JP2017516788A - 疼痛用破骨細胞インヒビター - Google Patents

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Abstract

イミダゾールまたはイミダゾリウム化合物の安全な投与方法、ならびにこれらの方法により治療され得る状態が本明細書に開示される。【選択図】図１３

Description

ビスホスホネート化合物は、破骨細胞活性の強力なインヒビターであり、骨粗鬆症および骨パージェント病のような骨に関連する状態を治療するために臨床的に使用されている。さらに、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移を含む癌に関連する状態にも使用されている。それらは、一般的に、経口バイオアベイラビリティーが低い。
斑状骨粗しょう症および骨髄浮腫は、破骨細胞の機能亢進に起因し得る。ゾレドロン酸は、骨再吸収および破骨細胞活性の強力なインヒビターである。ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含む窒素も、破骨細胞中のメバロネート経路を阻害し、それによって正常な破骨細胞機能を妨害する。
ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物の経口剤形を使用して、疼痛または関連する状態を治療または緩和することができることが発見されている。
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を経口投与することを含むゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法を含む。
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を含み、哺乳動物における二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、同じ剤形中の二酸形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーよりも大きいことを特徴とする。
いくつかの実施形態は、ゾレドロン酸を含有する剤形を含み、前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約４ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含有することを特徴とする。
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を含み、ゾレドロン酸が二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形のより少ないモル量の二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、二酸形態のゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有することを特徴とする。
ビスホスホネート化合物について増強されたバイオアベイラビリティーを有する経口剤形を使用することができるが、ビスホスホネートのバイオアベイラビリティーが増強されていない、または実質的に増強されていない、ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物を含む経口剤形を使用する治療でも、効果的となり得る。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、哺乳動物は剤形の投与後、３時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する。
いくつかの実施形態は、関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む。
いくつかの実施形態は、複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
いくつかの実施形態は、ゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは実質的に増強されていない。例えば、いくつかの実施形態において、剤形における経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約４％である。
いくつかの実施形態は、本明細書中に記載されている経口剤形の複数のユニットを含む医薬品を含む。いくつかの実施形態において、経口剤形のそれぞれのユニットは約１ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
いくつかの実施形態において、哺乳動物は、約８００ｍｇ／ｍ２以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける。
いくつかの実施形態において、剤形は、哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２を含有する。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を、それを必要とする哺乳動物へ経口投与することを含む。
いくつかの実施形態において、哺乳動物の体表面積に基づき、約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月当たり投与される。
いくつかの実施形態において、哺乳動物の体表面積に基づき、約５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月当たり投与される。
