CN106794162A - 组合使用新的异羟肟酸衍生物和抗菌性物质的方法 - Google Patents

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Abstract

含有选自以下的异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质的药物组合物可用于处理革兰氏阴性菌感染症:(2S)‑2‑((4‑((4‑((1S)‑1,2‑二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)‑N‑羟基‑N’,2‑二甲基丙二酰胺，(2S)‑2‑((4‑((4‑((1R)‑1,2‑二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)‑N‑羟基‑N’,2‑二甲基丙二酰胺和(2S)‑N‑羟基‑2‑((4‑((4‑((1S)‑1‑羟基‑2‑甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)‑N’,2‑二甲基丙二酰胺。

Description

组合使用新的异羟肟酸衍生物和抗菌性物质的方法
技术领域
本发明涉及含有新的异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质的药物组合物。本发明还涉及革兰氏阴性菌感染症的处理剂(処置剤)，新的异羟肟酸衍生物或其盐在制造处理剂中的用途，试剂盒和制品。
背景技术
背景技术
革兰氏阴性菌由于具有由革兰氏阳性菌中不存在的脂质双层构成的外膜，与革兰氏阳性菌相比，存在耐药性强的倾向。另外，已知革兰氏阴性菌具有多个药物外排蛋白，该药物外排蛋白与耐药性相关(Antimicrobial Resistance，2002年，3月1日，34，第634-640页)。
在革兰氏阴性菌中，特别是绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)对各种抗菌性物质显示自然耐性(耐性)(固有耐性(耐性)(自然耐性(耐性)))的倾向强。近年来，在医疗现场，对碳青霉烯类药物、喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物等获得了耐性(耐性)的绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)时常被分离(J.Antimicrob.Chemother.，2003年，第51卷，第347-352页)。此外，多药耐药性绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)也被分离(Jpn.J.Antibiotics，2006年，第59卷，第5号，第355-363页)，成为世界级的大问题。
多药耐药性菌不仅表现出对多种抗菌性物质的耐性(耐性)，而且还具有限制可以使用的抗菌性物质的问题。因此，除了开发新药外，与现有的抗菌性物质的组合使用是重要的选择。然而，以耐性(耐性)细菌为对象的组合使用处理(処置)的理论尚未确定，并不能达到满意的处理(処置)效果(化学療法の領域、2012年、第28卷、第9号))。
UDP-3-O-酰基-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)是担负脂质A(作为外膜的构成成分的LPS的疏水性锚)的合成的酶。
脂质A的生物合成由10个阶段的反应组成，LpxC催化其第2阶段，使UDP-3-O-酰基-N-乙酰葡糖胺的乙酰基脱离(J.Biol.Chem.，1995年，第270卷，第30384-30391页)。脂质A是外膜形成所必须的成分，对革兰氏阴性菌的生存来说也是必须(J.Bacteriol.，1987年，第169卷，第5408-5415页)。LpxC是脂质A的生物合成过程中控制速度的重要的酶之一，是脂质A的生物合成所必须的酶。因此，强烈期待抑制LpxC活性的药物能够成为对包括绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)在内的革兰氏阴性菌、特别是由于具有与以往药物不同的作用机制对耐药性绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)有效的抗菌剂。
迄今为止，已知具有LpxC抑制活性的化合物(专利文献1～7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第04/062601号小册子
专利文献2:国际公开第07/069020号小册子
专利文献3:国际公开第08/154642号小册子
专利文献4:国际公开第10/031750号小册子
专利文献5:国际公开第10/017060号小册子
专利文献6:国际公开第10/032147号小册子
专利文献7:国际公开第11/132712号小册子
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的课题是提供可用于处理(処置)革兰氏阴性菌感染症的药物组合物。
解决课题的手段
在这种情况下，本发明人进行了深入研究，结果发现，含有选自以下的异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质的药物组合物表现出强的抗菌活性，可用于处理(処置)革兰氏阴性菌感染症:(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺(以下有时称为“化合物A”),(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺(以下有时称为“化合物B”)和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺(以下有时称为“化合物C”)，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供以下。
[1]用于处理(処置)革兰氏阴性菌感染症的药物组合物，其包含选自化合物A、化合物B和化合物C的异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质。
[2]在[1]中记载的药物组合物，其中，所述异羟肟酸衍生物为化合物A。
[3]在[1]或[2]中记载的药物组合物，其中，所述抗菌性物质为抗菌药。
[4]在[3]中记载的药物组合物，其中，所述抗菌药为选自以下的一种或两种以上:β内酰胺类抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
[5]革兰氏阴性菌感染症的处理剂，其含有选自化合物A、化合物B和化合物C的异羟肟酸衍生物或其盐，其中，所述处理剂可以用于与抗菌性物质组合使用。
[6]在[5]中记载的处理剂，其中，所述异羟肟酸衍生物为化合物A。
[7]在[5]或[6]中记载的处理剂，其中，所述抗菌性物质为抗菌药。
[8]在[7]中记载的处理剂，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺类抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
[9]选自化合物A、化合物B和化合物C的异羟肟酸衍生物或其盐在制造革兰氏阴性菌感染症的处理剂中的用途，所述处理剂可用于与抗菌性物质组合使用。
[10]在[9]中记载的用途，其中异羟肟酸衍生物为化合物A。
[11]在[9]或[10]中记载的用途，其中，所述抗菌性物质为抗菌药。
[12]在[11]中记载的用途，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
[13]用于处理(処置)革兰氏阴性菌感染症的试剂盒，该试剂盒含有选自化合物A、化合物B和化合物C的异羟肟酸衍生物或其盐，以及抗菌性物质。
[14]在[13]中记载的试剂盒，其中异羟肟酸衍生物为化合物A。
[15]在[13]或[14]中记载的试剂盒，其中，所述抗菌性物质为抗菌药。
[16]在[15]中记载的试剂盒，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
[17]革兰氏阴性菌感染症的处理剂，其含有抗菌性物质，所述处理剂可以用于与选自化合物A、化合物B和化合物C的异羟肟酸衍生物或其盐组合使用。
[18]在[17]中记载的处理剂，其中，所述异羟肟酸衍生物为化合物A。
[19]在[17]或[18]中记载的处理剂，其中，所述抗菌性物质为抗菌药。
