KR20170014890A - 미세유체칩 기반 세포 배양 시스템 - Google Patents

미세유체칩 기반 세포 배양 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 미세유체칩 기반 세포 배양 시스템은 내부 공간에 미세유체칩이 장착되는 본체; 및 상기 본체의 내부 공간에 상기 미세유체칩이 탈부착 가능하도록 구비되는 장착판;을 포함하며, 상기 본체는 상기 내부 공간의 온도 및 습도 중 적어도 하나 이상을 일정한 범위 내로 유지시키는 제어부를 포함할 수 있다.

Description

미세유체칩 기반 세포 배양 시스템 {MICROFLUIDIC CHIP-BASED CELL CULTIVATION SYSTEM}
본 발명은 미세유체칩 기반 세포 배양 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 미세유체칩의 안정적인 장착이 가능하며 현미경 스테이지상에 장착되어 장시간 동안 실시간 세포 관찰이 가능한 세포 배양 시스템에 관한 것이다.
세포 배양용 인큐베이터는 그 내부에서 세포가 안정적으로 성장하기 위해 필요한 온도, 습도, 및 수소이온농도 (pH) 등의 수치를 일정하게 유지해 주는 일련의 장치를 일컫는다. 실제 생체 조직 내에서 세포들은 세포외기질(extracellular matrix)이란 미세 환경(microenvironment)에 둘러 쌓여 있으며, 세포들은 이러한 미세 환경 속에서 다양한 생리적 자극에 노출되어 있다.
세포들간의 교신 작용 또는 미세 환경의 물리적 특성으로 인해 유발되는 생리적 자극들은 신호전달체계를 통해 세포 내부에 전달되어, 각각의 세포들의 고유한 형태(morphology)또는 기능(function)의 형성 과정에 직접적인 영향을 미친다. 최근, 이러한 생체 조직 내의 미세 환경을 모방하고자 하는 목적에서 다양한 형태와 기능을 지닌 미세유체칩(microfluidic chip)의 개발이 이루어지고 있다. 미세유체칩 기반의 세포 실험이 성공적으로 수행되기 위해서는 세포가 안정적으로 성장할 수 있는 세포 배양 환경을 관측 현미경 주변에 구현하는 것이 필수적이다.
지금까지 개발되어 상용화되어 있는 현미경용 인큐베이터시스템에 대해서 살펴본다.
첫째, 투명 재질의 자재를 이용해 현미경 외곽 전체를 감싼 현미경 인큐베이터 장치(한국 특허: KR10-0443252)이다. 외곽 케이스를 이용해 현미경 전체를 외부 환경과 단절된 밀폐 공간으로 형성한 후에, 각종 제어 시스템을 이용해 세포 배양 환경을 조성하는 시스템이다. 이 시스템의 단점은 특정 현미경 본체에 특화되어 제작되었기 때문에, 다른 제품의 현미경에는 전혀 이용될 수 없다는 점이다. 또한, 현미경 전체를 둘러싼 비교적 넓은 내부 공간을 제어해야 하기 때문에 제어 정밀도가 떨어질 수 있다. 또한, 미세유체칩 기반 실험을 수행할 경우, 현미경 장비 보호를 위한 추가 방수 설비가 요구된다.
둘째, 현미경 스테이지(stage) 장착용 소형 인큐베이터(미국 특허: US7718423 B2)장치이다. 본 장치는 전술한 현미경 인큐베이터(한국 특허: KR10-0443252)가 갖는 문제점들을 다소 해결한 소형 인큐베이터 시스템이다. 일반적인 모든 현미경 장비에 설계 변경 없이 그대로 사용될 수 있으며, 소형화로 인해 세포 배양 환경 구현에 있어 정밀한 제어가 가능하다. 하지만, 본 인큐베이터의 용도는 주로 상용화된 일반적 세포 배양 용기(petri dish)의 장착을 위한 것으로써, 복잡한 구조를 지닌 미세유체칩을 장착하거나 이를 제어하는 것은 불가능하다.
따라서, 미세유체칩을 통한 세포 배양을 실시간 관찰할 수 있는 장치에 대한 필요성이 야기되고 있다.
한국 특허 공보 10-0443252 (2002.01.19일 공개) 미국 특허 공보 US7718423 (2010.05.18일 공개)
본 발명의 목적은 미세유체칩을 통한 세포 배양을 실시간 관찰할 수 있는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다양한 형태의 미세유체칩의 탈부착이 용이하고, 미세유체칩 내부 세포 배양 환경 변화를 위해 외부 제어가 가능하고, 사용 현미경 스테이지 상에 안정적으로 장착되어 장시간 동안 실시간 세포 관찰이 가능한 소형 세포 배양 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시형태에 따른 미세유체칩 기반 세포 배양 시스템은 내부 공간에 미세유체칩이 장착되는 본체; 및 상기 본체의 내부 공간에 상기 미세유체칩이 탈부착 가능하도록 구비되는 장착판;을 포함하며, 상기 본체는 상기 내부 공간의 온도 및 습도 중 적어도 하나 이상을 일정한 범위 내로 유지시키는 제어부를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에서 상기 제어부는 상기 내부 공간에 위치하는 수조를 포함하며, 상기 수조에 저장된 액체의 온도 제어를 통해 상기 온도 및 습도 중 적어도 하나 이상을 일정한 범위 내로 유지시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에서 세포 배양 시스템은 상기 본체 외부로부터 유입되는 기체의 양을 시각적으로 확인할 수 있도록 구성된 물 용기를 더 포함하고, 상기 물 용기는 상기 본체 내부에 위치하며, 상기 기체를 통해 상기 본체 내부의 수소이온농도가 조절될 수 있다.
