KR20170024602A - 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 - Google Patents

아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170024602A
KR20170024602A KR1020170024469A KR20170024469A KR20170024602A KR 20170024602 A KR20170024602 A KR 20170024602A KR 1020170024469 A KR1020170024469 A KR 1020170024469A KR 20170024469 A KR20170024469 A KR 20170024469A KR 20170024602 A KR20170024602 A KR 20170024602A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
atorvastatin
peak
salt
crystalline
present
Prior art date
Application number
KR1020170024469A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101723783B1 (ko
Inventor
이경주
손회주
최두성
장순호
오도연
Original Assignee
주식회사 경보제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 경보제약 filed Critical 주식회사 경보제약
Priority to KR1020170024469A priority Critical patent/KR101723783B1/ko
Publication of KR20170024602A publication Critical patent/KR20170024602A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101723783B1 publication Critical patent/KR101723783B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기의 화학식 1의 [R-(R',R')]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미칼슘염으로, 약제로서 유용한 것으로 알려져있는 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 및 이의 수화물에 관한 것이다. 또한 이의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00009

Description

아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법{Novel Crystal Form of Atorvastatin Hemi-Calcium, Hydrate thereof, and Method of Producing the Same}
본 발명은 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 이의 수화물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
아토바스타틴(Atorvastatin)은 하기와 같은 구조식을 가지며, HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소)의 활성저해제로 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 골다공증, 전립선비대증 및 알쯔하이머 병에 효과적인 치료제로 알려져있다.
Figure pat00001

이러한 아토바스타틴은 미국특허 제4,681,893호 및 제5,273,995호에 트랜스(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 락톤형태와 [R-(R',R')]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 및 이의 칼슘염의 무정형으로 개시하고 있다.
아토바스타틴을 제조하는 다양한 방법 및 주요한 중간체를 생산하는 방법을 미국특허 제5,003,080호, 제5,097,045호, 제5,124,482호, 제5,149,837호, 제5,155,251호, 제5,216,174호, 제5,245,047호, 제5,273,995호, 제5,397,792호, 제5,342,952호에 기재하고 있다. 이러한 무정형은 생성물의 열, 빛, 산소 및 습기로부터 불안정하여 저장 조건의 제한이 따르며 대량생산에 있어 생성물의 여과 및 건조에 부적합하다.
아토바스타틴 헤미칼슘염의 결정다형태(polymorphism)를 미국특허 제5,969,156호, 제6,121,461호 와 국제특허 WO 01/36384호, WO 02/43732호, WO 03/070702호, WO 03/004470호에 개시하고 있다.
아토바스타틴 헤미칼슘염은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 산제 등의 경구투여용으로 제형화할 수 있는데 정확한 제약 요구사항 및 명세서를 만족시키도록 제형화할 수 있는 순수형태 및 결정질 형태의 아토바스타틴을 요한다. 이에 보다 안정하고 대량생산에 용이한 결정형 형태가 당업계에 요구되고 있다.
US 제5,969,156호 US 제6,121,461호
미국특허 제5,969,156호의 결정형Ⅰ형은 10~15%의 메탄올을 함유한 수용액에서 47~52℃ 고온에서 결정화하는 것으로 공정중의 아토바스타틴의 관련된 불순물을 증가시키는 원인이 되고 모결정을 첨가하는 방법과 고온에서의 반응 후 온도를 내린 후 여과하는 방법은 대량생산에의 생산성을 저하시키는 요인이다.
결정형Ⅱ형은 40~50% 물을 함유하는 메탄올에 3일 동안 고체를 교반하여 얻어지며 결정형Ⅳ형은 결정형Ⅰ형을 얻은 다음 메탄올 용매 하에 고온에서 교반하는 것으로 대량생산에 비효율 적인 방법이라 할 수 있겠다.
미국특허 제6,121,461호 결정형Ⅲ형은 높은 상대 습도에 아토바스타틴을 11일 동안 고체를 노출시켜 얻는 방법으로 이 또한 대량생산에는 맞지 않는 방법이라 할 수 있다.
아토바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법과 관련해서 많은 문헌이 공지되어 있고, 이러한 제조방법상의 차이로 인해서 조 아토바스타틴 헤미칼슘염에 포함될 수 있는 불순물의 종류 및 그 함량에서도 차이가 있으나, 원개발사인 워너-램버트(화이자)에서 주요 불순물로 관리하고 있는 것은 다음 화학식 2a, 2b, 2c 및 2d 4가지이다(일본 의약품처방전인 리피토인터뷰폼에 수록).
[화학식 2a]
Figure pat00002

