질은 이의 3 가지 주요 단백질분해 활성의 작용을 통해 단백질을 단쇄 펩티드로 절단하는 26S 프로테아좀에 대한 기질로서 간주된다. 프로테아좀-매개 분해는 세포내 단백질 전환에서 일반적인 기능을 갖지만, 이는 또한 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 계열 I 제시, 세포자멸사 및 세포 생존능, 항원 처리, NF-κB 활성화, 및 전-염증성 신호의 변환과 같은 다수의 프로세스에서 핵심적인 역할을 한다.
프로테아좀 활성은, 근이영양증, 암 및 AIDS 와 같은 단백질 파괴와 관련된 근육 소모성 질환에서 높다. 근거는 또한 계열 I MHC 분자에 대한 항원 처리에서의 프로테아좀의 가능한 역할을 시사한다 (Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379).
프로테아좀은 하기와 같은 신경퇴행성 질환 및 장애에 관여한다: 근위축성 측삭 경화증 (ALS) (J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.), 쇼그렌 증후군 (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.), 전신 홍반성 낭창 및 루푸스 신염 (SLE/LN) (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al), 사구체신염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), 류마티스 관절염 (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.), 염증성 장질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병 (Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.), 다발성 경화증 (Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuroimmunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.), 골관절염 (Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.), 죽상동맥경화증 (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al.), 건선 (Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.), 중증 근무력증 (J Immunol, 2011, Gomez AM et al.), 피부 섬유증 (Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.), 신장 섬유증 (Nephrology 2011 Sakairi T et al.), 심장 섬유증 (Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.,), 간 섬유증 (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.), 폐 섬유증 (Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.), 면역글로불린 A 신장병 (IGa 신장병) (Kidney Int, 2009, Coppo R et al.), 혈관염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), 이식 거부반응 (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.), 혈액학적 악성종양 (Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.) 및 천식.
하지만, 시판용 프로테아좀 억제제는 프로테아좀의 구성적 및 면역적-형태 둘 모두를 억제한다는 점에 유의해야 한다. 재발성 다발성 골수종 환자의 치료용으로 FDA-승인된 프로테아좀 억제제인, 보르테조밉 (bortezomib) 조차도, 두 가지 형태를 구별하지 못한다 (Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005). 나아가, 보르테조밉의 사용은 치료-응급성, 통증성 말초 신경병증 (PN) 과 관련이 있으며, 시험관 내 이러한 보르테조밉-유도 신경변성은 프로테아좀-독립적 메카니즘을 통해 일어나며, 보르테조밉은 시험관 내 및 생체 내에서 몇몇의 비(非)프로테아좀성 표적을 억제한다 (Clin. Cancer Res, 17(9), May 1, 2011).
종래의 프로테아좀 억제제 이외에, 신규한 접근법은 혈액학적-특이적 면역프로테아좀을 특이적으로 표적화하여, 전반적인 유효성을 증가시키고 부정적인 타겟외 (off-target) 효과를 감소시킬 수 있다. 면역프로테아좀-특이적 억제제가 혈액학적 기원의 세포에 대하여 향상된 효율을 나타낼 수 있다고 밝혀졌다 (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).
따라서, 하나의 특정 형태의 프로테아좀에 대하여 선택적인 신규한 프로테아좀 억제제를 제공하는 것이 요구된다. 특히, 예를 들어 SLE, 또는 류마티스 관절염과 관련된 기타 면역 또는 자가면역 장애의 치료를 위한 치료제로서 사용될 수 있는, 선택적 면역프로테아좀 억제제를 제공하는 것이 요구된다. 선택적 면역프로테아좀 억제제는, 구성 프로테아좀 또는 기타 비프로테아좀성 표적의 억제에 의해 매개되는 원하지 않는 부작용을 최소화하는데 도움이 된다.
WO 2013/092979 A1 에는, 특히, (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산을 포함하여, LMP7 활성 억제에 대하여 어느 정도 선택성을 나타내는, 보론산 유도체가 기재되어 있다. 하지만, 기재된 유형의 화합물로 달성가능한 선택성의 범위는, 특히 구성 프로테아좀의 억제 활성을 나눈다는 관점에서, 제한적이다.
보르테조밉 및 카르필조밉 (carfilzomib) 과 같은 프로테아좀 및 면역프로테아좀의 비특이적 억제제는, 다발성 골수종의 징후에서 이의 임상적 가치가 입증되었다. 면역프로테아좀 및 구성 프로테아좀의 주요 구성요소에 타격을 가하는 이러한 비특이적 프로파일이, 표적 억제 및 임상적 유효성의 관점에서 유익한 것으로 간주됨에도 불구하고, 이러한 비특이적 프로파일은 혈소판 감소증, 백혈구 감소증 및 말초 신경병증과 같은 현저한 부작용을 유도함으로써 이러한 제제의 임상적 적용에 제한을 가한다. 어느 정도는, 이러한 부작용 프로파일은 촉매적 활성의 광범위한 억제, 특히 구성 및 면역프로테아좀의 ß5 서브유닛의 조합된 억제에 기여할 수 있다. 주요 부작용를 감소시키기 위하여, 면역프로테아좀 (및 특히 면역프로테아좀의 ß5i 서브유닛) 의 보다 선택적 억제제를 개발하고자 하는 시도는, 예를 들어 면역프로테아좀의 LMP7 서브유닛의 100 배 선택적 억제제인 PR-924 에 대하여 2011 년 Singh 등에 의해 기재되었다 (Br. J. Hematology 152(2): 155-163). 상기 저자들은 다발성 골수종에서 면역프로테아좀의 높은 발현 수준의 존재를 입증하였다. 상기 저자들은 또한, 개념적 증거로서 간주될 수 있는 건강한 지원자들의 대조군 PBMC 생존력을 감소시키지 않으면서, MM 세포주 및 CD138+ MM 1 기 환자 세포에서의 세포사 유도에 대한 LMP7 서브유닛의 선택적 억제제의 효과를 기재하였다. 선택적 ß5i 억제제에 대한 감소된 부작용 프로파일에 대한 개념 이외에, 다른 그룹은 혈액학적 악성종양에 대한 선택적 LMP7 억제제의 적용에 대한 가치 및 가능성을 강조하는, 보르테조밉 내성 세포주의 생존력에 대한 선택적 ß5i 억제의 효능을 입증하였다 (D. Niewerth et al. / Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51).
놀랍게도, 본 발명에 따른 아미노 보론산 유도체가 또한 LMP7 을 억제하고, WO 2013/092979 A1 에 기재된 화합물에 비해 보다 면역프로테아좀 활성에 영향을 받는 의학적 병태의 치료 및/또는 예방에서의 이의 사용에 있어서 유리하다는 것을 발견하였다. 특히 본 발명의 화합물은 면역프로테아좀 (LMP7) 의 활성을 억제함으로써, 구성 프로테아좀의 억제 활성과의 뚜렷한 구별을 제공할 수 있다. 이외에, 화합물의 구조적 어셈블리는 화합물 특성의 단순하고 간단한 미세 조정을 가능하게 한다. 추가로 중요한 이점은, 플라즈마-단백질 결합, CYP 억제, PK 프로파일 및 경구 생체이용률에 대한 이의 양호한 결과이다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 면역프로테아좀 서브유닛 LMP7 의 억제제이다. 이는 Beta5 (cP) 에 비해 LMP7 에 대한 뚜렷한 선택성, 및 용해도, 플라즈마-단백질 결합, CYP 억제, PK 프로파일 및 경구 생체이용률에 대한 관점에서 양호한 특성을 나타낸다.
본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 제공한다:
[식 중,
LX
는 (CH2)n 을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R3a, OH, OR3a, C3-C6-시클로알킬, Ar1 및/또는 Het1 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 비(非)인접 CH2 기는 C3-C6-시클로알킬, O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있고;
LY
는 (CH2)m 을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R3b, OH 및/또는 OR3b 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있고;
X
는 NR4aCOR4b, CONR5aR5b, SO2R6, SO2NR7aR7b, SO2NHR8, SO2R9aNR9bCOR9c, NR10aSO2R10b 또는 NHSO2R11 을 나타내고;
Y
는 OR3c 또는 Cyc 를 나타내고;
R1, R2
는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b, R3c
는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 로 대체될 수 있고;
R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R9c, R10a, R10b 및 R11 은 각각, 서로 독립적으로, Ar1, Het1 또는 A 를 나타내거나; 또는 R5a 및 R5b 및/또는 R7a 및 R7b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;
A
는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Alk
는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고;
Ar1
은 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고;
Het1
은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환될 수 있고;
Cyc
는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환됨) 을 나타내고, 여기서 모노시클릭 탄화수소 시스템은 방향족이고, 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클 중 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 여기서 헤테로시클릭 시스템은 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;
Ar2
는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
Het2
는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일- 또는 이중치환되고;
Z
는 OH, OR3a 를 나타내고;
n, q
는 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
m
은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
Hal
은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
(R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산:
식 중 R1 및 R2 가 H 를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물과 같은 보론산 유도체는, 올리고머를 형성하는 것으로 공지되어 있다 (Boronic Acids. Edited by Dennis G. Hall, Copyright® 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). 화학식 (I) 의 화합물의 이러한 올리고머 (특히 비제한적으로, 이량체 또는 삼량체) 는, 본 발명에 포함된다. 보론산의 공지된 시클릭 삼량체는, 예를 들어 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 화합물은 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에 있는 입체 중심 (하기 화학식 (I)* 에서 별표 (*) 로 표시됨) 을 함유한다는 점에 유의한다:
따라서, 화학식 (I) 에 따른 화합물은, 이러한 입체 중심에서 2 가지 상이한 배치, 즉 (R)-배치 및 (S)-배치를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 화학식 (R)-(Ia) 및 (S)-(Ia) 의 2 가지 거울상이성질체의 라세미 (1:1) 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 하기 기재되는 바와 같은 화학식 (PI) 에 따른 화합물에도 상응하게 적용된다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한, 거울상이성질체 (R)-(Ia) 또는 (S)-(Ia) 중 하나가 다른 하나에 비해 과량으로, 예를 들어 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 등으로 존재하는 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 (Ia) 의 화합물 중 화학식 (R)-(Ia) 의 입체이성질체 및 화학식 (Ia) 의 화합물 중 화학식 (S)-(Ia) 의 입체이성질체는, 90 부 이상의 (R)-(Ia) 대 10 부 이하의 (S)-(Ia), 바람직하게는 95 부 이상의 (R)-(Ia) 대 5 부 이하의 (S)-(Ia), 더욱 바람직하게는 99 부 이상의 (R)-(Ia) 대 1 부 이하의 (S)-(Ia), 보다 더욱 바람직하게는 99.5 부 이상의 (R)-(Ia) 대 0.5 부 이하의 (S)-(Ia) 의, (R)-(Ia) 대 (S)-(Ia) 비로 존재한다. 본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 화학식 (Ia) 의 화합물 중 화학식 (S)-(Ia) 의 입체이성질체 및 화학식 (Ia) 의 화합물 중 화학식 (R)-(Ia) 의 입체이성질체는, 90 부 이상의 (S)-(Ia) 대 10 부 이하의 (R)-(Ia), 바람직하게는 95 부 이상의 (S)-(Ia) 대 5 부 이하의 (R)-(Ia), 더욱 바람직하게는 99 부 이상의 (S)-(Ia) 대 1 부 이하의 (R)-(Ia), 보다 더욱 바람직하게는 99.5 부 이상의 (S)-(Ia) 대 0.5 부 이하의 (R)-(Ia) 의, (S)-(Ia) 대 (R)-(Ia) 의 비로 존재한다. 이는 하기 기재되는 바와 같은 화학식 (PI) 에 따른 화합물에도 상응하게 적용된다.
화학식 (R)-(Ia) 및 (S)-(Ia) 의 강화된 또는 순수한 입체이성질체는, 당업계에 공지된 및 하기 기재되는 통상의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이를 수득하기 위한 특정한 방법은, 키랄 컬럼 재료를 사용하는 HPLC 또는 SFC 와 같은 분취용 컬럼 크로마토그래피이다. 이는 하기 기재되는 바와 같은 화학식 (PI) 에 따른 화합물에도 상응하게 적용된다.