본 발명의 실시예에서 상기 물 용기에 대한 투명한 덮개를 더 포함하며 상기 물 용기는 상기 본체의 내면에 자성체를 통해 부착되어 탈부착이 가능하다.
본 발명의 실시예에서 세포 배양 시스템은 상기 본체 내부에 위치하는 세포 배양액 용기를 더 포함하며, 상기 세포 배양액 용기에 저장된 배양액을 통해 상기 미세유체칩 내부의 배양액 교환이 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예에서 상기 세포 배양액 용기는 상기 본체의 내면에 자성체를 통해 부착되어 탈부착이 가능하다.
본 발명의 실시예에서 세포 배양 시스템은 상기 세포 배양액 용기에 대한 덮개를 더 포함하며, 상기 세포 배양액 용기에 대한 덮개는 수분의 유출입이 방지되고 기체의 유출입이 가능한 다공성 매질로 제작될 수 있다.
본 발명의 실시예에서 세포 배양 시스템에서 상기 세포 배양액 용기와 상기 미세유체칩 사이는 튜브로 연결되며, 상기 튜브는 자성체 집게를 통해 상기 본체의 내면에 고정될 수 있다.
본 발명의 실시예에서 세포 배양 시스템에서 상기 본체를 덮는 덮개를 더 포함하며, 상기 본체를 덮는 덮개는 상기 미세유체칩이 부착되는 영역에 대응하는 오목부를 포함하여 계단식 구조를 가질 수 있다.
본 발명의 실시예에서 세포 배양 시스템은 모듈화되어 상기 본체의 현미경 스테이지에 대한 탈착을 통해 현미경에 장착될 수 있다.
개시된 기술의 실시예들은 다음의 장점들을 포함하는 효과를 가질 수 있다. 다만, 개시된 기술의 실시예들이 이를 전부 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 개시된 기술의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.
본 발명에 따르면, 미세유체칩을 통한 세포 배양을 실시간 관찰할 수 있는 장치를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 다양한 규격의 미세유체칩의 탈부착이 용이하고, 미세유체칩 내부 세포 배양 환경 변화를 위해 외부 제어가 가능하고, 사용 현미경 스테이지 상에 안정적으로 장착되어 장시간 동안 실시간 세포 관찰이 가능한 소형 세포 배양 시스템을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 자성체를 이용해 다양한 형태의 미세유체칩을 탈부착할 수 있는 세포 배양 시스템의 내부에서 세포 배양액의 교환 및 항온/항습이 유지되는 일체형 현미경 스테이지 장착용 시스템으로써, 특히 다양한 생리적 환경을 모방하기 위해 제작된 미세유체칩 기반의 세포 역학 (cell mechanics) 및 체외(in vitro) 세포 신호 전달(cellular signal transduction) 연구에 이용될 수 있는 장치를 제공할 수 있다.
도1은 본 발명의 실시예에 따른 미세유체칩 장착 및 제어를 위한 현미경 장착용 세포 배양 시스템의 전체 구성도이다.
도2는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템 내부의 구성도이다.
도3은 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템 내부의 항온/항습을 위한 수조와 수조 덮개의 구성도이다.
도4a 및 도4b는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템의 내부에 세포 배양액을 보관할 수 있는 세포 배양액 용기 파트의 구성도 및 이의 장착 예시도이다.
도5a 및 도5b는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템 내부에 pH 조절용 기체를 공급하는 물 용기 파트가 장착된 구성도 및 이의 분해 사시도이다.
도6은 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템의 하단부 분해도이다.
도7은 본 발명의 실시예에 따른 자성체를 이용한 탈부착 방식의 미세유체 칩의 구성도이다.
도8a 및 도8b는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템에서 각종 배관들을 고정시키기 위한 집게 파트가 장착된 구성도 및 집게 파트의 상세 구성도이다.
도9는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템 내부의 세포 배양액 용기로부터 미세유체칩 내부를 통해 세포 배양액 교환이 이루어지는 과정에 대한 개략도이다.
도10은 본 발명의 실시예에 따른 이단 계단식 세포 배양 시스템의 덮개 파트에 대한 구성도이다.
도11a 및 도11b는 본 발명의 실시예에 따른 현미경 스테이지에 장착된 세포 배양 시스템의 전체 구성도 및 이의 사시도이다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다.
