KR20170016945A - 약물 전달을 위한 미세모세관 폴리머 필름 - Google Patents

약물 전달을 위한 미세모세관 폴리머 필름 Download PDF

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KR20170016945A
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니콜라스 에스. 그래스먼
케빈 피. 오도넬
트루 엘. 로저스
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은, (a) 190℃ 미만의 유리전이 온도를 갖는 폴리머를 포함하고 5 마이크론 내지 2000 마이크론의 두께를 갖는 매트릭스; (b) 상기 매트릭스에 평행하게 배치된 채널로서, 여기서, 상기 채널은 적어도 1 마이크론만큼 서로 분리되어 있고, 상기 채널의 총 단면적은 상기 필름의 총 단면적의 5% 내지 70%인, 채널; 및 (c) 상기 매트릭스 및/또는 상기 채널에 배치된 적어도 1종의 약물을 포함하는, 약물-함유 미세모세관 필름에 관한 것이다.

Description

약물 전달을 위한 미세모세관 폴리머 필름{MICROCAPILLARY POLYMER FILMS FOR DRUG DELIVERY}
본 발명은 약물의 제어된 전달에 유용한 약물-함유 미세모세관 폴리머 필름에 관한 것이다.
미세모세관 폴리머 필름이 기술되어왔다. 예들 들면, 미국 공개 번호 제2013/0288016호는 미세모세관이 충전제 물질을 함유하는 미세모세관 폴리머 필름에 대해 개시하고 있다. 그러나, 이 종래기술은 약물의 제어된 전달에 유용한 약물-함유 미세모세관 폴리머 필름에 대해 개시하거나 암시하고 있지 않다.
본 발명은, 약물-함유 미세모세관 필름으로서, (a) 190℃ 미만의 유리전이 온도를 갖는 폴리머를 포함하고 5 내지 2000 마이크론의 두께를 갖는 매트릭스; (b) 상기 매트릭스에 평행하게 배치된 채널(여기서, 상기 채널은 적어도 1 마이크론만큼 서로 분리되어 있고, 상기 채널의 총 단면적은 상기 필름의 총 단면적의 5 내지 70%임); 및 (c) 상기 매트릭스, 상기 채널 또는 이들의 조합에 배치된 적어도 1종의 약물을 포함한다.
달리 구체화되지 않으면, 백분율은 중량 백분율(중량%)이고 온도는 ℃이다. 본원에 기재된 모든 작업은, 달리 구체화되지 않으면, 실온(20 내지 25℃)에서 수행된다. 모노머 잔기의 중량 백분율은 폴리머 내 모노머 잔기의 총 중량을 기준으로 한다. 모든 폴리머의 Tg 및 Tm 값은 ASTM D3418에 따라 시차주사열량계(DSC)로 결정된다.
바람직하게는, 상기 매트릭스를 포함하는 열가소성 재료는 약제학적 적용에 사용하도록 허용된 폴리머, 바람직하게는 폴리(알킬렌 옥사이드)(예를 들면, 폴리(에틸렌 옥사이드)(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜로서 지정된 물질 등), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드) 및 이들의 혼합물 및 코폴리머), 알킬(예를 들면, 치환된 알킬 등) 셀룰로오스 폴리머(예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물 및 코폴리머, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트), N-비닐 락탐 및 N-비닐 피롤리돈의 호모폴리머 및 코폴리머(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 코폴리머), 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트(예를 들면, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노 메타크릴레이트 코폴리머), 폴리비닐 알코올, 및/또는 에틸렌 비닐아세테이트이다.
바람직하게는, 폴리머의 중량-평균 분자량(Mw)은 1,000 내지 10,000,000, 바람직하게는 10,000 내지 8,000,000, 바람직하게는 100,000 내지 7,000,000이다.
