KR20170045193A - 뼈 골절 및 결손 치료용 조성물 및 생성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 골절 및 결손의 치료 방법, 특히, 골절 치유를 촉진시키는 방법, 이러한 방법에서 사용하기 위한 것으로서, 적어도 하나의 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물, 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제 및 패치에 관한 것이다.

Description

뼈 골절 및 결손 치료용 조성물 및 생성물{Compositions and products for use in the treatment of bone fractures and defects}
본 발명은 뼈 골절 및/또는 뼈 결손의 치료 방법, 특히, 골절 치유를 촉진시키는 방법, 및 이러한 방법에서 사용하기 위한 조성물, 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제 및 패치에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법에 사용하기 위한 골 충전제, 의료 기기 및 골 임플란트에 관한 것이다. 본 발명은 특히 골절 및 결손의 단기간의 국소 치료에 관한 것이다.
뼈 골절은 뼈의 완전 또는 불완전한 파손이다. 골절은 뼈를 약화시키는 특정 의학적 상태로 인한 고강도 충격이나 응력, 또는 경도의 손상의 결과일 수 있다. 골절은 외상성 골절, 즉 교통사고와 같은 사고 또는 낙상으로 인한 골절과 같은 외상에 의한 골절로 지칭된다. 골다공증, 파젯병 또는 골 암과 같이 뼈를 약화시키는 기저 질환의 결과인 골절은 병적 골절로 지칭된다. 감싸고 있는 피부가 파열되지 않고, 뼈가 공기에 노출되지 않은 경우의 골절은 단순형 (또는, 폐쇄형)이라고 한다. 피부가 파열되고, 뼈가 노출된 경우의 골절은 복합 (또는, 개방형) 골절이라고 한다.
골절 치유는 일부 중첩되는 단계로서, 염증 단계, 복원 단계 및 재형성 단계의 세개의 부분으로 나뉜다. 염증 단계 중에, 골절이 발생한 후 처음 몇 시간 내지 며칠 내에 골절 부위에 혈종이 발생한다. 대식세포, 단핵구, 림프구 및 다형 핵 세포를 비롯한 염증 세포 및 섬유아세포가 뼈에 침투하여, 육아 조직 형성, 혈관 조직 성장 및 중간엽 세포의 이동을 초래한다. 복원 단계 중에, 혈종이 골절 부위에서 제거되고, 육아 조직으로 대체되어, 복원 부위에 연질 가골 (callus)의 형성이 초래된다. 골아 세포 및 연골 세포의 분화가 이 단계에서 일어난다. 연질 가골이 경질 가골로 재형성되고, 골 형성 세포에 의해, 새로운 뼈가 형성된다. 골절 치유는, 골아/파골 활성을 통해, 뼈가 원래의 모양, 구조 및 기계적 강도로 회복되는 재형성 단계 중에, 완료된다. 재형성(remodeling)은 천천히 진행되며, 완료시까지, 수개월에서 수년이 소요된다.
뼈 결손은 외상과 같은 다양한 원인, 예를 들어 사고 및/또는 골절 또는, 예를 들어 악성 골 종양 수술에 의한 골 세그먼트의 제거 결과로 생길 수 있는 뼈의 틈 또는 공극이다. 뼈 결손의 현재 치료는 주로 골 시멘트 및 탈회 골 기질과 같은 골 충전제의 사용을 수반한다. 골 시멘트는 또한 기존 뼈에 임플란트를 부착하는데 사용된다. 골 충전제를 사용하는 경우의 주된 단점은 새로운 뼈에 의한 재형성 또는 대체가 부족하거나 제한적이어서, 기존의 뼈에 부착될 수 없다는 것이다. 뼈 임플란트뿐만 아니라 골 시멘트의 또 다른 중요 단점은 무균성 이완이다. 무균성 이완은, 보철 충전제 및/또는 임플란트 주위, 특히 뼈와 임플란트/충전제가 서로 인접한 부위에 공극이 발생하는 현상이다. 무균성 이완은 부적절한 초기 고정, 경시적인 고정 손실 또는 임플란트 주위의 입자 유도 골 용해로 인한 고정 손실의 결과일 수 있다. 무균성 이완은 또한 골 시멘트/임플란트 경계면의 공극으로 인해 발생할 수 있다. 이러한 공극은 임플란트 도입 후, 항상 존재하며, 전형적으로 오직 소수의 세포 및 혈관만을 함유하는 섬유질 조직에 의해 대부분 채워진다. 예를 들어, 운동하는 동안 반복되는 기계적 응력은 경계면에 외상을 유발할 수 있으며, 결국 뼈-임플란트 경계면이 이완된다. 무균성 이완은 임플란트의 조기 교체를 필요로 할 수도 있다.
현재는, 특히, 골절 발생한 후, 초기단계에 외상 및/또는 복잡한 골절의 치유를 촉진하는 것으로서, 골절 치유를 돕는 제한된 유효 치료법만이 이용 가능하다.
비스포스포네이트는 파골 세포 골 흡수에 대해, 억제 효과를 가진다. 이것은 골다공증, 파젯병 및 골 암과 같이 골 흡수가 증가하는 질환에 사용되고 있다. 비스포스포네이트의 활성은 파골 세포가 매개하는 골 흡수를 억제함으로써, 골 손실을 방지하고, 골 강도를 향상시키는 것으로 생각된다. 그러나, 비스포스포네이트는 골절의 위험을 낮추나, 골절된 뼈를 치유하거나 골 조직을 생성시키는 작용을 하지는 않는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 골절 치유 과정 동안, 재형성 단계에, 뼈에 가골을 재형성하는데, 파골 세포가 필요하므로, 골절 후, 뼈 치유 과정 동안, 비스포스포네이트에 의한 치료가 종종 유해한 것으로 생각된다.
여러 동물 연구에서, 비스포스포네이트는 가골의 크기와 골의 무기질 함량에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그러나, 이것은 골 강도를 증가시키거나, 치유를 촉진시키는 결과를 가져오지 않았으며, 이는 가골 재형성시, 파골 세포의 필수적인 역할을 확인시킨다. 문헌 [Einhorn, TA (2010)]은 동물 모델에서 골절의 약리학적 치료에 대한 개요를 제공한다. 비스포스포네이트는 가골 크기의 증가를 가져 오지만, 장기간의 골절 치료 후에는 골 재형성 및/또는 골 형성이 감소하는 것으로 보고되었다. 비스포스포네이트로의 전신 치료 후, 가골 크기의 증가 및 미네랄 함량의 증가를 보고하는 단기 연구가 개시된다. 비스포스포네이트를 국소적으로 사용하는 경우는 또한, 가골 크기 및 골 미네랄 함량을 증가시켰으나, 이는 가골 강도의 증가로 이전되지는 않았다. 해당 저자는 비스포스포네이트의 국소 적용이 골절 치유 과정에 대해, 억제 효과를 가질 수 있으며, 장기간의 비스포스포네이트 치료가 가치있는 치료가 될 수 있다고 결론지었다.
비스포스포네이트는 또한 뼈에 이식된 나사 코팅에 사용되어 왔다. 예를 들어, 비스포스포네이트 코팅에 의해, 뼈로의 티타늄 임플란트의 고정이 개선된다고 보고하는 문헌 [Wermelin K et al. (2008) and Aspenberg P et al. (2008). Wermelin K et al. (2008)]을 참조한다. 문헌 [Aspenberg P et al. (2008)]에서는, 혈청 칼슘 농도를 증가시키는 84개의 아미노산 폴리펩티드인 부갑상선 호르몬 (PTH)과 비스포스포네이트의 조합이 사용된다. 지속적인 PTH 노출은 파골 세포의 활동을 자극하며, 간헐적인 노출은 골아 세포를 자극하고, 골다공증에 대한 전반적인 효과는 PTH가 골 형성에 긍정적인 영향을 미친다는 것이다. 문헌 [Aspenberg P et al. (2008)]은 PTH와 비스포스포네이트가 스테인리스 강 나사의 코팅으로서, 뼈의 나사 고정에 부가적인 효과가 있다고 보고했다.
문헌[Xue et al. (2014)]에 의한 최근의 무작위 통제 실험에 대한 메타 분석 결과, 동물 연구에서 얻은 결과가 확인되었다. 문헌[Xue et al.]은 메타 분석 결과, 비스포스포네이트가 단기간 및 장기간의 뼈 치유에 효과가 없다는 것이 밝혀졌다고 보고하고 있다.
