KR20170047686A - 프라수그렐 중간체의 개선된 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 프라수그렐의 주요 중간체인 2-옥소 프라수그렐, 5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2,-c]피리딘(화학식 1)의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는 화학식 2로 표시되는 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드와 화학식 3으로 표시되는 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염의 축합반응을 통하여 2-옥소 프라수그렐을 합성함에 있어서 물을 촉매로 추가하고, 무기 염기성 화합물을 분할 투입하는 것을 특징으로 하는 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.

화학식 1

화학식2

화학식 3

Description

프라수그렐 중간체의 개선된 제조방법 {AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF PRASUGREL INTERMEDIATES}

본 발명은 프라수그렐의 주요 중간체인 2-옥소 프라수그렐의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

보다 상세하게는 화학식 2로 표시되는 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드와 화학식 3으로 표시되는 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염의 축합반응을 통하여 2-옥소 프라수그렐을 합성함에 있어서 물을 촉매로 추가하고, 무기 염기성 화합물을 분할 투입하는 것을 특징으로 하는 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면 선행기술의 제조방법에 비해 반응 속도가 빠르며, 산업적인 대량생산에서도 높은 전환율로 2-옥소 프라수그렐을 경제적으로 제조할 수 있다.

프라수그렐은 혈소판에 존재하는 퓨린성 아데노신-5'-이인산 수용체(purinergic adenosine 5'-diphosphate receptor: P2Y12)에 결합하여 효과적인 티에노피리딘 ADP 수용체 억제제이다. 임상약리학적으로 혈소판 응집억제 작용을 갖는 항혈전제로서 급성관상동맥 증후군과 같은 허혈성 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 약제학적으로 사용하고 있는 프라수그렐 염산염,

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염은 하기 화학식 6와 같은 구조를 가지고 있다.

<화학식 6>

프라수그렐 및 그 유도체들에 관한 제조 방법은 하기 반응식 1과 같이 미국 특허 제5,288,726호에 처음으로 설명되어있다.

<반응식 1>

상기 반응식 1의 제조 방법에 따르면, α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드(화학식 2)를 디메틸포름아미드 용매 하에 탄산칼륨을 사용하여 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(화학식 3)과 축합반응을 통해 2-옥소 프라수그렐(화학식 1)을 합성한다.

그러나 이 방법은 ICH 가이드 라인에서 1일 노출 허용량(PDE)을 8.8mg/day로 규정할 만큼 위해성이 큰 디메틸포름아미드를 용매로 사용하고 있으며, 목적물인 2-옥소 프라수그렐이 매우 저조한 수율 (32%)로 얻어진다. 또한, 상기 제조방법은 컬럼크로마토그래피에 의한 분리정제가 필수적이어서 산업적인 대량생산에 적용하기가 어렵고, 또한 저조한 수율로 인하여 경제성이 매우 낮다.

국제특허공개공보 WO2011/042912호에서는 상기 반응식 1에 있어서, 2-옥소 프라수그렐을 제조하기 위해 아세토니트릴 용매 하에서 탄산칼륨을 사용하여 상온에서 7시간 교반 후 에칠아세테이트와 사이클로헥산을 사용하여 결정화를 통해 얻었다고 공지되어 있다.

그런데 상기 선행기술을 직접 실시해본 결과(참고 실시예 2) 7시간 안에 반응이 완전히 진행되지 않았고 과량의 출발물질이 남아있었다. 또한 에칠아세테이트와 사이클로헥산으로 결정화하였을 때 2-옥소 프라수그렐이 얻어지지 않았고, 오히려 부산물만 석출되는 문제점을 가지고 있었다.

국제특허공개공보 WO2011/057592호에서는 상기 반응식 1에 있어서, 화학식 2 화합물로부터 무기 염기성 화합물 대신 용해도가 좋은 유기 염기성 화합물인 N-에칠다이아이소프로필아민을 사용하여 화학식 1의 화합물, 즉 2-옥소 프라수그렐을 합성한 후 연속반응을 통해 화학식 4의 프라수그렐을 제조하는 것을 특징으로 하고 있다.