[화학식 2b]
Figure pat00003

[화학식 2c]
Figure pat00004

[화학식 2d]
Figure pat00005

상기 불순물 des-fluoro체(2a), difluoro체(2b), trans-isomer체(2c) 와 lacton체(2d) 중 lacton체는 안정성에 관련된 불순물로서 특히 온도에 민감하여 장기저장이나 높은 온도에 보관되었을 때 증가하며, 위 미국특허 제5,969,156호의 결정형Ⅰ형 제조방법에서 처럼 고온에서 교반하거나 오랜 시간 교반 및 노출시키는 것은 상기 불순물을 반응액 내에서 증가시키는 원인이 된다. 이러한 문제로 제조할 때서부터 세밀하게 관리하는 것이 중요하다 할 수 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 보다 안정하고 대량생산에 용이하며 제조방법에 따른 배치(batch)간의 차이가 없는 균일한 형태의 아토바스타틴 헤미칼슘염(하기 [화학식 1])의 신규결정형을 고순도로 개발하였다.
Figure pat00006
본 명세서에 있어서, 본 발명자들에 의해 연구가 완성된, 화학적 안정성이 우수하여 약학 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 고유의 X-선 분말 회절도를 갖는 신규결정형을 아토바스타틴 헤미칼슘염 알파(α)형으로 명명하였다.
또한, 본 명세서 내에서 특별히 정의하지 않는 한, “조 아토바스타틴 헤미칼슘염”은 “무정형 아토바스타틴 헤미칼숨염” 또는 “아토바스타틴 헤미칼숨염 무정형 ”과 동일한 의미로 사용되었다.
본 발명은 CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말 회절에서 2θ값이 약 8.8, 9.6, 16.9, 21.7, 23.5 ± 0.2°에서 상대세기가 20% 이상인 광폭의 피크를 가지는 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염을 제공한다.
본 발명의 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형 α형은 CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말 회절에서 2θ값이 약 8.8, 9.6, 11.9, 16.9, 19.6, 21.7, 23.5, 29.7 ± 0.5°에서 상대세기가 10% 이상인 피크를 가지는 것을 특징으로 하며, 보다 자세하게는 하기 표와 같다.
Figure pat00007

X-선 분말 회절도는 RIKAGU X-선 분말 회절계를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻을 수 있다. λ=1.54059A의 구리 방사선을 이용하였으며 측정 범위는 2θ가 3~50°이다.
또한, 본 발명의 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 13C NMR(핵자기공명) 스펙트럼은 하기 표에서와 같은 특징을 나타낸다.
13C NMR은 Bruker사의 500MHz Solid NMR spectrometer AdvanceⅡ 500WB 를 사용하여 측정하였다.
Figure pat00008

