KR20170047192A - 에볼라 단클론성 항체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 EBOV 당단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 개시내용은 혼성 세포주, 및 본 명세서에 제공된 조성물을 제조하고 이용하는 방법을 추가로 제공한다.
Description
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 2014년 2월 19일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/941,775호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서와 함께 제출된 텍스트 파일의 설명
본 명세서와 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다: 서열목록의 컴퓨터 판독가능한 형식 사본(파일명: EMER-044_01_WO_SeqList_ST25.txt, 기록일: 2015년 2월 18일, 파일 용량 39킬로바이트).
본 발명의 기술분야
본 발명은 에볼라바이러스(Ebolavirus)(EBOV) 및 더 구체적으로는 자이레 에볼라바이러스(Zaire ebolavirus: ZEBOV)에 대한 항체의 생성, 및 EBOV에 의한 감염을 개선, 치료 및 예방함에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
에볼라바이러스(EBOV)는 필로바이러스과(filoviridae), 에볼라 바이러스 속의 다형성 섬사상 바이러스이다. EBOV에 의한 감염은 50 내지 90% 치사율을 지니는 중증의 출혈열을 야기한다. 발병 빈도는 과거 십년에 4배로 증가되었다. 적어도 5가지 상이한 종의 EBOV가 동정되었다: 자이레(Zaire), 수단(Sudan), 코트디부아르(Cote d'Ivoire), 레스턴(Reston) 및 분디부교(Bundibugyo)는 각각 이들 종들이 처음 형성된 위치를 따서 명명하였다. 모든 종은 인간에게 치명적이다(한 사람의 사례만이 보고된 희귀한 코트디부아르 종, 및 이제까지는 인간에 대해 비병원성인 것으로 나타난 레스턴 종의 예외가 있을 수 있음). 이들 종 중에서, 에볼라바이러스의 자이레 종(자이레 에볼라 바이러스 또는 ZEBOV)은 가장 흔하며 가장 치명적이다. 필로바이러스과의 다른 주요 속은 마르부르크 바이러스(MARV) 종을 포함하는 마르부르크바이러스이다.
EBOV의 음성-가닥 RNA 게놈은 7개 유전자를 암호화한다. 4번째 유전자인 GP는 실제로 2개의 독특한 단백질을 암호화한다: 비구조적, 이량체 및 분비 당단백질(secreted glycoprotein: sGP), 및 GP로 칭해지는 삼량체, 비리온-부착 막 포매 외피 당단백질. 이들 당단백질은 처음 295개의 아미노산을 공유하지만, 전사 편집의 결과로서 독특한 C 말단을 가진다. 독특한 C 말단은 상이한 패턴의 이황화결합 및 상이한 구조뿐만 아니라 발병에서 상이한 역할을 초래한다. EBOV에서, 약 80%의 mRNA 전사체는 감염 초기에 풍부하게 분비되는 sGP의 합성을 지시한다. mRNA 전사체의 남아있는 20%는 GP의 합성을 지시한다. GP의 독특한 C-말단은 대량으로 글리코실화된 뮤신-유사 도메인, 막관통 영역 및 짧은 세포질내 꼬리를 암호화한다.
EBOV 감염으로부터의 자연적 생존은 드물며, 분명하게 이해되지 않고 있다. 이는 초기의 그리고 강한 면역 반응을 시작하는 숙주의 능력에 의존한다. 3가지 별개 발병에서의 연구는 치명적 감염이 인터페론-g, CD8+ T 세포 및 항체의 낮은 수준에 의해 측정되는 바와 같이 불량한 면역 반응과 관련된다는 것을 시사한다. 그와 대조적으로, 비치명적 경우는 강한 염증 반응 및 더 고수준의 항체와 관련되었다. 더 나아가, 뮤린 모델에서, 바이러스의 단기간 제어는 CD8+ T 세포 단독에 의해 달성될 수 있지만, 장기간 제어는 항체 및 CD4+ T 세포의 존재를 필요로 한다. 더 소수의 바이러스 복제물에 의한 감염은 숙주가 반응하는 시간의 허용할 수 있다. EBOV 감염에 대해 현재 승인된 백신 또는 치료제는 없다.
자연적 감염과 관련하여 중화 항체의 개발은 어려울 수 있다. EBOV 감염으로 생존한 사람들조차 종종 이러한 항체의 낮은 내지 중요하지 않은 역가를 가진다.
고도로 유독한 바이러스에 대해 생성된 mAb의 제한된 연구는 통상적인 분자 특성이 거의 발견되지 않았다. EBOV 당단백질(GP) 상의 보호 에피토프에 대한 항체 반응의 분자 기초의 이해는 백신 및 치료제의 개발에 대해 중요하다. 본 개시내용은 EBOV 감염에 대한 효과적인 요법에 대한 당업계의 필요를 처리한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 EBOV에 결합하는 단리된 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 EBOV GP에 결합한다. 추가 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ZEBOV GP에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 EBOV의 GP 서브유닛의 뮤신 도메인에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용 EBOV GP-특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체는 전체 면역글로불린 분자이다. 추가 실시형태에서, 항체는 단클론성 항체이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용 EBOV GP-특이적 항체 단편을 제공하되, 항체 단편은 단일쇄 단편(scFv), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)2' 단편, 이황화결합된 Fv, 또는 단일 도메인 항체(sdAb)이다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 및 이의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 및 IgM으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 불변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 39 및 63으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 경쇄 CDR1 서열; 서열번호 16, 40 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 경쇄 CDR2 서열; 서열번호 17, 41 및 65로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 27, 51 및 75로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 중쇄 CDR1 서열; 서열번호 28, 52 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 중쇄 CDR2 서열; 및 서열번호 29, 53 및 77로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 중쇄 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 39 및 63으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1 서열; 서열번호 16, 40 및 64 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR2 서열; 서열번호 17, 41 및 65로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 27, 51 및 75로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1 서열; 서열번호 28, 52 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR2 서열; 및 서열번호 29, 53 및 77로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 63, 64, 및 65 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 75, 76 및 77 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 및 이의 항원-결합 단편은 서열번호 39, 40 및 41 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 51, 52 및 53 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 및 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 16 및 17 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 27, 28 및 29 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 63, 64 및 65 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 75, 76 및 77 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 39, 40 및 41 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 51, 52 및 53 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 16 및 17 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 27, 28 및 29 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 뮤린 항체이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 키메라 또는 인간화된다. 추가 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 63, 64 및 65 각각에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 75, 76 및 77 각각에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 63, 64 및 65 각각에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열번호 75, 76 및 77 각각에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 39, 40 및 41 각각에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 51, 52 및 53 각각에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 39, 40 및 41 각각에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열번호 51, 52 및 53 각각에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 16 및 17 각각에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 27, 28 및 29 각각에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 15, 16 및 17 각각에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열번호 27, 28 및 29 각각에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 71에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시형태에서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 59에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시형태에서, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 71에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 59에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 추가 실시형태에서, 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 불변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 47에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시형태에서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 47로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 35에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시형태에서, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 35로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 47에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 35에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 추가 실시형태에서, 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 불변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 23에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시형태에서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 23으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 11에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 추가 실시형태에서, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 11로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 23에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 추가 실시형태에서, 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 불변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 핵산 서열을 제공한다. 일부 실시형태에서, 핵산 분자는 서열번호 12, 13, 14, 22, 24, 25, 26, 34, 36, 37, 38, 46, 48, 49, 50, 58, 60, 61, 62, 70, 72, 73 및 74로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 12, 36 또는 60으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄 CDR1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 13, 37 및 61로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄 CDR2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 14, 38 및 62로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 24, 48 또는 72로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 CDR1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 25, 49 및 73으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 CDR2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 26, 50 및 74로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 10, 34 또는 58로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 22, 46 또는 70으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 80% 상동성을 갖는 핵산에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 적합한 프로모터를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 이러한 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편의 (a) 면역글로불린 경쇄 가변 영역, (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 또는 (c) 면역글로불린 경쇄와 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 세그먼트를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 추가 실시형태에서, 핵산 세그먼트는 숙주 세포에서 핵산 세그먼트의 발현에 적합한 적어도 하나의 조절 서열에 조작가능하게 연결된다. 추가 실시형태에서, 핵산 세그먼트는 서열번호 1, 3, 10, 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 73, 74, 78, 79, 80 및 81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 박테리아, 진핵생물 또는 포유류 숙주 세포일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, HepG2, SP2/0, 헬라(HeLa), 골수종 및 림프종 세포주로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 필로바이러스-결합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 핵산 세그먼트가 발현됨으로써, 필로바이러스-결합 항체 또는 항원-결합 단편을 생성하는 조건 하에서 본 명세서에 제공된 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 추가 실시형태에서, 상기 방법은 필로바이러스-결합 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 서열번호 1, 3, 10, 12, 13, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 73, 74, 78, 79, 80 및 81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 세그먼트를 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있는 단리된 혼성세포주를 제공한다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 CAN9G1, CAN8G1, 및 CAN7G1로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 혼성세포주를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CAN9G1, CAN8G1 및 CAN7G1로 이루어진 군으로부터 선택된 혼성세포주에 의해 생성된 단리된 항체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 9에 따른 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 추가 실시형태에서, 에피토프는 서열번호 5에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 필로바이러스에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 필로바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일 양상에서, 본 개시내용은 개선, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 EBOV에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 필로바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 추가 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, EBOV 감염을 치료하는 방법은 치료가 필요한 대상체에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 단리된 EBOV GP 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 애주번트를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 약제학적으로 허용가능한 애주번트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제2 제제를 추가로 포함한다. 또한 추가 실시형태에서, 제2 제제는 상이한 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 상이한 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 에볼라 바이러스, 상이한 필로바이러스, 또는 상이한 표적 항원에 결합할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 단리된 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 적어도 1종의 다른 EBOV-결합 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 적어도 1종의 다른 마르부르크 바이러스-결합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 애주번트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 EBOV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하되, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 EBOV GP 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서의 필로바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 제공된 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서의 에볼라바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 제공된 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 필로바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 본 명세서에 제공된 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서의 에볼라바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 용도를 제공한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 샘플에서 EBOV GP를 검출하기 위한 또는 대상체에서 EBOV 감염을 진단하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 샘플을 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하되, 샘플은 대상체로부터 수집된 생물학적 샘플, 예컨대 세포, 조직 또는 유체이다. 추가 실시형태에서, 대상체는 필로바이러스 감염을 갖는 것으로 의심되거나 또는 감염의 위험에 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 샘플을 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하되, 샘플은 환경적 샘플이다.
일 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 필로바이러스 감염을 진단하는 방법을 제공하며, 상기 진단은: (a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (b) 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 하나를 이용하여 샘플 내에 존재하는 EBOV GP 단백질을 검출하는 단계를 포함한다. 추가 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라바이러스 속의 구성원이다. 추가 실시형태에서, 에볼라 바이러스는 ZEBOV이다. 일부 실시형태에서, 샘플 내에 존재하는 EBOV GP 단백질의 수준은 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 임의의 하나를 이용하여 정량화된다. 추가 실시형태에서, 샘플 내에 존재하는 EBOV GP 단백질의 정량화된 수준은 대조군 샘플과 비교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군 샘플은 필로바이러스 감염으로 진단된 대상체로부터 취해진 생물학적 샘플이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈장, 조직, 세포, 생체액 또는 이들의 조합물이다. 추가 실시형태에서, 생물학적 샘플은 타액 또는 혈액이다. 일부 실시형태에서, 샘플의 공급원은 포유류, 예컨대, 인간, 비인간 영장류, 박쥐, 설치류, 소, 말, 양, 개 또는 고양이이다. 일부 실시형태에서, 항체 및 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 생물학적 샘플 내의 EBOV GP 단백질의 존재를 검출함으로써, 질환 제어 용도 및/또는 수의학적 용도에 유용하다.
일 양상에서, 본 개시내용은 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항원성 펩타이드를 갖는 백신을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 필로바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 백신을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시형태에서, 백신은 하나 이상의 애주번트를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라바이러스 속의 구성원이다. 추가 실시형태에서, 에볼라 바이러스는 ZEBOV이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항원성 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 애주번트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 개선, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 EBOV 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 항원성 펩타이드를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 항원성 펩타이드에 결합할 수 있는 항원의 고역가를 위해 혈장을 풍부화하는 방법을 제공한다. 추가 실시형태에서, 상기 방법은 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 항원성 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 동물을 면역화시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 애주번트를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동물에게 1회 이상 투여된다. 추가 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동물에게 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 이상 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 항원성 펩타이드에 결합할 수 있다.
도 1은 그룹 당 생존을 나타내는 막대 그래프를 도시한 도면. 그룹을 표 2에 제공한다. 각각의 그룹의 마우스는 표시한 GP 항체 또는 대조군 항체로 치료 후 1시간에 마우스-적합 EBOV로 치료하였다. 그룹 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7은 CAN3G1, CAN4G1, CAN4G2, CAN7G1, CAN7G2, CAN8G1 및 CAN9G1에 의한 치료에 각각 대응한다. 그룹 8은 무관련 IgG 대조군 mAb로 치료하였다. 그룹 9는 항체 치료를 받지 않았다. 그룹 10은 양성 대조군 6D8-1-2에 의한 치료를 받았다. 6D8-1-2는, 예를 들어 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,630,144호에 기재되어 있다.