테스토스테론은, 골아 세포의 활성에 영향을 주고, 골 형성을 증가시키는 아나볼릭제(anabolic agent)이다. 골 밀도의 소폭 증가를 초래하는 것으로서, 테스토스테론 수치가 낮은 남성에서 골다공증이 진단된 후, 추가적 골 손실을 예방하거나 또는 골다공증을 예방하기 위해, 테스토스테론을 사용하는 임상 실험이 수행되었다. 그러나, 테스토스테론은 간 및 심혈관계에 악영향을 미치기 때문에, 이러한 용도로 승인되지 않았다. 문헌 [Cheng et al. (2013)]에, 테스토스테론이 마우스의 외상성 골절에 미치는 영향이 개시되어 있다. 인공 지지체에 테스토스테론을 국소적으로 적용하는 경우, 가골 형성이 유도되고, 가골에 파골 세포의 수가 증가한다. 가골 재형성 및 생성된 골의 강도에 영향이 없다는 것이 보고되었다.
비스포스포네이트 및 안드로겐의 조합 치료가 WO 98/23274에 기술되어 있다. 그러나 이 문헌은 골절이나 뼈 결손의 치료에 대해서는 다루고 있지 않다. 대신에, 크게 다른 골다공증 및 파젯병과 같은 골 흡수를 수반하는 질환의 치료에 관한 것이다. 상기 문헌은 또한 뼈의 국소 치료에 관한 것이 아니다.
뼈 치유 과정 동안, 환자는 자신의 활동에 심각하게 지장을 받으며, 삶의 질에 상당한 영향을 받을 수 있다. 환자는, 예를 들어, 규칙적인 일상생활을 하는데 어려움을 겪고, 노동 능력이 제한되어, 생산성이 제한되고, 독립성이 상실되며, 자긍심이 줄어들고, 만성 통증이 유발될 수 있다. 상기에서 언급했듯이, 전체 치유 과정은 완료시까지, 수개월에서 수년이 소요된다. 따라서, 골절의 치유를 돕는 의학적 치료에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 의학적 치료는 바람직하게는, 골절 후 뼈 치유를 촉진시켜, 골절시로부터 치유까지의 총 기간을 단축한다. 상기에서 논의된 골 충전제 및 뼈 임플란트의 사용과 관련된 단점을 해소하는, 뼈 결손의 개선된 치료에 대한 필요성이 또한 존재한다. 또한, 예를 들어 아나볼릭 약제의 경구 투여 후, 저칼슘혈증 및 상부 GI 부작용, 예컨대 간 또는 기타 기관, 생식계, 심혈관계 및 혈청 지질 특성 및 거동 상의 부작용뿐만 아니라, 전술된 골절 부위 이외의 위치의 골 교체의 억제를 포함한 비스포스포네이트의 부작용을 회피하고, 그러나, 동시에, 골절 부위의 지속적 치료를 제공하는 것으로서, 골절 또는 결손의 의료적 치료에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은, 병적, 외상성 및 복잡한 골절을 포함한 골절 치유 과정을 돕기 위한 골절 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적 목적은, 예를 들어 기존의 뼈와 뼈 임플란트 및 골 충전제의 부착을 향상시키기 위해, 골 형성을 자극하고, 골 흡수를 억제하는 뼈 결손의 치료 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 인간 환자의 뼈 골절 또는 결손의 치료 방법으로서, 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 또는 결손 부위에 투여하는 단계를 포함하고/거나 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 골 충전제 또는 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위에 또는 그 내부로 도입시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가적 측면에서, 본 발명은 뼈 골절 또는 뼈 결손 치료 방법에서 사용하기 위한, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 방법은, 바람직하게는, 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제 또는 패치를 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계 및/또는 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 골 충전제 또는 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위에 또는 그 내부로 도입시키는 단계를 포함한다.
추가적 측면에서, 본 발명은 뼈 골절 또는 뼈 결손 치료용 약제의 제조에서, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 치료는 바람직하게는, 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제 또는 패치를 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계 및/또는 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 골 충전제 또는 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함하는 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위에 또는 그 내부로 도입시키는 단계를 포함한다.
추가적 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가적 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는 주입 가능한 인사우투 형성 데포 제제, 패치, 코팅 및 골 충전제를 제공한다.
본 발명은 뼈 복원, 특히 뼈 골절 또는 뼈 결손의 치료, 더욱 특히 골절 또는 뼈 결손의 국소 치료에 관한 것이다. 따라서, 조성물, 패치 및 제제는 바람직하게는 뼈에 국소 투여 및/또는 뼈의 국소 치료를 위한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "골절"은 완전 골절과 불완전 골절 둘 모두, 및 외상성 골절과 병리학적 골절 둘 모두를 포함한다. "완전 골절"은 뼈의 전체 지름이 파손되는 것을 지칭하고, "불완전 파손"은, 뼈의 전체 지름의 범위는 아닌 부분적 골절을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "외상성 골절"은 외상으로 인한 골절, 예컨대 교통사고와 같은 사고 또는 낙상으로 인한 골절을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "병리학적 골절"은 골다공증, 또는 골 암과 같이 뼈를 약화시키는 기저 질환의 결과인 골절을 지칭한다. 용어 "뼈 결손"은 뼈의 틈 또는 공극을 지칭한다. 이러한 공극 또는 틈의 발생의 기저를 이룰 수 있는 인자의 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나 외상, 예컨대 낙상 또는 사고로 인한 외상, (척추) 압박 골절, 골 낭종, 암 유발 결손, 예를 들어 원발성 골 종양 및, 예를 들어 유방암, 전립선암, 폐암 또는 신장암 또는 다발성 골수종과 같은 암 또는 기타 유형의 전이를 포함한 골 종양 및 이러한 종양의 외과적 제거에 의해 야기되는 외상이 포함된다. 이러한 뼈 결손은 전형적으로, 결손 부위에 뼈 공극 충전제 또는 뼈 임플란트를 도입함으로써, 치료된다.
이론으로 구속되는 것은 아니지만, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 조합 치료의 활성이 적어도 부분적으로, 뼈 골절 또는 결손 부위에 국소적으로 투여한 경우, 두 개의 활성 화합물의 상승효과, 특히 안드로겐 수용체 작용제의 아나볼릭 효과 및 비스포스포네이트의 항-이화작용 효과의 상승효과의 결과라고 여겨진다. 도 1에서 입증된 바와 같이, 비스포스포네이트와 안드로겐 수용체 작용제의 조합은 비스포스포네이트 단독의 경우에 비하여, 골아 세포의 활성을 실질적으로 유의하게 증가시킨다. 비스포스포네이트는, 파골 세포 신호전달 분자 구아노신 트리포스파타아제 또는 ATP의 비 가수분해성 유사체로의 대사에 의해, 둘 모두의 경우, 파골 세포의 세포 사멸을 초래하며, 손상된 막 국소화를 초래하는 세포 내 메발로네이트 경로를 억제함으로써, 파골 세포성 골 흡수를 억제한다. 안드로겐 수용체 작용제는 안드로겐 수용체와의 결합을 통해 골아 세포의 증식과 분화를 촉진하여, 뼈의 성장에 영향을 미친다. 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론, 및 비스포스포네이트의 조합된 국소 효과가 특히, 골절 후, 4개월까지의 초기 단계에서, 뼈 손실을 억제하고, 뼈의 강도를 향상시키는데 상승효과를 발휘한다고 생각된다.
본 발명의 조성물, 제제 및 패치는 2개의 활성 화합물인 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "안드로겐 수용체 작용제"는 안드로겐 수용체(AR)에 결합하여, 활성화시키는 임의의 천연 또는 합성 화합물을 지칭한다. 바람직한 안드로겐 수용체 작용제는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직한 테스토스테론 또는 그의 유도체이다. 용어 "아나볼릭 스테로이드"는 당 업계에 잘 이해되어 있으며, 테스토스테론과 관련된 스테로이드류 호르몬을 지칭한다. 아나볼릭 스테로이드는 문헌 [Kicman AT, British Journal of Pharmacology (2008) 154, 502-521]에서 검토한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "테스토스테론 또는 그의 유도체"는 테스토스테론, 테스토스테론 에스테르, 테스토스테론 전구체, 테스토스테론 대사 산물 및 테스토스테론 유사체를 지칭한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 적절한 유도체의 예는 테스토스테론 에스테르 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 데카노에이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 이소카프로에이트, 테스토스테론 페닐프로피오네이트, 테스토스테론 프로피오네이트 및 테스토스테론 운데카노에이트; 테스토스테론 전구체 안드로스텐디온, 4-안드로스텐디온, 5-안드로스텐디온, 안드로스텐디올, 5-안드로스텐디올, 4-안드로스텐디올 및 디하이드로에피안드로스테론; 테스토스테론 대사 산물 디하이드로테스토스테론 및 에티오콜라놀론; 테스토스테론 유사체 메틸 테스토스테론, 안드로스테론, 에피안드로스테론, 난드롤론, 17 α-에틸 테스토스테론 및 플루옥시메스테론이다. 따라서, 테스토스테론 또는 유도체는 바람직하게는 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 데카노에이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 이소카프로에이트, 테스토스테론 페닐프로피오네이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 안드로스텐디온, 5-안드로스텐디올, 4-안드로스텐디올, 디하이드로에피안드로스테론, 난드롤론, 디하이드로테스토스테론, 에티오콜라놀론, 메틸 테스토스테론, 안드로스테론, 에피안드로스테론, 17 α-에틸 테스토스테론 및 플루옥시메스테론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 테스토스테론 또는 유도체는 테스토스테론, 난드롤론 및 디하이드로테스토스테론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 안드로겐 수용체 작용제는 테스토스테론이다.