상기 제조방법은 유기 염기성 화합물인 N-에칠다이아이소프로필아민을 사용하여 용해도를 높여 반응속도를 개선하였으나, 재현 실험 결과 부반응이 함께 진행되어 결과적으로는 2-옥소 프라수그렐의 수율은 낮아졌다. 이는 연속적으로 진행된 프라수그렐의 제조 공정에도 영향을 주어 두 공정의 전체 수율이 29%로 매우 낮아 대량생산에 적합하지 않다.

상기와 같이 선행기술 특허들에 기술되어 있는 프라수그렐의 주요 중간체인 2-옥소 프라수그렐 제조방법들의 문제점들로 인하여 산업적으로 이용 가능한 2-옥소 프라수그렐의 제조방법을 지속적으로 개선시킬 필요가 있었다. 따라서 본 발명자들은 경제적이고 효율적인 방법으로 2-옥소 프라수그렐의 반응성을 증가시키고 불순물의 생성을 저해하며, 이를 통하여 반응 전환율을 증가시키는 목적으로 연구를 진행하였다. 이에 본 발명은 종래 기술에 의해 발생되는 문제점들에 대한 해결책을 제공하고자 한다.

본 발명은 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드(화학식 2)와 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(화학식 3)으로부터 축합반응에 의해 주요 중간체인 2-옥소 프라수그렐(화학식 1)을 제조하는 방법에 있어서, 상기에 언급된 선행기술들의 문제점을 해결하고, 축합반응의 반응성을 증가시켜 전환율을 개선하며, 경제적이고 대량생산이 용이한 제조방법을 개발하는데 그 목적이 있다.

본 발명자들은 주요 중간체인 2-옥소 프라수그렐(화학식 1)을 합성하는데 있어서 낮은 반응성으로 인하여 수율 및 순도 저하 문제가 있는 선행기술들의 문제점들을 극복하고, 경제적이면서도 산업적으로 용이하게 2-옥소 프라수그렐(화학식 1)을 높은 전환율로 제조할 수 있는 방법을 찾기 위한 다양한 연구를 거듭하였다.

<화학식 1>

이러한 연구를 위해 다양한 염기 조건(탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 그 혼합염기 등)과 용매들(아세토니트릴, 아세톤, 디메틸설폭시드, 1,4-다이옥산, 테트라히드로퓨란 및 그 혼합용매 등)을 사용해보았고, 또한 여러 가지 반응조건들을 변화시키며 많은 실험을 진행한 결과, 놀랍게도 일정량의 물을 첨가하고 탄산칼륨을 분할 투입하는 조건에서 높은 반응 전환율을 나타냄을 발견하였다.

본 발명에 따른 2-옥소 프라수그렐(화학식 1)은 하기 반응식 2에 의한 방법에 따라 제조된다.

<반응식 2>

본 발명은 반응 용매로서 아세토니트릴을 사용하고, 용매의 사용량을 기준으로 2.0~3.0%(v/v)의 물을 첨가하며, 바람직하게는 2.0~2.5%(v/v)의 물을 사용한다. 염기로서 2.5 당량의 탄산칼륨을 사용하되 세 번에 걸쳐 분할 투입하여 반응을 진행함으로써 화학식 1화합물인 2-옥소 프라수그렐을 높은 전환율로 제조하는 방법을 제공한다.

이하 본 발명에 따른 제조 방법을 아래에 상세하게 설명하고자 한다.

먼저 첫 번째 실험으로 반응속도를 개선하기 위해 동일조건에서 반응온도에 따른 축합반응의 전환율을 확인하였고, 그 실험 결과는 표 1과 같다.

여기에서 전환율이란 반응 후 목적화합물로 변하는 비율(수학식 1)을 말하며, 샘플은 HPLC로 분석하여 불순물 및 2-옥소 프라수그렐의 전환율을 측정하였다.