본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에 있는 입체 중심은, (R)-배치를 나타낸다 (이는 하기 기재되는 바와 같은 화학식 (PI) 에 따른 화합물에도 상응하게 적용된다):
화학식 (I) 에 따른 화합물은 또한 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 원자에 위치한 입체 중심을 함유할 수 있다. 이러한 입체 중심은 (R)- 또는 (S)-배치로 존재할 수 있다. 이는 하기 기재되는 바와 같은 화학식 (PI) 에 따른 화합물에도 상응하게 적용된다.
일반적으로, 1 회 초과로 등장하는 본원에 기재된 화합물의 모든 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉 서로 독립적이다. 상기 및 하기에서, 잔기 및 매개변수는, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (I) 에 제시된 의미를 갖는다. 따라서, 본 발명은, 특히, 상기 잔기 중 적어도 하나가 하기 제시되는 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 나아가, 하기 기재되는 모든 특정 구현예는, 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 포함한다.
Cyc 가 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클을 나타내는 경우, 여기서 2 개의 고리 중 적어도 하나는 방향족 고리이고, 나머지 고리는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. 특정 구현예에서, Cyc 와 인접한 기 LY 사이의 공유 결합은 Cyc 중 적어도 하나의 방향족 고리를 통해 일어난다. 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클은 바람직하게는 8-, 9- 또는 10-원이다. Cyc 가 모노시클릭 헤테로사이클인 경우, 이는 바람직하게는 N, O 및/또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한다. Cyc 가 바이시클릭 헤테로사이클인 경우, 이는 바람직하게는 N, O 및/또는 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 가장 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한다.
Cyc 가 모노시클릭, 방향족 탄화수소 시스템을 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된다. Cyc 가 이중- 또는 삼중치환된 페닐을 나타내는 구현예가 특히 바람직하다. Cyc 가 이중치환된 페닐을 나타내는 구현예에서, 2 개의 치환기는 바람직하게는 2,4- 또는 3,4-위치에 존재한다. 또한, Cyc 가 삼중치환된 페닐을 나타내는 구현예에서, 3 개의 치환기는 바람직하게는 방향족 고리의 2,3,4-위치에 존재한다.
Cyc 가 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내는 경우, 이러한 헤테로사이클은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다.
본 발명의 하나의 특정 구현예는, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다:
식 중,
LX
는 (CH2)n 을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R3a, OH, OR3a, Ar1 및/또는 Het1 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있고;
LY
는 (CH2)m 을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R3b, OH 및/또는 OR3b 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있고;
X
는 NR4aCOR4b, CONR5aR5b, SO2R6, SO2NR7aR7b, SO2NHR8, SO2R9aNR9bCOR9c, NR10aSO2R10b 또는 NHSO2R11 을 나타내고;
Y
는 OR3c 또는 Cyc 를 나타내고;
R1, R2
는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b, R3c
는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 로 대체될 수 있고;
R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R9c, R10a, R10b 및 R11 은 각각, 서로 독립적으로, Ar1, Het1 또는 A 를 나타내고;
A
는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Alk
는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고;
Ar1
은 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고;
Het1
은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환될 수 있고;
Cyc
는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환됨) 을 나타내고, 여기서 모노시클릭 탄화수소 시스템은 방향족이고, 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클 중 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 여기서 헤테로시클릭 시스템은 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;
Ar2
는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
Het2
는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일- 또는 이중치환되고;
Z
는 OH, OR3a 를 나타내고;
n, q
는 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
m
은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
Hal
은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄.
본 발명의 하나의 추가의 특정 구현예는, Y 가 Cyc 를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 포함하며, 여기서 Cyc 는 상기 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
상기와 같은 구현예에서, Cyc 가, 예를 들어 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar1, Het1 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환됨) 을 나타낼 수 있는 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 포함한다. 상기와 같은 구현예의 특정예에서, Cyc 는 미치환되거나, 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환된다. 부가적으로, Cyc 가 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 Hal, R3a, OR3a, Ar1, Het1 을 포함하는 군으로부터 선택된다. 따라서, Cyc 의 치환기는, 예를 들어 F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 보다 더욱 바람직하게는 F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3 및/또는 페닐을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예에서, Cyc 가 페닐 (이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각, 서로 독립적으로, 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다. 부가적으로, Cyc 가 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 Hal, R3a, OR3a, Ar2, Het2 를 포함하는 군으로부터 선택된다. 따라서, Cyc 의 치환기는, 예를 들어 F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 보다 더욱 바람직하게는 F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3 및/또는 페닐을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는, 식 중,
R1, R2
가 H 또는 C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 함께 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
A
가 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
n, q
가 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
m
이 1 또는 2 를 나타내는,
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는, 식 중,
R1, R2
가 H 또는 C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 함께 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
A
가 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
n, q
가 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
m
이 1 또는 2 를 나타내는,
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다.
특정 구현예는, 식 중, Cyc 가
3-, 4-, 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐 (여기서 치환기는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-티에닐, 3-벤조푸릴 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내는 화학식 (I) 에 따른 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다. Cyc 가 이중치환되고, Cyc 가 3-벤조푸릴 잔기인 이러한 구현예에서, 2 개의 치환기는 바람직하게는 벤조푸라닐 시스템의 7,6- 또는 7,4-위치에 존재한다. 또한, Cyc 가 이중치환된 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 ((3R)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일 또는 (3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일) 를 나타내는 경우, 3 개의 치환기는 바람직하게는 디히드로벤조푸라닐 시스템의 7,6- 또는 7,4-위치에 존재한다. Cyc 가 단일치환되고, Cyc 가 3-벤조푸릴 잔기인 이러한 구현예에서, 치환기는 바람직하게는 벤조푸라닐 시스템의 7-위치에 존재한다. 또한, Cyc 가 이중치환된 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 ((3R)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일 또는 (3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일) 를 나타내는 이러한 구현예에서, 치환기는 바람직하게는 디히드로벤조푸라닐 시스템의 7-위치에 존재한다. 추가의 특정 구현예는, Cyc 가 미치환 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 및/또는 7-치환 3-벤조푸릴 잔기인 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구현예는, 식 중, Cyc 가
2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐 (여기서 치환기는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 나타내거나;
또는
Cyc 가 1- 또는 2-나프틸, 3-벤조푸릴 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 {이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고; 여기서 q 는 1 또는 2 를 나타내고, R3a, R3b 및 R3c 는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 (여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸임) 을 나타냄} 을 나타내는 화합물을 포함한다. 상기와 같은 구현예에서, 치환기는 바람직하게는 F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 을 포함하는 군으로부터 선택된다. 나아가, Cyc 가 이중치환되고, Cyc 가 3-벤조푸릴 잔기인 이러한 구현예에서, 2 개의 치환기는 바람직하게는 벤조푸라닐 시스템의 7,6- 또는 7,4-위치에 존재한다. 또한, Cyc 가 이중치환된 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 ((3R)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일 또는 (3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일) 를 나타내는 이러한 구현예에서, 3 개의 치환기는 바람직하게는 디히드로벤조푸라닐 시스템 7,6- 또는 7,4-위치에 존재한다. Cyc 가 단일치환되고, Cyc 가 3-벤조푸릴 잔기인 이러한 구현예에서, 치환기는 바람직하게는 벤조푸라닐 시스템의 7-위치에 존재한다. 또한, Cyc 가 이중치환된 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 ((3R)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일 또는 (3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일) 를 나타내는 이러한 구현예에서, 치환기는 바람직하게는 디히드로벤조푸라닐 시스템의 7-위치에 존재한다. 추가의 특정 구현예는, Cyc 가 미치환 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 및/또는 7-치환 3-벤조푸릴 잔기인 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예는, 식 중,
Cyc 가 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸 (여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 나타내거나;
또는
Cyc 가 화학식 (Fa7) 또는 (Fb7) 에 따른 잔기이고;
여기서,
Ga 가 F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Gb 가 H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c 가 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
q 가 1 또는 2 를 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예는, 식 중, Cyc 가 미치환 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 ((Fb7), 식 중 Gb 및 Kb 는 H 를 나타냄) 및/또는 7-치환 3-벤조푸릴 잔기 ((Fa7), 식 중 Ka 는 H 임) 인 화합물을 포함한다.
화학식 (Fb) 에 따른 잔기는 LY 바로 옆 탄소 원자에 있는 입체 중심 (이는 하기 화학식 (Fb)* 에서 별표 (*) 로 표시됨) 을 함유한다:
따라서, 화학식 (Fb) 에 따른 잔기는 이러한 입체 중심에서 2 가지 상이한 배치, 즉 (R)-배치 및 (S)-배치를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 화학식 (R)-(Fb) 및 (S)-(Fb) 의 2 가지 거울상이성질체의 라세미 (1:1) 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 (Fb) 에 따른 잔기를 포함하는 화학식 (I) 의 화합물은 또한, 거울상이성질체 (R)-(Fb) 또는 (S)-(Fb) 중 하나가 다른 하나에 비해 과량으로, 예를 들어 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 등으로 존재하는 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 (Ia) 의 화합물 중 화학식 (R)-(Fb) 의 입체이성질체 및 화학식 (Ia) 의 화합물 중 화학식 (S)-(Fb) 의 입체이성질체는, 90 부 이상의 (R)-(Fb) 대 10 부 이하의 (S)-(Fb), 바람직하게는 95 부 이상의 (R)-(Fb) 대 5 부 이하의 (S)-(Fb), 더욱 바람직하게는 99 부 이상의 (R)-(Fb) 대 1 부 이하의 (S)-(Fb), 보다 더욱 바람직하게는 99.5 부 이상의 (R)-(Fb) 대 0.5 부 이하의 (S)-(Fb) 의, (R)-(Fb) 대 (S)-(Fb) 의 비로 존재한다. 본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 화학식 (Fb) 의 화합물 중 화학식 (S)-(Fb) 의 입체이성질체 및 화학식 (I) 의 화합물 중 화학식 (R)-(Fb) 의 입체이성질체는, 90 부 이상의 (S)-(Fb) 대 10 부 이하의 (R)-(Fb), 바람직하게는 95 부 이상의 (S)-(Fb) 대 5 부 이하의 (R)-(Fb), 더욱 바람직하게는 99 부 이상의 (S)-(Fb) 대 1 부 이하의 (R)-(Fb), 보다 더욱 바람직하게는 99.5 부 이상의 (S)-(Fb) 대 0.5 부 이하의 (R)-(Fb) 의, (S)-(Fb) 대 (R)-(Fb) 의 비로 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 디히드로푸라닐 잔기의 위치 3 의 탄소 원자에 있는 입체 중심은 (S)-배치를 나타낸다. 따라서, 잔기는 (3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 (S)-(Fb) 이다:
따라서, 본 발명의 또 다른 매우 중요한 구현예는, 화학식 (Fb) 에 따른 잔기를 포함하고, 여기서 디히드로푸라닐 잔기의 위치 3 의 탄소 원자에 있는 입체 중심이 (S)-배치를 나타내고, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에 있는 입체 중심이 (R)-배치를 나타내는, 화학식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
본 발명의 특정 구현예에서, Cyc 가 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸 (여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 나타내거나;
또는
Cyc 가 화학식 (Fa7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이고;
여기서,
Ga 가 F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Gb 가 H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c 가 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
q 가 1 또는 2 를 나타내는
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 포함한다. 추가의 특정 구현예에서, Gb 및 Kb 는 각각 H 를 나타낸다.
