KR20170005872A

KR20170005872A - 통증용 파골 세포 억제제

Info

Publication number: KR20170005872A
Application number: KR1020167036115A
Authority: KR
Inventors: 헤리엇 타부토; 에릭 케이 엠 딘클라; 그레이엄 존스
Original assignee: 안테씨프 바이오벤쳐스 투 엘엘씨
Priority date: 2014-05-27
Filing date: 2015-05-27
Publication date: 2017-01-16
Also published as: IL249234A0; EP3148534A4; KR20210149861A; SG10201706414SA; KR101975645B1; SG11201609767PA; KR20190010728A; AU2015267046B2; SG10201906609UA; JP2017516788A; KR20210038700A; AU2015267046A1; KR102409599B1; AU2015267046C1; EP3148534A1; MX2016015552A; JP2019069979A; NZ726690A; JP6457555B2

Abstract

이미다졸 또는 이미다졸륨 화합물의 안전한 투여 방법, 및 이 방법에 의해 치료될 수 있는 병태가 본원에 기재되어 있다.

Description

통증용 파골 세포 억제제{OSTEOCLAST INHIBITORS FOR PAIN}

비스포스포네이트 화합물은 파골 세포 활성의 효능있는 억제제이며, 골다공증 및 뼈의 파젯병과 같은 뼈 관련 병태; 및 다발 골수종을 비롯한 암 관련 병태, 및 고형 종양으로부터의 뼈 전이의 치료에 임상학적으로 사용된다. 이들은 일반적으로 낮은 경구 생체이용률을 갖는다.

반점형 골다공증 및 골수 부종은 파골 세포 과다 활성으로부터 생길 수 있다. 졸레드론산(zoledronic acid)은 골흡수 및 파골 세포 활성의 효능있는 억제제이다. 졸레드론산과 같은 질소 함유 비스포스포네이트는 또한 파골 세포에서의 메발로네이트 경로를 억제하여 정상 파골 세포 작용을 방해한다.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트 화합물의 경구용 제형이 통증 또는 관련 병태의 치료 또는 경감에 사용될 수 있음이 발견되었다.

일부 구체예는 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 졸레드론산의 경구 생체이용률의 향상 방법을 포함한다.

일부 구체예는 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 포유 동물 내 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 동일한 제형으로 있는 이산 형태의 졸레드론산의 생체 이용률보다 큰 제형을 포함한다.

일부 구체예는 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형을 포함한다.

일부 구체예는 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 이나트륨 염 형태는 졸레드론산이 이산 형태에 있을 경우 존재하는 것보다 더 낮은 몰량으로 존재하고; 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 이나트륨 염의 더 낮은 몰량이 포유 동물의 혈장에 전달된 졸레드론산의 양을 감소시키지 않는 정도로, 개선된 생체이용률을 갖는 제형을 포함한다.

비스포스포네이트 화합물에 대한 생체이용률이 향상된 경구용 제형을 사용할 수는 있지만, 비스포스포네이트의 생체이용률이 비향상되거나 또는 실질적으로 비향상된, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트 화합물을 포함하는 경구용 제형을 사용시 치료가 또한 효과적일 수 있다.

일부 구체예는 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법으로서, 포유 동물은 제형의 투여 후 3 시간 초과하여 유의적인(significant) 통증 경감을 경험하는 방법을 포함한다.

일부 구체예는 관절염과 관련된 통증의 경감을 필요로 하는 인간에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 관절염과 관련된 통증의 경감 방법을 포함한다.

일부 구체예는 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법을 포함한다.

일부 구체예는 졸레드론산의 경구 생체이용률이 실질적으로 비향상된, 졸레드론산 포함 경구용 제형을 포함한다. 예컨대, 일부 구체예에서, 제형에서의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 4%이다.

일부 구체예는 1개 초과의 유닛의 본 명세서에 기재된 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품(pharmaceutical product)을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 졸레드론산을 함유한다.

일부 구체예는 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법을 포함한다.

일부 구체예에서, 포유 동물은 약 800 ㎎/㎡ 이하의 졸레드론산의 총 월간 용량(monthly dose)을 받는다.

일부 구체예에서, 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡을 함유한다.

일부 구체예는 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법을 포함한다.

일부 구체예에서, 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산이 투여된다.

일부 구체예에서, 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산이 투여된다.

도 1은 3가지 상이한 용량의 졸레드론산을 사용하는, 염증성 통증의 래트 모델에서의 통증 압박 임계의 플롯이다. 측정은 지정된 날에 투여 후 기저선(BL)에서 그리고 다양한 시점에서 취하였다.
도 2A는 관절염 통증의 래트 모델에서의 2가지 상이한 용량의 졸레드론산에 대한 관절염 통증의 역전(reversal)을 도시하는 그래프이다.
도 2B는 관절염 통증의 래트 모델에서의 2가지 상이한 용량의 졸레드론산에 대한 통증 임계를 도시하는 그래프이다.
도 3은 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 결과를 정리한 그래프이다.
도 4는 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 뒷발 통증 임계를 도시한다.
도 5는 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 중량 부하(weight bearing)를 도시한다.
도 6은 복합 국소 통증 증후군의 래트 모델에서의 비히클 및 졸레드론산 치료 래트에 대한 발 두께 변화를 도시한다.
도 7은 졸레드론산의 이산 형태와 비교한 졸레드론산이나트륨 사수화물의 수용해도를 도시한다.
도 8은 졸레드론산의 이나트륨 염 형태 및 졸레드론산의 이산 형태 150 mg을 투여 후 경시에 따른 개에서의 졸레드론산의 혈장 농도를 도시한다.
도 9는 이산 형태와 비교한, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형의 압축성을 도시한다.
도 10은 무릎의 골관절염, 골수 병변(bone marrow lesion) 및 상이한 정도의 관절 공간 좁아짐을 앓는 환자에서의 졸레드론산 치료 3 개월에서의 위약에 비한 VAS 통증 점수의 변화를 도시한다.
도 11은 무릎의 골관절염, 골수 병변 및 상이한 정도의 관절 공간 좁아짐을 앓는 환자에서의 졸레드론산 치료 3 개월에서의 기저선에 비한 VAS 통증 점수의 변화를 도시한다.
도 12는 무릎의 골관절염 및 골수 병변을 앓는 상이한 하위군의 환자에서의 졸레드론산 치료 3 개월에서의 위약에 비한 VAS 통증 점수의 변화를 도시한다.
도 13은 무릎의 골관절염, 골수 병변 및 상이한 정도의 관절 공간 좁아짐을 앓는 환자에서의 졸레드론산 치료 6 개월에서의 위약에 비한 BML 병변 크기의 변화를 도시한다.

파골 세포 활성의 억제제는 팔미드로네이트 또는 파미드론산, 네리드로네이트 또는 네리드론산, 올파드로네이트 또는 올파드론산(olpadronic acid), 알렌드로네이트 또는 알렌드론산, 인카드로네이트 또는 인카드론산(incadronic acid), 이반드로네이트 또는 이반드론산, 리세드로네이트 또는 리세드론산, 시마드로네이트 또는 시마드론산(cimadronic acid), 졸레드로네이트 또는 졸레드론산, 에티드로네이트 또는 에티드론산(etidronic acid), 클로드로네이트 또는 클로드론산(clodronic acid), 틸루드로네이트 또는 틸루드론산(tiludronic acid) 등과 같은 비스포스포네이트 화합물을 포함한다.

RANK/RANKL 길항제는 파골 세포 활성의 억제제일 수 있다. RANK/RANKL 길항제는 OPG(오스테오프로테게린) 또는 이의 변이체, 항RANKL 항체,예컨대 데노수맙, 단클론 항RANKL 항체, 소간섭 RNA, 마이크로RNA, 전구체 분자, 리보자임, 안티센스 핵산 또는 압타머 표적화 RANKL를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. AB-25E9와 같은 항체, 소분자, 소간섭 RNA, 마이크로RNA, 전구체 분자, 리보자임, 안티센스 핵산 또는 세포 표면 단백질 Siglec-15를 표적화하는 압타머가 파골 세포 억제제일 수 있다.

일부 브루톤의 티로신 키나아제(BTK) 억제제가 파골 세포 활성의 억제제일 수 있다. BTK 억제제는 ONO-4059; 이브루티닙; 벤조[b]티오펜-2-카르복사미드, N-[3-[6-[[4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소-2-피페라지닐]페닐]아미노]-4,5-디히드로-4-메틸-5-옥소-2-피라지닐]-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-(GDC-0834); RN-486; 벤자미드, 4-(1,1-디메틸에틸)-N-[3-[8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]페닐]-(CGI-560); 벤자미드, N-[3-[4,5-디히드로-4-메틸-6-[[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노]-5-옥소-2-피라지닐]-2-메틸페닐]-4-(1,1-디메틸에틸)-(CGI-1746CAS 등록 번호 910232-84-7); HM-71224; 2-프로펜아미드, N-[3-[[5-플루오로-2-[[4-(2-메톡시에톡시)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]-(CC-292, CAS 등록 번호 1202757-89-8); 2-피리딘카르복사미드, 4-[4-[[5-플루오로-4-[[3-[(1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페녹시]-N-메틸-(CNX-774, CAS 등록 번호 1202759-32-7), AVL-101(CAS 등록 번호 1552307-34-2), AVL-291(CAS 등록 번호 1552307-35-3) 및 AVL-292(CAS 등록 번호 1552307-36-4), [N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드](다사티닙), 알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-이브로모페닐)프로펜아미드(LFM-A13) 및 ONO-WG-307을 포함할 수 있다.

파골 세포 활성의 억제제는 통증 경감을 비롯한 바람직하지 않은 병태 또는 질병의 치료와 같은 다수의 의학적 목적에 사용될 수 있다. 이는 다수의 경우 경구용 제형의 투여에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트를 포함하는 경구용 제형은 질병 또는 병태의 치료를 위해 또는 통증의 경감을 위해 적어도 1 회 인간과 같은 포유 동물에게 경구 투여된다.

하기 화합물도 파골 세포 억제제일 수 있다.

용어 "치료하기" 또는 "치료"는 광의적으로는 인간 또는 다른 동물에서의 질병의 진단, 치유, 완화 또는 예방을 비롯한 임의의 유형의 치료 활동, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치는 임의의 활동을 포함한다.

졸레드론산과 같은 비스포스포네이트의 경구용 제형은 염증성 통증, 관절염 통증, 복합 국소 통증 증후군, 요천골 통증, 근골격 통증, 신경병성 통증, 만성 통증, 암 관련 통증, 급성 통증, 수술후 통증 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 유형의 통증의 치료 또는 경감의 제공에 사용될 수 있다. 일부 경우, 통증 경감은 완화적(palliative)일 수 있거나, 또는 통증 경감은 질병 또는 병태의 개선, 또는 질병 또는 병태의 근원적인 원인과는 독립적으로 제공될 수 있다. 예컨대, 근원적인 질병이 개선될 수 없거나 또는 계속적으로 진행될 수 있다고 하더라도, 질병을 앓고 있는 개인은 통증 경감을 경험할 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

일부 구체예에서, 치료되는 포유 동물은 골전이를 앓지 않는다. 일부 구체예에서, 치료되는 포유 동물은 암을 앓지 않는다. 일부 구체예에서, 치료되는 포유 동물은 골다공증을 앓지 않는다.

예컨대, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 요통, 및 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 침식성 골관절염, 혈청 반응 음성 (비류마티스) 관절병, 비관절 류마티즘, 관절 주위 질환, 강직 척추염을 비롯한 축성 척추관절염, 파젯병, 섬유 형성 이상, SAPHO 증후군, 엉덩이의 일과성 골관절염, 척추 압궤 골절, 골다공증 등과 관련된 통증을 비롯한 근골격 통증의 경감을 위해 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써, 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산과 같은 파골 세포 억제제는 또한 뼈 골절의 치료 또는 뼈 골절 치유의 향상에 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 또한 당뇨병성 말초 신경병, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 홑신경뿌리병증(monoradiculopathy), 환상사지 통증 및 중추 통증을 비롯한 신경병성 통증의 경감을 위해 경구 투여될 수 있다. 신경병성 통증의 다른 원인은 암 관련 통증, 허리뼈 신경 뿌리 압박(lumbar nerve root compression), 척수 손상, 뇌졸중후 통증, 중추 다발 경화증 통증, HIV 관련 신경병, 및 방사선 요법 또는 화합 요법 관련 신경병을 포함한다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써, 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 근골격 통증, 관절염 통증 및 복합 국소 통증 증후군을 비롯한 염증성 통증을 경감시키기 위해 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써, 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

근골격 통증의 예는 요통; 및 척추 압궤 골절, 섬유 형성 이상, 불완전 골형성, 뼈의 파젯병, 일과성 골다공증 및 엉덩이의 일과성 골다공증과 관련된 통증을 포함한다.

관절염은 통증과 관련될 수 있는 염증성 관절병을 지칭한다. 관절염 통증의 예는 골관절염, 침식성 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 혈청 반응 음성(비류마티스) 관절병, 비관절 류마티즘, 관절 주위 질환, 샤콧발(Charcot's foot)을 비롯한 신경병성 관절병증, 강직 척추염을 비롯한 축성 척추관절염 및 SAPHO 증후군과 관련된 통증을 포함한다.

일부 구체예에서, 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산의 경구용 제형과 같은 파골 세포 억제제에 의해 염증성 병태, 예컨대 관절염과 같은 질병 또는 병태가 치료되는 인간은 연령이 약 10 세 내지 약 90 세, 약 20 세 내지 약 80 세, 약 30 세 내지 약 75 세령, 약 40 세 내지 약 70 세, 약 1 세 내지 약 16 세 또는 약 80 세 내지 약 95 세이다.

일부 구체예에서, 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산의 경구용 제형과 같은 파골 세포 억제제에 의해 염증성 병태, 예컨대 관절염과 같은 질병 또는 병태가 치료되는 인간은 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 6 개월 또는 적어도 1 년 동안 관절염을 앓고 있다.

일부 구체예에서, 관절염은 무릎, 팔꿈치, 손가락, 손목, 어깨, 발목, 척추 또는 엉덩이에 영향을 미친다.

관절염 또는 무릎 통증과 같은 관절 통증의 치료를 위해, 일부 구체예에서, 치료받는 사람은 OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는다.

일부 구체예에서, 상기 사람은 골수 병변과 같은 병변을 갖는다. 일부 구체예에서, 골수 병변을 치료받는 사람은 정상 관절 공간 무릎 통증, OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는다.

일부 구체예에서, 상기 사람은 0-10 숫자 통증 등급(numerical rating scale, NRS)을 이용하여 측정시 5 이상 또는 100 mm 시각 통증 척도(VAS)를 이용하여 측정시 50 mm 이상의 기저선 통증 강도를 갖는다. 일부 구체예에서, 통증을 치료받는 사람은 정상 관절 공간 무릎 통증, OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는다.

골수 병변(BML)은 자기 공명 영상(MRI) 상에서의 국소 골수 신호 강도 변경을 포함한다. BML은 무릎에 존재할 수 있으며, 무릎의 골관절염의 중요한 특징일 수 있다. BML은 또한 류마티스 관절염, 골괴사, 강직 척추염 및 일과성 골다공증과 같은 다른 류마티스 병태에 설명되어 있으며, 종종 골수 부종(BME)으로 지칭된다.

일부 구체예에서, 예컨대 졸레드론산으로 관절염을 치료받는 사람은 골수 병변과 관련된 무릎의 골관절염을 갖는다.

일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제를 골수 병변의 치료에 사용할 수 있다.

일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제를 무릎, 어깨, 발목, 손목, 손, 손가락, 척추 또는 엉덩이의 골수 병변의 치료에 사용할 수 있다.

흔히 사용되는 통증 강도의 척도는 시각 통증 척도(VAS) 및 숫자 통증 등급(NRS)를 포함한다. VAS 접근법에서는, 환자가 10 cm(또는 100 mm) VAS 상에서의 점수(0=통증 없음, 및 10=가능한 최악의 통증)를 마킹하여 이들의 통증의 중증도를 등급화한다. NRS 접근법에서는, 환자가 10점 NRS(0=통증 없음, 및 10=가능한 최악의 통증)에 말로 반응하여 이들의 통증의 중등도를 등급화한다. VAS 및 NRS 점수는 상호 강하게 관련되어 있는 것으로 밝혀졌으며(회귀선의 기울기, 1.01), 이는 10 cm VAS 상의 점수가 10 점 NRS 상의 동일한 점수와 등가임을 시사한다(Bijur PE et al. Acad Emerg Med 2003; 10:390-392). 예컨대, 5 cm(또는 50 mm)의 VAS 점수는 5의 NRS 점수와 등가이다. 5 cm 또는 50 mm 이상의 VAS 점수 또는 5 이상의 NRS 점수를 갖는 사람에서의 무릎 통증을 본원에서는 중등도 내지 중증 무릎 통증으로서 지칭할 수 있다.

일부 구체예에서, 통증, 염증, 유사한 병태 또는 본원에 기재된 병태 중 임의의 것을 앓는 환자는 5 이상의 NRS 또는 5 cm 이상의 VAS를 갖는다. 일부 구체예에서, 환자는 4 이상의 NRS 또는 4 cm 이상의 VAS를 갖는다. 일부 구체예에서, 환자는 6 이상의 NRS 또는 6 cm 이상의 VAS를 갖는다. 일부 구체예에서, 환자는 7 이상의 NRS 또는 7 cm 이상의 VAS를 갖는다. 일부 구체예에서, 환자는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10의 NRS를 갖는다. 일부 구체예에서, 환자는 약 1 cm, 약 2 cm, 약 3 cm, 약 4 cm, 약 5 cm, 약 6 cm, 약 7 cm, 약 8 cm, 약 9 cm 또는 약 10 cm의 VAS를 갖는다.

무릎 통증 또는 골수 병변과 관련된 통증에 있어서, 일부 구체예에서, 졸레드론산과 같은 질소 함유 비스포스포네이트로의 치료는 100 mm 스케일을 이용하여 측정된 시각 통증 척도(VAS) 통증 점수를 적어도 약 5 mm, 적어도 약 8 mm, 적어도 약 10 mm, 적어도 약 15 mm, 약 50 mm까지 또는 약 100 mm까지 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, VAS 점수는 위약에 비해 적어도 약 5 mm, 적어도 약 8 mm, 적어도 약 10 mm, 적어도 약 15 mm, 약 50 mm까지 또는 약 100 mm까지 감소될 수 있다.

졸레드론산과 같은 질소 함유 비스포스포네이트로의 치료는 0-10 스케일을 이용하여 측정된 숫자 통증 등급(NRS) 통증 점수를 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.5, 적어도 약 0.8, 적어도 약 1, 적어도 약 1.5, 약 5까지 또는 약 10까지 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, NRS 점수는 위약에 비해 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.5, 적어도 약 0.8, 적어도 약 1, 적어도 약 1.5, 약 5까지 또는 약 10까지 감소될 수 있다.

일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제를 골수 병변의 크기의 감소에 사용할 수 있다. 병변의 면적은 모든 병변의 총 면적으로서 또는 임의의 하나의 병변의 면적으로서 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 총 면적은 내측 경골 면적, 내측 대퇴부 면적, 측면 경골 면적 및 측면 대퇴부 면적을 포함한다. 일부 구체예에서, 골수 병변은 슬개골에 위치한다.

일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제의 사용으로 적어도 약 240 ㎟의 골수 병변의 총 면적의 감소가 달성된다. 일부 구체예에서, 총 면적의 감소는 적어도 약 220 ㎟, 적어도 약 200 ㎟, 적어도 약 150 ㎟, 적어도 약 100 ㎟ 또는 적어도 약 50 ㎟이다. 일부 구체예에서, 골수 병변의 크기의 감소는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%의 기저선에 대한 감소를 나타낸다. 일부 구체예에서, 골수 병변의 면적의 감소는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 120%, 적어도 약 150%, 적어도 약 170%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400% 또는 적어도 약 450%의 위약에 대한 개선을 나타낸다. 일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제의 사용으로 경시적인 골수 병변의 크기의 증가가 억제된다.

관절 공간 좁아짐(JSN)은 통상적으로 국제 골관절염 연구협회(Osteoarthritis Research Society International, OARSI) 도해서 기준 또는 켈그렌 및 로렌스(K/L) 시스템을 이용하여 등급화된다. 0-3 스케일을 이용하는 OARSI 도해서 기준 등급 JSN에서, 0 등급은 JSN의 부재를 나타내고, 1, 2 및 3 등급은 각각 경도, 중등도 및 중증 JSN을 나타낸다(Altman and Gold, Osteoarthritis Cartilage 2007;15(Suppl A):A1-A56). 0-4 스케일을 이용하는 K/L 시스템 등급 JSN에서, 0 등급은 JSN의 부재를 나타내고, 1 등급은 JSN이 의심됨을 나타내고, 2, 3 및 4 등급은 각각 최소, 중등도 및 중중 JSN을 나타낸다(Kellgren and Lawrence, Ann Rheum Dis 1957;16:494-502). 이들 기준에 근거하여, OARSI 0 등급(JSN의 부재)는 대략 K/L 0-1 등급(JSN의 부재 또는 의심스러운 존재)이다. 무릎에 ARSI 0 등급 또는 K/L 1 등급 JSN을 갖는 사람에서의 무릎 통증을 본원에서는 "정상 관절 공간 무릎 통증"으로 지칭할 수 있다.