도면에서는 본 발명을 명확하게 설명하기 위해 설명과 관계없는 부분은 생략하며 명세서 전체를 통하여 동일한 부분에 대해서는 동일한 도면 부호를 사용한다. 명세서 전체에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
또한, 명세서에 기재된 "~파트(PART)" 등의 용어는 적어도 하나 이상의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어나 소프트웨어 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명인 미세유체칩 장착 및 제어가 가능한 세포 배양 시스템에 대하여 상세히 설명한다. 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템은 인큐베이터로 지칭될 수 있으며 본 명세서에서 개시된 설명에 부합하는 경우라면 어떤 명칭으로 지칭되어도 무관하다.
도1은 본 발명의 실시예에 따른 미세유체칩 장착 및 제어를 위한 현미경 장착용 세포 배양 시스템의 전체 구성도이다. 도1을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 현미경 장착용 세포 배양 시스템(1000)은 세포 배양 시스템의 본체 파트(100), 미세유체칩이 고정되는 세포 배양 시스템(1000)의 하단 파트(200: 도6 참조), 계단 구조를 갖는 세포 배양 시스템(1000)의 덮개 파트(300)를 포함하여 구성될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)의 본체 파트(100)는 추후 현미경 스테이지(stage) 상에 올려질 수 있다. 하단 파트(200)를 통해 다양한 형태의 미세유체칩이 세포 배양 시스템(1000)에 부착되어 고정될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)에 탈착/부착될 수 있는 미세유체칩(400)은 자성체(magnetic substance)를 통해 세포 배양 시스템(1000)의 하단 파트에 부착 및 고정될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 배양되는 세포에 외부 자극을 인가하도록 구성될 수 있으며 자성체를 통해 다양한 규격의 미세유체칩(400)이 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)에 탈부착될 수 있다.
여기서, 외부 자극이라 함은 일반적으로 생체 내에 존재하는 자극을 의미할 수 있다. 예를 들면, 뇌의 신경 세포들은 전기적 신호를 통해 주변 세포들에 자극을 인가할 수 있으며, 세포들 사이에 다양한 화학 인자를 배출함으로써 자극을 인가할 수도 있다. 또한, 혈류와 같은 다양한 생리액의 흐름에 의한 물리적 자극도 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 이러한 전기적/화학적/물리적 자극을 외부로부터 미세유체칩(400) 내부에 배양되는 세포에 인가하고 이러한 자극의 인가를 제어할 수 있는 시스템이다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 미세유체칩(400)의 장착에 따라 세포 배양 시스템(1000) 내부의 튜브(tube)를 고정하기 위한 집게 파트(500)를 더 포함할 수 있다. 또한, 세포 배양 시스템(1000)은 미세유체칩(400) 내부의 자극과 배양액 교환을 위한 흡입 모드의 배양액 교환 파트(600)를 더 포함할 수 있다.
도1에서 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 현미경을 통해 관측이 가능하도록 현미경 스테이지 장착 파트(700) 상에 용이하게 탈부착될 수 있으며, 장착시에 현미경 렌즈(710: lens) 및 콘덴서(730: condenser)가 최대한 미세유체칩(400)에 근접할 수 있도록 구성되어 있을 수 있다. 이러한 구조는 도6 및 도10을 참조하여 상세하게 설명한다.
도2는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000) 내부의 구성도이다. 본 발명의 실시예에 따른 본체 파트(100)는 고온 및 고압 멸균이 가능한 물질로 제작될 수 있다. 본 발명의 실시예에서 본체 파트(100)는 양극 산화(anodizing) 코팅 처리된 알루미늄으로 제작될 수 있다. 도2에 예시된 바와 같이, 본체 파트(100)는 오목한 형태를 가져 내부에 수조(110) 등을 포함할 수 있도록 세포 배양을 위한 내부 공간을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 본체 파트(100)의 내부 공간의 온도 및 습도 중 적어도 하나 이상을 제어할 수 있는 제어부를 포함할 수 있다. 여기서 제어부는 본체 파트(100)의 내부 공간에 위치하는 수조를 포함할 수 있으며, 수조에 저장된 액체의 온도 제어를 통해 온도 및 습도 중 적어도 하나 이상을 일정한 범위 내로 유지할 수 있다.
도2를 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 본체 파트(100)는 증류수를 담을 수 있는 수조(110)를 포함하여 구성될 수 있다. 도2에서 세포 배양 시스템(1000)은 본체 파트(100) 내부의 양단에 2개의 수조(100)를 갖는 것이 예시되며 실시예에 따라 임의의 다른 개수의 수조(100)가 이용될 수 있다. 이러한 수조(100)는 항온/항습 시스템으로서 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도 및 습도를 동시에 일정하게 유지할 수 있도록 한다. 여기서, 세포 배양 시스템(1000)의 내부는 본체 파트(100) 및 덮개 파트(300)를 통해 형성된 본체 파트(100) 내부의 공간일 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 본체 파트(100)는 수조(110), 세포 배양액 용기(130), 물 용기 파트(140) 등 세포 배양을 위한 구성 요소가 실장/장착/설치/포함될 수 있으면 충분하며 반드시 도1 및 도2에 예시된 바와 같은 형태로 제작될 필요는 없다.