바람직하게는, 상기 매트릭스는 190℃ 미만의 유리전이 온도를 갖는 적어도 50 중량%, 바람직하게는 적어도 60 중량%, 바람직하게는 적어도 70 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%, 바람직하게는 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 하나 이상의 폴리머를 포함한다. 상기 매트릭스의 다른 성분은, 예를 들면, 약물 및 가소제를 포함할 수 있다.
약물은 인간 또는 동물을 치료하기 위해 사용되는 약리적으로 활성인 물질이다. 바람직하게는, 약물은 인간 또는 동물에서 발생하는 증상의 치료를 위해 관련된 관리 기관에 의해서 승인된다. 특히 바람직한 약물은, 예를 들면, 항진균제, 항생제, 항-염증제, 항-편두통제, 항히스타민제, 진통제, 항산화제, 니코틴, 항정신병제 및 생활 약물(예를 들면 발기 부전)을 포함한다. 약물은 이의 순수한 형태로 또는 폴리머 또는 다른 담체와의 혼합물로서 매트릭스 및/또는 채널 내로 혼입될 수 있다. 폴리머는 매트릭스에 사용된 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 약물/폴리머 혼합물에 바람직한 폴리머는 매트릭스에 바람직한 것과 동일하다. 바람직한 담체는, 예를 들면, 지질(바람직하게는 오일, 바람직하게는 식물성 오일), 염, 사이클로덱스트린 및 알코올(바람직하게는 에틸 또는 이소프로필 알코올)을 포함한다. 1개 초과의 약물이 미세모세관 필름 내로 혼입될 수 있으며; 상기 약물은 동일하거나 상이한 채널 내에 존재할 수 있고, 매트릭스와 채널, 또는 임의의 다른 조합 사이에서 분할될 수 있으며, 약물이 채널 내에 있는 경우, 이는 액체 또는 고체 상태일 수 있다. 약물(들)이 매트릭스 내에만 존재하는 경우, 채널은 비어있거나 또는 매트릭스와 상이한 폴리머로 충전될 수 있으며; 바람직하게는 상기 채널은 비어있다. 매트릭스 및/또는 채널 내 약물(들)의 양은 약물의 바람직한 복용량, 원하는 방출 프로파일, 담체 내 약물의 용해도 또는 분산성, 및 약물 전달 분야에 공지된 다른 인자들에 따라 크게 변할 수 있다. 약물은 다양한 기전에 의해 전달될 수 있으며, 예를 들면, 채널에 따른 유동 및/또는 확산에 의해, 매트릭스를 통해 필름의 외표면으로의 확산에 의해, 매트릭스로부터 채널로의 확산, 그 다음 채널에 따른 유동 및/또는 확산에 의해, 매트릭스의 침식, 그 다음 채널로부터 또는 채널에 따른 유동 및/또는 확산에 의해, 매트릭스내 기공 형성, 그 다음 채널로부터의 유동 및/또는 확산에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 전달될 수 있다. 채널에 따른 유동은 치료되는 인간 또는 동물로부터의 수성 생물학적 매질의 채널의 존재 또는 부재 하에서 일어날 수 있다; 상기 수성 생물학적 매질은, 채널이 비어있고 약물이 매트릭스에 있는 경우 또는 채널에 존재하는 폴리머가 상기 매질을 유도하는 경우, 채널에 존재할 수 있다. 약물 전달 시스템으로 사용된 필름의 면적 및 두께는 원하는 복용량, 원하는 약물 노출 시간 또는 약물 방출 시간, 인간 또는 동물에의 투여 수단, 및 기타 약물 전달 시스템 분야에서 공지된 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "제어된 전달"은 필름으로부터 약물의 빠른 전달뿐만 아니라 장기간에 걸친 약물의 점진적인 방출 및 약물의 지연된 전달(즉, 필름 투여로부터 지연된 후 약물의 전달, 상기 지연은 전달 시간과 대략 동일한 크기이다)을 포함한다.