[20]在[19]中记载的处理剂，其中，所述抗菌药为选自以下的一种或两种以上:Β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
[21]一种制品，其包括:(1)含有选自化合物A、化合物B和化合物C的异羟肟酸衍生物或其盐的处理剂；(2)容器；和(3)指示书、说明书、包装插页或制品标签，所述指示书、说明书、包装插页或制品标签记载，将处理剂与抗菌性物质组合，用于革兰氏阴性菌感染症的处理。
[22]在[21]中记载的制品，其中异羟肟酸衍生物为化合物A。
[23]在[21]或[22]中记载的制品，其中，所述抗菌性物质为抗菌药。
[24]在[23]中记载的制品，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
本发明还提供以下。
[A]指示书、说明书、包装插页或制品标签，所述指示书、说明书、包装插页或制品标签记载，将含有选自化合物A、化合物B和化合物C的异羟肟酸衍生物或其盐的处理剂与抗菌性物质组合，用于革兰氏阴性菌感染症的处理(処置)。
[B]在[A]中记载的指示书、说明书、包装插页或制品标签，其中异羟肟酸衍生物为化合物A。
[C]在[A]或[B]中记载的指示书、说明书、包装插页或制品标签，其中，所述抗菌性物质是抗菌药。
[D]在[C]中记载的指示书、说明书、包装插页或制品标签，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素抗菌药和大环内酯类抗菌药。
发明的效果
本发明药物组合物具有强的抗菌活性，可用于处理(処置)革兰氏阴性菌感染症。
用于实施发明的实施方式
下面将详细描述本发明。
“％”在本说明书中意味着“质量％”，除非另有说明。
处理(処置)意味着针对疾病的预防或治疗等。
处理剂意味着为了预防或治疗等的目的、针对疾病而提供的物质。
<异羟肟酸衍生物>
作为本发明中使用的异羟肟酸衍生物，可以列举化合物A、化合物B和化合物C，优选化合物A。
异羟肟酸衍生物可以根据例如下述的制造例来制造。
在异羟肟酸衍生物或其盐中存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体和互変异构体等)的情况下，本发明包括这些异构体，还包括溶剂和物、水合物以及各种形状的结晶。
作为异羟肟酸衍生物的盐，例如可举出与钠和钾等碱金属形成的盐；与钙和镁等碱土类金属形成的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(エフエナミソ)和N,N'-二苄基乙二胺等含氮有机碱形成的盐等。
在上述的盐中，作为优选的盐，可举出药理学上可接受的盐。
异羟肟酸衍生物或其盐的施用方法、施用量和施用次数可根据患者的年龄、体重和症状适宜选择。通常，对成人来说，通过口服或肠胃外(例如，注射、滴注和向直肠部位施用等)施用，可1日分1次至数次施用0.01～1000mg/kg。
<抗菌性物质>
作为本发明中使用的抗菌性物质，可以列举例如，抗菌药和抗菌蛋白质，优选抗菌药。
作为抗菌药，可以列举例如，β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素抗菌药和大环内酯类抗菌药。
作为β内酰胺抗菌药，可以列举例如，青霉素类抗菌药，与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)青霉素类抗菌药(βラクタマ一ゼ阻害剤配合セフェム系抗菌薬)，头孢烯(セフエム)类抗菌药，与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)头孢烯(セフエム)类抗菌药，碳青霉烯类抗菌药，与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)碳青霉烯类抗菌药，单酰胺菌素(モノバクタム)类抗菌药和青霉烯(ぺネム)类抗菌药，优选的是，青霉素类抗菌药，与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)青霉素类抗菌药，头孢烯(セフエム)类抗菌药，与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)头孢烯(セフエム)类抗菌药和碳青霉烯类抗菌药。
作为青霉素类抗菌药，可以列举例如，苄青霉素，青霉素O，青霉素V，青霉素G，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，羧苄西林，巴氨西林，替卡西林，阿洛西林(アゾシリン)，美洛西林，阿莫西林，舒他西林，酞氨西林(タラソピシリン)，仑氨西林，环己西林，匹美西林，阿扑西林，氨苄西林和哌拉西林，优选的是，哌拉西林。
与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)青霉素类抗菌药，可以列举例如，氨苄西林-舒巴克坦配合剂(复方制剂)，克拉维酸-阿莫西林配合剂(复方制剂)和哌拉西林-三唑巴坦(タゾバクタム)配合剂(复方制剂)，优选的是哌拉西林-三唑巴坦配合剂(复方制剂)。
作为头孢烯类抗菌药，可以列举例如，头孢唑林，头孢噻吩，头孢匹林(セフアピリソ)，头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢噻啶，头孢替唑，头孢沙定，头孢孟多，头孢呋辛，头孢尼西，头孢雷特，头孢克洛，头孢丙烯(セフプロジル)，头孢泊肟，氯碳头孢，头孢曲松，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢哌酮，头孢磺啶，头孢布烯，头孢克肟，头孢他美，头孢托仑酯，头孢匹罗，头孢西丁，头孢替坦，头孢美唑，头孢拉宗，头孢米诺，拉氧头孢，氟氧头孢，头孢替安，头孢匹胺，头孢甲肟，头孢唑兰，头孢曲嗪，头孢地尼，头孢特仑匹酯，头孢卡品匹酯，头孢洛扎(セフトロザソ)，头孢罗膦，头孢拉定头孢洛扎，头孢他啶和头孢吡肟，优选的是，头孢他啶和头孢吡肟。
与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)头孢烯(セフエム)类抗菌药，可以列举例如，头孢哌酮-舒巴克坦配合剂(复方制剂)，头孢他啶-阿维巴坦配合剂(复方制剂)，头孢罗膦-阿维巴坦配合剂(复方制剂)和头孢洛扎-三唑巴坦配合剂(复方制剂)。
作为碳青霉烯类抗菌药，可以列举例如，亚胺培南，帕尼培南，比阿培南，多利培南，厄他培南，替比培南，托莫培南，沙夫培南(saftrinem)，来那培南和美罗培南，优选的是，多利培南，亚胺培南和美罗培南。
与β内酰胺酶抑制剂配合的(组合的)碳青霉烯类抗菌药，可以列举例如，亚胺培南-MK-7655配合剂(复方制剂)和比阿培南-RPX7009配合剂(复方制剂)。
作为单酰胺菌素(モノバクタム)类抗菌药，可以列举例如，氨曲南和卡芦莫南。
作为青酶烯抗菌药，可以列举例如，法罗培南和硫培南。
作为氨基糖苷类抗菌药，可以列举例如，链霉素，新霉素，卡那霉素，巴龙霉素，庆大霉素，妥布霉素，奈替米星，壮观霉素，西索米星，地贝卡星(ジべカリソ)，卡那霉素B，核糖霉素，阿司米星，阿贝卡星，普拉米星(プラゾミシソ)，异帕米星和阿米卡星，优选的是，阿米卡星。
作为新的喹诺酮类抗菌药，可以列举例如，萘啶酸，奥索利酸，吡洛米酸，吡哌酸，诺氟沙星，培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，替马沙星，洛美沙星，氟罗沙星，格帕沙星，司帕沙星，曲伐沙星，克林沙星，加替沙星，莫西沙星，西他沙星，吉非沙星(ガネフロキサシソ)，吉米沙星，加雷沙星，普卢利沙星，托氟沙星，贝西沙星，非那沙星，德拉沙星，阿巴沙星(アバフロキサシソ)，扎波沙星，奈诺沙星，帕珠沙星，环丙沙星和左氧氟沙星，优选的是，环丙沙星，帕珠沙星和左氧氟沙星。
作为糖肽类抗菌药，可以列举例如，万古霉素，替拉凡星和替考拉宁，优选的是，万古霉素和替考拉宁。
作为利福霉素类抗菌药，可以列举例如，利福平。
作为林可霉素类抗菌药，可以列举例如，克林霉素。
作为大环内酯类抗菌药，可以列举例如，红霉素和阿奇霉素。
作为抗菌蛋白质，可以列举例如，溶菌酶及其盐。
作为溶菌酶的盐，可以列举例如，与盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸等的无机酸形成的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸和三氟乙酸等的有机羧酸形成的盐；和与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸和萘磺酸等的磺酸形成的盐。