본 발명의 추가의 특정 구현예는, 식 중,
Cyc 가 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸을 나타내고, 여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
Cyc 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Fa7), (Fb7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이고, 여기서
Ga 가 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Gb 가 H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고; 매우 특정한 구현예에서, Ka 및 Kb 가 H 를 나타내는,
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에 있는 입체 중심이 (R)-배치를 나타내는, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다:
[식 중,
LX
는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 모르폴리닐 및/또는 피페리디닐로 대체될 수 있고;
LY
는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3 으로 대체될 수 있고;
Y
는 Cyc 를 나타내고;
R1, R2
는 각각, 서로 독립적으로, H, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 상기 기재된 바와 같은 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b 및 R3c
는, 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
A
는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Ar1
은 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;
Het1
은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐 또는 1-, 2- 또는 3-피페라지닐 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, NHCH3, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
Cyc
는 페닐 (이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R3a)2, Ar3 및/또는 Het3 으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각, 서로 독립적으로, 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R3a)2, Ar3 및/또는 Het3 으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내고;
Ar3
은 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, NHCH3, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 로 단일- 또는 이중치환되고;
Het3
은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐을 나타내고;
Z
는 OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH 또는 O-CH2-CH2-OCH3 를 나타내고; 및
q
는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명의 또 다른 특정 구현예는, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에 있는 입체 중심이 (R)-배치를 나타내는, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다:
[식 중,
LX
는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 모르폴리닐 및/또는 피페리디닐로 대체될 수 있고;
LY
는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3 로 대체될 수 있고;
Y
는 Cyc 를 나타내고;
R1, R2
는 각각, 서로 독립적으로, H, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 상기 기재된 바와 같은 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b 및 R3c
는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
A
는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Ar1
은 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;
Het1
은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐을 나타내고;
Cyc
는 페닐 (이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar1, Het1 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각, 서로 독립적으로, 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar1, Het1 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내고;
Z
는 OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH 또는 O-CH2-CH2-OCH3 를 나타내고;
q
는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명의 또 다른 특정 구현예는, 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다:
식 중,
LX
는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 모르폴리닐 및/또는 피페리디닐로 대체될 수 있고;
LY
는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH 및/또는 O-CH2-CH2-OCH3 로 대체될 수 있고;
Y
는 Cyc 를 나타내고;
R1, R2
는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 상기 기재된 바와 같은 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b 및 R3c
는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
A
는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Ar1
은 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;
Het1
는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐을 나타내고;
Cyc
는 3-벤조푸릴 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a 또는 CH2-N(R3a)2 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내고;
Z
는 OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH 또는 O-CH2-CH2-OCH3 를 나타내고; 및
q
는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는, 하기와 같은 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨) 을 포함한다:
식 중,
LX
는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 모르폴리닐 및/또는 피페리디닐로 대체될 수 있고;
LY
는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH 및/또는 O-CH2-CH2-OCH3 로 대체될 수 있고;
Y
는 Cyc 를 나타내고;
R1, R2
는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 상기 기재된 바와 같은 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b 및 R3c
는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
A
는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Ar1
은 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;
Het1
은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐을 나타내고;
Cyc
는 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸 (여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R3a)2 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 나타내거나;
또는
화학식 (Fa7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이고;
여기서,
Ga
는 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Gb
는 H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Ka, Kb
는 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타냄);
Z
는 OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH 또는 O-CH2-CH2-OCH3 를 나타내고;
q
는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
일반적으로, 화학식 (I) 에 포함되는 잔기는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
LX 는 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 H 원자는 R3a, Ar1 및/또는 Het1 로 대체될 수 있고/있거나, 여기서 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있다. 하지만, LX 에서 대체될 수 있는 H 원자의 최대 수는, 5 이다. 가장 바람직하게는, LX 는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 모르폴리닐 및/또는 피페리디닐로 대체될 수 있다.
LY 는 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 Hal 로 대체될 수 있고/있거나, 1 개의 H 원자는 R3a, Ar1 및/또는 Het1 로 대체될 수 있고/있거나, 여기서 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있다. 하지만, LX 에서 대체될 수 있는 H 원자의 최대 수는, 5 이다. 가장 바람직하게는 LY 는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH 및/또는 O-CH2-CH2-OCH3 로 대체될 수 있다.
매우 특정한 구현예에서, X 는 바람직하게는 NR4aCOR4b, SO2R6, NR10aSO2R10b 또는 NHSO2R11 을 나타낸다.
R1, R2 는 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, 메틸, 에틸을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 상기 기재된 바와 같은 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성한다.
R3a, R3b, R3c 는 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-, C2-, C3- 또는 C4 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 R3a, R3b, R3c 는 각각, 서로 독립적으로, 메틸, 에틸, (n-)프로필 또는 이소-프로필을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 F, Cl, OH, OCH3 또는 OC2H5 로 대체된다.
A 가 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬인 구현예에서, 이는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl), CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타낸다. 가장 바람직하게는, A 는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A 가 시클릭 알킬기 (시클로알킬) 인 구현예에서, 이는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl), CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타낸다. A 가 시클릭 알킬기 (시클로알킬) 인 다른 특정 구현예에서, 이는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl), CN, R3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타낸다.
가장 바람직하게는, A 는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 R3a 또는 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl) 로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타낸다. 특정 구현예에서, A 는 미치환 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.
Ar1 은, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐 또는 o-, m- 또는 p-트리클로로메틸페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐로 나타낼 수 있다.
가장 바람직하게는, Ar1 은 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된다.
Het1 은, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐 {이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환됨 (바람직하게는 미치환되거나, 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨)} 을 나타낼 수 있다. 상기와 같은 구현예에서, Het1 은 가장 바람직하게는 미치환되거나, 또는 F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, CF3, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된다 (가장 바람직하게는 단일치환됨).
하지만, Het1 은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소첨가될 수 있다. 따라서, Het1 은 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐 또는 1-, 2- 또는 3-피페라지닐 {이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl), CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환됨 (바람직하게는 미치환되거나, 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨)} 을 나타낼 수 있다. 이러한 구현예에서, Het1 은 바람직하게는 미치환되거나, 또는 F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, CF3, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된다 (가장 바람직하게는 단일치환됨).
Cyc 는, 바람직하게는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 2-메틸렌디옥시페닐벤조디옥산 6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl), CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar1, Het1 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타낸다. 가장 바람직하게는 Cyc 는, 페닐, 4- 또는 5-인다닐, 1- 또는 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐 (이들은 각각 서로 독립적으로, 미치환되거나, 또는 CH3, C2H5, CH2OCH3, OCH3, F, Cl, 또는 CF3 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타낸다. Cyc 가 이중치환된 페닐을 나타내는 경우, 치환기는 바람직하게는 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치, 가장 바람직하게는 2,4- 또는 3,4-위치에 존재한다. Cyc 가 삼중치환된 페닐을 나타내는 경우, 치환기는 바람직하게는 2,3,4-위치에 존재한다.
특히 Cyc 는, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-트리클로로메틸페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-페녹시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시메틸페닐, 보다 바람직하게는 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,4-디메틸페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디플루오로페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디클로로페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디브로모페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리스트리플루오로메틸페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리스트리클로로메틸페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리메톡시메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, p-요오도페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-3-브로모페닐, 2,3-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-아세트아미도페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-아세트아미도페닐, 2,3-디메틸-4-클로로페닐, 2,3-디메틸-4-플루오로페닐을 나타낼 수 있다.
Cyc 는 또한 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar1, Het1 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타낼 수 있다. Cyc 의 특히 바람직한 치환기는 Hal, CN, R3a, OR3a 를 포함하는 군으로부터 선택된다.
Z 는 바람직하게는 OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH 또는 O-CH2-CH2-OCH3 를 나타낸다.
n 은 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고, 더욱 바람직하게는 n 은 2, 3 또는 4 이고, 가장 바람직하게는 n 은 2 또는 3 이다.
m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 및 가장 바람직하게는 1 을 나타낸다.
q 는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고, 더욱 바람직하게는 n 은 2, 3 또는 4 이고, 가장 바람직하게는 n 은 1, 2 또는 3 이다.
본 발명의 맥락에서, "C1-C6-알킬" 은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형인 알킬 모이어티를 의미한다. 용어 "C1-C4-알킬" 은, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖고, 선형 또는 분지형인 알킬 모이어티를 의미한다. 용어 "C3-C6-시클로알킬" 은, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "미치환된" 은, 해당 라디칼, 기 또는 모이어티가 H 이외의 치환기를 갖지 않는 것을 의미하며; 용어 "치환된" 은, 해당 라디칼, 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 여기서, 라디칼이 복수, 즉 2 개 이상의 치환기를 갖는 경우, 각종 치환기의 선택은 명시되어 있으며, 치환기들은 서로 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다.
아미노는 기 -NRR' 를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 펜틸, 헥실) 이다.
예를 들어 CORa 에 포함된 것으로서의 기 "CO" 는, C 및 O 가 이중 결합 (C=O) 을 통해 연결된 기이다.
특정 바람직한 구현예에서, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R9c, R10a, R10b 및 R11 은, 독립적으로 C1-C6-알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 푸릴 및 티에닐 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, CN, C2H5 및/또는 CF3 로 단일- 또는 이중치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 특정한 바람직한 구현예에서, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R9c, R10a, R10b 및 R11 은, 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐 및 o-, m- 또는 p-시아노메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
화합물 번호 1: [(1R)-1-[3-(N-아세틸아닐리노)프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 2: [(1R)-1-[3-(N-에틸술포닐아닐리노)프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 3: [(1R)-1-[3-(N-메틸술포닐아닐리노)프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 4: [(1R)-1-[3-(벤젠술포닐)프로파노일아미노]-2-(벤조푸란-3-일)에틸]보론산:
화합물 번호 5: [(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(에틸)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 6: [(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(이소프로필)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 7: [(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(메틸)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 8: [(1R)-1-[3-[벤조일(에틸)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 9: [(1R)-1-[3-[벤조일(이소프로필)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 10: [(1R)-1-[3-[벤조일(메틸)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 11: [(1R)-1-[3-[에틸(에틸술포닐)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 12: [(1R)-1-[3-[에틸-(2-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 13: [(1R)-1-[3-[에틸-(3-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 14: [(1R)-1-[3-[에틸-(4-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 15: [(1R)-1-[3-[이소프로필(메틸술포닐)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 16: [(1R)-1-[[2-[벤젠술포닐(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산:
화합물 번호 17: [(1R)-1-[[2-[벤조일(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산:
화합물 번호 18: [(1R)-1-[[5-(디메틸아미노)-5-옥소펜타노일]아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산:
화합물 번호 19: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[3-[에틸-(4-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]에틸]보론산:
화합물 번호 20: [(1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(3-메틸술포닐프로파노일아미노)에틸]보론산:
화합물 번호 21: [(1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(4-메틸술포닐부타노일아미노)에틸]보론산:
화합물 번호 22: [(1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(5-메틸술포닐펜타노일아미노)에틸]보론산:
화합물 번호 23: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-메틸술포닐프로파노일아미노)에틸]보론산:
화합물 번호 24: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로파노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 25: [(1R)-1-[3-[에틸-(4-메톡시벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산
화합물 번호 26: [(1R)-1-[3-[(4-클로로벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산
화합물 번호 27: [(1R)-1-[3-[에틸-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산
화합물 번호 28: [(1R)-1-[3-[(4-시아노벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산
화합물 번호 29: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(o-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 30: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 31: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(m-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 32: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 33: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[이소프로필(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 34: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로파노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 35: [(1R)-1-[[2-[N-(벤젠술포닐)아닐리노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산
화합물 번호 36: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-(2-메틸술파닐아세틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 37: [(1R)-1-[[2-[(2-클로로아세틸)에틸아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산
화합물 번호 38: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[3-(디메틸아미노)-3-옥소-2-페닐-프로파노일]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 39: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로파노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
화합물 번호 40: [(1R)-1-[[2-[메틸-[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
화합물 번호 41: [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]-1-[[2-[이소프로필(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산
화합물 번호 42: [(1R)-1-[3-[(4-클로로벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]에틸]보론산
화합물 번호 43: [(1R)-1-[[2-[에틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]-2-(7-메틸벤조푸란-3-일)에틸]보론산
및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 바람직한 합성 방법은,
화학식 (III) 의 화합물을
화학식 (IV) 의 화합물과 커플링시키고;
[식 중, 화학식 (III) 및 화학식 (IV) 의 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같음],
이어서, 수득된 화학식 (Ib) 의 화합물을, 과량의 저분자량 보론산 (예컨대, 비제한적으로 i-BuB(OH)2) 존재 또는 부재 하에서, HCl, HBr, HI 및/또는 TFA 로의 처리에 의해, 화학식 (Ia) 의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 한다:
화학식 (III) 및 화학식 (IV) 의 화합물의 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같다.