바람직하게는, 약물은 230℃ 이하, 바람직하게는 180℃ 이하, 바람직하게는 160℃ 이하의 용융점을 갖는 약물/담체 복합체의 형태로 채널 또는 매트릭스 내로 도입된다. 실온에서 액체인 약물이 사용될 수 있지만, 바람직하게는 표준 대기압에서 그것의 비점은 150℃ 이상, 바람직하게는 200℃ 이상이다.
미세모세관 채널을 갖는 필름의 제조는 예를 들면 US5046936에 기재되어 있다. 원형 단면을 갖는 니들을 사용하여 채널을 형성하는 경우에도, 채널의 긴 치수에 수직인 압출된 필름 내 채널의 단면은 종종 원형이지만, 불규칙한 형상을 가질 수도 있다. 채널의 직경은 채널의 단면의 벽 사이의 가장 길고 가장 짧은 거리를 측정하여 결정하며, 여기서 거리는 채널의 중심을 가로지르는 선상에서 측정된다. 채널의 중심은 채널 단면과 동일한 균일한 단면을 갖는 형상의 질량 중심으로서 정의된다. 바람직하게는, 적어도 3개의 단면을 기재된 대로 분석하고 이들의 산술 평균을 직경으로 사용한다. 바람직하게는, 채널의 직경은 적어도 1 마이크론, 바람직하게는 적어도 5 마이크론, 바람직하게는 적어도 10 마이크론, 바람직하게는 적어도 20 마이크론, 바람직하게는 적어도 50 마이크론, 바람직하게는 적어도 100 마이크론; 바람직하게는 1000 마이크론 이하, 바람직하게는 800 마이크론 이하, 바람직하게는 600 마이크론 이하, 바람직하게는 500 마이크론 이하, 바람직하게는 400 마이크론 이하, 바람직하게는 300 마이크론 이하, 바람직하게는 200 마이크론 이하이다. 바람직하게는, 채널은 적어도 2 마이크론, 바람직하게는 적어도 10 마이크론, 바람직하게는 적어도 50 마이크론; 바람직하게는 400 마이크론 이하, 바람직하게는 200 마이크론 이하, 바람직하게는 100 마이크론 이하만큼 서로 분리된다.
바람직하게는, 채널의 총 단면적은 필름의 총 단면적의 65% 이하, 바람직하게는 60% 이하, 바람직하게는 55% 이하, 바람직하게는 50% 이하; 바람직하게는 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 바람직하게는 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 30%이다.
바람직하게는, 채널은, 채널 방향에서 측정시, 필름 길이의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 98% 를 통해 연장된다. 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 채널은 필름 길이의 100%를 통해 연장된다, 즉, 이는 필름의 만단이 개방되어 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 채널은 말단이 밀봉되어 있어서 필름 길이의 99.9% 이하, 바람직하게는 99.7% 이하, 바람직하게는 99.5% 이하, 바람직하게는 99% 이하, 바람직하게는 98% 이하까지 연장된다.
바람직하게는, 매트릭스의 두께는 적어도 10 마이크론, 바람직하게는 적어도 30 마이크론, 바람직하게는 적어도 50 마이크론, 바람직하게는 적어도 100 마이크론, 바람직하게는 적어도 200 마이크론, 바람직하게는 적어도 250 마이크론; 바람직하게는 1700 마이크론 이하, 바람직하게는 1400 마이크론 이하, 바람직하게는 1200 마이크론 이하, 바람직하게는 1000 마이크론 이하, 바람직하게는 900 마이크론 이하, 바람직하게는 800 마이크론 이하, 바람직하게는 700 마이크론 이하이다.
바람직하게는, 필름의 길이, 즉, 채널에 평행한 필름에 따른 치수는 0.1 내지 30 cm, 바람직하게는 .5 내지 10 cm, 바람직하게는 1 내지 3 cm이다. 바람직하게는, 필름의 폭은 0.1 내지 30cm, 바람직하게는 .5 내지 10 cm, 바람직하게는 1 내지 3 cm이다.