OARSI 0 등급 또는 K/L 0-1 등급 JSN을 갖는 환자에 대한 일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제의 사용으로 적어도 약 240 ㎟의 골수 병변의 총 면적의 감소가 달성된다. 일부 구체예에서, 총 면적의 감소는 적어도 약 220 ㎟, 적어도 약 200 ㎟, 적어도 약 150 ㎟, 적어도 약 100 ㎟ 또는 적어도 약 50 ㎟이다. 일부 구체예에서, 골수 병변의 크기의 감소는 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%의 기저선에 대한 감소를 나타낸다. 일부 구체예에서, 골수 병변의 면적의 감소는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 120%, 적어도 약 150%, 적어도 약 170%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400% 또는 적어도 약 450%의 위약에 대한 개선을 나타낸다. 일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제의 사용으로 경시적인 골수 병변의 크기의 증가가 억제된다.

OARSI 1-2 등급 또는 K/L 2-4 등급 JSN을 갖는 환자에 대한 일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제의 사용으로 적어도 약 100 ㎟의 골수 병변의 총 면적의 감소가 달성된다. 일부 구체예에서, 총 면적의 감소는 적어도 약 50 ㎟, 적어도 약 60 ㎟, 적어도 약 80 ㎟, 적어도 약 85 ㎟, 적어도 약 90 ㎟, 적어도 약 100 ㎟, 적어도 약 105 ㎟, 적어도 약 110 ㎟ 또는 적어도 약 115 ㎟이다. 일부 구체예에서, 골수 병변의 크기의 감소는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%의 기저선에 대한 감소를 나타낸다. 일부 구체예에서, 골수 병변의 면적의 감소는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 115%, 적어도 약 125%, 적어도 약 135%, 적어도 약 150%, 적어도 약 170%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400% 또는 적어도 약 450%의 위약에 대한 개선을 나타낸다. 일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제의 사용으로 경시적인 골수 병변의 크기의 증가가 억제된다.

일부 구체예에서, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산(minodronic acid) 등을 비롯한 질소 함유 비스포스포네이트와 같은 파골 세포 활성의 억제제는 섬유 근육통의 치료에 사용된다.

일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여로 적어도 약 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 6 개월 또는 심지어 적어도 약 12 개월 지속되는 통증의 감소가 달성된다. 일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여로, 파골 세포 활성의 억제제의 투여 후 3 시간 초과에서, 약 1 일에서, 약 2 일 내지 약 5 일에서, 약 1 주에서, 약 2 주에서, 약 3 주에서, 약 1 개월에서, 약 5 주에서, 약 6 주에서, 약 7 주에서, 약 2 개월에서, 약 9 주에서, 약 10 주에서, 약 11 주에서, 약 3 개월에서, 약 4 개월에서, 약 6 개월에서 또는 약 12 개월에서 관찰되는 통증의 감소가 달성된다.

일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여로 3 시간 초과에서, 그러나 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월 또는 6 개월에 또는 그 전에 관찰되는 통증의 감소가 달성된다.

일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여로 약 3 개월 이하, 약 4 개월 이하, 약 5 개월 이하 또는 약 6 개월 이하의 지속 기간으로 3 시간 초과에서 관찰되는 통증의 감소가 달성된다.

일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여 후, 투여 전의 크기에 비한 골수 병변의 면적은 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월까지 또는 심지어 12 개월 이상까지 감소된 채로 유지된다. 일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여 후, 투여 전의 크기에 비한 골수 병변의 면적은 약 3 개월에서, 약 4 개월에서, 약 5 개월에서, 약 6 개월에서 또는 약 12 개월에서 감소된다.

일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여 후, 투여 전의 크기에 비한 모딕 변화 또는 VESC의 크기는 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월까지 동안 또는 심지어 12 개월 이상까지 동안 감소된 채로 유지된다. 일부 구체예에 따르면, 파골 세포 활성의 억제제의 투여 후, 투여 전의 크기에 비한 모딕 변화 또는 VESC의 크기는 약 4 개월에서, 약 5 개월에서, 약 6 개월에서 또는 약 12 개월에서 감소된다.

일부 구체예에서, 질소 함유 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산, 이반드론산 또는 미노드론산과 같은 파골 세포 억제제는 복합 국소 통증 증후군 I형(CRPS-I), 복합 국소 통증 증후군 II형(CRPS-II), CRPS-NOS 또는 다른 유형의 CRPS와 같은 복합 국소 통증 증후군의 경감을 위해 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 복합 국소 통증 증후군 I형(CRPS-I), 복합 국소 통증 증후군 II형(CRPS-II), CRPS-NOS 또는 다른 유형의 CRPS와 같은 복합 국소 통증 증후군을 경감시키기 위해 경구 투여될 수 있다. CRPS는 염증성 통증의 한 유형이다. CRPS는 또한 신경병성 요소를 가질 수 있다.

복합 국소 통증 증후군은 쇠약성(debilitating) 통증 증후군이다. 이는 부종, 및 자율, 운동 및 감각 변화를 동반할 수 있는, 팔의 심한 통증을 특징으로 한다.

일부 구체예에서, 질소 함유 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산 또는 미노드론산과 같은 파골 세포 억제제는, 비스테로이드 항염증 약물(NSAID), 아편, 또는 통증, 염증, 유사한 병태 또는 본원에 기재된 임의의 병태를 앓는 환자를 위한 다른 통증 투약의 사용을 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 예컨대, NSAID, 아편 또는 다른 통증 투약의 사용이, 파골 세포 억제제의 투약 없는 NSAID, 아편 또는 다른 통증 투약의 사용에 비해, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%, 약 100%까지 감소될 수 있다. 아편, NSAID 또는 다른 통증 투약의 사용이, 기전선으로의 NSAID, 아편 또는 다른 통증 투약의 사용에 비해, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%, 약 100%까지 감소될 수 있다.

NSAID, 아편 또는 다른 통증 투약의 사용의 감소는 파골 세포 억제제의 투여 후, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월 또는 약 1 년 이상에서 관찰될 수 있다.

염증성 병태와 관련된 통증의 경감에의 경구용 졸레드론산의 이용과 관련하여, 통증의 경감은 예컨대 제형의 투여 후 몇 시간의 기간 동안의 단기성일 수 있고, 및/또는 통증의 경감은 예컨대 졸레드론산의 경구 투여 후 수일, 수주 또는 심지어 수 개월 동안 지속되는 장기성일 수 있다. 일부 구체예에서, 인간과 같은 포유 동물은 졸레드론산 포함 경구용 제형을 투여하고 적어도 약 3 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 12 시간, 적어도 약 24 시간, 적어도 약 48 시간, 적어도 약 1 주, 적어도 약 2 주, 또는 적어도 약 3 주 후 유의적인 통증 경감을 경험한다. 일부 구체예에서, 인간과 같은 포유 동물은 졸레드론산 포함 경구용 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 2 주, 약 3 시간 내지 약 3 주, 약 3 시간 내지 약 24 시간, 약 6 시간 내지 약 2 주, 또는 약 6 시간 내지 약 24 시간, 약 3 일 내지 약 2 주, 약 6 일 내지 약 2 주의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험한다. 일부 구체예에서, 치료되는 인간은 졸레드론산과 같은 파골 세포 억제제의 가장 최근의 용량의 투여 후, 3 개월, 6 개월, 9 개월 또는 1 년에서 유의적인 통증 경감을 갖는다.

본 명세서에 기재된 임의의 병태의 치료에 관하여, 일부 구체예에서 졸레드론산을 포함하는 제1 경구용 제형이 투여되고, 경구용 졸레드론산을 포함하는 제2 경구용 제형이 투여된다. 2개 제형의 투여 시기는, 제1 경구용 제형, 제1 경구용 제형에 대한 제2 경구용 제형에 관해, 제2 경구용 제형이 5 x T_max 이상(예컨대, T_max가 1 시간일 경우, 5 시간 또는 그 보다 늦은 시간에서), 적어도 10 x T_max 이상, 적어도 약 15 x T_max 이상, 적어도 약 20 x T_max 이상, 적어도 약 50 x T_max 이상 또는 적어도 약 200 x T_max 이상이 되도록 투여되는 시기일 수 있으며, 여기서 T_max는 제1 경구용 제형에 대한 최대 혈장 농도의 시간이다.

일부 구체예는 염증성 통증, 관절염 또는 복합 국소 통증 증후군과 같은 본 명세서에 기재된 병태의 치료로서, 치료는 병태를 치료하기 위해 포유 동물에게 단 하나의 제형을 투여하는 것 또는 포유 동물에게 제1 제형을 투여한 후 포유 동물에게 제2 제형을 투여하는 것을 포함하는 치료를 포함한다. 2 이상의 제형이 투여될 경우, 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성되기 전에 또는 제1 경구용 제형의 통증 경감 효과에서의 피크가 제형을 공급받는 포유 동물에 의해 경험되기 전에, 제2 경구용 제형이 투여된다. 일부 구체예에서, 관찰 가능한 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여된다. 일부 구체예에서, 제1 경구용 제형이 투여되고 약 12 시간 내지 약 60 일, 약 24 시간 내지 약 28 일, 약 24 시간 내지 약 7 일, 약 24 시간 내지 약 14 일 또는 약 24 시간 내지 약 21 일 후에 제2 경구용 제형이 투여된다.

일부 구체예는 염증성 통증, 관절염 또는 복합 국소 통증 증후군과 같은 본 명세서에 기재된 병태의 치료로서, 치료는 포유 동물에게 제1 경구용 제형을 투여한 후 포유 동물에게 제2 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성된 후 제2 경구용 제형이 투여되거나, 또는 포유 동물이 제1 경구용 제형으로부터의 통증 경감을 여전히 경험하면서 또는 제1 경구용 제형으로부터의 통증 경감 효과가 관찰 가능한 동안 제2 경구용 제형이 투여되는 치료를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 제형은 제1 경구용 제형이 투여되고 약 12 시간 내지 약 60 일, 약 24 시간 내지 약 28 일, 약 24 시간 내지 약 7 일, 약 24 시간 내지 약 14 일 또는 약 24 시간 내지 약 21 일 후에 투여된다.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 또한 다발 골수종 및 고형 종양으로부터의 골전이와 관련된 통증을 비롯한 암 관련 통증을 경감시키기 위해 경구 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산은 암 비관련 통증인 통증의 치료에 사용된다. 예컨대, 졸레드론산은 다발 골수종, 고형 종양으로부터의 골전이, 악성종양의 고칼슘혈증, 뼈의 거대 세포 종양, 혈액암 또는 백혈병, 또는 고형 종양 또는 암과 관련되지 않은 통증의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

통증 경감 외에, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 경구 투여는 또한 통증 요소를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있는 질병 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 예컨대, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 통증 병태 중 임의의 것 또는 상기 기재된 유형의 병태의 통증을 단순히 경감시키지 않는 치료, 및 통증 경감 발생 없이 병태가 치료되는 식으로 실시되는 치료를 비롯한 이들 병태의 치료에 유용할 수 있다. 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트가 제공할 수도 있고 제공하지 않을 수도 있는 임의의 통증 경감 외에, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 대사 질병 또는 병태와 같은 질병 또는 병태; 통증과 관련되지 않은 염증성 질병 또는 병태를 비롯한 염증성 질병 또는 병태; 암 질병 또는 병태; 신경계 질병 또는 병태 등의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 경구 투여는 또한 복합 국소 통증 증후군, 류마티스 관절염, 골관절염, 침식성 골관절염, 강직 척추염을 비롯한 축성 척추관절염, 급성 척추 압궤 골절, 섬유 형성 이상, SAPHO 증후군, 골다공증, 일과성 골다공증, 또는 엉덩이의 일과성 골다공증의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 다른 비스포스페이트의 경구 투여는 또한 악성종양의 고칼슘혈증, 다발 골수종, 고형 종양으로부터의 골전이, 뼈의 파젯병, 뼈의 거대 세포 종양, 혈액암 또는 백혈병, 또는 고형 종양 또는 암의 치료에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형을 투여함으로써 이들 병태 중 하나의 치료에서 향상된 졸레드론산의 생체이용률이 달성될 수 있다. 이는 이산 형태가 사용되는 것에 비해, 사용되는 이나트륨 염의 몰량 감소를 가능하게 할 수 있다.

일부 질소 함유 비스포스포네이트는 하기 식 A로 표시될 수 있다.

식 A와 관련하여, R¹은 F, Cl, Br, H 또는 OH이다. 일부 구체예에서, R¹은 OH이다.

식 A와 관련하여, R²는 아미노알킬, 예컨대 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노펜틸, 디메틸아미노에틸, 메틸펜틸아미노에틸 등; 또는 임의 치환된 헤테로시클일 알킬, 예컨대 임의 치환된 이미다졸일메틸, 임의 치환된 피리디닐메틸 등이다. 일부 구체예에서, R²는 임의 치환된 이미다졸일알킬이다.

달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클일 알킬과 같은 화합물 또는 화학적 구조 특징물이 "임의 치환된"이라고 지칭될 때, 이는 치환체가 없는(즉, 비치환된) 특징물, 또는 특징물이 1 이상의 치환기를 가짐을 의미하는 치환된 특징물을 포함한다. 용어 "치환기"는 당업계의 숙련자 중 하나에게 공지된 가장 넓은 의미를 가지며, 모화합물 또는 구조 특징물에 1 이상의 수소 원자를 치환하는 모이어티를 포함한다. 용어 "치환하다"는 본원에서 단지 편의를 위해 사용되며, 화합물이 하나의 원자를 다른 원자로 치환하여 형성되어야 하는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 치환기는 분자량(예, 치환기의 원자의 원자 질량의 합)이 15 g/몰 내지 50 g/몰, 15 g/몰 내지 100 g/몰, 15 g/몰 내지 150 g/몰,15 g/몰 내지 200 g/몰, 15 g/몰 내지 300 g/몰 또는 15 g/몰 내지 500 g/몰일 수 있는, 당업계에 공지된 임의의 통상의 유기 모이어티일 수 있다. 일부 구체예에서, 치환기는 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5 개의 탄소 원자; 및 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5 개의 헤테로 원자를 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 여기서 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O, P, S, Si, F, Cl, Br 또는 I일 수 있고; 단, 치환기는 하나의 C, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br 또는 I 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 치환기는 독립적으로 약 15 Da 내지 약 600 Da의 분자량을 가질 수 있으며, 2∼5개의 화학적 원소로 이루어질 수 있고, 여기서 화학적 원소는 독립적으로 C, H, O, N, P, S, Si, F, Cl 또는 Br이다. 일부 구체예에서, 치환기는 임의 치환된 알킬, -O-알킬(예, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -OC₄H₉ 등), -S-알킬(예, -SCH₃, -SC₂H₅, -SC₃H₇, -SC₄H₉ 등), -NR'R", -OH, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, 퍼플루오로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아민 또는 할로겐이며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 임의 치환된 알킬이다. 치환기가 "임의 치환된"이라고 기재될 때마다, 그 치환기는 상기 치환기로 치환될 수 있다.

편의상, 용어 "분자량"은 완전한 분자가 아닐 수 있더라도, 분자의 모이어티 또는 일부에 대해, 분자의 모이어티 또는 일부 내 원자의 원자 질량의 총합을 지칭하는 데에 사용된다.

질소 함유 비스포스포네이트의 예는 파미드론산, 인카드론산, 이반드론산, 리세드론산, 미노드론산, 시마드론산, 네리드론산, 알렌드론산, 올파드론산, 졸레드론산 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

졸레드론산은 하기 도시된 구조를 가지며, 졸레드로네이트로도 지칭된다.

달리 지시하지 않는 한, 본 명세서에서 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의한, 졸레드론산과 같은 화합물에 대한 임의의 지칭은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 이나트륨 염; 다른 고체 형태, 예컨대 다형, 용매화물, 수화물 등; 호변이성체; 또는 화합물이 본 명세서에 기재된 대로 사용되는 조건 하에서 본 명세서에 기재된 화합물로 빠르게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학종을 포함한다.

일부 구체예에서, 졸레드론산은 졸레드론산의 2가 음이온(dianion)의 염과 같은 염 형태를 포함하는 제형으로 투여된다. 일부 구체예에서, 졸레드론산은 졸레드론산의 이나트륨 염 형태를 포함하는 제형으로 투여된다. 일부 구체예에서, 졸레드론산은 일나트륨 염, 이나트륨 염, 삼나트륨 염 등과 같은 나트륨 염 형태로 투여된다. 일부 환경에서는, 이나트륨 염의 사용이 바람직할 수 있다. 예컨대, 이나트륨 염이 이산 형태보다는 물에 훨씬 더 가용성이 있다. 그 결과, 일부 공정에서는, 이산 형태보다는 이나트륨 염이 작업하기 더 용이할 수 있다. 추가로, 나트륨 염은 이산 형태에 비해 경구 섭취시 생체이용성이 더 크고 및/또는 더 빠르게 흡수될 수 있다.

화합물 1의 염의 예를 하기에 나타낸다.

식 중, X^-는 임의의 적절한 음이온, 예컨대 F^-, Br^-, Cl^-, I^-, OH^-, 아세테이트 등이고; M⁺는 임의의 적절한 양이온, 예컨대 Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺ 등이다. 다수의 다른 염 형태도 가능하다.

일부 구체예에서, 화합물 1은 하기 식으로 더 표시될 수 있다.

일부 구체예에서, 화합물 1은 수화물 형태로 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 화합물 1은 화합물 1의 양이온, 1가 음이온, 2가 음이온, 3가 음이온 등의 염 또는 양쪽성 이온 형태와 같은 염 형태를 포함하는 제형으로 투여된다.

화합물 1은 조성물에 존재하는 졸레드론산, 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로, 약 100% w/w 미만, 약 50% w/w, 약 20% w/w 미만, 약 10% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.07% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.04% w/w, 약 0.03% w/w 미만, 약 0.02% w/w 미만; 및/또는 0% w/w 초과, 적어도 약 0.00000001% w/w, 적어도 약 0.000001% w/w 또는 적어도 약 0.00001% w/w와 같은 임의의 양으로 존재할 수 있다.

화합물 2의 염의 예를 하기에 나타낸다.

일부 구체예에서, 화합물 2의 염은 하기 식으로 더 표시될 수 있다.

일부 구체예에서, 화합물 2는 수화물 형태로 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 화합물 2는 화합물 2의 양이온, 1가 음이온, 2가 음이온, 3가 음이온 등의 염 또는 양쪽성 이온 형태와 같은 염 형태를 포함하는 제형으로 투여된다.

화합물 2는 조성물에 존재하는 졸레드론산, 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로, 약 100% w/w 미만, 약 50% w/w, 약 20% w/w 미만, 약 10% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.3 w/w 미만, 약 0.2 w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.08 w/w 미만, 약 0.07% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.04% w/w, 약 0.03% w/w 미만, 약 0.02% w/w 미만; 및/또는 0% w/w 초과, 적어도 약 0.00000001% w/w, 적어도 약 0.000001% w/w 또는 적어도 약 0.00001% w/w와 같은 임의의 양으로 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 0.1% w/w 미만인 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 등을 비롯한 질소 함유 비스포스포네이트와 같은 파골 세포 억제제의, 이를 필요로 하는 환자 또는 포유 동물에의 투여는, 모딕 변화(MC)에 영향을 미친다. 예컨대, 상기 화합물 중 임의의 것을, 자기 공명 영상(MRI)을 이용하여 보이는 모딕 변화 또는 척추 종판 신호 변화(VESC) 및 골수 변화, 또는 모딕 변화와 관련된 목 통증 또는 등 통증의 치료에 사용할 수 있다.

본원에서 사용되는 바의 모딕 변화는 당업계에서의 이의 통상적인 의미를 포함하며, 자기 공명 영상(MRI)을 이용하여 보이는 병리학적 척추 종판 및 골수 변화를 지칭한다. 모딕 변화는 또한 척추 종판 신호 변화(VESC)로서 지칭될 수 있다. 모딕 변화는 1형(M1), 2형(M2) 및 3형(M3) 병변 또는 변화를 비롯한 다양한 유형으로 분류될 수 있으며, 이들 중 어떤 것은 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 등을 비롯한 질소 비스포스포네이트와 같은 파골 세포 억제제를 사용하여 치료될 수 있다. 동일한 환자에서 상이한 유형의 모딕 변화, 예컨대 1형 및 2형 모딕 변화(M1/2)가 생길 수 있다. 일부 경우, M1 변화는 다른 유형의 모딕 변화보다 요통과 관련되어 있다.

VESC는 척추염, 외상, 강직 척추염을 비롯한 척추 관절병, 슈몰 결절, 골절, 종양, 및 척수 경색증을 포함하나 이에 한정되지 않는 상이한 유형의 요통을 갖는 환자에서 발견될 수 있다. 강직 척추염에서의 병변은 MRI 또는 다른 의학적 영상 기구를 이용하여 검출될 수 있는 골염 및 척추 원반염을 포함한다.

