KR20170047390A - 신규 히드록삼산 유도체 및 항균성 물질을 조합하여 사용하는 방법 - Google Patents

신규 히드록삼산 유도체 및 항균성 물질을 조합하여 사용하는 방법 Download PDF

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마키 에토
토리 후나츠
아키코 나카가와
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토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
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Abstract

(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하는 의약 조성물은 그람 음성균 감염증의 처치에 유용하다.

Description

신규 히드록삼산 유도체 및 항균성 물질을 조합하여 사용하는 방법{METHOD FOR USING NOVEL HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL SUBSTANCE IN COMBINATION}
본 발명은 신규 히드록삼산(hydroxamic acid) 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.　또한, 그람 음성균 감염증의 처치제, 처치제의 제조를 위한 신규 히드록삼산 유도체 또는 그 염의 사용, 키트 및 제품에 관한 것이다.
그람 음성균은 그람 양성균에는 존재하지 않는 지질 이중층으로 이루어진 외막을 갖기 때문에, 그람 양성균에 비해 약제 저항성이 강한 경향이 있다.　또한, 그람 음성균은 복수의 약제 배출 단백을 가지며, 이 약제 배출 단백이 약제 저항성에 관여하고 있는 것으로 알려져 있다(Antimicrobial Resistance, 2002년, Mar 1, 34, 634-640페이지).　
그람 음성균 중에서도, 특히 녹농균은 각종 항균성 물질에 자연 내성을 나타내는 경향이 강하다.　최근, 의료 현장에서, 카바페넴계 약제, 퀴놀론계 약제 또는 아미노배당체계 약제 등에 내성을 획득한 녹농균이 종종 분리되고 있다(J. Antimicrob. Chemother., 2003년, 51권, 347-352페이지). 또한, 다제내성녹농균도 분리되고 있어(Jpn. J. Antibiotics, 2006년, 59권, 5호, 355-363페이지), 세계적으로 커다란 문제가 되고 있다.
다제내성균은 단순히 복수의 항균성 물질에 내성을 나타낼 뿐만 아니라, 사용 가능한 항균성 물질이 한정되어 있다는 문제를 안고 있다.　따라서, 신약 제조뿐만 아니라, 기존의 항균성 물질과의 병용이 중요한 선택지가 되었다.　그러나, 내성균을 대상으로 한 병용요법은 아직 그 이론이 확립되어 있지 않고, 반드시 만족스러운 치료 효과가 얻어지고 있지 않다(화학요법의 영역, 2012년, 28권, 9호).
UDP-3-O-아실-N-아세틸글루코사민 디아세틸라제(LpxC)는 리피드 A(외막의 구성성분인 LPS의 소수성 앙카)의 합성을 담당하는 효소이다.
리피드 A 생합성은 10단계의 반응으로 이루어지며, LpxC는 그 제2단계를 촉매하여 UDP-3-O-아실-N-아세틸글루코사민의 아세틸기를 이탈시킨다(J. Biol. Chem., 1995년, 270권, 30384-30391페이지). 리피드 A는 외막 형성에 필수적인 성분이며, 그람 음성균의 생존에 필수적이다(J. Bacteriol., 1987년, 169권, 5408-5415페이지). LpxC는 리피드 A 생합성 과정에서 율속이 되는 중요한 효소 중 하나이며, 리피드 A 생합성에 필수적인 효소이다. 따라서, LpxC의 활성을 저해하는 약제는 녹농균을 포함하는 그람 음성균, 특히 종래의 약제와 다른 작용 메카니즘을 갖기 때문에 약제내성 녹농균에 대해 유효한 항균제가 될 수 있을 것으로 크게 기대된다.
지금까지, LpxC 저해 활성을 갖는 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1~7).
국제공개 WO 04/062601호 팜플렛 국제공개 WO 07/069020호 팜플렛 국제공개 WO 08/154642호 팜플렛 국제공개 WO 10/031750호 팜플렛 국제공개 WO 10/017060호 팜플렛 국제공개 WO 10/032147호 팜플렛 국제 공개 제11/132712호 팜플렛
본 발명의 과제는 그람 음성균 감염증의 처치에 유용한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 상황하에서, 본 발명자들은 열심히 검토를 한 결과, (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드(이하, '화합물 A'라고 칭하는 일이 있다.), (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드(이하, '화합물 B'라고 칭하는 일이 있다.) 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드(이하, '화합물 C'라고 칭하는 일이 있다.)에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질를 함유하는 의약 조성물이, 강한 항균 활성을 나타내며, 그람 음성균 감염증의 처치에 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 것을 제공한다.
[1] 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하며, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는, 의약 조성물.
[2] 히드록삼산 유도체가 화합물 A인, [1]에 기재된 의약 조성물.
[3] 항균성 물질이 항균제인, [1] 또는 [2]에 기재된 의약 조성물.
[4] 항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [3]에 기재된 의약 조성물.
[5] 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하며, 항균성 물질과 병용하기 위해 사용되는, 그람 음성균 감염증의 처치제.
[6] 히드록삼산 유도체가 화합물 A인, [5]에 기재된 처치제.
[7] 항균성 물질이 항균제인, [5] 또는 [6]에 기재된 처치제.
[8] 항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [7]에 기재된 처치제.
[9] 항균성 물질과 병용하기 위해 사용되는, 그람 음성균 감염증 처치제의 제조를 위한, 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염의 사용.
[10] 히드록삼산 유도체가 화합물 A인, [9]에 기재된 사용.
[11] 항균성 물질이 항균제인, [9] 또는 [10]에 기재된 사용.
[12] 항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [11]에 기재된 사용.
[13] 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하는, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는 키트.
[14] 히드록삼산 유도체가 화합물 A인, [13]에 기재된 키트.
[15] 항균성 물질이 항균제인, [13] 또는 [14]에 기재된 키트.
[16] 항균제가 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [15]에 기재된 키트.
[17] 항균성 물질을 함유하며, 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염과 병용하기 위해 사용되는, 그람 음성균 감염증의 처치제.
[18] 히드록삼산 유도체가 화합물 A인, [17]에 기재된 처치제.
[19] 항균성 물질이 항균제인, [17] 또한 [18]에 기재된 처치제.
[20] 항균제가 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [19]에 기재된 처치제.
[21] (1) 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하는 처치제; (2) 용기; 및 (3) 처치제를 항균성 물질과 조합하여 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는 것을 기재하는 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨;을 포함하는, 제품.
[22] 히드록삼산 유도체가 화합물 A인, [21]에 기재된 제품.
[23] 항균성 물질이 항균제인, [21] 또는 [22]에 기재된 제품.
[24] 항균제가 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [23]에 기재된 제품.
본 발명은 또한, 이하의 것을 제공한다.
[A] 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하는 처치제를 항균성 물질과 조합하여 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는 것을 기재하는 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨.
[B] 히드록삼산 유도체가 화합물 A인, [A]에 기재된 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨.
[C] 항균성 물질이 항균제인, [A] 또는 [B]에 기재된 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨.
[D] 항균제가 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [C]에 기재된 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨.