실시예
실시예 1: 비어있는 미세모세관을 가지는 폴리옥스 ( POLYOX ) 필름
공기-충전된 폴리옥스 미세모세관 필름을 제조하기 위한 압출 라인은 기어 펌프, 전송 라인, 엘보우(elbow), 공기 라인 및 미세모세관 다이가 구비된 3.8-cm 킬리온(Killion) 단일축 압출기로 구성된다. 플랜트 공기는 유량계를 가지는 공기 라인으로 공급되고, 기계를 가열하기 전에 넓게 개방하여 폴리머 용융물의 역흐름에 의한 미세모세관 핀의 봉쇄를 방지하였다. 우선, 압출기, 기어 펌프, 전송 라인 및 다이를 작동 온도까지 충분한 "침지(soak)" 시간을 가지고 가열하였다. 대표적인 압출 온도 프로파일을 표 1에 나타내었다. 폴리머 펠렛이 압출기 스크류를 통과할 때, 폴리머는 용융 상태로 되었다. 압출기 스크류가 상기 용융물을 기어 펌프로 공급하고, 이는 미세모세관 다이를 향해 실질적으로 일정한 용융 흐름을 유지하였다. 그 다음, 폴리머 용융물은 미세모세관 핀을 통과하여 미세모세관 채널의 크기 및 형상을 유지하고 있는 기류의 스트림 라인과 만났다. 압출 다이에서 배출될 때, 압출물은 냉각 롤을 통과했다. 압출물이 켄칭되면, 닙 롤로 집어서 장력 권취기로 귀취하였다. 기류 속도는 미세모세관이 날아가지 않고 바람직한 미세모세관 치수를 유지하도록 하는 방식으로 주의하여 조정하였다. 라인 속도는 롤스택(rollstack)의 닙 롤로 제어하였다.
표 1. 공기-충전된 폴리옥스(POLYOX) 미세모세관 필름에 대한 미세모세관 압출 라인의 온도 프로파일
압출기
구역 1 ((섭씨온도)) 구역 2 ((섭씨온도)) 구역 3 ((섭씨온도)) 구역 4 ((섭씨온도)) 어댑터 구역 ((섭씨온도)) 전송 라인
((섭씨온도))		 스크린 변환장치 ((섭씨온도)) 공급물 블록 ((섭씨온도)) 다이 구역 ((섭씨온도))
99 110 120 120 130 130 130 130 130
0.6 m/min의 라인 속도에서, 미세모세관은 육각형 형상을 나타내었다. 라인 속도가 3 m/min로 증가할 때, 이는 타원형으로 되었고 더 큰 변형을 나타내었다. 기류 속도의 증가는 미세모세관 크기의 유의미한 크기로 이어졌다. 추가로, 낮은 기류 속도(예를 들면 25 ml/min)에서, 가장 작은 막 두께는 미세모세관이 거주하고 있는 필름 위치에서 일어났다. 막 두께의 균일성은 기류 속도가 증가할수록 훨씬 더 나아졌고, 이는 드로-다운(draw-down) 공정 동안 미세모세관을 가지는 필름 섹션에 가해지는 수직인 힘을 견디는 더 큰 공기 압력을 제공하기 때문이다.
상이한 처리 조건 하에서의 미세모세관 크기의 변화를 관찰하기 위해, 미세모세관의 면적을 합치고 필름 단면적으로 나누어, 필름 내 미세모세관의 면적 백분율을 제공하였다. 필름 내 미세모세관의 면적 백분율은 라인 속도 및 기류 속도에 따라 증가된다는 것을 표 2로부터 알 수 있다. 필름 내 미세모세관의 면적 백분율에 미치는 라인 속도의 영향은 드로-다운 공정 중 미세모세관 벽의 박화(thinning)로부터 생겼다. 25 ml/min의 기류 속도에서, 필름 내 미세모세관의 면적 백분율은 라인 속도가 0.6 m/min 내지 3 m/min로 증가할 때, 18.8% 내지 32.0%로 증가했다. 그에 반해서, 100 ml/min의 기류 속도의 경우, 필름 내 미세모세관의 면적 백분율은 라인 속도가 0.6 m/min 내지 3 m/min로 증가할 때 26.4% 내지 52.6%로 증가했다.