<수학식 1>

반응온도	reflux(65℃)	40~45℃
반응시간	7h	7h
2-옥소 프라수그렐 전환율	48.23%	71.2%
화학식 2 (출발물질)	15.27%	8.57%
개별 유연물질 최대량	24.38%	11.55%

여기에서 개별 유연물질 최대량이란 HPLC 분석 시 나타나는 개별 유연물질 중 피크 면적이 가장 큰 유연물질의 면적 백분율을 나타낸다.

상기 표 1에서와 같이 반응온도를 높였을 때 오히려 높은 온도에서 반응성이 떨어지며 출발물질이 더 많이 남았고, 부반응이 진행되어 유연물질의 생성 비율이 증가하였다.

이에 본 발명자들은 단순한 반응 조건 변화로는 축합반응의 반응속도를 향상시킬 수 없음을 판단하였다. 이후 사용하는 중간체 및 reagent의 물리화학적 성질을 파악한 결과, 중간체로 사용하는 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(화학식 3)과 탄산칼륨이 유기용매에 충분히 용해되지 않아 실제 반응에 참가하는 비율이 낮았고, 이로 이해 반응속도가 떨어짐을 확인할 수 있었다. 이에 본 발명자들은 일정량의 물을 첨가함으로써 중간체와 탄산칼륨의 용해도를 높여 반응속도를 향상시킬 수 있었고, 탄산칼륨을 분할 투입함으로써 탄산칼륨의 반응참여도를 높여 반응 전환율을 높일 수 있었다. 즉, 일정량의 물 첨가와 탄산칼륨의 분할 투입을 동시에 진행함으로써 상승효과를 통해 반응속도와 반응 전환율을 함께 높일 수 있었다.

이는 당업자들이 통상의 지식으로 예견할 수 있는 것과 다른 것으로 보통의 유기합성 반응에서는 수분의 유입을 억제하고자 하는 노력이 많으며, 특히 유기용매를 사용하는 축합반응에서 물을 사용한다는 것은 매우 특이한 경우라 할 수 있다. 또한, 일반적으로 축합반응에서는 국제특허공개공보 WO2011/042912호 (실시예 19)와 같이 구핵원자(nucleophile, 화학식 3 화합물)와 염기(탄산칼륨)를 먼저 반응시켜 반응성을 활성화시킨 이후에 친전자체(electrophile, 화학식 2 화합물)를 가하는 것이 당업자들이 알고 있는 통상의 지식이다. 하지만, 본 발명자들은 구핵원자의 반응 활성화를 생략하고, 대신 구핵원자인 화학식 3 화합물, 친전자체인 화학식 2 화합물과 일정량의 물을 동시에 투입한 상태에서 마지막에 탄산칼륨을 분할 투입함으로써 반응성을 향상시킨 신규의 반응 조건이라 할 수 있다. 이렇게 탄산칼륨을 마지막에 분할 투입함으로써, 구핵원자를 활성화시킨 후 반응을 진행하였을 때보다 반응성이 월등히 높아지는 결과를 얻을 수 있었다.

다음 실험은 2-옥소 프라수그렐을 제조함에 있어서, 일정량의 물 첨가 여부와 탄산칼륨을 가하는 방법에 따른 반응시간 및 반응 전환율을 비교한 실험으로써 그 결과는 하기의 도 1에 나타내었다. 각각의 반응조건에 대해 반응시간에 따른 반응액 샘플을 채취한 뒤 HPLC 분석을 통해 반응 전환율을 확인하였다.

도 1에서와 같이 반응 조건에 따른 반응 시간과 반응 전환율을 살펴보면, 먼저 실시예 1의 제조방법, 물을 첨가 후 탄산칼륨을 한꺼번에 가하였을 경우, 초반 반응 전환율(60.1%)은 빠르나, 점차 반응속도가 느려져 반응시간이 3시간이 지난 후에도 77.7%의 저조한 전환율을 나타내었다. 이는 물만 첨가하였을 경우에는 초기 반응속도는 빠르나 전체 반응 전환율 증가에는 한계가 있음을 나타낸다.