모딕 변화는 경부, 가슴, 허리 및 천골 척추에서 발견될 수 있다. 모딕 변화는 C1/2, C2/3, C3/4, C4/5, C5/6, C6/7, C7/T1, T1/2, T2/3, T3/4, T4/5, T5/6, T6/7, T7/8, T8/9, T9/10, T10/11, T11/12, T12/L1, L1/2, L2/3, L3/4, L4/5, L5/S1 등과 같은 다양한 척추 레벨에서 발견될 수 있으며, 이들 중 어떤 것은 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 등을 비롯한 질소 비스포스포네이트와 같은 파골 세포 억제제를 사용하여 치료할 수 있다.

일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 L2/3에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 L3/4에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 L4/5에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 L5/S1에 위치한다.

일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 C3/4에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 C4/5에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 C5/6에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 C6/7에 위치한다.

일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 T5/6에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 T6/7에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 T7/8에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 T8/9에 위치한다. 일부 구체예에서, 치료되는 모딕 변화는 T9/10에 위치한다.

일부 구체예에서, 치료되는 환자는 대부분 M1을 갖는다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자는 대부분 M1/M2를 갖는다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자는 대부분 M2를 갖는다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자는 대부분 M3을 갖는다.

일부 구체예에서, 치료되는 환자가 갖는 최악의 유형의 병변은 M1이다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자가 갖는 최악의 유형의 병변은 M1/2이다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자가 갖는 최악의 유형의 병변은 M2이다.

일부 구체예에서, 치료되는 환자는 2 이상의 레벨의 모딕 변화를 갖는다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자는 3 이상의 레벨의 모딕 변화를 갖는다. 일부 구체예에서, 2 레벨 또는 3 이상의 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시에, 1 레벨 또는 2 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시 얻어지는 것보다, 더 큰 통증 경감이 얻어진다.

일부 구체예에서, 2 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시에, 1 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시 얻어지는 것보다, 더 큰 통증 경감이 얻어진다.

일부 구체예에서, 3 이상의 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시에, 1 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시 얻어지는 것보다, 더 큰 통증 경감이 얻어진다.

일부 구체예에서, 3 이상의 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시에, 2 레벨의 모딕 변화를 갖는 환자의 치료시 얻어지는 것보다, 더 큰 통증 경감이 얻어진다.

일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제는 요통 또는 본원에 기재된 임의의 다른 유형의 통증 또는 병태를 갖는 환자에서 염증 유발 시토카인의 수준의 감소를 가져오는 데에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 등을 비롯한 질소 함유 비스포스포네이트와 같은 파골 세포 활성의 억제제로 치료시에 염증 유발 시토카인의 기저선 수준이 더 큰 환자에서, 더 큰 통증 경감이 얻어질 수 있다. 일부 구체예에서, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 등을 비롯한 질소 함유 비스포스포네이트와 같은 파골 세포 활성의 억제제로 치료시에 염증 유발 시토카인의 수준의 감소 또는 더 큰 감소를 경험하는 환자에서 더 큰 통증 경감이 얻어질 수 있다. 염증 유발 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, 종양 괴사 알파(TNF-알파), 인터페론 감마 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

일부 구체예에서, 졸레드론산, 미노드론산 등을 비롯한 질소 함유 비스포스포네이트와 같은 파골 세포 활성의 억제제를 이를 필요로 하는 환자 또는 포유 동물에 사용함으로써, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%의 모딕 변화 또는 VESC의 크기에서의 기전선에 대한 감소가 달성된다. 일부 구체예에서, 모딕 변화 또는 VESC의 감소 크기는 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 120%, 적어도 약 150%, 적어도 약 170%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400% 또는 적어도 약 450%의 위약에 대한 개선을 나타낸다. 일부 구체예에서, 파골 세포 활성의 억제제의 사용으로 경시적인 모딕 변화 또는 VESC의 크기의 증가가 억제된다.

이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 경구 투여함으로써 졸레드론산의 경구 생체이용률이 향상될 수 있다. 예컨대, 이산 형태의 졸레드론산의 투여에 비해, 졸레드론산의 생체이용률이 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 및/또는 약 100%까지 또는 약 200%까지 개선될 수 있다.

이나트륨 염의 생체이용률 개선으로 인해, 제형은 다르게 졸레드론산의 이산 형태가 투여된 것보다 몰 기준으로 더 적은 졸레드론산의 이나트륨 염 형태를 함유할 수 있거나 또는 인간과 같은 포유 동물이 이를 받을 수 있다. 예컨대, 제형은 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 이산 형태의 졸레드론산이 투여된 몰량과 같이, 다르게 투여된 졸레드론산의 이산의 양에 비해, 적어도 약 10 몰% 적은, 적어도 약 20 몰% 적은, 적어도 약 40 몰% 적은, 적어도 약 50 몰% 적은, 및/또는 약 90 몰%까지 적은 또는 95 몰%까지 적은 이나트륨 염 형태를 함유할 수 있거나 또는 포유 동물은 이를 받을 수 있다.

일부 구체예에서, 제형은 몰 기준으로 약 0.8n_d 내지 약 1.2n_d 또는 약 0.9n_d 내지 약 1.1n_d의 값을 갖는 이나트륨 염 형태의 양을 함유하거나 또는 (인간과 같은) 포유 동물에게 이러한 양이 투여되고, 여기서

n_d = (b_a/b_d)(n_a)

이며, 식 중, b_a는 이산 형태의 생체이용률이고, b_d는 이나트륨 염 형태의 생체이용률이며, n_a는 졸레드론산의 이산 형태를 함유하는 제형에서 투여되었을 이산의 몰수이다. 예컨대, 이산 형태가 0.01의 생체이용률(b_a)을 가지며 이나트륨 염 형태가 0.015의 생체이용률(b_a)을 가지며, 제형이 보통 0.001 몰의 이산을 함유할 경우, n_d는 (0.01/0.015)(0.001 몰) 또는 약 0.00067 몰일 것이다. 일부 구체예에서, 이나트륨 염은 약 n_d의 값을 갖는 양으로 투여된다.

졸레드론산의 이산 형태에 비해 감소된 몰량의 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 경구용 제형에 관하여, 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 충분히 높아서, 약물이 포유 동물에 투여될 경우, 적어도 졸레드론산이 이산 형태로 투여되는 경우에 존재하였을 것만큼 많은 졸레드론산이 포유 동물의 혈액에 존재한다.

졸레드론산의 이나트륨 염 형태를 포함하는 경구용 제형에 관하여, 일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태는 졸레드론산이 이산 형태에 있을 경우 존재하는 것보다 더 낮은 몰량으로 존재하고; 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 이나트륨 염의 더 낮은 몰량이 포유 동물의 혈장에 전달된 졸레드론산의 양을 감소시키지 않는 정도로, 개선된 생체이용률을 갖는다.

졸레드론산을 포함하는 일부 경구용 제형은 특정 종의 포유 동물, 예컨대 개, 래트, 인간 등에 적절한 졸레드론산 및 구성을 갖는다. 이러한 제형은 특정 종의 포유 동물에서 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적(AUC)에 대한 원하는 범위를 가져오는 양으로 존재하는 졸레드론산을 가질 수 있다. 예컨대 경구용 제형의 졸레드론산의 용량 및 구성은, 포유 동물에의 경구용 제형의 투여시, 약 1 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL, 약 3 ng·hr/mL 내지 약 30 ng·hr/mL, 약 3 ng·hr/mL 내지 약 10 ng·hr/mL, 약 50 ng·hr/mL 내지 약 700 ng·hr/mL, 약 130 ng·hr/mL 내지 약 180 ng·hr/mL, 약 300 ng·hr/mL 내지 약 450 ng·hr/mL, 약 300 ng·hr/mL 내지 약 350 ng·hr/mL, 약 300 ng·hr/mL 내지 약 310 ng·hr/mL, 약 340 ng·hr/mL 내지 약 350 ng·hr/mL, 약 370 ng·hr/mL 내지 약 420 ng·hr/mL, 약 380 ng·hr/mL 내지 약 390 ng·hr/mL, 약 405 ng·hr/mL 내지 약 415 ng·hr/mL, 약 140 ng·hr/mL 내지 약 160 ng·hr/mL, 약 140 ng·hr/mL 내지 약 150 ng·hr/mL, 약 150 ng·hr/mL 내지 약 160 ng·hr/mL, 약 140 ng·hr/mL, 142 ng·hr/mL, 약 155 ng·hr/mL, 약 305 ng·hr/mL, 304 ng·hr/mL, 약 345 ng·hr/mL, 343 ng·hr/mL, 약 385 ng·hr/mL, 384 ng·hr/mL, 약 410 ng·hr/mL의 졸레드론산의 AUC 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 AUC를 초래할 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, AUC는 마지막 측정된 농도에 대해 산출되고(AUC_(0-t)) 무한으로 외삽된(AUC_(0-inf)) AUC를 지칭한다.

특정 종의 포유 동물에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은 포유 동물에의 경구용 제형의 투여시, 약 0.2 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 30 ng/mL 내지 약 50 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 150 ng/mL, 약 80 ng/mL 내지 약 120 ng/mL, 약 90 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 97 ng/mL의 졸레드론산의 C_max를 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 C_max 초래하는 양으로 존재하는 졸레드론산을 가질 수 있다.

특정 종의 포유 동물에의 경구용 제형의 투여가 약 0.4 hr 내지 약 1 hr, 약 0.5 hr 또는 약 0.75 hr의 졸레드론산의 T_max 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 T_max를 초래하도록, 특정 종의 포유 동물에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형을 구성할 수 있다.

일부 구체예에서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 내 졸레드론산이 투여될 때마다 경구용 제형이 포유 동물에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하도록 하는 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 졸레드론산은, 제형이 투여되는 포유 동물에서 경구용 제형이 약 100 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 1000 ng·h/mL, 약 500 ng·h/mL 내지 약 1000 ng·h/mL 또는 약 500 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하도록 하는 양으로 존재한다. 이 양은 약 3∼4 주마다의 경구용 제형의 투여에 적절할 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산은, 제형이 투여되는 포유 동물에서 경구용 제형이 약 20 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 400 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 200 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 400 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 200 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 400 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 200 ng·h/mL 또는 약 200 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하도록 하는 양으로 존재한다. 이 양은 경구용 제형의 매주 투여에 또는 1 개월 동안의 3∼5 회의 개별 용량(individual dose)의 투여에 적절할 수 있다. 개별 용량은 제1 주 동안 제공되는 정기적인 간격으로 또는 1 개월 동안 3∼5개의 용량을 제공하는 임의의 다른 스케쥴로 제공될 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산은, 제형이 투여되는 포유 동물에서 경구용 제형이 약 4 ng·h/mL 내지 약 100 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL 내지 약 50 ng·h/mL, 약 10 ng·h/mL 내지 약 30 ng·h/mL, 20 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 400 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL 내지 약 200 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 400 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL 내지 약 200 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 400 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 약 125 ng·h/mL 내지 약 200 ng·h/mL 또는 약 200 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하도록 하는 양으로 존재한다. 이 양은 경구용 제형의 매일 투여에 적절할 수 있다. 일부 구체예에서, 제형은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 5∼10 또는 6∼10 연속일 동안 투여될 수 있다.

졸레드론산의 경구 투여, 특히 졸레드론산의 이나트륨 염 형태의 경구 투여는 정맥내 또는 피하와 같은 비경구 투여 모드에 비해 약물의 더 큰 지속 혈장 수준을 가져올 수 있다. 예컨대, 혈장 내 졸레드론산의 양은 투여가 약 24 시간 또는 48 시간 또는 그 이상 후에 이나트륨 염의 경구 투여에 대해 상당히 더 높을 수 있다. 일부 구체예에서, 경구용 졸레드론산은 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 3 내지 약 5 또는 약 3 내지 약 4와 같은 약 1 이상의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 경구 투여된 제형은 정맥 투여된 졸레드론산의 적어도 1.2 배, 적어도 약 2 배, 적어도 약 5 배, 약 1.2 배 내지 약 20 배, 약 2 배 내지 약 15 배, 약 5 배 내지 약 10 배 또는 약 8 내지 약 15 배와 같이 더 높은 24 시간 지속 혈장 수준 인자 또는 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는다. "지속 혈장 수준 인자", p_f는 하기 식에 의해 결정된다.

p_f = 1000 (C_t/C_max)

상기 식 중, C_max는 졸레드론산의 투여 후의 이의 최대 혈장 농도이고, Ct는 24 시간과 같은 해당 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도이다. 비경구 투여에 대해, C_max는 C₀, 또는 대략 신체에 약물의 전량을 주입한 직후의 농도일 수 있다. 지속 혈장 수준 인자는 또한 상기 식에서 C_t에 졸레드론산의 혈장 농도를 사용함으로써, 48 시간과 같은 다른 시간에 대해 얻을 수 있다. 예컨대, 투여 후 졸레드론산의 최대 혈장 수준이 1000 ng/mL이고 24 시간에서의 졸레드론산의 혈장 수준이 1 ng/mL일 경우, 24 시간 지속 혈장 수준 인자는 1이다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 12 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 33, 약 30, 약 35의 12 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 12 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 15, 약 12 내지 약 15 또는 16, 약 15 내지 약 20, 약 14, 약 12, 약 15의 24 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 6 내지 약 20, 약 8 내지 약 15, 약 9 내지 약 12 또는 13, 약 8 내지 약 10, 약 11 내지 약 13, 약 9, 약 13의 36 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 36 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 5 내지 약 20, 약 6 내지 약 15, 약 7 또는 8 내지 약 12 또는 13, 약 8 내지 약 10, 약 11 내지 약 13, 약 8, 약 12의 48 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 48 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 졸레드론산이 포유 동물의 특정 종에 대해 약 4 내지 약 20, 약 5 내지 약 10, 약 5 또는 6 내지 약 10 또는 11, 약 5 내지 약 6, 약 9 내지 약 10, 약 6, 약 10의 72 시간 지속 혈장 수준 인자, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 72 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 2 ng/mL 내지 약 3 ng/mL, 약 3 ng/mL 내지 약 4 ng/mL, 약 1.2 ng/mL, 약 2.6 ng/mL, 약 3.2 ng/mL의 의 12 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 1.0 ng/mL, 약 1.4 ng/mL의 24 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 1.3 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 1.1 ng/mL의 36 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.1 ng/mL 내지 약 2 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL, 약 0.9 ng/mL 내지 약 1.3 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 1.1 ng/mL의 48 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종이 약 0.2 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL 내지 약 1.5 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 0.3 ng/mL, 약 0.3 ng/mL 내지 약 0.6 ng/mL, 약 0.6 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 약 0.2 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.9 ng/mL의 72 시간에서의 졸레드론산의 혈장 농도, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 혈장 농도를 갖도록 구성될 수 있다.

포유 동물의 특정 종에 적절한 졸레드론산의 용량 및 구성을 갖는 졸레드론산 포함 경구용 제형은, 포유 동물의 특정 종에서의 졸레드론산의 제거 반감기가 약 30 시간 내지 약 100 시간, 약 40 시간 내지 약 60 시간, 약 40 시간 내지 약 50 시간, 약 50 시간 내지 약 60 시간, 약 42 시간, 약 51 시간, 약 59 시간 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 반감기이도록 구성될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바의 "제거 반감기"는 Win-Nonlin을 이용하는 비구획 분석에 의해 얻어지는 겉보기 1차 말단 혈장 제거 반감기(apparent first-order terminal plasma elimination half-life)를 지칭한다. 말단 혈장 제거 반감기는 유사 평형에 도달한 후 혈장 농도를 1/2로 감소시키는 데에 필요한 시간이며, 투여된 용량의 1/2을 제거하는 데에 필요한 시간이 아니다. 경구 투여된 약물에 대해, 말단 혈장 제거 반감기는 약물의 흡수 뿐 아니라 혈장 청소율 및 분산 정도에 의해 영향을 받을 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염 형태는, 졸레드론산의 이산 형태에 비해, 제형 내 임의의 생체이용률 향상제에 의해 제공되는 생체이용률에 대한 임의의 향상에 더하는 생체이용률에 대한 향상을 제공한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염 형태는, 졸레드론산의 이산 형태에 비해, 제형 내 임의의 생체이용률 향상제에 의해 제공되는 생체이용률에 대한 임의의 향상보다 큰 생체이용률에 대한 향상을 제공한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염 형태는 생체이용률 향상제가 실질적으로 없는 제형으로 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 고체이다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 염증성 병태의 치료에 사용된다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 관절염의 치료에 사용된다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 포함하는 제형은 복합 국소 통증 증후군의 치료에 사용된다.

일부 구체예에서, 졸레드론산은 물에 대한 용해도를 의미하는 수용해도가 1%(w/v) 초과, 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 또는 약 12%(w/v) 내지 약 13%(w/v)인 형태로 존재한다.

졸레드론산의 이나트륨 염 형태는, 졸레드론산의 이산 형태보다 더 압축성일 수 있다. 이는 제형이 소정 경도를 좀 더 쉽게 갖도록 할 수 있다. 이는 또한 약물 부하를 더 쉽게 증가시키도록 할 수 있어서, 소정 용량 경도에 대해 더 작은 정제를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이산 형태 또는 졸레드론산의 이나트륨 염 형태와 같은 졸레드론산의 고체 제형은 약 5 kPa 내지 약 20 kPa 또는 약 5 kPa 내지 약 14 kPa의 경도를 가질 수 있다.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트를 선택된 투여 경로 및 예컨대 개시 내용을 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005)에 기재된 바의 표준 약학적 실시를 기초로 하여 선택되는 약학적 담체와 합할 수 있다. 활성 성분 및 담체의 상대적인 비율은 예컨대 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 실시에 의해 결정될 수 있다.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 환자의 신체 내 소정 부위 또는 활동 부위(들)와 활성제(들)를 접촉시킬 수 있는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제와 함께, 의약과 함께 사용하는 데에 유용한 임의의 종래 수단에 의해 투여될 수 있다. 예컨대, 이는 약학 조성물 내 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 치료 활성 성분과 함께 사용할 수 있다.

일부 구체예에서, 파골 세포 억제제는 스테로이드와 공동 투여될 수 있다. 적절한 스테로이드는 예컨대 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 할시노나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-발러레이트, 아클레오메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르틸론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 17-아세포네이트, 17-부테프레이트 및 프레드니카르베이트를 포함한다.

임의의 유효 용량의 스테로이드를 사람에게 투여할 수 있다. 일부 구체예에서, 스테로이드의 용량은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 스테로이드이다. 일부 구체예에서, 스테로이드의 용량은 25 mg의 스테로이드를 초과하지 않으며, 5 mg의 스테로이드 이상이다.

스테로이드는 동일한 주입에서 졸레드론산과 혼합된 개별 주입(예컨대 7.5 mg의 메틸 프레드니솔론)에 의해 경구 제공(예컨대, 7.5 mg의 프레드니손)되거나, 또는 근육내로, 피하로, 장 좌제에 의해, 흡입 또는 관절 직접 주입에 의해 투여될 수 있다.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트는 선택된 투여 경로, 예컨대 경구, 직장 또는 비경구 투여에 적합화된 다양한 형태로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 측면에서 비경구 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 폐, 경막내, 정맥내, 근육내, 피하, 안구내, 활액내(intrasynovial), 경피를 비롯한 비롯한 경상피, 설하 및 볼; 국소; 흡입법을 거친 코 흡입; 및 직장계(rectal systemic).

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 유효량은 치료되는 병태의 중증도, 투여 경로, 제제 및 제형, 사용되는 비스포스포네이트 화합물의 물리적 특성, 및 개별 환자의 연령, 체중 및 반응과 같은 치료 의사에게 공지된 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

치료 조성물 내 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 양은 변동될 수 있다. 예컨대, 일부 액상 조성물은 약 0.0001%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 0.01%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 0.01% 내지 약 10%(w/v), 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v), 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 약 3%(w/v), 약 3%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 7%(w/v), 약 7%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 15%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 20%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 30%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 또는 약 40%(w/v) 내지 약 50%(w/v)의 졸레드론산을 포함할 수 있다.

일부 고상 조성물은 적어도 약 5%(w/w), 적어도 약 10%(w/w), 적어도 약 20%(w/w), 적어도 약 50%(w/w), 적어도 약 70%(w/w), 적어도 약 80%, 약 10%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 10%(w/w) 내지 약 20%(w/w), 약 20%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 40%(w/w), 약 40%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 60%(w/w), 약 70%(w/w) 내지 약 75%(w/w), 약 70%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 또는 약 80%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 졸레드론산을 포함할 수 있다.

임의의 적절량의, 질소 함유 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 비스포스포네이트를 비롯한 파골 세포 억제제를 사용할 수 있다. 일부 고상 또는 액상 경구용 제형, 또는 경구용 제형의 유닛(본 명세서에서 "경구용 제형(들)"으로 총칭됨)은 약 0.005 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.2 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 약 55 mg, 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 1500 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 150 ㎎의 졸레드론산, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 파골 세포 억제제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 경구용 파골 세포 억제제는 매일, 매주, 매달, 2 또는 3 개월마다, 1 년에 1 회 또는 1 년에 2 회 투여된다.

