KR20170037167A - 균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴 공결정 분체의 제조방법 - Google Patents

균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴 공결정 분체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분체의 10% 이하가 100 마이크론 이하의 크기를 가지고 90% 이상이 500 마이크론 이하의 크기를 가지며 평균입자 (D50) 크기가 200~250 마이크론의 균일한 입도분포를 가져 직타법으로 정제의 가공 성형이 가능하며, 대량 생산시 향상된 품질을 제공하고, 공정 시간 및 비용을 줄일 수 있는, 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분체 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴 공결정 분체의 제조방법{Method of preparing micron powder of agomelatine cocrystal with narrow particle size distribution}
본 발명은 균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴 공결정 분체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 제조된 분체의 10 중량% 이하가 100 마이크론 이하의 크기를 가지고 90 중량% 이상이 500 마이크론 이하의 크기를 가지며 평균입자 (D50) 크기가 200~250 마이크론의 균일한 입도분포를 가지는 공결정 분체의 제조방법에 관한 것이다.
아고멜라틴은 MT1 및 MT2 멜라토닌의 수용체 작용제와 5-HT2C의 길항제로 동시에 작용하는 최초의 항우울제이다. 아고멜라틴은 이러한 양쪽 작용을 통해서 우울증 환자에게서 심각하게 손상된 생물학적 리듬을 다시 회복시켜주는 우울증 치료제로 사용될 수 있다. 아고멜라틴은 Servier 제약사가 개발한 멜라토닌 효과의 항우울제 약물로, 상품명은 Valdoxan, Melitor, Thymanax 등이 있다. 아고멜라틴은 주요 우울장애 치료용으로 시판되며 다른 항우울제들과 비교할 때 중단 후 나타나는 증상 및 성적 부작용도 낮은 수준이라고 보고되었으며, 수면에도 긍정적인 효과가 있다고 알려져 있다.
그러나 이와 같이 우수한 효능을 나타내는 아고멜라틴은 용해도가 낮아 그 효능을 발휘하기가 쉽지 않으며, 용해도 향상을 위해 아고멜라틴의 결정다형(polymorph) 및 공결정(co-crystal)에 대한 여러 연구가 진행되어 왔다. 최근 연구에서 방향족 다가 알콜을 이용하여 용해도 및 용출속도가 향상된 아고멜라틴의 공결정 및 제조방법에 대한 특허가 공개된 바 있다.
그러나 기존의 방법으로 제조된 공결정을 이용하여 경구용 고형제를 제조하는 경우 입도분포가 고르지 않아 분쇄, 분급 및 과립화 등의 추가 작업이 요구된다. 따라서 입도분포를 소정의 범위로 조절함으로써 부형제의 혼합 공정만으로 경구용 고형제의 가공 성형이 가능함과 동시에 약효에 영향을 주지 않음으로써 우수한 성능의 용출 패턴을 유지할 수 있는 아고멜라틴 공결정의 제조방법에 대한 연구가 요구되고 있다.
US 2012-0316245 EP 2,551,257 KR 2014-0033531
Y. Yan, J-M. Chen, N. Geng, T-B. Lu, Improving the solubility of agomelatine via co-crystals, Crystal Growth and Design, 12 (2012) 2226-2233. S-L. Zheng, J-M. Chen, W-X. Zhang, T-B. Lu, Structures of polymorphic agomelatine and its co-crystals with acetic acid and ethylene glycol, Crystal Growth and Design, 11 (2011) 466-471 A. Paudel, Z-A. Worku, J. Meeus, S. Guns, Guy V. den Mooter, Manufacturing of solid dispersions of poorly water soluble drugs by spray drying: Formulation and process considerations, International Journal of Pharmaceutics 453 (2013) 253-284. A. Alhalaweh and S-P. Velaga, Formation of Cocrystals from Stoichiometric Solutions of Incongruently Saturating Systems by Spray Drying, Crystal Growth and Design, 10 (2010) 3302-3305. A. Alhalaweh, W. Kaialy, G. Buckton, H. Gill, A. Nokhodchi, S. P. Velaga, Theophylline Cocrystals Prepared by Spray Drying: Physicochemical Properties and Aerosolization Performance, AAPS PharmSciTech, 14 (2013) 265-276. S. P. Patil, S. R. Modi, A. K. Bansal, Generation of 1:1 Carbamazepine:Nicotinamide cocrystals by spray drying, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 62 (2014) 25157.