図１は、炎症性疼痛のラットモデルにおける、３つの異なる投与量のゾレドロン酸を使用した疼痛の圧縮の閾値のプロット図である。測定は、ＢＬ（基線、ベースライン）および示されている日における投与後の様々な時点においてなされた。 図２Ａは、関節炎痛のラットモデルにおける、２つの異なる投与量のゾレドロン酸についての関節炎痛の回復を示すグラフ図である。 図２Ｂは、関節炎痛のラットモデルにおける、２つの異なる投与量のゾレドロン酸についての疼痛の閾値を示すグラフ図である。 図３は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての結果をまとめたグラフ図である。 図４は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての後足の疼痛の閾値を示す図である。 図５は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての体重負荷を示す図である。 図６は、複合性局所疼痛症候群のラットモデルにおける、溶媒およびゾレドロン酸で治療したラットについての足の厚さの変化を示す図である。 図７は、ゾレドロン酸の二酸形態と比較した、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を示す図である。 図８は、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態およびゾレドロン酸の二酸形態の１５０ｍｇ投与後の時間に対するイヌにおけるゾレドロン酸の血漿濃度を示す図である。 図９は、二酸形態と比較した二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形の圧縮性を示す図である。 図１０は、変形性関節症の膝、骨髄病変、および異なる程度の関節腔狭窄の患者においてゾレドロン酸治療を３ヶ月間行ったプラセボと比較した、ＶＡＳ疼痛スコアの変化を示す。 図１１は、変形性関節症の膝、骨髄病変、および異なる程度の関節腔狭窄の患者においてゾレドロン酸治療を３ヶ月間行ったベースラインと比較した、ＶＡＳ疼痛スコアの変化を示す。 図１２は、膝および骨髄病変の骨関節炎を有する患者の異なるサブグループにおいてゾレドロン酸治療を３ヶ月間行ったプラセボと比較した、ＶＡＳ疼痛スコアの変化を示す。 図１３は、変形性関節症の膝、骨髄病変、および異なる程度の関節腔狭窄を有する患者におけるゾレドロン酸治療を６ヶ月間行ったプラセボと比較したＢＭＬ病変のサイズの変化を示す。
破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロネートもしくはパミドロン酸、ネリドロネートもしくはネリドロン酸、オルパドロネートもしくはオルパドロン酸、アレンドロネートもしくはアレンドロン酸、インカドロネートもしくはインカドロン酸、イバンドロネートもしくはイバンドロン酸、リセドロネートもしくはリセドロン酸、シマドロネートもしくはシマドロン酸、ゾレドロネートもしくはゾレドロン酸、エチドロネートもしくはエチドロン酸、クロドロネートもしくはクロドロン酸、または、チルドロネートもしくはチルドロン酸等のような、ビスホスホネート化合物を含む。
ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストは、破骨細胞活性のインヒビターであり得る。ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストは、限定されないが、ＯＰＧ（オステオプロテゲリン）もしくはその変異体、デノスマブなどの抗ＲＡＮＫＬ抗体、モノクローナル抗ＲＡＮＫＬ抗体、小分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、前駆分子、リボザイム、アンチセンス核酸、またはＲＡＮＫＬを標的とするアプタマーを含む。細胞表面タンパク質Ｓｉｇｌｅｃ−１５を標的とするＡＢ−２５Ｅ９、小分子、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、前駆分子、リボザイム、アンチセンス核酸、またはアプタマーのような抗体は、破骨細胞インヒビターであり得る。
いくつかのＢｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）インヒビターは、破骨細胞活性のインヒビターであり得る。ＢＴＫインヒビターには、ＯＮＯ−４０５９；イブルチニブ；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−［３−［６−［［４−［（２Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソ−２−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−２−ピラジニル］−２−メチルフェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−（ＧＤＣ−０８３４）；ＲＮ−４８６；ベンズアミド、４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−［８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］−（ＣＧＩ−５６０）；ベンズアミド、Ｎ−［３−［４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−［［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］−５−オキソ−２−ピラジニル］−２−メチルフェニル］−４−（１，１−ジメチルエチル）−（ＣＧＩ−１７４６ＣＡＳ登録番号９１０２３２−８４−７）；ＨＭ−７１２２４；２−プロペンアミド、Ｎ−［３−［［５−フルオロ−２−［［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−（ＣＣ−２９２、ＣＡＳ登録番号１２０２７５７−８９−８）；２−ピリジンカルボキサミド、４−［４−［［５−フルオロ−４−［［３−（１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−（ＣＮＸ−７７４、ＣＡＳ登録番号１２０２７５９−３２−７）、ＡＶＬ−１０１（ＣＡＳ登録番号１５５２３０７−３４−２）、ＡＶＬ−２９１（ＣＡＳ登録番号１５５２３０７−３５−３）、およびＡＶＬ−２９２（ＣＡＳ登録番号１５５２３０７−３６−４）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド］（ダサチニブ）、アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−Ｎ−（２，５−ブロモフェニル）プロペンアミド（ＬＦＭ−Ａ１３）、およびＯＮＯ−ＷＧ−３０７を含み得る。