上述盐中作为优选的盐，可以列举包括药理学上可接受的盐。
<组合使用>
在本发明中，组合使用异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质。
组合使用意味着组合异羟肟酸衍生物或其盐与抗菌性物质，并且包括将异羟肟酸衍生物或其盐与抗菌性物质同时、分开地或以特定顺序施用的方式，以及将异羟肟酸衍生物或其盐与抗菌性物质作为混合物(配合剂(复方制剂))的方式。换句话说，“组合使用”不仅意味着异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质的施用时间相同，而且还包括在1个施用时间表中施用异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质的方式。异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质的施用途径可以相同，也可以不同。
<革兰氏阴性菌感染症>
作为革兰氏阴性菌感染症，可以列举例如，由选自由以下组成的组的革兰氏阴性菌导致的感染症:例如假单胞菌(Pseudomonas)属，狭长平胞属(Stenotrophomonas)属，伯霍尔德杆菌(Burkholderia)属，不动杆菌(Acinetobacter)属，产碱杆菌(Alcaligenes)属，军团菌(Legionella)属，博德特氏菌(Bordetella)属，布鲁杆菌(Brucella)属，拟杆菌(Bacteroides)属，梭杆菌(Fusobacterium)属，奈瑟球菌(Neisseria)属，莫拉菌(Moraxella)属，弯曲杆菌(Campylobacter)属，螺杆菌(Helicobacter)属，弧菌(Vibrio)属，气单胞菌(Aeromonas)属，嗜血杆菌(Haemophilus)属，耶尔森氏菌(Yersinia)属，金黄杆菌(Chryseobacterium)属，伊丽莎白菌(Elizabethkingia)属，黄杆菌(Flavobacterium)属和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)。
<药物组合物>
本发明的药物组合物含有异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质，可以用于革兰氏阴性菌感染症的处理(処置)。
药物组合物可以含有通常用于制剂的制剂辅助剂，例如赋形剂，载体和稀释剂等。
药物组合物可以配制成如片剂，胶囊，粉剂，糖浆剂，颗粒剂，丸剂，混悬剂，乳剂，溶液剂，粉末制剂，栓剂，滴眼剂，滴鼻剂，滴耳剂，贴剂，软膏剂或注射剂等的形式。
施用途径没有特别限制，可以通过静脉内，口服，肌内，皮下，吸入，喷雾或其它施用途径施用药物组合物。
异羟肟酸衍生物或其盐可以与抗菌性物质同时、分开地或以特定顺序施用。
异羟肟酸衍生物如上所述。
抗菌性物质如上所述。
革兰氏阴性菌感染症如上所述。
<处理剂>
本发明的处理剂含有异羟肟酸衍生物或其盐，可以与抗菌性物质组合使用，用于革兰氏阴性菌感染症的处理(処置)。
处理剂的施用途径没有特别限制，可以通过静脉内，口服，肌内，皮下，吸入，喷雾或其它施用途径施用。另外，处理剂可以与抗菌性物质同时、分开地或以特定的顺序施用。
在另一个实施方案中，本发明的处理剂含有抗菌性物质，可以与异羟肟酸衍生物或其盐组合使用，可以用于革兰氏阴性菌感染症的处理(処置)。
处理剂的施用途径没有特别限制，可以通过静脉内，口服，肌内，皮下，吸入，喷雾或其它施用途径施用。另外，处理剂可以与异羟肟酸衍生物或其盐同时、分开地或以特定的顺序施用。
异羟肟酸衍生物如上所述。
抗菌性物质如上所述。
革兰氏阴性菌感染症如上所述。
<用途>
本发明中，包括异羟肟酸衍生物或其盐在制造革兰氏阴性菌感染症的处理剂中的用途，所述处理剂可以用于与抗菌性物质组合使用。
异羟肟酸衍生物如上所述。
抗菌性物质如上所述。
革兰氏阴性菌感染症如上所述。
<试剂盒>
本发明的试剂盒在单一包装中含有异羟肟酸衍生物或其盐和抗菌性物质，可以用于革兰氏阴性菌感染症的处理(処置)。此外，试剂盒可以另外包括例如用于施用的器具、指示书、说明书、包装插页或制品标签。当异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质施用途径不同时，或者当各个成分的用量设定优选由医生进行时，试剂盒是特别有用的。
异羟肟酸衍生物或其盐的施用途径没有特别限制，可以通过静脉内，口服，肌内，皮下，吸入，喷雾或其它施用途径施用。此外，异羟肟酸衍生物或其盐可以与抗菌性物质同时、分别地、或以特定的顺序施用。
异羟肟酸衍生物如上所述。
抗菌性物质如上所述。
革兰氏阴性菌感染症如上所述。
<制品>
本发明的制品包括(1)含有异羟肟酸衍生物或其盐的处理剂；(2)容器；和(3)指示书、说明书、包装插页或制品标签，所述指示书、说明书、包装插页或制品标签记载，将处理剂与抗菌性物质组合，用于革兰氏阴性菌感染症的处理。
本发明的制品可以用于革兰氏阴性菌感染症的处理(処置)。
容器意味着内部包含含有异羟肟酸衍生物或其盐的处理剂的容器，可以列举例如，罐，瓶，盒，安瓿，小瓶，塑料袋，条包装(SP)板(片材)和压穿包装(泡罩包装)(PTP)板(片材)。
异羟肟酸衍生物如上所述。
抗菌性物质如上所述。
革兰氏阴性菌感染症如上所述。
本发明的药物组合物、处理剂、试剂盒和制品可用于处理(処置)革兰氏阴性菌感染症。特别可用于处理(処置)由大肠杆菌，肺炎杆菌，绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)，鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和/或嗜麦芽糖寡养单胞菌导致的感染症。特别地，可用于处理(処置)鲍氏不动杆菌导致的感染。
本发明的药物组合物、处理剂、试剂盒和制品能够治疗更严重的革兰氏阴性菌感染症。此外，即使使用的每种药物剂量减少而施用时也显示出强的抗菌作用，从而能够减少每种药物的副作用。
以下，参照试验例来说明本发明，但本发明并不限定于此。
每个缩写具有以下含义。
AMK:阿米卡星
CAZ:头孢他啶
CFPM:头孢吡肟
CPFX:环丙沙星
DRPM:多利培南
IPM:亚胺培南
LVFX:左氧氟沙星
MEPM:美罗培南
PZFX:帕珠沙星
PIPC:哌拉西林
TAZ:三唑巴坦
TEIC:替考拉宁
VCM:万古霉素
试验例1评价绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)LpxC酶抑制活性的试验
化合物A、化合物B和化合物C用作试验化合物。
绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)LpxC酶活性通过以下来测量:使LpxC与其底物UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺反应，定量其反应产物的量、产物中存在的氨基。该测定根据例如国际公开第WO 11/132712号小册子等中记载的方法或以其为基础的方法进行。
具体地说，绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)LpxC酶(从绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)制备染色体DNA，通过使用LpxC特异性引物的PCR法(聚合酶链式反应)获得绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)LpxC基因，并将该基因并入载体中，使用大肠杆菌表达而获得)中，添加20μmol/L UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺(和光纯药(和光純薬))，在25℃下孵育1小时。该反应在含有0.02％Brij(ブリツジ)35和80μmol/L二硫苏糖醇的40mmol/L HEPES(ヘペス)缓冲溶液(pH8.0)中进行。通过向反应溶液中加入20％乙酸(终浓度为0.95％)终止反应后，加入溶解于无水二噁烷的荧光胺(终浓度为1.6mg/mL)，在激发波长/荧光波长＝390nm/495nm处检测反应产物的量。使各种浓度的试验化合物在前述反应中共存，由此得到抑制曲线。从这种抑制曲线中，求出反应产物的量被抑制50％的试验化合物的浓度(IC50值)，并将其用作绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)LpxC酶抑制活性的指标。