도 2는 mAb CAN9G1이 EBOV GP에 결합한다는 것을 나타내는 웨스턴 블롯을 도시한 도면. 레인 E1은 뮤신 도메인 및 막관통 도메인의 결실을 지니는 EBOV GP(자이레)를 나타내고; 레인 E3은 막관통 도메인의 결실을 지니는(뮤신 도메인은 결실되지 않음) EBOV GP(자이레)를 나타내며; VLP 레인은 GP의 야생형을 지니는 전체 VLP를 나타내고; BSA 레인은 소 혈청 알부민(무관련 단백질 대조군)을 나타내며; OVA 레인은 오발부민(무관련 단백질 대조군)을 나타내고; TT 레인은 파상풍 톡소이드(무관련 단백질 대조군)을 나타낸다.
도 3A 및 도 3B는 농도 범위에 걸쳐 정제된 항-에볼라 자이레 GP mAb의 E3C 및 E1C에 대한 결합 특이성을 각각 도시한 도면. 결합 특이성은 ELISA에 의해 측정되었다. 정제된 항-에볼라 자이레 GP mAb는 기질과 함께 인큐베이션의 15분 후에 200ng/웰에서 E3C(도 3A; ZEBOV GPΔTM) 및 E1C(도 3B; ZEBOV GPΔMUCΔTM)에 대해 연속희석시켰다.
도 4는 200ng/웰에서 E3C(ZEBOV GPΔTM)에 대해 GP mAb CAN9G1과 USAMRIID mAb 13F6 사이의 경쟁 ELISA의 결과를 나타내는 선 그래프를 도시한 도면. CAN9G1을 1:800으로 희석시켰다. 13F6을 5㎍/㎖에서 시작해서 2배로 연속희석시켰다.
도 2는 mAb CAN9G1이 EBOV GP에 결합한다는 것을 나타내는 웨스턴 블롯을 도시한 도면. 레인 E1은 뮤신 도메인 및 막관통 도메인의 결실을 지니는 EBOV GP(자이레)를 나타내고; 레인 E3은 막관통 도메인의 결실을 지니는(뮤신 도메인은 결실되지 않음) EBOV GP(자이레)를 나타내며; VLP 레인은 GP의 야생형을 지니는 전체 VLP를 나타내고; BSA 레인은 소 혈청 알부민(무관련 단백질 대조군)을 나타내며; OVA 레인은 오발부민(무관련 단백질 대조군)을 나타내고; TT 레인은 파상풍 톡소이드(무관련 단백질 대조군)을 나타낸다.
도 3A 및 도 3B는 농도 범위에 걸쳐 정제된 항-에볼라 자이레 GP mAb의 E3C 및 E1C에 대한 결합 특이성을 각각 도시한 도면. 결합 특이성은 ELISA에 의해 측정되었다. 정제된 항-에볼라 자이레 GP mAb는 기질과 함께 인큐베이션의 15분 후에 200ng/웰에서 E3C(도 3A; ZEBOV GPΔTM) 및 E1C(도 3B; ZEBOV GPΔMUCΔTM)에 대해 연속희석시켰다.
도 4는 200ng/웰에서 E3C(ZEBOV GPΔTM)에 대해 GP mAb CAN9G1과 USAMRIID mAb 13F6 사이의 경쟁 ELISA의 결과를 나타내는 선 그래프를 도시한 도면. CAN9G1을 1:800으로 희석시켰다. 13F6을 5㎍/㎖에서 시작해서 2배로 연속희석시켰다.
sGP 및 쉐드(shed) GP가 중화 항체를 정비함으로써 디코이(decoy)로서 작용할 수 있다는 것을 시사하였다. 사실, 생존 혈청에서 발견된 항체는 비리온 표면 GP에 걸쳐 분비된 sGP를 우선적으로 인식하는 것으로 나타난다. sGP에 특이적인 항체는 비중화일 가능성이 있는데, 그들이 바이러스 그 자체를 인식하지 않기 때문이다. sGP와 GP 사이에 교차반응하는 항체는 중화될 수 있지만, 생체내에서 효과적이지 않을 수도 있는데, 그들이 훨씬 더 흔한 sGP에 의해 흡수될 수 있고, 따라서 생체내에서 바이러스 그 자체로부터 전환될 수 있다. 바이러스 표면 GP에 특이적인 해당 항체는 최상의 보호를 제공할 수 있다는 것이 가능하다.
일 양상에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 단클론성 항체는 EBOV 바이러스 표면 GP에 특이적이다. 일부 실시형태에서, 항체는 sGP 및/또는 쉐드 GP 이상으로 바이러스 표면 GP에 대한 우선적인 결합을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린이다. 일 양상에서, 본 개시내용은 대상체에 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 EBOV 감염의 치료방법을 제공한다. 다른 양상에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성할 수 있는 혼성 세포주를 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 EBOV 감염 또는 발병의 감소, 치료 또는 예방을 위한 백신을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 백신은, 예를 들어, 서열번호 5 내지 9로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 EBOV GP 에피토프를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는 적어도 1종의 항원 결합 도메인을 갖는 단백질을 지칭한다. 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 전체 항체 또는 임의의 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 항체 변이체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 항체 항원-결합 단편의 예는 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)' 단편, Fv 단편, 단리된 CDR 영역, 단일쇄 Fv 분자(scFv), 및 당업계에 공지된 다른 항체 단편을 포함한다. 항체 및 이의 항원-결합 단편은 또한 재조합 폴리펩타이드, 융합 단백질, 및 이중-특이성 항체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM 아이소타입을 가질 수 있다. 용어 "아이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화된 항체 부류를 지칭한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 IgG1 아이소타입을 가진다. 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은 마우스, 래트, 토끼, 영장류, 라마 및 인간을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라 또는 인간화된다.
"키메라 항체"는 하나의 종으로부터 유래된 중쇄 가변 영역의 적어도 일부 및 경쇄 가변 영역의 일부; 및 다른 종으로부터 유래된 불변 영역의 적어도 일부를 갖는 항체이다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 키메라 항체는 뮤린 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함할 수 있다.
"인간화된 항체"는 비인간 항체로부터 유래된 상보성 결정 영역(CDR); 및 프레임워크 영역뿐만 아니라 인간 항체로부터 유래된 불변 영역을 함유하는 항체이다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 항-EBOV GP 항체는 하나 이상의 뮤린 항체 및 인간 프레임워크 및 불변 영역으로부터 유래된 CDR을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "중화 항체"는 형성된 바이러스 입자를 파괴할 수 있거나, 바이러스 입자의 형성을 저해하거나 또는 바이러스 입자와 포유류 세포의 결합 또는 감염을 방지할 수 있는 항체, 예를 들어, 단클론성 항체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "진단 항체" 또는 "검출 항체" 또는 "검출하는 항체"는 샘플 내에서 항원성 표적의 존재를 검출할 수 있는 항체, 예를 들어, 단클론성 항체를 지칭한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 이러한 진단 항체는 바람직하게는 그들의 항원성 표적에 대해 고특이성을 가진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "유래된"은 기준 항체 또는 다른 결합 단백질에 대해 분자 또는 폴리펩타이드를 지칭하기 위해 사용될 때, 기준 항체 또는 다른 결합 단백질과 동일한 에피토프에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 분자 또는 폴리펩타이드를 의미한다.
단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 단수의 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 "적어도 1종"을 의미한다. "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 어구 "적어도 1종의"의 의미는 어구 "하나 이상의"의 의미와 동일하다. 더 나아가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다. 또한, "구성요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 구성요소 또는 성분과 하나 초과의 단위를 포함하는 구성요소 또는 성분을 둘 다 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 달리 표시되거나 또는 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 표시된 범위, 값 또는 구조의 ± 20%를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "단리된"은 보통 그것의 천연 상태와 관련된 다른 분자 또는 오염물질로부터 분리되었거나 또는 다른 분자 또는 오염물질이 실질적으로 없는 결합 단백질 또는 항체와 같은 분자를 지칭한다. 예를 들어, 단리된 항체는 상이한 항체 특이성을 갖는 항체가 실질적으로 없다.
용어 "항원성 펩타이드" 및 "항원성 표적"은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되고, 면역 반응을 유발하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 지칭한다. 항원성 펩타이드는 하나 이상의 에피토프를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "에피토프"는 면역 세포 또는 항체가 결합하는 항원 상의 부위(예를 들어, 연속 또는 비연속 아미노산의 세트)를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 것과 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 EBOV GP의 뮤신 도메인 내 에피토프에 특이적으로 결합한다. "EBOV GP의 뮤신 도메인"은 "EBOV GP의 뮤신-유사 도메인" 등과 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되고, EBOV GP의 대략 200개의 아미노산에 걸쳐 고도로 글리코실화된 영역을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Tran et. al, J. Virol . September 2014 vol. 88 no. 18 10958-10962]).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "조절 서열"은 그것이 연결된 서열 또는 서열들의 발현을 달성하는 서열을 지칭한다. 조절 서열은 발현에 필수적인 모든 성분 및 선택적으로 추가적인 유리한 성분도 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조절 서열은 프로모터 서열이다. 프로모터 서열은 전사를 시작하기 위해 전사 시작으로부터 상류이며 din 결합 RNA 중합효소 및/또는 다른 단백질을 수반하는 해당 서열을 포함한다. 조절 서열은 의도된 숙주 유기체 및/또는 발현된 서열의 특성에 따라서 상이할 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 EBOV GP에 대한 단클론성 항체를 생성할 수 있는 혼성세포주를 제공한다. 본 명세서에 제공된 혼성 세포주는 CAN9G1, CAN8G1 및 CAN7G1을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 EBOV에 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 혼성 세포주 CAN9G1, CAN8G1 또는 CAN7G1로부터 생성된다. 용어 '혼성세포'는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 항체-생성 세포 및 불멸 세포의 융합에 의해 생성된 세포를 지칭한다. 이 혼성 세포는 항체의 연속 공급을 생성할 수 있다. 일 양상에서, 본 발명은 V 유전자 쌍에 의해 암호화되고 EBOV GP 상의 단일 결정 부위에 대해 단일 특이성인 EBOV GP에 대한 단클론성 항체, 및 이러한 항체를 생성하는 혼성세포에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상에 따르면, EBOV의 GP에 대한 단클론성 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체는 ZEBOV의 GP에 대해 특이적이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이하에 논의되는 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 이하에 논의하는 바와 같이 동물 또는 인간에게 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1에 제공된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체, 및 표 1에 제공된 핵산 서열을 포함할 수 있는 핵산 서열에 의해 암호화된 항체를 제공한다.
따라서, 일 양상에서 본 개시내용은 항체 CAN9G1, CAN8G1 또는 CAN7G1의 CDR 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, CAN9G1의 중쇄 CDR은 서열번호 75(CDR1), 76(CDR2) 및 77(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN8G1의 중쇄 CDR은 서열번호 51(CDR1), 52(CDR2) 및 53(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN7G1의 중쇄 CDR은 서열번호 27(CDR1), 28(CDR2) 및 29(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN9G1의 경쇄 CDR은 서열번호 63(CDR1), 64(CDR2) 및 65(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN8G1의 경쇄 CDR은 서열번호 39(CDR1), 40(CDR2) 및 41(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN7G1의 경쇄 CDR은 서열번호 15(CDR1), 16(CDR2) 및 17(CDR3)에 대응한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 혼성 세포주 CAN7G1, CAN8G1 또는 CAN9G1에 의해 생성된 항체의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 상동성을 갖는 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하되, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 EBOV GP의 에피토프에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 23, 47 또는 71에 제시된 가변 중쇄에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 상동성을 갖는 가변 중쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 11, 35 또는 59에 제시된 가변 중쇄에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 상동성을 갖는 가변 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 명세서에 제공된 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR은 본 명세서에 제공된 임의의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 임의의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 형성하기 위해 독립적으로 선택 또는 혼합 및 매칭될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 서열번호 27, 51 및 75로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; 서열번호 28, 52 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 서열번호 29, 53 및 77로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 서열번호 15, 39 및 63으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; 서열번호 16, 40 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 17, 41 및 65로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는 인용된 서열번호에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 이들의 변이체를 포함하는 EBOV GP 항체를 제공한다. 유사하게, 당업자는 본 개시내용이 서열번호 23, 47 및 71로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 11, 35 및 59로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 또는 인용된 서열번호에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 이들의 변이체를 제공하도록, 본 명세서에 제공된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 독립적으로 선택 또는 혼합 및 매칭될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 대응하는 중쇄 또는 경쇄 CDR1, CDR2, CDR3, 또는 본 명세서에 제공된 가변 영역 서열에 대해 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 EBOV GP를 추가로 제공한다. CDR 또는 가변 경쇄 또는 중쇄 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 결실 또는 이들의 조합을 갖는 본 명세서에 개시된 EBOV GP-특이적 항체는 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖지 않는 대응하는 EBOV GP-특이적 항체의 생물학적 활성을 보유한다. 일 양상에서, 본 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1종의 중쇄 가변 영역 및/또는 적어도 1종의 경쇄 가변 영역을 함유한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역은 각각 다음의 순서로(FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4) 아미노-말단으로부터 카복실-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 프레임워크 영역(FR)을 함유한다. 따라서, 본 명세서에 제공된 변이체 항-EBOV GP 항체는 EBOV GP에 대한 결합을 보유한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 상동성 백분율은 두 기준 서열에 의해 공유되는 동일한 아미노산 서열의 수를 아미노산 위치의 총 수로 나누고, 100을 곱한 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항-EBOV GP 항체는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 당업자는 보존적 아미노산 치환이 하나의 아미노산의 유사한 구조 또는 화학적 특성, 예컨대 유사한 측쇄를 갖는 다른 아미노산으로의 치환이라는 것을 인식할 것이다. 예시적인 보존적 치환은 당업계에서, 예를 들어, 문헌[Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Bengamin/Cummings Publication Company, 4th Ed. (1987)]에 기재되어 있다.