破骨細胞活性のインヒビターは、疼痛の緩和を含む望ましくない状態または疾患の治療のような、多数の医療目的のために使用され得る。これは、経口剤形での投与によって、多くの場合において達成し得る。一般的に、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含む経口剤形は、疾患もしくは状態を治療するため、または、疼痛を緩和するために、ヒトのような哺乳動物へ、少なくとも１回、経口投与される。
以下の化合物もまた、破骨細胞インヒビターであり得る。
“治療する”または“治療”という用語は、ヒトもしくは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和もしくは防止を含む治療活動の任意の種類のもの、または、ヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に他の影響を及ぼす任意の活性を、広く含んでいる。
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートの経口剤形は、限定されないが、炎症性疼痛、関節炎痛、複合性局所疼痛症候群、腰仙部痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、慢性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛および術後疼痛等を含む任意の種類の疼痛を治療するために、または、それを緩和するために、使用され得る。ある場合では、疼痛緩和は、一時的緩和であり得るし、または、疾患もしくは状態の改善または疾患もしくは状態の根本的な原因から独立して提供され得る。例えば、根本的な疾患は改善せず、または進行し続けるかもしれないが、当該疾患に罹患した個人の疼痛を緩和することができる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、骨転移を患っていない。いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、癌を患っていない。いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、骨粗鬆症を患っていない。
例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、腰痛、ならびに、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、パジェット病、線維性骨異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、一過性腰変異性関節症、脊柱の粉砕骨折および骨粗鬆症等に関連する疼痛を含む筋骨格疼痛を緩和するために、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターは、骨折を治療するまたは骨折の治癒を増強するために用いられ得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、単一神経根障害、幻肢痛および中枢性疼痛を含む、神経因性疼痛を緩和するためにも経口投与され得る。神経因性疼痛の他の原因は、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後の疼痛、中枢多発性硬化症の疼痛、ＨＩＶ関連神経障害、および、放射線療法または化学療法関連神経症癌を含む。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、筋骨格痛、関節炎痛および複合性局所疼痛症候群を含む、炎症性疼痛を緩和するために、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の１つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
筋骨格痛の例は、腰痛、ならびに、脊柱の粉砕骨折、線維性骨異形成、骨形成不全症、骨のパジェット病、一過性骨粗鬆症および腰部の一過性骨粗鬆症に伴う疼痛を含む。
関節炎は、疼痛を伴い得る炎症性関節疾患を指す。関節炎の疼痛の例は、変形性関節症に関連する疼痛、びらん性変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性関節リウマチ、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコーの足を含む神経因性関節症、強直性脊椎炎を含む軸索脊椎関節炎、ＳＡＰＨＯ症候群を含む。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸の経口剤形のようなビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターによって、例えば関節炎などの炎症状態などの疾患または状態を治療されるヒトは、例えば、約１０歳〜約９０歳、約２０歳〜約８０歳、約３０歳〜約７５歳、約４０歳〜約７０歳、約１歳〜約１６歳、または約８０歳〜約９５歳である。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸の経口剤形のようなビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターによって、例えば関節炎などの炎症状態などの疾患または状態を治療されるヒトは、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも1年間関節炎に罹患している。