하기 약어는 이하 사용되는 약어를 나타낸다:
ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), BINAP (2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌), dba (디벤질리덴 아세톤), tBu (tert-부틸), tBuOK (칼륨 tert-부톡시드), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DCC (디시클로헥실카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), DIAD (디이소부틸아조디카르복실레이트), DIC (디이소프로필카르보디이미드), DIEA (디이소프로필 에틸아민), DMA (디메틸 아세트아미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMSO (디메틸 술폭시드), DMF (N,N-디메틸포름아미드), EDC.HCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), g (그램), cHex (시클로헥산), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt (N-히드록시벤조트리아졸), HPLC (고 성능 액체 크로마토그래피), hr (시간), MHz (메가헤르츠), MeOH (메탄올), min (분), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰농도), mp (용융점), MS (질량 분석법), MW (마이크로파), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵 자기 공명), NBS (N-브로모 숙신이미드), PBS (포스페이트 완충 식염수), PMB (파라-메톡시벤질), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), TBAF (테트라-부틸암모늄 플루오라이드), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), T3P (프로판 포스폰산 무수물), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), PetEther (석유 에테르), TBME (tert-부틸 메틸 에테르), TLC (박막 크로마토그래피), TMS (트리메틸실릴), TMSI (트리메틸실릴 요오다이드), UV (자외선).
일반적으로, 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같음) 은, 반응식 1 에 요약된 바와 같이 화학식 (III) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
제 1 단계는, 화학식 (III) 의 화합물 (식 중, X 및 LX 는 상기 정의된 바와 같음) 과, 화학식 (IV) 의 화합물 (식 중, R1, R2, LY 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음) 의 반응으로 이루어진다. 이러한 반응은, 카르복실산으로부터 아미드의 제조에 대하여 당업자에게 널리 공지된 조건 및 방법을 사용하여, 표준 커플링제, 예컨대, 비제한적으로 HATU, TBTU, 중합체-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (중합체-지지된 무카이야마 (Mukaiyama) 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약), 카르보디이미드 (예컨대, DCC, DIC, EDC) 및 HOBt, PyBOP® 및 당업자에게 널리 공지된 기타 상기와 같은 시약, 바람직하게는 TBTU 를 이용하여, TEA, DIEA, NMM, 중합체-지지된 모르폴린, 바람직하게는 DIEA 와 같은 염기 존재 또는 부재 하에서, DCM, THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서, -10 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서, 바람직하게는 0 ℃ 에서, 수 시간, 예를 들어 1 시간 내지 24 시간 동안 수행된다. 대안적으로, 화학식 (III) 의 화합물은, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대, 비제한적으로 SOCl2, POCl3, PCl5, (COCl)2 를 이용하여, 촉매량의 DMF 존재 또는 부재 하에서, 톨루엔, DCM, THF 와 같은 적합한 용매 존재 또는 부재 하에서, 20 ℃ 에서 100 ℃ 까지의 승온에서, 바람직하게는 50 ℃ 에서, 수 시간, 예를 들어 1 시간 내지 24 시간 동안의 처리에 의해, 아실 할라이드 또는 무수물과 같은 카르복실산 유도체로 전환될 수 있다. 카르복실산 유도체의 화학식 (I) 의 화합물로의 전환은, 카르복실산 유도체 (예를 들어 아실 클로라이드) 로부터 아미드의 제조에 대하여 당업자에게 널리 공지된 조건 및 방법을 사용하여, 알킬 아민을 이용하여, TEA, DIEA, NMM 과 같은 염기 존재 하에서, DCM THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서, 20 ℃ 에서 100 ℃ 까지의 승온에서, 바람직하게는 50 ℃ 에서, 수 시간, 예를 들어 1 시간 내지 24 시간 동안 수행함으로써 달성될 수 있다.
상기 기재된 방법에서, 화학식 (III) 의 화합물과 화학식 (IV) 의 화합물 간의 반응은, 바람직하게는 HATU, TBTU, 중합체-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (중합체-지지된 무카이야마 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약), 카르보디이미드로부터 선택되는 커플링제 존재 하에서 수행된다.
화학식 (Ia) 의 화합물 (식 중, LX, X, LY 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2 는 H 임) 은, 화학식 (Ib) 의 화합물로부터, 보론산 에스테르의 가수분해에 대하여 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 과량의 저분자량 보론산, 예컨대, 비제한적으로 i-BuB(OH)2 존재 또는 부재 하에서의, 예컨대, 비제한적으로 HCl, HBr, HI, TFA 로의 처리에 의해 제조될 수 있다 (반응식 2).
화학식 (III) 또는 (IV) 의 화합물은, 시판되는 것이거나 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (IV) 의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 3a 에 의해 수득가능하다:
화학식 (IV-1) 의 화합물 (식 중, Y 는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일임) 은, 예를 들어 하기 반응식 3b 에 의해 수득가능하다:
이러한 경우, 통상적으로 2,3-디히드로벤조푸란의 3 위치에서 두 가지 이성질체가 모두 형성된다.
입체화학적으로 순수한 2,3-디히드로벤조푸란을 함유하는 화학식 IV-1a 또는 IV-1b 의 아미노 보론산은, 하기 반응식 4a 에 의해 수득가능하다:
화학식 I-1a 및 I-1b 의 화합물 (식 중, Y 는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일임) 은, 예를 들어 하기 반응식 5 에 의해 수득가능하다:
키랄 분리는, 예를 들어 키랄 HLPC 에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (III) 의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 6, 7, 8, 9 또는 10 에 의해 수득가능하다:
상기 일련의 일반 합성 방법이 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 화학식 (I) 의 화합물의 합성에 필수적인 중간체를 수득하는데 적용불가한 경우, 당업자에 의해 공지된 적합한 제조 방법이 사용되어야 한다.
일반적으로, 임의의 개별적인 화학식 (I) 의 화합물의 합성 경로는 각 분자의 특정 치환기 및 필수적인 중간체의 준비 상태에 따라 달라질 수 있으므로; 다시 이러한 요소들은 당업자에 의해 고려된다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, 하기를 참조한다: [Philip J. Kocienski, "Protecting Groups" Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994], 및 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" Wiley Interscience, 3rd Edition 1999].
본 발명의 화합물은, 적합한 용매의 증발에 의한 결정화에 의해, 용매 분자와의 조합에서 단리될 수 있다. 염기성 중심을 함유하는 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액을, 그 자체로 또는 적합한 용액 중에의 적합한 산으로 처리하고, 수득한 염을 여과 또는 진공 하 반응 용매의 증발에 의해 단리시킬 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 산 중심을 함유하는 화학식 (I) 의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리하는, 유사한 방식에 의해 수득될 수 있다. 두 가지 유형의 염 모두 이온-교환 수지 기법을 사용하여 형성 또는 상호전환될 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 통상적으로 -10℃ 내지 90℃, 특히 약 0℃ 내지 약 70℃ 이다.
화학식 (I) 의 화합물은, 나아가 화학식 (I) 의 화합물의 관능성 유도체 중 하나로부터, 가용매분해 또는 수소첨가분해 제제를 이용한 처리에 의해 화학식 (I) 의 화합물을 유리시킴으로써 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 수소첨가분해를 위한 바람직한 출발 물질은, 화학식 (I) 에 따르지만, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신 해당 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 함유하는 물질, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 함유하는 물질, 특히 HN 기 대신 R'-N 기 (여기서 R' 는 아미노-보호기를 나타냄) 를 함유하는 물질 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실-보호기를 함유하는 물질, 예를 들어 화학식 (I) 에 따르지만, -COOH 기 대신 -COOR" 기 (여기서 R" 는 히드록실보호기를 나타냄) 를 함유하는 물질이다.
복수의 - 동일하거나 상이한 - 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기들이 서로 상이한 경우, 이들은 다수의 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반 용어로 공지된 것으로, 화학 반응에 대하여 아미노기의 보호 (차단) 에 적합하지만, 목적하는 화학 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기가 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 이러한 기는, 특히, 미치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 목적하는 반응 (또는 반응 연쇄) 후 제거되기 때문에, 이들의 유형 및 크기는 중요하지 않으나; 탄소수 1-20, 특히 1-8 인 것이 바람직하다. 용어 "아실기" 는, 본 발명의 방법과 관련되어 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산 유래의 아실기, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 아실기의 예는, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨릴과 같은 아로일; POA 와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ ("카르보-벤즈-옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC 와 같은 아르알콕시카르보닐; 및 Mtr 과 같은 아릴-술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 나아가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반 용어로 공지된 것으로, 화학 반응에 대하여 히드록실기의 보호에 적합하지만, 목적하는 화학 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기가 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 이러한 기는, 상기 언급된 미치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기는 목적하는 화학 반응 또는 반응 연쇄 후 제거되기 때문에, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으나; 탄소수 1-20, 특히 1-10 인 것이 바람직하다. 히드록실-보호기의 예는, 특히, 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
용어 "화합물의 용매화물" 은, 화합물과 용매 분자의 상호 인력으로 인해 형성되는, 화합물 상에의 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 이해된다. 용매화물은, 예를 들어, 1- 또는 2수화물 또는 알코올레이트이다.
화학식 (I) 의 화합물은, 사용되는 보호기에 따라, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 또한 염산 또는 황산과 같은 기타 강 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여, 이의 관능성 유도체로부터 유리된다. 부가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 요구되는 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는, 바람직하게는 유기, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 와 같은 아미드, DCM 과 같은 할로겐화 탄화수소, 나아가 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 및 물이다. 상기 언급된 용매의 혼합물이 또한 적합하다. TFA 가 바람직하게는 추가 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산이 바람직하게는 9:1 비율로의 아세트산 및 70% 과염소산의 혼합물 형태로 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ (RT) 이다.
BOC, OBut 및 Mtr 기는, 예를 들어, 바람직하게는 DCM 중 TFA 를 사용하거나, 또는 디옥산 중 약 3 내지 5N HCl 를 사용하여 15-30℃ 에서 절단될 수 있고, FMOC 기는, DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 15-30℃ 에서 절단될 수 있다.
수소첨가분해적으로 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어 CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기가 유리된 것) 는, 예를 들어, 촉매 (예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매) 존재 하에서 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 여기서 적합한 용매는, 상기 제시된 것들, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 DMF 와 같은 아미드이다. 수소첨가분해는 일반적으로 약 0 내지 100℃ 의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력에서, 바람직하게는 20-30℃ 및 1-10 bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소첨가분해는, 예를 들어, 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 메탄올/DMF 중 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 를 사용하여, 20-30℃ 에서 잘 진행된다.
적합한 불활성 용매의 예는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 DCM 과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; EtOAc 와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
에스테르는, 예를 들어, 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 중의 LiOH, NaOH 또는 KOH 를 사용하여, 0 내지 100℃ 의 온도에서 비누화될 수 있다. 나아가, 에스테르는, 예를 들어, 아세트산, TFA 또는 HCl 을 사용하여 가수분해될 수 있다.
유리 아미노기는, 나아가 통상의 방식으로 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 아실화되거나, 또는 미치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화되거나, 또는 유리하게는 DCM 또는 THF 와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재 하에서, -60℃ 내지 +30℃ 의 온도에서, CH3-C(=NH)-OEt 와 반응이 이루어질 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐서, 용어 이탈기는, 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 반응적으로 개질된 OH 기, 예를 들어, 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p 톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.
전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼은, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 표준 작업으로, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
활성화 에스테르는, 유리하게는, 예를 들어 HOBt 또는 N 히드록시숙신이미드의 첨가를 통해, 제자리에서 형성된다.
용어 "약학적으로 사용가능한 유도체" 는, 예를 들어, 화학식 I 의 화합물의 염 및 소위 전구약물 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "전구약물 유도체" 는, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질된 것으로, 유기체 내에서 신속하게 절단되어 활성 화합물을 형성하는 화학식 I 의 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.
이는 또한, 예를 들어, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) 에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 활성 성분으로서의, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같음), 또는 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "약학적 조성물" 은, 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 조성물 또는 생성물 뿐 아니라, 직접 또는 간접적으로, 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 수득된 임의의 생성물을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 부가혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한, 제 2 활성 성분 또는 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 추가로 포함하는 임의의 조성물을 포함하고, 여기서 제 2 활성 성분은 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같음) 이외의 것이다.
본 발명은, 면역조절 이상 또는 혈액학적 악성종양의 치료 및/또는 예방 (방지) 에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 상기 기재된 임의의 특정 구현예에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위하여, 면역조절 이상은 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 경피증, 자가면역성 간염, 쇼그렌 증후군, 루푸스 신염, 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 중증 근무력증, 면역글로불린 A 신장병, 혈관염, 이식 거부반응, 근육염, 헤노흐-쉔라인 (Henoch-Schonlein) 자반병 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증성 질환이고, 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환이다.