其结果是，试验化合物的所有IC50值都小于50nM。
试验化合物表现出优异的绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)LpxC酶抑制活性。
试验例2评价抗菌活性的试验
最小生长抑制浓度(MIC)测量根据CLSI(Clinical and Laboratory StandardsInstitute(クリニカルアソドラボラトリ一スタソダ一ズイソステイテュ一ト))标准方法，使用下面显示的微量液体稀释法。
使用液体稀释法，评价试验化合物与抗菌性物质之间的相互作用。
化合物A、B和C用作试验化合物。
作为抗菌性物质，使用美罗培南(市售品)，亚胺培南(市售品)，多利培南(市售品)，头孢吡肟(市售品)，阿米卡星(市售品)，左氧氟沙星(Chem-Impex International，Inc.))，环丙沙星(LKT Laboratories，Inc.)，哌拉西林(市售品)，哌拉西林/三唑巴坦(三唑巴坦:大鵬薬品工業株式会社)，万古霉素(市售品)，头孢他啶(市售品)，帕珠沙星(富山化学工業株式会社)，替考拉宁(市售品)和人溶菌酶(和光純薬))。
作为细菌，使用绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-3097菌株，绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-2994菌株，肺炎杆菌Y-891菌株，肺炎杆菌BAA-1899菌株，大肠杆菌TK-1428菌株，大肠杆菌TK-1537菌株，嗜麦芽糖寡养单胞菌PM-171菌株，嗜麦芽糖寡养单胞菌NBRC13692菌株，鲍氏不动杆菌BAA-1791菌株和鲍氏不动杆菌BAA-1794菌株。
将在Mueller-Hinton琼脂培养基中培养过夜的受试细菌刮掉并悬浮使得对应于0.5McFarland标准(マクフア一ラソド)，将该悬浮液稀释10倍以用作接种液。将0.005mL的接种液接种到仅含有试验化合物、仅含有每种抗菌性物质、含有试验化合物和每种抗菌性物质的阳离子调节的Mueller-Hinton培养基中，在35℃培养18至20小时。将肉眼观察不到细菌生长的最小药剂量作为MIC。
对单独的试验化合物的抗菌活性、单独的每种抗菌性物质的抗菌活性，以及试验化合物与每种抗菌性物质的组合的抗菌活性进行评价，计算FIC指标。
FIC指标是根据以下求得的值的最小值:(试验化合物组合使用时的MIC值/试验化合物单独使用时的MIC值)+(抗菌性物质组合使用时的MIC值/抗菌性物质单独使用时的MIC值)。
在FIC指标为0.5以下的情况下，确定存在由于两种药剂的组合导致的协同效应。在FIC指标为0.51以上且1以下的情况下，确定存在相加效应(Diagnostic Microbiology andInfectious Disease、2004年、第49卷、第197页)。
化合物A与抗菌性物质的组合结果示于表中。
[表格1]
绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-3097菌株
[表2]
绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-2994菌株
[表3]
肺炎杆菌Y-891菌株
*TAZ＝4μg/mL
[表4]
肺炎杆菌BAA-1899菌株
[表5]
大肠杆菌TK-1428菌株
[表6]
大肠杆菌TK-1537菌株
[表7]
嗜麦芽糖寡养单胞菌PM-171菌株
[表8]
嗜麦芽糖寡养单胞菌NBRC13692菌株
[表9]
鲍氏不动杆菌BAA-1791菌株
[表10]
鲍氏不动杆菌BAA-1794菌株
*TAZ＝4μg/mL
化合物B与各抗菌性物质的组合结果示于表
[表11]
绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-3097菌株
*TAZ＝4μg/mL
[表12]
绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-2994菌株
[表13]
肺炎杆菌BAA-1899菌株
[表14]
大肠杆菌TK-1428菌株
*TAZ＝4μg/mL
[表15]
大肠杆菌TK-1537菌株
[表16]
嗜麦芽糖寡养单胞菌NBRC13692菌株
[表17]
鲍氏不动杆菌BAA-1791菌株
化合物C与各个抗菌性物质的组合结果示于表
[表18]
绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-3097菌株
*TAZ＝4μg/mL
[表19]
绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-2994菌株
[表20]
肺炎杆菌BAA-1899菌株
[表21]
大肠杆菌TK-1428菌株
*TAZ＝4μg/mL
[表22]
大肠杆菌TK-1537菌株
[表23]
嗜麦芽糖寡养单胞菌NBRC13692菌株
[表24]
鲍氏不动杆菌BAA-1791菌株
针对绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-3097菌株、存在碳青霉烯耐性(耐性)的绿脓杆菌(绿脓假单胞菌)S-2994菌株和多药耐药性鲍氏不动杆菌，化合物A、B或C与抗菌性物质的组合表现出比单独的化合物A、B或C更优异的抗菌活性。此外，即使针对菌肺炎杆菌、大肠杆菌和嗜麦芽糖寡养单胞菌，化合物A、B或C与抗菌性物质的组合也表现出比单独的化合物A、B或C更好的抗菌活性。
从上述结果可以明确，化合物A、B和C或其盐与各种抗菌性物质的组合表现出协同的抗菌活性，并且对于处理(処置)由革兰氏阴性菌引起的感染症是有效的。
试验例3 Vero细胞增殖抑制试验
作为试验化合物，使用化合物A、化合物B和化合物C。
将试验化合物用二甲亚砜溶解，使用E'MEM调制成各浓度后，以0.1mL/孔分注到96孔微板的各孔中。将Vero细胞悬浮液通过添加有20％FBS的E'MEM调制至3×104细胞/mL，将0.1mL接种至各孔，在5％CO2、37℃培养3日。培养结束时，制作添加有1mg/mL 2，3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-5-((苯基氨基)羰基)-2H-四唑鎓内盐单钠盐(XTT)和25μM吩嗪甲磺酸盐(PMS)的PBS，将50μL添加到各孔中。约2小时后，使用微量培养板读取器，测定450nm的吸光度。
计算未添加试验化合物的对照与各孔的吸光度比，计算抑制50％细胞增殖的化合物的浓度(CC50；μg/mL)。
其结果是，试验化合物的CC50均为100μg/mL以上。
试验例4 hERG抑制活性的评价
作为试验化合物，使用化合物A和化合物C。
使用引入hERG基因(人体乙醚麻醉舞蹈症(eag)相关基因)的HEK 293细胞(人胚肾293细胞，CYTOMYX公司)。
培养液使用向含有10％胎牛血清和1％非必须氨基酸的MEM培养基中加入遗传霉素(Geneticin)至400μg/mL浓度而得到的培养液。细胞在二氧化碳培养机中(37.0℃，5％CO2)培养。
hERG电流的测定采用全细胞钳位法进行。将粘接有测定用细胞的盖玻片放入平皿内，用灌流液(组成(mmol/L):NaCl 137、KCl 4、HEPES 10、CaCl2 1.8、MgCl2 1、葡萄糖10，pH7.4)以2mL/min的速度灌流。灌流槽内的温度维持在25℃。使细胞与填充有内液(组成(mmol/L):KCl 130，MgCl2 1，EGTA 5，HEPES 10，MgATP 5，pH 7.2)的玻璃电极(2.0～8.0MΩ)接触，膜片破碎后，经由膜片钳软件pClamp 10(Molecular Devices Corporation)，使用膜片钳放大器(EPC-7Plus，HEKA)，测定hERG电流。脉冲方案设定为:保持电位-80mV、去极化脉冲+20mV 1.5秒、复极化脉冲-50mV 1.5秒，确认得到稳定的电流波形后，应用试验化合物。
分析应用前和应用10分钟后的hERG电流波形中的尾电流的峰值，计算应用10分钟后相对于应用前的比率(相对值，％)。
其结果是，试验化合物均不显示达到300μmol/L的hERG抑制活性。
试验例5用于检查是否存在遗传毒性的体外微核试验
作为试验化合物，使用化合物A。