일부 경구용 제형은 약 0.005 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.2 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 55 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 2000 mg, 약 40 mg 내지 약 800 mg, 약 25 mg 내지 약 800 mg, 약 30 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg 또는 약 150 mg의 파골 세포 억제제 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 파골 세포 억제제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 경구용 파골 세포 억제제는 매일, 매주, 매월, 2 또는 3 개월마다, 1 년 1 회, 또는 1 년 2 회 투여된다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 18 ㎎/㎡, 약 80 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡, 약 90 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡의 졸레드론산, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산을 함유할 수 있다. ㎎/㎡로 표시된 모든 용량 범위 또는 양은 포유 동물의 신체 표면적으로 기준으로 한다.

일부 구체예에서, 질소 함유 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 비스포스포네이트를 비롯한 파골 세포 억제제의 일간 경구 용량은 약 0.005 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.2 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양이다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 일간 경구 용량은 약 35 ㎎/㎡ 미만, 약 30 ㎎/㎡ 미만, 약 25 ㎎/㎡ 미만, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 35 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 30 ㎎/㎡, 약 1.5 ㎎/㎡ 내지 약 25 ㎎/㎡, 약 1.8 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 30 ㎎/㎡, 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡, 약 18 ㎎/㎡, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다.

일부 구체예에서, 질소 함유 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 비스포스포네이트를 비롯한 파골 세포 억제제의 일간 경구 용량은 약 0.005 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.2 mg 내지 약 5 mg 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 파골 세포 억제제이다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 일간 경구 용량은 약 35 mg/㎡ 미만, 약 30 mg/㎡ 미만, 약 25 mg/㎡ 미만, 약 1 mg/㎡ 내지 약 35 mg/㎡, 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡, 약 1.5 mg/㎡ 내지 약 25 mg/㎡, 약 1.8 mg/㎡ 내지 약 20 mg/㎡, 약 10 mg/㎡ 내지 약 20 mg/㎡, 약 10 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡, 약 15 mg/㎡ 내지 약 20 mg/㎡, 약 18 mg/㎡ 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 파골 세포 억제제이다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 일간 경구 용량은 약 0.005 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.2 mg 내지 약 5 mg 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 일간 경구 용량은 약 35 mg/㎡ 미만, 약 30 mg/㎡ 미만, 약 25 mg/㎡ 미만, 약 1 mg/㎡ 내지 약 35 mg/㎡, 약 1 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡, 약 1.5 mg/㎡ 내지 약 25 mg/㎡, 약 1.8 mg/㎡ 내지 약 20 mg/㎡, 약 10 mg/㎡ 내지 약 20 mg/㎡, 약 10 mg/㎡ 내지 약 30 mg/㎡, 약 15 mg/㎡ 내지 약 20 mg/㎡, 약 18 mg/㎡ 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다.

일부 구체예에서, 질소 함유 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 비스포스포네이트를 비롯한 파골 세포 억제제의 주간 경구 용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg 또는 약 30 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 주간 경구 용량은 약 250 ㎎/㎡ 미만, 약 200 ㎎/㎡ 미만, 약 175 ㎎/㎡ 미만, 약 6 ㎎/㎡ 내지 약 250 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 210 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 170 ㎎/㎡, 약 4 ㎎/㎡ 내지 약 140 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 140 ㎎/㎡, 약 126 ㎎/㎡, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양이다. 주간 경구 용량은 1 주 동안 1 회 제공되는 단일 용량으로서 제공될 수 있거나, 또는 1 주 동안 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 회의 개별 용량으로 제공될 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 주간 경구 용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg 또는 약 30 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 주간 경구 용량은 약 250 mg/㎡ 미만, 약 200 mg/㎡ 미만, 약 175 mg/㎡ 미만, 약 6 mg/㎡ 내지 약 250 mg/㎡, 약 10 mg/㎡ 내지 약 210 mg/㎡, 약 10 mg/㎡ 내지 약 170 mg/㎡, 약 4 mg/㎡ 내지 약 140 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 140 mg/㎡, 약 126 mg/㎡ 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다. 주간 경구 용량은 1 주 동안 1 회 제공되는 단일 용량으로서 제공될 수 있거나, 또는 1 주 동안 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 회의 개별 용량으로 제공될 수 있다.

일부 구체예에서, 질소 함유 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 비스포스포네이트를 비롯한 파골 세포 억제제의 월간 용량 또는 한달 기간에 걸쳐 투여되는 파골 세포 억제제의 양은 약 5000 ㎎ 이하, 약 4000 ㎎ 이하, 약 3000 ㎎ 이하, 약 2000 ㎎ 이하, 약 1000 ㎎ 이하, 약 700 ㎎ 이하, 약 600 ㎎ 이하, 약 1 ㎎ 내지 약 4,000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 월간 용량이다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 월간 경구 용량은 약 1000 ㎎/㎡ 미만, 약 800 ㎎/㎡ 미만, 약 600 ㎎/㎡ 미만, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 800 ㎎/㎡, 약 70 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 450 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 500 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡, 약 500 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡, 약 540 ㎎/㎡, 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양이다. 월간 용량은 단일 용량으로서, 또는 1 개월 동안 투여되는 2 회 이상의 개별 용량으로서 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 2 또는 3 회의 주간 용량(weekly dose)으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 4 또는 5 회의 주간 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 28∼31 회의 일간 용량(daily dose)으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 1 개월 동안 5∼10 회의 개별 용량으로 투여된다. 월간 용량은 단 1 개월 동안 투여될 수 있거나, 또는 2 개월 이상 동안 반복적으로 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 졸레드론산의 월간 용량 또는 한달 기간에 걸쳐 투여되는 졸레드론산의 양은 약 5000 mg 이하, 약 4000 mg 이하, 약 3000 mg 이하, 약 2000 mg 이하, 약 1000 mg 이하, 약 700 mg 이하, 약 600 mg 이하, 약 1 mg 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 2000 mg, 약 40 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 40 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 월간 용량이다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 매달 경구 용량은 약 1000 mg/㎡ 미만, 약 800 mg/㎡ 미만, 약 600 mg/㎡ 미만, 약 10 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 50 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 70 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 50 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 450 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 540 mg/㎡ 또는 이들 값 중 임의의 것에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 범위의 임의의 양의 졸레드론산이다. 월간 용량은 단일 용량으로서 또는 한달 동안 투여되는 2 이상의 개별 용량으로서 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 2 또는 3 개의 주간 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 4 또는 5 개의 주간 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 28∼31 개의 매일 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 월간 용량은 한달 동안 5∼10 회의 개별 용량으로 투여된다. 월간 용량은 단 한달 동안 투여될 수 있거나, 또는 2 이상의 달 동안 반복 투여될 수 있다.

개, 래트, 토끼, 원숭이, 유인원 또는 인간과 같은 포유 동물에의 졸레드론산의 경구 투여와 관련하여, 약 0.03 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량 또는 이 범위 내의 임의의 더 작은 범위, 예컨대 약 0.4 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.1 mg/kg, 약 1.1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg, 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 1.7 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg, 약 1.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.1 mg/kg, 약 2.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.3 mg/kg, 약 2.3 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg, 약 2.7 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 2.9 mg/kg, 약 2.9 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 3.1 mg/kg, 약 3.1 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 3.2 mg/kg 내지 약 3.3 mg/kg, 약 3.3 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 3.4 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 3.6 mg/kg 내지 약 3.7 mg/kg, 약 3.7 mg/kg 내지 약 3.8 mg/kg, 약 3.8 mg/kg 내지 약 3.9 mg/kg, 약 3.9 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 3.2 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 3.4 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 3.6 mg/kg 내지 약 3.8 mg/kg, 약 3.8 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg, 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.9 mg/kg, 약 1.9 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 3.3 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 3.6 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 반복 경구 투여, 예컨대 매일 1 회 투약 내지 매년 1 회 투약, 매일 1 회 투약 내지 매년 2 회 투약, 매일 1 회 투약 내지 매년 3 회 투약, 매일 1 회 투약 내지 3 개월에 1 회 투약, 매일 1 회 투약 내지 2 개월마다의 투약, 매일 1 회 투약 내지 2 개월마다의 투약, 매일 1 회 투약 내지 매달 투약, 매일 1 회 투약 내지 2∼4 주마다의 투약, 매일 1 회 투약 내지 매주 1 회 투약 등에 안전한 용량일 수 있다.

포유 동물에의 졸레드론산의 투여에 대해 상기 단락에 언급된 용량은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 회 또는 약 3 회 내지 약 10 회, 1 일 1 회 또는 그보다 덜 자주, 예컨대 주 1 회, 2 주마다 1 회, 한달 1 회 등으로 안전하게 투여될 수 있다.

마우스, 래트, 개, 영장류 또는 인간과 같은 포유 동물에의 졸레드론산의 매일 1 회 내지 매주 1 회 경구 투여를 위해, 일부 구체예에서, 안전하게 반복되는 용량은 약 0.03 mg/kg 내지 약 4 mg/kg 또는 이 범위 내의 임의의 더 작은 범위, 예컨대 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg, 약 0.02 mg/kg 내지 약 0.03 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.04 mg/kg, 약 0.04 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.06 mg/kg, 약 0.06 mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.08 mg/kg, 약 0.08 mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg, 약 0.09 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.11 mg/kg, 약 0.11 mg/kg 내지 약 0.12 mg/kg, 약 0.12 mg/kg 내지 약 0.13 mg/kg, 약 0.13 mg/kg 내지 약 0.14 mg/kg, 약 0.14 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.16 mg/kg, 약 0.16 mg/kg 내지 약 0.17 mg/kg, 약 0.17 mg/kg 내지 약 0.18 mg/kg, 약 0.18 mg/kg 내지 약 0.19 mg/kg, 약 0.19 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.21 mg/kg, 약 0.21 mg/kg 내지 약 0.22 mg/kg, 약 0.22 mg/kg 내지 약 0.23 mg/kg, 약 0.23 mg/kg 내지 약 0.24 mg/kg, 약 0.24 mg/kg 내지 약 0.25 mg/kg, 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.26 mg/kg, 약 0.26 mg/kg 내지 약 0.27 mg/kg, 약 0.27 mg/kg 내지 약 0.28 mg/kg, 약 0.28 mg/kg 내지 약 0.29 mg/kg, 약 0.29 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.31 mg/kg, 약 0.31 mg/kg 내지 약 0.32 mg/kg, 약 0.32 mg/kg 내지 약 0.33 mg/kg, 약 0.33 mg/kg 내지 약 0.34 mg/kg, 약 0.34 mg/kg 내지 약 0.35 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 0.36 mg/kg, 약 0.36 mg/kg 내지 약 0.37 mg/kg, 약 0.37 mg/kg 내지 약 0.38 mg/kg, 약 0.38 mg/kg 내지 약 0.39 mg/kg, 약 0.39 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.06 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.08 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.09 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.15 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.06 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.08 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.09 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.4 mg 내지 약 4 mg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 3.2 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 3.4 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 3.6 mg/kg 내지 약 3.8 mg/kg, 약 3.8 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.8 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg일 수 있다.

마우스, 래트, 개, 영장류 또는 인간과 같은 포유 동물에의 졸레드론산의 매주 1 회 또는 그보다 덜 자주의 경구 투여를 위해, 일부 구체예에서, 안전하게 반복되는 용량은 약 0.4 mg 내지 약 10 mg 또는 이 범위 내의 임의의 더 작은 범위, 예컨대 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 1.4 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 2.2 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 2.6 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 2.8 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 3.2 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 3.4 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 3.6 mg/kg 내지 약 3.8 mg/kg, 약 3.8 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 4.2 mg/kg, 약 4.2 mg/kg 내지 약 4.4 mg/kg, 약 4.4 mg/kg 내지 약 4.6 mg/kg, 약 4.6 mg/kg 내지 약 4.8 mg/kg, 약 4.8 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 5.2 mg/kg, 약 5.2 mg/kg 내지 약 5.4 mg/kg, 약 5.4 mg/kg 내지 약 5.6 mg/kg, 약 5.6 mg/kg 내지 약 5.8 mg/kg, 약 5.8 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 6.2 mg/kg, 약 6.2 mg/kg 내지 약 6.4 mg/kg, 약 6.4 mg/kg 내지 약 6.6 mg/kg, 약 6.6 mg/kg 내지 약 6.8 mg/kg, 약 6.8 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 7 mg/kg 내지 약 7.2 mg/kg, 약 7.2 mg/kg 내지 약 7.4 mg/kg, 약 7.4 mg/kg 내지 약 7.6 mg/kg, 약 7.6 mg/kg 내지 약 7.8 mg/kg, 약 7.8 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 8.2 mg/kg, 약 8.2 mg/kg 내지 약 8.4 mg/kg, 약 8.4 mg/kg 내지 약 8.6 mg/kg, 약 8.6 mg/kg 내지 약 8.8 mg/kg, 약 8.8 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 9.2 mg/kg, 약 9.2 mg/kg 내지 약 9.4 mg/kg, 약 9.4 mg/kg 내지 약 9.6 mg/kg, 약 9.6 mg/kg 내지 약 9.8 mg/kg, 약 9.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.8 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg일 수 있다.

일부 구체예에서, 파골 세포 억제제는 졸레드론산을 포함하며, 경구용 졸레드론산, 또는 이의 이나트륨 염이 정맥내와 같이 비경구적으로 투여되는 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 졸레드론산 또는 이의 염과 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 또는 약 150 ㎎의 졸레드론산의 이나트륨 염이 1 ㎎의 정맥내와 같은 비경구용 졸레드론산과 함께 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 비경구 용량은 약 0.25 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 0.25 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다.

파골 세포 억제제, 예컨대 졸레드론산, 미노드론산, 이반드론산 또는 다른 비스포스포네이트의 경구 투여에 관하여, 염증, 관절염, CRPS 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 병태과 관련된 통증의 치료를 위해, 파골 세포 억제제가 투여되는 포유 동물 또는 인간은 파골 세포 억제제가 투여되기 전 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 8 시간, 적어도 약 10 시간 또는 적어도 약 12 시간 동안 식품을 먹거나 또는 (경구용 제형을 삼키는 데에 필요한 임의의 물 외의) 음료를 마시지 않는 것이 도움이 될 수 있다. 파골 세포 억제제가 투여되는 포유 동물 또는 인간은 파골 세포 억제제가 투여된 후 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간 또는 적어도 약 4 시간 동안 식품을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 것이 또한 도움이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산이 투여되는 인간은 파골 세포 억제제를 함유하는 제형을 공급받은 후 적어도 약 30 분 또는 약 1 시간 동안 누워 있는 것을 피하거나 똑바로 있거나 똑바로 앉는다. 파골 세포 억제제의 경구 투여 전 또는 후에 음식 또는 음료를 피하는 것이 파골 세포 억제제의 생체이용률을 개선시킬 수 있다.

제형 내 파골 세포 억제제의 경구 생체이용률은 변동될 수 있다. 일부 제형은 생체이용률 향상을 위해 첨가되는 성분을 가질 수 있다. 그러나, 생체이용률 향상은 경구용 제형을 효과적으로 만드는 데에 필요하지 않다. 일부 구체예에서, 제형은 생체이용률 향상제를 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 경구용 제형은 졸레드론산, 미노드론산, 이반드론산과 같은 파골 세포 억제제의 경구 생체이용률이 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 5% 등일 수 있다. 생체이용률을 향상시키기 위한 성분 또는 다른 방법 없이, 졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 통상적으로 경구용 제형에서의 생체이용률이 낮다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 생체이용률은 비향상되거나 실질적으로 비향상된다. 예컨대, 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.2% 내지 약 2%, 약 0.2% 내지 약 1.5%, 약 0.3% 내지 약 1.5%, 약 0.3% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1.2% 내지 약 3.5%, 약 1.2% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1.5% 내지 약 4.5%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.6% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.8%, 약 0.8% 내지 약 0.9%, 약 0.9%, 약 1% 내지 약 1.1%, 약 1.1% 내지 약 1.2%, 약 1.2% 내지 약 1.3%, 약 1.3% 내지 약 1.4%, 약 1.4% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 1.6%, 약 1.6% 내지 약 1.8%, 약 1.8% 내지 약 2% 또는 약 2% 내지 2.5%일 수 있다.

일구체예는 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률이 약 0.01% 내지 약 10%인, 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 파골 세포 억제제를 포함하는 약학 조성물이다.

일부 구체예에서, 제형 내 파골 세포 억제제의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.2% 내지 약 2%, 약 0.2% 내지 약 1.5%, 약 0.3% 내지 약 1.5% 또는 약 0.3% 내지 약 1.0%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 5%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 7%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 5%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 3%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 2%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.2% 내지 약 2%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.2% 내지 약 1.5%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.3% 내지 약 1.5%이다.

일부 구체예에서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.3% 내지 약 1.0%이다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산을 포함하며, 이는 약 2 일 내지 약 15 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획(regimen)은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산을 포함하며, 이는 약 2 일 내지 약 15 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산을 포함하며, 이는 약 5 일 내지 약 10 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 40 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산을 포함하며, 이는 약 5 일 내지 약 10 일의 연속일 동안 매일 투여된다. 이 처방 계획은 1 개월에 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회, 6 개월에 1 회, 1 년에 1 회, 또는 2 년에 1 회 반복될 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산은 약 100 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 1 회 용량으로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 경구용 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산은 약 300 ㎎ 내지 약 1500 ㎎의 1 회 용량으로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 경구용 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산은 약 200 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 1 회 용량으로서 투여될 수 있다. 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산의 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다.

졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 파골 세포 억제제는 예컨대 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여용으로 제제화될 수 있거나, 또는 이는 정제로 압축된 경질 또는 연질의 쉘 젤라틴 캡슐 내에 밀봉되거나 또는 다이어트 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물을 부형제와 함께 혼입하고, 소화성 정제, 구강정, 코팅 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 산제, 현탁액, 용액, 시럽, 웨이퍼, 패치 등의 형태로 사용할 수 있다.

정제, 트로치, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 중 1 이상을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트래거캔스검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀의 오일 또는 체리향. 유닛 제형이 캡슐일 경우, 이는 상기 유형의 재료 외에 액상 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 재료가 코팅으로서 존재할 수 있고, 예컨대 정제, 환제 또는 캡슐을 쉘락, 당 또는 둘다로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서의 당, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 제형 또는 약학 조성물 내 재료는 약학적으로 순수하고 채용되는 양에 실질적으로 비독성인 것이 바람직할 수 있다.

일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나, 또는 액체에 분산되는 고체상을 포함할 수 있다.

졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산과 같은 파골 세포 억제제는 비경구 또는 복강내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 유리산 또는 약리적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액을 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면 활성제와 적절히 혼합하여 수중에서 제조할 수 있다. 산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 내에 분산된 또는 이들 중에 분산된 오일을 가질 수 있다. 보관 및 사용의 정상 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 Prosolv와 같은 규화 미결정 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 예컨대, 약 20%(wt/wt) 내지 약 70%(wt/wt), 약 10%(wt/wt) 내지 약 20%(wt/wt), 약 20%(wt/wt) 내지 약 40%(wt/wt), 약 25%(wt/wt) 내지 약 30%(wt/wt), 약 40%(wt/wt) 내지 약 50%(wt/wt), 또는 약 45%(wt/wt) 내지 약 50%(wt/wt)의 규화 미결정 셀룰로오스가 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 크로스포비돈과 같은 가교 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 예컨대, 약 1%(wt/wt) 내지 약 10%(wt/wt), 약 1%(wt/wt) 내지 약 5%(wt/wt), 또는 약 1%(wt/wt) 내지 약 3%(wt/wt)의 가교 폴리비닐피롤리돈이 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 Aerosil과 같은 흄 실리카를 포함할 수 있다. 예컨대, 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 10%(wt/wt), 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 1%(wt/wt), 또는 약 0.4%(wt/wt) 내지 약 0.6%(wt/wt)의 흄 실리카가 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 예컨대, 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 10%(wt/wt), 약 0.1%(wt/wt) 내지 약 1%(wt/wt), 또는 약 0.4%(wt/wt) 내지 약 0.6%(wt/wt)의 스테아르산마그네슘이 경구용 제형 또는 경구용 제형의 유닛에 존재할 수 있다.

졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트 또는 파골 세포 억제제를 포함하는 경구용 제형은 1개 초과의 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품에 포함될 수 있다.

매일 사용하기 위한 경구용 제형을 담은 약학적 제품은 1 개월 공급을 위한 28, 29, 30 또는 31 개 유닛을 포함할 수 있다. 대략 6 주의 매일 공급물은 40∼45개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 3 개월 매일 공급물은 85∼95개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 6 개월 매일 공급물은 170∼200개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 1 년 매일 공급물은 350∼380개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다.

매주 사용을 위한 경구용 제형을 담은 약학적 제품은 1 개월 공급을 위한 4 또는 5 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 2 개월 매주 공급물은 8 또는 9 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 6 주 매주 공급물은 약 6개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 3 개월 매주 공급물은 12, 13 또는 14 개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 6 개월 매주 공급물은 22∼30개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 대략 1 년 매주 공급물은 45∼60개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있다.