개시내용의 일 양상에서, 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열 및/또는 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 단리 또는 정제된 단클론성 항체가 제공된다. 개시내용의 다른 양상에 따르면, 서열번호 1에 제시된 바와 같은 DNA 서열에 의해 암호화된 중쇄 및/또는 서열번호 3에 제시된 DNA 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함하는 단리 또는 정제된 단클론성 항체가 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 2, 23, 47 및 71로부터 선택된 중쇄 가변 서열에 함유된 중쇄 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 4, 11, 35 및 59로부터 선택된 경쇄 가변 서열에 함유된 경쇄 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 당업자는 CDR 영역이 당업계에 공지된 임의의 수단을 이용하여 예측될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 항체 CDR은 본래 카바트 등에 의해 정의된 초가변 영역으로서 동정될 수 있다. 문헌[Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C] 참조. CDR의 위치는 또한 클로시아 및 다른 사람에 의해 본래 기재된 구조적 루프 구조로서 동정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989] 참조. CDR 동정에 대한 다른 접근은 카바트(Kabat)와 코티아(Chothia) 사이의 절충이며 옥스포드 몰레큘러 AbM(Oxford Molecular's AbM) 항체 모델링 소프트웨어(현재 엑설리스(Accelrys)(등록상표)), 또는 문헌[MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996]에 제시된 관찰된 항원 접촉에 기반한 CDR의 "접촉 정의"를 이용하여 유래된 "AbM 정의"를 포함한다. 다른 접근에서, CDR의 "입체배좌 정의"로서 본 명세서에서 지칭되는, CDR의 위치는 항원 결합에 대한 엔탈피 기여를 만드는 잔기로서 동정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1 156-1 166, 2008] 참조. 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근 중 하나에 엄격히 따르지 않을 수도 있지만, 그들이 특정 잔기 또는 잔기의 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 상당히 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단출 또는 연장될 수 있음에도 불구하고, 그렇더라도 카바트 CDR의 적어도 일부와 중복될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 CDR은 접근의 조합을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 접근에 의해 정의되는 CDR을 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 방법은 임의의 이들 접근에 따라 정의되는 CDR을 이용할 수 있다. 하나 이상의 CDR을 함유하는 임의의 주어진 실시형태에 대해, CDR은 임의의 카바트, 코티아, 연장, AbM, 접촉 및/또는 입체배좌 정의에 따라 정의될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 영역, 예컨대 서열번호 2, 23, 47 또는 77에서 제공된 영역의 아미노산 27 내지 38에 대응하는 중쇄 CDR1(CDR1), 아미노산 56 내지 65에 대응하는 중쇄 CDR2(CDR2), 및/또는 아미노산 105 내지 117에 대응하는 중쇄 CDR3을 포함하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 경쇄 가변 영역, 예컨대 서열번호 4, 11, 35 또는 59에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 27 내지 38에 대응하는 경쇄 CDR1, 아미노산 56 내지 65에 대응하는 경쇄 CDR2 및/또는 아미노산 105 내지 117에 대응하는 경쇄 CDR3을 포함하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 실시형태에서, CAN9G1의 중쇄에 대한 상보성-결정 영역(CDR)은 서열번호 2 또는 서열번호 71의 아미노산 26 내지 33(CDR1), 51 내지 58(CDR2) 및 97 내지 109(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN9G1의 경쇄에 대한 상보성-결정 영역(CDR)은 서열번호 4 또는 서열번호 59의 아미노산 26 내지 32(CDR1), 50 내지 56(CDR2) 및 93 내지 105(CDR3)에 대응한다.
일부 실시형태에서, CAN8G1의 중쇄에 대한 상보성-결정 영역(CDR)은 서열번호 47의 아미노산 26 내지 35(CDR1), 53 내지 59(CDR2) 및 98 내지 108(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN8G1의 경쇄에 대한 상보성-결정 영역(CDR)은 서열번호 35의 아미노산 27 내지 33(CDR1), 51 내지 53(CDR2) 및 90 내지 97(CDR3)에 대응한다.
일부 실시형태에서, CAN7G1의 중쇄에 대한 상보성-결정 영역(CDR)은 서열번호 23의 아미노산 26 내지 33(CDR1), 51 내지 58(CDR2) 및 97 내지 110(CDR3)에 대응한다. 일부 실시형태에서, CAN9G1의 경쇄에 대한 상보성-결정 영역(CDR)은 서열번호 11의 아미노산 25 내지 31(CDR1), 49 내지 51(CDR2) 및 88 내지 96(CDR3)에 대응한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 2, 서열번호 23, 서열번호 47 또는 서열번호 71의 위치 20 내지 38, 48 내지 65 및 92 내지 117에서 또는 내에 각각 위치된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 4, 11, 35 또는 59의 위치 20 내지 38, 48 내지 65 및 85 내지 117에서 또는 내에 위치된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 EBOV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 EBOV로 감염된 대상체를 포함하며, EBOV 감염과 일치하는 증상을 나타내고, EBOV 감염을 나타내며, EBOV에 노출되었거나 또는 노출된 것으로 믿어지고, EBOV 감염을 갖는 것으로 의심되거나, 또는 EBOV 감염이 발생할 위험이 있다. 치료가 필요한 감염된 대상체는 경증, 중증등 또는 중증의 증상을 지니는 감염의 초기, 중기 또는 후기에 있을 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 치료적 또는 예방적 유효량의 단클론성 항체를 이러한 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 EBOV 감염 또는 발병을 치료하는 방법이 제공된다. 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 필로바이러스 감염을 개선하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 감염 또는 질환을 개선 또는 감소 또는 감소시키는 것은 감염의 개시를 지연시키는 것, 감염 증상을 약화시키는 것, 감염의 지속기간을 단축시키는 것, 환자에서(예를 들어, 혈액에서) 바이러스 역가를 감소시키는 것 또는 감염 진행을 늦추는 것을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 출원에 의해 포함되는 필로바이러스 감염은 마르부르크바이러스 및 에볼라바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 치료적 유효량의 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 EBOV 감염에 대한 개체에 대해 치료를 제공하는 약제학적 생성물로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 유효량의 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 EBOV로 감염되었거나, EBOV 감염의 위험에 있거나, 또는 EBOV 감염 증상을 나타내는 개체를 치료하기 위해 약제학적 생성물로 제형화될 수 있다. EBOV 감염의 증상은 열, 중증의 두통, 관절 및 근육통, 오한, 무력증, 구역 및 구토, 설사, 발진, 흉통, 기침, 복통 및 내부 및/또는 외부 출혈을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유사한 증상은 일반적으로 마르부르크바이러스(MARV)로 고통받는 대상체에서 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 "예방적 유효량"과 상호호환적으로 사용되며, EBOV에 의한 감염을 예방하고/하거나 EBOV에 의한 감염과 관련된 질병을 예방하고/하거나, EBOV 감염 증상의 수 및/또는 중증도를 감소시키고/시키거나, EBOV 확산을 중단 또는 제한하고/하거나 EBOV 감염의 지속기간을 단축시키는 양을 지칭한다. 따라서, 치료적 유효량은 EBOV 감염을 치료하고/하거나 예방하는 양일 수 있다. EBOV 감염을 "치료하는"은 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 하나 이상의 백신, 항체 및/또는 이의 항원-결합 단편을 EBOV 감염으로 진단되거나 또는 의심되는 대상체에게 투여하는 단계를 의미하며; EBOV 감염을 "예방하는"은 EBOV로 아직 감염되지 않았고/않았거나 EBOV 감염이 진행할 위험에 있는 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 백신, 항체 및/또는 이의 항원-결합 단편 중 하나 이상을 투여하는 것을 의미한다. 치료적 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 치료적 투약량의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 동물 연구로부터 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 추가로, 인간 임상 연구는 당업자에 의해 인간에 대한 바람직한 유효 용량을 결정하기 위해 수행될 수 있다. 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로의 의존할 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 및 항원-결합 단편은 장(경구 투여 및 직장 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 또는 비경구(정맥내 투여, 근육내 투여 및 에어로졸 전달을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)일 수 있다. 본 명세서에 제공된 항체 및 항원-결합 단편의 투여를 위한 추가적인 예시적인 적합한 방법은 비강, 협측, 질, 안구, 피하, 복강내, 동맥내, 척추, 척추강내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 설하, 경구 점막, 기관지, 림프액, 자궁내, 봉합선과 같은 이식가능한 장치 상에서의 통합 또는 이식가능한 중합체와 같은 이식가능한 장치 내에서의 통합, 경막내, 피질내 또는 진피를 포함한다. 이러한 조성물은 본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용가능한 조성물로서 정상적으로 투여될 것이다. 일부 실시형태에서, EBOV GP 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1일당 1회 또는 1일당 다회로 대상체에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 증상이 개선 또는 해결되고/되거나 대상체가 더 이상 EBOV 감염의 위험에 있지 않을 때까지 대상체에게 투여된다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 적합한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되고, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다. 본 명세서에 제공된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, Gennaro ed] 참조.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 애주번트를 포함할 수 있다. 애주번트는 주어진 항원에 대해 면역 반응을 향상시키는 제제이다. 애주번트는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 항원이 흡착되는 미네랄(또는 미네랄 염, 예컨대 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 알루미늄 하이드로자이포스페이트)의 현탁액을 포함하는 알루미늄 함유 애주번트; 오일 및 물 에멀전(예컨대, 유중수, 및 수중유 및 이의 변이체, 이중 에멀전 및 가역적 에멀전을 포함함); 칼슘, 철 또는 아연의 염; 아실화된 타이로신 아실화된 당; 양으로 또는 음으로 유도체화된 다당류; 지질당류; 지질다당류; 면역자극 핵산, 예컨대 CpG 올리고뉴클레오타이드; 리포좀; 마이크로스피어; 나노입자; 바이로좀; PLG 입자; TLR2, TLR4를 포함하는 톨-유사 수용체 효현제(예를 들어, 모노포스포릴 지질 A(MPL); 탈아실화된 MPL(3D-MPL), 합성 지질 A, 지질 A 모방체 또는 유사체), TLR7/8 및 TLR9 효현제; QS21; 스쿠알렌; MF59, 완전 프로인트 애주번트(CFA); 불완전 프로인트 애주번트(IFA); 사이토카인; 및 이러한 성분의 다양한 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 항체 및 이의 항원-결합 단편 중 하나 이상의 칵테일 또는 혼합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 당업계에 공지된 다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께 본 명세서에 제공된 항체 및 이의 항원-결합 단편 중 하나 이상의 칵테일 또는 혼합물을 제공한다. 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 다른 EBOV GP-특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 본 명세서에 제공된 항체 및 이의 항원-결합 단편의 칵테일 또는 혼합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 CAN9G1, CAN8G1 및/또는 CAN7G1을 포함하는 조성물; 및/또는 CAN9G1, CAN8G1 및/또는 CAN7G1 중 하나 이상의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간 및 비인간 영장류를 포함하는 다른 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종을 포함하는 코르다타 아문(subphylum cordata)의 임의의 구성원을 지칭한다. 농장 동물, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가축 포유류, 예컨대 개 및 고양이; 마우스, 래트(코튼 래트를 포함) 및 기닉픽과 같은 설치류를 포함하는 실험 동물; 애완용, 야생형 및 수렵조를 포함하는 조류, 예컨대 닭, 칠면조 및 기타 가금류, 오리, 거위 등은 비제한적 예이다. 용어 "포유류" 및 "동물"은 본 정의에 포함된다. 성체와 갓 태어난 개체를 둘 다 아우르는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 인간 대상체에서 EBOV 감염을 치료하기 위한 방법 및 조성물이다.
일반적으로, 약 1㎍/kg 체중의 개체 내지 1g/kg 체중의 범위에 있는 항체 투약량을 수용자에게 제공하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 환자의 연령, 체중, 성별 및 일반적 건강상태로 결코 제한되지 않는 다수의 인자가 치료적 유효량 또는 유효량을 전달하는데 연루된다는 것을 주목한다. 유효량은 또한 제제의 품질 및 감염 또는 발병의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 당업자는 과도한 실험없이 특정 환경 세트에 기반하여 유효량을 구성하는 것을 결정할 수 있다는 것이 주목된다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이러한 치료가 필요한 개체에게 투여를 위해(치료적 또는 예방적) 의약 또는 약제학적 조성물의 제조에서 사용될 수 있다. 이런 실시형태에서, 의약 또는 약제학적 조성물은 단클론성 항체를 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조된다. 얻어진 조성물은 그것의 투여가 수용 환자에 의해 용인될 수 있다면 약학적으로 허용가능하다.
일부 실시형태에서, 단클론성 항체는 '보호' 또는 '중화'이며, 따라서, 투여 시 바이러스의 확산을 저해할 것이다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 제공된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 일단 세포 내에서 바이러스 부착, 유입 또는 비패킹을 방해하지 않는것으로 믿어진다. 따라서, 일부 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 개체에게 유효량을 투여하는 것은 다음 중 적어도 하나를 초래할 것이다: 감소된 바이러스 부하, EBOV 감염과 관련된 증상의 중증도의 감소, 및 감소 또는 느려진 바이러스 재생.
또 다른 실시형태에서, 임의의 상기 기재한 단클론성 항체, 키메라 항체 또는 인간화된 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 효소적 분해 또는 편리한 제한 효소를 이용하여 내재된 결실을 준비함으로써 당업계에 공지된 수단을 이용하여 제한된다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항체, 키메라 항체 또는 이의 면역반응성 단편은 항원 결합이 모 단클론성 항체의 인간화, 키메라 또는 단편화에 의해 파괴되지 않았다는 것을 보장하기 위해 선별된다. 이는, 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리의 사용을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 다양한 수단에 의해 달성될 수 있다.