본 발명의 실시예에 따른 본체 파트(100)는 수조(100)에 담겨있는 저항 히터(resistive heater: 111)를 외부에서 제어하기 위한 내부 온도 측정 열전대(120)를 포함하여 구성될 수 있다. 이때, 외부 제어는 PID 제어기(Proportional-Integral-Derivative Controller)를 통해 수행될 수 있다. 예컨대, 내부 온도 측정 열전대(120)를 통해 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도를 측정하게 되고, 이렇게 측정된 온도 값은 PID 제어기(미도시)에 전달되어 저항 히터(111)에 대한 전력 공급을 온/오프(on/off)함으로써 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도를 일정하게 유지되도록 할 수 있다. 예컨대, 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도가 설정된 온도보다 낮은 경우 저항 히터(111)에 전력을 공급하여 내부 온도가 올라가도록 하고 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도가 설정된 온도 이상인 경우에는 저항 히터(111)에 대한 전력 공급을 중단할 수 있다. 이와 같은 방식으로 외부 PID 제어기(미도시)를 통해 수조(100)내의 물의 온도 및 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도를 제어할 수 있다. 이때, 설정된 온도는 예컨대 37°C일 수 있다. 여기서 저항 히터는 전원이 연결된 금속 저항체일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 수조(100)에 저장된 물을 직접적으로 가열하는 방식을 이용하여 세포 배양 시스템 내부의 온도를 일정하게 유지함과 동시에 습도를 포화 상태에 가깝게 유지함으로써, 미세유체칩 내부 및 각종 연결 튜브 내부에 증발에 따른 기포 형성이 억제될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 본체 파트(100)는 세포 배양 시스템(1000) 내부에 세포 배양액을 담아 보관할 수 있는 배양액 용기 파트(130)와, 세포 배양 시스템(1000) 내부로 공급되는 pH 조절용 기체의 유입 양을 시각적으로 확인하기 위한 물 용기 파트(140)를 포함하여 구성될 수 있다. 이때, pH 조절용 기체는 5% 이산화탄소(CO2) 기체일 수 있다. 일반적으로 세포의 안정적인 성장을 유지하기 위해서는 세포 배양액의 pH 값은 7.2 정도로 일정하게 유지될 필요가 있다. 하지만, 대부분의 경우 일반 대기 환경에서 세포가 성장하게 되면 세포의 신진대사 과정에서 배출되는 분비물에 의해 세포 배양액의 pH가 변하게 된다. 따라서, 본 발명의 실시예에서는 미세유체칩(400)이 장착된 세포 배양 시스템(1000) 내부의 대기를 5% 이산화탄소(CO2) 가스로 채워줌으로써, 세포 배양액의 pH가 일정하게 유지될 수 있다.
도3은 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템 내부의 항온/항습을 위한 수조(110)와 수조 덮개(114)의 구성도이다. 본 발명의 실시예에 따른 수조(110)는 수조 덮개(114)를 포함하되, 수조(110) 내부에 담긴 물이 세포 배양 시스템(1000)의 본체 파트(100) 안쪽으로 흘러 넘치는 것을 방지하면서도 동시에 가열에 따른 수증기의 출입이 가능하도록 홈(117)이 수조 덮개(114)에 형성되어 있다. 도3에서 수조 덮개(114)에는 홈(117)이 일자형으로 복수개 형성된 것이 예시된다. 이때, 수조(110)의 물이 넘치는 것을 방지할 수 있도록 수조 덮개(114)는 고무링(116)과 하나 이상의 나사 구멍(113)을 포함하여 형성될 수 있다. 고무링(116)은 수조(110)가 본체 파트(100)의 측벽으로 둘러싸이지 않은 수조(110)의 측벽 윗면에 대응하도록 "ㄱ"자 형태를 가질 수 있다.
수조 덮개(114)의 고정을 위한 수조(110)의 윗면에 "ㄱ"자 형의 홈(112)과 나사 구멍(113)이 형성되어 있을 수 있다. 수조 덮개(114)의 나사 구멍(113)과 수조(100)의 나사 구멍(113)은 서로 대응하는 위치에 형성되어 나사(115)를 통해 수조 덮개(114)가 수조(110)에 고정되어 체결될 수 있다. 이때, 수조(110) 윗면의 홈(112)에는 수조 덮개(114)의 고무링(116)이 결합되어 수조(110)의 물이 넘치는 것이 방지될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 수조(110)는 수조(110) 내부에 담긴 물을 가열하기 위하여 외부 PID 제어기(미도시)와 연결되어 있는 방수형 저항 히터(111)와 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도 측정을 위한 내부 온도 측정 열전대(120)를 포함하여 구성될 수 있다. 저항 히터(111)에 대해 가열함으로써, 수조(110)에 채워진 물이 데워지고 이를 통해 세포 배양 시스템(1000) 내부의 온도 및 습도를 외부에서 제어하는 것이 가능하다.