为了调查试验化合物对培养细胞有无染色体异常的诱发性，实施体外微核试验。试验使用中国仓鼠肺纤维母细胞(CHL/IU细胞)，通过短时间处理法(代谢激活的存在下和非存在下)和30小时处理法来实施。予以说明，试验化合物的浓度参考“关于医药品的遗传毒性试验和解释的指南”，设定1.00mmol/L为最高用量。标本观察针对0.25、0.50和1.00mmol/L的用量来实施。
向60mm平皿(IWAKI)中播种15×104个细胞，使用含有10％新生小牛血清(Sigma-Aldrich Co.)和50U/mL·50μg/mL的青霉素-链霉素(Sigma-Aldrich Co.)的MEM培养基(Sigma-Aldrich Co.)，在37℃、5％CO2下预培养24小时。预培养结束后，添加介质(DMSO)或试验化合物。在短时间处理法中，在培养6小时后，用PBS(-)(Sigma-Aldrich Co.)洗涤细胞后，更换为新的培养基，再培养24小时。在30小时的处理法中，添加试验化合物后，培养30小时。培养结束后，用0.05％胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma-Aldrich Co.)剥离细胞。离心分离后，除去上清液，加入0.075mol/L氯化钾水溶液3mL，在室温下进行5分钟低渗处理后，用冰冷的固定液(甲醇:乙酸＝19:1)固定细胞，制作载玻片标本(吉姆萨染色(Merck))。针对每1种用量，观察2000个细胞，计算具有微核的细胞的数目。试验化合物组的微核出现频率与介质对照组相比统计学显著性增加的情况设为阳性，试验化合物组的微核出现频率与介质对照同等的情况设为阴性。
其结果是，在任一种处理方法中，试验化合物在1mmol/L以下的用量下为阴性。
试验例6血浆中蛋白质结合率的测定
作为试验化合物，使用化合物A和化合物C。
向人血清中加入试验化合物，调制添加有1μg/mL化合物的血清，在室温下静置1小时以上。通过离心超滤法(分级分子量10，000，1500×g，25℃，10分钟)，采集20μL滤液，加入人血清和内标溶液(呋塞米-乙腈溶液)。向添加有化合物的血清中加入PBS和内标溶液。搅拌后，离心分离，通过LC-MS/MS定量上清液中的浓度。
使用下述计算式求出蛋白结合率。
蛋白结合率(％)＝(1-(滤液的浓度)/(添加有化合物的血清的浓度))×100
其结果是，试验化合物的蛋白质结合率均为80％以下。
试验例7人中肝药物代谢酶的抑制作用
作为试验化合物，使用化合物A和化合物C。
使用混合人肝微粒体。底物及其最终添加浓度、阳性对照及其最终添加浓度如表25和26所述。反应在磷酸缓冲液(100mmol/L，pH7.4)中进行，反应体系的最终浓度达到:人肝微粒体蛋白质0.5mg/mL、氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)1.55mmol/L、葡萄糖-6-磷酸3.3mmol/L、氯化镁3.3mmol/L、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)0.4单位/mL。反应液中的各化合物的最终浓度为100μM。将这些反应液在37℃下预孵育30分钟后，添加底物，在37℃下反应10分钟。通过添加1.5倍体积的内标物溶液(含有0.25mmol/L右咖烷和2％甲酸的乙腈溶液)使反应停止后，离心分离，通过LC-MS/MS定量上清液中的代谢物浓度。
使用下述计算式，求得添加抑制剂时的抑制活性率。
抑制活性率(％)＝(1-(试验化合物存在下的CYP代谢物浓度)/(试验化合物不存在下的CYP代谢物浓度))×100
其结果是，试验化合物的抑制活性率均为30％以下。
[表25]
[表26]
接下来，对本发明中使用的化合物的制造例进行说明，但本发明不限于此。
除非特别提及，否则硅胶柱色谱是快速柱色谱法，其载体是富士硅胶化工有限公司(富士シリシア化学株式会社)、B.W.硅胶、BW-300。
洗脱液中的混合比为体积比。
各缩写具有以下含义。
DMSO-d6:重二甲亚砜
ESI:电喷雾离子化法
IPE:二异丙基醚
Me:甲基
TBS:叔丁基二甲基甲硅烷基
THP:四氢-2H-吡喃-2-基
s:单峰
d:双峰
dd:双二重峰
m:多重峰
在NMR谱中，例如，在[1.81]，1.82(3H，s)的记载表示，来自非对映体混合物的各非对映体的峰在1.81和1.82处被观测到单峰，总质子数为3H。
制造例1
向N-甲基吡咯烷酮1000mL中加入N-甲基苄胺421g和2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯400g，在100℃下搅拌1小时后，冷却反应混合物。依次加入甲苯1.5L和水1.5L，然后加入盐酸70mL。分离有机层，在减压下蒸馏除去溶剂，得到无色油状物499g。
向得到的油状物400g中依次加入乙酸乙酯2.0L、10％钯‐碳(50％湿)32g和乙酸81.9g，在氢气氛下(0.5MPa)在45℃下搅拌18小时30分钟。冷却反应混合物，用硅藻土过滤后，将残余物用乙酸乙酯400mL洗涤。向滤液中加入水1200mL，用盐酸调整至pH2以下，分离水层。向得到的水层(槽)中加入乙酸乙酯1200mL，用20％氢氧化钠水溶液调整至pH9。分离有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物204g。
向得到的油状物200g中加入乙腈1.0L和碳酸氢钠198g。接着，在冰冷却下用25分钟滴加氯甲酸苄酯168g。将反应混合物升温至室温，搅拌7小时45分钟，静置过夜。接着将反应混合物在40～45℃下搅拌1小时30分钟，冷却后，滤出不溶物。将残余物用乙腈200mL洗涤。合并滤液和洗涤液，在减压下浓缩，得到无色油状物324g。
向水1968mL中加入磷酸二氢钠二水合物15.36g，加入0.05mol/L氢氧化钠水溶液1125mL。在24℃下向该水溶液中加入得到的油状物120g和乙腈360mL的混合物，在相同温度下搅拌2小时45分钟后，静置过夜。再将反应混合物在相同温度下搅拌6小时后，静置22小时。接着向猪肝酯酶2.9g(20单位/mg)中加入0.05mol/L磷酸缓冲液30mL(pH7.4)，照射30分钟超声波，将由此得到的悬浮液在25℃下加入到反应混合物中。将反应混合物用1mol/L氢氧化钠水溶液调整至pH6.7～7.1的范围，在26℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯1200mL，在冰冷却下依次加入盐酸37mL、氯化钠300g和Celpure48g。在相同温度下搅拌1小时后，滤出不溶物。将残余物用乙酸乙酯240mL洗涤，合并滤液和洗涤液。分离有机层，将水层用乙酸乙酯180mL提取。合并有机层和提取液，加入无水硫酸钠48g和活性炭1.2g，搅拌30分钟后，用硅藻土过滤。将残余物用乙酸乙酯180mL洗涤，合并滤液和洗涤液，在减压下蒸馏除去溶剂1540mL，向得到的残留物中加入庚烷240mL，用2小时冷却至18℃。滤出固体物质，用庚烷120mL洗涤2次，得到作为无色晶体的(((((2R)-2-羧基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯88.18g(>99.9％ee)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ值:1.15-1.20(3H，m)，1.61(3H，s)，2.86(3H，s)，3.95-4.15(2H，m)，5.07(2H，s)，7.28-7.43(5H，m)
HPLC测定条件
柱:4.6×150mm CHIRALPAK IA 5μm
测定波长:210nm
柱温度:40℃
流动相:己烷:乙醇＝95:5(0.1％三氟乙酸)
流速:0.7mL/分钟
制造例2
向(((((2R)-2-羧基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯250g中加入乙酸乙酯1300mL和N,N‐二甲基甲酰胺1.0mL，在5℃下用20分钟滴加草酰氯133g，然后加入乙酸乙酯200mL。将反应混合物升温至20℃，搅拌4小时。在减压下蒸馏除去溶剂1395mL，向得到的残留物中加入四氢呋喃1000mL，冷却至8℃。在相同温度下，依次加入三乙胺94.1g和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺109g，一边用3小时升温至20℃一边搅拌。将反应混合物静置过夜后，加入丙酮225mL，搅拌40分钟。接着加入甲苯750mL和水1000mL，冷却至10℃后，加入盐酸62mL。再用6mol/L盐酸和20％氢氧化钠水溶液调整至pH3，分离水层。向得到的水层中加入乙酸乙酯1250mL，加入20％氢氧化钠水溶液210mL。接着，加入氯化钠1450g，升温至30℃。分离有机层，将水层用乙酸乙酯750mL提取。合并有机层和提取液，在减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入甲苯250mL，在减压下蒸馏除去溶剂，得到橙色油状物215g。