본 발명에 따라, 뼈 골절 또는 결손 부위에 국소 적용되는 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체의 양은 바람직하게는, 안드로겐 수용체 작용제의 전신 효과가 발생하지 않으며, 그리하여 안드로겐 수용체 작용제의 부작용, 예컨대 간 또는 기타 기관, 생식계, 심혈관계 및 혈청 지질 특성상의 부작용이 회피되도록 하는 것이다. 이는, 안드로겐 수용체 작용제의 투여량이 바람직하게는 인간의 혈청 테스토스테론의 평균 농도의 4배, 바람직하게는 2배를 초과하는 혈청 수준을 초래하지 않는다는 것을 의미한다. 본 발명에 따라 국소 적용되는 테스토스테론 또는 유도체, 바람직하게는 테스토스테론의 바람직한 양은 따라서 1㎍ 내지 10㎎, 더욱 바람직하게는 5㎍ 내지 5㎎, 더욱 바람직하게는 15㎍ 내지 2,5㎎, 더욱 바람직하게는 20㎍ 내지 1,5㎎, 가장 바람직하게는 약 50㎍이다. 이러한 양은 바람직하게는 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 데포 형성 제제에 존재한다. 의료 기기 또는 뼈 임플란트의 코팅으로서, 뼈 골절 또는 결손 부위에 국소적으로 적용되는 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체의 양은 심지어 더욱 소량일 수 있다. 이러한 코팅 중에 본 발명에 따라 국소 적용되는 테스토스테론 또는 유도체의 바람직한 양은 코팅면의 10ng 내지 2.5㎍/㎠이다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 또 다른 안드로겐 수용체 작용제 또는 테스토스테론 유도체가 테스토스테론 대신에 사용되는 경우, 국소적으로 적용되는 그의 양은 바람직하게는, 전술된 테스토스테론의 양과 동일하다. 예를 들어, 안드로스테론은, 테스토스테론 잠재력의 대략 1/7의 잠재력을 가지는 테스토스테론 유사체이다. 따라서, 안드로스테론이 본 발명에 따라 사용되는 경우, 적용 양은 바람직하게는, 전술된 테스토스테론의 양의 7배이다.
용어 "비스포스포네이트"는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 2개의 포스포네이트 (PO3)기를 가지는 것으로서, 파골 흡수에 대해, 억제 효과가 있는 것으로 알려진 종류의 약제를 지칭한다. 본 발명에 따라 사용되는 바람직한 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 클로드로네이트, 졸레드로네이트, 에티드로네이트, 틸루드로네이트, 미노드로네이트, 올파드로네이트, 네리드로네이트, 인카드로네이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 비스포스포네이트는 비스포스포네이트를 포함하는 질소로 이루어진 군, 바람직하게는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드로네이트, 미노드로네이트, 올파드로네이트, 네리드로네이트, 인카드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 비스포스포네이트 및 염은 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 문구 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 필수적으로, 부작용, 예컨대 독성 및 알레르기 반응 없이, 포유동물, 바람직하게는 인간 치료용으로 적합한 비스포스포네이트의 염을 지칭한다. 본 발명에 따라, 골절 부위에 국소 적용되는 비스포스포네이트 또는 그의 염, 바람직하게는 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐의 양은 바람직하게는, 비스포스포네이트의 전신 효과가 발생하지 않으며, 결과적으로, 비스포스포네이트의 부작용, 예컨대 골절 부위 이외의 위치의 골 교체의 억제, 저칼슘혈증 및 상부 GI 부작용이 회피되도록 한다. 본 발명에 따라, 국조 적용되는 비스포스포네이트 또는 그의 염의 바람직한 양은 0.1㎍ 내지 1㎎, 더욱 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500㎍ 더욱 바람직하게는 1㎍ 내지 250㎍, 더욱 바람직하게는 1,5㎍ 내지 150㎍, 더욱 바람직하게는 2 내지 100㎍, 가장 바람직하게는 약 50㎍이다. 이러한 양이 바람직하게는 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 데포 형성 제제에 존재한다. 의료 기기 또는 뼈 임플란트의 코팅으로서, 뼈 골절 또는 결손 부위에 국소적으로 적용되는 비스포스포네이트 또는 그의 염의 양은 심지어 더욱 소량일 수 있다. 이러한 코팅 중에 본 발명에 따라 국소적으로 적용되는 비스포스포네이트 또는 그의 염의 바람직한 양은 20-500ng 내지 2.5㎍/㎠코팅면이다. 이들 양은 바람직하게는, 비스포스포네이트 또는 그의 염이 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐인 경우, 사용된다. 졸레드로네이트 또는 그의 염이 본 발명에 따라 사용되는 경우, 졸레드로네이트가 알렌드로네이트에 비해서, 대략 20 내지 80배 더 활성이기 때문에, 적용 양은 전술된 양보다 바람직하게는 20 내지 80배 적다. 따라서, 졸레드로네이트가 패치 또는 주입용 저장형 형성 제제로 본 발명에 따라 국소 적용되는 경우, 그의 양은 바람직하게는 1ng 내지 50㎍, 더욱 바람직하게는 1ng 내지 25㎍ 더욱 바람직하게는 12.5ng 내지 12.5㎍, 더욱 바람직하게는 20ng 내지 7.5㎍, 더욱 바람직하게는 25ng 내지 5㎍이다. 코팅으로 본 발명에 따라 국소 적용되는 졸레드로네이트 또는 그의 염의 바람직한 양은 0.25-25ng/㎠ 코팅명이다.
적어도 하나의 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 고형 형태 또는 액체 또는 반 고형 형태일 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게는, 뼈, 특히 뼈 골절 또는 뼈 결손된 곳에 국소 적용하기 위한 것이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 실온 및 생체 내, 즉 대략 37℃에서, 고형 형태이다. 이 경우, 본 발명의 조성물을 포함하거나, 본 발명의 조성물로 이루어진 임플란트는, 예를 들어 패치 형태로 환자 신체에 이식될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 패치가 또한 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "패치"는, 본 발명에 따른 활성 화합물의 조합 및 생분해성 중합체를 포함하는 고형물 조각, 바람직하게는 유연 물질, 예컨대 시트를 지칭한다. 본 발명에 따른 패치는, 외과적 방법의 필요 없이, 골절 부위에 접근 가능한 경우 및/또는, 예를 들어 골절 뼈 또는 주변 조직 또는 혈관의 보완 치료를 위해, 정형외과 의사에 의해, 골절 부위에 접근되어야 하는 경우의 복잡한 골절 및/또는 화합물의 치유 자극에 특히 적합하다. 본 발명에 따른 패치는 바람직하게는 골절 부위에 적용되며, 더욱 바람직하게, 골절 부위는 패치에 의해 덮여진다. 대안적으로, 본 발명에 따른 패치는 바람직하게는 뼈 결손 부위에 적용되며, 더욱 바람직하게, 결손 부위는 패치에 의해 덮여진다. 이러한 방식으로, 활성 화합물의 점차적 방출이 골절 부위에 집중될 것이다. 따라서, 상기 패치는 뼈, 특히 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위에 국소 적용하는데 바람직하다.
골절 치유를 돕기 위해, 패치는 단지 골절된 뼈에 활성 성분을 방출해야 한다. 즉, 활성 화합물의 방출은, 골절 부위를 향하는 한 방향으로만 이루어져야 한다. 유사하게, 기존의 뼈와 골 충전제 또는 임플란트의 부착을 자극하기 위해, 패치는 단지 뼈 결손 부위에 활성 성분을 방출해야 한다. 즉, 활성 화합물의 방출은, 결손 부위를 향하는 한 방향으로만 이루어져야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 제1층 및 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대해 필수적으로 불투과성인 생분해성 제2층을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 패치가 또한 제공된다. 제2층은 바람직하게는 또한, 본 발명에 따른 조성물 내, 즉 패치의 제1층에 존재하는 것과 동일한 생분해성 중합체 또는 다른 생분해성 중합체일 수 있는 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 골절된 뼈 또는 뼈 결손에 적용시, 제1층은 결손의 골절 뼈 쪽을 향하는 패치의 내부 층이고, 제2층은 골절된 뼈 또는 결손으로부터 먼 쪽을 향하는 패치의 외부 층이다. 이러한 층의 존재는 골절 또는 결손 부위 이외의 환자 신체에 방출되는 활성 화합물의 양을 억제하거나 또는 적어도 감소시킨다. 이는 활성 화합물의 원하지 않는 영향을 감소시키고, 패치에 존재해야 하는 활성 화합물의 양을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "필수적 불투과성"은, 시간에 따라, 패치의 제1층으로 또는 그를 통해, 패치의 제2층으로 방출되는 활성 화합물의 양이, 패치의 제2층으로부터 골절 또는 결손 뼈 방향으로 방출되는 약제의 양의 최대 1/5, 바람직하게는 최대 1/10, 더욱 바람직하게는 최대 1/100인 것을 의미한다.