본 발명의 의약 조성물은 강한 항균 활성을 가지며, 그람 음성균 감염증의 처치에 유용하다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 특별히 언급하지 않는 한, '%'는 '질량%'를 의미한다.
처치란, 질환에 대한 예방 또는 치료 등을 의미한다.
처치제란, 질환에 대해 예방 또는 치료 등의 목적으로 제공되는 물질을 의미한다.
<히드록삼산 유도체>
본 발명에 사용되는 히드록삼산 유도체로는 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C를 들 수 있으며, 화합물 A가 바람직하다.
히드록삼산 유도체는 예를 들면, 후술하는 제조예에 따라 제조할 수 있다.
히드록삼산 유도체 또는 그 염에서, 이성질체(예를 들면, 광학 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은 그들 이성질체를 포함하며, 또한, 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정을 포함한다.
히드록삼산 유도체의 염으로는 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민(1-ephenamine) 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
히드록삼산 유도체 또는 그 염의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위로의 투여 등) 투여에 의해 1일 0.01~1000mg/kg을 1회 내지 수회로 분할하여 투여하면 된다.
<항균성 물질>
본 발명에 사용되는 항균성 물질로는 예를 들면, 항균제 및 항균 단백을 들 수 있으며, 항균제가 바람직하다.
항균제로는 예를 들면, β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제를 들 수 있다.
β 락탐계 항균제로는 예를 들면, 페니실린계 항균제, β-락타마아제 저해제 배합 페니실린계 항균제, 세펨계 항균제, β-락타마아제 저해제 배합 세펨계 항균제, 카바페넴계 항균제, β-락타마아제 저해제 배합 카바페넴계 항균제, 모노박탐계 항균제 및 페넴계 항균제 등을 들 수 있으며, 페니실린계 항균제, β-락타마아제 저해제 배합 페니실린계 항균제, 세펨계 항균제, β-락타마아제 저해제 배합 세펨계 항균제 및 카바페넴계 항균제가 바람직하다.
페니실린계 항균제로는 예를 들면, 벤질페니실린, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 G, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 카베니실린, 바캄피실린, 티카실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 아목시실린, 설타미실린, 탈람피실린, 레남피실린, 시클라실린, 피브메실리남, 아스폭시실린, 암피실린 및 피페라실린을 들 수 있으며, 피페라실린이 바람직하다.
β-락타마아제 저해제 배합 페니실린계 항균제로는 예를 들면, 암피실린-설박탐 배합제, 클라블란산-아목시실린 배합제, 및 피페라실린-타조박탐 배합제를 들 수 있으며, 피페라실린-타조박탐 배합제가 바람직하다.
세펨계 항균제로는 예를 들면, 세파졸린, 세팔로틴, 세파피린, 세파렉신, 세파드록실, 세팔로리딘, 세프테졸, 세프록사딘, 세파만돌, 세푸록심, 세포니시드, 세포라니드, 세파클러(cefaclor), 세프프로질, 세프포독심, 로라카베프, 세프트리악손, 세포탁심, 세프티족심, 세포페라존, 세프술로딘, 세포티부텐, 세픽심, 세페타메트, 세프디토렌피복실, 세프피롬, 세포시틴(cefoxitin), 세포테탄, 세프메타졸, 세프부페라존, 세프미녹스, 라타목세프, 플로목세프, 세포티암, 세프피라미드, 세프메녹심, 세포조프란, 세파트리진, 세프디니르, 세프테람피복실, 세프카펜피복실, 세프톨로잔, 세프타롤린, 세프라딘세프톨로잔, 세프타지딤 및 세페핌을 들 수 있으며, 세프타지딤 및 세페핌이 바람직하다.
β-락타마아제 저해제 배합 세펨계 항균제로는 예를 들면, 세포페라존-설박탐 배합제, 세프타지딤-아비박탐 배합제, 세프타롤린-아비박탐 배합제 및 세프톨로잔-타조박탐 배합제를 들 수 있다.
카바페넴계 항균제로는 예를 들면, 이미페넴, 파니페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 테비페넴(Tebipenem), 토모페넴, 사프트리넴(saftrinem), 레나페넴 및 메로페넴을 들 수 있으며, 도리페넴, 이미페넴 및 메로페넴이 바람직하다.
β-락타마아제 저해제 배합 카바페넴계 항균제로는 예를 들면, 이미페넴-MK-7655 배합제 및 비아페넴-RPX7009 배합제를 들 수 있다.
모노박탐계 항균제로는 예를 들면, 아즈트레오남 및 카루모남(carumonam)을 들 수 있다.
페넴계 항균제로는 예를 들면, 파로페넴 및 술로페넴(sulopenem)을 들 수 있다.
아미노글리코사이드계 항균제로는 예를 들면, 스트렙토마이신, 네오마이신, 카나마이신, 파로마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 네틸마이신, 스펙티노마이신, 시소마이신, 디베칼린, 베카나마이신, 리보스타마이신, 아스트로마이신, 아베카신(arbekacin), 플라조마이신, 이세파마이신 및 아미카신을 들 수 있으며, 아미카신이 바람직하다.
뉴퀴놀론계 항균제로는 예를 들면, 날리딕스산(nalidixic acid), 옥솔린산, 피로미드산, 피페미드산, 노플록사신, 페플록사신(pefloxacin), 에녹사신, 오플록사신, 테마플록사신, 로메플록사신, 플레록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신(sparfloxacin), 트로바플록사신, 클리나플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 가네플록사신, 게미플록사신, 가레녹사신, 프룰리플록사신(prulifloxacin), 토스플록사신, 베시플록사신, 피나플록사신, 델라플록사신, 아바플록사신, 자보플록사신, 네모녹사신, 파주플록사신(pazufloxacin), 시프로플록사신 및 레보플록사신을 들 수 있으며, 시프로플록사신, 파주플록사신 및 레보플록사신이 바람직하다.
글리코펩타이드계 항균제로는 예를 들면, 반코마이신, 텔라반신 및 테이코플라닌을 들 수 있고, 반코마이신 및 테이코플라닌이 바람직하다.
리파마이신계 항균제로는 예를 들면 리팜피신을 들 수 있다.
린코마이신계 항균제로는 예를 들면 클린다마이신을 들 수 있다.
매크로라이드계 항균제로는 예를 들면 에리트로마이신 및 아지트로마이신을 들 수 있다.
항균 단백으로는 예를 들면 라이소자임 및 그 염을 들 수 있다.
라이소자임의 염으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.
상기한 염 중에서 바람직한 염으로는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
<병용>
본 발명에서는 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 병용한다.
병용이란, 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질과의 조합을 의미하고, 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 항균성 물질과 동시에, 별개로 또는 특정 순서로 투여하는 형태 및 혼합물(배합제)로서의 형태를 포함한다. 즉, 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질의 투여시기가 동일한 것만을 의미하는 것이 아니라, 하나의 투여 스케쥴 중에 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 투여하는 형태도 "병용"에 포함된다. 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질의 투여 경로는 동일할 수도 다를 수도 있다.