본 발명은, LMP7 의 억제에 영향을 받는 의학적 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 상기 기재된 임의의 특정 구현예에 따른 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 면역조절 이상 또는 혈액학적 악성종양의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 상기 기재된 임의의 특정 구현예에 따른 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물에 관한 것이다. 특히, 면역조절 이상이 근위축성 측삭 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 루푸스 신염, 사구체신염, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 중증 근무력증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 면역글로불린 A 신장병, 혈관염, 이식 거부반응, 혈액학적 악성종양 및 천식으로부터 선택되는 경우.
약학적 제제는, 인간 및 수의과적 의학에서 약제로서 이용될 수 있다.
본 발명은 추가로, 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a)
유효량의 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물,
및
(b)
유효량의 추가 약제 활성 성분.
약학적 염 및 기타 형태
상기 화학식 (I) 의 화합물은 이의 최종 비(非)-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 상기 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것을 포함하는데, 이러한 염 형태는 각종 유기 및 무기 산 및 염기로부터 당업계에 공지된 절차에 의해 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기와 같은 산성 중심을 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 해당 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 상기와 같은 염기는, 예를 들어, 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘 및 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루카민 (메글루민), 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 베네타민, 디에틸아민, 피페라진, 리신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민과 같은 각종 유기 염기이다. 염기성 중심을 함유하는, 특정한 화학식 I 의 화합물의 경우, 산-부가 염은 상기 화합물을, 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 할로겐화수소, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 기타 광물산 및 이의 해당 염, 및 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 및 카르보네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 기타 유기산 및 이의 해당 염으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클라메이트, 신나메이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트. 두 가지 유형의 염 모두 바람직하게는 이온-교환 수지 기법을 사용하여 형성 또는 상호전환될 수 있다.
나아가, 화학식 I 의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급된 염 중에서, 암모늄; 알칼리 금속 염인 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염인 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 화학식 I 의 화합물의 염에는, 하기의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다: 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민, 또한 천연 발생 치환 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민 (N-메틸-D-글루카민), 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 N2-함유기를 함유하는 본 발명의 화학식 I 의 화합물은, (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 4 차화될 수 있다. 화학식 I 의 수- 및 유-용해성 화합물 모두 상기와 같은 염을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 상기 언급된 약학적 염에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
화학식 (I) 의 염기성 화합물의 산-부가 염은, 통상의 방식으로, 유리 염기 형태를 염의 형성을 야기하는 충분량의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상의 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 이의 해당 염 형태와 어느 정도 차이가 있지만; 본 발명의 목적을 위하여, 상기 염은 다르게는 이의 각각의 유리 염기 형태에 해당한다.
언급된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은, 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민을 이용하여 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
화학식 I 의 산성 화합물의 염기-부가 염은, 통상의 방식으로, 유리 산 형태를 염의 형성을 야기하는 충분량의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 산은 상기 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상의 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 이의 해당 염 형태와 어느 정도 차이가 있지만; 본 발명의 목적을 위하여, 상기 염은 다르게는 이의 각각의 유리 산 형태에 해당한다.
화학식 (I) 의 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과로 함유하는 경우, 화학식 I 은 또한 다중 염 (multiple salt) 을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급된 바와 관련하여, 본 문맥 중 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 화학식 I 의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분으로서, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 기타 염 형태와 비교하여, 활성 성분에 개선된 약동학적 특성을 부여하는 경우를 의미하는 것으로 의도된다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않았던 목적하는 약동학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 나아가 체내 이의 치료적 효능에 있어서 상기 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
이의 분자 구조로 인해, 화학식 (I) 의 화합물은 키랄일 수 있고, 따라서 각종 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이는 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리되거나, 또는 그 자체로 합성에 이용될 수 있다.
라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분할제 (resolving agent) 를 이용한 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 각종 광학 활성 캄포르술폰산의 (R) 및 (S) 형태이다. 또한, 광학 활성 분할제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 실리카겔 상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체) 를 이용한 크로마토그래피적 거울상이성질체 분리가 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용리액은, 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어 82:15:3 비율로의, 예를 들어 헥산/이소프로판올/ 아세토니트릴이다.
본 발명은 나아가 하기와 조합된, 화학식 I 및 관련 화학식의 화합물의 용도에 관한 것이다: 하나 이상의 추가 약제 활성 성분, 바람직하게는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약제, 예컨대 클라드리빈 (cladribine) 또는 또 다른 보조-제제, 예컨대 인터페론, 예를 들어 페길화된 (pegylated) 또는 비(非)페길화된 인터페론, 바람직하게는 인터페론 베타 및/또는 혈관 기능을 개선시키는 화합물, 또는 면역 조절제, 예를 들어 핑골리모드 (Fingolimod); 시클로스포린 (cyclosporin), 라파마이신 (rapamycin) 또는 아스코마이신 (ascomycin), 또는 이의 면역억제제 유사체, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌 (azathioprene); 메토트렉세이트 (methotrexate); 레플루노미드 (leflunomide); 미조리빈 (mizoribine); 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mofetil); 15-데옥시스페르구알린 (15-deoxyspergualine); 디플루코르톨론 (diflucortolone) 발레레이트; 디플루프레드네이트 (difluprednate); 알클로메타손 (alclometasone) 디프로피오네이트; 암시노니드 (amcinonide); 암사크린 (amsacrine); 아스파라기나아제 (asparaginase); 아자티오프린 (azathioprine); 바실릭시맙 (basiliximab); 베클로메타손 (beclometasone) 디프로피오네이트; 베타메타손 (betamethasone); 베타메타손 아세테이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 포스페이트 나트륨; 베타메타손 발레레이트; 부데소니드 (budesonide); 캅토프릴 (captopril); 클로르메틴 (chlormethine) 클로르히드레이트; 클라드리빈; 클로베타솔 (clobetasol) 프로피오네이트; 코르티손 (cortisone) 아세테이트; 코르티바졸 (cortivazol); 시클로포스파미드; 시타라빈 (cytarabine); 다클리주맙 (daclizumab); 닥티노마이신 (dactinomycine); 데소니드 (desonide); 데속시메타손 (desoximetasone); 덱사메타손 (dexamethasone); 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 이소니코티네이트; 덱사메타손 메타술포벤조에이트 나트륨; 덱사메타손 포스페이트; 덱사메타손 테부테이트; 디클로리손 (dichlorisone) 아세테이트; 독소루비신 (doxorubicine) 클로르히드레이트; 에피루비신 (epirubicine) 클로르히드레이트; 플루클로롤론 (fluclorolone) 아세토니드; 플루드로코르티손 (fludrocortisone) 아세테이트; 플루드록시코르티드 (fludroxycortide); 플루메타손 (flumetasone) 피발레이트; 플루니솔리드 (flunisolide); 플루오시놀론 (fluocinolone) 아세토니드; 플루오시노니드 (fluocinonide); 플루오코르톨론 (fluocortolone); 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메톨론 (fluorometholone); 플루프레드니덴 (fluprednidene) 아세테이트; 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트; 겜시타빈 (gemcitabine) 클로르히드레이트; 할시노니드 (halcinonide); 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 헤미숙시네이트; 멜팔란 (melphalan); 메프레드니손 (meprednisone); 메르캅토퓨린 (mercaptopurine); 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨 (misoprostol); 무로모납 (muromonab)-cd3; 마이코페놀레이트 모페틸; 파라메타손 (paramethasone) 아세테이트; 프레드나졸린 (prednazoline), 프레드니솔론; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타술포벤조에이트 나트륨; 프레드니솔론 포스페이트 나트륨; 프레드니손 (prednisone); 프레드닐리덴 (prednylidene); 리팜피신 (rifampicine); 리팜피신 나트륨; 타클로리무스 (tacrolimus); 테리플루노미드 (teriflunomide); 탈리도미드 (thalidomide); 티오테파 (thiotepa); 틱소코르톨 (tixocortol) 피발레이트; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토니드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토니드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토니드; 면역억제제 단일클론 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체에 대한 단일클론 항체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58 또는 이의 리간드; 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA41g, 또는 기타 접착 분자 억제제, 예를 들어 mAbs 또는 셀렉틴 (Selectin) 길항제 및 VLA-4 길항제를 포함하는 저 분자량 억제제. 바람직한 조성물은, 시클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-히드록시)에틸-라파마이신 및 핑골리모드를 갖는 것이다. 이러한 추가의 약제, 예컨대 인터페론 베타는, 예를 들어 피하, 근육내 또는 경구 경로에 의해, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
이러한 조성물은 인간 및 수의과적 의학에서 약제로서 사용될 수 있다.
약학적 제형은, 투여량 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여량 단위 형태로 투여될 수 있다. 상기와 같은 단위는 치료되는 질환 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형은 투여량 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여량 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량 단위 제형은 상기 제시된 바와 같은, 1 일 용량 또는 부분-용량, 또는 이의 해당 분율의 활성 성분을 포함하는 제형이다. 나아가, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내 포함) 방법을 통해 투여에 적용될 수 있다. 상기와 같은 제형은 약학 업계에 공지된 모든 방법을 사용하여, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 아쥬반트(들)과 조합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 (foam) 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 보존제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 쉘에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제, 예를 들어 고도로 분산된 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜이 고체 형태로 상기 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 복용 후 약제의 유용성을 개선시키기 위하여, 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 첨가될 수 있다.
또한, 목적하거나 또는 요구되는 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐 아니라, 염료도 마찬가지로 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여량 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식-압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 4차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 체 (sieve) 를 통해 압착함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균일한 모양의 덩어리를 수득하고, 이를 부수어 과립을 형성할 수 있다. 상기 과립에 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 윤활시켜, 정제 캐스팅 몰드에 달라붙는 것을 방지할 수 있다. 그 후, 윤활화된 혼합물을 압착하여 정제를 수득한다. 또한, 활성 성분을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식-압착 단계를 수행하지 않고, 바로 압착하여 정제를 수득할 수 있다. 쉘락 (shellac) 밀봉층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투여량 단위 간의 구별을 가능하게 하기 위하여, 상기 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 제시된 분량이 사전지정된 양의 화합물을 포함하도록 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등이 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여용 투여량 단위 제형은, 목적하는 경우, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 삽입함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체는, 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 각종 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체 및 기타 활성 성분은, 또한 단일클론 항체를 상기 화합물 분자에 커플링되는 개별 담체로서 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서의 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 상기와 같은 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 나아가 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형은 수용자의 표피와 연장된 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터 (plaster) 로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 이온도입법 (iontophoresis) 에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제공되는 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 기재 중 어느 하나와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재를 갖는 크림이 수득되도록 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
구강에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 로젠지 (lozenge), 향정 및 구강세정제가 포함된다.
직장 투여에 적합한 약학적 제형은 좌약 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형은, 입자 크기가, 예를 들어 20 - 500 미크론 범위인 조분말 (coarse powder) 을 포함하며, 이는 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강내 스프레이 또는 점비약으로서의 투여에 적합한 제형은, 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기가 구비된 각종 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 가루 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형에는, 제형을 치료하고자 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위하여, 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형은 단일 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있기 때문에, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다.
레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급된 구성성분에 더하여, 상기 제형은 또한 특정 유형의 제형에 대하여 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없고; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 기타 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 병태, 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 하지만, 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 수용자 (포유동물) 체중의 0.1 내지 100 mg/kg, 특히 통상적으로는 1 일 당 체중의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 일련의 부분 투여량으로서 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 화합물의 염 또는 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체의 유효량은, 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다.
본 발명은 나아가 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애가 과반응성 면역 반응과 관련된 자가면역 장애 또는 병태인 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 면역조절 이상 또는 혈액학적 악성종양을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 면역조절 이상 또는 혈액학적 악성종양을 치료하는데 유효한 양으로의 화학식 (I) 의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는, 면역조절 이상이 자가면역 또는 만성 염증성 질환인 치료 방법에 관한 것이다.
실시예
1 HNMR:
Bruker 400 MHz
HPLC:
방법 A
방법: A: H2O 중 0.1 % TFA, B: ACN 중 0.1 % TFA: 유량 2.0 mL/min; 구배: 0 min: 5%B, 8.0 min: 100%B, 8.1 min: 100%B, 8.5 min: 5%B, 10.0 min: 5%B.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
방법 B
방법: 10 min, A: H2O 중 0.05 % TFA, B: ACN 중 0.04 % TFA: 유량 2 mL/min; 215 nm; 구배: 0-0.2 min: 5%B, 0.2-8.5 min: 5%-100%B, 8.5-10.0 min: 99%-5%B.