약학적 제품은 다른 투여 처방 계획을 수용할 수 있다. 예컨대, 약학적 제품은 5∼10개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있으며, 여기서 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 40 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산을 함유한다. 일부 약학적 제품은 1∼10개 유닛의 경구용 제형을 포함할 수 있으며, 여기서 제품은 약 200 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산을 함유한다. 이러한 제품에 있어서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 월 시작에서와 같이 1 개월 동안 1∼10일 또는 5∼10일 동안 매일 섭취될 수 있다.

(졸레드론산, 미노드론산 또는 이반드론산 또는 이들의 염과 같은 적절한 비스포스포네이트와 같은) 파골 세포 억제제를 포함하는 일부 경구용 제형은 장용 코팅 또는 막 코팅을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 경구용 제형은 장용 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 경구용 제형은 장용 코팅을 갖는 캡슐을 포함한다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 경구용 제형은 막 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 일부 구체예에서, 파골 세포 억제제의 경구용 제형은 막 코팅을 갖는 캡슐을 포함한다.

데노수맙과 같은 RANK 또는 RANKL에 대한 항체에 유용한 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 12 내지 약 17 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 포유 동물의 체중을 기준으로 한 이들 범위에 포함되거나 또는 그 사이에 있는 임의의 값의 범위일 수 있다. 선택된 용량은 특히 만성 병태를 위해서는 반복 투여할 수 있거나, 또는 치료가 진행되면서 용량당 양을 증가 또는 감소시킬 수 있다. 선택된 용량은 주당 1 회 이상, 매달, 2 개월마다, 3 개월마다, 6 개월마다 또는 매년 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 60 mg의 데모수맙이 치료가 필요한 환자에게 피하 투여된다. 일부 구체예에서, 투여는 6 개월마다 반복된다.

화합물 1 및/또는 화합물 2의 일부를 졸레드론산 생성물로부터 제거할 수 있는 다수의 방법이 있다. 예컨대, HPLC, 조제용(preparative) TLC, 결정화, 승화 또는 구역 정제를 이용할 수 있다. HPLC, TLC 또는 결정화에 유용할 수 있는 용매는 물 또는 유기 용매, 예컨대 헥산, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜, 클로로포름, 디에틸 에테르, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 벤젠 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 구배 또는 2용매계도 이용할 수 있다. 예컨대, 물로의 용리에 의해 HPLC 분리를 시작할 수 있으며, 물로의 용리 몇 시간 후, 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세트산, 메틸 아세테이트 또는 다른 용매를 물에 점진적으로 첨가할 수 있거나, 또는 물을 전체적으로 대체할 수 있다. 유사하게, 결정화 또는 재결정화는 단일 용매 또는 용매의 조합을 사용할 수 있다. 예컨대, 졸레드론산 또는 이나트륨 염과 같은 이의 염을 물, 에탄올, 메탄올, 디에틸 에테르, 메틸 아세테이트, 아세트산 등 또는 이들 용매 또는 다른 것들의 조합으로부터 재결정화할 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산 또는 이나트륨 염과 같은 이의 염을 물 또는 아세트산과 같은 하나의 용매에 용해시키고, 헥산, 디에틸 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 조합과 같은 제2 용매 또는 용매계로 결정화할 수 있다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 헥산을 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 클로로포름을 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 메틸 아세테이트를 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 아세트산을 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 에탄올을 첨가하여 결정화한다. 일부 구체예에서, 졸레드론산의 이나트륨 염을 물에 용해시킨 후, 메탄올을 첨가하여 결정화한다. 물 및 제2 용매를 사용하는 구체예에 있어서, 물 대 제2 용매의 비(물:제2 용매)의 비를 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:10 내지 약 1:5, 약 1:5 내지 약 1:4, 약 1:4 내지 약 1:3, 약 1:3 내지 약 1:2, 약 1:2 내지 약 1:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 2:1 내지 약 3:1, 약 3:1 내지 약 4:1, 약 4:1 내지 약 5:1 또는 약 1:1 내지 약 10:1일 수 있다.

일부 구체예에서, HPLC 또는 TLC 및 결정화와 같은 상기 단락에 기재된 2가지 방법의 조합을 이용할 수 있다. 일부 구체예에서, HPLC, 조제용 TLC, 결정화, 승화 또는 구역 정제와 같은 방법을 반복할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 단락에 기재된 정제 방법은 2 회 수행할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 단락에 기재된 정제 방법은 3 또는 4 회 수행할 수 있다.

하기 실시예에서, 졸레드론산은 졸레드론산이나트륨 사수화물로서의 이나트륨 염 형태로 투여되었다. 생체이용률 향상제는 시험 조성물에서 사용되지 않았다.

실시예 1

염증성 통증의 래트 모델에서의 경구 투여된 졸레드론산의 효과

방법:

염증성 통증에 대한 경구 투여된 졸레드론산의 효과를 래트 완전 프로인트 보강제(CFA) 모델을 이용하여 시험하였다. 0 일째에 스프라그-돌리 래트의 왼쪽 뒷발에 75 ㎕ 부피로 100% CFA를 주입하여 염증성 통증을 유도한 후, 1∼3 일째에 평가하였다. 동물에게 비히클(대조), 졸레드론산 18 ㎎/㎡(또는 3 ㎎/㎏), 졸레드론산 120 ㎎/㎡(또는 20 ㎎/㎏), 또는 졸레드론산 900 ㎎/㎡(또는 150 ㎎/㎏)을 1∼3 일째에 매일 경구 투여하였다. 약물을 증류수에 용해시키고, 매일 신선하게 제조하였다. 투여 전에 동물을 금식시켰다. 동물로부터 인간으로의 시작 용량을 추정(extrapolating)하기 위한 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, ㎎/㎡로 표시되는 용량이 포유 동물 종 사이에서는 등가인 것으로 고려된다. 따라서, 예컨대, 래트에서의 18 ㎎/㎡는 인간에서의 18 ㎎/㎡와 등가인 것으로 고려되는 반면, 래트에서의 3 ㎎/㎏은 인간에서의 3 ㎎/㎏와 등가가 아닐 수 있다.

비히클 및 약물 치료된 동물에서의 염증성 통증(기계적 통각과민)에 대한 값은 CFA 주입 전 0 일째에 그리고 1∼3 일째에 기저선에서 그리고 치료 후에 얻었다. 디지털 Randall-Selitto 장치(dRS; IITC Life Sciences, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐즈 소재)를 이용하여 통증을 평가하였다. 동물을 매다는 속박 붕대에, 뒷 팔다리를 시험에 이용 가능하게 두어 동물을 놓았다. 제3 및 제4 척골 사이에 돔 형상의 팁(tip)을 놓고 뒷발의 발바닥 표면에 압력 증가를 적용하여 발 압박 임계를 측정하였다. 대략 10 초에 걸쳐 압력을 점차 인가하였다. 발성, 몸부림 또는 물러남(withdrawal)의 처음 관찰되는 노시펜시브 행동(nocifensive behavior)으로부터 측정을 하였다. 동물에 대한 손상을 방지하기 위해 300 g의 컷오프값을 이용하였다.

하기 식에 따라 염증성 통증의 역전을 산출하였다:

역전(%) = (치료 후 - CFA 후 기저선)/(CFA 전 기저선 - CFA 후 기저선) x 100.

군당 9∼10 마리의 동물을 이용하여 실험을 실시하였다.

결과:

졸레드론산의 경구 투여는 비히클에 비해 염증성 통증 임계를 유의적으로 개선시켰다. 다양한 시간에서 취한 통증 임계 측정을 도 1에 도시한다. 18 ㎎/㎡ 군에서의 발 압박 임계는 치료 시작 30 분 후 전체 측정 기간 동안 비히클에 대해서보다 높았다. 3 일째에, 18 ㎎/㎡ 및 900 ㎎/㎡ 군 모두에 대한 발 압박 임계는 비히클에 대해서보다 컸다. 기저선으로부터의 49% 및 83%의 통증 임계에서의 개선이 각각 18 ㎎/㎡ 및 900 ㎎/㎡ 군에 대해 관찰되었다.

경구 투여된 졸레드론산은 18 ㎎/㎡에서는 29%의 염증성 통증의 역전을, 그리고 900 ㎎/㎡ 용량에서는 49% 역전을 생성하였다. 이 효과의 크기는 염증성 통증의 유사 모델에서 시험시 상업적으로 입수 가능한 NSAID의 임상 용량으로 얻은 것에 필적한다. 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, 성인 인간의 기준 신체 표면적은 1.62 ㎡이다. 따라서, 18 ㎎/㎡의 일간 용량은 약 500∼560 ㎎/㎡의 월간 용량 또는 약 800∼900 ㎎의 인간 용량에 상당한다.

놀랍게도, 2 회의 더 높은 용량으로 투여 처음 2 일에 비히클보다 낮은 임계가 나왔다. 120 ㎎/㎡ 군은 평가 기간 동안 모든 시점에서 비히클과 대략 동일하거나 비히클보다 떨어졌다. 900 ㎎/㎡ 군이 3 일째에 유효성을 나타내긴 했지만, 이 결과는 투여 중지 후 2 일에 이 군에서 모든 동물의 안락사를 필요로 하는 유의적인 독성을 동반하였다.

실시예 2

관절염 통증의 래트 모델에서의 경구 투여된 졸레드론산의 효과

방법:

관절염 통증에 대한 경구 투여된 졸레드론산의 효과를 관절염 통증의 래트 완전 프로인트 보강제(CFA) 모델에서 시험하였다. 이 모델에서, 왼쪽 뒷발에 75 ㎕ 부피로 100% 완전 프로인트 보강제(CFA)를 주입한 후 10∼14 일의 기간 동안 관절염 통증이 발생하게 하였다. 동물에게 CFA 주입 후 처음 3 일에 매일 3 회의 동일한 용량으로 나누어 비히클(대조), 졸레드론산 54 ㎎/㎡(또는 9 ㎎/㎏) 또는 졸레드론산 360 ㎎/㎡(또는 60 ㎎/㎏)을 경구 투여하였다. 약물을 증류수에 용해시키고, 매일 신선하게 제조하였다. 투여 전에 동물을 금식시켰다.

비히클 및 약물 치료된 동물에서의 관절염 통증(기계적 통각과민)을 CFA 주입 후 14 일째에 디지털 Randall-Selitto 장치(dRS; IITC Life Sciences, 미국 캘리포니아주 우드랜드 힐즈 소재)를 이용하여 평가하였다. 동물을 매다는 속박 붕대에, 뒷 팔다리를 시험에 이용 가능하게 두어 동물을 놓았다. 제3 및 제4 척골 사이에 돔 형상의 팁을 놓고 뒷발의 발바닥 표면에 압력 증가를 적용하여 발 압박 임계를 측정하였다. 대략 10 초에 걸쳐 압력을 점차 인가하였다. 발성, 몸부림 또는 물러남의 처음 관찰되는 노시펜시브 행동으로부터 측정을 하였다. 동물에 대한 손상을 방지하기 위해 300 g의 컷오프값을 이용하였다.

동측(ipsilateral)(CFA 주입) 발에서의 관절염 통증의 역전을 하기 식에 따라 산출하였다:

역전(%) = (동측 약물 임계 - 동측 비히클 임계)/(대측(contralateral) 비히클 임계 - 동측 비히클 임계) x 100.

군당 7∼10 마리의 동물을 이용하여 실험을 실시하였다

결과:

졸레드론산의 경구 투여는 비히클에 비해 관절염 통증 임계를 유의적으로 개선시켰다. 도 2A 및 2B에 도시된 바와 같이, 경구 투여된 졸레드론산은 용량 의존적인 관절염 통증의 역전을 생성하였다. 54 ㎎/㎡ 군에서 33%의 역전이 관찰되었고, 360 ㎎/㎡ 군에서 54%의 역전이 관찰되었다. 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, 성인 인간의 기준 신체 표면적은 1.62 ㎡이다. 따라서, 래트에서의 54 ㎎/㎡는 약 87 ㎎의 인간 용량을 의미하는 것과 등가이고, 래트에서의 360 ㎎/㎡는 약 583 ㎎의 인간 용량을 의미하는 것과 등가이다.

실시예 3. 경구 투여된 졸레드론산으로의 복합 국소 통증 증후군의 치료

복합 국소 통증 증후군(CRPS)의 래트 경골 골절 모델에서 경구 투여된 졸레드론산의 효과를 검사하였다. 문헌[Guo TZ et al. (Pain. 2004;108:95-107)]에 기재된 바와 같이 동물의 우측 원위 경골을 골절시키고 4 주 동안 골절된 뒷발에 깁스를 하여 래트에서 CRPS를 유도하였다. 이 동물 모델은 인간 CRPS 환자에서 관찰되는 인사이팅(inciting) 외상, 자연 경과, 징후, 증상 및 병리학적 변화(Kingery WS et al., Pain. 2003;104:75-84)를 반복하는 것으로 밝혀졌다.

동물에게 골절 및 깁스 일에 시작하여 28 일 동안 18 ㎎/㎡/일(3 ㎎/㎏/일)의 용량으로 비히클(대조) 또는 졸레드론산을 경구 투여하였다. 약물을 증류수에 용해시키고, 섭식에 의해 투여하였다. 동물을 투여 전 4 시간 및 투여 후 2 시간 동안 금식시켰다. 28 일 기간의 마지막에, 깁스를 제거하고, 다음 날, 래트에 대해 뒷발 통증, 부종 및 온각(warmth)을 시험하였다.

통증 평가

통각과민 및 중량 부하를 측정하여 통증을 평가하였다.

통각과민을 측정하기 위해, 업다운 본 프레이(up-down von Frey) 시험 패러다임을 이용하였다. 래트를 와이어 메시 바닥을 갖는 투명한 플라스틱 원통(직경 20 ㎝)에 넣고, 15 분 동안 순응시켰다. 강성도가 0.41 g 내지 15.14 g 범위인 8개의 본 프레이 모발 시리즈 하나로 발을 시험하였다. 원형 융기 패드(tori pad)를 피하기 위해 조심하면서 대략 발바닥 가운데에서 뒷발 발바닥 피부에 대해 본 프레이 모발을 적용하였다. 섬유가 약간 굽혀질 때까지 민 후, 이를 6 초 동안 그 위치에서 가볍게 흔들었다. 수 초 간격으로 자극을 제공하였다. 섬유로부터의 뒷발 물러남을 양성 반응으로 고려하였다. 초기 섬유 제공은 2.1 g이었고, 50% 임계의 바로 근방에서 6 회 반응을 생성하기 위해 딕슨의 업다운 방법에 따라 섬유를 제공하였다. 수 초 간격으로 자극을 제공하였다.

인캐피턴스(incapacitance) 장치(IITC Inc. Life Science, 미국 캘리포니아주 우드랜드 소재)를 이용하여 뒷발 중량 부하, 통증의 체위 효과를 측정하였다. 뒷발을 각각의 금속 저울판에 놓게 하고 장치 위에 수직 위치로 래트를 수동으로 유지시키고, 래트의 전체 중량을 뒷발로 지탱하게 하였다. 각각의 측정의 지속 시간은 6 초였고, 10 회의 연속 측정을 60 초 간격으로 취하였다. 8 회 판독(최고 및 최저의 것은 제외)을 평균하여 양쪽 뒷발 중량 부하 값을 산출하였다. 중량 부하 데이터를 우측(골절)과 좌측 뒷발 중량 부하 값 사이의 비((2R/(R+L)) x 100%)로서 분석하였다.

부종 평가

레이저 센서 기술을 이용하여 뒷발의 등쪽-배쪽 두께를 측정하였다. 기저선 시험 전에 양쪽 뒷발에 제3 중족골의 중간점 위의 등쪽 피부에 2∼3 mm 점을 문신하였다. 레이저 측정을 위해, 각각의 래트를 이소플루란으로 간단히 마취시킨 후, 수직으로 유지시켜 뒷발이 레이저 아래의 테이블 정상부에 놓이게 하였다. 발목 관절의 정상부에 소형 금속 봉을 적용하면서 발을 살살 테이블 위에 편평하게 놓이게 하였다. 광학 삼각 측정을 이용하여, 거리 측정 센서가 달린 레이저를 이용하여 문신 부위에서의 뒷발의 정상부에의 거리 및 테이블 정상부에의 거리를 측정하고, 그 차이를 이용하여 등쪽-배쪽 발 두께를 산출하였다. 이 실험에 사용된 측정 센서 장치(4381 Precicura, Limab, 스웨덴 예테보리 소재)는 측정 범위가 200 mm이고 해상도가 0.01 mm였다.

뒷발 온도 측정

발 피부에 적용되는 미세 와이어 열전대(Omega, 미국 코네티컷주 스탠포드 소재)를 이용하여 뒷발의 온도를 측정하였다. 뒷발당 6개 부위를 시험하였다. 각각의 뒷발에 대한 6 회의 측정을 평균하여 평균 온도로 하였다.

결과

도 3에 도시된 바와 같이, 경구 투여된 졸레드론산으로의 치료는 비히클로 처리된 동물에 비해 통증을 역전시키고, 중량 부하를 회복시키고, 부종을 예방하였다.

도 4에 도시된 바와 같이, 비히클 처리된 동물에서 우측 (골절) 뒷발에 대한 본 프레이 통증 임계가 대측 (정상) 뒷발에 비해 72% 감소되었다. 졸레드로네이트 치료가 비히클 처리에 비해 골절 유도 통증을 77% 역전시켰다.

도 5에 도시된 바와 같이, 중량 부하의 감소, 통증의 체위 효과가 졸레드론산 치료 군에 비해 비히클 처리 군에서 유의적으로 더 높았다. 골절 뒷팔다리 상의 중량 부하는 비히클 처리 군에서 정상의 55%로 감소되었다. 졸레드로네이트 치료가 비히클 처리에 비해 뒷팔다리 중량 부하를 유의적으로 복원시켰다(정상의 86%).

도 6에 도시된 바와 같이, 뒷발 두께의 예상 증가는 졸레드론산 치료 군에 비해 비히클 처리 군에서 더 컸고, 이는 부종이 발생하였음을 반영한다. 졸레드로네이트 치료가 비히클 처리에 비해 뒷발 부종을 60% 감소시켰다.

졸레드론산은 비히클 처리에 비해 뒷발 온각을 5% 감소시켰다.

상기 실험에서의 일간 용량은 18 ㎎/㎡/일이었다. 현재의 FDA 가이드라인 하에서는, 성인 인간의 기준 신체 표면적은 1.62 ㎡이다. 따라서, 18 ㎎/㎡의 일간 용량은 약 500∼560 ㎎/㎡의 월간 용량 또는 약 800∼900 ㎎의 인간 용량에 상당한다.

실시예 6. 졸레드론산의 이나트륨 염의 용해도

졸레드론산 및 졸레드론산이나트륨 사수화물의 수용해도를 측정하였다. 1 g의 시험 화합물을 비이커에 계측하였다. 탈이온수(pH 5.5)를 그 다음 시험 화합물에 소량 증가되도록 첨가하고, 혼합물에 초음파를 인가하였다. 완전한 용해가 달성될 때까지 절차를 계속하였다. 눈에 보이는 물질 없이 투명 용액이 제공될 때 완전한 용해에 도달한 것으로 결정하였다. 완전 용해에 도달하는 데에 필요한 물의 부피를 이용하여 100 ml당 g으로 표시된 용해도값을 산출하였다. 절차를 각각의 화합물에 대해 수행하였다.

결과

도 7에 도시된 바와 같이, 졸레드론산이나트륨 사수화물의 수용해도는 졸레드론산의 대략 50 배였다. 졸레드론산의 용해도가 단지 0.25 g/100 ml인 것에 비해, 졸레드론산이나트륨 사수화물은 용해도가 12.5 g/100 ml였다.

실시예 7. 경구 투여된 졸레드론산 및 졸레드론산이나트륨의 생체이용률

졸레드론산 또는 졸레드론산의 이나트륨 염(졸레드론산이나트륨 사수화물)을 함유하는 정제를 제조하였다. 두 정제 유형은 정제당 50 mg의 졸레드론산 등가물을 함유하였다. 두 정제 유형에 동일한 부형제를 사용하였고, 산과 이나트륨 사이의 분자량 차이를 계수하기 위해 양을 조정하였다.

비글견에게 졸레드론산이나트륨(그룹 1) 또는 순수한 졸레드론산(그룹 2) 형태의 150 mg의 졸레드론산 등가물을 함유하는 정제를 경구 투여하였다. 각각의 동물에게 3개의 50 mg 등가 정제(총 150 mg)를 제공하였고, 이들은 함께 투여하였다. 동물의 혀 뒷쪽에 정제를 놓기 전에, 동물의 구강을 물로 적셨다. 투여 전후에 동물을 단식시켰다. 동물은 6∼9 개월령이었고, 투여일에 몸무게가 6∼10 kg이었다. 그룹당 3 마리의 개가 있었다.