<그람 음성균 감염증>
그람 음성균 감염증으로는 예를 들면, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 스테노 트로포모나스(Stenotrophomonas)속, 버크홀데리아(Burkholderia)속, 아시네토박터(Acinetobacter)속, 알칼리게네스(Alcaligenes)속, 레지오넬라(Legionella)속, 보르데텔라(Bordetella)속, 브루셀라(Brucella)속, 박테로이데스(Bacteroides)속, 푸소박테리움(Fusobacterium)속, 나이세리아(Neisseria)속, 모락셀라(Moraxella)속, 캄필로박터(Campylobacter)속, 헬리코박터(Helicobacter)속, 비브리오(Vibrio)속, 아에로모나스(Aeromonas)속, 헤모필루스(Haemophilus)속, 예르시니아(Yersinia)속, 크리세오박테리움(Chryseobacterium)속, 엘리자베스킹기아(Elizabethkingia)속, 플라보박테리움(Flavobacterium)속 및 장내 세균과(Enterobacteriaceae)로 이루어진 군 등의 그람 음성균에 의한 감염증을 들 수 있다.
<의약 조성물>
본 발명의 의약 조성물은 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하며, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용된다.
의약 조성물은 통상적으로, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 함유하여도 좋다.
의약 조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁 제, 유제, 액제, 분말제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 할 수 있다.
투여경로는 특별히 한정되지 않고, 의약 조성물은 정맥 내, 경구, 근육 내, 피하, 흡입, 분무 또는 다른 투여경로에 의해 투여할 수 있다.
히드록삼산 유도체 또는 그 염은 항균성 물질과 동시에, 별개로 또는 특정 순서로 투여하여도 좋다.
히드록삼산 유도체는 상기한 바와 같다.
항균성 물질은 상기한 바와 같다.
그람 음성균 감염증은 상기한 바와 같다.
<처치제>
본 발명의 처치제는 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하고, 항균성 물질과 병용되며, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용된다.
처치제의 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 정맥 내, 경구, 근육 내, 피하, 흡입, 분무 또는 다른 투여경로에 의해 투여할 수 있다. 또한, 처치제는 항균성 물질과 동시에, 별개로 또는 특정 순서로 투여하여도 좋다.
또한, 또 다른 양태로서, 본 발명의 처치제는 항균성 물질을 함유하고, 히드록삼산 유도체 또는 그 염과 병용되며, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용된다.
처치제의 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 정맥 내, 경구, 근육 내, 피하, 흡입, 분무 또는 다른 투여경로에 의해 투여할 수 있다. 또한, 처치제는 히드록삼산 유도체 또는 그 염과 동시에, 별개로 또는 특정 순서로 투여하여도 좋다.
히드록삼산 유도체는 상기한 바와 같다.
항균성 물질은 상기한 바와 같다.
그람 음성균 감염증은 상기한 바와 같다.
<사용>
본 발명에는 항균성 물질과 병용하기 위해 사용되는, 그람 음성균 감염증 처치제의 제조를 위한, 히드록삼산 유도체 또는 그 염의 사용이 포함된다.
히드록삼산 유도체는 상기한 바와 같다.
항균성 물질은 상기한 바와 같다.
그람 음성균 감염증은 상기한 바와 같다.
<키트>
본 발명의 키트는 단일 포장 내에 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하고, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용된다. 또한, 키트는 예를 들면, 투여를 위한 기구, 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨을 포함하여도 좋다. 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질의 투여경로가 다른 경우, 또는, 개개의 성분의 용량 설정이 의사에 의해 이루어지는 것이 바람직한 경우, 키트는 특히 유용하다.
히드록삼산 유도체 또는 그 염의 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 정맥 내, 경구, 근육 내, 피하, 흡입, 분무 또는 다른 투여경로에 의해 투여할 수 있다. 또한, 히드록삼산 유도체 또는 그 염은 항균성 물질과 동시에, 별개로 또는 특정 순서로 투여하여도 좋다.
히드록삼산 유도체는 상기한 바와 같다.
항균성 물질은 상기한 바와 같다.
그람 음성균 감염증은 상기한 바와 같다.
<제품>
본 발명의 제품은 (1) 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하는 처치제; (2) 용기; 및 (3) 처치제를 항균성 물질과 조합하여 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는 것을 기재하는 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨;을 포함한다.
본 발명의 제품은 그람 음성균 감염증의 처치에 사용된다.
용기란, 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하는 처치제를 내포하는 것을 의미하며, 예를 들면, 캔, 병, 상자, 앰플, 바이알, 폴리백, SP(strip package) 시트 및 PTP(press through package) 시트 등을 들 수 있다.
히드록삼산 유도체는 상기한 바와 같다.
항균성 물질은 상기한 바와 같다.
그람 음성균 감염증은 상기한 바와 같다.
본 발명의 의약 조성물, 처치제, 키트 및 제품은 그람 음성균 감염증의 처치에 유용하다. 특히, 대장균, 폐렴 간균, 녹농균, 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 및/또는 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)에 의한 감염증의 처치에 유용하다. 특히, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에 의한 감염증의 처치에 유용하다.
본 발명의 의약 조성물, 처치제, 키트 및 제품에 의해, 보다 심각한 그람 음성균 감염증의 치료가 가능해진다. 또한, 사용하는 개개의 약제량을 줄여서 투여하여도 강한 항균작용을 나타내기 때문에, 각각의 약제의 부작용을 줄이는 것이 가능하게 된다.
다음으로, 본 발명을 시험예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
각 약어는 다음과 같은 의미를 가진다.
AMK : 아미카신
CAZ : 세프타지딤
CFPM : 세페핌
CPFX : 시프로플록사신
DRPM : 도리페넴
IPM : 이미페넴
LVFX : 레보플록사신
MEPM : 메로페넴
PZFX : 파주플록사신
PIPC : 피페라실린
TAZ : 타조박탐
TEIC : 테이코플라닌
VCM : 반코마이신
시험예 1 : 녹농균 LpxC 효소 저해 활성 평가시험
시험 화합물로서, 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C를 사용하였다.
녹농균 LpxC 효소활성은 LpxC와 그 기질인 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민을 반응시켜, 그 반응생성물의 양을 생성물에 존재하는 아미노기를 정량함으로써 측정하였다. 이 측정은 국제공개 WO 11/132712호 팜플렛 등에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 실시하였다.
구체적으로는, 녹농균 LpxC 효소(녹농균으로부터 염색체 DNA를 조제하고, LpxC 특이적 프라이머를 이용한 PCR법(폴리메라제 연쇄반응법)에 의해 녹농균 LpxC 유전자를 취득하여, 이를 벡터에 삽입하고, 대장균을 사용해 발현하여 취득하였다.)에 20μmol/L의 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민(와코쥰야쿠 제품)을 넣고, 25℃에서 1시간 배양하였다. 이 반응은 0.02% 브릿지 35 및 80μmol/L-디티오트레이톨을 포함하는 40mmol/L-헤페스 완충액(pH 8.0) 중에서 실시하였다. 반응액에 20% 아세트산(최종농도로 0.95%)을 첨가하여 반응을 종료한 후, 무수 디옥산에 용해한 플루오레사민(최종농도로 1.6mg/mL)을 첨가하고, 반응생성물의 양을 여기파장/형광파장 = 390nm/495nm으로 검출하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 상기 반응중에 공존시킴으로써 저해곡선을 얻었다. 그 저해곡선으로부터 반응 생성물의 양이 50% 억제될 때의 시험 화합물의 농도(IC50값)를 구하여, 녹농균 LpxC 효소 저해 활성의 지표로 삼았다.