컬럼: XBridge C8 (502 x 4.6 mm, 3.5 ㎛)
중간체
1a: [(1
R
)-1-아미노-2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
단계 1:
(3-에틸페닐)메탄올
압력관 중에 취한 THF (50.00 ml) 중의 3-브로모벤질알코올 (10.00 g; 52.40 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 탄산세슘 (51.73 g; 157.19 mmol; 3.00 eq.), 트리에틸-보란 (THF 중 1.0 M) (157.19 ml; 157.19 mmol; 3.00 eq.) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.79 g; 1.05 mmol; 0.02 eq.) 을 첨가하였다. 내용물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. TLC 로 반응의 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 100 mL 의 10 % NaOH 용액, 20 mL 의 30 % H2O2 용액 (적가함) 으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, 농축 HCl 로 중화시키고, 메틸tert-부틸에테르 (MTBE) 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 8 % 에틸아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (3-에틸-페닐)-메탄올 (7.00 g; 46.00 mmol; 87.8 %; 담황색 액체; 정제된 생성물) 을 수득하였다.
단계 2:
1-(브로모메틸)-3-에틸벤젠
디에틸 에테르 (70 mL) 중의 (3-에틸페닐) 메탄올 (7.0 g, 46.0 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액을 포스포러스 트리브로마이드 (1.4 mL, 15.2 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물 (9.1 g, 무색 액체, 70.7%) 을 정제 없이 다음 단계를 위해 그 자체 그대로 취하였다.
단계 3: 2-(3-에틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
탈기된 1,4-디옥산 (90 ml) 중의 1-(브로모메틸)-3-에틸벤젠 (9.1 g, 32.5 mmol) 의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (10.0 g, 39.0 mmol), 탄산칼륨 (13.6 g, 97.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.9 g, 1.6 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 가열하였다. 플라스크의 내용물을 실온까지 냉각시키고, 셀리트 층을 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 2% 의 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (8.7 g, 79%) 을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 4:
2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르
디에틸 에테르 (90 ml) 중의 2-(3-에틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8.7 g, 28.0 mmol) 의 용액을 (1S,2S,3R,5S)-(+)-피난디올 (7.2 g, 42.0 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 2 회, 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 3% 의 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (9.4 g, 무색 액체, 88%) 을 수득하였다.
단계 5:
[(1
S
)-1-클로로-2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르
디클로로메탄 (3.1 ml, 48.0 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (40 ml) 의 냉각된 (-100 ℃) 혼합물에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 11.0 ml, 17.6 mmol) 을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. -100 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 무수 THF (20 ml) 중의 2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (5.4 g, 16.0 mmol) 의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 염화아연의 용액 (THF 중 0.5 M, 28.8 mL, 14.4 mmol) 을 -100 ℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 18 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 오일에, 디에틸 에테르 및 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물 (5.5 g, 담황색 오일, 99%) 을 다음 단계를 위해 그 자체 그대로 취하였다.
단계 6: [(1
R
)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르
40 ml 의 무수 테트라히드로푸란 중의 [(1S)-1-클로로-2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (5.5 g, 15.9 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 19.8 ml, 19.8 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 18 시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔류물에, 헥산을 첨가한 후, 침전된 고체를 여과해냈다. 여과액을 농축시켜, 목적하는 미정제 생성물 (7.3 g, 주황색 오일, 97%) 을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계를 위해 그 자체 그대로 취하였다.
단계 7: [(1
R
)-1-아미노-2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
디에틸 에테르 (35 ml) 중의 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (7.3 g, 15.5 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을, 트리플루오로아세트산 (3.6 ml, 46.4 mmol) 의 적가로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT 에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전을 확인하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 냉각된 에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (2.8 g, 백색 고체, 41 %) 을 수득하였다.
중간체
1b: 2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸아민 히드로클로라이드
단계 1: 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (120 mL) 중의 2-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드 (20.00 g; 139.55 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 테트라플루오로붕산 디에틸에테르 복합체 (1.88 ml; 13.96 mmol; 0.10 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 암적색 혼합물에, 디클로로메탄 (80 mL) 중의 에틸디아조아세테이트 (31.70 ml; 300.04 mmol; 2.15 eq.) 를 25-30 ℃ (내부 온도) 에서 약 50 분 동안 서서히 적가하였다 (주의: N2 의 발생이 관찰됨). 16 시간 후, 농축된 H2SO4 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3 로 중화시키고, 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜, 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중의 2 % 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (19.00 g; 86.83 mmol; 62.2 %; 황색 오일; 정제된 생성물) 를 수득하였다.
HPLC (방법 A): RT 4.98 min (HPLC 순도 93 %)
단계 2: (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올
질소 하 디클로로메탄 (190.00 ml; 10.00 V) 중의 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (19.00 g; 86.83 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1.0 M) (191.03 ml; 191.03 mmol; 2.20 eq.) 를 -78 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에 이르게 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰를 사용하여 냉각시키고, 1.5N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수득된 혼합물 (이는 용매 중에 현탁된 점성이 있는 고체를 가짐) 을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 셀리트 층을 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 철저하게 세정하였다. 여과액을 증발시켜, 미정제 잔류물을 수득하였다. 셀리트 증에 남아있는 고체를 취하여 에틸아세테이트로 분쇄하고, 여과하였다. 여과액을 미정제 잔류물과 혼합하고, 증발시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 1.5 N HCl 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중의 40-50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올 (8.20 g; 48.40 mmol; 55.7 %; 연황색 오일; 정제된 생성물) 을 수득하였다.
단계 3: 3-(브로모메틸)-7-메틸-벤조푸란
질소 분위기 하 디에틸 에테르 (82.00 ml; 10.00 V) 중의 (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올 (8.20 g; 48.40 mmol; 1.00 eq.) 의 얼음 냉각된 용액에, 포스포러스 트리브로마이드 (1.53 ml; 16.12 mmol; 0.33 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 얼음 냉각 조건에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-브로모메틸-7-메틸-벤조푸란 (10.00 g; 44.43 mmol; 91.8%; 무색 오일) 을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 4: 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란
탈기된 디옥산-1,4 (100.00 ml; 10.00 V) 중의 3-브로모메틸-7-메틸-벤조푸란 (10.00 g; 44.43 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (13.68 g; 53.31 mmol; 1.20 eq.), 건조된 K2CO3 (18.61 g; 133.28 mmol; 3.00 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.57 g; 2.22 mmol; 0.05 eq.) 을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하 100 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 2 % 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (5.00 g; 18.37 mmol; 41.4%; 무색 액체; 정제된 생성물) 을 수득하였다.
단계 5: 트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로 [6.1.1.02,6]데칸
질소 분위기 하 Et2O (50.00 ml; 10.00 V) 중의 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (5.00 g; 18.37 mmol; 1.00 eq.) 의 얼음 냉각된 용액에, 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-피난디올 (4.69 g; 27.56 mmol; 1.50 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 14 시간 동안 교반하였다. TLC 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 반응 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 2 % 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6] 데칸 (5.00 g; 13.00 mmol; 70.7 %; 무색 액체; 정제된 생성물) 을 수득하였다.
단계 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸
THF (40 mL) 중의 디클로로메탄 (2.96 ml; 46.26 mmol; 3.00 eq.) 을 양의 (positive) 압력의 질소 하에서 RB-플라스크 중에 취하고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용하여 -95 ℃ 까지 냉각시켰다. 여기에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M) (10.60 ml; 16.96 mmol; 1.10 eq.) 을, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, RB-플라스크의 옆면을 통해 적가하였다 (보통의 속도로, 첨가에 약 30 분이 소요됨). 첨가 후, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응의 진행 중, 백색 침전이 형성되었다 (내부 온도는 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지됨). 이어서, THF (20 mL) 중의 (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.00 g; 15.42 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, RB-플라스크의 옆면을 통해 적가하였다 (약 25 분). 첨가 후, 즉시 염화아연 (THF 중 0.5 M) (27.76 ml; 13.88 mmol; 0.90 eq.) 을, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, RB-플라스크의 옆면을 통해 적가하였다 (보통의 속도로, 첨가에 약 45 분이 소요됨). 이어서, 반응 혼합물을 서서히 RT 에 이르게 하고, RT 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다 (배쓰 온도 30 ℃). 잔류물을 디에틸에테르와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (배쓰 온도 30 ℃), (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.90 g; 15.83 mmol; 102.7 %; 갈색 액체; 미정제 생성물) 을 수득하였다.
단계 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸
THF (40.00 ml; 6.78 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.90 g; 15.83 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을, 양의 압력의 질소 분위기 하에서 -78 ℃ 까지 냉각시켰다. 여기에, 리튬 (비스트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중 1.0 M) (17.41 ml; 17.41 mmol; 1.10 eq.) 을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에 이르게 하고, RT 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과액을 30 ℃ 에서 농축시켜, (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (6.00 g; 12.06 mmol; 76.2 %; 암갈색 오일; 미정제 생성물) 을 수득하였다.
미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 취하였다. 생성물을 1H-NMR 로 확인하였고, LCMS 조건에서는 불안정하였다.
단계 8: 2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸아민 히드로클로라이드
디에틸 에테르 (60.00 ml; 10.00 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (6.00 g; 12.06 mmol; 1.00 eq.) 의 교반된 용액을, 질소 분위기 하에서 -10 ℃ 까지 냉각시켰다. 여기에, 디에틸에테르 (15.07 ml; 30.14 mmol; 2.50 eq.) 중의 염산 2M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 증발시켰다. 잔류물에, 디에틸 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 형성된 고체를 여과해내고, 냉각된 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸아민 히드로클로라이드 (3.50 g; 8.98 mmol; 74.5 %; 갈색빛 주황색 고체; 미정제 생성물) 를 수득하였다.
중간체 1c: (R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸아민 히드로클로라이드
단계 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸
소형 클레이브 중의 메탄올 (100.00 ml; 20.00 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-벤조푸란-3-일메틸-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.00 g; 10.72 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 탄소 상 팔라듐 (10 wt%) (2.28 g; 2.14 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 내용물을 5 Kg/cm2 의 H2 압력 하에서 3 시간 동안 수소첨가하였다. TLC 분석으로 완전한 전환을 확인하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 Biotage-isolera 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; 이동상: ACN/H2O; 50:50 등용매) 로 정제하여, (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.10 g; 13.13 mmol; 122.5 %; 담황색 액체; 정제된 생성물) 을 수득하였다.
GCMS: m/z : 312.3.
단계 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸
THF (40.00 ml; 10.00 V) 중의 디클로로메탄 (2.46 ml; 38.44 mmol; 3.00 eq.) 을 양의 압력의 질소 하에서 RB-플라스크 중에 취하고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용하여 -95 ℃ 까지 냉각시켰다. 여기에, n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M) (8.81 ml; 14.09 mmol; 1.10 eq.) 을, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (보통의 속도로, 첨가에 약 20 분이 소요됨). 첨가 후, 반응 혼합물을 25 분 동안 교반하였다. 반응의 진행 중, 백색 침전이 형성되었다 (내부 온도는 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지됨). 이어서, THF (15.00 ml; 3.75 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.00 g; 12.81 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (약 25 분). 첨가 후, 즉시 염화아연 (THF 중 0.5 M) (25.62 ml; 12.81 mmol; 1.00 eq.) 을, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (보통의 속도로, 첨가에 약 25 분이 소요됨). 이어서, 반응 혼합물을 서서히 RT 에 이르게 하고, RT 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다 (배쓰 온도 30 ℃). 잔류물을 디에틸에테르와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (배쓰 온도 30 ℃), (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.60 g; 12.75 mmol; 99.5 %; 황색 오일; 미정제 생성물) 을 수득하였다. 생성물은 LCMS & HPLC 조건에서 불안정하였고, 1H NMR 로 확인하였다.
키랄 데이터로 생성물을 확인할 수 없었다. 생성물은 주로 S-이성질체로 추정되었다.
단계 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸
THF (45.00 ml; 9.78 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.60 g; 12.75 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을, 양의 압력의 질소 분위기 하에서 -78 ℃ 까지 냉각시켰다. 여기에, 리튬(비스트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중 1.0 M) (16.58 ml; 16.58 mmol; 1.30 eq.) 을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에 이르게 하고, RT 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 잠시 동안 정치시키고, 고체가 형성되면 다시 여과하였다. 여과액을 30 ℃ 에서 농축시켜, (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (3.77 g; 7.76 mmol; 60.9 %; 황색 오일; 미정제 생성물) 을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 취하였다. 생성물을 1H-NMR 로 확인하였고, LCMS 조건에서는 불안정하였다.