본 발명에 따른 패치는, 예를 들어 둘 모두의 활성 화합물, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 테스토스테론, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 알렌드로네이트를 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하는 용액 중에 분산 또는 용해시킴으로써, 제조될 수 있다. 상기 조성물의 고형화 및 임의로 추가 가공 후, 패치 또는 상기 패치의 제1층 내에, 활성 화합물 둘 모두가 대체로 균일하게 분포된 패치를 초래한다. 대안적으로, 각각의 활성 화합물이 동일하거나 상이한 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하는 용액에 개별적으로 분산되거나 용해된 2개의 개별 조성물을 제조할 수 있다. 제1 제제는 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 안드로겐 수용체 작용제를 포함하고, 제2 제제는은 적어도 하나의 생분해성 중합체 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 2개의 고형 제제의 조합에 의해, 패치가 형성된 후, 각 조성물은 그 후, 고형화되고, 임의로 개별적으로 추가 가공된다. 고형 제제 둘 모두의 조합에 의해, 하나는 안드로겐 수용체 작용제를 포함하고, 두 번째 것은 비스포스포네이트 또는 그의 염을 포함하는 2개의 부분을 포함하는 단일 조성물 또는 패치가 생성된다.
본 발명에 따른 조성물을 포함하는 주입 가능한 제제가 추가로 제공된다. 이러한 주입 가능한 제제는 저장 온도 (전형적으로 2 내지 8℃) 및/또는 실온 (전형적으로 15 내지 25℃)에서, 액체, 겔 또는 반 고체이나, 원위치에서, 즉 대략 37℃의 온도에서, 고형화된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "주입 가능한 제제"는 주입에 의해 골절된 뼈에 적용할 수 있고, 고형화되어 주입 부위에 남아있도록 의도하는 제제를 지칭한다. 이러한 주입 가능한 제제는 뼈의 결손 부위에 적용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "인 사이투 고형화"(solidify in 냐셔는, 예를 들어, 고체 반고체, 페이스트 형 또는 겔 형 형태로 제제가 주입 부위에 남아 있도록 하는데 충분하게 환자에의 투여 후, 주입 가능한 제제의 점도의 증가를 지칭한다. 본 발명의 주입 가능한 제제는 실온에서, 주입, 예를 들어 주사기를 사용한 주입용으로 적합한 점도를 가진다. 주입 가능한 인사이투 데포 제제의 점도는 바람직하게는 300 내지 800 mPas이다. 이러한 주입 가능한 제제는, 예를 들어 액체 또는 겔 형태이다. 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위인 주입 위치에서, 고형화 후, 상기 제제는, 시간의 경과에 따라, 적어도 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 테스토스테론, 난드롤론 또는 디하이드로테스토스테론을 점차로 방출하는 저장형 제제로서 작용한다. 비스포스포네이트는 방출 후 뼈에 축적되고, 따라서, 단기간 내에 방출되더라도, 장기간 동안 그의 활성을 나타낼 수 있기 때문에, 비스포스포네이트는 데포 제제, 또는 패치에서 점차로 방출될 필요가 없다. 바람직하게는, 데포 제제는 둘 모두의 활성 화합물, 즉 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 점차로 방출한다. 따라서, 본 발명에 따른 주입 가능한 제제는 바람직하게는 주입 가능한 인사이투 데포 형성 제제이다. 따라서, 주입 가능한 제제는 바람직하게는 뼈, 특히 골절 또는 뼈 결손으로 국소 투여하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 주입 가능한 인사이투 데포 제제는, 예를 들어 골절 부위에 걸쳐 상기 제제를 투여함으로써, 적용되며, 따라서 고형화 후, 생성된 데포 제제에 의해, 골절 부위의 상당 부분, 즉 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%가 덮혀진다. 가장 바람직하게는, 필수적으로, 전체 골절 부위가 고형화 데포 제제에 의해 덮혀진다. 주입 가능한 인사이투 데포 제제는 단일 주입 또는 다회 주입에 의해, 골절 부위에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제가 추가로 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "골 충전제"는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 또한 "뼈 공극 충전제"로 지칭된다. 이 용어는 뼈의 틈이나 공극을 채우기 위해 사용할 수 있는 재료를 지칭한다. 가장 일반적인 유형의 골 충전제는 뼈 시멘트와 탈회 골 기질이다. 탈회 골 기질 (demineralized bone matrix, DBM)은, 대부분의 세포에서 콜라겐 기질이 유지되도록 할 뿐만 아니라, 무기 미네랄이 제거된 것으로서, 기증받은 인간 조직의 동종 이식 뼈이다. 그 후, 탈회 골은 생체 적합성 담체와 조합되어, 탈회 골 기질을 제공한다. 생체 적합성 담체로서 사용하기 위해 적합한 물질은 히아루론산, 덱스트란 및 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌의 플루로닉 블록 공중합체 이다. "뼈 시멘트"는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 기존의 뼈와 임플란트 또는 나사 또는 플레이트를 고정하기 위해, 주위 뼈와 뼈 임플란트 사이 또는 틈 또는 공극을 채우기 위해, 뼈 주위 또는 그 내부에 투여될 수 있는 물질을 지칭한다. 가장 일반적인 유형의 뼈 시멘트는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 또는 PMMA 및 MMA 공중합체 블렌드 및, 예를 들어 테트라칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 및/또는 디칼슘 포스페이트 무수물을 포함하는 인산 칼슘 시멘트 또는 그의 합성물을 포함하는 시멘트이다. 뼈 시멘트는 일반적으로 두 가지 성분 물질로서 제공된다. PMMA/MMA계 시멘트의 두 가지 성분이 혼합되어, 중합이 유도되고, 시멘트의 점도 변화를 일으켜, 국소 적용될 수 있으며, 그 후 적용 부위에서 고형 시멘트로 경화된다. 인산칼슘 시멘트는 일반적으로 분말 및 액상으로 이루어진다. 물과 혼합시, 분말 조성물은 수산화 인회석을 형성한다.
생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 및 비스포스포네이트를 포함하는 본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 뼈 시멘트 성분과 혼합되거나, 또는 이들이 혼합되고, 경화되기 전에 또는 탈회 골 기질과 혼합된다. 본 발명의 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 뼈 시멘트 성분 또는, 뼈 결손 또는 골절 부위에 적용되고, 따라서, 충전제가 경화되기 전에, 미세 구 형태의 탈회 골 기질을 구성하는 성분과 혼합된다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제가 제공된다. 바람직하게는, 상기 조성물은 골 충전제 내에 미세 구 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 미세 구를 포함하는 골 충전제가 제공된다. 미세 구는, 예를 들어 평균 크기가 1μm 내지 1000μm이다. 골 충전제는 바람직하게는 뼈 시멘트 또는 탈회 골 기질이다.
대안적으로, 본 발명에 따른 조성물은 코팅의 형태로 골 충전제의 표면에 적용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 이러한 코팅은 또한 의료 기기 및 뼈 임플란트와 함께 사용하기에 적합하다. 따라서, 코팅은 바람직하게는 뼈, 특히 골절 또는 뼈 결손 부위에 국소 적용하기에 적합하다. 따라서, 본 발명에 따른 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 포함하는 바람직하게는 골 충전제, 뼈 임플란트 및/또는 의료 기기용 코팅이 추가로 제공된다. 또한, 본 발명에 따른 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트가 제공된다. 본 발명에 따른 코팅은, 예를 들어, 둘 모두의 활성 화합물, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 테스토스테론, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 알렌드로네이트를 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하는 용액 중에 분산 또는 용해시킴으로써, 제조될 수 있다. 코팅은 적절한 품목에 적용될 수 있고, 그 후, 예를 들어, 냉각에 의해, 고형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "코팅"에는, 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트 또는 그 일부의 표면을 완전히 도포하는 코팅이 포함된다. 코팅은 바람직하게는 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트의 표면의 적어도 50%를 도포한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "의료 기기"는, 인간 또는 동물 체 내, 바람직하게는 골 조직 주위 또는 그 내부에 사용될 수 있는 임의의 유형의 기기를 지칭하며, 이로 제한되는 것은 아니나, 나사, 골 플레이트, 핀 및 척추 로드(spinal rod)가 포함된다. 이러한 의료 기기는 바람직하게는 뼈 조직에 사용하기 위한 의료 기기이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "뼈 임플란트"는 뼈에 도입되거나 뼈에 부착될 수 있는 임의의 유형의 임플란트를 지칭하며, 이에 제한되는 것은 아니나, 무릎, 엉덩이, 발목, 어깨, 팔꿈치 및 손목 관절을 포함하는 것으로서, 이에 제한되는 것은 아니나, 치과용 임플란트, 척추 임플란트 및 교체 관절이 포함된다.