그 결과, 시험 화합물의 IC50값은 모두 50nM 미만이었다.
시험 화합물은 우수한 녹농균 LpxC 효소 저해 활성을 나타내었다.
시험예 2 : 항균 활성 평가시험
최소 발육저지 농도(MIC) 측정은 CLSI(Clinical & Laboratory Standards Institute) 표준법에 준하여, 하기에 나타낸 미량 액체 희석법을 사용하였다.
액체 희석법을 사용하여, 시험 화합물 및 항균성 물질과의 상호작용을 평가하였다.
시험 화합물로서, 화합물 A, B 및 C를 사용하였다.
항균성 물질로서 메로페넴(시판품), 이미페넴(시판품), 도리페넴(시판품), 세페핌(시판품), 아미카신(시판품), 레보플록사신(Chem-Impex International, Inc.), 시프로플록사신(LKT Laboratories, Inc.), 피페라실린(시판품), 피페라실린/타조박탐(타조박탐 : 타이호 약품공업주식회사), 반코마이신(시판품), 세프타지딤(시판품), 파주플록사신(토야마화학공업주식회사), 테이코플라닌(시판품) 및 인간 라이소자임(와코쥰야쿠)을 사용하였다.
세균으로서, 녹농균 S-3097주, 녹농균 S-2994주, 폐렴 간균 Y-891주, 폐렴 간균 BAA1899주, 대장균 TK-1428주, 대장균 TK-1537주, 스테노트로포모나스 말토필리아 PM-171주, 스테노트로포모나스 말토필리아 NBRC13692주, 아시네토박터 바우마니 BAA-1791주 및 아시네토박터 바우마니 BAA-1794주를 사용하였다.
뮬러 힌톤 한천배지에서 하룻밤 배양한 피검균체를 긁어모아, 맥팔랜드 0.5 상당에 현탁하고, 이를 10배로 희석하여 접종 균액으로 하였다. 접종 균액 0.005mL를, 시험 화합물만, 각각의 항균성 물질만, 시험 화합물 및 각각의 항균성 물질을 포함하는 양이온 조정 뮬러 힌톤 배지에 접종하여, 35℃에서 18~20시간 배양하였다. 균의 발육이 육안으로 확인되지 않는 최소의 약제 농도를 MIC로 하였다.
시험 화합물만, 각각의 항균성 물질만, 시험 화합물과 각각의 항균성 물질의 조합의 항균 활성을 평가하여, FIC 지표를 계산하였다.
FIC 지표는 (시험 화합물 병용시 MIC값/시험 화합물 단독시 MIC값) + (항균성 물질 병용시 MIC값/항균성 물질 단독시 MIC값)에 의해 구한 값의 최소값으로 하였다.
FIC 지표가 0.5 이하인 경우를 두 약제의 조합에 의한 상승(相乘)효과가 있다고 판정하였다. 0.51 이상 1 이하인 경우를 상가(相加)효과가 있다고 판정하였다.(Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 2004년, 49권, 197페이지)
화합물 A 및 항균성 물질의 조합의 결과를 표 1~표 10에 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
화합물 B 및 각각의 항균성 물질과의 조합의 결과를 표 11~표 17에 나타낸다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
화합물 C 및 각각의 항균성 물질과의 조합 결과를 표 18~표 24에 나타낸다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00023
Figure pct00024
녹농균 S-3097주, 카바페넴 내성인 녹농균 S-2994주 및 다제내성의 아시네토박터 바우마니에 대해 화합물 A, B 또는 C 및 항균성 물질의 조합은 화합물 A, B 또는 C 단독보다 우수한 항균 활성을 나타내었다. 또한, 폐렴 간균, 대장균 및 스테노트로포모나스 말토필리아에 대해서도 화합물 A, B 또는 C 및 항균성 물질과의 조합은 화합물 A, B 또는 C 단독보다 우수한 항균 활성을 나타내었다.
상기의 결과에서 알 수 있듯이, 화합물 A, B 및 C 또는 그 염과 다양한 항균성 물질의 조합은 상승(相乘)적인 항균 활성을 나타내며, 그람 음성균에 의해 야기되는 감염증의 처치에 유효하다.
시험예 3 : 베로(Vero)세포 증식억제 시험
시험 화합물로서, 화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C를 사용하였다.
시험 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시키고, E'MEM을 사용하여 각 농도로 조제한 후에 96웰 마이크로 플레이트의 각 웰에 0.1mL씩 분주하였다. Vero세포 현탁액은 20% FBS 첨가 E'MEM에서 3×104cells/mL로 조제하고, 0.1mL를 각 웰에 파종하여 5% CO2, 37℃에서 3일간 배양하였다. 배양 종료시에 1mg/mL 2,3-비스-(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-5-((페닐아미노)카르보닐)-2H-테트라졸리움 인너 솔트 모노나트륨염(XTT) 및 25μM 페나진 메토설페이트(PMS) 첨가 PBS를 제작하여, 각 웰에 50μL 첨가하였다. 약 2시간 후에 마이크로 플레이트 리더를 이용하여 450nm의 흡광도를 측정하였다.
시험 화합물 비첨가 대조군 및 각각의 웰의 흡광도비를 계산하여, 세포증식을 50% 저해하는 화합물의 농도(CC50; μg/mL)를 계산하였다.
그 결과, 시험 화합물의 CC50는 모두 100μg/mL 이상이었다.
시험예 4 : hERG 저해 활성의 평가
시험 화합물로서, 화합물 A 및 화합물 C를 사용하였다.
hERG 유전자(human ether-a-go-go related gene)를 도입한 HEK 293 세포(human embryo kidney 293 cell, CYTOMYX사)를 사용하였다.
배양액은 10% 소 태아 혈청 및 1% 비필수 아미노산을 포함하는 MEM 배지에 Geneticin을 400μg/mL의 농도가 되도록 첨가한 것을 사용하였다. 세포는 탄산가스 배양기 중(37.0℃, 5% CO2)에서 배양하였다.
hERG 전류의 측정은 홀 셀 클램프법(whole cell clamp method)에 의해 실시하였다. 측정용 세포를 접착시킨 커버 글래스를 디쉬에 넣고, 관류액(조성(mmol/L) : NaCl 137, KCl 4, HEPES 10, CaCl2 1.8, MgCl2 1, 글루코오스 10, pH 7.4)을 2mL/min의 속도로 관류하였다. 관류조 내의 온도는 25℃로 유지하였다. 내액(조성(mmol/L) : KCl 130, MgCl2 1, EGTA 5, HEPES 10, MgATP 5, pH 7.2)을 충전한 글래스 전극(2.0~8.0MΩ)에 세포를 접촉시켜, 패치막을 깬 후, 패치 클램프 소프트 pClamp 10(Molecular Devices Corporation)을 통해 패치 클램프 증폭기(EPC-7 Plus, HEKA)에 의해 hERG 전류를 측정하였다. 펄스 프로토콜은 유지 전위 -80mV, 탈분극 펄스 +20mV에서 1.5초간으로, 재분극 펄스 -50mV에서 1.5초간으로 하고, 안정된 전류 파형이 얻어지는 것을 확인한 후, 시험 화합물을 적용하였다.