항원 특이적 혼성세포의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항체의 특이성을 나타낸다. 구체적으로, 경쇄 및 중쇄 CDR 영역은 항원 특이성을 제공한다(중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3). 가장 중요한 CDR 도메인은 천연에서 가장 가변적이며 따라서 주어진 항원에 의해 가장 특이적으로 동원되는 것이라는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 이들은 LCDR1 및 HCDR3이다. HCDR3 및 다른 CDR 내의 잔기는 병원균 상의 에피토프와 상호작용하는 파라토프를 포함한다. HCDR3에서 아미노산 잔기는 결정 구조 결정소에서 에피토프의 잔기와 직접 상호작용/결합하는 것으로 나타났다. (Bossart-Whitaker et al., J Mol Biol. 1995 Nov 3;253(4):559-75; Chavali et al.,.Structure (Camb). 2003 Jul;11(7):875-85; Afonin et al., Protein Sci. 2001 Aug;10(8):1514-21; Karpusas etal., J Mol Biol. 2003 Apr 11;327(5):1031-41; Krykbaev et al., J Biol Chem. 2001 Mar 16;276(11):8149-58. Epub 2000 Nov 01; Beiboer et al., J Mol Biol. 2000 Feb 25;296(3):833-49; Haruyama et al., Biol Pharm Bull. 2002 Dec;25(12):1537-45). 예시적인 프레임워크 영역(중쇄 및 경쇄 가변 영역의 FR1, FR2, FR3 및 FR4)은 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 본 발명에서 사용하는데 적합한 프레임워크 서열은 당업계에 공지된 해당 프레임워크 서열을 포함한다. 프레임워크 영역에서 추가적인 변형은 본 명세서에 제공된 항체의 특성을 개선시키기 위해 이루어질 수 있다. 이러한 추가적인 프레임워크 변형은 화학적 변형; 면역원성을 감소시키거나 T 세포 에피토프를 제거하기 위한 점 돌연변이; 또는 본래의 생식계열 서열에서의 잔기에 대한 역 돌연변이를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 EBOV GP를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서 EBOV GP를 검출하는 방법에서 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 필로바이러스 감염을 진단하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 매우 다양한 적합한 방법이 당업자에게 용이하게 명확할 것이다. 이러한 방법은 결합에 적합한 조건 하에서 조사할 샘플을 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계, 및 이어서, 결합된 항체 또는 단편을 검출하는 단계를 수반할 수 있다. 샘플은, 예를 들어, 생물학적 샘플, 예컨대, 세포, 조직, 생물학적 유체 등일 수 있거나, 또는 환경 샘플, 예컨대 토양 또는 물 샘플 또는 식품 샘플, 예컨대 통조림, 육류 등일 수 있다. 다른 적합한 샘플은 당업자에게 명확할 것이다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 검출 항체는 고특이성 및 그들의 항원성 표적에 대한 결합활성을 나타내어야 한다. 이와 같이, 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 고도로 정제된 또는 시험관내 제조된 샘플로부터 유래된 항원성 표적과 반응한다는 것을 나타내는 것은 항체가 생물학적 샘플과 함께 사용하기 위한 충분한 특이성을 가진다는 것을 보장하지는 않는다. 즉, 단클론성 항체는 거짓 양성을 생성하지 않거나 또는 관련된 바이러스와 반응하지 않는 충분한 특이성을 가져야 한다. 진단 또는 중화 mAb로서 효용을 결정하기 위한 적합한 시험의 예는 비-EBOV의 음성 중화 및/또는 음성-검출을 포함하지만, 결코 제한되지 않으며, 또는 검출될 마우스 mAb와의 결합의 경쟁을 나타냄으로써 mAb가 EBOV에 대한 면역 반응을 나타내기 위해 사용될 수 있다는 것을 나타내는 C-ELISA 데이터는 환자/동물 혈청에서 발생되었고, 이는 그들이 노출/감염되었다는 것을 의미한다(인간 항체에 의한 결합의 폐기). 대안적으로, 생물학적 물질, 예컨대 혈액, 점액 또는 대변은, 결국 검출한계뿐만 아니라 단클론성 항체의 다른 매개변수를 결정하는 샘플 내에 첨가된 바이러스를 검출하기 위해 사용되는 바이러스 및 단클론성 항체가 첨가되거나 또는 풍부할 수 있다. 실험적으로 감염된 동물로부터의 생물학적 샘플은 또한 상이한 단계의 감염 주기에서 mAb의 효용을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 검출 항체 중 적어도 1종은 항원성 표적이 생물학적 샘플 내에 존재한다면 항원성 표적과의 적어도 1종의 검출 항체의 결합을 촉진시키는 적합한 조건 하에서 생물학적 샘플과 혼합된다. 이어서, 샘플 내에서 항원성 표적에 대한 검출 항체의 결합은, 예를 들어, 표지된 2차 항체 또는 본 명세서에서 논의되고/되거나 당업계에 공지된 다른 수단의 사용에 의해 당업계에 공지된 수단을 이용하여 검출된다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 진단 또는 검출제, 예를 들어, 형광제, 화학발광제, 생체발광제, 효소, 방사선핵종 또는 광활성제로 표지된다.
일부 실시형태에서, EBOV GP 상에서 CAN9G1 단클론성 항체에 의해 결합된 에피토프는 QHHRR(서열번호 9), VEQHHRRT(서열번호 5) 또는 ISEATQVEQHHRRTDNDSTA(서열번호 6)이다. 에피토프는 5개의 아미노산만큼 중복되는 EBOV GP로부터 유래된 15-량체 폴리펩타이드의 세트가 생성되고, CAN9G1 단클론성 항체에 의한 결합 또는 면역 복합체 형성에 대해 선별된 '핀(pin)' 방법에 의해 동정되었다. 단지 2개의 양성 15-량체를 동정하였다 - ISEATQVEQHHRRTD(서열번호 7) 및 QVEQHHRRTDNDSTA(서열번호 8). 이는 VEQHHRRT가 검출을 위해 단클론성 항체가 충분히 강하게 결합하는데 필요한 최소 에피토프라는 것을 시사한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 5 또는 서열번호 9에 따른 아미노산 서열을 포함하는 EBOV에 대해 중화 에피토프를 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 양상에서, 서열번호 5 또는 서열번호 9에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 에볼라바이러스 백신이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 혼성세포주 CAN9G1, CAN8G1 및 CAN7G1을 제공한다. 혼성세포주는 본 명세서에 참고로 포함되는 밀스테인(Milstein) 및 콜러(Kohler)[Nature 256, 495-97 50 (1975)]의 방법에 따라서 일반적으로 제조되었다. 혼성세포를 생성하는 방법은 일반적으로 다음의 단계들을 포함한다:
1. 천연 비리온 및 ZEBOV GP와 비슷한 바이러스 유사 입자로 마우스를 면역화시키는 단계. 다른 바이러스주 또는 종(래트, 햄스터, 인간)이 사용될 수도 있지만, 바람직하게는 Balb/C 마우스가 사용된다.
2. 비장 세포의 제거 및 비장 세포의 배양된 골수종 세포주와의 융합 단계. 세포는 일반적으로 개개 세포가 선택적 배지에서 생존하지 않을 것지만 혼성세포는 생존하도록 선택된다. 일반적으로, 다른 융합 프로모터가 DMSO와 조합되거나 또는 사용되지 않을 수도 있지만, 융합 프로모터는 폴리에틸렌 글리콜이다.
3. 비융합 세포를 사멸시키기 위해 비융합 세포의 성장을 지지하지 않는 선택적 배지에서 융합세포와 비융합 세포를 배양시키는 단계. 비융합 골수종 세포는 소멸되며 한정된 수명을 갖는 비융합 비장 세포도 또한 소멸된다. 혼성세포만이 선택 과정에서 생존할 수 있다.
4. ZEBOV GP에 대한 항체의 존재에 대해 융합세포(혼성세포)를 함유하는 각각의 웰에서 상청액을 평가하고, 목적으로 하는 항체를 생성하는 혼성세포를 선택 및 클로닝하는 단계.
일부 실시형태에서, 시험관내 방법은 일반적으로 적은 양 및/또는 저농도의 항체를 생성한다. 다른 실시형태에서, 단클론성 항체는 일반적으로 대규모 조직 배양에서 또는 마우스의 복수액에서 생성된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 실행은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Methods in Molecular Biology, Humana Press; Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989), Current Protocols in Immunology (J. E. Coliganet al., eds., 1991); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Phage display: a laboratory manual (C. Barbas III et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001); 및 Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)]에 기재되어 있는 통상적인 분자 생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학 기법을 사용한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물은 그들의 전문이 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다. 본 개시내용에 포함된 항체는 다음의 실시예에 대해 기재될 것이지만, 그러나 본 발명의 범주는 이에 의해 제한되지 않는다.
실시예
실시예
1:
혼성세포
-유래
EBOV
-
GP
-특이적
mAbs
ZEBOV
VLP
입자의 제조
.
ZEBOV GP를 보유하는 비활성 바이러스-유사 입자(VLP)를 실시예 3에 기재한 바와 같이 생성하였다. VLP를 면역원의 제조를 위해 동일한 용적의 불완전 프로인트 애주번트와 혼합하였다.
단클론성
항체의 생성.
Balb/c 마우스(캔진 코포레이션(Cangene Corporation))을 완전 프로인트 애주번트와 1:1로 혼합한 ZEBOV VLP를 이용하여 면역화시켰다. 마우스는 20㎍의 비활성 EBOV 자이레 VLP를 피하로 받았다. 마우스는 1개월, 6주 및 8주에 불완전 프로인트 애주번트와 혼합된 부스터 면역화를 받았다. 각각의 동물은 비장절제술 3일 전에 0.002㎎의 재조합 ZEBOV GP 단백질 엑토도메인(막관통 도메인 없음)을 애주번트 없이 복강내로 받았다.
마우스 비장의 제거, 비장 및 골수종 세포의 준비, 및 혼성세포 생성을 위한 융합을 표준 작업 절차에 따라 수행하였다. 골수종 세포주 P3X63Ag8.653(매릴랜드주 락빌에 소재한 ATCC)의 앰플을 융합 1주 전에 해동시키고 나서, 8-아자구아닌(온타리오주 오크빌에 소재한 시그마(Sigma))의 존재 하에 BD 셀 Mab 퀀텀(BD Cell Mab Quantum) 수득 배지에서 성장시켰다. 세포는 융합시 대수 성장기에 있었다. 혼성세포 융합을 다음의 변형과 함께 본질적으로 본래 기재한 바와 같이 수행하였다(Kohler and Milstein, 1975). 간략하게, 주어진 항원에 의한 최종 부스팅의 3일 후에 비장을 채취하고, 비장세포를 다음과 같은 비장 관류에 의해 제조하였다. 무균 조건 하에서, 비장은 21 게이지 멸균 일회용 바늘을 지니는 10㎤ 주사기로 천공하였다.
비장 세포를 무 혈청 BD 세포 Mab 퀀텀 수득 배지(온타리오주 오크빌에 소재한 BD-파밍겐(BD-Pharmingen))의 주사에 의해 비장 밖에서 천공하였다. 2개의 동일하게 면역화한 마우스 비장을 사용하여 이들 혼성세포 클론을 생성하였다. 대수 성장기에 P3X63Ag8.653 골수종 계통을 이용하여 융합을 수행하였다. PEG1500(1㎖; 스위스 바젤에 소재한 로슈(Roche))를 1분에 걸쳐 적가하는 한편, 철저히 세척한 골수종-비장세포 펠렛을 함유하는 관을 부드럽게 태핑하였다. PEG 1500를 무 혈청 BD-세포 Mab 퀀텀 수득 배지를 이용하여 3분에 걸쳐 서서히 희석시켰다. 세포를 재현탁시키고, 5㎖ 바이오베리스(BioVeris) 혼성세포 클로닝 인자(hybridoma cloning factor: HCF)를 함유하는 90㎖의 스템셀 클로나셀 배지(Stemcell Clonacell Medium D)(HAT)(브리티시컬럼비아주 밴쿠버에 소재)에 혼합하고 나서, 제조업자의 설명서에 따라 플레이팅하였다. 플레이트를 습윤화한 챔버에서 10 내지 18일 동안 5% CO2 오버레이 하에 37℃에서 인큐베이션시켰다. 눈에 보이는 콜로니를 대략 2주 성장 후에 플레이트로부터 선별하고 나서, 1x 하이포잔틴 티미딘(온타리오주 오크빌에 소재한 시그마), 4% HCF 및 10% FBS(위센트(Wisent))으로 보충한 150 내지 200 //I의 완전 혼성세포 배지를 함유하는 96-웰 플레이트 내로 플레이팅하였다. 항원으로서 정제한 바이러스를 이용하여 ELISA를 통해 4일 후에 상청액을 선별하였다. 제조업자의 설명서에 따라 상업적 뮤린 아이소타이핑 딥스틱 시험(스위스 바젤에 소재한 로슈)을 이용하여 아이소타이핑을 수행하였다.
ELISA 선별
혼성세포 배양물 상청액을 ELISA 분석에서 ZEBOV GP 및 ZEBOV VLP에 대한 결합에 대해 분석하였다. 코스타(Costar) 3690 96-웰 ELISA 플레이트(뉴욕주에 소재한 코닝사(Corning))를 PBS 중에서 소 혈청 알부민(BSA) 또는 GP 또는 VLP(100 내지 200ng/웰)으로 밤새 4℃에서 코팅하고, 이어서, 37℃에서 1시간 동안 PBS 중의 1% 탈지유로 차단시켰다.