いくつかの実施形態において、関節炎は、膝、肘、指、手首、肩、足首、脊柱または股関節に影響を及ぼす。
いくつかの実施形態において、膝の疼痛のような関節炎または関節痛の治療のために、治療されるヒトは、ＯＡＲＳＩグレード０、またはチェルグレン（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ）およびローレンス（Ｌａｗｒｅｎｃｅ）グレード０もしくは１、関節腔の狭窄を有する。
いくつかの実施形態において、ヒトは、骨髄病変などの病変を有する。いくつかの実施形態において、骨髄病変の治療を受ける人は、正常な関節膝痛、ＯＡＲＳＩグレード０、またはチェルグレンおよびローレンスグレード０もしくは１、関節腔の狭窄を有する。
いくつかの実施形態において、ヒトは、０〜１０数値評価スケール（ＮＲＳ）を使用して測定した５以上のベースライン疼痛強度、または１００ｍｍ視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を使用した５０ｍｍ以上のベースライン疼痛強度を有する。いくつかの実施形態において、疼痛を治療されるヒトは、正常な関節膝痛、ＯＡＲＳＩグレード０、またはチェルグレンおよびローレンスグレード０または１、関節腔の狭窄を有する。
骨髄病変（ＢＭＬ）には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における局所骨髄信号強度の変化の変化が含まれる。ＢＭＬは、膝の中に存在することができ、膝の骨関節炎の重要な特徴となり得る。ＢＭＬはまた、慢性関節リウマチ、骨壊死、強直性脊椎炎および股関節の一過性骨粗鬆症などの他のリウマチ性状態においても記載されており、骨髄浮腫（ＢＭＥ）と呼ばれることが多い。
いくつかの実施形態において、例えばゾレドロン酸等で関節炎の治療を受けるヒトは、骨髄病変に関連する膝の骨関節炎を有する。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、骨髄病変を治療することができる。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、膝、肩、足首、手首、手、指、脊柱または股関節の骨髄病変を治療することができる。
疼痛強度の一般的に使用される尺度には、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）および数値評価スケール（ＮＲＳ）が含まれる。ＶＡＳのアプローチでは、患者は、１０ｃｍ（または１００ｍｍ）のＶＡＳ（０＝疼痛がない、１０＝最も痛い可能性がある）にポイントを付けることによって、疼痛の重症度を評価する。ＮＲＳのアプローチでは、患者は、１０ポイントのＮＲＳ（０＝疼痛がない、１０＝最も痛い可能性がある）に口頭で応答することによって、疼痛の重症度を評価する。ＶＡＳとＮＲＳのスコアは強く相関していることが示されており（回帰直線の勾配１．０１）、１０ｃｍのＶＡＳのスコアは１０ポイントのＮＲＳのスコアと同等であることが示されている（Ｂｉｊｕｒ ＰＥら、Ａｃａｄ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ ２００３； １０：３９０−３９２）。例えば、５ｃｍ（または５０ｍｍ）のＶＡＳスコアは、ＮＲＳスコア５に相当する。５ｃｍもしくは５０ｍｍ以上のＶＡＳスコアまたは５以上のＮＲＳスコアを有する人の膝痛は、本明細書では、中等度〜重度の膝痛と呼ぶことがある。
いくつかの実施形態において、疼痛、炎症、類似の状態、または本明細書に記載の状態の任意の状態を患う患者は、５以上のＮＲＳ、または５ｃｍ以上のＶＡＳを有する。いくつかの実施形態において、患者は、４以上のＮＲＳ、または４ｃｍ以上のＶＡＳを有する。いくつかの実施形態において、患者は、６以上のＮＲＳ、または６ｃｍ以上のＶＡＳを有する。いくつかの実施形態において、患者は７以上のＮＲＳ、または７ｃｍ以上のＶＡＳを有する。いくつかの実施形態において、患者は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０のＮＲＳを有する。いくつかの実施形態において、患者は、約１ｃｍ、約２ｃｍ、約３ｃｍ、約４ｃｍ、約５ｃｍ、約６ｃｍ、約７ｃｍ、約８ｃｍ、約９ｃｍ、または約１０ｃｍのＶＡＳを有する。
いくつかの実施形態において、膝痛または骨髄病変に関連する疼痛に関して、ゾレドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートでの治療は、１００ｍｍスケールを用いて測定した視覚アナログ（ＶＡＳ）疼痛スコアを、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、上限約５０ｍｍ、または上限約１００ｍｍだけ低減し得る。いくつかの実施形態において、ＶＡＳスコアは、プラセボと比較して、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、上限約５０ｍｍだけ、または上限約１００ｍｍだけ低減し得る。
ゾレドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートによる治療は、０−１０スケールを用いて測定した数値評価スケール（ＮＲＳ）疼痛スコアを、少なくとも約０．１、少なくとも約０．５、少なくとも約０．８、少なくとも約１、少なくとも約１．５、上限約５だけ、または上限約１０だけ低減し得る。いくつかの実施形態において、ＮＲＳスコアは、プラセボと比較して、少なくとも約０．１、少なくとも約０．５、少なくとも約０．８、少なくとも約１、少なくとも約１．５、上限約５だけ、または上限約１０だけ低減し得る。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、骨髄病変のサイズを縮小することができる。病変の領域は、すべての病変の総面積または任意の１つの病変の面積として測定することができる。いくつかの実施形態において、全領域は、内側脛骨領域、内側大腿骨領域、外側脛骨領域、および外側大腿骨領域を含む。いくつかの実施形態において、骨髄病変は膝蓋骨に位置する。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、骨髄病変の総面積のうちの少なくとも約２４０ｍｍ２の減少を達成する。いくつかの実施形態において、総面積の減少は、少なくとも約２２０ｍｍ２、少なくとも約２００ｍｍ２、少なくとも約１５０ｍｍ２、少なくとも約１００ｍｍ２、または少なくとも約５０ｍｍ２である。いくつかの実施形態において、骨髄病変のサイズの縮小は、ベースラインに対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％の低減を表す。いくつかの実施形態において、骨髄病変の面積の減少は、プラセボに対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、または少なくとも約４５０％の改善を表す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的な骨髄病変のサイズの増加を阻害する。
関節腔狭小化（ＪＳＮ）は、骨関節炎研究協会（ＯＡＲＳＩ）のアトラス基準、またはチェルグレンおよびローレンス（Ｋ／Ｌ）システムを使用して典型的に採点される。ＯＡＲＳＩアトラス基準は、ＪＳＮが存在しないことを示すグレード０、および軽度、中等度、および重度のＪＳＮをそれぞれ示すグレード１、２および３での０〜３のスケールを用いて採点される（Ａｌｔｍａｎ ａｎｄ Ｇｏｌｄ， Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２００７；１５（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：Ａ１ −Ａ５６）。Ｋ／Ｌシステムは、それぞれ、ＪＳＮが存在しないことを示すグレード０、疑わしいＪＳＮを示すグレード１、および最小、中程度および重度のＪＳＮを示すグレード２，３および４の０〜４スケールを使用して、ＪＳＮを採点する（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ ａｎｄ Ｌａｗｒｅｎｃｅ、 Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ １９５７； １６：４９４−５０２）。これらの基準に基づいて、ＯＡＲＳＩグレード０（ＪＳＮの不在）は、Ｋ／Ｌグレード０−１（ＪＳＮの不存在または疑わしい存在）に近似する。疼痛が発生する膝のＯＡＲＳＩグレード０またはＫ／Ｌグレードまたは１ＪＳＮを有する人の膝痛は、本明細書では「正常な関節膝痛」と呼び得る。
ＯＡＲＳＩグレード０またはＫ／Ｌグレード０−１ＪＳＮを有する患者のいくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、骨髄病変の総面積の少なくとも約２４０ｍｍ２の低減を達成する。いくつかの実施形態において、総面積の低減は、少なくとも約２２０ｍｍ２、少なくとも約２００ｍｍ２、少なくとも約１５０ｍｍ２、少なくとも約１００ｍｍ２、または少なくとも約５０ｍｍ２である。いくつかの実施形態において、骨髄病変のサイズの低減は、ベースラインに対して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の減少を表す。いくつかの実施形態において、骨髄病変の面積の低減は、プラセボに対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、または少なくとも約４５０％の改善を示す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的な骨髄病変のサイズの増加を阻害する。
ＯＡＲＳＩグレード１〜２またはＫ／Ｌグレード２〜４ＪＳＮを有する患者のいくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、骨髄病変の総面積の少なくとも約１００ｍｍ２の低減を達成する。いくつかの実施形態において、総面積の低減は、少なくとも約５０ｍｍ２、少なくとも約６０ｍｍ２、少なくとも約８０ｍｍ２、少なくとも約８５ｍｍ２、少なくとも約９０ｍｍ２、少なくとも約１００ｍｍ２、少なくとも約１０５ｍｍ２少なくとも約１１０ｍｍ２、または少なくとも約１１５ｍｍ２である。いくつかの実施形態において、骨髄病変のサイズの低減は、ベースラインに対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％の低減を表す。いくつかの実施形態において、骨髄病変の面積の低減は、プラセボに対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１３５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、または少なくとも約４５０％の改善を表す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的な骨髄病変のサイズの増加を阻害する。