본 발명은 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 수화물을 제공한다. 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 수화물은, 염 1몰 당 1~3몰의 물을 함유한다. 가장 바람직하게는 2~3몰의 물을 함유한다.
본 발명에 의하면, 열량소비가 적은 실내온도에서 단시간 내에 안정적으로 결정화하는 방법으로써, 제조원가가 저렴하고, 불순물을 증가시키는 불필요한 공정이 없으며, 저장조건에 안정한 고순도의 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염을 제공한다.
본 발명에 사용한 조 아토바스타틴은 미국특허 제5,273,995호의 방법으로 합성된 아토바스타틴 헤미칼슘염, 또는 한국특허번호 10-0881617호의 제조방법에 의해 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형 또는 무정형과 결정형의 혼합된 상태의 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 불순물인 화학식2d의 HPLC 면적비는 0.11%이하이고, 아토바스타틴 헤미칼슘염의 HPLC 면적비는 99.6% 이상이며, 순도는 99.9%이상으로 고순도인 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 조 아토바스타틴 헤미칼슘염을 메탄올과 물의 혼합용매에 현탁시킨 후 교반하여 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서, 혼합용매 중 메탄올:물의 부피비는 1:10(v/v) 내지 1:15(v/v)인 것이 바람직하며, 가장바람직하게는 1:12(v/v)이다.
본 발명의 제조방법에서, 혼합용매의 부피:조 아토바스타틴 헤미칼슘염의 중량비는 1:40~80(v/wt)인 것이 바람직하며, 1:60~65(v/wt)인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서, 반응은 5 내지 25℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 10 내지 20℃이다.
본 발명의 제조방법에서, 반응은 1시간 내지 10시간 교반시키는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
본 발명에 따른 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염은 HMG-CoA 리덕타제의 억제제로서 고지혈증제 및 고콜레스테롤혈증제 뿐만 아니라 골다공증 및 알쯔하이머병의 치료제로 유용하다.
도 1은 미국특허 제5,273,995호의 실시예 10 방법으로 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형의 HPLC(High Performance Liquid Chomatography)를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예 1의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 고체상 13C핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예 1의 방법의 혼합물의 여과 전 반응물의 HPLC를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 1의 방법의 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 HPLC를 나타낸다.
도 6은 비교예 1 방법의 혼합물의 여과 전 반응물의 HPLC를 나타낸다.
도 7은 비교예 1 방법의 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형 Ⅰ형의 HPLC를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 실시예 2의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예 2의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 고체상 13C핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
조 아토바스타틴은 미국특허 제5,273,995호의 실시예 10의 방법으로 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형을 사용하였다. 상기 무정형 아토바스타틴 HPLC 그래프와 피크결과를 도 1및 표 1에 나타내었다.
구분 RT 면적 %면적
1 피크1 15.296 2.48858 0.006
2 피크2 16.333 1.71720 0.004
3 des-fluoro 23.616 21.17357 0.055
4 trans-isomer 24.143 30.46073 0.079
5 아토바스타틴 25.723 38294.5 99.457
6 di-fluoro 27.293 7.37744 0.019
7 피크7 32.645 0.00000 0.000
8 lactone 34.209 63.30801 0.164
9 피크9 39.358 12.00771 0.031
10 피크10 40.697 26.27836 0.068
11 피크11 47.803 21.32455 0.055
12 피크12 49.506 18.76946 0.049
13 피크13 51.266 4.14277 0.011
이후, 상기 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형 10g을 메탄올 50ml와 물 600ml의 혼합액에 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 얻은 고체를 물로 세척하였다. 감압 하에 5시간 동안 40℃에서 건조하여 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 9.6g을 얻었다.
얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 X-선 분말 회절값은 도 2에 나타내었으며, 수치로는 하기 표 2와 같다.
2θ d 상대강도(>10%)
8.820 10.0175 31.1
9.642 9.1652 24.4
11.860 7.4562 13.1
16.900 5.242 100.0
19.583 4.5294 16.9
21.679 4.0960 44.1
23.480 3.7858 26.6
29.702 3.0054 15.9
얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 13C NMR(핵자기공명) 스펙트럼은 도 3에 나타내었으며, 수치로는 하기 표 3과 같다.
화학적이동
224.37
224.15
221.60
217.76
216.11
214.64
214.43
210.16
181.68
180.17
179.27
177.60
165.92
161.45
159.48
136.75
134.15
130.25
128.63
127.02
122.68
120.73
120.03
117.34
113.94
112.90
74.01
72.13
70.83
69.46
68.32
67.12
66.41
64.88
64.01
49.26
47.69
46.45
45.84
45.28
44.57
42.32
40.72
39.38
36.84
35.16
25.43
23.85
20.24
18.52
메탄올, 물과 아토바스타틴 혼합물의 상태에서 교반 후 여과 전의 반응물을 피펫으로 취해 HPLC 피크결과를 도 4 및 표 4에 나타내었다. 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형 α형의 결과를 HPLC 그래프와 피크결과를 도 5 및 표 5에 나타내었다.