형성된 주 생성물은 R-이성질체였다.
단계 4: (R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸아민 히드로클로라이드
Et2O (35.00 ml; 9.28 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (3.77 g; 7.76 mmol; 1.00 eq.) 의 교반된 용액을, 질소 분위기 하에서 -10 ℃ 까지 냉각시켰다. 여기에, 디에틸에테르 (9.70 ml; 19.41 mmol; 2.50 eq.) 중의 염산 2M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켜, 고체를 수득하였다. 형성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, (R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)에틸아민 히드로클로라이드 (2.30 g; 5.25 mmol; 67.7 %; 담갈색 고체; 정제된 생성물) 를 수득하였다.
표시된 (*) 위치에서 이성질체의 존재 (~ 65.50 % + 20.75 %) 를 분석으로 확인하였다.
LCMS: 4.73 min, 86.25 % (max), 80.47 % (220 nm), 342.20 (M+1).
유사한 일련의 단계에 의해, 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
[식 중, 기 Y 는 예를 들어 하기 기들 중 하나를 나타냄]:
정의에 따라, 상기 Rx 및 Ry 는 독립적으로 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타낼 수 있다. 특히 R 은, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 보다 더욱 바람직하게는 F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
중간체 2: 3-(메틸술포닐)프로판산
3-(메틸티오)프로판산 (1.0 g, 8.32 mmol) 을 에틸 아세테이트/물 (10 mL/20 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 까지 냉각시키고, 옥손 (15.34 g, 24.96 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 RT 에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (0.7 g, 55 %) 로서 수득하였다.
하기 화합물들을 중간체 2 에 따른 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
중간체 3: 4-(메틸술포닐)부탄산
중간체 4: 5-(메틸술포닐)펜탄산
실시예 1: [(1R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)에틸)보론산 (화합물 번호 20)
단계 1: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)에틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 중간체 1 (200 mg, 0.45 mmol) 의 냉각된 (-10 ℃) 용액을, 디이소프로필에틸아민 (0.24 ml, 1.36 mmol), 3-(메틸술포닐)프로판산 (중간체 2, 69 mg, 0.45 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (174 mg, 0.54 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 외부 배쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 25 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 목적하는 생성물 (180 mg, 40 %) 을 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 단리하였다.
MS (ESI+): 462.3
단계 2: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)에틸)보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 20 mL) 중의 (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)에틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (180 mg, 0.18 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을, 2-메틸프로필 보론산 (77 mg, 0.73 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 1 mL) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 펜탄으로 3 회 추출하였다. 수성 메탄올 층을 30 ℃ 미만의 온도에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음으로 처리하고, 수성 NaOH (2N) 용액을 이용하여 염기성화하고, 디클로로메탄 3 회 추출하였다 (제거함). 이어서, 수성층을 수성 (1.5 N) HCl 용액을 이용하여 산성화하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 고체 잔류물을 수득하고, 이를 디에틸에테르로 분쇄하고, 동결건조하여, 표제 화합물 (10 mg, 15 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물들을 실시예 1 에 따른 동일한 절차를 사용하여 합성하였다:
실시예 2: (R)-(1-(5-(디메틸아미노)-5-옥소펜탄아미도)-2-(3-에틸페닐)에틸)보론산 (화합물 번호 18)
실시예 3: [(1R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(4-(메틸술포닐)부탄아미도)에틸)보론산 (화합물 번호 21)
실시예 4: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(5-(메틸술포닐)펜탄아미도)에틸)보론산 (화합물 번호 22)
실시예 5 내지 33 은, 유사한 방법을 사용하여 수득가능한, 본 발명의 추가의 화합물을 기재한 것이다:
실시예 5: [(1R)-1-[3-(N-아세틸아닐리노)프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 1)
실시예 6: [(1R)-1-[3-(N-에틸술포닐아닐리노)프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 2)
실시예 7: [(1R)-1-[3-(N-메틸술포닐아닐리노)프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 3)
실시예 8: [(1R)-1-[3-(벤젠술포닐)프로파노일아미노]-2-(벤조푸란-3-일)에틸]보론산 (화합물 번호 4)
실시예 9: [(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(에틸)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 5)
실시예 10: [(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(이소프로필)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 6)
실시예 11: [(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(메틸)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 7):
실시예 12: [(1R)-1-[3-[벤조일(에틸)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 8)
실시예 13: [(1R)-1-[3-[벤조일(이소프로필)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 9)
실시예 14: [(1R)-1-[3-[벤조일(메틸)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 10)
실시예 15: [(1R)-1-[3-[에틸(에틸술포닐)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 11)
실시예 16: [(1R)-1-[3-[에틸-(2-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 12)
실시예 17: [(1R)-1-[3-[에틸-(3-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 13)
실시예 18: [(1R)-1-[3-[에틸-(4-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 14)
실시예 19: [(1R)-1-[3-[이소프로필(메틸술포닐)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 15)
실시예 20: [(1R)-1-[[2-[벤젠술포닐(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산 (화합물 번호 16)
실시예 21: [(1R)-1-[[2-[벤조일(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 17)
실시예 22: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[3-[에틸-(4-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 19)
실시예 23: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-메틸술포닐프로파노일아미노)에틸]보론산 (화합물 번호 23)
실시예 24: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로파노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 24)
실시예 25: [(1R)-1-[3-[에틸-(4-메톡시벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 25)
실시예 26: [(1R)-1-[3-[(4-클로로벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 26)
실시예 27: [(1R)-1-[3-[에틸-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 27)
실시예 28: [(1R)-1-[3-[(4-시아노벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 28)
실시예 29: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(o-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 29)
실시예 30: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 30)
실시예 31: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(m-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 31)
실시예 32: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 32)
실시예 33: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[이소프로필(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 33)
실시예 34: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로파노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 34)
실시예 35: [(1R)-1-[[2-[N-(벤젠술포닐)아닐리노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 35)
실시예 36: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-(2-메틸술파닐아세틸)-아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 36)
실시예 37: [(1R)-1-[[2-[(2-클로로아세틸)에틸아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 37)
실시예 38: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[3-(디메틸아미노)-3-옥소-2-페닐-프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 38)
실시예 39: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로파노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 39)
실시예 40: [(1R)-1-[[2-[메틸-[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 40)
실시예 41: [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]-1-[[2-[이소프로필(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 41)
실시예 42: [(1R)-1-[3-[(4-클로로벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]에틸]보론산 (화합물 번호 42)
실시예 43: [(1R)-1-[[2-[에틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]-2-(7-메틸벤조푸란-3-일)에틸]보론산 (화합물 번호 43)
실시예 44: 생물학적 활성
LMP7 활성의 측정:
형광 강도 검정 기반의 384 웰 포멧으로, LMP7 억제의 측정을 수행하였다.
정제된 인간 면역 프로테아좀 (0.25 nM) 및 일련의 DMSO 중 희석된 화합물 (30 μM 에서 15 pM 까지의 농도 범위) 또는 대조군을, 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA 및 1% DMSO 를 함유하는 검정 완충액 중에서, 25 ℃ 에서, 20 분 또는 120 분 동안 (장시간 인큐베이션) 인큐베이션하였다. 40 μM 의 농도로의 형광성 펩티드 기질, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 을 첨가하여 반응을 개시하였다. 37 ℃ 에서 60 분 인큐베이션 후, 형광 판독기 (Perkin Elmer Envision 판독기 또는 등가의 판독기) 를 이용하여 λex = 350 nm 및 λem = 450 nm 에서 형광 강도를 측정하였다.
화합물의 LMP7 활성을 표 1 에 요약하였다. 달리 언급되지 않는 한, 결과는 20 분 동안 인큐베이션 후 수득된 것이다.
Beta5 활성의 측정:
형광 강도 검정 기반의 384 웰 포멧으로, Beta5 억제의 측정을 수행하였다.
정제된 인간 구성 프로테아좀 (1.25 nM) 및 일련의 DMSO 중 희석된 화합물 (30 μM 에서 15 pM 까지의 농도 범위) 또는 대조군을, 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA 및 1% DMSO 를 함유하는 검정 완충액 중에서, 25 ℃ 에서, 20 분 또는 120 분 동안 (장시간 인큐베이션) 인큐베이션하였다. 40 μM 의 농도로의 형광성 펩티드 기질, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 을 첨가하여 반응을 개시하였다. 37 ℃ 에서 60 분 인큐베이션 후, 형광 판독기 (Perkin Elmer Envision 판독기 또는 등가의 판독기) 를 이용하여 λex = 350 nm 및 λem = 450 nm 에서 형광 강도를 측정하였다.
표 2 는 본 발명에 따른 일부 화합물의 Beta5 활성, 및 Beta5 에 대비한 LMP7 에의 이들의 선택성을 예시적으로 보여준다. 달리 언급되지 않는 한, 결과는 20 분 동안 인큐베이션 후 수득된 것이다.
하기 실시예들은 약제에 관한 것이다:
실시예 A:
주사 바이알
3 l 의 2차 증류수 중의 100 g 의 화학식 I 의 활성 성분 및 5 g 의 인산수소이나트륨의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알에 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
실시예 B:
좌제
20 g 의 화학식 I 의 활성 성분과 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
실시예 C:
용액
940 ml 의 2차 증류수 중의 1 g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4·2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4·12 H2O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 상기 용액을 1 l 로 제조하고, 방사선 조사로 멸균시켰다. 이러한 용액은 점안액의 형태로 사용할 수 있었다.
실시예 D:
연고
500 mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서, 99.5 g 의 바셀린 (Vaseline) 과 혼합하였다.
실시예 E:
정제
1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록, 통상의 방식으로 압착하여 정제를 수득하였다.
실시예 F:
당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅을 이용하여 통상의 방식으로 코팅하였다.
실시예 G:
캡슐
2 kg 의 화학식 I 의 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록, 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.
실시예 H:
앰플
60 l 의 2차 증류수 중의 1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내에 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
Claims (21)
- 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨):
[식 중,
LX 는 (CH2)n 을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R3a, OH, OR3a, C3-C6-시클로알킬, Ar1 및/또는 Het1 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 비(非)인접 CH2 기는 C3-C6-시클로알킬, O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있고;
LY 는 (CH2)m 을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R3b, OH 및/또는 OR3b 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, SO 및/또는 SO2 로 대체될 수 있고;
X 는 NR4aCOR4b, CONR5aR5b, SO2R6, SO2NR7aR7b, SO2NHR8, SO2R9aNR9bCOR9c, NR10aSO2R10b 또는 NHSO2R11 을 나타내고;
Y 는 OR3c 또는 Cyc 를 나타내고;
R1, R2 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b, R3c 는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 로 대체될 수 있고;
R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R9c, R10a, R10b 및 R11 은 각각, 서로 독립적으로, Ar1, Het1 또는 A 를 나타내거나; 또는 R5a 및 R5b 및/또는 R7a 및 R7b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;
A 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고;
Ar1 은 페닐을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고;
Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환될 수 있고;
Cyc 는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환됨) 을 나타내고, 여기서 모노시클릭 탄화수소 시스템은 방향족이고, 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클 중 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 여기서 헤테로시클릭 시스템은 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;
Ar2 는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일- 또는 이중치환되고;
Z 는 OH, OR3a 를 나타내고;
n, q 는 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, Y 가 Cyc 를 나타내는 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨).