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビター、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸等を含む窒素含有ビスホスホネートなどを使用して、線維筋痛症を治療する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、少なくとも約１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間持続する疼痛の軽減を達成する。いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、３時間超、約１日、約２〜約５日、約１週、約２週、約３週、約１ヶ月、約５週、約６週、約７週、約２ヶ月、約９週、約１０週、約１１週、約３ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月の時点で観察される疼痛の軽減を達成する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、３時間超であるが、１週以前、２週以前、３週以前、４週以前、５週以前、６週以前、７週以前、８週以前、９週以前、１０週以前、１１週以前、１２週以前、４カ月以前、５カ月以前、または６カ月以前の時点で観察される疼痛の軽減を達成する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、３時間超の時点で、約３ヶ月以下、約４ヶ月以下、約５ヶ月以下、または約６ヶ月以下の持続期間をもって観察される疼痛の軽減を達成する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、投与前のサイズに対する骨髄病変の面積は、上限３ヶ月間、上限４ヶ月間、上限５ヶ月間、上限６ヶ月間、または上限１２ヶ月間以上低減したままである。いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、投与前のサイズに対する骨髄病変の面積は、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月で低減される。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターを投与した後、投与前のサイズに対するモディック変化またはＶＥＳＣのサイズは、上限３ヶ月間、上限４ヶ月間、上限５ヶ月間、上限６ヶ月間、または上限１２ヶ月間以上低減したままである。いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、投与前のサイズに対するモディック変化またはＶＥＳＣのサイズは、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月で低減される。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターは、複合性局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ−１）、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩＩ）、ＣＲＰＳ−ＮＯＳ、または別のタイプのＣＲＰＳのような複合性局所疼痛症候群を緩和するために投与することができる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、複合性局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ−Ｉ）、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩＩ）、ＣＲＰＳ−ＮＯＳまたは別の種類のＣＲＰＳのような、複合性局所疼痛症候群を緩和するために、経口投与され得る。ＣＲＰＳは、炎症性疼痛の一種である。ＣＲＰＳは、神経因性要素をも有し得る。
複合性局所疼痛症候群は、衰弱に繋がる疼痛症候群である。これは、浮腫を伴い得る重度の肢痛、ならびに、自律神経、運動および感覚の変化によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸またはミノドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターは、疼痛、炎症、類似の状態、または本明細書に記載の任意の状態に罹患している患者のために、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドまたは他の鎮痛薬の使用を減少させるために使用され得る。例えば、ＮＳＡＩＤ、オピオイド、または他の鎮痛薬の使用は、破骨細胞インヒビターの投与をしないＮＳＡＩＤ、オピオイドまたは他の鎮痛薬の使用と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、上限約１００％だけ低減され得る。オピオイド、ＮＳＡＩＤ、または他の鎮痛薬の使用は、ベースラインでのＮＳＡＩＤＳ、オピオイド、または他の鎮痛薬の使用と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、上限約１００％だけ低減し得る。
ＮＳＡＩＤ、オピオイド、または他の鎮痛薬の使用の低減は、破骨細胞インヒビターの投与後、約１週、約２週、約３週、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、または約１年以上の時点で観察され得る。