在室温下向得到的油状物213g中加入40％甲胺/甲醇溶液，在40～43℃下搅拌8小时30分钟后，静置过夜。再在45℃下搅拌5小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入甲苯，在减压下蒸馏除去溶剂。接着，向得到的残留物中加入四氢呋喃，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物203g。
向得到的油状物203g中加入四氢呋喃1400mL，在35℃下加入碳酸氢钠117g。接着，在相同温度下加入4-碘苯甲酰氯168g和四氢呋喃200mL的混合物以及四氢呋喃100mL，搅拌5小时。在相同温度下，向反应混合物中加入碳酸氢钠58.2g和吗啉29mL，搅拌2小时后，在室温下静置过夜。向反应混合物中依次加入乙酸乙酯1370mL、水1700mL和氯化钠170g，分离有机层。向得到的有机层中加入水860mL和氯化钠42.7g，搅拌15分钟后，分离有机层。过滤得到的有机层，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。向得到的残留物中加入乙酸乙酯300mL和甲苯300mL，在30℃下搅拌1小时后，静置过夜。滤出固体物质，用乙酸乙酯/甲苯混合液(1:1、300mL)洗涤，得到褐色固体206g。向得到的褐色固体中加入乙酸乙酯2000mL，在40℃下搅拌1小时后，在冰冷却下冷却，滤出固体物质。将固体物质用乙酸乙酯洗涤，得到作为无色晶体的(2S)-2-((4-碘苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺148.9g(>99.9％ee)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ值:1.40-1.75(6H，m)，1.61(3H，s)，[2.62]2.63(3H，d，J＝3.7Hz)，2.99(3H，d，J＝2.7Hz)，3.40-3.60(1H，m)，[3.82-3.92]3.92-4.02(1H，m)，[4.74-4.80]4.80-4.86(1H，m)，[7.31]7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，[8.25-8.33]8.35-8.43(1H，m)，11.52(1H，s)
HPLC测定条件
柱:4.6×250mm CHIRALPAK ID 5μm
测定波长:230nm
柱温度:40℃
流动相:己烷:乙醇＝85:15
流速:1.0mL/分钟
制造例3
在氮气氛下，向(1S)-1-(4-溴苯基)乙烷-1,2-二醇1.08g、双三苯基膦二氯化钯(II)350mg、碘化铜(I)190mg和乙酸丁酯10mL的混合物中加入三异丙基甲硅烷基乙炔7.8mL和三乙胺7.0mL，在回流下搅拌1小时。冷却反应混合物，加入饱和氯化铵水溶液，用6mol/L盐酸调整至pH6.2后，加入Celpure和乙酸乙酯，滤出不溶物。分离滤液的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，使得到的残留物经历硅胶柱色谱法[洗脱液：乙酸乙酯:己烷＝40:60→45:55]，得到黄色油状物1.32g。
在冰冷却下，向得到的黄色油状物1.32g和四氢呋喃13mL的混合物中加入1mol/L四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液6.2mL，在相同温度下搅拌30分钟后，在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用1mol/L盐酸调整至pH2.0后，加入乙酸乙酯。分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层和提取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：乙酸乙酯:己烷＝50:50→70:30]纯化，得到淡褐色固体513mg。向其中加入己烷，滤出固体物质，得到作为淡褐色固体的(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇466mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值:1.97-2.07(1H，m)，2.56(1H，d，J＝3.4Hz)，3.08(1H，s)，3.56-3.70(1H，m)，3.71-3.82(1H，m)，4.79-4.88(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)
制造例4
在氮气氛下，在冰冷却下，向(2S)-2-((4-碘苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺587mg、(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇253mg、双(三苯膦)二氯化钯(II)84mg、碘化铜(I)46mg和四氢呋喃6.0mL的混合物中加入三乙胺0.59mL，在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，用1mol/L盐酸调节至pH6.4。分离有机层，水层用乙酸乙酯提取。合并有机层和提取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：丙酮:氯仿＝40:60]纯化，得到作为淡黄色泡状固体的(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺767mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值:1.50-1.68(3H，m)，1.71-1.92(3H，m)，[1.82]，1.83(3H，s)，2.08-2.14(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，[2.86]，2.87(3H，d，J＝4.1Hz)，[3.17]，3.20(3H，s)，3.53-3.83(3H，m)，3.83-4.07(1H，m)，4.83-4.89(1H，m)，4.93-5.03(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.61(6H，m)，[6.97-7.04]，7.61-7.67(1H，m)，[10.10]，10.51(1H，s)
制造例5
在冰冷却下，向(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺767mg和甲醇6.0mL的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物46mg，在相同温度下搅拌40分钟后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离有机层，向水层中加入乙酸乙酯和氯化钠，滤出固体物质。分离滤液的有机层，向水层中加入乙酸乙酯和氯化钠，滤出固体物质。分离滤液的有机层，合并迄今为止得到的有机层和固体物质，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：甲醇:氯仿＝10:90→15:85]纯化，得到黄色泡状固体585mg。向其中加入乙酸乙酯和IPE，滤出固体物质，得到作为黄色固体的(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺(化合物A)463mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ值:1.77(3H，s)，2.79(3H，s)，3.17(3H，s)，3.55-3.68(2H，m)，4.67-4.74(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)；MS(ESI):462[M+Na]+，438[M-H]-
制造例6