전술한 바와 같이, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 조합 치료는 적어도 부분적으로, 골절 또는 결손 부위에 국소 투여되는 경우, 두 개의 활성 화합물의 상승효과, 특히 안드로겐 수용체 작용제의 아나볼릭 효과 및 비스포스포네이트의 항-이화작용 효과의 상승효과의 결과이다. 의료 기기 또는 뼈 임플란트의 코팅으로서, 및 골 충전제의 표면상 또는 그 내부에 사용되는 경우, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합은, 골 충전제 및/또는 임플란트가 골절 또는 결손 부위로 도입된 후, 특히 초기 단계에, 새로운 뼈의 형성을 자극하는 것으로 생각된다. 그 결과로서, 기존의 뼈와 골 충전제, 의료 기기, 예컨대 나사, 플레이트 또는 핀 및 골 충전제 및/또는 임플란트의 부착이 향상되고, 더욱 신속하게 이루어지며, 존재하는 경우, 골절 치유가 자극된다.
전술한 바와 같은 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 데포 형성 제제는 또한, 골 공극 충전제 및/또는 뼈 임플란트가 뼈 결손 부위에 도입되는 경우, 뼈 결손시, 새로운 뼈의 생성을 자극하기에 적합할 수 있다. 패치 또는 주입 가능한 데포 형성 제제는, 뼈와 골 충전제 및/또는 뼈 임플란트 사이의 경계면을 도포하는 방식의 전술된 바와 같은 방법으로, 뼈 결손 부위에 적용된다. 이러한 경로 또는 주입 가능한 데포 제제 내의 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합 활성은 기존의 뼈와 골 충전제 및/또는 뼈 임플란트의 부착을 자극한다.
본 발명에 따른 패치, 데포 제제, 골 충전제 및 코팅은, 골절 부위에 국부소 투여되는 경우, 두 개의 활성 화합물 중 적어도 하나를 점차로 방출한다. 바람직하게는 적어도, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체는 데포 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅으로부터 점차로 방출된다. 비스포스포네이트는 방출 후 뼈에 축적되고, 따라서, 단기간 내에 방출되더라도, 장기간 동안 활성을 나타낼 수 있기 때문에, 비스포스포네이트는 저장형 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅에서 점차로 방출될 필요가 없다. 바람직하게는, 데포 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅은 활성 화합물 둘 모두, 즉 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 점차로 방출한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "점차로"는 바람직하게는, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체 또는 활성 화합물 둘 모두가, 골절 또는 결손 부위에 투여 또는 적용된 후, 1일 내지 4개월의 기간에 걸쳐, 상기 저장형 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅으로부터 방출되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 안드로겐 수용체 작용제 또는 활성 화합물 둘 모두는 1일 내지 12주, 더욱 바람직하게는 1일 내지 10주, 가장 바람직하게는 2 내지 10주, 예컨대 약 4, 5, 6, 7 또는 8주의 기간에 걸쳐, 상기 데포 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅으로부터 방출된다. 각각, 활성 화합물 중 하나를 포함하는 2개의 개별 부분을 포함하는 본 발명에 따른 고형 조성물 또는 패치의 경우, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 염의 방출 특성이 동일하지 않도록, 각 부분의 생분해성 중합체를 선택하는 것이 가능하다. 예를 들어, 비스포스포네이트 또는 염이 안드로겐 수용체 작용제에 비해서, 단기간에 걸쳐 방출되도록, 중합체 (들)의 유형, 분자량 및 양을 선택하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 조성물, 주입 가능한 제제, 패치, 골 충전제 및 코팅은 적어도 하나의 생분해성 중합체를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물, 주입가능한 제제, 패치 및 코팅은 그 전체가 생분해성이다. 본 발명에 따른 생분해성 조성물, 주입 가능한 제제, 패치 및 코팅이 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "생분해성"은 생체 내에서 점차로 용해, 분해, 가수분해 및/또는 침식되는 물질을 지칭한다. 일반적으로, 본 명세서의 "생분해성 중합체"는 생체 내에서 가수분해 및/또는 효소 작용을 통하고/거나 가수분해성인 중합체이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "생분해성 중합체"에는 생체 내에서 사용 가능하고, 생분해성인 임의의 생분해성 합성 중합체 및 천연 중합체가 포함된다. 생분해성 중합체를 이용하는 장점은, 본 발명에 따른 조성물, 주입 가능한 제제, 패치 및 코팅이, 활성 화합물이 방출된 후에도, 환자 신체에서 제거될 필요가 없다는 것이다.
생체 내에서, 활성 화합물의 일반적 방출에 이용될 수 있는 당 업계에 공지된 임의의 생분해성 중합체 또는 공중합체는 본 발명의 조성물, 주입 가능한 제제 및 패치로 이용될 수 있다. 적절한 생분해성 중합체 및 공중합체 그의 방법은, 예를 들어, 본 명세서에서 참조로서 포함되는 WO　2011/161531, WO　2010/018159, WO 2005/068533, WO　2013/015685, WO　2012/175746 및 WO　2012/175748에 개시되어 있다. 적절한 생분해성 중합체 및 공중합체의 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리카보네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리말산, 폴리오르토에스테르, 및 공중합체, 블록 공중합체, 및 그의 혼합물, 예컨대 폴리-D, L-락티드 (PDLLA), 락티드 및 글리콜라이드 (PLGA)의 공중합체, 락티드 및 ε-카프로락톤의 공중합체, 폴리(락티드-ε-카프로락톤) (PLA-ε-CL) 공폴리에스테르 및 폴리락티드-트리메틸렌카보네이트 공중합체 및 아미노산계 중합체, 예컨대 티로신계 폴리아릴레이트 및 폴리카보네이트, 및 류신 및/또는 리신계 폴리에스테르 우레탄 및 폴리에스테르-아미드가 포함된다. 바람직한 생분해성 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리 (글리콜라이드-ε-카프로락톤), 폴리 (글리콜라이드-D, L-락티드), 폴리 (DL-락티드), 폴리 (글리콜라이드-ε-카프로락톤), 아미노산계 폴리에스테르 우레탄 및 아미노산계 폴리에스테르-아미드이다.
본 발명의 조성물, 제제, 패치, 골 충전제 및 코팅을 위한 생분해성 중합체의 종류, 중합체 (단일 단량체 또는 공중합체)의 유형, 생분해성 중합체의 분자량 및 생분해성 중합체의 양의 선택은 일반적으로, 상기 패치, 데포 제제, 골 충전제 및 코팅의 원하는 특성에 의존한다. 예를 들어, 생분해성 중합체의 유형, 분자량 및 양은, 전술된 바와 같이, 활성 화합물이 패치, 데포 제제, 골 충전제 및 코팅으로부터 방출되는 기간에 영향을 미칠 수 있다. 활성 화합물이 방출되는 기간에 더하여, 중합체 또는 중합체의 조합의 종류, 유형, 양, 분자량 등의 선택이 방출 동역학에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 주입 가능한 인사이투 패치, 데포 제제, 골 충전제 및 코팅이 골절 또는 결손 부위에 적용된 후, 활성 화합물 중 하나 또는 둘 모두의 초기 버스트 방출(burst release)이 유발되도록 하는 중합체 (들)가 선택될 수 있다. 이러한 경우, 예를 들어, 1%, 5%, 10% 또는 심지어 그 이상의 활성 화합물 중 하나 또는 활성 화합물 둘 모두가, 골절 부위에 적용된 후, 예를 들어 4 또는 8시간 이내에, 방출된다. 패치, 데포 제제, 골 충전제 및 코팅으로부터의 활성 화합물의 방출이 필수적으로 시간에 따라 선형인 것을 의미하는 것으로서, 이러한 초기 버스트 방출이 방지되고, 활성 화합물 둘 모두의 방출이 0차 동역학을 통해 유발되는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 데포 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅은 둘 모두의 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐에 대해, 0차 방출 동력학을 나타낸다.