적용 전 및 적용 10분 후의 hERG 전류 파형에서의 Tail 전류의 피크값을 분석하여, 적용 전에 대한 적용 10분 후의 비율(상대값, %)을 산출하였다.
그 결과, 시험 화합물은 모두 300μmol/L까지 hERG 저해 활성을 나타내지 않았다.
시험예 5 : 유전 독성의 유무를 조사하기 위한 in vitro 소핵 시험
시험 화합물로서 화합물 A를 사용하였다.
시험 화합물의 배양세포에 대한 염색체 이상 유발성 유무를 조사하기 위해, in vitro 소핵 시험을 실시하였다. 시험은 차이니즈 햄스터 폐 섬유아 세포(CHL/IU 세포)를 사용하여 단시간 처리법(대사활성화계 존재하 및 비존재하) 및 30시간 처리법으로 실시하였다. 또한, 시험 화합물의 농도는 "의약품의 유전 독성 시험 및 해석에 관한 가이던스"를 참고로 1.00mmol/L을 최고 용량으로 설정하였다. 표본 관찰은 0.25, 0.50 및 1.00mmol/L의 용량에 대해 실시하였다.
60mm 디쉬(IWAKI)에 15×104 세포를 파종하고, 10% 신생아 소 혈청(Sigma-Aldrich Co.) 및 50U/mL·50μg/mL의 Penicillin Streptomycin(Sigma-Aldrich Co.)를 포함하는 MEM 배지(Sigma-Aldrich Co.)를 사용하여 37℃, 5% CO2에서 24시간 전(前)배양하였다. 전배양 종료 후에 매체(DMSO) 또는 시험 화합물을 첨가하였다. 단시간 처리법에서는 6시간 배양 후에 PBS(-)(Sigma-Aldrich Co.)로 세포를 세정한 후, 새로운 배지로 교체하고, 24시간 더 배양하였다. 30시간 처리법에서는 시험 화합물을 첨가한 후, 30시간 배양하였다. 배양 종료 후에 0.05% 트립신-EDTA 용액(Sigma-Aldrich Co.)으로 세포를 박리하였다. 원심분리 후에 상청액을 제거하고, 0.075mol/L 염화칼륨 수용액을 3mL 첨가하여 실온에서 5분간 저장처리(hypotonic treatment)를 실시한 후, 빙냉(氷冷)한 고정액(메탄올:아세트산 = 19:1)으로 세포를 고정하여 슬라이드 글래스 표본(Giemsa 염색(Merck))을 제작하였다. 1용량당 2000개의 세포를 관찰하여, 소핵을 가진 세포 수를 계측하였다. 시험 화합물군의 소핵 출현 빈도가 매체 대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 증가한 경우를 양성으로 하고, 매체 대조군과 동등한 경우를 음성으로 하였다.
그 결과, 어느 처리 방법에서도, 시험 화합물은 1mmol/L 이하의 용량으로 음성이었다.
시험예 6 : 혈장 중 단백 결합률 측정
시험 화합물로서, 화합물 A 및 화합물 C를 사용하였다.
인간 혈청에 시험 화합물을 첨가하여 1μg/mL의 화합물 첨가 혈청을 조제하고, 실온에서 1시간 이상 정치하였다. 원심 한외 여과법(분획 분자량 10,000, 1500×g, 25℃, 10분간)에 의해 여과액을 20μL 채취하고, 인간 혈청 및 내부표준용액(푸로세미드-아세토니트릴 용액)을 첨가하였다. 화합물 첨가 혈청에는 PBS 및 내부표준용액을 첨가하였다. 교반 후, 원심 분리하여 상청액 중의 농도를 LC-MS/MS로 정량하였다.
하기의 계산식을 이용하여 단백 결합률을 구하였다.
단백 결합률(%) = (1-(여과액의 농도)/(화합물 첨가 혈청의 농도))×100
그 결과, 시험 화합물의 단백 결합률은 모두 80% 이하이었다.
시험예 7 : 인간에서의 간 약물 대사 효소의 저해 작용
시험 화합물로서, 화합물 A 및 화합물 C를 사용하였다.
인간의 풀링된(pooled) 간 마이크로솜을 사용하였다. 기질 및 그 최종첨가농도, 양성 대조군 및 그 최종첨가농도는 표 25 및 표 26과 같다. 반응은 인산 완충액 중(100mmol/L, pH 7.4)에서 실시하고, 반응계의 최종농도는 인간 간 마이크로솜 단백 0.5mg/mL, 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드 인산 산화형(NADP+) 1.55mmol/L, 글루코오스 6 인산 3.3mmol/L, 염화마그네슘 3.3mmol/L, 글루코오스 6 인산 탈수소효소(G6PDH) 0.4Units/mL로 하였다. 반응액 중의 각 화합물의 최종농도는 100μM으로 하였다. 이들 반응액을 37℃에서 30분간 전배양(preincubation)한 후, 기질을 첨가하여 37℃에서 10분간 반응시켰다. 1.5배 용적의 내부표준물질 용액(0.25mmol/L dextrorpHan 2% formic acid 아세토니트릴 용액)으로 반응을 정지한 후, 원심 분리하여 상청액 중의 대사물 농도를 LC-MS/MS로 정량하였다.
하기의 계산식을 이용하여 저해제 첨가시의 저해 활성률을 구하였다.
저해 활성률(%) = (1-(시험 화합물 존재하에서의 CYP 대사물 농도)/(시험 화합물 비존재하에서의 CYP 대사물 농도))×100
그 결과, 시험 화합물의 저해 활성률은 모두 30% 이하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
이하, 본 발명에 사용되는 화합물의 제조예를 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 플래시 컬럼 크로마토그래피이며, 그 담체는 후지실리시아화학주식회사제, B. W. 실리카겔, BW-300이다.
용리액에서의 혼합비는 용량비이다.
각 약어는 다음과 같은 의미를 가진다.
DMSO-d6: 해비 디메틸설폭사이드
ESI : 일렉트로 스프레이 이온화법
IPE : 디이소프로필에테르
Me : 메틸
TBS : tert-부틸디메틸실릴
THP : 테트라히드로-2H-피란-2-일
s : 싱글렛(Singlet)
d : 더블릿(Doublet)
dd : 더블 더블릿(Double doublet)
m : 멀티플렛(multiplet)
NMR 스펙트럼에서, 예를 들면, [1.81], 1.82(3H, s)의 기재는 디아스테레오머 혼합물의 각 디아스테레오머 유래의 피크가 1.81 및 1.82로 싱글렛으로 관측되며, 총 양성자수가 3H인 것을 나타낸다.