상청액(60/㎕/웰)을 37℃에서 1시간 동안 있는 그대로 인큐베이션시켰다. ELISA 플레이트를 자동 플레이트 세척기로 5회 또는 증류수로 세척하고 나서, 종이 타월 상에서 손으로 두드려서 건조시켰다. pan-염소 항 마우스 IgG-HRP 항체(앨라배마주 버밍햄에 소재한 사우던 바이오테크놀로지 어소시에이트(Southern Biotechnology Associates))를 PBS 중의 2.5% 탈지유에서 1:2000으로 희석시키고, ELISA 플레이트에 37℃에서 1시간 동안 적용하고, 이어서, 상기 기재한 바와 같이 세척하였다. 제조업자의 설명서(스위스 바젤에 소재한 로슈)에 따라 사용한 상업적 ABTS를 이용하여 양의 결합을 검출하였다. 연구중인 시약의 첨가 후 15 및 60분 간격으로 405㎚에서 OD를 판독하였다. 마우스 면역 및 사전면역 혈청을 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용을 위해 그리고 혼성세포 선별 분석의 확립을 위해 PBS 중의 2.5%-탈지유로 희석하였다.
실시예
2: 동물
보호 실험
GP 단백질에 대한 임의의 정제된 단클론성 항체가 마우스에서 EBOV에 대한 보호를 부여할 수 있는지의 여부를 결정하기 위해 동물 보호 실험을 설계하였다. 몇몇의 이들 mAb(CAN 3, 4, 7, 8 및 9)를 이용하는 실험을 300㎍/마우스에서 실행하였다.
BALB/c 마우스를 GP 특이적 항체 또는 대조군 마우스 Ig 항체(무관련 뮤린 IgG1)의 마우스에 의한 시험감염의 1시간 전에 치료하였다. 이어서, 마우스를 제0일에 마우스-적합화된 EBOV(-1000pfu/마우스)로 감염시켰고; 매일의 체중, 질병 및 생존을 모니터링하였다. 처리군을 이하의 표 2에서 제공한다.
스케줄:
도 1 및 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 7개의 단클론성 항체를 이 연구에서 시험하였다. CAN9G1 mAb로 처리한 마우스는 EBOV 시험감염 후 최상의 생존율(90%)을 나타내었다. CAN8G1 mAb 부분 보호 마우스(30%) 및 CAN7G1은 마우스를 보호하지 않았지만, 사망 시간을 지연시켰다(데이터 미제시).
단클론성 항체는 재조합 GP 단백질의 절단 변이체에 대한 결합을 위해 다음에 분석하였다. 도 2는 웨스턴블롯에 의해 CAN9-G1이 뮤신 도메인에 결합한다는 것을 나타내는데, 그것이 뮤신 도메인을 함유하는 재조합 단백질에만 결합하지만, 도메인이 결실되는 단백질에는 결합하지 않기 때문이다.
실시예
3:
바이러스-유사 입자의 생성, 재조합 당단백질(
GP
) 및 혼성
mAb의
정제
재조합 바큘로바이러스가 폴리헤드린 후기 프로모터 및 SV40 폴리아데닐화 부위의 발현 제어 하에 앰플리콘에서 ZEBOV GP, NP 및 VP40 유전자를 함유하는 Sf9 곤충 세포 내의 바큘로바이러스 발현 벡터를 이용하여 VLP를 생성하였다. 현재의 연구에서 사용한 바큘로바이러스가 모두 3개의 유전자를 함유하였다는 것을 제외하고 앞서 공개된 방법과 유사한 재조합 바큘로바이러스를 이용하여 MOI 3에서 감염 후 대략 72시간 후 Sf9 배양 상청액으로부터 VLP를 채취하였다. 저속 원심분리에 의해 세포 파편의 상청액을 정제하였고, VLP를 고속 농축에 의해 농축시키고 나서, 후속적으로 수크로스 구배에 대해 정제하였다. VLP 제조는 앞서 기재한 바와 같은 총 단백질(BCA), 동일성(ZEBOV 또는 SEBOV GP, VP40 및 NP에 대한 마우스 단클론성 또는 에피토프-특이적 토끼 항체 면역반응성을 이용하는 웨스턴 블롯팅), 전자현미경 검사, 및 내독소 함량을 포함하는 다수의 분석을 이용하는 것을 특징으로 한다(Warfield et al., 2003; Warfield et al., 2004; Warfield et al., 2007; Swenson et al., 2005).
ZEBOV GP를 플라스미드에서 포유류 발현에 대해 코돈 최적화하였고, GPΔmuc312-463ΔTM(GPΔmucΔTM, 여기서 muc은 뮤신 도메인을 나타내고 TM은 막관통 도메인을 나타냄)은 디스플레이 벡터(인비트로젠(Invitrogen); 포유류 세포의 세포 표면막에 대한 발현에 대해) 내로 N-말단 HA 태그를 이용하여 프레임내 클로닝하였다. 뮤신 도메인 및 명명한 ZEBOV GPΔTM을 함유하는 제2 플라스미드를 또한 설계하였다. ZEBOV GPΔmucΔTM(E1C) 및 ZEBOV GPΔTM(E3C)의 대규모 발현을 제조업자의 설명서에 따라 프리스타일(Freestyle) 293F 발현 시스템(인비트로젠)을 이용하여 수행하였다. 상청액을 형질감염 후 4일에 채취하였고, 원심분리에 의해 정제하고 나서, 농축시키고 완충제를 아미콘 교반 세포 질소 농축기를 이용하여 교환하기 전에 0.22 마이크론 보틀 탑 필터(밀리포어)를 이용하여 여과시켰다. 농축한 당단백질을 1㎖/분의 유속에서 중력에 의해 1㎖ 침강 수지-용적 항-HA-아가로스 면역친화도 칼럼(로슈) 상에서 정제하였다. 결합한 E1C 또는 E3C를 PBS를 이용하여 광범위하게 세척하고 나서, PBS 중에 용해시킨 1㎎/㎖ 합성 HA 펩타이드(서열: YPYDVPDYA; 서열번호 85)와 경쟁에 의해 칼럼으로부터 용리시켰다. 잔여 HA-펩타이드를 제조업자의 설명서에 따라 슬라이드-A-라이저 투석 키트(Slide-A-Lyzer Dialysis Kit)(피어스(Pierce))를 이용하여 정제된 제제로부터 제거하였다.
mAb의
정제
각각의 mAb에 대응하는 단리된 (실시예 1로부터의) 혼성세포를 총 450㎖의 배지(350㎖의 혼성세포 무 혈청 성장 배지/100㎖의 혼성세포 성장 배지)에서 1 내지 1.5x105개 세포/㎖로 파종한 롤러 보틀로부터 확장시켰다. 혼성세포 배양물 상청액을 0.22㎛ PES 보틀탑 필터(밀리포어(Millipore)를 이용하여 여과시킨 원심분리에 의해 정제하였다. 회수한 상청액을 30kDa 컷오프 밀리포어(YM-30) 막(둘 다 매사추세츠주 빌러리카에 소재한 밀리포어사)을 지니는 아미콘 교반 세포 질소 농축기를 이용하여 5 내지 10배로 농축시켰다. 5㎖ 하이트랩 단백질 G(HiTrap Protein G)(또는 A) 칼럼(GE 헬스케어(GE Healthcare))를 구비한 AKTA 정제기 FPLC 상에서 5 내지 10x 농축시킨 mAb의 정제를 행하였다
실시예
4: 재조합
EBOV
당단백질에 대한
CAN3
, 4, 7, 8, 9의 면역반응성
ELISA 선별
종말점 역가를 결정하기 위해 에볼라 자이레 GP의 E1C(ZEBOV GPΔmucΔTM)와 E3C(ZEBOV GPΔTM) 변이체 둘 다에 대해 ELISA 방법을 통해 항체를 선별하였다. E1C 및 E3C 벡터는 GP 변이체의 내부 생성을 위한 스크립스 리서치 인스티튜트(The Scripps Research Institute: TSRI)에 의해 제공되었다. 간략하게, 96-웰 막시소프(MaxiSorp) 플레이트(NUNC)를 E1C 또는 E3C 중 하나의 200ng/웰로 코팅하고 나서, 커버를 씌우고, 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 플레이트를 밀리큐 워터(Milli-Q water)로 5X 세척하여 임의의 비결합 항원을 제거하였고, 이어서, 차단 완충제(인산염 완충 식염수(PBS) 중의 5% 탈지유 분말(SMP))로 차단하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서, 밀리큐 워터 중에서 5X 세척하였다. 이어서, 플레이트를 정제된 항체로 코팅하고, 1㎍/㎖에서 시작해서 희석 완충제(PBS 중에서 2.5% SMP) 중에서 2배로 연속희석하였다. 37℃에서 1시간 인큐베이션 후에, 이어서, 플레이트를 밀리큐 워터 중에서 5X 세척하였다. 이어서, 염소 항마우스 IgG-HRP를 희석 완충제 중에서 1:2000 희석으로 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 다시 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 세척하고 나서, 기질을 플레이트에 첨가하였다. CAN7G1 및 CAN9G1에 대한 상당한 색 발생에 기인하여 실온에서 15분 후에 플레이트를 판독하였다(도 3A 및 도 3B). 음성 및 양성 대조군을 또한 분석에 포함시켰다. 나이브 마우스로부터 수집한 사전 채혈한 혈청을 음성 대조군으로서 사용하였다. 출혈 시 수집한 혈청을 양성 대조군으로 사용하였다. 대조군을 1:1000으로 희석시키고 2회 중복하여 실행하였다. 결과는 CAN3G1, CAN7G1, CAN7G2, CAN8G1 및 CAN9G1이 모두 E3C에 대한 에피토프를 인식하지만, 그러나, CAN8G1만이 E1C에 대한 임의의 반응을 나타낸다는 것을 나타내는데, 이는 CAN3G1, CAN7G1, CAN7G2 및 CAN9G1이 모두 에볼라 자이레 당단백질의 뮤신 도메인에 대한 에피토프를 인식하는 반면, CAN8G1은 뮤신 도메인 밖의 에피토프를 인식한다는 것을 나타낸다.
경쟁 ELISA
CAN9G1이 인식하는 EBOV 자이레 GP에 대한 에피토프를 결정하기 위해, 경쟁 ELISA를 수행하였다. 간략하게, 96-웰 막시소프(MaxiSorp) 플레이트(눈크(Nunc))를 E3C의 200ng/웰로 코팅시키고 나서, 4℃에서 밤새 커버를 씌운 채로 두었다. 이어서, 플레이트를 다음날에 밀리큐 워터 중에서 5x 세척하여 임의의 비결합된 과량의 GP를 제거하고, 이어서, 차단 완충제로 차단시켰다. 이어서, 그들을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후에 밀리큐워터로 5X 세척하고 항체를 첨가하였다. 항체를 다음과 같은 시간 전에 준비하였다: CAN9G1 상청액을 희석 완충제 중에서 1:400으로 희석시키고, 이어서, 각각의 웰에서 1:800의 CAN9G1-3-1의 최종 희석(앞서 결정한 OD 대략 1.0에 대한 최적의 희석, 데이터 미제시)을 위해 희석 플레이트에서 앞서 연속 희석시킨 mAb과 1:1로 희석시켰다(5㎍/㎖에서 시작해서 PBS 중에서 플레이트를 거쳐서 2배 희석시킴). 이 제조로부터, 60㎕를 ELISA 플레이트 내 각각의 대응하는 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 다시 인큐베이션시키고, 이어서, 밀리큐 워터 중에서 5X 세척하였다. 염소 항-마우스 IgG-HRP를 희석 완충제 중에서 1:2000 희석으로 제조하고, 플레이트에 첨가한 후에 37℃에서 1시간 동안 다시 인큐베이션시켰다. 플레이트를 밀리큐 워터에서 5X 세척하고 나서, 기질을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후에 플레이트를 판독하였다. ZEBOV GPΔTM(EC3)을 또한 CAN9G1의 저해를 위한 양성 대조군으로서 사용하고, PBS를 음성 대조군으로서 사용하였다. USAMRIID 항-에볼라 자이레 인간 mAb, 13F6를 CAN9G1에 대해 시험하여 그들이 동일 또는 상이한 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하였다(도 4). 결과는 mAb 13F6에 의한 CAN9G1의 분명한 저해가 있음을 나타낸다.
펩타이드에
의한
에피토프
맵핑
10개의 아미노산 만큼 중복되는 15량체를 설계함으로써 에볼라 자이레의 GP1 및 GP2 서브유닛을 아우르는 핀 펩타이드를 설계하였다. 내부 시스테인을 펩스캔 프레스토(Pepscan Presto)를 이용하는 논의에 기반하여 메티오닌으로 대체하였다(보존적 치환을 지니는 펩타이드의 이량체화를 방지하기 위함).