이와 반대로 실시예 2의 제조방법인 물 첨가 없이 탄산칼륨을 분할 투입하였을 때에는 초반 반응 전환율(20.9%)은 낮으나 탄산칼륨을 분할 투입할 때 마다 전환율이 크게 상승하는 것을 확인할 수 있다. 하지만, 물 첨가 없이는 반응시간이 7시간을 지나야 79.6%의 반응 전환율을 나타내어 공정의 효율성이 떨어지는 문제가 있다. 실시예 2의 실험 결과를 통해 탄산칼륨을 분할 투입할 경우 반응속도는 떨어지나 전체 반응 전환율은 증가한다는 것을 확인할 수 있다.

참고 실시예 2(국제특허공개공보 WO2011/042912호)에서는 물 첨가 없이 탄산칼륨을 한꺼번에 가하자 전환율 및 반응속도가 현저하게 낮음을 확인할 수 있다.

반면 본 발명인 실시예 3에서와 같이 일정량의 물을 첨가하고 탄산칼륨을 분할 투입하였을 경우, 86.4%의 높은 전환율로 2-옥소 프라수그렐을 얻을 수 있었으며, 반응속도가 증가하여 2시간 15분 안에 반응이 종결되었다. 즉, 일정량의 물 첨가와 탄산칼륨의 분할 투입을 동시에 적용함으로써 반응 속도와 반응 전환율을 높여 제조 공정의 효율성을 향상시킬 수 있었다. 또한 이렇게 제조한 2-옥소 프라수그렐은 별도의 분리정제 과정 없이도 이용이 가능하며, 이로부터 프라수그렐을 높은 수율과 순도로 합성할 수 있었다. (실시예 4)

이상의 결과와 같이 2-옥소 프라수그렐을 제조함에 있어서, 본 발명은 경제적이고, 산업적인 대량생산에 용이하며, 특징적이고, 독창적인 발명이라 할 수 있다.

본 발명의 목적은 주요 중간체인 2-옥소 프라수그렐의 개선된 제조방법에 관한 것으로, α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드(화학식 2)와 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(화학식 3)의 축합반응의 반응성을 증가시키고 불순물의 생성을 저해하여 제조 수율을 크게 향상시킬 수 있으며, 경제적이고 대량생산이 용이한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법에 따라 86% 이상의 전환율로 2-옥소 프라수그렐을 제조할 수 있다.

도 1은 물 및 탄산칼륨의 반응조건 별 본 발명에 따른 반응 전환율을 비교한 그래프이다.

본 발명은 화학식 1의 주요 중간체인 2-옥소 프라수그렐의 제조방법으로서,

<화학식 1>

화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 무기 염기성 화합물을 이용하여 축합반응을 시키는데 있어서,

<화학식 2>

<화학식 3>

물 촉매를 이용한 제조방법이 제공된다.

본 발명의 제조방법은 다음의,

1. 상기 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물 및 아세토니트릴의 반응 혼합물에 물을 첨가하는 단계;

2. 단계1의 반응액에 탄산칼륨을 분할 투입하는 단계를 포함한다.

이와 같은 제조방법으로 인해 본 발명의 2-옥소 프라수그렐은 86% 이상의 높은 반응 전환율로 제조될 수 있다.

본원의 단계 1에서 물의 사용량은 아세토니트릴 사용량의 2.0~3.0%(v/v)이고, 바람직하게는 2.0~2.5%(v/v)이다.

본원의 단계 2에서 탄산칼륨의 사용량은 2.0~2.5 당량이고, 바람직하게는 2.5 당량이다.