제조예 1
Figure pct00027
N-메틸벤질아민 421g 및 2-브로모-2-메틸말론산디에틸 400g을 N-메틸피롤리돈 1000mL에 첨가하여, 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하였다. 톨루엔 1.5L 및 물 1.5L를 순차적으로 첨가한 후, 염산 70mL를 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 무색 유상물(油狀物) 499g을 얻었다.
얻어진 유상물 400g에 에틸아세테이트 2.0L, 10% 팔라듐-탄소(50% wet) 32g 및 아세트산 81.9g을 순차적으로 첨가하여, 수소 분위기하(0.5MPa), 45℃에서 18시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 여과한 후, 잔사를 에틸아세테이트 400mL로 세정하였다. 여과액에 물 1200mL를 첨가하고, 염산으로 pH 2 이하로 조정하여 수층을 분취하였다. 얻어진 수조에 에틸아세테이트 1200mL를 첨가하고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 9로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류제거하여 무색 유상물 204g을 얻었다.
얻어진 유상물 200g에 아세토니트릴 1.0L 및 탄산수소나트륨 198g을 첨가하였다. 이어서, 빙냉하에서 클로로포름산벤질 168g을 25분간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 7시간 45분간 교반하여 밤새도록 정치하였다. 그 후, 반응 혼합물을 40~45℃에서 1시간 30분간 교반하고, 냉각한 후, 불용물을 걸러 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 200mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합치고, 감압하에서 농축하여 무색 유상물 324g을 얻었다.
물 1968mL에 인산이수소나트륨 이수화물 15.36g을 첨가하고, 0.05mol/L 수산화나트륨 수용액 1125mL를 첨가하였다. 이 수용액에, 얻어진 유상물 120g 및 아세토니트릴 360mL의 혼합물을 24℃에서 첨가하여, 동일 온도에서 2시간 45분 동안 교반한 후, 밤새도록 정치하였다. 또한, 반응 혼합물을 동일 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 22시간 정치하였다. 이어서, 돼지 간 에스테라제 2.9g(20유닛/mg)에 0.05mol/L 인산완충액 30mL(pH 7.4)를 첨가하여 30분간 초음파 조사한 현탁액을 25℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH 6.7~7.1의 범위로 조정하여 26℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 1200mL를 첨가하고, 빙냉(氷冷)하에서 염산 37mL, 염화나트륨 300g 및 셀퓨어(Celpure) 48g을 순차적으로 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 불용물을 걸러 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트 240mL로 세정하고 여과액과 세정액을 합하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 에틸아세테이트 180mL로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 무수황산나트륨 48g 및 활성탄 1.2g을 첨가하여, 30분간 교반한 후에 셀라이트 여과하였다. 잔사를 에틸아세테이트 180mL로 세정하여, 여과액과 세정액을 합치고, 용매를 감압하에서 1540mL 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 헵탄 240mL를 넣고, 2시간에 걸쳐 18℃로 냉각하였다. 고형물을 여과분리하여 헵탄 120mL로 2회 세정함으로써, (((((2R)-2-카르복시-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)벤젠 88.18g(>99.9%ee)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값 : 1.15-1.20(3H, m), 1.61(3H, s), 2.86(3H, s), 3.95-4.15(2H, m), 5.07(2H, s), 7.28-7.43(5H, m)
HPLC 측정조건
컬럼 : 4.6×150mm CHIRALPAK IA 5μm
측정 파장 : 210nm
컬럼 온도 : 40℃
이동상 : 헥산:에탄올 = 95:5(0.1% 트리플루오로아세트산)
유속 : 0.7mL/분
제조예 2
Figure pct00028
(((((2R)-2-카르복시-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)벤젠 250g에 에틸아세테이트 1300mL 및 N,N-디메틸포름아미드 1.0mL를 넣고, 5℃에서 염화옥살릴 133g을 20분간에 걸쳐 적하한 후, 에틸아세테이트 200mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 승온하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 1395mL 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 테트라히드로퓨란 1000mL를 첨가하여 8℃로 냉각하였다. 동일 온도에서 트리에틸아민 94.1g 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 109g을 순차적으로 첨가하여, 3시간에 걸쳐 20℃까지 승온하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 정치한 후, 아세톤 225mL을 첨가하여 40분간 교반하였다. 이어서, 톨루엔 750mL 및 물 1000mL를 넣고 10℃로 냉각한 후, 염산 62mL를 첨가하였다. 또한, 6mol/L 염산 및 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 3으로 조정하여 수층을 분취하였다. 얻어진 수층에 에틸아세테이트 1250mL를 첨가하고 20% 수산화나트륨 수용액 210mL를 첨가하였다. 그 후, 염화나트륨 1450g을 넣고 30℃까지 승온하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 에틸아세테이트 750mL로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔 250mL을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류제거하여 주황색 유상물 215g을 얻었다.
얻어진 유상물 213g에 실온에서 40% 메틸아민/메탄올 용액을 넣고, 40~43℃에서 8시간 30분 동안 교반한 후, 밤새도록 정치하였다. 또한, 45℃에서 5시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 이어서, 얻어진 잔류물에 테트라히드로퓨란을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류제거하여 황색 유상물 203g을 얻었다.
얻어진 유상물 203g에 테트라히드로퓨란 1400mL를 첨가하고 35℃에서 탄산수소나트륨 117g을 첨가하였다. 이어서, 동일 온도에서 4-요오드 벤조일 클로라이드 168g 및 테트라히드로퓨란 200mL의 혼합물 및 테트라히드로퓨란 100mL를 넣고 5시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 58.2g 및 모르폴린 29mL을 첨가하여 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새도록 정치하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 1370mL, 물 1700mL 및 염화나트륨 170g을 순차적으로 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층에 물 860mL 및 염화나트륨 42.7g을 첨가하여 15분간 교반한 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 에틸아세테이트 300mL 및 톨루엔 300mL를 넣고, 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새도록 정치하였다. 고형물을 여과분리하고, 에틸아세테이트/톨루엔 혼합액(1:1,300mL)으로 세정하여 갈색 고체 206g을 얻었다. 얻어진 갈색 고체에 에틸아세테이트 2000mL를 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 빙냉하에서 냉각하여 고형물을 여과분리하였다. 고형물을 에틸아세테이트로 세정하여, (2S)-2-((4-요오드벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2-피란-2-일옥시)말론아미드 148.9g(>99.9%ee)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값 : 1.40-1.75(6H, m), 1.61(3H, s), [2.62]2.63(3H, d, J = 3.7Hz), 2.99(3H, d, J = 2.7Hz), 3.40-3.60(1H, m), [3.82-3.92]3.92-4.02(1H, m), [4.74-4.80]4.80-4.86(1H, m), [7.31]7.33(2H, d, J = 8.2Hz), 7.85(2H, d, J = 8.3Hz), [8.25-8.33]8.35-8.43(1H, m), 11.52(1H, s)
HPLC 측정조건
컬럼 : 4.6×250mm CHIRALPAK ID 5μm
측정 파장 : 230nm
컬럼 온도 : 40℃
이동상 : 헥산:에탄올 = 85:15
유속 : 1.0mL/분
제조예 3
Figure pct00029
(1S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1,2-디올 1.08g, 비스트리페닐포스핀팔라듐(II) 디클로라이드 350mg, 요오드화구리(I) 190mg 및 부틸아세테이트 10mL의 혼합물에 질소 분위기하에서 트리이소프로필실릴아세틸렌 7.8mL 및 트리에틸아민 7.0mL를 첨가하여, 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하여, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 6mol/L 염산으로 pH 6.2로 조정한 후, 셀퓨어 및 에틸아세테이트를 첨가하고 불용물을 걸러 제거하였다. 여과액의 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트:헥산 = 40:60 → 45:55]로 정제하여 황색 유상물 1.32g을 얻었다.