본 발명의 목적은 분체의 10 중량% 이하가 100 마이크론 이하의 크기를 가지고 90 중량% 이상이 500 마이크론 이하의 크기를 가지며, 평균입자 (D50) 크기가 200~250 마이크론의 균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴-하이드로퀴논 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체의 제조방법 및 이에 따라 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은
(i) 아고멜라틴 및
하이드로퀴논 및 레조시놀 중에서 선택된 하나의 방향족 다가 알콜을
끓는점이 80 ℃ 미만인 유기용매 또는 이들의 혼합물 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 (i) 단계의 용액을 분무 건조 장치에 흐르는 건조 기체와 동일한 방향으로 (co-current flow) 분사시켜 분체를 제조하는 단계;
를 포함하는 아고멜라틴-하이드로퀴논 또는 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체의 제조방법으로서, 여기서 상기 제조된 분체의 10 중량% 이하가 100 마이크론 이하의 크기를 가지고 90 중량% 이상이 500 마이크론 이하의 크기를 가지며 평균입자 (D50) 크기가 200~250 마이크론의 균일한 입도분포를 가지는 것을 특징으로 하는 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 제조된 분체의 10 중량% 이하가 100 마이크론 이하의 크기를 가지고 90 중량% 이상이 500 마이크론 이하의 크기를 가지며 평균입자 (D50) 크기가 200~250 마이크론의 균일한 입도분포를 갖는 아고멜라틴 공결정 분체를 얻을 수 있으며, 이에 따라 부형제의 혼합 공정만으로 경구용 고형제의 가공 성형이 가능하여 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있는 장점이 있다.
본 발명에서 공결정은 동일한 격자(lattice) 내에 둘 혹은 그 이상의 분자로 구성된 결정 고체물질을 의미한다.
본 발명의 아고멜라틴 공결정은 아고멜라틴과 하이드로퀴논 또는 레조시놀을 끓는점이 80 ℃ 미만인 유기용매 또는 이들의 혼합물 용매에 용해시켜 용액을 제조하고, 이를 분무 건조시킴으로써, 균일한 입도 분포를 갖는 분체로 제조된다.
본 발명의 제조방법에서 단계 (i)은 아고멜라틴 및 방향족 다가알콜을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계이다.
본 발명에서 방향족 다가알콜은 공형성제(coformer)로서 기능하며, 본 발명의 제조방법에 따르면 방향족 다가알콜인 하이드로퀴논 및 레조시놀은 아고멜라틴과 함께 공결정을 형성한다.
상기 단계 (i)에서 끓는점이 80 ℃ 미만인 유기용매는 예를 들어 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는 상기 유기용매는 에틸아세테이트일 수 있다.
상기 유기용매에 용해시키는 아고멜라틴 및 하이드로퀴논의 양은 아고멜라틴 1몰 당 하이드로퀴논 1몰 내지 2몰이며, 바람직하게는 1몰이다.
또한, 상기 유기용매에 용해시키는 아고멜라틴 및 레조시놀의 양은 아고멜라틴 1몰 당 레조시놀 0.5몰 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.5몰이다.
따라서 바람직하게, 단계 (i)의 용액은 아고멜라틴과 레조시놀 또는 아고멜라틴과 하이드로퀴논이 1:0.5 내지 1:1의 몰비로 포함된다.
또한 바람직하게 단계 (i)의 용액 농도는 아고멜라틴을 기준으로 0.1 몰농도(M) 내지 0.5 몰농도(M)이며, 바람직하게는 0.25 몰농도(M)이다.
본 발명의 제조방법에서 단계 (ii)는 유기용매에 용해시킨 아고멜라틴 및 방향족 다가알콜의 용액을 분무 건조시켜 아고멜라틴 공결정 분체를 제조하는 단계이다.
단계 (ii)에서, 건조 기체는 20~120 ℃로 가열된 기체로서, 예를 들어 공기, 질소, 아르곤 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 20~50 ℃로 가열된 공기가 사용될 수 있다.
단계 (ii)의 분무 건조 장치에서 (i)의 용액을 분사하는 분무 노즐(nozzle)은 내측 구멍 크기가 0.5~1.0 mm, 바람직하게는 0.75 mm일 수 있으며, 용액의 주입 속도는 0.1~10 ml/min, 바람직하게는 2~5 ml/min일 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분체 또는 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체를 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 10.40, 17.00, 17.50, 18.00, 19.25, 20.10, 21.00, 21.30, 21.75, 22.10, 23.55, 24.15, 26.20의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 명확한 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
또한 본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 7.25, 7.95, 8.35, 14.45, 16.70, 17.35, 17.95, 19.05, 19.95, 21.30, 21.75, 22.50, 23.75, 24.40의 Bragg각(2θ)에서(±0.2o) 명확한 피크를 보여주는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분체 또는 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체는 분체의 10 중량% 이하가 100 마이크론 이하의 크기를 가지고 90 중량% 이상이 500 마이크론 이하의 크기를 가지며 평균입자 (D50) 크기가 200~250 마이크론의 균일한 입도분포를 가지는 것을 특징으로 한다.