졸레드론산의 혈장 농도의 측정을 위한 투여 후에 각각의 시점에서 경정맥의 정맥 천자(venipuncture)에 의해 각각의 동물로부터 순차 혈액 샘플을 수집하였다. 항응고제로서 K₂EDTA를 함유하는 냉각관에 혈액 샘플을 수집하였다. 그 다음, 혈장 유도를 위해 10 분 동안 +4℃에서 대략 3000 rpm에서 샘플을 원심 분리하였다. LC/MS/MS 방법을 이용하여 졸레드론산의 혈장 농도를 측정하였다.

결과

개의 각각의 그릅에 대한 졸레드론산의 평균 혈장 농도를 표 1에 정리하였고 도 8에 도시하였다. 졸레드론산의 검출 가능한 혈장 수준을 측정된 전체 48 시간 동안 관찰하였다.

졸레드론산이나트륨은 순수한 졸레드론산보다 상당히 높은 혈장 수준의 졸레드론산을 생성하였고, 이는 염 형태를 이용한 개선된 경구 흡수를 시사한다. 피크 혈장 농도(C_max)를 이용하여 측정시, 이나트륨 염은 순수한 졸레드론산에 비해 생체이용률에 있어서 119%의 실제 증가 및 74% 중량 조정 증가를 가져왔다. 혈장 농도 곡선하 면적(AUC_0-∞)을 이용하여 측정시, 생체이용률은 순수한 졸레드론산보다 이나트륨 염을 이용시 각각 실제 기준 및 중량 조정 기준으로 84% 및 46% 컸다. 이나트륨 염에 대한 평균 AUC_0-∞는 4073 ng·hr/mL였고, 이산에 대한 평균 AUC_0-∞는 2217 ng·hr/mL였다. AUC_0-∞는 용량에 비례하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 시험한 것들과 유사한 비글견에 대해, 약 3 mg 내지 약 4 mg의 이나트륨 염이 약 100 ng·hr/mL의 AUC_0-∞를 가져올 것으로 예상되고, 약 7 mg 내지 약 8 mg의 이나트륨 염이 약 200 ng·hr/mL의 AUC_0-∞를 가져올 것으로 예상된다.

실시예 8

유리산 또는 이나트륨 형태의 졸레드론산을 동일한 부형제와 블렌딩하여 정제를 제조하였다. 활성제의 양이 더 많은 제형에 대해, 약 100 mg으로 정제의 중량을 유지하기 위해 부형제의 양을 비례하여 감소시켰다. 블렌딩 후, 성분을 변화하는 압력에서 압축한 후, 필름 코팅을 실시하였다. 그 다음, 결과로 나온 정제에 대해 Dr. Schleuniger Pharmatron 8M Tablet Hardness Tester를 이용하여 경도를 시험하였다. 결과를 하기 표 2 및 도 9에 나타낸다.

실시예 9

관절 통증, 골수 병변 및 골관절염과 관련된 일부 구체예는 임상적 연구로부터의 데이터의 해석 결과로서 고려되었다. 이 연구의 결과의 일부는 문헌(Laslett et. al. in Ann Rheum Dis 2012;71:1322-1328)에 의해 보고되었다. 하기 보고된 설명 및 데이터의 일부는 본원 출원 전에 공개되지 않았다. 임상적 무릎 골관절염 및 무릎 골수 병변(BML)을 갖는 52명의 환자를, 이중 블라인드 방식으로 정맥내 졸레드론산(5 mg) 또는 위약을 받도록 무작위화하였다. 모든 환자는 자기 공명 영상(MRI) 상에 무릎에 걸린 적어도 하나의 골수 병변(BML)을 가졌다. 모든 환자는 국제 골관절염 연구협회(OASI) 도해서에 따라 등급화된 관절 공간 좁아짐(JSN)의 측정을 위해 무릎의 X선을 찍었다. 환자는 관절 공간 좁아짐 없음(OARSI 0 등급) 이상의 정도의 관절 공간 좁아짐(OARSI 1 등급 및 등급 2)을 가졌다. 26명의 환자를 졸레드론산으로 치료하였다(각각 OARSI 0, 1 및 2 등급을 갖는 8명, 6명 및 12명). 26명의 환자가 위약을 받았다(각각 OARSI 0, 1 및 2 등급을 갖는 8명, 8명 및 12명).

100 mm 시각 통증 척도(VAS)를 이용하여 기저선 및 3 개월에서 통증 강도를 평가하였는데, 0은 통증 없음을 나타내고, 100은 극심한 통증을 나타낸다. 기저선으로부터 3 개월까지의 통증 강도의 변화를 산출하였다.

졸레드론산 치료로, 관절 공간 좁아짐이 없는 환자(OARSI 0 등급)에서 위약에 비해 통증히 상당히 감소되었지만, 관절 공간 좁아짐이 있는 환자(OARSI 1-2 등급)에서는 감소되지 않았다. 표 3 및 도 10에 도시된 바와 같이, OARSI 0 등급군에서 위약에 비해 평균 VAS 점수가 15 mm 감소되었지만, OARSI 1-2 등급을 갖는 환자에서는 위약에 비해 0.28만 감소되었다.

졸레드론산군에서, 3 개월에서의 평균 VAS 점수가 각각 OARSI 0 및 1 등급을 갖는 환자에서 기저선으로부터 대략 25 mm 및 21 mm 감소하였지만, OARSI 2 등급 환자에서는 9 mm만 감소하였다(도 11).

졸레드론산 치료로, 50 mm 이상의 기저선 VAS 통증 강도 점수를 갖는 환자에서 위약에 비해 통증히 상당히 감소되었지만, 기저선 VAS 점수가 50 mm 미만인 환자에서는 감소되지 않았다. 표 4에 나타나는 바와 같이, 기저선 VAS ≥ 50 mm인 환자에서는 위약에 비해 평균 VAS 점수가 9 mm 감소되었지만, 기저선 VAS < 50 mm인 환자에서는 위약에 비해 0.6만 감소되었다.

표 5에 정리되고 도 12에 도시된 바와 같이, 기저선 VAS ≥ 50 mm를 갖는 환자에서는 통증 감소가 더 컸고, OARSI 0 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는 환자에서는 더 컸으며, 기저선 VAS ≥ 50 mm 및 OARSI 0 등급의 관절 공간 좁아짐 모두를 갖는 환자에서는 최대였다.

양성자 밀도 칭량 지방 포화 MR 이미지를 이용하여 BML을 평가하였다. Osiris 소프트웨어(University of Geneva, 스위스 제네바 소재)를 이용하여 BML을 점수화하였다. 각각의 병변의 가장 큰 면적에 적용되는 소프트웨어 커서를 이용하여 최대 크기를 ㎟로 측정하였다. 동일한 부위에 1 초과의 병변이 존재하는 경우에는, 최고 점수를 갖는 병변을 이용하였다. 각각의 환자에게 각각 4 부위(내측 경골, 내측 대퇴부, 측면 경골 및 측면 대퇴부 부위)에서 BML 점수(㎟)를 부여하고, 이들을 합하여 총 BML 점수(㎟)를 냈다. 기저선으로부터 6 개월까지의 BML의 총 면적의 변화를 산출하였다.

졸레드론산 치료로 BML의 크기가 감소되었다. 도 13 및 표 6에 나타난 바와 같이, OARSI 0 등급군에서 평균 BML 면적은 위약에 비해 대략 190 ㎟ 감소하였지만, OARSI 1-2 등급을 갖는 환자에서는 위약에 비해 33 ㎟만 감소하였다.

실시예 10

방법

MRI 상에서의 만성 요통(LBP) 및 모딕 변화를 갖는 환자 사이에서 정맥내 위약 주입과의 비교에서의 5 mg ZA의 단일 정맥내 주입의 효능을 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 이 연구는 요통(LBP)을 갖는 환자에서의 더블 블라인드, 무작위화, 위약 제어 임상 시험이었다. 환자가 적어도 3 개월 동안 10 cm 시각 통증 척도(VAS) 상에서의 적어도 6의 LBP 또는 적어도 30%의 오스웨스트리(Oswestry) 요통 장애 지수(ODI), 및 등록 직전 최근 6 개월 내에 수행된 MRI에서의 M1형, M1/2 혼합형 또는 M2형 변화의 요통 증상을 가지면, 환자를 연구에 포함시켰다.

환자가 40 ml/분 미만의 감소된, 추정 사구체 여과 속도(eGFR)로서 정의되는크레아티닌 청소율을 갖는 신장 손상, 졸레드론산 또는 다른 비스포스포네이트 또는 주입물의 성분에 대한 과민감성으로 공지된 저칼슘혈증, 레드 플래그(red flag)의 존재, 신경근 포착 또는 조기 은퇴 의사를 갖는 경우에는, 환자를 연구에서 제외하였다. 임신 가능성이 있는 폐경전 여성도 제외하였다. 칼슘 및 크레아티닌의 혈청 농도의 평가를 위해 주입하기 전에 혈액 샘플을 채취하였다. 임상적 검사는 병력 및 허리 유연성, 힘줄 신호 및 운동 및 감각 시험의 임상적 평가를 포함하였다.

적격성 확인 후, 환자를 무작위로 15 분의 기간에 걸쳐 5 mg의 졸레드론산(n=20) 또는 위약으로서의 100 ml 염수(n=20)의 단일 정맥내 주입을 받게 하였다. 동시 투약 및 병원 출입 허가의 사용에 대한 정보를 기록하였다. 기저선, 1 개월 및 1년에서 안정성, 염증 매개체 및 골전환율의 평가를 위해 혈액 샘플을 채취하였다.

등록(스크리닝 방문) 전 14 일, 및 주입 후 1 개월 및 1 년에서의 팔로우업 방문에 임상적 평가를 수행하였다. 1차 결과는 VAS 상에서의 LBP의 강도 변화였다. 2차 결과는 다리 통증 강도, ODI, RAND-36과 관련된 건강 관련 삶의 질, 환자 보고 병가 및 허리 유연성을 포함하였다. 이들 결과 척도는 기저선 및 각각의 팔로우업에서 평가되었다. 손가락-바닥 및 몸통 옆굽힘 측정(cm)을 이용하여 허리 유연성을 평가하였다. 20% 상대 개선을 거친 환자의 %, 1차 결과에서 40 이하의 VAS 점수에 도달한 환자의 비율, 및 환자가 허용 가능한 증상 상태(PASS)도 평가하였다. 팔로우업 방문 동안 즈음에 통증 투약 사용이 요구되었다.

결과

졸레드론산 치료는 위약 치료에 비해 1 개월에서 LBP 강도의 큰 개선을 가져왔다. 또한, 졸레드론산을 받은 환자는 위약군보다 1 년에 유의적으로 덜 자주 NSAID를 사용하였음을 보고하였다. 전체적으로, 평가된 파라미터 대부분에서의 개선이 팔로우업 기간 전체에서 졸레드론산군보다 컸다.

기저선에서의 연구 참가자의 임상적 특성을 표 6에 나타냈다. 평균 LBP 지속 기간은 293 일이었고, VAS 상의 초기 LBP 강도는 6.7이었으며, VAS 상의 다리 통증은 2.9였고, ODI 점수는 32%였다. ZA 군에서의 19명의 환자 및 위약군에서의 18명의 환자 모두가 M1/2 병변을 가졌다. L4/5 또는 L5/S1에 위치한 모딕 변화가 가장 흔했다(70%). 졸레드론산 및 위약 군은 기저선에서의 모든 환자의 인구학적 및 배경적 특성에 관해 유사하였다(표 6).

1차 결과에서의 치료군 사이의 평균 차이(MD), LBP의 강도는 1 개월에서 졸레드론산에 상당히 호의적이었지만(MD 1.4; 95% CI 0.01 내지 2.9), 1 년에서는 유의적인 차이가 관찰되지 않았다(MD 0.7; 95% CI - 1.0 내지 2.4; 표 7). PASS 및 LBP의 강도 모두에서 적어도 20% 개선을 갖는 환자의 비율은 1 개월에서 졸레드론산 치료에 호의적이었다: 각각 졸레드론산 55% 대 위약 25%(p=0.105) 및 졸레드론산 50% 및 위약 20%(p=0.096).

졸레드론산으로 치료받은 환자에 있어서, 표 9에 나타난 바와 같이, 통증 강도의 감소는 큰 기저선 통증 강도를 갖는 것들보다 컸다. 기저선으로부터의 평균 통증 감소는, 기저선 통증 강도 < 6을 갖는 환자에 대한 감소가 단지 0.1인 데에 비해, 기저선 통증 강도 ≥ 7을 갖는 환자에 대해 3.4였다.

2차 결과 중에서, ODI의 개선은 1 개월에서 졸레드론산에 호의적이었지만[조정된 군 사이의 차이가 6.0%임(95% CI - 0.6 내지 13)], 1 년에서는 그렇지 않았다(표 7). 유사하게, (우측 및 좌측으로의) 옆굽힘은 1 개월에서는 졸레드론산 치료에 호의적이었지만, 1 년에서는 그렇지 않았다(표 7). 총 RAND-36에서의 그리고 RAND-36의 신체적 및 정신적 요소에서의 변화를 표 8에 타나낸다.

기저선에서는, 치료군 사이에 비스테로이드 항염증 악물(NSAID)의 자기 보고 사용에서의 차이는 없었지만, 1 년에서는, 위약군에서 환자의 60%에 반해, ZA군에서 환자의 20%만이 NSAID를 사용하였다.

[표 6]

실시예 11

1,3-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-3-윰 클로라이드(9). 메틸 클로로아세테이트(2; 29.8 mL, 338.6 mmol, 2.0 당량)를 1-(트리메틸실릴)-1H-이미다졸(8; 25.0 mL, 169.3 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et₂O(3x500 mL)로 세정하고, 진공에서 건조시켜 9(41.97 g, 168.8 mmol, 99.7%)를 백색 고체로서 얻었다.

1,3-비스(카브록시메틸)1H-이미다졸-3-윰 클로라이드(10). 1,3-비스(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-3-윰 클로라이드(9; 41.00 g, 164.88 mmol, 1 당량)를 37% 수성 HCl(30.03 mL, 362.74 mmol, 2.2 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하여 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 나머지 고체를 아세톤(2x200 mL) 및 Et₂O(3x200 mL)로 세정하였다. 진공에서 건조시켜 10(31.89 g, 144.55 mmol, 87.7%)을 백색 고체로서 얻었다.

화합물 1: 화합물 10을 동몰량의 인산과 반응시킨 후, 동몰량의 삼염화인 및 과량의 물과 반응시켜, 화합물 1을 형성시켜 에탄올로부터 침전시켰다.

화합물 2: 1,3-비스(카르복시메틸)-1H-이미다졸-3-윰 클로라이드(10, 2.00 g, 9 mmol, 1.0 당량) 및 H₃PO₃(7.37 g, 90 mmol, 10 당량)을 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 이 온도에서 교반한 후, PCl₃(16 mL, 180 mmol, 20 당량)을 30 분 내에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 수성 HCl(30 mL, 37% HCl 및 5 mL H₂O)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 7 시간 동안 교반하고, 2 일 동안 실온에서 교반한 후, 여과하였다. 여액을 빙욕에 냉각시키고, 45 분 내에 무수 EtOH(90 mL)에 첨가하였다. 결과로 나온 혼탁한 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여과하였다. 필터 케이크(46-1)를 단리하고, 2D-NMR 분광법 및 질량 분석법(m/z= 477)으로 분석하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 잔류물 46-2를 얻었다. 500 mg의 이 잔류물을 수성 NaOH(3.5 mL H₂O 중 150 mg)로 처리하고, 여기에 EtOH(7 mL)를 첨가하였다. 밤새 방치한 후, 액체를 디캔팅하고, 결과로 나온 고체(46-M4)를 NMR 및 질량 분석법(m/z= 477)으로 분석하였다.

하기 구체예가 구체적으로 고려된다:

구체예 1. 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법으로서, 포유 동물은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 800 ㎎/㎡ 이하의 졸레드론산의 총 월간 용량을 받는 방법.

구체예 2. 구체예 1에 있어서, 포유 동물은 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산의 총 월간 용량을 받는 인간인 방법.

구체예 3. 구체예 2에 있어서, 총 월간 용량은 4 또는 5 회의 주간 용량으로 투여되는 방법.

구체예 4. 구체예 2에 있어서, 총 월간 용량은 28∼31 회의 일간 용량으로 투여되는 방법.

구체예 5. 구체예 2에 있어서, 총 월간 용량은 1 개월 동안 5∼10 회의 개별 용량으로 투여되는 방법.

구체예 6. 구체예 1에 있어서, 포유 동물은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 받는 인간인 방법.

구체예 7. 구체예 6에 있어서, 총 주간 용량은 주 1 회 투여되는 단일 용량인 방법.

구체예 8. 구체예 6에 있어서, 총 주간 용량은 1 주 동안 2∼7 회의 개별 용량으로 투여되는 방법.

구체예 9. 구체예 1에 있어서, 포유 동물은 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 받는 인간인 방법.

구체예 10. 임의의 이전 구체예에 있어서, 포유 동물은 제형의 투여 후 3 시간 초과하여 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 11. 구체예 10에 있어서, 포유 동물은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 24 시간의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 12. 구체예 10에 있어서, 포유 동물은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 3 주의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 13. 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 염증성 통증의 경감 방법으로서, 경구용 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.

구체예 14. 구체예 13에 있어서, 경구용 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.

구체예 15. 염증성 통증의 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 경감 방법.

구체예 16. 구체예 15에 있어서, 포유 동물에게 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 450 ㎎/㎡ 내지 약 600 ㎎/㎡의 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.

구체예 17. 임의의 이전 구체예에 있어서, 포유 동물은 골전이를 앓지 않는 방법.

구체예 18. 임의의 이전 구체예에 있어서, 포유 동물은 암을 앓지 않는 방법.

구체예 19. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 졸레드론산의 2가 음이온의 염으로서 투여되는 방법.

구체예 20. 관절염과 관련된 통증의 경감을 필요로 하는 인간에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는, 관절염과 관련된 통증의 경감 방법.

구체예 21. 구체예 20에 있어서, 인간은 약 40 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 졸레드론산의 총 월간 용량을 받는 방법.

구체예 22. 구체예 21에 있어서, 총 월간 용량은 4 또는 5 회의 주간 용량으로 투여되는 방법.

구체예 23. 구체예 21에 있어서, 총 월간 용량은 28∼31 회의 일간 용량으로 투여되는 방법.

구체예 24. 구체예 21에 있어서, 총 월간 용량은 1 개월 동안 5∼10 회의 개별 용량으로 투여되는 방법.

구체예 25. 구체예 20에 있어서, 인간은 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 받는 방법.

구체예 26. 구체예 25에 있어서, 총 주간 용량은 주 1 회 투여되는 단일 용량인 방법.

구체예 27. 구체예 25에 있어서, 총 주간 용량은 1 주 동안 2∼7 회의 개별 용량으로 투여되는 방법.

구체예 28. 구체예 20에 있어서, 인간은 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 받는 방법.

구체예 29. 구체예 20-28 중 어느 하나에 있어서, 인간은 제형의 투여 후 3 시간 초과하여 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 30. 구체예 29에 있어서, 인간은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 24 시간의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 31. 구체예 29에 있어서, 인간은 제형의 투여 후 약 3 시간 내지 약 3 주의 시간의 적어도 일부 동안 유의적인 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 32. 구체예 20-31 중 어느 하나에 있어서, 제형은 인간의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.

구체예 33. 구체예 32에 있어서, 제형은 인간의 신체 표면적을 기준으로 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.

구체예 34. 구체예 20-33 중 어느 하나에 있어서, 인간의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡의 졸레드론산이 경구 투여되는 방법.

구체예 35. 구체예 20-31 중 어느 하나에 있어서, 제형은 인간의 신체 표면적을 기준으로 약 80 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.

구체예 36. 구체예 35에 있어서, 인간의 신체 표면적을 기준으로 월당 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡의 졸레드론산이 경구 투여되는 방법.

구체예 37. 구체예 20-36 중 어느 하나에 있어서, 인간은 골전이를 앓지 않는 방법.

구체예 38. 구체예 20-37 중 어느 하나에 있어서, 인간은 암을 앓지 않는 방법.

구체예 39. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 이나트륨 염 형태로 존재하는 방법.

구체예 40. 졸레드론산을 포함하는 경구용 제형으로서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.01% 내지 약 4%인 경구용 제형.

구체예 41. 구체예 40에 있어서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형.

구체예 42. 구체예 40에 있어서, 경구용 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형.

구체예 43. 구체예 40-42 중 어느 하나에 있어서, 제형 내 졸레드론산의 경구 생체이용률은 약 0.1% 내지 약 2%인 경구용 제형.

구체예 44. 1개 초과의 유닛의 구체예 40의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 45. 구체예 44에 있어서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 약학적 제품.

구체예 46. 구체예 45에 있어서, 약 1 개월에 투여되는 총 약 28 ㎎ 내지 약 1600 ㎎의 졸레드론산을 위한, 28, 29, 30 또는 31 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 47. 구체예 45에 있어서, 약 3 개월에 투여되는 총 약 85 ㎎ 내지 약 4800 ㎎의 졸레드론산을 위한, 85∼95개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 48. 구체예 45에 있어서, 약 6 개월에 투여되는 총 약 170 ㎎ 내지 약 10000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 170∼200개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 49. 구체예 45에 있어서, 약 1 년에 투여되는 총 약 350 ㎎ 내지 약 19000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 350∼380개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 50. 구체예 44에 있어서, 경구용 제형의 각각의 유닛은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎을 함유하는 약학적 제품.