분석을 위해, 몇 초동안 메탄올 중에서 린스하고 공기 건조시킴으로써 핀들을 활성화시켰다. 이어서, 핀을 96-웰 둥근 바닥 플라스크 플레이트(NUNC)에서 200㎕의 차단 완충제(PBS 중에서 1% SMP + 1% 트윈-20)로 차단시키고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 핀을 세척 용액(PBS 중에서 0.9% w/v NaCl + 0.05% 트윈-20)을 이용하여 3X, 대략 1분/세척으로 세척하였다. 이어서, 핀을 새로운 96-웰 둥근 바닥 플레이트에서 희석 완충제 중의 상청액 중의 100㎕의 1/5 희석(PBS 중에서 0.1% SMP + 0.1% 트윈-20)으로 즉시 코팅하였고, 4℃에서 밤새 커버를 씌운 채로 두었다. 다음날, 핀을 세척 용액 중에서 3X 세척하였고, 이어서, 100㎕/웰로 희석 완충제 중에서 염소 항-마우스 IgG-HRP의 1:5000 희석으로 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 핀을 세척 용액 중에서 3x 세척하였다. 이어서, ABTS 기질을 96-웰 편평 바닥 막시소프(MaxiSorp) 플레이트에 대해 200㎕/웰로 적용하고 나서, 15분, 30분 및 1시간에 판독을 취하였다. 모두 3회의 판독에서, GP1 서브유닛 상의 B2 및 B3에 위치시킨 핀은 CAN9G1과 반응성이었다. 이들 핀은 펩타이드 서열 *ISEATQVEQHHRRTDNDSTA*(서열번호 6)에 대응한다. USAMRIID mAb, 13F6은 함입된 서열 *VEQHHRRT*(서열번호 5)에 결합하는 것으로 알려져 있다. mAb 13F6은 또한 철저한 세정 후에 이들 펩타이드를 이용하여 맵핑하였고, 동일한 2개의 핀, 즉, B2 및 B3에 결합하는 것을 발견하였다.
CAN9G1이 결합하는 최소 에피토프를 줄이기 위해, CAN9G1이 결합하는 2개의 핀의 서열에 기반한 양호한 에피토프 맵핑을 위해 새로운 핀 펩타이드를 설계하였다(상기 열거). 측면 중 하나에서 13F6 + 2개 아미노산에 결합하는 코어 8 아미노산을 함유하는 12량체를 이용하는 알라닌 치환 스캐닝을 수행하기 위한 핀을 설계하였다:
N-말단*TQVEQHHRRTDN*C-말단(서열번호 86)
서열에서 각각의 아미노산을 CAN9G1의 결합에 영향을 미치는지를 알기 위해 후속 핀에서 알라닌으로 대체하였다. 대조군으로서 알라닌 치환을 함유하지 않는 펩타이드로 핀을 시작하고 종결하였다.
사용한 양호한 에피토프 맵핑의 두 번째 방법은 윈도우 스캐닝(Window Scanning) 또는 최소 시퀀싱 서열(Minimal Sequential Sequence)이었다. 사용한 서열은 CAN9G1가 측면 중 하나 상에서 +10에 결합하는 2개 핀으로부터의 20개 아미노산의 코어 서열이다:
N-말단*THNTPVYKLDISEATQVEQHHRRTDNDSTASDTPSATTAA*C-말단 (서열번호 87)
이를 위하여, 결합이 일어나는 중복을 알아보기 위해 9개만큼의 아미노산이 중복되는 10량체를 시험하였다. 이 방법은 종형 곡선을 생성하여야 하며, 펩타이드 맵은 아미노산이 항체에 결합한다(임계 접점)는 것을 말해준다.
에피토프 맵핑의 결과를 표 3에 제공한다.
VH
및
VL
유전자의
PCR
시퀀싱 및
클로닝
총 RNA를 단리시키고, cDNA를 혼성세포로부터 생성하고 나서, V-유전자의 RT-PCR을 다음의 변형과 함께 본질적으로 앞서 기재한 바와 같이(8-10) 수행하였다. 추가적인 세트의 람다-특이적 프라이머를 설계하였고, 뮤린 람다 v-유전자를 증폭시키기 위해 앞서 공개한 프라이머(11, 12)와 함께 사용하였다. 이들은 하기를 포함한다: 5'M Lamb Lead IGLLV1-2 TCTCTCCTGGCTCTCWGCTC(서열번호 88) 및 5'M Lamb Lead IGLLV3 GGCCTGGACTCCTCTCTTCT(서열번호 89)를 람다 리더 영역 내에서 설계하고 나서; 3'mIGCL1-01 AGGTGGAAACAGGGTGACTG(서열번호 90), 3'mIGCL2-01 GGTGGAAACACGGTGAGAGT(서열번호 91), 및 3'mIGLC3-01 TGAGTGTGGGAGTGGACTTG (서열번호 92), 이를 람다 불변 영역의 N 말단에서 처음 7개의 아미노산에 대응하는 반대 가닥 상에서 뉴클레오타이드를 어닐링하도록 설계하였다. cDNA를 합성하고 나서, 제조업자의 권장사항(퀴아젠(Qiagen))을 이용하여 원스텝 RT-PCR 키트를 이용하여 PCR 증폭시켰다. 순환 조건은 다음과 같았다, 30분 동안 50℃, 15분 동안 95℃, 30초 동안 94℃의 30주기에 대한 PCR 증폭, 30초 동안 55℃, 1분 동안 72℃ 다음에 72℃에서 10분 인큐베이션. 유전자 증폭 PCR 시스템 9700(Gene Amp PCR System 9700)(PE-어플라이드 바이오시스템즈(PE-Applied Biosystems)) 상에서 열순환(thermocycling)을 수행하였다. 2% 아가로스 겔 상에서 RT-PCR 반응을 실행하였다. 정확한 크기의 양의 밴드를 겔 추출하고, TOPO 클로닝하고 나서, 플라스미드를 정제하고 앞서 기재한 바와 같이 시퀀싱을 위해 보냈다(8-10). 서열 분석 및 v-유전자 동정을 레이저진 DNA스타(Lasergene DNAStar) 소프트웨어 및 IMGT(등록상표)(인터내셔날 이뮤노진 틱스(International ImMunoGeneTics) 정보 시스템)를 이용하여 수행하였다. 프라이머의 5' 축퇴때문에, 중쇄의 FR1 영역 내 몇몇 뉴클레오타이드는 확인할 수 없었다. V-유전자를 동정하였고, 대립유전자에 특이적인 새로운 프라이머를 5'Lead mIGHV5-12-1 TGGGCTCAGATTGATTTTCC(서열번호 93)로서 설계하였다. cDNA/DNA 합성/시퀀싱 과정을 상기 기재한 바와 같이 반복하였다. 전체 v-유전자 분석 후에, 중쇄에 가장 가깝게 매칭되는 CAN9G1은 CATHYYGPLYAMDYW(서열번호 94)의 CDR3을 지니는 IGHV5-12-1*01, IGHJ4*01, IGHD1-2*01로서 동정하였다. CAN9G1에 대해 가장 가까운 매칭 람다쇄는 CGVGDTIKEQFVYVF(서열번호 95)로 이루어진 CDR3을 지니는 IGLV3*01, IGLJ2*01이었다(표 4). CAN9G1, CAN8G1 및 CAN7G1에 대한 결과는 각각 표 4, 표 5 및 표 6에서 제공된다.
요약하면, 단클론성 항체의 패널을 고전적 혼성세포 융합 기법을 통해 ZEBOV GP에 대해 상승시켰다. ZEBOV GP에 결합하는 7개의 mAb를 결정하였다. mAb 중 적어도 하나(CAN9G1)는 치명적 마우스 적합화 EBOV 감염 모델에서의 사망에 대해 고도로 보존적이었다. 다른 6개의 항체는 치명적 마우스 모델에서 보호를 거의 또는 전혀 나타내지 않았고, 따라서, 추가 특성규명 및 시퀀싱을 수행하지 않았다. CAN9G1은 IgG1＼λ mAb이고, 웨스턴 면역블롯에서 GP 절단 돌연변이체를 이용하여 특성규명하였다. CAN9G1은 ZEBOV GP의 도메인을 함유하는 뮤신에 결합하며, 펩스캔 분석은 그것이 마인가(Mayinga) EBOV의 GP로 상승된 IgG2a＼λ 아이소타입 mAb인 USAMRIID mAb 13F6에 의해 이전에 표적화된 것으로 발견된 선형 에피토프(403QVEQHHRR410; 서열번호 5)에 결합한다는 것을 나타낸다. 알라닌 치환 분석은 CAN9G1 및 13F6에 대한 중요한 코어 에피토프 잔기(QHHRR; 서열번호 9)에 대해 동일한 필요를 나타낸다.
본 패널로부터의 관심 대상의 다른 항체는 뮤신 도메인에 대한 에피토프를 인식하지 않는 CAN8G1을 포함하지만, 그러나 그것이 진단 도구로서 또는 치료제 칵테일에서 사용될 수 있는 가능성이 존재한다. CAN7G1은 또한 CAN9G1과 같이 뮤신 도메인을 강하게 인식하며, 또한 잠재적으로 진단제로서 개발할 수 있었다.
본 발명의 바람직한 실시형태를 상기 기재하였지만, 다양한 변형이 그것으로부터 이루어질 수 있고, 첨부하는 청구범위는 본 발명의 정신과 범주 내에 속할 수 있는 모든 이러한 변형을 아우르는 것으로 의도된다는 것을 인식할 것이다.
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<210> 1
<211> 442
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 1
ctttgggctc agattgattt tccttgtcct tactttaaaa ggtgtgaagt gtgaacggca 60
gctggtggag tctgggggag gcgtagtgaa gcctggagag tccctgaaac tctcctgtgc 120
agcctctgga ttcgctttca gtagttatga catgtcttgg gttcgccaga ctccggagaa 180
gaggctggag tgggtcgcat acagtagtcg tggtggtggt tttacctact atccagacac 240
tgtgaagggc cggttcacca tcgccagaga caatgccaag aataccctgc acctgcaaat 300
gagcagtctg aagtctgagg acacagccat gtattactgt gcaacccatt actacggccc 360
cctctatgct atggactact ggggtcaagg aacctcagtc accgtctcct cagccaaaac 420
gacaccccca tctgtctata ag 442
<210> 2
<211> 127
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 2
Glu Arg Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ser Ser Arg Gly Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Tyr Tyr Gly Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
<210> 3
<211> 425
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 3
cttggcctgg actcctctct tcttcttctt tgttcttcat tgctcaggtt ctttctccca 60
acttgtgctc actcagtcat cttcagcctc tttctccctg ggagcctcag caaaactcac 120
gtgcaccttg agtagtcagc acagtacgtt caccattgaa tggtatcagc aacagccact 180
caaggctcct aagtatgtga tggagcttaa gaaagatgga agccacagca caggtgatgg 240
gattcctgat cgcttctctg gatccagctc tggtgctgat cgctaccttt ggatttccaa 300
catccagcct gaagatgaag caatgtacat ctgtggtgtg ggtgatacaa ttaaggaaca 360
atttgtgtat gttttcggcg gtggaaccaa ggtcactgtc ctaggtcagc ccaagtccac 420
tccca 425
<210> 4
<211> 122
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 4
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Ser Ser Ala Ser Phe Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Ala Lys Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Gln His Ser Thr Phe Thr
20 25 30
Ile Glu Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Leu Lys Ala Pro Lys Tyr Val Met
35 40 45
Glu Leu Lys Lys Asp Gly Ser His Ser Thr Gly Asp Gly Ile Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ala Asp Arg Tyr Leu Trp Ile Ser
65 70 75 80
Asn Ile Gln Pro Glu Asp Glu Ala Met Tyr Ile Cys Gly Val Gly Asp
85 90 95
Thr Ile Lys Glu Gln Phe Val Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
100 105 110
Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ser Thr Pro
115 120
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> Ebolavirus sp.
<400> 5
Val Glu Gln His His Arg Arg Thr
1 5
<210> 6
<211> 19
<212> PRT
<213> Ebolavirus sp.
<400> 6
Ile Ser Glu Ala Thr Gln Val Glu Gln His His Arg Thr Asp Asn Asp
1 5 10 15
Ser Thr Ala
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<211> 15
<212> PRT
<213> Ebolavirus sp.
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1 5 10 15
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<211> 15
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<213> Ebolavirus sp.
<400> 8
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1 5 10 15
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<211> 5
<212> PRT
<213> Ebolavirus sp.
<400> 9
Gln His His Arg Arg
1 5
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<212> DNA
<213> Mus sp.
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caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 60
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ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcaatgg agtagtaacc cacccacgtt cggagggggg 300
accaagctgg caataaaac 319
<210> 11
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus sp.
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Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr His Gln Asn Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
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<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 13
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<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 14
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<212> PRT
<213> Mus sp.
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<212> PRT
<213> Mus sp.
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Ala Thr Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Mus sp.
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Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
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<211> 72
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 18
caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 60
atgacttgca gg 72
<210> 19
<211> 51
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 19
atgcactggt accatcagaa cccaggatcc tcccccaaac cctggattta t 51
<210> 20
<211> 108
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 20
aacctggctt ctggagtccc tgctcgcttc agtggcagtg ggtctgggac ctcttactct 60
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<400> 21
ttcggagggg ggaccaagct ggcaataaaa c 31
<210> 22
<211> 364
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 22
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tcctgcaagg cttctggata cacattcact agctatgtta tgcactgggt gaagcagaag 120
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tcag 364
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<212> PRT
<213> Mus sp.