또한, 원하는 점도에 의해, 본 발명의 조성물, 주입 가능한 제제, 패치, 골 충전제 및 코팅에 사용되는 생분해성 중합체의 유형, 종류 및 양이 결정된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 생성하는 경우, 바람직하게는, 실온에서, 주입용으로 적합한 점도를 가지며, 약 37℃의 온도에서, 고형화되는 생분해성 중합체 또는 중합체의 조합이 선택된다. 대안적으로, 본 발명에 따른 조성물을 사용하여, 패치 또는 코팅을 제조하는 경우, 바람직하게는, 상승한 온도, 예를 들어 42℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상에서, 활성 화합물의 용해 또는 분산에 적합한 점도를 가지며, 실온 및 약 37℃의 온도에서, 고체인 생분해성 중합체 또는 중합체의 조합이 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 생분해성 중합체는 아미노산계 또는 아미노산 함유 중합체이다. 아미노산계 생분해성 폴리에스테르 우레탄 및 아미노산계 생분해성 폴리에스테르 아미드가 특히 바람직하다. 이러한 중합체는, 예를 들어, 활성 화합물의 방출이 주로 0차 동역학을 따르기 때문에, 효소 활성에 의해, 생체 내에서 우세하게 분해되도록 선택될 수 있는 이점이 있다. 특히 바람직한 아미노산계 중합체가 WO　2012/175746 및 WO　2012/175748에 개시되어 있다. 본 명세서에서, 하기 화학식의 아미노산계 폴리에스테르 아미드 (PEA)가 개시된다:
Figure pct00001
, 또는
Figure pct00002
,
상기 식에서,
- m은 0.1 에서 0.9까자 변화하고, p는 0.9에서 0.1까지 변화하고; n은 50 에서 150까지 변화하고;
- 각각의 R1은 독립적으로 (C1-C20)알킬렌이며;
- 각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬이고;
- 각각의 R3은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬이며;
- 각각의 R4는 독립적으로 (C2-C20)알킬렌이다.
바람직하게는 m은 0.01에서 0.99까지 변화하고; p는 0.2에서 3까지 변화하고; q는 0.10에서 1.00까지 변화하고, n은 5 내지 100이며; R1은 -(CH2)8이고; 골격 단위 m 및 p 내의 R3 및 R4는 류신이며, -R5는 헥산이고, R6은 하기 구조식의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환식 단편이며;
Figure pct00003
R7은 H 또는 벤질 기에서 선택되고, R8은 -(CH2)4-이다.
WO 2012/175746 및 WO 2012/175748에 개시된 특히 바람직한 아미노산계 PEA 공중합체는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00004
,
상기 식에서,
- m+p는 0.9에서 0.1까지 변화하고, q는 0.1에서 0.9까지 변화하고;
- m+p+q=1이고, m 또는 p는 0일 수 있고;
- n은 5에서 300까지 변화하고;
- R1은 독립적으로 (C2-C20) 알킬렌, (C2-C20) 알케닐렌, -(R9-CO-O-R10-O-CO-R9)-, -CHR11-O-CO-R12-COOCR11- 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-단일 골격 단위 m 또는 p 내의 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH3), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2)4NH3+, --(CH2)3NHC(=NH2+)NH2, -CH2COOH, -(CH2)COOH, -CH2-CO-NH2, -CH2CH2 -CO-NH2, -CH2CH2COOH, CH3-CH2-CH(CH3)-, (CH3)2-CH-CH2-, H2N-(CH2)4-, Ph-CH2-, CH=C-CH2-, HO-p-Ph-CH2-, (CH3)2-CH-, Ph-NH-,
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R5는 (C2-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌, 알킬옥시 또는 올리고에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R6은 하기 화학식의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환식 단편으로부터 선택되고:
Figure pct00006
;
-R7은 (C6-C10)아릴 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R8은 -(CH2)4-이고;
-R9 또는 R10은 독립적으로 C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌으로부터 선택되며;
-R11 또는 R12는 독립적으로 H, 메틸, C2-C12 알킬렌 또는 C2-C12 알케닐렌으로부터 선택되고; a는 적어도 0.05이며, b는 적어도 0.05이고, a+b=1이다.
이러한 아미노산계 PEA는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, WO 2012/175746 및 WO 2012/175748의 도식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 폴리에스테르아미드가 파라-톨루엔 설포네이트 디-아민 염과 활성화된 이산 (di-acid)의 용액 축중합법에 의해 합성된다는 것이 기재되어 있다. 전형적으로 용매로서, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드를 사용하고, 트리에틸아미드를 염기로 사용하고, 통상적으로 60℃에서 24 내지 72시간 동안 불활성 대기 하에서 일정한 교반 하에 반응을 수행한다. 그 후, 반응 혼합물을 물 침전 후, 유기 침전 및 여과를 통해 정제한 다음, 감압 하에 건조하여, 폴리에스테르아미드를 생성한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 생분해성 종합체는, 2개의 다른 프리-중합체로부터 유래한 적어도 하나의 가수분해성 세그먼트를 포함하는 멀티 블록 공-공중합체이다. 글리콜라이드-ε-카프로락톤 세그먼트 및 락티드-글리콜라이드 세그먼트로 이루어진 멀티 블록 공-폴리에스테르가 특히 바람직하다. 이러한 공-중합체는, 예를 들어, 활성 화합물의 방출이 주로 0차 동역학을 따르기 때문에, 표면 침식을 통해 생체 내에서 우세하게 분해되도록 선택될 수 있는 이점이 있다. 특히 바람직한 멀티 블록 공-공중합체가 WO　2005/068533 및 WO　2013/015685에 개시되어 있다.
WO　2005/068533은, 세그먼트들이 다기능 사슬 연장제에 의해 연결되고, 프리-중합체 A 및 B 및 트리블록 공중합체 ABA 및 BAB로부터 선택되는 프리-중합체 A 및 B로부터 유래된 적어도 2개의 가수분해성 세그먼트을 포함하는 멀티 블록 공중합체를 기술하고 있으며, 여기서, 상기 멀티 블록 공중합체는 생리적 (신체) 조건에서, 비정질이다. 상기 사슬 연장제는 바람직하게는 이중기능 지방족 화합물, 바람직하게는 디이소시아네이트, 예를 들어 1,4-부탄디이소시아네이트로부터 유래된다. 상기 프리-중합체 (A)는 바람직하게는 디올, 디카르복실산 및 히드록시카르복실산의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 비환식 개시자와 적어도 하나의 고리식 단량체의 반응 생성물을 포함하며, 여기서, 상기 고리식 단량체는 바람직하게는 글리콜라이드, 락티드 (L, D 또는 DL), ε-카프로락톤, δ-발레롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, 테트라메틸렌카보네이트, 1,4-디옥산-2-온(파라-디옥사논), 1,5-디옥세판-2-온 및/또는 고리식 무수물, 예를 들어 옥세판-2,7-디온의 군으로부터 선택된다. 상기 프리-중합체 (B)는 바람직하게는 ε-카프로락톤, δ-발레롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, 파라-디옥사논, DL-락티드 및/또는 글리콜라이드를 포함하며, 더욱 바람직하게는 상기 프리-중합체 (B)는 d, l-락티드를 포함하고, 바람직하게는 폴리 (d, l-락티드) 또는 폴리 (락티드-글리콜라이드 (50/50))이며, 프리-중합체 (B)는 바람직하게는 300 이상의 평균 분자량 수 (Mn)를 가진다.
WO　2013/015685는 반 결정질의 상 분리된 열가소성 멀티 블록 공중합체를 기술하고 있으며, 상기 공중합체는 하기와 같은 특징을 가진다:
a) 상기 공중합체는 적어도 하나의 가수분해성 프리-중합체 (A) 세그먼트 및 적어도 하나의 가수분해성 프리-중합체 (B) 세그먼트을 포함하며,
b) 상기 멀티 블록 공중합체는 생리적 조건하에서, 유리 전이 온도 (Tg)가 37℃ 이하이고, 융점 (Tm)이 110 내지 250℃이며;
c) 상기 세그먼트는 다기능 사슬 연장제(chain-extender)에 의해 연결되고;
d) 상기 세그먼트는 중합체 사슬 상에 무작위로 분포되며;
e) 적어도 일부의 프리-중합체 (A) 단편은 수용성 중합체로부터 유래한다. 상기 사슬 연장제는 바람직하게는 이중 기능 지방족 사슬 연장제, 바람직하게는 디이소시아네이트, 예를 들어 1,4-부탄 디이소시아네이트이다. 상기 프리-중합체 (A)는 바람직하게는 환식 단량체 및/또는 비환식 단량체를 포함하며, 여기서, 상기 비 환성 단량체는 바람직하게는, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 세바신산, 젖산, 글리콜산, 히드록시부티르산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 1,4-부탄디올 및/또는 1,6-헥산디올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 환식 단량체는 바람직하게는 글리콜라이드, 락티드, ε-카프로락톤, δ-발레롤락톤, 트리메틸렌 카보네이트, 테트라메틸렌카보네이트, 1,5-디옥세판-2-온, 1,4-디옥산-2-온 (파라-디옥사논) 및/또는 환식 무수물, 예를 들어 옥세판-2,7-디온으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 프리-중합체 (B) 세그먼트는 바람직하게는, L-락티드와 D-락티드 사이의 스테레오 복합체화가 달성되는 양과 비율로, 히드록시알카노에이트, 글리콜라이드, L-락티드 또는 D-락티드, 바람직하게는 L-락티드 프리-중합체 및 D-락티드 프리-중합체로부터 유도되는 결정성 중합체를 포함하며, 더욱 바람직하게는 상기 프리-중합체(B)는 Mn이 1000 g/mol 이상인 폴리(L-락트산)이다.