구체예 51. 구체예 50에 있어서, 약 1 개월의 기간 내에 투여되는 총 약 40 ㎎ 내지 약 1500 ㎎의 졸레드론산을 위한, 4 또는 5 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 52. 구체예 50에 있어서, 약 2 개월에 투여되는 총 약 80 ㎎ 내지 약 2700 ㎎의 졸레드론산을 위한, 8 또는 9 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 53. 구체예 50에 있어서, 약 3 개월에 투여되는 총 약 120 ㎎ 내지 약 4200 ㎎의 졸레드론산을 위한, 12, 13 또는 14 개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 54. 구체예 50에 있어서, 약 6 개월에 투여되는 총 약 220 ㎎ 내지 약 9000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 22∼30개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 55. 구체예 50에 있어서, 약 1 년에 투여되는 총 약 450 ㎎ 내지 약 18000 ㎎의 졸레드론산을 위한, 45∼60개 유닛의 경구용 제형을 포함하는 약학적 제품.

구체예 56. 구체예 44에 있어서, 1∼10개 유닛의 경구용 제형을 포함하며, 제품이 약 200 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 졸레드론산을 함유하는 약학적 제품.

구체예 57. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 나트륨 염의 형태로 존재하는 경구용 제형.

구체예 58. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 수용해도가 1%(w/v)를 초과하는 형태로 존재하는 경구용 제형.

구체예 59. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 수용해도가 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v)인 형태로 존재하는 경구용 제형.

구체예 60. 졸레드론산 및 부형제를 포함하는 경구용 제형으로서, 졸레드론산은 수용해도가 1%(w/v)를 초과하는 형태로 존재하는 경구용 제형.

구체예 61. 구체예 60에 있어서, 졸레드론산은 수용해도가 약 5%(w/v) 내지 약 50%(w/v)인 형태로 존재하는 경구용 제형.

구체예 62. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 졸레드론산을 함유하는 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 63. 구체예 62에 있어서, 포유 동물은 1 개월 이하의 기간에 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산의 양을 받는 인간인 방법.

구체예 64. 구체예 63에 있어서, 4 또는 5 회의 주간 용량이 1 개월 이하의 기간에 투여되는 방법.

구체예 65. 구체예 63에 있어서, 28∼31 회의 일간 용량이 1 개월 이하의 기간에 투여되는 방법.

구체예 66. 구체예 63에 있어서, 5∼10 회의 개별 용량이 1 개월 이하의 기간 동안 투여되는 방법.

구체예 67. 구체예 63에 있어서, 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산이 단 1 개월 동안 투여되는 방법.

구체예 68. 구체예 63에 있어서, 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 700 ㎎/㎡의 졸레드론산이 2 이상의 연속 월 동안 1 개월 이하의 기간에 투여되는 방법.

구체예 69. 구체예 62에 있어서, 포유 동물은 1 일 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 30 ㎎/㎡의 졸레드론산을 받는 방법.

구체예 70. 구체예 62에 있어서, 포유 동물은 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 졸레드론산의 총 주간 용량을 받는 인간인 방법.

구체예 71. 구체예 70에 있어서, 총 주간 용량은 주 1 회 투여되는 단일 용량인 방법.

구체예 72. 구체예 70에 있어서, 총 주간 용량은 1 주 동안 2∼7 회의 개별 용량으로 투여되는 방법.

구체예 73. 구체예 62-72 중 어느 하나에 있어서, 복합 국소 통증 증후군은 복합 국소 통증 증후군 I형인 방법.

구체예 74. 구체예 62-72 중 어느 하나에 있어서, 복합 국소 통증 증후군은 복합 국소 통증 증후군 II형인 방법.

구체예 75. 임의의 이전 구체예에 있어서, 졸레드론산은 염 형태로 존재하는 방법.

구체예 76. 구체예 62-75 중 어느 하나에 있어서, 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.

구체예 77. 구체예 76에 있어서, 제형은 포유 동물의 신체 표면적을 기준으로 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 20 ㎎/㎡의 졸레드론산을 함유하는 방법.

구체예 78. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 79. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 80. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 81. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 82. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 83. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 84. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 85. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 86. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 87. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 88. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 89. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 90. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 91. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 92. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 93. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 94. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 95. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 96. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 97. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 98. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 99. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 파미드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 100. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 네리드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 101. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 올파드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 102. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 알렌드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 103. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 인카드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 104. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 이반드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 105. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 리세드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 106. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 107. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 108. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 109. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 에티드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 110. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 111. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 112. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 113. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 클로드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 114. 복합 국소 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 복합 국소 통증 증후군의 치료 방법.

구체예 115. 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법.

구체예 116. 관절염 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 통증의 치료 방법.

구체예 117. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 인간에게 틸루드론산을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법.

구체예 118. 구체예 78-117 중 어느 하나에 있어서, 활성 화합물이 경구 투여되는 방법.

구체예 119. 구체예 78-117 중 어느 하나에 있어서, 활성 화합물이 비경구 투여되는 방법.

구체예 120. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 졸레드론산의 경구 생체이용률의 향상 방법.

구체예 121. 구체예에 120에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 임의의 생체이용률 향상제에 의해 제공되는 생체이용률에 대한 임의의 향상에 더하는 생체이용률에 대한 향상을 제공하는 방법.

구체예 122. 구체예에 120에 있어서, 제형은 생체이용률 향상제를 실질적으로 포함하지 않는 방법.

구체예 123. 구체예에 120에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염으로 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 포유 동물에게 투여되는 방법.

구체예 124. 구체예 123에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 100 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 약 3 내지 약 4 주의 간격으로 투여되는 방법.

구체예 125. 구체예 123에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 20 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 매주 또는 월 3∼5 회 투여되는 방법.

구체예 126. 구체예 123에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여시마다, 포유 동물에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 100 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양으로 매일 투여되는 방법.

구체예 127. 구체예에 120에 있어서, 제형은 고체인 방법.

구체예 128. 구체예 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 또는 127에 있어서, 졸레드론산의 생체이용률은 이산 형태의 졸레드론산의 투여에 비해 적어도 약 20% 개선되는 방법.

구체예 129. 구체예 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127 또는 128에 있어서, 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 이산 형태의 졸레드론산이 투여되었을 것보다 몰 기준으로 더 적은 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.

구체예 130. 구체예 129에 있어서, 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 투여되었을 이산 형태의 졸레드론산의 양에 비해, 적어도 약 10 몰% 적은 이나트륨 형태가 투여되는 방법.

구체예 131. 구체예 129에 있어서, 이나트륨 염 형태는 몰 기준으로 약 0.8n_d 내지 약 1.2n_d의 값을 갖는 양으로 투여되고, 여기서

n_d=(b_a/b_d)(n_a)

이며, 식 중, b_a는 이산 형태의 생체이용률이고, b_d는 이나트륨 염 형태의 생체이용률이며, n_a는 졸레드론산의 동일한 혈장 수준을 달성하기 위해 투여되었을 이산 형태의 졸레드론산의 몰수인 방법.

구체예 132. 구체예 131에 있어서, 이나트륨 염은 약 n_d의 값을 갖는 양으로 투여되는 방법.

구체예 133. 구체예 120-132 중 어느 하나에 있어서, 졸레드론산은 염증성 병태의 치료에 사용되는 방법.

구체예 134. 구체예 133에 있어서, 졸레드론산은 관절염의 치료에 사용되는 방법.

구체예 135. 구체예 133에 있어서, 졸레드론산은 복합 국소 통증 증후군의 치료에 사용되는 방법.

구체예 136. 구체예 1-39, 62-77 및 120-135 중 어느 하나에 있어서,

제1 경구용 제형이 투여되고;

제2 경구용 제형이 투여되며;

여기서, 제1 경구용 제형에 대해, 제2 경구용 제형은 10 x T_max 이상으로 투여되고, 여기서 T_max는 제1 경구용 제형에 대한 최대 혈장 농도의 시간인 방법.

구체예 137. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 포유 동물 내 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 동일한 제형으로 있는 이산 형태의 졸레드론산의 생체 이용률보다 큰 제형.

구체예 138. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형.

구체예 139. 구체예 138에 있어서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 100 ng·h/mL 내지 약 2000 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형.

구체예 140. 구체예 138에 있어서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 20 ng·h/mL 내지 약 700 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형.

구체예 141. 구체예 138에 있어서, 제형은 제형이 투여되는 인간에게 약 4 ng·h/mL 내지 약 100 ng·h/mL의 졸레드론산의 혈장 농도 곡선하 면적을 제공하는 양의 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 함유하는 제형.

구체예 142. 이나트륨 염 형태의 졸레드론산을 포함하는 제형으로서,

이나트륨 염 형태는 졸레드론산이 이산 형태에 있을 경우 존재하는 것보다 더 낮은 몰량으로 존재하고;

이나트륨 염 형태의 졸레드론산은, 이산 형태의 졸레드론산에 비해, 제형 내 이나트륨 염의 더 낮은 몰량이 포유 동물의 혈장에 전달된 졸레드론산의 양을 감소시키지 않는 정도로, 개선된 생체이용률을 갖는 제형.

구체예 143. 구체예 137, 138, 139, 140, 141 또는 142에 있어서, 제형은 고체인 제형.

구체예 144. 구체예 142 또는 143에 있어서, 이나트륨 염 형태의 졸레드론산의 생체이용률은 이산 형태의 졸레드론산을 함유하는 다른 동일한 제형에 비해 적어도 약 10% 개선되는 제형.

구체예 145. 구체예 142, 143 또는 144에 있어서, 졸레드론산이 이산 형태로 있을 경우 존재하였을 이산 형태의 졸레드론산의 양에 비해 적어도 약 20 몰% 적은 이나트륨 형태를 함유하는 제형.

구체예 146. 구체예 142에 있어서, 이나트륨 염 형태는 몰 기준으로 약 0.9n_d 내지 약 1.1n_d의 값을 갖는 양으로 존재하되고, 여기서

n_d=(b_a/b_d)(n_a)

이며, 식 중, b_a는 이산 형태의 생체이용률이고, b_d는 이나트륨 염 형태의 생체이용률이며, n_a는 졸레드론산이 이산 형태로 있을 경우 존재하였을 이산 형태의 몰수인 제형.

구체예 147. 구체예 146에 있어서, 이나트륨 염은 약 n_d의 값을 갖는 양으로 투여되는 제형.

구체예 148. 구체예 1-39, 62-77 및 120-136 중 어느 하나에 있어서,

단 하나의 경구용 제형이 투여되거나; 또는

제1 경구용 제형이 투여되고, 제1 경구용 제형 후 제2 경구용 제형이 투여되며, 여기서 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여되거나 또는 관찰 가능한 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여되는 방법.

구체예 149. 구체예 148에 있어서, 관찰 가능한 통증 경감 효과가 달성되기 전에 제2 경구용 제형이 투여되는 방법.

구체예 150. 구체예 1-39, 62-77 및 120-132 중 어느 하나에 있어서, 제1 제형이 투여된 후 제2 제형이 투여되며, 여기서 제1 경구용 제형의 최대 통증 경감 효과가 달성된 후 제2 제형이 투여되고, 제1 경구용 제형으로부터의 통증 경감 효과가 관찰 가능한 동안 제2 경구용 제형이 투여되는 방법.

구체예 151. 구체예 148, 149 또는 150에 있어서, 제1 경구용 제형이 투여되고 약 24 시간 내지 약 28 일 후 제2 경구용 제형이 투여되는 방법.

구체예 152. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 약 30 세령 내지 약 75 세령인 방법.

구체예 153. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 약 1 세령 내지 약 16 세령인 방법.

구체예 154. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 약 80 세령 내지 약 95 세령인 방법.

구체예 155. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 인간은 적어도 2 개월 동안 관절염을 앓고 있는 방법.

구체예 156. 구체예 20-39 중 어느 하나에 있어서, 관절염은 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨 또는 엉덩이에 영향을 미치는 방법.

구체예 157. 구체예 1-44, 62-133 및 144-156 중 어느 하나에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 1 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법.

구체예 158. 구체예 157에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 2 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법.

구체예 159. 구체예 158에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 4 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법.

구체예 160. 구체예 159에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 전 적어도 6 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법.

구체예 161. 구체예 157-160 중 어느 하나에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 후 적어도 30 분 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법.

구체예 162. 구체예 161에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 후 적어도 1 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법.

구체예 163. 구체예 161에 있어서, 졸레드론산이 투여되는 포유 동물 또는 인간은 졸레드론산 투여 후 적어도 2 시간 동안 음식을 먹거나 또는 음료를 마시지 않는 방법.

구체예 164. 임의의 이전 구체예에 있어서, 경구용 제형 내 졸레드론산은 약 1 이상의 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는 방법, 제형 또는 제품.

구체예 165. 임의의 이전 구체예에 있어서, 경구용 제형 내 졸레드론산은 정맥 투여된 졸레드론산보다 높은 24 시간 지속 혈장 수준 인자를 갖는 방법, 제형 또는 제품.

구체예 166. 임의의 이전 구체예에 있어서, 경구용 제형은 약 5 kPa 내지 약 20 kPa의 경도를 갖는 고체인 방법, 제형 또는 제품.

구체예 167. 하기를 포함하는 골수 병변의 치료 방법: 골수 병변, 및 OARSI 0 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는 환자를 선택하는 단계, 및 골수 병변의 치료를 위해 환자에게 파골 세포 활성의 억제제를 투여하는 단계.

구체예 168. 구체예 167에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 169. 구체예 167에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 약 3 개월마다 또는 그보다 더 자주 투여되는 방법.

구체예 170. 구체예 167에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 질소 함유 비스포스포네이트를 포함하는 방법.

구체예 171. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 172. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 파미드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 173. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 네리드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 174. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 올파드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 175. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 알렌드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 176. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 인카드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 177. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 이반드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 178. 구체예 167-170 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 리세드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 179. 구체예 167-178 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 경구 투여되는 방법.

구체예 180. 구체예 167-178 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 정맥내 투여되는 방법.

구체예 181. 구체예 167-180 중 어느 하나에 있어서, 환자는 위약으로 달성되는 골수 병변 크기의 감소보다 적어도 약 100% 큰 골수 병변 크기의 감소를 경험하는 방법.

구체예 182. 구체예 167-180 중 어느 하나에 있어서, 환자는 위약으로 달성되는 골수 병변 크기의 감소보다 적어도 약 150% 큰 골수 병변 크기의 감소를 경험하는 방법.

구체예 183. 구체예 167-182 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 4 주의 기간에 걸쳐 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 184. 구체예 167-183 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 6 주의 기간 동안 매주 1 회 투여되는 방법.

구체예 185. 구체예 167-184 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산을 포함하고, 주간 용량은 약 25 mg 내지 약 75 mg인 방법.

구체예 186. 하기를 포함하는 무릎 통증의 치료 방법: 무릎 통증 및 OARSI 0 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는 환자를 선택하는 단계, 및 무릎 통증의 치료를 위해 환자에게 파골 세포 활성의 억제제를 투여하는 단계.

구체예 187. 구체예 186에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 188. 구체예 186-187 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 약 3 개월마다 또는 그보다 더 자주 투여되는 방법.

구체예 189. 구체예 186-188 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 질소 함유 비스포스포네이트를 포함하는 방법.

구체예 190. 구체예 186-189 중 어느 하나에 있어서, 환자는 파골 세포 활성의 억제제의 투여 후 3 개월에 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 191. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 192. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 파미드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 193. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 네리드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 194. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 올파드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 195. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 알렌드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 196. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 인카드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 197. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 이반드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 198. 구체예 186-190 중 어느 하나에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 리세드론산이거나 또는 이를 포함하는 방법.

구체예 199. 구체예 186-198 중 어느 하나에 있어서, 환자는 100 mm 시각 통증 척도를 이용시 적어도 약 20의 통증 강도의 감소를 경험하는 방법.

구체예 200. 하기를 포함하는 무릎의 골수 병변의 치료 방법: 무릎의 골수 병변, 및 OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 등급 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는 환자를 선택하는 단계, 및 골수 병변의 치료를 위해 환자에게 파골 세포 활성의 억제제를 투여하는 단계.

구체예 201. 구체예 200에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 202. 구체예 201에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 약 3 개월마다 또는 그보다 더 자주 투여되는 방법.

구체예 203. 구체예 200에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 질소 함유 비스포스포네이트를 포함하는 방법.

구체예 204. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산인 방법.

구체예 205. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 파미드론산인 방법.

구체예 206. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 네리드론산인 방법.

구체예 207. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 올파드론산인 방법.

구체예 208. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 미노드론산인 방법.

구체예 209. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 인카드론산인 방법.

구체예 210. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 이반드론산인 방법.

구체예 211. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 리세드론산인 방법.

구체예 212. 구체예 203에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 알렌드론산인 방법.

구체예 213. 구체예 200에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 경구 투여되는 방법.

구체예 214. 구체예 200에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 정맥내 투여되는 방법.

구체예 215. 구체예 200에 있어서, 환자는 파골 세포 활성의 억제제가 환자에게 투여된 후 약 6 개월 내에 적어도 약 15%인 골수 병변 크기의 감소를 경험하는 방법.

구체예 216. 구체예 200에 있어서, 환자는 파골 세포 활성의 억제제가 환자에게 투여된 후 약 6 개월 내에 적어도 약 25%인 골수 병변 크기의 감소를 경험하는 방법.

구체예 217. 구체예 201에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 4 주의 기간에 걸쳐 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 218. 구체예 201에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 6 주의 기간 동안 매주 1 회 투여되는 방법.

구체예 219. 구체예 218에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산을 포함하고, 주간 용량은 약 25 mg 내지 약 75 mg인 방법.

구체예 220. 하기를 포함하는 무릎 통증의 치료 방법:

a. 무릎 통증, 및

i. OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 등급 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐, 또는

ii. 0-10 NRS를 이용하여 측정시 5 이상, 또는 10 cm VAS를 이용하여 측정시 5 cm 이상의 통증 강도

를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및

b. 환자에게 파골 세포 활성의 억제제를 투여하는 단계.

구체예 221. 구체예 220에 있어서, OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 등급 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는 환자를 선택하는 것을 포함하는 방법.

구체예 222. 구체예 220 또는 221에 있어서, 0-10 NRS를 이용하여 측정시 5 이상, 또는 10 cm VAS를 이용하여 측정시 5 cm 이상의 통증 강도를 갖는 환자를 선택하는 것을 포함하는 방법.

구체예 223. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 224. 구체예 223에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 약 3 개월마다 또는 그보다 더 자주 투여되는 방법.

구체예 225. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 질소 함유 비스포스포네이트를 포함하는 방법.

구체예 226. 구체예 220에 있어서, 환자는 파골 세포 활성의 억제제가 환자에게 투여된 후 약 3 개월 내에 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 227. 구체예 226에 있어서, 환자는 파골 세포 활성의 억제제가 환자에게 투여된 후 적어도 24 시간에 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 228. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산인 방법.

구체예 229. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 미노드론산인 방법.

구체예 230. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 네리드론산인 방법.

구체예 231. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 올파드론산인 방법.

구체예 232. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 알렌드론산인 방법.

구체예 233. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 인카드론산인 방법.

구체예 234. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 이반드론산인 방법.

구체예 235. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 리세드론산인 방법.

구체예 236. 구체예 220에 있어서, 환자는 100 mm 시각 통증 척도를 이용시 적어도 약 5의 통증 강도의 감소를 경험하는 방법.

구체예 237. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 4 주의 기간에 걸쳐 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 238. 구체예 220에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 6 주의 기간 동안 매주 1 회 투여되는 방법.

구체예 239. 구체예 238에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산을 포함하고, 주간 용량은 약 25 mg 내지 약 75 mg인 방법.

구체예 240. 중등도 내지 중증 무릎 통증을 앓는 사람에게 파골 세포 활성의 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 중등도 내지 중증 무릎 통증의 치료 방법.

구체예 241. 구체예 240에 있어서, 중등도 내지 중증 무릎 통증을 앓는 사람은 무릎에 정상 관절 공간을 갖는 방법.

구체예 242. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 243. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 약 3 개월마다 또는 그보다 더 자주 투여되는 방법.

구체예 244. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 질소 함유 비스포스포네이트를 포함하는 방법.

구체예 245. 구체예 240에 있어서, 환자는 파골 세포 활성의 억제제가 환자에게 투여된 후 약 3 개월 내에 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 246. 구체예 245에 있어서, 환자는 파골 세포 활성의 억제제가 환자에게 투여된 후 적어도 24 시간에 통증 경감을 경험하는 방법.

구체예 247. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산인 방법.

구체예 248. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 미노드론산인 방법.

구체예 249. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 네리드론산인 방법.

구체예 250. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 올파드론산인 방법.

구체예 251. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 알렌드론산인 방법.

구체예 252. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 인카드론산인 방법.

구체예 253. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 이반드론산인 방법.