구분 RT 면적 %면적
1 피크1 15.472 17.91986 0.061
2 피크2 16.336 9.32039 0.032
3 des-fluoro 23.552 16.81358 0.057
4 trans-isomer 24.094 23.46393 0.080
5 아토바스타틴 25.655 29329.1 99.52
6 di-fluoro 27.177 3.40998 0.012
7 피크7 32.564 2.16635 0.007
8 lactone 33.596 48.39322 0.165
9 피크9 39.160 3.17732 0.011
10 피크10 41.657 4.58379 0.016
11 피크11 47.817 8.68831 0.029
12 피크12 49.015 4.54222 0.015
구분 RT 면적 %면적
1 피크1 15.398 1.47642 0.004
2 피크2 17.078 3.99462 0.010
3 des-fluoro 23.764 22.21842 0.055
4 trans-isomer 24.331 20.21887 0.050
5 아토바스타틴 25.881 40320.8 99.65
6 di-fluoro 27.461 3.47598 0.009
7 피크7 32.614 14.46725 0.036
8 lactone 33.868 44.04422 0.109
9 피크9 39.574 7.35996 0.018
10 피크10 40.879 9.01929 0.022
11 피크11 47.552 8.38994 0.021
12 피크12 49.894 7.57033 0.019
위 표에서와 같이 락톤(lactone)체의 불순물이 조 아토바스타틴 헤미칼슘염(표 1)에서는 0.164%로서, 혼합물의 여과전 상태에는 0.165%(표 4)로 유지되며, 여과 후 0.109%(표 5)를 나타낸다. 이는 혼합물의 반응액이 불순물을 증가시키지 않는 안정한 상태를 나타낸다고 할 수 있다.
비교예 1.
본 발명의 상대비교를 위해 미국특허 제5,969,156호의 실시예 1 중 방법 B에 따라 하기와 같이 결정형 I형을 제조하여, 아토바스타틴 삼수화물 결정형Ⅰ형의 HPLC 면적비를 보았다.
무정형 아토바스타틴 10g을 물 170ml 와 메탄올 30ml의 혼합물에서 17시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하였다. 감압하에서 건조시켜 결정형Ⅰ형 아토바스타틴 헤미칼슘염 9.6g을 얻었다.
메탄올, 물과 아토바스타틴 혼합물의 상태에서 교반 후 여과 전의 반응물을 피펫으로 취해 HPLC 피크결과를 도 6 및 표 6에 나타내었다. 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형Ⅰ형의 결과를 HPLC 그래프와 피크결과를 도 7 및 표 7에 나타내었다.
구분 RT 면적 %면적
1 피크1 15.408 2.04671 0.005
2 피크2 16.381 2.16140 0.006
3 des-fluoro 23.666 21.93967 0.057
4 trans-isomer 24.192 34.10612 0.089
5 아토바스타틴 25.777 38190.7 99.28
6 di-fluoro 27.344 6.60240 0.017
7 피크7 32.594 1.27799 0.003
8 lactone 34.277 124.41223 0.323
9 피크9 39.421 13.85361 0.036
10 피크10 40.771 31.64594 0.082
11 피크11 47.517 20.25181 0.053
12 피크12 49.321 18.38314 0.048
구분 RT 면적 %면적
1 피크1 15.591 17.33613 0.044
2 피크2 16.637 2.97883 0.007
3 des-fluoro 23.978 21.56549 0.055
4 trans-isomer 24.841 22.55341 0.057
5 아토바스타틴 26.114 39301.8 99.40
6 di-fluoro 27.725 9.04092 0.023
7 피크7 32.645 10.38568 0.026
8 lactone 34.238 52.05996 0.132
9 피크9 39.857 16.09881 0.041
10 피크10 41.204 33.47954 0.085
11 피크11 47.687 32.49892 0.082
12 피크12 49.440 18.34163 0.046
위 표에서와 같이 락톤(lactone)체의 불순물이 조 아토바스타틴 헤미칼슘염(표 1)에서는 0.164%였으나, 혼합물의 여과전 상태(표 6)에는 0.323%로 증가하는 것을 볼 수 있으며, 여과 후 탈액되어 모액으로 불순물이 제거되었다고 해도 0.132%(표 7)를 나타낸다.
이는 혼합물을 17시간 동안 고온에서 반응하므로 불순물이 증가하는 것을 나타낸다 할 수 있다.
실시예 2:
무정형과 결정형이 혼합된 아토바스타틴 헤미칼슘염 10g을 메탄올 50ml와 물 500ml의 혼합액에 넣고, 5~15℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 얻은 고체를 물로 세척하였다. 감압 하에 5시간 동안 40℃에서 건조하여 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 9.8g을 얻었다.
상기 얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 X-선 분말 회절값은 도 8에 나타내었고, 수치로는 하기 표 8과 같다.
상기 얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 13C NMR(핵자기공명) 스펙트럼은 도 9에 나타내었고, 수치로는 하기 표 9와 같다.
2θ d 상대강도(>10%)
8.960 9.8611 34.0
9.499 9.3029 19.5
11.939 7.4065 16.2
16.899 5.2422 100.0
19.322 4.5900 21.4
21.701 4.0920 49.0
23.339 3.8083 22.4
29.258 3.0500 13.5
화학적이동
224.37
221.58
217.72
217.22
216.09
214.86
210.11
181.75
179.45
177.56
165.98
161.43
159.47
136.73
134.12
130.22
129.71
128.64
127.34
122.65
120.67
120.02
117.32
112.90
74.00
72.81
72.68
72.21
70.81
70.37
69.51
67.17
65.32
64.99
63.96
49.23
48.39
47.54
46.44
45.77
45.03
44.21
42.34
40.82
39.38
38.03
37.01
35.26
25.43
24.00
20.29
비교예 2:
본 발명의 실시예의 방법으로 제조한 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 3뱃지(Batch) 생산분에 대한 저장조건에 안정한가에 대해 확인을 위해 가속조건인 온도 40℃ 와 상대습도 75%에서 안정성 확인 시험을 HPLC의 면적비로 보았다. 결과를 표 10에 나타내었다.
기간 시험조건 초기 1 개월 2 개월 3 개월 4 개월 5 개월 6 개월
Batch No. 1 40℃, 75%RH 99.64 99.60 99.56 99.53 99.50 99.48 99.45
2 40℃, 75%RH 99.65 99.60 99.58 99.55 99.52 99.50 99.48
3 40℃, 75%RH 99.70 99.66 99.60 99.57 99.54 99.51 99.48
위 표와 같이, 가속조건에서 순도변화가 크게 변화되지 않고 유지되는 것을 볼 수 있었다. 따라서, 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염은 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (1)