도4a 및 도4b는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템의 내부에 세포 배양액을 보관할 수 있는 세포 배양액 용기 파트의 구성도 및 이의 장착 예시도이다. 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양액 용기 파트(130)는 탈부착형으로 세포 배양 시스템(1000)에 장착될 수 있다.
도4a 및 도4b를 참조하면, 세포 배양액 용기 파트(130)는 배양액 용기(131), 입력 튜브 구멍(132), 출력 튜브 구멍(133) 및 커넥터 관(134, 135)을 포함하여 구성될 수 있다.
실시예에서, 배양액 용기(131)는 고온 및 고압 멸균이 가능하도록 양극 산화 코팅 처리된 알루미늄 재질로 제작될 수 있다. 입력 튜브 구멍(132) 및 출력 튜브 구멍(133)은 세포 배양액 공급 관의 연결을 위한 것이다. 외부로부터 세포 배양액을 공급하기 위한 커텍터 관(134)은 실시예에서 일자형 형상을 가지며 스테인리스 스틸(stainless steel)로 제작될 수 있다. 세포 배양액을 미세유체칩(400) 채널 쪽으로 공급하기 위한 커넥터 관(135)은 실시예에서 "ㄱ"자 형상을 가지며 스테인리스 스틸로 제작될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양액 용기 파트(130)는 하부면에 자석 부착을 위한 홈(136)과 이 홈에 박혀 고정된 자석(138)을 포함하여 구성될 수 있다. 이때, 멸균 소독이 용이하도록 자석(138)이 용기(131)의 외부 바닥면에 부착되도록 구성될 수 있다. 세포 배양 시스템(1000)의 본체 파트(100)의 내부 바닥면에 세포 배양액 용기(131)의 부착을 위한 바닥 홈(137)에 부착 및 고정될 수 있다. 이러한 부착 및 고정을 위해, 바닥 홈(137)에는 자석(138) 부착을 위한 홈(136)이 대응되게 형성되어 있을 수 있다. 바닥 홈(137)에 형성된 홈(136)에는 자석(138)이 박혀 고정될 수 있다. 세포 배양액 용기(131)의 하부면에 박힌 자석(138)과 본체 파트(100)의 내부 바닥면에 박힌 자석(138)을 통해, 세포 배양액 용기(131)가 본체 파트(100)의 내부 바닥면에 부착 및 고정될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양액 용기 파트(130)는 배양액 용기의 덮개(139)를 포함하여 구성될 수 있다. 배양액 용기 덮개(139)는 세포 배양 시스템(1000) 내부로부터 수증기의 유입은 방지하되, 배양액 용기(131) 내부에 담긴 배양액의 pH 조절을 위해 기체의 유출입이 가능한 다공성 매질로 제작될 수 있다. 이때, 다공성 매질은 PDMS(Polydimethylsiloxane)를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 전술한 바와 같이 세포 배양액 용기 파트(130)를 내부에 포함함으로써 미세유체칩(400) 내부의 배양 용액 교환 및/또는 유체 전단 자극(shear stress) 등을 인가 시에 세포 배양 시스템(1000) 내부의 배양액 용기(131)에 담긴 배양액을 이용할 수 있다.
도5a 및 도5b는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템 내부에 pH조절용 기체를 공급하는 물 용기 파트가 장착된 구성도 및 이의 분해 사시도이다. 도5a 및 도5b에 예시된 물 용기 파트(140)는 도4a 및 도4b를 참조하여 설명된 세포 배양액 용기 파트(130)와 유사하며 이하에서는 그 차이점을 위주로 설명한다.
본 발명의 실시예에 따른 물 용기 파트(140)는 외부로부터 기체 공급을 위한 유입 튜브(143)의 연결을 위해 구멍(142)을 갖도록 형성된다. 이때, 물 용기 파트(140)는 기체의 유입 정도를 시각적으로 확인할 수 있도록 투명 재질로 제작된 플라스틱 덮개(147)를 포함하여 구성될 수 있다. 세포 배양 시스템(1000) 내부로의 기체 순환이 가능하도록 물 용기(141)의 윗면에는 요철(148)이 형성되어 있을 수 있다. 도5a 및 도5b에서는 기체 순환이 가능하도록 물 용기(141)의 측벽에 요철(148)이 형성된 것이 예시되나 기체 순환을 위한 구성은 실시예에 따라 구멍(hole) 등 다양한 형태로 형성될 수 있다.
도6은 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템의 하단 파트 분해도이다. 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)에서 하단 파트(200)는 본체 파트(100)의 외부 바닥면(200A), 바닥면(200A)의 돌출부(200B) 및 이 돌출부(200B)에 탈부착 방식으로 부착될 수 있는 미세유체칩 장착판(210 내지 250)을 포함하여 구성될 수 있다. 본 명세서에서 본체 파트(100)의 외부 바닥면(200A)은 수조(110), 세포 배양액 용기(130), 물 용기 파트(140) 등 세포 배양을 위한 구성 요소가 실장/장착/설치/포함되는 내부 공간을 형성하는 구성(또는 틀)의 외부 표면으로서, 현미경 스테이지(720) 상에 얹히는 면을 지칭할 수 있다. 세포 배양 시스템(1000)의 장착판(210 내지 250)은 미세유체칩(400) 상의 자성체(480)가 붙을 수 있는 금속 재질의 외곽 금속판(210), 광학적 관찰 및 습기 서림을 방지하기 위한 유리판(250), 유리판(250) 상부 및 하부에 위치하며 외부 환경과의 밀폐를 위한 고무링(240), 및 본체 파트(100)와의 결합을 위한 나사 구멍(220)과 결합용 나사(230)를 포함하여 구성될 수 있다.