본원의 단계 2에서 탄산칼륨의 투입 방법은 두 번~네 번에 걸쳐 분할 투입하는 것이고, 바람직하게는 세 번에 걸쳐 분할 투입하는 것이다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 2-옥소 프라수그렐의 제조

아세토니트릴 36ml 중의 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 7.2g과 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 5.4g의 혼합액에 물 0.72mL를 첨가한다. 그리고 탄산칼륨 9.7g을 가한 뒤 상온에서 교반하였다. 반응시간(15min, 30min, 1h, 1h30min, 2h, 2h30min, 3h)에 따라 반응액 샘플을 채취한 뒤 에칠아세트와 물을 가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 수득된 화합물은 HPLC 분석을 통해 전환율을 확인하였다. 반응시간에 따른 2-옥소 프라수그렐의 전환율은 하기의 표 2에 나타내었다.

반응시간	15min	30min	1h	1h 30min	2h	2h 30min	3h
2-옥소 프라수그렐 전환율	60.1%	63.5%	70.3%	73.3%	74.4%	76.3%	77.7%

< 실시예 2> 2-옥소 프라수그렐의 제조

아세토니트릴 36ml 중의 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 7.2g과 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 5.4g의 혼합액에 탄산칼륨 3.23g을 가한 뒤 상온에서 1시간 교반하였다. 여기에 탄산칼륨 3.23g 을 가한 뒤 상온에서 1시간 교반한 후, 다시 탄산칼륨 3.23g을 가하고 상온 교반하였다. 반응시간(15min, 30min, 1h, 1h15min, 1h30min, 2h, 2h15min, 2h30min, 3h, 5h, 7h)에 따라 반응액 샘플을 채취한 뒤 에칠아세트와 물을 가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 수득된 화합물은 HPLC 분석을 통해 전환율을 확인하였다. 반응시간에 따른 2-옥소 프라수그렐의 전환율은 하기의 표 3에 나타내었다.

반응시간	15min	30min	1h	1h 15min	1h30min	2h
2-옥소 프라수그렐 전환율	15min20.9%	30min25.5%	27.6%	51.9%	53.9%	56.7%
반응시간	2h15min	2h30min	3h	5h	7h
2-옥소 프라수그렐 전환율	73.8%	73.9%	74.1%	78.6%	79.6%

< 실시예 3> 2-옥소 프라수그렐의 제조

아세토니트릴 36ml 중의 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 7.2g과 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 5.4g의 혼합액에 물 0.72mL을 첨가한다. 그리고 탄산칼륨 3.23g을 가한 뒤 상온에서 1시간 교반하였다. 여기에 탄산칼륨 3.23g 을 가한 뒤 상온에서 1시간 교반한 후, 다시 탄산칼륨 3.23g을 가하고 교반하였다. 반응시간(15min, 30min, 1h, 1h15min, 1h30min, 2h, 2h15min)에 따라 반응액 샘플을 채취한 뒤 에칠아세트와 물을 가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 수득된 화합물은 HPLC 분석을 통해 전환율을 확인하였다. 반응시간에 따른 2-옥소 프라수그렐의 전환율은 하기의 표 4에 나타내었다.

반응이 종결됨을 확인한 후, 부산물을 여과하고 에칠아세테이트로 세척한 후 여액에 에칠아세테이트 57.7mL와 물 57.7mL를 투입하고, 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기혼합액을 암모늄클로라이드 수용액, 물, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 감압농축하여 오일상의 2-옥소프라수그렐을 7.9g을 얻었다.

반응시간	15min	30min	1h	1h 15min	1h 30min	2h	2h 15min
2-옥소 프라수그렐 전환율	51.4%	58.0%	60.2%	74.4%	77.3%	79.8%	86.4%