通过与制造例3同样的方法，由(1R)-1-(4-溴苯基)乙烷-1,2-二醇1.09g，得到作为白色固体的(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇558mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值:2.00(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，2.54(1H，d，J＝3.4Hz)，3.08(1H，s)，3.60-3.68(1H，m)，3.73-3.81(1H，m)，4.80-4.88(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)
制造例7
通过与制造例4同样的方法，由(2S)-2-((4-碘苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺587mg和(1R)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇291mg，得到作为淡褐色泡状固体的(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺797mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值:1.53-1.69(3H，m)，1.76-1.92(3H，m)，[1.81]，1.82(3H，s)，2.27-2.37(1H，m)，2.83-2.91(4H，m)，[3.17]，3.19(3H，s)，3.53-3.83(3H，m)，[3.83-3.92]，3.98-4.08(1H，m)，4.81-4.88(1H，m)，4.94-5.04(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.59(6H，m)，[6.96-7.06]，7.59-7.68(1H，m)，[10.14]，10.56(1H，s)
制造例8
在冰冷却下，向(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺797mg和甲醇6.3mL的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物46mg，在相同温度下搅拌30分钟后，在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取2次。向水层中加入氯化钠，滤出固体物质。向滤液中加入氯化钠和乙酸乙酯，滤出固体物质。分离滤液的有机层，合并迄今为止得到的有机层、提取液和固体物质，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：甲醇:氯仿＝10:90→15:85]纯化，得到黄色泡状固体556mg。向其中加入乙酸乙酯和IPE，滤出固体物质，得到作为黄色固体的(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺(化合物B)458mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ值:1.78(3H，s)，2.80(3H，s)，3.17(3H，s)，3.57-3.67(2H，m)，4.68-4.74(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)；MS(ESI):462[M+Na]+，438[M-H]-
制造例9
在氮气氛下、在冰冷却下，向采用与制造例3同样的方法得到的(1S)-1-(4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙烷-1,2-二醇2.79g、二氯甲烷28mL、三乙胺2.7mL和N，N-二甲基氨基吡啶213mg的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯1.45g，在室温下搅拌2小时，在相同温度下静置过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸调整至pH4.0。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到褐色油状物3.70g。
向得到的褐色油状物3.70g中加入二氯甲烷28mL和对甲苯磺酸吡啶盐439mg，在冰冷却下，加入3，4-二氢-2H-吡喃2.4mL后，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入三乙胺3.0mL，在减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：乙醚:己烷＝10:90]纯化，得到黄色油状物3.65g。
向得到的黄色油状物3.65g中加入四氢呋喃18mL，在冰冷却下，加入1mol/L四正丁基氟化铵/四氢呋喃溶液17mL，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：乙酸乙酯:己烷＝30:70→40:60]纯化，得到作为白色固体的(2S)-2-(4-乙炔基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇1.78g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值:1.40-1.93(6H，m)，2.11-2.20(1H，m)，[3.06]，3.07(1H，s)，3.51-3.61(1H，m)，3.62-3.76(2H，m)，[3.25-3.34]，3.92-4.07(1H，m)，[4.48-4.53]，4.79-4.86(1H，m)，[4.70-4.75]，4.87-4.93(1H，m)，[7.29]，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)
制造例10
在氮气氛下、在冰冷却下，向(2S)-2-(4-乙炔基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇800mg、二甲亚砜4.0mL和碘甲烷0.4mL的混合物中加入氢氧化钾545mg，在室温下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入甲苯和饱和氯化铵水溶液，用6mol/L盐酸调整至pH6.1。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：乙酸乙酯:己烷＝10:90]纯化，得到作为无色油状物的2-((1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2-甲氧基乙氧基)四氢-2H-吡喃836mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值:1.40-1.94(6H，m)，[3.05]，3.07(1H，s)，[3.36]，3.39(3H，s)，3.45-3.56(2H，m)，[3.56-3.62]，3.62-3.69(1H，m)，[3.28-3.35]，3.97-4.06(1H，m)，[4.80-4.85]，4.91-4.97(1H，m)，[4.41-4.46]，4.97-5.01(1H，m)，[7.30]，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44-7.51(2H，m)
制造例11