도6에 예시된 바와 같이, 돌출부(200B)의 중앙 영역 및 금속판(210)의 중앙 영역은 뚫려있어, 미세유체칩(400)이 장착된 때 뚫린 영역을 통해 현미경 렌즈(710) 및 현미경 콘덴서(730)를 통해 미세유체칩(400)에 대해 빛을 집중시키고 미세유체칩(400)에 대한 관찰이 가능할 수 있다.
실시예에서, 고무링(240)은 사각형 형태를 가질 수 있으나 실시예에 따른 하단부(200)의 형상에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이때, 고무링(240)은 실리콘 패드(silicon pad)로 구성될 수 있다. 또한, 실시예에 따라 유리판(250)은 전도성 ITO (Indium Tin Oxide)를 포함하여 습기 서림을 방지하기 위해 가열될 수 있다.
도6에 예시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000) 본체 파트(100)의 하단부(200)는 현미경 스테이지(720)로 장착되면서, 미세유체칩(400)에 대한 관찰을 위해 현미경 콘덴서(730)가 미세유체칩(400)까지 최대한 근접할 수 있도록 이단 계단식 구조를 가질 수 있다. 즉, 본체 파트(100)의 하부 바닥면(200A)에서 돌출부(200B)를 제외한 부분을 통해 세포 배양 시스템(1000)이 현미경 스테이지(720)에 얹혀지고, 돌출부(200B)를 통해 현미경 콘덴서(730)와 미세유체칩(400)이 최대한 근접하게 배치될 수 있다.
도7은 본 발명의 실시예에 따른 자성체를 이용한 탈부착 방식의 미세유체칩(400)의 구성도이다. 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)에 탈부착 가능한 미세유체칩(400)은 세포 배양을 위한 유체관(410)을 포함하여 미세 공정 기법을 이용해 다양한 구조의 채널 형태와 튜브 연결 구조로 제작될 수 있다. 실시예에 다른 미세유체칩(400)은 얇은 유리 기판(420) 위에 부착될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 미세유체칩(400)은 세포 배양 시스템(1000)의 하단부(200)의 금속판(210)에 부착하기 위해서, 채널 주변에 자석을 배치할 수 있는 하나 이상의 홈(470)과, 이러한 홈(470)의 규격에 맞는 하나 이상의 자석(480), 미세유체칩(400)에 각종 튜브를 연결하기 위한 하나 이상의 커넥터 구멍(430, 440) 및 커넥터(450, 460)를 포함하여 구성될 수 있다. 이때, 미세유체칩(400)은 자석(480)과 일체로 세포 배양 시스템(1000)에 부착될 수 있도록 제작될 수 있으며 반드시 홈(470)을 이용해 자석(480)을 홀딩(holding)할 필요는 없다.
도8a 및 도8b는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템에서 각종 배관들을 고정시키기 위한 집게 파트가 장착된 구성도 및 집게 파트의 상세 구성도이다.
도8a를 참조하면, 미세유체칩(400)에 연결되는 다양한 튜브(540)를 고정하기 위해 집게 파트(500)가 이용될 수 있다. 집게 파트(500)는 자성체로 구성될 수 있다.
예컨대, 집게 파트(500)는 세포 배양 시스템(1000)의 본체 파트(100)에 삽입된 일자형 자석(510), 자석 삽입용 구멍(520) 및 "ㄷ"자형 금속체(530)로 구성될 수 있다. 적어도 하나 이상의 튜브(540)가 "ㄷ"자형 금속체(530) 및 자석(510)에 의하여 본체 파트(100)에 고정될 수 있다. 따라서, 실시예에 따른 본체 파트(100) 내부의 바닥면 등에서 집게 파트(500)를 구성하는 자석(510)이 삽입될 수 있도록 자석 삽입용 구멍(520)이 형성되어 있을 수 있다.
도9는 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템 내부의 세포 배양액 용기(131)로부터 미세유체칩(400) 내부를 통해 세포 배양액 교환이 이루어지는 과정에 대한 개략도이다.
도9를 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 배양액 교환 파트(600)는 미세유체칩(400) 내부의 세포 배양액 교환을 위한 구성으로서 흡입 모드로 동작할 수 있다. 세포 배양 시스템(1000) 내부에서 세포 배양 환경과 동일한 조건에서 유지되는 세포 배양액 용기(131) 내부의 용액은 튜브(540)을 통해 미세유체칩(400)을 지나 세포 배양액 시스템(1000)의 본체 파트(100)에 삽입된 커넥터(620)를 통해 외부에 위치한 펌프 튜브(610)에 연결되어, 흡입 방식으로 미세유체칩(400) 내부의 배양액의 교환이 이루어질 수 있다. 즉, 배양액 교환 파트(600)의 일부로서 외부에 위치한 펌프(pump)를 흡입 모드로 동작시키면 배양액이 배양액 용기(131)로부터 미세유체칩(400)을 지나 펌프 튜브(610)를 통해 외부로 배출될 수 있다. 실시예에 따라 배양액 교환 및 배출은 다른 방식으로 구현될 수도 있다.