炎症状態に伴う疼痛を緩和するための経口ゾレドロン酸の使用に関して、疼痛の緩和は、短期的、例えば剤形の投与後、数時間の期間とすることができ、および／または、長期的、例えばゾレドロン酸の経口投与後、数日間、数週間もしくは数月でさえも持続させることができる。いくつかの実施形態において、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも約３時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、または、少なくとも約３週間において、有意な疼痛の緩和を経験する。いくつかの実施形態において、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも、約３時間から約２週間、約３時間から約３週間、約３時間から約２４時間、約６時間から約２週間、約６時間から約２４時間、約３日から約２週間、または、約６日から約２週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する。いくつかの実施形態において、治療されるヒトは、ゾレドロン酸のような破骨細胞インヒビターの直近の用量の投与の３ヶ月後、６ヶ月後、９ヶ月後、または１年後に有意な疼痛緩和を有する。
本明細書に記載される任意の状態の治療に関して、いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸を含む第１経口剤形が投与され、経口ゾレドロン酸を含む第２経口剤形が投与される。２つの剤形の投与のタイミングは、第１経口剤形に関し、第１経口剤形に関する第２経口剤形、第２経口剤形が５×Ｔ最大以上（例えば、Ｔ最大が１時間なら、５時間以上で）、少なくとも１０×Ｔ最大以上、少なくとも約１５×Ｔ最大以上、少なくとも約２０×Ｔ最大以上、少なくとも約５０×Ｔ最大以上、または少なくとも約２００×Ｔ最大以上で投与される（Ｔ最大は、第１経口剤形の最大血漿濃度の時間である）ようなタイミングであり得る。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛、関節炎、または複合性局所疼痛症候群のような本明細書に記載の状態の治療を含み、該治療は、状態を治療するために哺乳動物に対して１剤形だけを投与すること、または哺乳動物に対して第１剤形を投与し、その後に哺乳動物に第２剤形を投与することのいずれかを含むことを特徴とする。２つ以上の剤形が投与された場合、第２経口剤形は、第１経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成される前、または、第１経口剤形の疼痛緩和効果におけるピークが剤形を受けた哺乳動物により経験される前に投与される。いくつかの実施形態において、第２経口剤形は、観察される疼痛緩和効果が達成される前に投与される。いくつかの実施形態において、第２剤形は、第１剤形が投与された後、約１２時間から約６０日間、約２４時間から約２８日間、約２４時間から約７日間、約２４時間から約１４日間、または約２４時間から約２１日間投与される。
いくつかの実施形態は、症性疼痛、関節炎、または複合性局所疼痛症候群のような本明細書に記載の状態の治療を含み、治療は、哺乳動物に第１剤形を投与し、その後哺乳動物に第２剤形を投与することを含み、第２剤形は、第１剤形の最大疼痛緩和効果が達成された後に投与され、第２経口剤形は、哺乳動物が第１経口剤形から疼痛緩和をまだ経験している間、または第１経口剤形からの疼痛緩和効果が観察されている間に投与される。いくつかの実施形態において、第２剤形は、第１剤形が投与された後、約１２時間から約６０日間、約２４時間から約２８日間、約２４時間から約７日間、約２４時間から約１４日間、または約２４時間から約２１日間投与される。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移に関連する疼痛を含む、癌関連疼痛を緩和するためにも、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、癌関連疼痛ではない疼痛を治療するために使用される。例えば、ゾレドロン酸は、多発性骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌には関連していない疼痛を治療するために、使用され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の１つを治療することを達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
疼痛の緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、疼痛要素を含むかもしれない、または含まないかもしれない疾患もしくは状態を治療するためにも、有益となり得る。例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、状態の疼痛を単純に緩和するのではない治療、および、疼痛緩和が起こらずに状態が処置される方法において行われている治療も含み、疼痛状態または上記に列挙した状態の種類の任意のものを治療するために、有益となり得る。ゾレドロン酸または別のビスホスホネートが提供するかもしれない、または提供しないかもしれない任意の疼痛緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、代謝性疾患または状態、疼痛を伴わない炎症性疾患もしくは状態を含む炎症性疾患または状態、癌疾患または状態、および、神経疾患または状態等のような、疾患または状態を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの状態の１つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、複合性局所疼痛症候群、関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、急性脊椎の粉砕骨折、線維性骨異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、骨粗鬆症、一過性骨粗鬆症、または、腰部の一過性骨粗鬆症を治療するためにも、有益であり得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの状態の１つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、悪性腫瘍の高カルシウム血症、多発姓骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、骨のパジェット病、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌を治療するためにも、有益であり得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの状態の１つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの窒素含有ビスホスホネートは、式Ａにより表され得る。