< 실시예 4> 프라수그렐의 제조

아세토니트릴 46.8ml 중의 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 9.4g과 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 7.0g의 혼합액에 물 0.94mL을 첨가한다. 그리고 탄산칼륨 4.2g을 가한 뒤 상온에서 1시간 교반하였다. 여기에 탄산칼륨 4.2g 을 가한 뒤 상온에서 1시간 교반한 후, 다시 탄산칼륨 4.2g을 가하고 교반하였다. 반응이 종결됨을 확인한 후, 부산물을 여과하고 에칠아세테이트로 세척한 후 여액에 에칠아세테이트 75.0mL와 물 75.0mL를 투입하고, 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기혼합액을 암모늄클로라이드 수용액, 물, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 감압농축하여 오일상의 2-옥소프라수그렐을 얻었다. 여기에 아세트니트릴 36.3mL를 가하여 용해시킨 뒤 -5℃이하로 냉각한 후 N-에칠다이아이소프로필아민 17.8mL, 다이메틸아미노피리딘 0.04g을 가하고 15분 동안 교반하였다. 여기에 무수초산 6.9mL를 적가한 뒤 0~5℃에서 교반하였다. 반응혼합액에 물 96.7mL와 에칠아세테이트 96.7mL를 가하고 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기혼합액을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물, 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 감압 건조하였다. 여기에 아세토니트릴 4.9mL와 아이소프로필 알코올 14.6mL를 가하여 결정을 석출시켰다. 이를 여과하고 건조시킨 결과 프라수그렐을 8.8g을 얻었다. (두 공정 전체 수율 65.0%, 순도 99.87%)

<참고 실시예 1> 2-옥소 프라수그렐의 제조 (미국 특허 제5,288,726호의 실시예 20)

α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 2.86g과 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 1.95g, 탄산칼륨 3.38g 및 디메틸포름아미드 30mL를 가한 후 실온에서 5시간 교반한다. 샘플을 채취한 뒤 에칠아세트와 물을 가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 수득된 화합물은 HPLC 분석을 통해 전환율을 확인하였다. (전환율 49.2%)

<참고 실시예 2> 2-옥소 프라수그렐의 제조 (국제특허공개공보 WO2011/042912호의 실시예 19)

2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 10g, 탄산칼륨 6.35g 및 아세토니트릴 100mL의 혼합액을 25~30℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 6.6g을 아세토니트릴 3mL에 용해하여 적가한 뒤 25~30℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응시간(30min, 1h, 3h, 7h)에 따라 반응액 샘플을 채취한 뒤 에칠아세트와 물을 가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 수득된 화합물은 HPLC 분석을 통해 전환율을 확인하였다. 반응시간에 따른 2-옥소 프라수그렐의 전환율은 하기의 표 5에 나타내었다.

이후 선행특허(WO 2011/042912)에 기술된 내용과 동일하게 부산물을 여과하고 여액을 농축한 뒤 에칠아세테이트와 사이클로헥산을 이용하여 결정화를 시도하였으나, 실제로 기술된 것과는 다르게 오히려 부산물만 석출되어 목적화합물인 2-옥소 프라수그렐을 결정으로 얻을 수 없었다.

반응시간	30min	1h	3h	7h
2-옥소 프라수그렐 전환율	50.6%	51.0%	55.5%	58.0%

Claims (4)

1. 하기 화학식 2 화합물인 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드와 화학식 3 화합물인 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염의 축합반응을 통하여 화학식 1 화합물 2-옥소 프라수그렐의 제조방법에 있어서,
   1. 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물 및 아세토니트릴의 반응 혼합물에 물을 첨가하는 단계;
   2. 단계1의 반응액에 탄산칼륨을 분할 투입하는 단계;
   를 포함하는 하기 화학식 1 화합물인 2-옥소 프라수그렐의 제조방법.
   <화학식 1>
   

   

   
   <화학식 2>
   

   

   
   <화학식 3>
   

   

   
   
2. 제 1항의 단계 1에 있어서, 물의 사용량은 아세토니트릴 사용량의 2.0~3.0%(v/v)이고, 바람직하게는 2.0~2.5%(v/v)인 제조방법.
   
3. 제 1항의 단계 2에 있어서, 탄산칼륨의 사용량은 2.0~2.5 당량이고, 바람직하게는 2.5당량인 제조방법.
   
4. 제 1항의 단계 2에 있어서, 탄산칼륨의 투입방법은 두 번~네 번에 걸쳐 분할 투입하는 것이고, 바람직하게는 세 번에 걸쳐 분할 투입하는 제조방법.

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