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Pro Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Thr Glu Asp Ser Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gly Asp Ala Tyr Phe Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 24
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 24
ggatacacat tcactagcta tgtt 24
<210> 25
<211> 24
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 25
attaatcctt acaatgatgg tcct 24
<210> 26
<211> 42
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 26
gcaagagggc ggggtgacgc ttatttctat gttctggact ac 42
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 27
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val
1 5
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 28
Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Pro
1 5
<210> 29
<211> 14
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 29
Ala Arg Gly Arg Gly Asp Ala Tyr Phe Tyr Val Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 30
<211> 75
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 30
gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttct 75
<210> 31
<211> 51
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 31
atgcactggg tgaagcagaa gcctgggcag ggccttgagt ggattggata t 51
<210> 32
<211> 114
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 32
aagtacaatg agaagttcaa aggcaaggcc acactgactt cagacaaatc ctcccgcaca 60
gcctatatgg agctcagcag cctgaccact gaggactctg cggtctttta ctgt 114
<210> 33
<211> 34
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 33
tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcag 34
<210> 34
<211> 322
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 34
gaaattgtgc tcacccagtc tccagcactc atggctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
atcacctgca gtgtcagctc aagtataagt tccagcaact tgcactggta ccagcagaag 120
tcagaaacct cccccaaacc ctggatttat ggcacatcca acctggcttc tggagtccct 180
gatcgcttca caggcagcgg atctgggaca gattttactc ttaccatcag cagtgtacaa 240
gctgaagacc tgacacttta ttactgtcat caatacctct cctcgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa ac 322
<210> 35
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 35
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Glu Thr Ser Pro Lys Pro Trp
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Leu Thr Leu Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Ser Ser Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 36
<211> 21
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 36
tcaagtataa gttccagcaa c 21
<210> 37
<211> 9
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 37
ggcacatcc 9
<210> 38
<211> 24
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 38
catcaatacc tctcctcgtg gacg 24
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 39
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn
1 5
<210> 40
<211> 3
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 40
Gly Thr Ser
1
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 41
His Gln Tyr Leu Ser Ser Trp Thr
1 5
<210> 42
<211> 78
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 42
gaaattgtgc tcacccagtc tccagcactc atggctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
atcacctgca gtgtcagc 78
<210> 43
<211> 51
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 43
ttgcactggt accagcagaa gtcagaaacc tcccccaaac cctggattta t 51
<210> 44
<211> 108
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 44
aacctggctt ctggagtccc tgatcgcttc acaggcagcg gatctgggac agattttact 60
cttaccatca gcagtgtaca agctgaagac ctgacacttt attactgt 108
<210> 45
<211> 31
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 45
ttcggtggag gcaccaagct ggaaatcaaa c 31
<210> 46
<211> 358
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 46
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagt acttctggta tgagtgtagg ctggtttcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtggactga tgataagtat 180
tataatccag ccctgaaaag ccgtctcaca atctccaagg atacctccaa caaccaggta 240
ttcctcaaga tcgccagtgt ggtcactgca gagagtgcca catactactg tgctcgaata 300
ggctatgatg gtccccctga ctattggggc caaggcacca ttttcacagt ctcctcag 358
<210> 47
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 47
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Phe Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Thr Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Val Thr Ala Glu Ser Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Gly Tyr Asp Gly Pro Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ile Phe Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 30
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 48
Gly Gly Gly Thr Thr Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gly Ala Gly Thr Ala
1 5 10 15
Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly Thr Ala Thr Gly Ala Gly Thr
20 25 30
<210> 49
<211> 21
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 49
Ala Thr Thr Thr Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Thr Gly Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala Thr Ala Ala Gly
20
<210> 50
<211> 33
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 50
Gly Cys Thr Cys Gly Ala Ala Thr Ala Gly Gly Cys Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala Thr Gly Gly Thr Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Thr Ala
20 25 30
Thr
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 51
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser
1 5 10
<210> 52
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 52
Ile Trp Trp Thr Asp Asp Lys
1 5
<210> 53
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 53
Ala Arg Ile Gly Tyr Asp Gly Pro Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 54
<211> 75
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 54
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctct 75
<210> 55
<211> 51
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 55
gtaggctggt ttcgtcagcc ttcagggaag ggtctggagt ggctggcaca c 51
<210> 56
<211> 114
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 56
tattataatc cagccctgaa aagccgtctc acaatctcca aggatacctc caacaaccag 60
gtattcctca agatcgccag tgtggtcact gcagagagtg ccacatacta ctgt 114
<210> 57
<211> 34
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 57
tggggccaag gcaccatttt cacagtctcc tcag 34
<210> 58
<211> 346
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 58
caacttgtgc tcactcagtc atcttcagcc tctttctccc tgggagcctc agcaaaactc 60
acgtgcacct tgagtagtca gcacagtacg ttcaccattg aatggtatca gcaacagcca 120
ctcaaggctc ctaagtatgt gatggagctt aagaaagatg gaagccacag cacaggtgat 180
gggattcctg atcgcttctc tggatccagc tctggtgctg atcgctacct ttggatttcc 240
aacatccagc ctgaagatga agcaatgtac atctgtggtg tgggtgatac aattaaggaa 300
caatttgtgt atgttttcgg cggtggaacc aaggtcactg tcctag 346
<210> 59
<211> 115
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 59
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Ser Ser Ala Ser Phe Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Ala Lys Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Gln His Ser Thr Phe Thr
20 25 30
Ile Glu Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Leu Lys Ala Pro Lys Tyr Val Met
35 40 45
Glu Leu Lys Lys Asp Gly Ser His Ser Thr Gly Asp Gly Ile Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Ala Asp Arg Tyr Leu Trp Ile Ser
65 70 75 80
Asn Ile Gln Pro Glu Asp Glu Ala Met Tyr Ile Cys Gly Val Gly Asp
85 90 95
Thr Ile Lys Glu Gln Phe Val Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
100 105 110
Thr Val Leu
115
<210> 60
<211> 21
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 60
agtcagcaca gtacgttcac c 21
<210> 61
<211> 21
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 61
cttaagaaag atggaagcca c 21
<210> 62
<211> 39
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 62
ggtgtgggtg atacaattaa ggaacaattt gtgtatgtt 39
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 63
Ser Gln His Ser Thr Phe Thr
1 5
<210> 64
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 64
Leu Lys Lys Asp Gly Ser His
1 5
<210> 65
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 65
Gly Val Gly Asp Thr Ile Lys Glu Gln Phe Val Tyr Val
1 5 10
<210> 66
<211> 75
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 66
caacttgtgc tcactcagtc atcttcagcc tctttctccc tgggagcctc agcaaaactc 60
acgtgcacct tgagt 75
<210> 67
<211> 51
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 67
attgaatggt atcagcaaca gccactcaag gctcctaagt atgtgatgga g 51
<210> 68
<211> 108
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 68
agcacaggtg atgggattcc tgatcgcttc tctggatcca gctctggtgc tgatcgctac 60
ctttggattt ccaacatcca gcctgaagat gaagcaatgt acatctgt 108
<210> 69
<211> 31
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 69
ttcggcggtg gaaccaaggt cactgtccta g 31
<210> 70
<211> 361
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 70
gaacggcagc tggtggagtc tgggggaggc gtagtgaagc ctggagagtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgctttcagt agttatgaca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcatac agtagtcgtg gtggtggttt tacctactat 180
ccagacactg tgaagggccg gttcaccatc gccagagaca atgccaagaa taccctgcac 240
ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aacccattac 300
tacggccccc tctatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 71
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 71
Glu Arg Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ser Ser Arg Gly Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Tyr Tyr Gly Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 72
<211> 24
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 72
ggattcgctt tcagtagtta tgac 24
<210> 73
<211> 24
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 73
agtagtcgtg gtggtggttt tacc 24
<210> 74
<211> 39
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 74
gcaacccatt actacggccc cctctatgct atggactac 39
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 75
Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr Asp
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 76
Ser Ser Arg Gly Gly Gly Phe Thr
1 5
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 77
Ala Thr His Tyr Tyr Gly Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 78
<211> 75
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 78
gaacggcagc tggtggagtc tgggggaggc gtagtgaagc ctggagagtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctct 75
<210> 79
<211> 51
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 79
atgtcttggg ttcgccagac tccggagaag aggctggagt gggtcgcata c 51
<210> 80
<211> 114
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 80
tactatccag acactgtgaa gggccggttc accatcgcca gagacaatgc caagaatacc 60
ctgcacctgc aaatgagcag tctgaagtct gaggacacag ccatgtatta ctgt 114
<210> 81
<211> 34
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 81
tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc tcag 34
<210> 82
<211> 487
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Ebolavirus GP
<400> 82
Met Gly Val Thr Gly Ile Leu Gln Leu Pro Arg Asp Arg Phe Lys Arg
1 5 10 15
Thr Ser Phe Phe Leu Trp Val Ile Ile Leu Phe Gln Arg Thr Phe Ser
20 25 30
Ile Pro Leu Gly Val Ile His Asn Ser Thr Leu Gln Val Ser Asp Val
35 40 45
Asp Lys Leu Val Cys Arg Asp Lys Leu Ser Ser Thr Asn Gln Leu Arg
50 55 60
Pro Val Gly Leu Asn Leu Glu Gly Asn Gly Val Ala Thr Asp Val Pro
65 70 75 80
Ser Ala Thr Lys Arg Trp Gly Phe Arg Ser Gly Val Pro Pro Lys Val
85 90 95
Val Asn Tyr Glu Ala Gly Glu Trp Ala Glu Asn Cys Tyr Asn Leu Glu
100 105 110
Ile Lys Lys Pro Asp Gly Ser Glu Cys Leu Pro Ala Ala Pro Asp Gly
115 120 125
Ile Arg Gly Phe Pro Arg Cys Arg Tyr Val His Lys Val Ser Gly Thr
130 135 140
Gly Pro Cys Ala Gly Asp Phe Ala Phe His Lys Glu Gly Ala Phe Phe
145 150 155 160
Leu Tyr Asp Arg Leu Ala Ser Thr Val Ile Tyr Arg Gly Thr Thr Phe
165 170 175
Ala Glu Gly Val Val Ala Phe Leu Ile Leu Pro Gln Ala Lys Lys Asp
180 185 190
Phe Phe Ser Ser His Pro Leu Arg Glu Pro Val Asn Ala Thr Glu Asp
195 200 205
Pro Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Thr Thr Ile Arg Tyr Gln Ala Thr Gly
210 215 220
Phe Gly Thr Asn Glu Thr Glu Tyr Leu Phe Glu Val Asp Asn Leu Thr
225 230 235 240
Tyr Val Gln Leu Glu Pro Arg Phe Thr Pro Gln Phe Leu Leu Gln Leu
245 250 255
Asn Glu Thr Ile Tyr Thr Ser Gly Lys Arg Ser Asn Thr Thr Gly Lys
260 265 270
Leu Ile Trp Lys Val Asn Pro Glu Ile Asp Thr Thr Ile Gly Glu Trp
275 280 285
Ala Phe Trp Glu Thr Lys Lys Asn Leu Thr Arg Lys Ile Arg Ser Glu
290 295 300
Glu Leu Ser Phe Thr Val Val Ser Asn Thr His His Gln Asp Thr Gly
305 310 315 320
Glu Glu Ser Ala Ser Ser Gly Lys Leu Gly Leu Ile Thr Asn Thr Ile
325 330 335
Ala Gly Val Ala Gly Leu Ile Thr Gly Gly Arg Arg Thr Arg Arg Glu
340 345 350
Ala Ile Val Asn Ala Gln Pro Lys Cys Asn Pro Asn Leu His Tyr Trp
355 360 365
Thr Thr Gln Asp Glu Gly Ala Ala Ile Gly Leu Ala Trp Ile Pro Tyr
370 375 380
Phe Gly Pro Ala Ala Glu Gly Ile Tyr Thr Glu Gly Leu Met His Asn
385 390 395 400
Gln Asp Gly Leu Ile Cys Gly Leu Arg Gln Leu Ala Asn Glu Thr Thr
405 410 415
Gln Ala Leu Gln Leu Phe Leu Arg Ala Thr Thr Glu Leu Arg Thr Phe
420 425 430
Ser Ile Leu Asn Arg Lys Ala Ile Asp Phe Leu Leu Gln Arg Trp Gly
435 440 445
Gly Thr Cys His Ile Leu Gly Pro Asp Cys Cys Ile Glu Pro His Asp
450 455 460
Trp Thr Lys Asn Ile Thr Asp Lys Ile Asp Gln Ile Ile His Asp Phe
465 470 475 480
Val Asp Lys Thr Leu Pro Asp
485
<210> 83
<211> 487
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Ebolavirus GP
<400> 83
Met Gly Gly Leu Ser Leu Leu Gln Leu Pro Arg Asp Lys Phe Arg Lys
1 5 10 15
Ser Ser Phe Phe Val Trp Val Ile Ile Leu Phe Gln Lys Ala Phe Ser
20 25 30
Met Pro Leu Gly Val Val Thr Asn Ser Thr Leu Glu Val Thr Glu Ile
35 40 45
Asp Gln Leu Val Cys Lys Asp His Leu Ala Ser Thr Asp Gln Leu Lys
50 55 60
Ser Val Gly Leu Asn Leu Glu Gly Ser Gly Val Ser Thr Asp Ile Pro
65 70 75 80
Ser Ala Thr Lys Arg Trp Gly Phe Arg Ser Gly Val Pro Pro Lys Val
85 90 95
Val Ser Tyr Glu Ala Gly Glu Trp Ala Glu Asn Cys Tyr Asn Leu Glu
100 105 110
Ile Lys Lys Pro Asp Gly Ser Glu Cys Leu Pro Pro Pro Pro Asp Gly
115 120 125
Val Arg Gly Phe Pro Arg Cys Arg Tyr Val His Lys Ala Gln Gly Thr
130 135 140
Gly Pro Cys Pro Gly Asp Tyr Ala Phe His Lys Asp Gly Ala Phe Phe
145 150 155 160
Leu Tyr Asp Arg Leu Ala Ser Thr Val Ile Tyr Arg Gly Val Asn Phe
165 170 175
Ala Glu Gly Val Ile Ala Phe Leu Ile Leu Ala Lys Pro Lys Glu Thr