얻어진 황색 유상물 1.32g 및 테트라히드로퓨란 13mL의 혼합물에 빙냉하에서 1mol/L 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로퓨란 용액 6.2mL를 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 1mol/L 염산으로 pH 2.0로 조정한 후, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트:헥산 = 50:50 → 70:30]로 정제하여 담갈색 고체 513mg을 얻었다. 여기에 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과분리하여 (1S)-1-(4-에티닐페닐)에탄-1,2-디올 466mg을 담갈색 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ값 : 1.97-2.07(1H, m), 2.56(1H, d, J = 3.4Hz), 3.08(1H, s), 3.56-3.70(1H, m), 3.71-3.82(1H, m), 4.79-4.88(1H, m), 7.34(2H, d, J = 8.3Hz), 7.49(2H, d, J = 8.3Hz)
제조예 4
Figure pct00030
(2S)-2-((4-요오드벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 587mg, (1S)-1-(4-에티닐페닐)에탄-1,2-디올 253mg, 비스트리페닐포스핀팔라듐(II) 디클로라이드 84mg, 요오드화구리(I) 46mg 및 테트라히드로퓨란 6.0mL의 혼합물에 질소 분위기하, 빙냉에서 트리에틸아민 0.59mL를 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 1mol/L 염산으로 pH 6.4로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 아세톤:클로로포름 = 40:60]로 정제하여, (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 767mg을 담황색 포상 고체(foamy solid)로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ값：1.50-1.68(3H, m), 1.71-1.92(3H, m), [1.82], 1.83(3H, s), 2.08-2.14(1H, m), 2.63-2.68(1H, m), [2.86], 2.87(3H, d, J = 4.1Hz), [3.17], 3.20(3H, s), 3.53-3.83(3H, m), 3.83-4.07(1H, m), 4.83-4.89(1H, m), 4.93-5.03(1H, m), 7.37(2H, d, J = 8.0Hz), 7.48-7.61(6H, m), [6.97-7.04], 7.61-7.67(1H, m), [10.10], 10.51(1H, s)
제조예 5
Figure pct00031
(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 767mg 및 메탄올 6.0mL의 혼합물에 빙냉에서 p-톨루엔설폰산일수화물 46mg을 첨가하여, 동일 온도에서 40분간 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 분취하고, 수층에 에틸아세테이트 및 염화나트륨을 넣어 고형물을 여과분리하였다. 여과액의 유기층을 분취하고, 수층에 에틸아세테이트 및 염화나트륨을 넣어 고형물을 여과분리하였다. 여과액의 유기층을 분취하고, 지금까지 얻어진 유기층 및 고형물을 합쳐, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 메탄올:클로로포름 = 10:90 → 15:85]로 정제하여 황색 포상 고체 585mg을 얻었다. 여기에 에틸아세테이트 및 IPE를 첨가하고, 고형물을 여과분리하여, (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드(화합물 A) 463mg을 황색 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ값：1.77(3H, s), 2.79(3H, s), 3.17(3H, s), 3.55-3.68(2H, m), 4.67-4.74(1H, m), 7.41(2H, d, J = 8.3Hz), 7.51(2H, d, J = 8.3Hz), 7.55(2H, d, J = 8.5Hz), 7.68(2H, d, J = 8.5Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+, 438[M-H]-
제조예 6
Figure pct00032
제조예 3과 동일한 수법에 의해, (1R)-1-(4-브로모페닐)에탄-1,2-디올 1.09g로부터 (1R)-1-(4-에티닐페닐)에탄-1,2-디올 558mg을 백색 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ값：2.00(1H, dd, J = 7.1, 4.9Hz), 2.54(1H, d, J = 3.4Hz), 3.08(1H, s), 3.60-3.68(1H, m), 3.73-3.81(1H, m), 4.80-4.88(1H, m), 7.34(2H, d, J = 8.1Hz), 7.49(2H, d, J = 8.0Hz)
제조예 7
Figure pct00033
제조예 4와 동일한 수법에 의해, (2S)-2-((4-요오드벤조일)(메틸)아미노)-N, 2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 587mg 및 (1R)-1-(4-에 티닐페닐)에탄-1,2-디올 291mg으로부터 (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 797mg을 담갈색 포상 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ값：1.53-1.69(3H, m), 1.76-1.92(3H, m), [1.81], 1.82(3H, s), 2.27-2.37(1H, m), 2.83-2.91(4H, m), [3.17], 3.19(3H, s), 3.53-3.83(3H, m), [3.83-3.92], 3.98-4.08(1H, m), 4.81-4.88(1H, m), 4.94-5.04(1H, m), 7.35(2H, d, J = 8.1Hz), 7.45-7.59(6H, m), [6.96-7.06], 7.59-7.68(1H, m), [10.14], 10.56(1H, s)
제조예 8
Figure pct00034
(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 797mg 및 메탄올 6.3mL의 혼합물에, 빙냉에서 p-톨루엔설폰산일수화물 46mg을 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수층에 염화나트륨을 첨가하고, 고형물을 여과분리하였다. 여과액에 염화나트륨 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 고형물을 여과분리하였다. 여과액의 유기층을 분취하고, 지금까지 얻어진 유기층, 추출액 및 고형물을 합쳐, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 메탄올:클로로포름 = 10:90 → 15:85]로 정제하여 황색 포상 고체 556mg을 얻었다. 여기에 에틸아세테이트 및 IPE를 첨가하고, 고형물을 여과분리하여, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드(화합물 B) 458mg을 황색 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ값：1.78(3H, s), 2.80(3H, s), 3.17(3H, s), 3.57-3.67(2H, m), 4.68-4.74(1H, m), 7.42(2H, d, J = 8.3Hz), 7.52(2H, d, J = 8.3Hz), 7.56(2H, d, J = 8.6Hz), 7.61(2H, d, J = 8.6Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+, 438[M-H]-
제조예 9
Figure pct00035
제조예 3과 동일한 수법으로 얻은 (1S)-1-(4-((트리이소프로필실릴)에티닐)페닐)에탄-1,2-디올 2.79g, 디클로로메탄 28mL, 트리에틸아민 2.7mL 및 N,N-디메틸아미노피리딘 213mg의 혼합물에 질소 분위기하, 빙냉에서 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 1.45g을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하고, 동일 온도에서 밤새도록 정치하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 6mol/L 염산으로 pH 4.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하여, 갈색 유상물 3.70g을 얻었다.