  1. ⅰ) 조 아토바스타틴 헤미칼슘염을 메탄올:물의 부피비가 1:10~15인 혼합용매에 현탁시키는 단계; 및
    ⅱ) 상기 혼합용액을 온도 5~25℃에서 1~10시간 반응시키는 단계;
    를 포함하는 X-선 분말 회절도에서 10％이상의 상대세기를 갖는 피크가 8.8, 9.6, 11.9, 16.9, 19.6, 21.7, 23.5, 29.7 ± 0.5의 회절각(2θ)에서 나타나는 것을 특징으로 하는 결정형 α형인 아토바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법.
KR1020170024469A 2017-02-24 2017-02-24 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 KR101723783B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170024469A KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-02-24 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170024469A KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-02-24 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100072991A Division KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2010-07-28 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170024602A true KR20170024602A (ko) 2017-03-07
KR101723783B1 KR101723783B1 (ko) 2017-04-07

Family

ID=58411254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170024469A KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-02-24 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101723783B1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003959A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6121461A (en) 1995-07-17 2000-09-19 Warner-Lambert Company Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
WO2003070702A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
WO2004043918A2 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003959A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US5969156A (en) 1995-07-17 1999-10-19 Warner-Lambert Company Crystalline [R- (R*,R*)]-2-(4-Dfluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)- 3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6121461A (en) 1995-07-17 2000-09-19 Warner-Lambert Company Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
WO2003070702A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
WO2004043918A2 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms

Also Published As

Publication number Publication date
KR101723783B1 (ko) 2017-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2192112B1 (en) Process for preparing atorvastatin hemi-calcium Form I
CA2450111C (en) Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt(2:1)(atorvastatin)
KR100389518B1 (ko) 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
JPH11509229A (ja) 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
AU2002258092A1 (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-BETA, DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-Phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
EP2292600A1 (en) Crystaline forms VI and VII of atorvastatin calcium
US10252993B2 (en) Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium salt, hydrate thereof, and method of producing the same
KR101723783B1 (ko) 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
KR100878140B1 (ko) 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
WO2006048894A1 (en) Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
KR101012917B1 (ko) 피롤 헵탄산 화합물의 신규한 결정형
US20080262074A1 (en) Salt Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-(Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid
KR20170060035A (ko) 나트륨 글루코스 공동운반체 2 억제제의 ｌ- 프롤린 화합물, 및 ｌ- 프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정
CA2521776C (en) Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt(2:1)(atorvastatin)
KR20100062601A (ko) 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
KR20190005679A (ko) 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
JP2011219437A (ja) 結晶性形態ｔｗ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物とその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200109

Year of fee payment: 4