在氮气氛下、在冰冷却下，向2-((1S)-1-(4-乙炔基苯基)-2-甲氧基乙氧基)四氢-2H-吡喃478mg、四氢呋喃3.0mL、(2S)-2-((4-碘苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺300mg、双三苯膦钯(II)二氯化物43mg和碘化铜(I)23mg的混合物中加入三乙胺0.51mL，在相同温度下搅拌2小时30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸调整至pH6.0。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：丙酮:氯仿＝10:90]纯化，得到作为褐色泡状固体的(2S)-2-((4-((4-((1S)-2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺485mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值:1.42-1.94(12H，m)，[1.81]，1.82(3H，s)，[2.85]，2.86(3H，d，J＝4.4Hz)，[3.17]，3.20(3H，s)，[3.37]，3.40(3H，s)，3.47-3.72(4H，m)，[3.29-3.36]，3.83-3.91(1H，m)，3.97-4.07(1H，m)，[4.43-4.48]，4.93-4.98(1H，m)，[4.84]，4.95(1H，dd，J＝7.3，4.2Hz)，4.98-5.03(1H，m)，[7.34]，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.61(6H，m)，[6.96-7.04]，7.62-7.72(1H，m)，[10.01]，10.53(1H，s)
制造例12
在冰冷却下，向(2S)-2-((4-((4-((1S)-2-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N,2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺485mg和甲醇4.8mL的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物23mg，在相同温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离有机层，将得到的水层用乙酸乙酯提取。向水层中加入氯化钠，用乙酸乙酯提取2次。合并有机层和提取液，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法[洗脱液：甲醇:氯仿＝4:96→6:94]纯化，得到褐色固体288mg。向其中加入乙酸乙酯和IPE，滤出固体物质，得到作为褐色固体的(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺(化合物C)240mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ值:1.77(3H，s)，2.79(3H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.50(2H，d，J＝5.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47-7.65(6H，m)；MS(ESI):476[M+Na]+，452[M-H]-
工业适用性
含有异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质的药物组合物具有强的抗菌活性，可用于处理(処置)革兰氏阴性菌感染症。

Claims (24)

1.用于处理革兰氏阴性菌感染症的药物组合物，其含有选自以下的异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质：(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺，(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺。
2.权利要求1中记载的药物组合物，其中异羟肟酸衍生物是(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺。
3.权利要求1或2中记载的药物组合物，其中，所述抗菌性物质为抗菌药。
4.权利要求3中记载的药物组合物，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
5.可以与抗菌性物质组合使用的革兰氏阴性菌感染症的处理剂，其含有选自以下的异羟肟酸衍生物或其盐：(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺，(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺。
6.权利要求5中记载的处理剂，其中，所述异羟肟酸衍生物为(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺。
7.权利要求5或6中记载的处理剂，其中，所述抗菌性物质是抗菌药。
8.权利要求7中记载的处理剂，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
9.异羟肟酸衍生物或其盐用于制造可以用于与抗菌性物质组合使用的革兰氏阴性菌感染症的处理剂的用途，所述异羟肟酸衍生物选自以下：(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺，(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺。
10.权利要求9中记载的用途，其中，所述异羟肟酸衍生物是(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺。
11.权利要求9或10中记载的用途，其中，所述抗菌性物质是抗菌药。
12.权利要求11中记载的用途，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
13.用于处理革兰氏阴性菌感染症的试剂盒，其包含选自以下的异羟肟酸衍生物或其盐以及抗菌性物质：(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺，(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺。
14.权利要求13中记载的试剂盒，其中，所述异羟肟酸衍生物是(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺。
15.权利要求13或14中记载的试剂盒，其中，所述抗菌性物质是抗菌药。
16.权利要求15中记载的试剂盒，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
17.用于革兰氏阴性菌感染症的处理剂，其含有抗菌性物质，所述处理剂可以用于与选自以下的异羟肟酸衍生物或其盐组合使用：(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺，(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺。
18.权利要求17中记载的处理剂，其中，所述异羟肟酸衍生物是(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺。
19.权利要求17或18中记载的处理剂，其中，所述抗菌性物质是抗菌药。
20.权利要求19中记载的处理剂，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
21.一种制品，其包括:(1)含有选自(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺、(2S)-2-((4-((4-((1R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺和(2S)-N-羟基-2-((4-((4-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N’,2-二甲基丙二酰胺的异羟肟酸衍生物或其盐；(2)容器；和(3)指示书、说明书、包装插页或制品标签，所述指示书、说明书、包装插页或制品标签记载：处理剂与抗菌性物质组合，用于革兰氏阴性菌感染症的处理。
22.权利要求21中记载的制品，其中，所述异羟肟酸衍生物是(2S)-2-((4-((4-((1S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’,2-二甲基丙二酰胺。
23.权利要求21或22中记载的制品，其中，所述抗菌性物质是抗菌药。
24.权利要求23中记载的制品，其中，所述抗菌药是选自以下的一种或两种以上:β内酰胺抗菌药，氨基糖苷类抗菌药，新的喹诺酮类抗菌药，糖肽类抗菌药，利福霉素类抗菌药，林可霉素类抗菌药和大环内酯类抗菌药。
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