얻어진 갈색 유상물 3.70g에 디클로로메탄 28mL 및 p-톨루엔설폰산 피리디늄 439mg을 첨가하고, 빙냉에서 3,4-디히드로-2H-피란 2.4mL를 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 3.0mL를 첨가하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 디에틸에테르:헥산 = 10:90]로 정제하여, 황색 유상물 3.65g을 얻었다.
얻어진 황색 유상물 3.65g에 테트라히드로퓨란 18mL를 첨가하고, 빙냉하에서, 1mol/L 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로퓨란 용액 17mL를 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트:헥산 = 30:70 → 40:60]로 정제하여, (2S)-2-(4-에티닐페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 1.78g을 백색 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ값：1.40-1.93(6H, m), 2.11-2.20(1H, m), [3.06], 3.07(1H, s), 3.51-3.61(1H, m), 3.62-3.76(2H, m), [3.25-3.34], 3.92-4.07(1H, m), [4.48-4.53], 4.79-4.86(1H, m), [4.70-4.75], 4.87-4.93(1H, m), [7.29], 7.35(2H, d, J = 8.3Hz), 7.45(2H, d, J = 8.0Hz)
제조예 10
Figure pct00036
(2S)-2-(4-에티닐페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 800mg, 디메틸설폭사이드 4.0mL 및 요오드화메틸 0.4mL의 혼합물에 질소 분위기하, 빙냉에서 수산화칼륨 545mg을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔 및 포화 염화암모늄 수용액을 넣고, 6mol/L 염산으로 pH 6.1로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 에틸아세테이트:헥산 = 10:90]로 정제하여, 2-((1S)-1-(4-에티닐페닐)-2-메톡시에톡시)테트라히드로-2H-피란 836mg을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ값：1.40-1.94(6H, m), [3.05], 3.07(1H, s), [3.36], 3.39(3H, s), 3.45-3.56(2H, m), [3.56-3.62], 3.62-3.69(1H, m), [3.28-3.35], 3.97-4.06(1H, m), [4.80-4.85], 4.91-4.97(1H, m), [4.41-4.46], 4.97-5.01(1H, m), [7.30], 7.37(2H, d, J = 8.4Hz), 7.44-7.51(2H, m)
제조예 11
Figure pct00037
2-((1S)-1-(4-에티닐페닐)-2-메톡시에톡시)테트라히드로-2H-피란 478mg, 테트라히드로퓨란 3.0mL, (2S)-2-((4-요오드벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 300mg, 비스트리페닐포스핀팔라듐(II) 디클로라이드 43mg 및 요오드화구리(I) 23mg의 혼합물에 질소 분위기하, 빙냉에서 트리에틸아민 0.51mL를 넣고, 동일 온도에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 6mol/L 염산으로 pH 6.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 아세톤:클로로포름 = 10:90]로 정제하여, (2S)-2-((4-((4-((1S)-2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 485mg을 갈색 포상 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ값：1.42-1.94(12H, m), [1.81], 1.82(3H, s), [2.85], 2.86(3H, d, J = 4.4Hz), [3.17], 3.20(3H, s), [3.37], 3.40(3H, s), 3.47-3.72(4H, m), [3.29-3.36], 3.83-3.91(1H, m), 3.97-4.07(1H, m), [4.43-4.48], 4.93-4.98(1H, m), [4.84], 4.95(1H, dd, J = 7.3, 4.2Hz), 4.98-5.03(1H, m), [7.34], 7.41(2H, d, J = 8.3Hz), 7.44-7.61(6H, m), [6.96-7.04], 7.62-7.72(1H, m), [10.01], 10.53(1H, s)
제조예 12
Figure pct00038
(2S)-2-((4-((4-((1S)-2-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N,2-디메틸-N'-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)말론아미드 485mg 및 메탄올 4.8mL의 혼합물에 빙냉에서 p-톨루엔설폰산일수화물 23mg을 첨가하여, 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 분취하고, 얻어진 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층에 염화나트륨을 넣고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액; 메탄올:클로로포름 = 4:96 → 6:94]로 정제하여, 갈색 고체 288mg을 얻었다. 여기에 에틸아세테이트 및 IPE를 첨가하고, 고형물을 여과분리하여, (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드(화합물 C) 240mg을 갈색 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ값：1.77(3H, s), 2.79(3H, s), 3.17(3H, s), 3.37(3H, s), 3.50(2H, d, J = 5.9Hz), 7.41(2H, d, J = 8.3Hz), 7.47-7.65(6H, m)；MS（ESI）：476[M+Na]+, 452[M-H]-
히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하는 의약 조성물은 강한 항균 활성을 가지며, 그람 음성균 감염증의 처치에 유용하다.

Claims (24)

  1. (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하며, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는, 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    히드록삼산 유도체가 (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드인, 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    항균성 물질이 항균제인, 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 의약 조성물.
  5. (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하며, 항균성 물질과 병용하기 위해 사용되는, 그람 음성균 감염증의 처치제.
  6. 제5항에 있어서,
    히드록삼산 유도체가 (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드인, 처치제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    항균성 물질이 항균제인, 처치제.
  8. 제7항에 있어서,
    항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 처치제.
  9. 항균성 물질과 병용하기 위해 사용되는, 그람 음성균 감염증 처치제의 제조를 위한, (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염의 사용.
  10. 제9항에 있어서,
    히드록삼산 유도체가 (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드인, 사용.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    항균성 물질이 항균제인, 사용.
  12. 제11항에 있어서,
    항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 사용.
  13. (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염 및 항균성 물질을 함유하는, 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는 키트.
  14. 제13항에 있어서,
    히드록삼산 유도체가 (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드인, 키트.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    항균성 물질이 항균제인, 키트.
  16. 제15항에 있어서,
    항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 키트.
  17. 항균성 물질을 함유하며, (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염과 병용하기 위해 사용되는, 그람 음성균 감염증의 처치제.
  18. 제17항에 있어서,
    히드록삼산 유도체가 (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드인, 처치제.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    항균성 물질이 항균제인, 처치제.
  20. 제19항에 있어서,
    항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 처치제.
  21. (1) (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드, (2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드 및 (2S)-N-히드록시-2-((4-((4-((1S)-1-히드록시-2-메톡시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N',2-디메틸말론아미드에서 선택되는 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하는 처치제; (2) 용기; 및 (3) 처치제를 항균성 물질과 조합하여 그람 음성균 감염증의 처치에 사용하는 것을 기재하는 지시서, 설명서, 첨부 문서 또는 제품 라벨;을 포함하는, 제품.
  22. 제21항에 있어서,
    히드록삼산 유도체가 (2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-디히드록시에틸)페닐)에티닐)벤조일)(메틸)아미노)-N-히드록시-N',2-디메틸말론아미드인, 제품.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    항균성 물질이 항균제인, 제품.
  24. 제23항에 있어서,
    항균제는 β 락탐계 항균제, 아미노글리코사이드계 항균제, 뉴퀴놀론계 항균제, 글리코펩타이드계 항균제, 리파마이신계 항균제, 린코마이신계 항균제 및 매크로라이드계 항균제에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 제품.
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