입도분포의 균일성은 제제의 최종 품질에 영향을 미치는 중요한 인자로서, 특히 생산 공정 중 혼합과 타정에 영향을 미친다. 의약품의 제조에서 불균일한 입도분포는 의약품 복용단위의 변화 초래할 수 있을 뿐 아니라, 정제의 붕해시간 및 파괴강도를 저하시킬 수 있는 위험이 있고, 타정시 캡핑(capping) 등의 장애를 유발할 수 있는 우려가 있다.
본 발명에 따른 아고멜라틴 공결정 분체는 균일한 입도분포를 가짐으로써, 적절한 부형제 등의 첨가만으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제 등과 같은 경구용 고형제제로의 가공 성형이 가능하며, 대량생산시 향상된 품질을 제공하고, 공정 시간 및 비용을 줄일 수 있는 장점이 있다.
따라서 본 발명의 아고멜라틴 공결정 분체는 통상적으로 사용되는 부형제, 담체, 보조제 또는 희석제 등과 함께 통상의 제제화 방법을 사용하여 경구용 고형제제로 제형화될 수 있다.
상기 경구용 고형제제의 1일 유효 투여량은 성인을 기준으로 1 mg 내지 3000 mg이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면 균일한 입도분포를 가지는 아고멜라틴-하이드로퀴논 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체를 제조할 수 있으며, 제조공정이 단순하고 대량생산 시 우수한 품질을 제공할 수 있으며, 공정 시간 및 비용을 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 비교예 1에 따라 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정 및 비교예 2의 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1~2에 따라 제조된 아고멜라틴 공결정 및 비교예 1~2에 따라 제조된 아고멜라틴 공결정의 입도 분포를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 비교예 1에 따라 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 인산완충용액에 대한 시간에 따른 용해도를 나타낸 것이다.
도 5은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정 및 비교예 2에 따라 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 인산완충용액에 대한 시간에 따른 용해도를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 아래의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 해당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 분무 건조에 의한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분체의 제조
아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 6.09 g과 하이드로퀴논 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 2.75 g을 에틸아세테이트 100 mL에 용해시켰다. 제조된 용액을 0.75 mm 분무 노즐을 이용하여 BUCHI Mini Spray Dryer B-290 타입의 분무 건조 장치에 도입하였다. 건조공기의 유입구 온도는 25~30 ℃이었으며, 용액 주입속도는 초기 1분 동안은 1 ml/min이고 이후 5 ml/min로 분사하였다. 용액의 분무가 완료되면 10분 정도 더 건조시킨 다음 제조된 분말을 회수하여 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분체를 제조하였다.
<실시예 2> 분무 건조에 의한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체의 제조
아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 6.09 g과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 1.38 g을 에틸아세테이트 100 mL에 용해시켰다. 제조된 용액을 0.75 mm 분무 노즐을 이용하여 BUCHI Mini Spray Dryer B-290 타입의 분무 건조 장치에 도입하였다. 건조공기의 유입구 온도는 40~45 ℃였으며, 용액 주입속도는 초기 1분 동안은 0.5 ml/min 이고 이후 2.5 ml/min로 분사하였다. 용액의 분무가 완료되면 10분 정도 더 건조시킨 다음 제조된 분말을 회수하여 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체를 제조하였다.
<비교예 1> 액상법 (evaporation)을 통한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 제조
한국등록특허 제10-1404836호의 제조예 2에 기재된 액상법(evaporation)에 따라 아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 g과 하이드로퀴논(≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 g을 정확하게 칭량하여 250 mL 비이커에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 100 mL를 가하고 비이커의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 30분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분히 용해시켰다. 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분하게 용해시킨 후 안정된 에틸아세테이트 용액이 담긴 비이커의 뚜껑을 제거하여, 에틸아세테이트가 자연 증발하도록 방치하였다. 20시간 이내에 에틸아세테이트가 충분히 건조된 비이커에 남아있는 고체를 회수한 후, 이를 진공펌프에 연결하여 감압건조를 실시하여 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<비교예 2> 에틸아세테이트와 헥산을 각각 용매 및 반용매로 이용한 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 제조
한국등록특허 제10-1470794호의 실시예 1에 기재된 반용매법에 따라 아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.825 g과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.826 g을 정확하게 칭량하여 100 mL 유리병에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 15 mL를 가하고 유리병의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 5분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 레조시놀을 용해시켰다. 아고멜라틴과 레조시놀이 완전히 용해된 맑은 에틸아세테이트 용액에 30 mL의 헥산을 가한 다음 유리병의 뚜껑을 덮고 30분을 더 교반시켜 고체 결정질이 생성되도록 하였다. 생성된 고체는 감압여과를 통해 회수한 후, 24시간 동안 진공 건조하여 고체 화합물 형태의 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 수득하고 이를 실온에서 보관하였다.