도10은 본 발명의 실시예에 따른 이단 계단식 세포 배양 시스템 덮개에 대한 구성도이다. 도10을 참조하면, 본체 파트(100)의 덮개 파트(300)는 세포 배양 시스템(1000)의 내부를 육안으로 확인할 수 있도록 투명 플라스틱 재질로 제작될 수 있다. 덮개 파트(300)는 미세유체칩(400)이 배치된 영역에 대응하는 영역이 아래로 움푹 들어간 오목부를 포함하여 계단식 구조(310)를 갖도록 구성될 수 있다. 이러한 계단식 구조(310)를 통해 본 발명의 실시예에 다른 세포 배양 시스템(1000)이 현미경 스테이지 장착 파트(700)에 장착된 때 현미경 렌즈(710)가 미세유체칩(400) 내부 관찰을 위한 높이까지 근접하게 배치될 수 있다. 이에 따라, 현미경 렌즈(710)를 통해 미세유체칩(400)에 최대한 근접하여 세포를 관찰 및 이미징(imaging)할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 덮개 파트(300)는 현미경 관찰시에 습기 서림 방지 등을 위해 가열용 유리판(320)을 구비할 수 있다. 가열용 유리판(320)는 ITO로 구성될 수 있다. 덮개 파트(300)는 나사 구멍(330)과 결합용 나사(340)를 통해 본체 파트(100)와 결합될 수 있다. 본체 파트(100)에는 나사 구멍(330)에 대응하는 위치에 나사 구멍(101)이 형성되어 있을 수 있다.
도11a 및 도11b는 본 발명의 실시예에 따른 현미경 스테이지에 장착된 세포 배양 시스템의 전체 구성도 및 이의 사시도이다. 도11a 및 도11b에 예시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 모듈화되어 현미경에 탈부착될 수 있다. 예컨대, 본체(100)의 하단 파트(200)를 통해 현미경 스테이지(720)에 탈부착 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)은 현미경에 장착될 수 있다.
도11a 및 도11b를 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)이 장착될 수 있는 현미경 스테이지 장착 파트(700)는, 세포 배양 시스템(1000)이 배치되는 스테이지(720), 세포 배양 시스템(1000) 내부의 미세유체칩(400)을 관찰하기 위한 현미경 렌즈(710) 및 현미경 콘덴서(730)를 포함하여 구성될 수 있다.
이때, 도6에 예시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템(1000)의 본체 파트(100)의 하단부(200)는 현미경 스테이지(720)로 장착되면서, 미세유체칩(400)에 대한 관찰을 위해 현미경 콘덴서(730)가 미세유체칩(400)까지 최대한 근접할 수 있도록 이단 계단식 구조를 가질 수 있다. 즉, 본체 파트(100)의 하부 바닥면(200A)에서 돌출부(200B)를 제외한 부분을 통해 현미경 스테이지(720)에 얹혀지고, 돌출부(200B)를 통해 현미경 콘덴서(730)와 미세유체칩(400)이 최대한 근접하게 배치될 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따르면, 미세유체칩이 장착되어 이를 제어할 수 있는, 현미경에 장착될 수 있는 세포 배양 시스템을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 따른 현미경 장착용 세포 배양 시스템을 이용하면 일반적인 상용 현미경 상에서 다양한 규격의 미세유체칩 내부에서 배양된 세포들을 안정적인 환경에서 장시간 관찰이 가능하게 된다.
또한, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템을 이용하면, 자성체를 이용해 미세유체칩을 세포 배양 시스템 내부에 장착시킴으로써 미세유체칩 구조에 제한을 받지 않고 편리하게 탈부착이 가능하게 된다.
또한, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템을 이용하면, 건조한 외부 환경 속에서 기체 투과성 재질로 제작된 일반적 미세유체칩의 내부에 기포가 형성되는 문제가 해소될 수 있다. 즉, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템에서는 내부에 물 수조를 설치하여 물을 직접적으로 가열하는 방식을 이용하여 세포 배양 시스템 내부의 온도를 일정하게 유지함과 동시에 습도를 포화 상태에 가깝게 유지함으로써, 미세유체칩 내부 및 각종 연결 튜브 내부에 증발에 따른 기포 형성이 억제될 수 있다. .
또한, 본 발명의 실시예에 따른 세포 배양 시스템의 내부에 자성체를 이용한 탈부착 방식의 세포 배양액 용기를 장착함으로써, 세포 배양 환경과 동일한 환경에 놓여 있는 배양액을 이용해 미세유체칩 내부의 용액을 교환할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 따르면 세포 배양 시스템의 덮개와 하단 파트가 이단 계단 구조로 형성되어 있어 현미경의 대물 렌즈와 콘덴서의 위치가 미세유체칩의 고정 위치에 근접할 수 있다.