180 185 190
Phe Leu Gln Ser Pro Pro Ile Arg Glu Ala Val Asn Tyr Thr Glu Asn
195 200 205
Thr Ser Ser Tyr Tyr Ala Thr Ser Tyr Leu Glu Tyr Glu Ile Glu Asn
210 215 220
Phe Gly Ala Gln His Ser Thr Thr Leu Phe Lys Ile Asp Asn Asn Thr
225 230 235 240
Phe Val Arg Leu Asp Arg Pro His Thr Pro Gln Phe Leu Phe Gln Leu
245 250 255
Asn Asp Thr Ile His Leu His Gln Gln Leu Ser Asn Thr Thr Gly Arg
260 265 270
Leu Ile Trp Thr Leu Asp Ala Asn Ile Asn Ala Asp Ile Gly Glu Trp
275 280 285
Ala Phe Trp Glu Asn Lys Lys Asn Leu Ser Glu Gln Leu Arg Gly Glu
290 295 300
Glu Leu Ser Phe Glu Ala Leu Ser Asn Ile Thr Thr Ala Val Lys Thr
305 310 315 320
Val Leu Pro Gln Glu Ser Thr Ser Asn Gly Leu Ile Thr Ser Thr Val
325 330 335
Thr Gly Ile Leu Gly Ser Leu Gly Leu Arg Lys Arg Ser Arg Arg Gln
340 345 350
Thr Asn Thr Lys Ala Thr Gly Lys Cys Asn Pro Asn Leu His Tyr Trp
355 360 365
Thr Ala Gln Glu Gln His Asn Ala Ala Gly Ile Ala Trp Ile Pro Tyr
370 375 380
Phe Gly Pro Gly Ala Glu Gly Ile Tyr Thr Glu Gly Leu Met His Asn
385 390 395 400
Gln Asn Ala Leu Val Cys Gly Leu Arg Gln Leu Ala Asn Glu Thr Thr
405 410 415
Gln Ala Leu Gln Leu Phe Leu Arg Ala Thr Thr Glu Leu Arg Thr Tyr
420 425 430
Thr Ile Leu Asn Arg Lys Ala Ile Asp Phe Leu Leu Arg Arg Trp Gly
435 440 445
Gly Thr Cys Arg Ile Leu Gly Pro Asp Cys Cys Ile Glu Pro His Asp
450 455 460
Trp Thr Lys Asn Ile Thr Asp Lys Ile Asn Gln Ile Ile His Asp Phe
465 470 475 480
Ile Asp Asn Pro Leu Pro Asn
485
<210> 84
<211> 487
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Ebolavirus GP
<400> 84
Met Gly Val Thr Gly Ile Leu Gln Leu Pro Arg Asp Arg Phe Lys Arg
1 5 10 15
Thr Ser Phe Phe Leu Trp Val Ile Ile Leu Phe Gln Arg Thr Phe Ser
20 25 30
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ile Lys Lys Pro Asp Gly Ser Glu Cys Leu Pro Ala Ala Pro Asp Gly
115 120 125
Ile Arg Gly Phe Pro Arg Cys Arg Tyr Val His Lys Val Ser Gly Thr
130 135 140
Gly Pro Cys Ala Gly Asp Phe Ala Phe His Lys Glu Gly Ala Phe Phe
145 150 155 160
Leu Tyr Asp Arg Leu Ala Ser Thr Val Ile Tyr Arg Gly Thr Thr Phe
165 170 175
Ala Glu Gly Val Val Ala Phe Leu Ile Leu Pro Gln Ala Lys Lys Asp
180 185 190
Phe Phe Ser Ser His Pro Leu Arg Glu Pro Val Asn Ala Thr Glu Asp
195 200 205
Pro Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Thr Thr Ile Arg Tyr Gln Ala Thr Gly
210 215 220
Phe Gly Thr Asn Glu Thr Glu Tyr Leu Phe Glu Val Asp Asn Leu Thr
225 230 235 240
Tyr Val Gln Leu Glu Ser Arg Phe Thr Pro Gln Phe Leu Leu Gln Leu
245 250 255
Asn Glu Thr Ile Tyr Thr Ser Gly Lys Arg Ser Asn Thr Thr Gly Lys
260 265 270
Leu Ile Trp Lys Val Asn Pro Glu Ile Asp Thr Thr Ile Gly Glu Trp
275 280 285
Ala Phe Trp Glu Thr Lys Lys Asn Leu Thr Arg Lys Ile Arg Ser Glu
290 295 300
Glu Leu Ser Phe Thr Ala Val Ser Asn Thr His His Gln Asp Thr Gly
305 310 315 320
Glu Glu Ser Ala Ser Ser Gly Lys Leu Gly Leu Ile Thr Asn Thr Ile
325 330 335
Ala Gly Val Ala Gly Leu Ile Thr Gly Gly Arg Arg Ala Arg Arg Glu
340 345 350
Ala Ile Val Asn Ala Gln Pro Lys Cys Asn Pro Asn Leu His Tyr Trp
355 360 365
Thr Thr Gln Asp Glu Gly Ala Ala Ile Gly Leu Ala Trp Ile Pro Tyr
370 375 380
Phe Gly Pro Ala Ala Glu Gly Ile Tyr Thr Glu Gly Leu Met His Asn
385 390 395 400
Gln Asp Gly Leu Ile Cys Gly Leu Arg Gln Leu Ala Asn Glu Thr Thr
405 410 415
Gln Ala Leu Gln Leu Phe Leu Arg Ala Thr Thr Glu Leu Arg Thr Phe
420 425 430
Ser Ile Leu Asn Arg Lys Ala Ile Asp Phe Leu Leu Gln Arg Trp Gly
435 440 445
Gly Thr Cys His Ile Leu Gly Pro Asp Cys Cys Ile Glu Pro His Asp
450 455 460
Trp Thr Lys Asn Ile Thr Asp Lys Ile Asp Gln Ile Ile His Asp Phe
465 470 475 480
Val Asp Lys Thr Leu Pro Asp
485
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic H. influenza virus HA peptide
<400> 85
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
<210> 86
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthentic Ebolavirus GP peptide
<400> 86
Thr Gln Val Glu Gln His His Arg Arg Thr Asp Asn
1 5 10
<210> 87
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthentic Ebolavirus GP peptide
<400> 87
Thr His Asn Thr Pro Val Tyr Lys Leu Asp Ile Ser Glu Ala Thr Gln
1 5 10 15
Val Glu Gln His His Arg Arg Thr Asp Asn Asp Ser Thr Ala Ser Asp
20 25 30
Thr Pro Ser Ala Thr Thr Ala Ala
35 40
<210> 88
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 88
tctctcctgg ctctcwgctc 20
<210> 89
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 89
ggcctggact cctctcttct 20
<210> 90
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 90
aggtggaaac agggtgactg 20
<210> 91
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 91
ggtggaaaca cggtgagagt 20
<210> 92
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 92
tgagtgtggg agtggacttg 20
<210> 93
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 93
tgggctcaga ttgattttcc 20
<210> 94
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 94
Cys Ala Thr His Tyr Tyr Gly Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 95
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 95
Cys Gly Val Gly Asp Thr Ile Lys Glu Gln Phe Val Tyr Val Phe
1 5 10 15
Claims (66)
- EBOV에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 39 및 63으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 경쇄 CDR1 서열; 서열번호 16, 40 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 경쇄 CDR2 서열; 서열번호 17, 41 및 65로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 27, 51 및 75로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 중쇄 CDR1 서열; 서열번호 28, 52 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 중쇄 CDR2 서열; 및 서열번호 29, 53 및 77로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 39 및 63으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1 서열; 서열번호 16, 40 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR2 서열; 서열번호 17, 41 및 65로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR3 서열; 서열번호 27, 51 및 75로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1 서열; 서열번호 28, 52 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR2 서열; 및 서열번호 29, 53 및 77로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR3 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 63, 64 및 65 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 75, 76 및 77 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 39, 40 및 41 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 51, 52 및 53 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15, 16 및 17 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 27, 28 및 29 각각에 따른 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 63, 64 및 65 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 75, 76 및 77 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 39, 40 및 41 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 51, 52 및 53 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 15, 16 및 17 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 서열번호 27, 28 및 29 각각에 따른 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 71에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제9항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 71에 따른 아미노산 서열로 이루어진, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 59에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제11항에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 59에 따른 아미노산 서열로 이루어진, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 47에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제13항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 47에 따른 아미노산 서열로 이루어진, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 35에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제15항에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 35에 따른 아미노산 서열로 이루어진, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 23에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제17항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 23에 따른 아미노산 서열로 이루어진, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- EBOV GP에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 11에 대해 적어도 약 80% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제19항에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 11에 따른 아미노산 서열로 이루어진, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- EBOV Gp에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 71에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 59에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- EBOV Gp에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 47에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 35에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- EBOV Gp에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 23에 따른 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11에 따른 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 5에 따른 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 결합하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 전체 면역글로불린 분자; (ii) scFv; (iii) Fab 단편; (iv) Fab' 단편; (v) F(ab')2; 및 이황화결합된 Fv로 이루어진 군으로부터 선택된, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 및 IgM으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역글로불린 불변 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 EBOV GP에 결합하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 EBOV의 GP 서브유닛의 뮤신 도메인에 결합하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 서열.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단클론성 항체 또는 항원-결합 단편의 (a) 면역글로불린 경쇄 가변 영역, (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 또는 (c) 면역글로불린 경쇄와 중쇄 가변 영역을 암호화하는 단리된 핵산 분자.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 핵산 분자는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 58, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 70, 서열번호 72, 서열번호 73 및 서열번호 74로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 단리된 핵산 분자.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단클론성 항체 또는 항원-결합 단편의 (a) 면역글로불린 경쇄 가변 영역, (b) 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 또는 (c) 면역글로불린 경쇄와 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 세그먼트를 포함하는 발현 벡터로서, 상기 핵산 세그먼트는 숙주 세포에서 상기 핵산 세그먼트의 발현에 적합한 적어도 하나의 조절 서열에 조작가능하게 연결된, 발현 벡터.
- 제32항에 있어서, 상기 핵산 세그먼트는 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 58, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 62, 서열번호 70, 서열번호 72, 서열번호 73 및 서열번호 74로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 발현 벡터.
- 제32항 또는 제33항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제34항에 있어서, 상기 세포는 박테리아, 진핵생물 또는 포유류인, 숙주 세포.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 세포는 COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, HepG2, SP2/0, 헬라(HeLa), 골수종 또는 림프종 세포인, 숙주 세포.
- 필로바이러스-결합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법으로서,
핵산 세그먼트가 발현되는 조건 하에서 제32항 또는 제33항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양시킴으로써 필로바이러스-결합 항체 또는 항원-결합 단편을 생성하는 단계를 포함하는, 필로바이러스-결합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법. - 제37항에 있어서, 상기 필로바이러스-결합 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 더 포함하는, 필로바이러스-결합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하는 방법.
- CAN9G1, CAN8G1 및 CAN7G1로 이루어진 군으로부터 선택된 혼성 세포주에 의해 생성된 단리된 항체.
- 개선, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 에볼라 바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법으로서, 개선, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 에볼라 바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법.
- 필로바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법으로서, 개선, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 필로바이러스에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 필로바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법.
- 필로바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법으로서, 개선, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 EBOV에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 필로바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 필로바이러스 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법.
- 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 애주번트를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 제2 제제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제46항에 있어서, 상기 제2 제제는 상이한 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 다른 에볼라 바이러스-결합 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 적어도 1종의 다른 마르부르크(Marburg) 바이러스-결합 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 필로바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
- 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 에볼라 바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
- 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 필로바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
- 개선, 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 에볼라 바이러스 감염을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 용도.
- 샘플 내 에볼라바이러스 GP를 검출하는 방법으로서, 상기 샘플을 제1항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 샘플 내 에볼라바이러스 GP를 검출하는 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 샘플은 필로바이러스 감염을 갖는 것으로 의심되거나 또는 필로바이러스 감염의 위험에 있는 대상체로부터의 세포, 조직 또는 생물학적 유체인, 샘플 내 에볼라바이러스 GP를 검출하는 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 항체는 CAN7G1, CAN8G1 또는 CAN9G1인, 샘플 내 에볼라바이러스 GP를 검출하는 방법.
- 대상체에서 EBOV 감염을 진단하는 방법으로서,
(a) 상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(b) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 이용하여 상기 샘플 내에서 EBOV GP 단백질의 수준을 정량화하는 단계를 포함하는, 대상체에서 EBOV 감염을 진단하는 방법. - 제56항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈장, 조직, 세포, 생체액 또는 이들의 조합물인, 대상체에서 EBOV 감염을 진단하는 방법.
- 제57항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 타액 또는 혈액인, 대상체에서 EBOV 감염을 진단하는 방법.
- 서열번호 5 내지 9로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 항원성 펩타이드를 포함하는 백신.
- 제59항의 항원성 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 애주번트를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- 개선, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 EBOV 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제60항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, EBOV 감염을 개선, 치료 또는 예방하는 방법.
- 제59항의 항원성 펩타이드 중 어느 하나에 결합할 수 있는 고역가의 항체에 대해 혈장을 풍부화시키는 방법으로서, 동물을 제60항의 약제학적 조성물로 면역화시키는 단계를 포함하는, 혈장을 풍부화시키는 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 애주번트를 더 포함하는, 혈장을 풍부화시키는 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 동물은 상기 약제학적 조성물로 1회 이상 면역화된, 혈장을 풍부화시키는 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 풍부화된 항체의 역가는 제59항의 항원성 펩타이드 중 어느 하나에 결합할 수 있는, 혈장을 풍부화시키는 방법.
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