이러한 공중합체는 본 발명의 조성물에 사용하기에 특히 바람직하다. 이러한 멀티 블록 공중합체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, WO　2005/068533 및 WO　2013/015685에 개시된 바와 같은 이중 기능 분자, 바람직하게는 지방족 분자, 예를 들어 1,4-부탄디이소시아네이트와 같은 디이소시아네이트의 당량의 바람직한 비율로, 단량체를 포함하는 프리-중합체 (프리-중합체) 혼합물을 사슬 연장 (chain-extending)시킴으로써, 제조할 수 있다.
두 가지 활성 화합물인 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그이 약제학적으로 허용 가능한 염은 실온에서, 적어도 하나의 생분해성 중합체 용액에 용해되거나 또는 분산되며, 여기서, 상기 중합체는 편의상, 예를 들어 실온 또는 상승된 온도에서 액체이며, 이 경우, 상기 조성물은 실온에서 고체이다. 멸균 생성물은 생성 후 무균 생성 또는 멸균으로 얻어질 수 있다.
임의로, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 부형제 또는 부형제들은 적어도 하나의 생분해성 중합체 용액에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 생분해성 중합체 (들)의 물리적 및/또는 기계적 특성을 변형시키는 부형제, 예를 들어, 상기 중합체 및/또는 활성 화합물의 용해도를 향상시키거나, 상기 중합체 (들) 용액 내의 활성 화합물의 분산을 향상시키거나, 또는 본 발명에 따른 저장형 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅으로부터 활성 화합물의 방출을 조절하는 부형제가 존재할 수 있다. 또한, 생분해성 중합체의 용매로서 작용하는 부형제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 부형제의 예는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 이로 제한되는 것은 아니나, 용매, 계면활성제, 분산제 및 증점제, 더욱 특히 메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 트윈, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리비닐 알코올, 젖산, 아세트산, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 키토산, 구아 검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 전분, 사전 젤라틴화 전분, 히드록시프로필전분, 메틸 셀룰로오스, 펙틴, 글리세롤, N, N 디메틸아세트아미드, 벤질 벤조에이트, 폴리옥시에틸화 지방산, 레시틴, 콩기름, 식물성 기름 및 면화씨 기름이 포함된다. 부형제의 농도는 전형적으로 조성물의 1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 조성물의 1 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 1 중량% 내지 20 중량%이다.
본 발명에 따른 조성물, 주입 가능한 인사이투 데포 형성 제제, 패치, 골 충전제 및 코팅은 골절 및/또는 결손의 치료에 적합하다. 특히, 상기 조성물, 제제, 패치, 골 충전제 및 코팅은 골절 치유 촉진에 적합하다. 상기 조성물, 제제, 패치, 골 충전제 및 코팅제는 골 충전제 및/또는 임플란트의 기존의 뼈에의 부착을 촉진시키는데 특히 더 적합하다. 따라서, 골절 또는 뼈 결손의 치료 방법에서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 테스토스테론, 난드롤론 또는 디하이드로테스토스테론, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐을 포함하는 조성물이 제공된다. 따라서, 골절 치유 방법에서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 테스토스테론, 난드롤론 또는 디하이드로테스토스테론, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐을 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 방법은 바람직하게는 적어도 하나의 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계, 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제 또는 본 발명에 따른 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위 또는 그 내부로 도입시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 그의 조합을 포함하며, 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제 또는 본 발명에 따른 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위 또는 그 내부로 도입시키는 단계 및 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계를 포함한다. 상기 데포 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅은 가장 바람직하게는 테스토스테론 및 알렌드로네이트 또는 그의 염을 포함한다.
또한, 안드로겐 수용체 작용제, 바람직하게는 아나볼릭 스테로이드, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 테스토스테론, 난드롤론 또는 디하이드로테스토스테론, 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐의 골절 또는 뼈 결손의 치료를 위한 의약품의 제조에서의 용도가 제공된다. 상기 치료는 바람직하게는 적어도 하나의 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계, 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제 또는 본 발명에 따른 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 임플란트를 골절 또는 뼈 결손 부위 또는 그 내부로 도입시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 그의 조합을 포함하며, 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제 또는 본 발명에 따른 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 임플란트를 골절 또는 뼈 결손 부위 또는 그 내부로 도입시키는 단계 및 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계를 포함한다. 상기 데포 제제, 패치, 골 충전제 또는 코팅은 가장 바람직하게는 테스토스테론 및 알렌드로네이트 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 환자, 바람직하게는 인간 환자 또는 다른 포유동물에서, 골절 또는 결손 부위에 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 투여하는 단계를 포함하는 골절 또는 결손의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 부위에 투여하는 단계를 포함하는 골절 치유 방법이 추가로 제공된다. 상기 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제는 바람직하게는 테스토스테론, 난드롤론 또는 디하이드로테스토스테론, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 및 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐, 가장 바람직하게는 알렌드로네이트 소듐의 치료적 유효량을 포함한다. 본 발명은 환자, 바람직하게는 인간 환자 또는 다른 포유동물에서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제 또는 본 발명에 따른 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 임플란트를 골절 또는 뼈 결손의 부위 또는 그 내부로 도입시키는 단계를 포함하는 골절 또는 결손의 치료 방법을 추가로 제공한다. 또한, 환자, 바람직하게는 인간 환자 또는 다른 포유동물에서, 본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제을 골절 부위에 투여하는 단계 및 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제 또는 본 발명에 따른 코팅이 제공된 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위 또는 그 내부로 도입시키는 단계를 포함하는 골절 또는 결손의 치료 방법이 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 골절 또는 뼈 결손을 앓을 수 있는 인간 및 임의의 비인간 대상체를 지칭한다. 바람직하게는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 환자는 포유동물이다. 환자의 바람직한 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 인간, 개 및 다른 개과 동물, 고양이 및 다른 고양이과 동물, 말, 소 및 기타 소과 동물, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그 및 기타 설치류, 원숭이 및 기타 영장류, 돼지 (pig) 및 돼지 (swine)가 포함된다. 특히 바람직한 환자는 인간 환자이다.
본 발명에 따른 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 부위에 투여하는 단계를 포함하는 골절 치유 방법이 추가로 제공된다. 상기 패치, 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제, 골 충전제 또는 코팅은 바람직하게는 테스토스테론, 난드롤론 또는 디하이드로테스토스테론, 더욱 바람직하게는 테스토스테론 및 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐, 가장 바람직하게는 알렌드로네이트 소듐의 치료적 유효량을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "골절"은 단순 골절 및 복합 골절 둘 모두의 외상성 골절 및 병리학적 골절을 포함한다. 본 발명의 용도 및 방법은 복잡한 골절, 바람직하게는 외상성 복잡한 골절의 치료에 특히 적합하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "복잡한 골절"은 주변 조직, 예를 들어 신경 및 혈관 및/또는 주변 기관에 손상을 수반하는 골절을 지칭한다. 복잡한 골절은 반드시 그러한 것은 아니나, 보통 복합 또는 개방형 골절이다. 본 발명의 용도 및 방법은 병적 골절의 치료에 특히 더 적합하다. 본 발명에 따라 치료되는 목적 골절은 정형외과 의사에 의한 치료가 필요한 골절이며, 정형외과 의사는, 예를 들어 나사를 사용하여, 골절을 안정화시킨다. 이러한 골절은 특히 본 발명에 따른 패치를 적용함으로써, 유리하게 치료된다. 본 발명에 따라 유리하게 치료되는 골절의 예는 척추, 다리 및 팔의 골절이다. 본 발명에 따라 유리하게 치료되는 골절의 다른 예는 척추 압박 골절이다. 이러한 골절은, 예를 들어 골다공증, 파젯병 또는 골 암과 같이 뼈를 약화시키는 질환 또는 노화의 결과로 척추가 이미 약해졌을 때, 하나 이상의 척추골이 골절되거나 파손될 때 발생한다. 또 다른 예에는 뼈 일부 또는 조각 사이에 틈이 존재한다는 사실을 특징으로 하는 완전 골절이 있다. 보통 이러한 골절의 자연 치유는 매우 느리게 일어난다. 따라서, 이러한 골절의 경우, 본 발명에 의해 제공되는 치료가 특히 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 방법 또는 용도가 제공되며, 여기서, 상기 골절은 복잡한 골절, 바람직하게는 외상성 복잡한 골절 또는 병적 골절이다. 본 발명에 따라 치료되는 환자는 바람직하게는 복잡한 골절, 바람직하게는 외상성 복잡한 골절 또는 병학적 골절을 앓고 있는 환자이다. 패치 또는 주입 가능한 인사이투 데포 형성 제제로 치료되는 추가의 바람직한 골절은 척추 압박 골절이다.