이상에서 실시예들에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의해 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
또한, 이상에서 실시예를 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부된 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
1000: 세포 배양 시스템,
100: 본체 파트,
101: 나사 구멍,
110: 수조,
111: 저항 히터, 112: "ㄱ"자형 홈, 113: 나사 구멍,
114: 수조 덮개, 115: 나사, 116: "ㄱ"자형 고무링,
117: 일자형 홈,
120: 내부 온도 측정 열전대,
130: 세포 배양액 용기 파트,
131: 배양액 용기, 132: 입력 튜브 구멍, 133: 출력 튜브 구멍,
134: 일자 커넥터관,
135: "ㄱ"자형 커넥터관,
136: 자석 삽입용 홈, 137: 배양액 용기 부착용 홈,
138: 자석, 139: 배양액 용기 덮개,
140: 물 용기 파트,
141: 물 용기, 142: 구멍,
143: 유입 튜브, 144: 자석,
145: 자석 삽입용 홈, 146: 물 용기 부착용 홈,
147: 물 용기 덮개, 148: 기체 순환용 요철,
200: 하단 파트,
200A: 본체 파트의 바닥면, 200B: 돌출부,
210: 금속판, 220: 나사 구멍, 230: 결합용 나사,
240: 고무링, 250: 유리판.
300: 덮개 파트,
310: 현미경 렌즈 삽입용 구멍, 320: 유리판,
330: 나사 구멍, 340: 결합용 나사,
400: 미세유체칩,
410: 세포 배양 유체관, 420: 유리 기판, 430: 입력 커넥터 구멍,
440: 출력 커넥터 구멍, 450: 입력 커넥터,
460: 출력 커넥터, 470: 자석 삽입용 홈, 480:자석,
500: 집게 파트,
510: 일자형 자석, 520: 자석 삽입용 구멍, 530: "ㄷ"자형 금속체,
540: 튜브,
600: 배양액 교환 파트,
610: 펌프 튜브, 620: 일자형 커넥터,
700: 현미경 스테이지 장착 파트,
710: 현미경 렌즈, 720: 현미경 스테이지, 730: 현미경 콘덴서

Claims (10)

  1. 미세유체칩 기반 세포 배양 시스템으로서,
    내부 공간에 미세유체칩이 장착되는 본체; 및
    상기 본체의 내부 공간에 상기 미세유체칩이 탈부착 가능하도록 구비되는 장착판;을 포함하며,
    상기 본체는 상기 내부 공간의 온도 및 습도 중 적어도 하나 이상을 일정한 범위 내로 유지시키는 제어부를 포함하는 것인,
    세포 배양 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제어부는 상기 내부 공간에 위치하는 수조를 포함하며, 상기 수조에 저장된 액체의 온도 제어를 통해 상기 온도 및 습도 중 적어도 하나 이상을 일정한 범위 내로 유지시키는 것인,
    세포 배양 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 본체 외부로부터 유입되는 기체의 양을 시각적으로 확인할 수 있도록 구성된 물 용기를 더 포함하고,
    상기 물 용기는 상기 본체 내부에 위치하며,
    상기 기체를 통해 상기 본체 내부의 수소이온농도가 조절될 수 있는,
    세포 배양 시스템.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 물 용기에 대한 투명한 덮개를 더 포함하며,
    상기 물 용기는 상기 본체의 내면에 자성체를 통해 부착되어 탈부착이 가능한,
    세포 배양 시스템.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 본체 내부에 위치하는 세포 배양액 용기를 더 포함하며,
    상기 세포 배양액 용기에 저장된 배양액을 통해 상기 미세유체칩 내부의 배양액 교환이 수행되는,
    세포 배양 시스템.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 세포 배양액 용기는 상기 본체의 내면에 자성체를 통해 부착되어 탈부착이 가능한,
    세포 배양 시스템.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 세포 배양액 용기에 대한 덮개를 더 포함하며,
    상기 세포 배양액 용기에 대한 덮개는 수분의 유출입이 방지되고 기체의 유출입이 가능한 다공성 매질로 제작된,
    세포 배양 시스템.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 세포 배양액 용기와 상기 미세유체칩 사이는 튜브로 연결되며,
    상기 튜브는 자성체 집게를 통해 상기 본체의 내면에 고정되는,
    세포 배양 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 본체를 덮는 덮개를 더 포함하며,
    상기 본체를 덮는 덮개는 상기 미세유체칩이 부착되는 영역에 대응하는 오목부를 포함하여 계단식 구조를 가지는,
    세포 배양 시스템.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 세포 배양 시스템은 모듈화되어 상기 본체의 현미경 스테이지에 대한 탈착을 통해 현미경에 장착될 수 있는,
    세포 배양 시스템.
KR1020150108902A 2015-07-31 2015-07-31 미세유체칩 기반 세포 배양 시스템 KR101706153B1 (ko)

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