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Cyc 가
페닐 (이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각, 서로 독립적으로, 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨). - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2 가 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 함께 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
A 가 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
n, q 가 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
m 이 1 또는 2 를 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨). - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc 가
3-, 4-, 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐 (여기서 치환기는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-티에닐, 3-벤조푸릴 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 (이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨). - 제 5 항에 있어서, Cyc 가
2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐 (여기서 치환기는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-티에닐, 3-벤조푸릴 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일 {이들은 각각 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고; 여기서 q 는 1 또는 2 를 나타내고, R3a, R3b 및 R3c 는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 (여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸임) 을 나타냄} 을 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨). - 제 6 항에 있어서, Cyc 가 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸 (여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 나타내거나;
또는
Cyc 가 화학식 (Fa7) 또는 (Fb7) 에 따른 잔기이고;
여기서,
Ga 가, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Gb 가 H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2(CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c 가 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
q 가 1 또는 2 를 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물. - 제 7 항에 있어서, Cyc 가 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸 (여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 나타내거나;
또는
Cyc 가 화학식 (Fa7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이고;
여기서,
Ga 가 F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Gb 가 H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-Z 를 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c 가 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
q 가 1 또는 2 를 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물. - 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, Cyc 가 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸 (여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 나타내거나;
또는
Cyc 가 화학식 (Fa7), (Fb7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이고, 여기서
Ga 가 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Gb 가 H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에 있는 입체 중심이 (R)-배치를 나타내고; 식 중,
LX 가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 모르폴리닐 및/또는 피페리디닐로 대체될 수 있고;
LY 가 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH 및/또는 O-CH2-CH2-OCH3 로 대체될 수 있고;
Y 가 Cyc 를 나타내고;
R1, R2 가 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 함께 상기 기재된 바와 같은 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b 및 R3c 가 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
A 가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Ar1 이 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;
Het1 이 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐 또는 1-, 2- 또는 3-피페라지닐 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, NHCH3, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
Cyc 가 페닐 (이는 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R3a)2, Ar3 및/또는 Het3 으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨);
또는
1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (이들은 각각, 서로 독립적으로, 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R3a)2, Ar3 및/또는 Het3 으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내고;
Ar3 이 페닐 (이는 미치환되거나, 또는 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, NHCH3, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
Het3 이 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐을 나타내고;
Z 가 OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH 또는 O-CH2-CH2-OCH3 를 나타내고;
q 가 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨). - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에 있는 입체 중심이 (R)-배치를 나타내고; 식 중,
LX 가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3, 페닐, 톨릴, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 모르폴리닐 및/또는 피페리디닐로 대체될 수 있고;
LY 가 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH 및/또는 O-CH2-CH2-OCH3 로 대체될 수 있고;
Y 가 Cyc 를 나타내고;
R1, R2 가 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R1 및 R2 가 함께 상기 기재된 바와 같은 화학식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R3a, R3b 및 R3c 가 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 로 대체될 수 있고, 여기서 Alk 는 메틸 또는 에틸이고;
A 가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필 (이들은 각각 미치환되거나, 또는 Hal, CN, R3a, SR3a, OR3a, Ar1, Het1, 및/또는 (CH2)q-Z 로 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환됨) 을 나타내고;
Ar1 이 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;
Het1 이 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐을 나타내고;
Cyc 가 2,4-, 3,4-, 또는 2,3,4-치환 페닐, 또는 미치환 또는 단일- 또는 이중치환 1- 또는 2-나프틸 (여기서 치환기는 각각, 서로 독립적으로, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R3a)2 로 이루어진 군으로부터 선택됨),
또는
화학식 (Fa7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기를 나타내고;
여기서,
Ga 가 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Gb 가 H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각, 서로 독립적으로, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Z 가 OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH 또는 O-CH2-CH2-OCH3 를 나타내고;
q 가 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는
화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물 (단, 화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미도)에틸)보론산은 제외됨). - 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물:
[(1R)-1-[3-(N-아세틸아닐리노)프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-(N-에틸술포닐아닐리노)프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-(N-메틸술포닐아닐리노)프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-(벤젠술포닐)프로파노일아미노]-2-(벤조푸란-3-일)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(에틸)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(이소프로필)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[벤젠술포닐(메틸)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[벤조일(에틸)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[벤조일(이소프로필)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[벤조일(메틸)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[에틸(에틸술포닐)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[에틸-(2-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[에틸-(3-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[에틸-(4-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[이소프로필(메틸술포닐)아미노]프로파노일아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[벤젠술포닐(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[벤조일(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-1-[[5-(디메틸아미노)-5-옥소펜타노일]아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[3-[에틸-(4-메틸벤조일)아미노]프로파노일아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(3-메틸술포닐프로파노일아미노)에틸]보론산;
[(1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(4-메틸술포닐부타노일아미노)에틸]보론산;
[(1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(5-메틸술포닐펜타노일아미노)에틸]보론산;
[(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-메틸술포닐프로파노일아미노)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로파노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[에틸-(4-메톡시벤조일)아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[(4-클로로벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[에틸-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[(4-시아노벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(o-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(m-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[이소프로필(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로파노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[N-(벤젠술포닐)아닐리노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-(2-메틸술파닐아세틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[(2-클로로아세틸)에틸아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[3-(디메틸아미노)-3-옥소-2-페닐-프로파노일]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로파노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[메틸-[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]-1-[[2-[이소프로필(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[3-[(4-클로로벤조일)-에틸-아미노]프로파노일아미노]-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(p-톨릴술포닐)아미노]아세틸]아미노]-2-(7-메틸벤조푸란-3-일)에틸]보론산. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법으로서,
화학식 (III) 의 화합물을
화학식 (VI) 의 화합물과 커플링시키고
(여기서, 화학식 (III) 및 화학식 (IV) 의 모든 잔기는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
이어서, 수득된 화학식 (Ib) 의 화합물을 과량의 저분자량 보론산의 존재 또는 부재 하에서, HCl, HBr, HI 및/또는 TFA 로 처리하여, 화학식 (Ia) 의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
. - 활성 성분으로서의, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, 모든 잔기는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음), 또는 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 제 2 활성 성분 또는 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물을 추가로 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 제 2 활성 성분은 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, 모든 잔기는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음) 이외의 것인 약학적 조성물.
- 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클 (vehicle) 을 포함하는 약제.
- 제 16 항에 있어서, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
- LMP7 의 억제에 영향을 받는 의학적 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물.
- 제 18 항에 있어서, 면역조절 이상 또는 혈액학적 악성종양의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
- 제 19 항에 있어서, 면역조절 이상이 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 경피증, 자가면역성 간염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 루푸스 신염, 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 중증 근무력증, 면역글로불린 A 신장병, 혈관염, 이식 거부반응, 근육염, 헤노흐-쉔라인 (Henoch-Schonlein) 자반병 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증성 질환이고; 혈액학적 악성종양이 다발성 골수종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투세포 (mantle cell) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 화합물.
- 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
(a) 유효량의, 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물,
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14003391.1 | 2014-10-01 | ||
| EP14003391 | 2014-10-01 | ||
| PCT/EP2015/001931 WO2016050356A1 (en) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | Boronic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170062518A true KR20170062518A (ko) | 2017-06-07 |
Family
ID=51690788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177011646A KR20170062518A (ko) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | 보론산 유도체 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10253049B2 (ko) |
| EP (1) | EP3201208B1 (ko) |
| JP (1) | JP6896618B2 (ko) |
| KR (1) | KR20170062518A (ko) |
| CN (1) | CN107074885B (ko) |
| AU (1) | AU2015327412B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017006349A2 (ko) |
| CA (1) | CA2963198A1 (ko) |
| ES (1) | ES2876287T3 (ko) |
| IL (1) | IL251299A0 (ko) |
| MX (1) | MX2017004043A (ko) |
| RU (1) | RU2017115191A (ko) |
| SG (1) | SG11201702620SA (ko) |
| WO (1) | WO2016050356A1 (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2761774T3 (es) | 2014-10-01 | 2020-05-21 | Merck Patent Gmbh | Derivados del ácido borónico |
| JP6835711B2 (ja) | 2014-10-01 | 2021-02-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ボロン酸誘導体 |
| ES2811273T3 (es) | 2014-10-01 | 2021-03-11 | Merck Patent Gmbh | Derivados del ácido borónico |
| US11154563B2 (en) * | 2017-01-18 | 2021-10-26 | Principia Biopharma Inc. | Immunoproteasome inhibitors |
| JP7189203B2 (ja) * | 2017-08-24 | 2022-12-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ボロン酸誘導体 |
| WO2019060651A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Kezar Life Sciences | POLY THERAPY FOR IMMUNOLOGICAL DISEASES |
| MX2021000214A (es) * | 2018-07-26 | 2021-03-31 | Merck Patent Gmbh | Derivados de acido boronico. |
| CN113135944A (zh) * | 2020-01-19 | 2021-07-20 | 首药控股(北京)有限公司 | 硼酸衍生物 |
| CN113135943A (zh) * | 2020-01-19 | 2021-07-20 | 首药控股(北京)有限公司 | 硼酸衍生物 |
| EP4377324A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-06-05 | Merck Patent GmbH | Novel crystalline forms of [(1r)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1s,2r,4r)-7- oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, adducts thereof, and processes to obtain |
| WO2023061445A1 (zh) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | 首药控股(北京)股份有限公司 | 硼酸衍生物 |
| CN117003776A (zh) * | 2022-04-29 | 2023-11-07 | 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 | 一种硼酸类蛋白酶体抑制剂及其用途 |
| WO2023232830A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid adducts |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111175A0 (en) * | 1993-10-07 | 1994-12-29 | Du Pont Merck Pharma | Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like serine proteases and pharmaceutical compositions containing them |
| US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| CA2376965A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-11 | Timothy Patrick Forsyth | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
| WO2006099261A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Potent and specific immunoproteasome inhibitors |
| EP2220096A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-25 | Protez Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| AR075090A1 (es) * | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| CA2791651C (en) * | 2010-03-01 | 2019-08-20 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
| JP6129203B2 (ja) | 2011-12-22 | 2017-05-17 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | α−アミノボロン酸誘導体、選択性免疫プロテアソーム阻害剤 |
| MX2015006715A (es) * | 2012-12-03 | 2015-08-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos de acido triazolboronico sustituido. |
| JP6835711B2 (ja) | 2014-10-01 | 2021-02-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ボロン酸誘導体 |
| ES2811273T3 (es) | 2014-10-01 | 2021-03-11 | Merck Patent Gmbh | Derivados del ácido borónico |
| ES2761774T3 (es) | 2014-10-01 | 2020-05-21 | Merck Patent Gmbh | Derivados del ácido borónico |
-
2015
- 2015-10-01 JP JP2017518064A patent/JP6896618B2/ja active Active
- 2015-10-01 EP EP15800714.6A patent/EP3201208B1/en active Active
- 2015-10-01 ES ES15800714T patent/ES2876287T3/es active Active
- 2015-10-01 SG SG11201702620SA patent/SG11201702620SA/en unknown
- 2015-10-01 US US15/516,422 patent/US10253049B2/en active Active
- 2015-10-01 WO PCT/EP2015/001931 patent/WO2016050356A1/en active Application Filing
- 2015-10-01 MX MX2017004043A patent/MX2017004043A/es unknown
- 2015-10-01 AU AU2015327412A patent/AU2015327412B2/en active Active
- 2015-10-01 CA CA2963198A patent/CA2963198A1/en active Pending
- 2015-10-01 KR KR1020177011646A patent/KR20170062518A/ko unknown
- 2015-10-01 CN CN201580053454.8A patent/CN107074885B/zh active Active
- 2015-10-01 RU RU2017115191A patent/RU2017115191A/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-10-01 BR BR112017006349A patent/BR112017006349A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-03-21 IL IL251299A patent/IL251299A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3201208B1 (en) | 2021-03-24 |
| WO2016050356A1 (en) | 2016-04-07 |
| JP6896618B2 (ja) | 2021-06-30 |
| MX2017004043A (es) | 2017-07-04 |
| CA2963198A1 (en) | 2016-04-07 |
| RU2017115191A (ru) | 2018-11-06 |
| RU2017115191A3 (ko) | 2019-02-12 |
| CN107074885A (zh) | 2017-08-18 |
| ES2876287T3 (es) | 2021-11-12 |
| CN107074885B (zh) | 2020-11-27 |
| IL251299A0 (en) | 2017-05-29 |
| JP2018502048A (ja) | 2018-01-25 |
| BR112017006349A2 (pt) | 2017-12-12 |
| US20180105538A1 (en) | 2018-04-19 |
| SG11201702620SA (en) | 2017-04-27 |
| AU2015327412B2 (en) | 2020-01-16 |
| US10253049B2 (en) | 2019-04-09 |
| AU2015327412A1 (en) | 2017-05-18 |
| EP3201208A1 (en) | 2017-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102457840B1 (ko) | 보론산 유도체 | |
| KR20170062518A (ko) | 보론산 유도체 | |
| KR102450583B1 (ko) | 보론산 유도체 | |
| JP6129203B2 (ja) | α−アミノボロン酸誘導体、選択性免疫プロテアソーム阻害剤 | |
| US10640520B2 (en) | Boronic acid derivatives |