구체예 254. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 리세드론산인 방법.

구체예 255. 구체예 240에 있어서, 환자는 100 mm 시각 통증 척도를 이용시 적어도 약 5의 통증 강도의 감소를 경험하는 방법.

구체예 256. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 적어도 4 주의 기간에 걸쳐 적어도 2 회 투여되는 방법.

구체예 257. 구체예 240에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 6 주의 기간 동안 매주 1 회 투여되는 방법.

구체예 258. 구체예 257에 있어서, 파골 세포 활성의 억제제는 졸레드론산을 포함하고, 주간 용량은 약 25 mg 내지 약 75 mg인 방법.

구체예 259. 하기를 포함하는, 반복 경구 투여를 통해 포유 동물의 혈액에 졸레드론산을 안전하게 전달하는 방법:

포유 동물에게 1 일 1 회보다는 덜 자주 그리고 주 1 회보다는 더 자주 약 0.4 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 졸레드론산을 경구 투여하는 것; 또는

포유 동물에게 주 1 회 또는 그보다 덜 자주 약 0.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 경구 투여하는 것.

구체예 260. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259에 있어서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이 매일 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.

구체예 261. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 260에 있어서, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg이 매일 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.

구체예 262. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259에 있어서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이 매주 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.

구체예 263. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 263에 있어서, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg이 매주 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.

구체예 264. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259, 260, 261, 262 또는 263에 있어서, 졸레드론산은 약 3 내지 약 10 회 경구 투여되는 방법.

구체예 265. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259, 260, 261, 262, 263 또는 264에 있어서, 졸레드론산은 약 10 중량% 초과의 졸레드론산을 포함하는 제형으로 경구 투여되는 방법.

구체예 266. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259, 260, 261, 262, 263, 264 또는 265에 있어서, 졸레드론산은 졸레드론산의 각각의 투여로 약 50 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL인 졸레드론산의 AUC_0-24를 갖는 포유 동물이 나오는 방식 및 양으로 투여되는 방법.

구체예 267. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 266에 있어서, 졸레드론산은 졸레드론산의 각각의 투여로 약 100 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL인 졸레드론산의 AUC_0-24를 갖는 포유 동물이 나오는 방식 및 양으로 투여되는 방법.

구체예 268. 졸레드론산을, 포유 동물에게 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 포유 동물에게 반복 투여하기에 안전한 경구용 제형의 제조 방법으로서, 부형제와 합해지는 졸레드론산의 양은, 졸레드론산이 포유 동물의 체중을 기준으로 0.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg인 양으로 경구용 제형에 존재하는 양인 방법.

구체예 269. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 268에 있어서, 부형제와 합해지는 졸레드론산의 양은, 경구용 제형이 약 10 중량% 초과의 졸레드론산을 포함하는 양인 방법.

구체예 270. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 268 또는 269에 있어서, 부형제와 합해지는 졸레드론산의 양은, 졸레드론산이 포유 동물의 체중을 기준으로 0.4 mg/kg 내지 약 3 mg/kg인 양으로 경구용 제형에 존재하는 양인 방법.

구체예 271. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 270에 있어서, 부형제와 합해지는 졸레드론산의 양은, 졸레드론산이 포유 동물의 체중을 기준으로 0.4 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg인 양으로 경구용 제형에 존재하는 양인 방법.

구체예 272. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 270에 있어서, 부형제와 합해지는 졸레드론산의 양은, 졸레드론산이 포유 동물의 체중을 기준으로 0.6 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg인 양으로 경구용 제형에 존재하는 양인 방법.

구체예 273. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 268, 269, 270, 271 또는 272에 있어서, 경구용 제형은 약 3 일 내지 약 10 일 동안의 경구용 제형의 1 일 1 회 투여에 안전한 방법.

구체예 274. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 268, 269, 270, 271 또는 272에 있어서, 경구용 제형은 약 3 주 내지 약 10 주 동안의 경구용 제형의 매주 1 회 투여에 안전한 방법.

구체예 275. 포유 동물에게, 1 일 1 회보다는 덜 자주 그리고 주 1 회보다는 더 자주, 약 0.05 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 졸레드론산을 경구 투여하는 것; 또는

포유 동물에게, 주 1 회 또는 그보다 덜 자주, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 경구 투여하는 것

을 포함하는, 반복 경구 투여를 통해 포유 동물의 혈액에 졸레드론산을 안전하게 전달하는 방법으로서,

졸레드론산은 적어도 5 회 경구 투여되는 방법.

구체예 276. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 275에 있어서, 졸레드론산은 약 5 회 내지 약 10 회 경구 투여되는 방법.

구체예 277. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 275 또는 276에 있어서, 졸레드론산은 약 10 중량% 초과의 졸레드론산을 포함하는 제형으로 경구 투여되는 방법.

구체예 278. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276 또는 277에 있어서, 포유 동물은 인간인 방법.

구체예 279. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277 또는 278에 있어서, 1 개월당 약 50 mg 내지 약 350 mg의 경구용 졸레드론산이 포유 동물에게 투여되는 방법.

구체예 280. 임의의 이전 구체예, 예컨대 구체예 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278 또는 279의 방법에 의해 제조된 경구용 제형.

달리 지시하지 않는 한, 성분의 양을 나타내는 모든 수, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 및 명세서 및 청구범위에 사용되는 기타는 나타낸 정확한 값 및 용어 "약"에 의해 변형된 값 모두를 지칭하는 것으로 모든 경우에 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 명세서 및 첨부 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 소정 특성에 따라 변동될 수 있는 대략적인 것이다. 적어도 그리고 청구범위와 등가의 교시의 적용을 한정하려는 의도가 아니면, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유의적인 자리수의 관점에서 그리고 통상의 주위의 기술을 적용함에 의한 것으로 해석되어야 한다.

본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지칭은, 본 명세서에서 달리 지시하거나 문맥에 의해 명백히 부정되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 기재되거나 또는 문맥에 의해 명백히 부정되지 않으면, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 예시적인 표현(예컨대 "∼와 같은") 또는 임의의 그리고 모든 예의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 청구범위를 한정하려는 것이 아니다. 명세서 내 표현은 본 발명의 실시를 위해 필수적인 임의의 비청구된 요소를 지칭하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본 발명에 개시된 대안적인 요소 또는 구체예의 그룹화는 한정으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 군 멤버는 개별적으로, 또는 본 명세서에 기재된 군의 다른 멤버 또는 다른 요소와의 임의의 조합으로 지칭될 수 있으며, 이렇게 청구될 수 있다. 군의 1 이상의 멤버가 편의성 및/또는 특허성을 이유로 군에 포함되거나 군으로부터 빠질 수 있음이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 있을 경우, 명세서는 변형되어 첨부 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 군의 표기된 설명을 완성하는 군을 포함하고자 한다.

본 발명을 실시하기 위해 발명자에게 공지된 최선의 양태를 비롯한 특정 구체예를 본 명세서에 기재한다. 물론, 상기 설명을 읽으면 당업자에게는 이들 기재된 구체예에 대한 변형이 명백할 것이다. 본 발명자들은 통상의 기술자가 이러한 변형을 적절하게 채용할 것으로 기대하며, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과는 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 청구범위는 적용 가능한 법에 의해 허용되는 바의 청구범위에 기재된 주제의 모든 변경 및 등가물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 지시되거나 또는 문맥에 의해 명백히 부정되지 않은 한, 상기 기재된 요소의 모든 가능한 변경에서의 임의의 조합이 고려된다.

마지막으로, 본 명세서에 개시된 구체예는 청구범위의 원리의 예시임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 청구범위 내에 있다. 따라서, 한정하는 것은 아니며 예로서, 본 명세서에서의 교시에 따라 대안적인 구체예를 이용할 수 있다. 따라서, 청구범위는 정확히 제시되고 기재된 바의 구체예에 한정되지 않는다.

Claims

통증의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 통증, 근골격 병태, 또는 뼈 또는 관절과 관련된 병태를 경감하기 위해 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법으로서, 상기 화합물은 RANK/RANKL 길항제, 파골 세포 활성의 억제제 또는 비스포스포네이트인 치료 방법.
제1항에 있어서, 포유 동물은 인간인 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 급성 통증, 중추성 통증, 방사선 요법 또는 화학 요법 관련 신경병, 강직 척추염, 관절염, 축성 척추관절염, 혈액암, 뼈 골절, 고형 종양으로부터의 골전이, 골전이, 유방암, 암, 중추 다발 경화증 통증, 샤콧발, 만성 통증, 복합 국소 통증 증후군, 당뇨병성 말초 신경병, 침식성 골관절염, 과잉 골흡수, 섬유 형성 이상, 뼈의 거대 세포 종양, HIV 관련 신경병, 악성종양의 고칼슘혈증, 염증성 통증, 소아 류마티스 관절염, 백혈병, 요통, 허리뼈 신경 뿌리 압박, 요천골 통증, 폐암, 전이 골암, 홑신경뿌리병증, 다발 골수종, 근골격 통증, 신경병성 관절병증, 신경병성 통증, 비관절 류머티즘, 골관절염, 불완전 골형성, 골다공증, 파젯병, 뼈의 파젯병, 관절 주위 질환, 환상사지 통증, 대상포진후 신경통, 수술후 통증, 뇌졸중후 통증, 전립선암, 류마티스 관절염, SAPHO 증후군, 혈청 반응 음성 (비류마티스) 관절병, 고형 종양 또는 암, 척수 손상, 전신 홍반 루푸스, 엉덩이의 일과성 골관절염, 일과성 골다공증, 엉덩이의 일과성 골다공증, 삼차 신경통, 종양 유도 저칼슘혈증 또는 척추 압궤 골절을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 관절염을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제3항에 있어서, 관절염과 관련된 통증을 경감하는 것을 포함하는 치료 방법.
제5항에 있어서, 관절염은 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨 또는 엉덩이에 영향을 미치는 치료 방법.
제6항에 있어서, 관절염은 무릎에 영향을 미치는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 근골격 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 골수 병변을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 포유 동물은 파골 세포 활성의 억제제를 인간에게 투여한 후 약 6 개월 내에 적어도 약 15%의 골수 병변 크기의 감소를 경험하는 인간인 치료 방법.
제9항에 있어서, 포유 동물은 파골 세포 활성의 억제제를 인간에게 투여한 후 약 6 개월 내에 적어도 약 25%의 골수 병변 크기의 감소를 경험하는 인간인 치료 방법.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 골수 병변은 무릎에 영향을 미치는 치료 방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 무릎의 골수 병변, 및 OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 등급 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는 환자를 선택하는 단계, 및 골수 병변의 치료를 위해 환자에게 상기 화합물을 투여하는 단계에 의해, 무릎의 골수 병변을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 골관절염을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제14항에 있어서, 골관절염은 무릎에 영향을 미치는 치료 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 골관절염과 관련된 골용해성 병변을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 무릎 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제17항에 있어서, 중등도 내지 중증 무릎 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 포유 동물은 무릎에 정상 관절 공간을 갖는 인간인 치료 방법.
제17항에 있어서,
c. 무릎 통증, 및
iii. OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 등급 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐, 또는
iv. 0-10 NRS를 이용하여 측정시 5 이상, 또는 10 cm VAS를 이용하여 측정시 5 cm 이상의 통증 강도
를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
d. 환자에게 상기 화합물을 투여하는 단계
에 의해 무릎 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제20항에 있어서, OARSI 0 등급 또는 켈그렌 및 로렌스 0 등급 또는 1 등급의 관절 공간 좁아짐을 갖는 환자를 선택하는 것을 포함하는 치료 방법.
제20항에 있어서, 0-10 NRS를 이용하여 측정시 5 이상, 또는 10 cm VAS를 이용하여 측정시 5 cm 이상의 통증 강도를 갖는 환자를 선택하는 것을 포함하는 치료 방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 100 mm 시각 통증 척도를 이용시 적어도 약 5 mm의 통증 강도의 감소를 경험하는 치료 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 또는 다른 신경계 장애의 치료를 위해 지정된 제2 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 근골격 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염증성 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 등 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제27항에 있어서, 등 통증은 요통을 포함하는 치료 방법.
제28항에 있어서, 요통은 척추 변화와 관련되어 있는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1형 모딕 변화, 또는 1형 및 2형 모딕 변화를 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제30항에 있어서, 모딕 변화는 C1/2, C2/3, C3/4, C4/5, C5/6 또는 C6/7에 위치하는 치료 방법.
제30항에 있어서, 모딕 변화는 C7/T1, T1/2, T2/3, T3/4, T4/5, T5/6, T6/7, T7/8, T8/9, T9/10, T10/11 또는 T11/12에 위치하는 치료 방법.
제30항에 있어서, 모딕 변화는 T12/L1, L1/2, L2/3, L3/4, L4/5 또는 L5/S1에 위치하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 팔다리의 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 관절 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 근육통을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 신경병성 통증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 복합 국소 통증 증후군을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제38항에 있어서, 복합 국소 통증 증후군은 복합 국소 통증 증후군 I형인 치료 방법.
제38항에 있어서, 복합 국소 통증 증후군은 복합 국소 통증 증후군 II형인 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 뼈의 파젯병을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다발 골수종을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 강직 척추염을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 RANK/RANKL 길항제이며, 폴리펩티드, 단백질 또는 핵산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 RANK/RANKL 길항제이며, 소분자인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 RANK/RANKL 길항제이며, 분자량이 약 1000 달톤 미만인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 이브루티닙, 벤조[b]티오펜-2-카르복사미드, N-[3-[6-[[4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소-2-피페라지닐]페닐]아미노]-4,5-디히드로-4-메틸-5-옥소-2-피라지닐]-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-, 벤자미드, 4-(1,1-디메틸에틸)-N-[3-[8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]페닐]-, 벤자미드, N-[3-[4,5-디히드로-4-메틸-6-[[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노]-5-옥소-2-피라지닐]-2-메틸페닐]-4-(1,1-디메틸에틸)-, 2-프로펜아미드, N-[3-[[5-플루오로-2-[[4-(2-메톡시에톡시)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]-, 2-피리딘카르복사미드, 4-[4-[[5-플루오로-4-[[3-[(1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페녹시]-N-메틸-, AVL-101, AVL-291, AVL-292, [N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복사미드](다사티닙), 졸레드론산, 알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-이브로모페닐)프로펜아미드,

(화합물 1), 또는

(화합물 2)
인 치료 방법.
제47항에 있어서, RANK/RANKL 길항제는 이브루티닙인 치료 방법.
제47항에 있어서, 화합물은 졸레드론산인 치료 방법.
제49항에 있어서, 포유 동물에게 스테로이드 및 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
제50항에 있어서, 스테로이드는 프레드니손인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 질소 함유 비스포스포네이트인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 파미드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 네리드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 올파드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 알렌드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 인카드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 이반드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 리세드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 에티드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 클로드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 시마드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 미노드론산인 치료 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 틸루드론산인 치료 방법.
제44항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 3 개월마다 또는 그보다 더 자주 투여되는 치료 방법.
제65항에 있어서, 화합물은 정맥내로 투여되는 치료 방법.
제65항에 있어서, 졸레드론산과 같은 화합물이 경구 투여되는 치료 방법.
졸레드론산으로의 치료가 필요한 포유 동물에게 졸레드론산을 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 혈액에 졸레드론산을 전달하는 방법으로서, 졸레드론산은 단 1 회 투여되거나, 또는 제형의 투여 사이에 약 24 시간 내지 약 2 년의 기간이 존재하는 전달 방법.
졸레드론산으로 치료하고자 하는 포유 동물에게 염 강화 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 졸레드론산의 전신 전달 방법으로서, 염 강화 제형은 졸레드론산의 이산 형태에 비해 비글견에서의 경구 생체이용률이 향상된 졸레드론산의 이나트륨 염 형태를 포함하는 전달 방법.
졸레드론산을 이나트륨 염 형태로 함유하는 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 졸레드론산의 경구 생체이용률의 향상 방법.
반복 경구 투여를 통해 포유 동물의 혈액에 졸레드론산을 안전하게 전달하는 방법으로서,
1 일 1 회보다는 덜 자주 그리고 주 1 회보다는 더 자주, 포유 동물에게 약 0.05 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 졸레드론산을 경구 투여하는 것; 또는
주 1 회 또는 그보다 덜 자주, 포유 동물에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 경구 투여하는 것
을 포함하며,
졸레드론산은 적어도 5 회 경구 투여되는 전달 방법.
반복 경구 투여를 통해 포유 동물의 혈액에 졸레드론산을 안전하게 전달하는 방법으로서,
1 일 1 회보다는 덜 자주 그리고 주 1 회보다는 더 자주, 포유 동물에게 약 0.4 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 졸레드론산을 경구 투여하는 것; 또는
주 1 회 또는 그보다 덜 자주, 포유 동물에게 약 0.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 경구 투여하는 것
을 포함하는 전달 방법.
제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg의 졸레드론산이 매일 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.
제73항에 있어서, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg의 졸레드론산이 매일 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.
제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg의 졸레드론산이 매주 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.
제75항에 있어서, 약 0.6 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg의 졸레드론산이 매주 포유 동물에게 경구 투여되는 방법.
제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물은 화합물이 포유 동물에게 투여된 후 적어도 24 시간에 통증 경감을 경험하는 방법.
제77항에 있어서, 포유 동물은 화합물이 투여된 후 3 개월에 통증 경감을 경험하는 방법.
제78항에 있어서, 포유 동물은 1 개월 이하의 기간에 약 40 mg 내지 약 700 mg의 화합물을 받는 방법.
제78항에 있어서, 인간은 화합물의 투여 후 적어도 48 시간의 지속 기간 동안 지속되는 통증 경감을 경험하는 방법.
제78항에 있어서, 인간은 1 일 1 회보다 덜 자주 화합물을 받는 방법.
제78항 또는 제80항에 있어서, 제형의 투여 사이에 약 24 시간 내지 약 7 일의 기간이 존재하는 방법.
제82항에 있어서, 화합물은 매주 투여되는 방법.
제80항에 있어서, 제형의 투여 사이에 약 14 일 내지 약 28 일의 기간이 존재하는 방법.
제80항에 있어서, 제형의 투여 사이에 적어도 한달의 기간이 존재하는 방법.
제80항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화합물이 매주 포유 동물에게 투여되는 방법.
제80항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 250 mg의 화합물이 매달 포유 동물에게 투여되는 방법.
제77항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 화합물이 매일 포유 동물에게 투여되는 방법.
제80항에 있어서, 제형의 투여 사이에 약 7 일 내지 약 14 일의 기간이 존재하는 방법.
제80항에 있어서, 화합물은 1 회보다 많이 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 인간에서 1.2% 내지 약 3%의 생체이용률이 초래되는 방식으로, 졸레드론산이 인간에게 경구 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 인간에서 1.5% 내지 3%의 생체이용률이 초래되는 방식으로, 졸레드론산이 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 졸레드론산은 2∼7 연속일 동안 매일 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 화합물은 6 주의 기간 동안 매주 1 회 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 화합물은 졸레드론산을 포함하며, 주간 용량은 약 25 mg 내지 약 75 mg인 방법.
제90항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 100 mg의 졸레드론산이 매일 경구 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 약 40 mg 내지 약 50 mg의 졸레드론산이 매일 경구 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 약 50 mg의 졸레드론산이 매일 경구 투여되는 방법.
제90항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 100 mg의 졸레드론산이 매일 경구 투여되는 방법.
제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 졸레드론산이 화합물 1 및/또는 화합물 2와 함께 투여되며; 화합물 1은 졸레드론산, 화합물 1 및 화합물 2의 총 중량의 0.1% 미만이고; 화합물 2는 졸레드론산, 화합물 1 및 화합물 2의 총 중량의 0.1% 미만인 방법.
하기 식으로 표시되는 화합물:

상기 식 중, X^-는 F^-, Br^-, Cl^-, I^-, OH^- 또는 아세테이트이고;
M⁺는 Na⁺, K⁺ 또는 NH₄ ⁺이다.
제101항에 있어서, 하기 식으로 더 표시되는 화합물:

.
제102항에 있어서, 수화물 형태로 존재하는 화합물.
제101항 내지 제103항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제형.
제104항에 있어서, 화합물은 제형 내 치료 활성제의 총량의 0.1%(w/w) 이하인 제형.
제104항에 있어서, 화합물은 제형 내 치료 활성제의 총량의 적어도 20%인 제형.
제104항에 있어서, 화합물은 제형 내 치료 활성제의 총량의 적어도 90%인 제형.
하기 식으로 표시되는 화합물:

상기 식 중, M⁺는 Na⁺, K⁺ 또는 NH₄ ⁺이다.
제108항에 있어서, 하기 식으로 더 표시되는 화합물:

.
제109항에 있어서, 수화물 형태로 존재하는 화합물.
제108항 내지 제110항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제형.
제111항에 있어서, 화합물은 제형 내 치료 활성제의 총량의 0.1%(w/w) 이하인 제형.
제111항에 있어서, 화합물은 제형 내 치료 활성제의 총량의 적어도 20%인 제형.
제111항에 있어서, 화합물은 제형 내 치료 활성제의 총량의 적어도 90%인 제형.