본 명세서에서는, 명확성 및 간결한 설명을 위해, 본 발명의 동일 또는 개별 측면 또는 실시형태의 일부로서, 특징들이 기술될 수 있다. 당업자는, 본 발명의 범위에, 동일하거나 개별적인 실시형태의 일부로서, 본 명세서에 기술된 특징 전부 또는 일부의 조합을 가지는 실시형태가 포함될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명된다. 이 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않으며, 단지 본 발명을 명확히 하는 역할을 한다.
도 1. 알렌드로네이트, 디하이드록시테스토스테론 (스타놀론) 및 그의 조합물에 의한 MC3T3 세포 활성의 유도. ALP: 알칼리성 포스파타아제, AP: 산성 포스파타아제.
실시예
재료 및 방법
세포 및 치료
MC3T3-E1 (ECACC, Acc. No. 99072810)을 100U/㎖ 페니실린, 100ug/㎖ 스트렙토마이신 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 5% 우 태아 혈청 (Hyclone, GE Heathcare)이 보충된 α-MEM (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 배양하였다. 세포를 표준 조건 (37℃, 5% CO2 및 95% 습도)하에, 성장시켰다. MC3T3-E1 세포를 26000 세포/㎠의 밀도로 시딩 (seeding)한 후, 세포의 시딩을 0일로 간주하였다. 플레이팅 후, 1일째에, MC3T3-E1 세포의 배지를 골 형성 배지 (50 ㎍/㎖ 아스코르브산 (Sigma)이 보충된 전술된 배지), 10 nM β-글리세롤 포스페이트 (Sigma)로 대체하고, 플레이팅 후, 3일째에, 호르몬 또는 비히클 (0.1% 에탄올)을 첨가하였다.
시험 화합물은 알렌드로네이트 단독 또는 알렌드로네이트와 조합된 스타놀론 (디하이드록시테스토스테론 (DHT))이다. 사용된 최종 스타놀론 농도는 하기와 같다: 0.1% 에탄올 중의 3nM, 15nM, 75nM 및 375nM 스타놀론 (TCI Europe N.V.) 및 milliQ의 2, 10, 50μM 알렌드로네이트 (TCI Europe N.V.). 배양액 내의 에탄올의 최종 농도는 0.1%이었다. 배지를 2 내지 3일마다 교체하였다.
알칼리성 포스파타아제 및 산성 포스파타아제 활성 분석
세포를 용해 완충액 (100mM 인산 칼륨, 0.2% Triton X-100, pH 7.8을 포함하는 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche))에 의해, 10분 동안, 용해시켰다. 알칼리성 포스파타아제 활성을 측정하기 위해, CDP-star (Roche)를 용해물에 첨가한 후, 암실에서, 96-웰 옵티플레이트 (optiplate)에서, 30분 동안 인큐베이션하였다. Filtermax F5 (Molecular Devices)를 이용하여, 발광 (1초)을 측정하였다.
세포 용해물에 새로 준비한 p-NPP 완충액 (0.1M NaAc 중의 4-니트로페닐 포스페이트 (Sigma) + 0.1% Triton X-100, pH5.5)을 첨가하여, 세포의 산성 포스파타아제 활성을 측정한 후, 37℃, 5% CO2에서, 1.5시간 동안, 인큐베이션하였다. 10㎕ NaOH를 첨가하여, 반응을 중지시켰다. Filtermax F5 (Molecular Devices)를 이용하여, 405nm에서, 흡광도를 측정하였다.
통계 분석
모든 데이터는 평균 ± SEM으로 제공된다. 알렌드로네이만의 경우 (0nM 스타놀론)와 비교한 것으로서, *p<0.05, 또는 **p<0.01 또는 ***p<0,001에서, 스튜던트 t-검정을 이용하여, 데이터를 분석하였다.
결과
알렌드로네이트 및 알렌드로네이트와 DHT (스타놀론)의 조합물이 골아 세포의 활성을 유도할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, MC3T3 세포를 총 10일 동안, 배지 +/- 화합물에서, 자극하였다. 그 후, 골 세포 활성에 대한 잘 수립된 마커인 ALP 효소의 양을 분석함으로써, 골아 세포의 활성을 측정하였다. 그 후, 총 세포 수에 대해 보정하기 위해, 최종 데이터를 산성 포스파타아제에 대해, 보정하였다. 얻어진 데이터는, 알렌드로네이트만 (0nM 스타놀론)을 이용하여, MC3T3 세포를 처리하는 경우, 2 및 10μM의 농도에서, ALP/AP 활성의 소폭 증가가 초래되고, 50μM에서는 ALP/AP 활성이 감소한다는 것을 보여준다 (도 1). 반대로, 스타놀론 (3, 15, 75 및 375nM 스타놀론)과 조합한 알렌드로네이트로 처리하는 경우, 알렌드로네이트만의 경우에 비해서, ALP 활성의 강력하고 상당한 증가가 초래된다 (도 1).
참조
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Claims (21)

  1. 적어도 하나의 생분해성 중합체, 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 작용제가 테스토스테론 또는 그의 유도체이며, 바람직하게는, 상기 테스토스테론 또는 유도체가 테스토스테론, 테스토스테론 에스테르, 테스토스테론 전구체, 테스토스테론 대사 산물 및 테스토스테론 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 테스토스테론 또는 유도체가 테스토스테론, 난드롤론 또는 디하이드로테스토스테론인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트가 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 클로드로네이트, 졸레드로네이트, 에티드로네이트, 틸루드로네이트, 미노드로네이트, 올파드로네이트, 네리드로네이트, 인카드로네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트가 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 뼈로의 국소 투여용 조성물인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생분해성 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리카보네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리아미드, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시발레르에이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리(말산), 폴리오르토에스테르 및 공중합체, 블록 공중합체, 분지 공중합체 및 그의 혼합물, 예를 들어, 폴리-D, L-락티드 (PDLLA), 락티드 및 글리콜라이드 (PLGA)의 공중합체, 락티드 및 s-카프로락톤의 공중합체, 폴리(락티드-ε-카프로락톤) (PLA-ε-CL) 공폴리에스테르 및 폴리락티드-트리메틸렌카보네이트 공중합체 및 아미노산계 중합체, 예컨대 티로신계 폴리아릴레이트 및 폴리카보네이트, 및 류신 및/또는 리신계 폴리에스테르 우레탄 및 폴리에스테르-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 패치.
  9. 제8항에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 제1층 및 상기 안드로겐 수용체 작용제 및 상기 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대해 필수적으로 불투과성인 생분해성 제2층을 포함하는 패치.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 테스토스테론을 1㎍ 내지 10㎎의 양으로 및 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트 소듐을 0.1㎍ 내지 100㎍의 양으로 포함하는 패치 또는 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 골 충전제, 의료 기기 및/또는 뼈 임플란트용 코팅.
  14. 제13항에 따른 코팅이 제공되는 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트.
  15. 치료요법에서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
  16. 뼈 골절 또는 뼈 결손의 치료 방법에서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 방법이 제8항 또는 제9항에 따른 패치 또는 제10항에 따른 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 또는 결손 부위에 적용하는 단계를 포함하고/거나, 상기 방법이 제12항에 따른 골 충전제 또는 제14항에 따른 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위에 또는 그 내부에 도입시키는 단계를 포함하는 것인 사용하기 위한 조성물.
  18. 뼈 골절 또는 뼈 결손의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 안드로겐 수용체 작용제 및 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 치료가 제8항 또는 제9항에 따른 패치 또는 제10항에 따른 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 부위에 적용하는 단계를 포함하고/거나, 상기 치료가 제12항에 따른 골 충전제 또는 제14항에 따른 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위에 또는 그 내부에 도입시키는 단계를 포함하는 것인 용도.
  20. 환자의 골절 또는 뼈 결손의 치료 방법으로서, 제8항 또는 제9항에 따른 패치 또는 제10항에 따른 주입 가능한 인사이투 형성 데포 제제를 골절 부위에 투여하는 단계 및/또는 제12항에 따른 골 충전제 또는 제14항에 따른 골 충전제, 의료 기기 또는 뼈 임플란트를 뼈 골절 또는 뼈 결손 부위에 또는 그 내부에 도입시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골절이 복잡한 골절 또는 병리학적 골절인 사용하기 위한 조성물, 용도 또는 방법.
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