기류 속도 (mL/min) 라인 속도 (m/min) 평균 막 두께 (mm) 필름 내 미세모세관의 면적 ((퍼센트))
25 0.6 1.14 18.8
25 1.5 0.55 32.0
25 3.0 0.38 32.0
50 0.6 1.13 22.6
50 1.5 0.54 34.2
50 3.0 0.34 49.6
100 0.6 1.16 26.4
100 1.5 0.71 42.5
100 3.0 0.41 52.6
실시예 2: 폴리올레핀-충전된 또는 약물-충전된 폴리옥스 ( POLYOX ) 미세모세관 필름
미세모세관 공압출 필름을 제조하기 위한 라인은 미세모세관 공압출 필름의 매트릭스에 대한 폴리머 용융물을 공급하기 위한 3.8-cm 킬리온(Killion) 단일축 압출기 및 전송 라인을 통해 미세모세관 다이로 미세모세관에 대한 폴리머 용융물을 공급하기 위한 1.9-cm 킬리온 단일축 압출기로 구성된다. 5.08 cm의 폭 및 1.5 mm의 갭을 가지는 미세모세관 다이는 42개의 미세모세관 핀을 가진다. 미세모세관 필름을 제조하기에 전형적인 실험적인 프로토콜은 하기와 같이 주어진다. 우선, 압출기, 기어 펌프, 전송 라인 및 다이를 충분한 "침지" 시간을 가지고 작동 온도까지 가열하였다. 미세모세관 공압출 공정 중 3.8-cm 및 1.9-cm 킬리온 단일축 압출기에 대한 온도 프로파일을 표 3에 나타내었다. 폴리올레핀 또는 폴리옥스/케토프로펜(70/30, 중량%) 블렌딩된 펠렛을 1.9-cm 킬리온 단일축 압출기의 호퍼 내로 충전하고, 스크류 속도를 최대 표적 값까지 서서히 올렸다. 약물/폴리머 용융물이 미세모세관 핀에서 배출될 때, 폴리옥스 펠렛을 3.8-cm 킬리온 단일축 압출기의 호퍼 내로 충전하고, 주요 압출기를 작동시켰다. 3.8-cm 킬리온 단일축 압출기의 압출기 스크류는 용융물을 기어 펌프로 공급하고, 이는 미세모세관 다이를 향해 실질적으로 일정한 용융 흐름을 유지하였다. 그 다음, 이러한 폴리머 용융물을 미세모세관 핀으로부터의 폴리머 가닥과 만나는 2개의 스트림으로 분할하였다. 압출 다이에서 배출될 때, 압출물을 롤스택 상의 냉각 롤로 냉각시켰다. 압출물이 켄칭되면, 닙롤로 집어서 장력 권취기로 권취하였다. 라인 속도는 롤스택의 닙롤로 제어하였다.
표 3. 폴리올레핀 또는 약물-충전된 폴리옥스 미세모세관 공압출 필름에 대한 미세모세관 공압출 라인의 온도 프로파일.