<실험예 1> 분말 X선 회절 (XRD) 분석
실시예 1~2 및 비교예 1~2에서 수득한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정에 대해 분말 X선 회절 (XRD) 분석을 수행하였다. 분말 X선 회절 패턴은 고체상 검출기로 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Rigaku miniflex 600 X선 회절 분석장비를 사용하여 수득하였다. 각 시료를 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후 스텝 사이즈 0.02° 및 스캔 속도 10°/min 조건으로 5~35°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정하였다.
실시예 1 및 비교예 1에서 수득한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 X선 회절(XRD) 분석결과는 도 1에 도시하였고, 실시예 2 및 비교예 2에서 수득한 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 X선 회절 분석결과는 도 2에 도시하였다.
도 1을 통해 알 수 있는 바와 같이 실시예 1에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정(빨간색)은 비교예 1에 의해 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정과 동일한 X선 회절 패턴을 가지는 것을 확인할 수 있었고, 이로부터 본 발명에 따른 분무 건조법에 의해 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
또한, 도 2에서 알 수 있는 바와 같이 실시예 2 및 비교예 2에 의해 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 서로 동일한 X선 회절(XRD) 패턴을 가지는 것을 확인할 수 있었고, 이로부터 본 발명에 따른 분무 건조법에 의해 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
<실험예 2> 체(sieve)가름법을 통한 입도 분포 측정
실시예 1~2 및 비교예 1~2에서 수득한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체 1 g을 각각 계량하여 14, 18, 25, 35, 50, 60, 80, 100, 170 및 400 메시(mesh)의 최상단에 넣고 3분 동안 진동한 후 각 메시 무게와 메시에 걸러진 분체의 무게와의 차이로 입도 분포를 측정하였고, 그 결과를 도 3 및 표 1에 도시하였다.
입자 크기 (μm)
D10 D50 D90
실시예 1
(Ago-Hyq _ spray dry)		 120 215 473
실시예 2
(Ago-Res _ spray dry)		 145 210 420
비교예 1
(Ago-Hyq _ Evaporation)		 184 460 1380
비교예 2
(Ago-Res _ Antisolvent)		 145 290 800
도 3 및 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 분무 건조법에 의해 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 제조된 분체의 80 중량% 이상이 100~500 μm에 해당하는 균일한 입도 분포를 가지는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 3> 용출시험
20 ml의 인산완충용액(PBS)에 실시예 1~2 및 비교예 1~2에서 수득한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체를 각각 충분히 가한 현탁액을 37℃ 항온 수조에서 24시간 동안 교반 시키면서, 정해진 시간별로 샘플을 수집하여 용액 중 아고멜라틴의 농도를 UV-3600 (Shimadzu, Japan) 분광분석 장비를 사용하여 측정하였다.
실시예 1 및 비교예 1에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분체의 용출시험 결과는 도 4에 도시하였고, 실시예 2 및 비교예 2에 따른 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체의 용출시험 결과는 도 5에 도시하였다.
도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 제조방법에 따라 용출특성 차이가 크게 나타지 않았다. 따라서, 분무 건조법에 의해 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정 역시 비교예 1 (액상법) 또는 비교예 2 (반용매법)에 따라 제조한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴-레조시놀 공결정과 동일한 치료효과를 기대할 수 있다.

Claims (7)

  1. (i) 아고멜라틴 및
    하이드로퀴논 및 레조시놀 중에서 선택된 하나의 방향족 다가 알콜을
    끓는점이 80 ℃ 미만인 유기용매 또는 이들의 혼합물 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 (i) 단계의 용액을 분무 건조 장치에 흐르는 건조 기체와 동일한 방향으로 (co-current flow) 분사시켜 분체를 제조하는 단계;
    를 포함하는 아고멜라틴-하이드로퀴논 또는 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체의 제조방법으로서, 여기서 상기 제조된 분체의 10 중량% 이하가 100 마이크론 이하의 크기를 가지고 90 중량% 이상이 500 마이크론 이하의 크기를 가지며 평균입자 (D50) 크기가 200~250 마이크론의 균일한 입도분포를 가지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 용액이 아고멜라틴과 레조시놀 또는 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 1:0.5 내지 1:1의 몰비로 포함하는 것인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용액 중 아고멜라틴의 농도가 0.1 몰농도 내지 0.5 몰농도인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 건조 기체가 20~50 ℃로 가열된 공기인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 분무 건조 장치에서 분무 노즐은 내측 구멍 크기가 0.5~1.0 mm 이고 용액 주입속도가 2~5 ml/min인 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 제조방법에 따라 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 또는 아고멜라틴-레조시놀 공결정 분체.
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