압출기 구역
압출기 1 ((섭씨온도)) 2 ((섭씨온도)) 3 ((섭씨온도)) 4 ((섭씨온도)) 어댑터 구역 ((섭씨온도)) 전송 라인 ((섭씨온도)) 스크린 변환장치 ((섭씨온도)) 공급물블록 ((섭씨온도)) 다이 구역 ((섭씨온도))
3.8-cm 99 110 120 120 130 130 130 130 130
1.9-cm 110 120 120 NA NA 120 NA NA NA
NA = 해당 없음
표 4: 1.9-cm 킬리온 압출기의 다양한 스크류 속도 및 상이한 라인 속도에서 폴리옥스/폴리올레핀 미세모세관 공압출 필름의 미세모세관의 면적 백분율
라인 속도 (ft/min) 1.9-cm 킬리온 압출기의 스크류 속도 (rpm) 평균 막 두께 (mm) 필름 내 미세모세관의 면적 ((퍼센트))
5 10 0.61 21.3
5 20 0.70 31.6
5 30 0.80 41.3
5 40 0.86 41.5
10 10 0.38 19.5
10 20 0.43 30.3
10 30 0.45 38.5
10 40 0.54 42.1
표 5. 1.9-cm 킬리온 압출기의 다양한 스크류 속도 및 상이한 라인 속도에서 폴리옥스/케토프로펜 미세모세관 공압출 필름의 미세모세관의 면적 백분율
라인 속도 (ft/min) 1.9-cm 킬리온 압출기의 스크류 속도 (rpm) 평균 막 두께 (mm) 필름 내 미세모세관의 면적 ((퍼센트))
5 10 0.60 18.5
5 20 0.68 23.3
5 30 0.81 28.5
5 40 0.67 36.1
10 10 0.39 19.9
10 20 0.45 22.6
10 30 0.36 26.6
10 40 0.40 35.4
표 6: 37℃에서 900 mL pH 5.8 인산염 버퍼 중의 미세모세관 필름으로부터의 케토프로펜의 용해
시간 (분) 케토프로펜 방출 백분율 (20 RPM, 10(프라임)/분) 케토프로펜 방출 백분율 (40 RPM, 10(프라임)/분)
0 0 0
5 41 86
10 72 105
15 80 111
20 84 112
25 88 112
30 91 112
35 92 112
40 94 112
45 95 112
50 96 112
55 96 112
60 97 112
샘플을 약 100 mg의 케토프로펜을 함유하는 크기로 수작업으로 절단하였다. 방출 백분율 결과가 100%를 초과하여 절단 오류가 발생했다.

Claims (10)

  1. 약물-함유 미세모세관 필름으로서,
    (a) 190℃ 미만의 유리전이 온도를 갖는 폴리머를 포함하고 5 마이크론 내지 2000 마이크론의 두께를 갖는 매트릭스;
    (b) 상기 매트릭스에 평행하게 배치된 채널로서, 여기서, 상기 채널은 적어도 1 마이크론만큼 서로 분리되어 있고, 상기 채널의 총 단면적은 상기 필름의 총 단면적의 5% 내지 70%인, 상기 채널; 및
    (c) 상기 매트릭스, 상기 채널 또는 이들의 조합에 배치된 적어도 1종의 약물을 포함하는, 필름.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약물이 230℃ 이하의 용융점을 가지는 약물/담체 복합체의 형태로 상기 채널 또는 상기 매트릭스 내로 도입되는, 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 매트릭스의 두께가 200 마이크론 내지 1700 마이크론인, 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 채널이, 상기 채널 방향으로 측정시, 필름 길이의 50% 내지 100%를 통해 연장되는, 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 채널이 50 마이크론 내지 800 마이크론의 직경을 가지는, 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 채널이 적어도 2 마이크론만큼 서로 분리된, 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리머가 폴리(알킬렌 옥사이드), 셀룰로오스 에테르 및/또는 셀룰로오스 에스테르 폴리머, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, N-비닐 락탐과 N-비닐 피롤리돈의 호모폴리머 및 코폴리머, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된, 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 약물이 230℃ 이하의 용융점을 가지는 약물/담체 복합체의 형태로 상기 채널 또는 상기 매트릭스 내로 도입되는, 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 매트릭스의 두께가 200 마이크론 내지 1700 마이크론인, 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 채널이, 상기 채널 방향으로 측정시, 필름 길이의 50% 내지 100%를 통해 연장되는, 조성물.
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