式Ａに関して、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＨである。
式Ａに関して、Ｒ２は、例えば、アミノエチル、アミノプロピル、アミノペンチル、ジメチルアミノエチル、メチルペンチルアミノエチルなどのアミノアルキル、または置換されていてもよいイミダゾリルメチル、置換されていてもよいピリジニルメチルなどの置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいイミダゾリルアルキルである。
他に示さない限り、ヘテロシクリルアルキルのような化合物または化学構造的特徴が、「置換されていてもよい」と言及される場合、それは置換基を有さない（すなわち置換されていない）特徴、または１つ以上の置換基を有する特徴を意味する置換された特徴を含む。「置換基」という用語は、当業者に知られている最も広い意味を有し、親化合物または構造的特徴において１つ以上の水素原子を置換する部分を含む。「置換する」という用語は便宜上ここでは単に使用されており、ある原子を別の原子で置換することによって化合物を形成することを必要としない。いくつかの実施形態において、置換基は、当該分野で公知の任意の通常の有機部分であってもよく、１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜２００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌ、または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量（例えば、置換基の原子の原子質量の合計）を有し得る。いくつかの実施形態において、置換基は、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５個の炭素原子を含むか、またはそれらからなり、および０〜３０、０〜２０、０〜１０または０〜５のヘテロ原子を含むか、またはそれらからなり、ここで各ヘテロ原子は、置換基が、１つのＣ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子を含むことを条件として、独立してＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。いくつかの実施形態において、置換基は独立して約１５Ｄａ〜約６００Ｄａの分子量を有し、２〜５の化学元素からなり得、ここで化学元素は独立してＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、ＣＩ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、置換基は、置換されてもよいアルキル、−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣ４Ｈ９など）、−Ｓ−アルキル（例えば、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−ＳＣ３Ｈ７、−ＳＣ４Ｈ９など）、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ペルフルオロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミンまたはハロゲンであり、ここでＲ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたは置換されてもよいアルキルである。置換基が「置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基は上記置換基で置換されることができる。
便宜上、「分子量」という用語は、完全な分子でなくても、部分または分子の一部の原子の原子量の合計を示すために、部分または分子の部分に関して使用される。
窒素含有ビスホスホネートの例には、パミドロン酸、インカドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、シマドロン酸、ネリドロン酸、アレンドロン酸、オルパドロン酸、ゾレドロン酸などが含まれるが、これらに限定されない。
ゾレドロン酸は以下に示す構造を有し、ゾレドロネートとも称される。
特に明記しない限り、構造、名称または任意の他の手段による、ゾレドロン酸のような本明細書中の化合物に対する任意の言及は、二ナトリウム塩のような薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物もしくは水和物等のような代替固形形態、互換異性体、または、本明細書中で当該化合物が使用される条件下において本明細書中の化合物へと迅速に変換し得る任意の他の化学種、を含む。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩のような、塩形態を含む剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩または三ナトリウム塩等のような、ナトリウム塩形態において投与される。ある状況下では、二ナトリウム塩の使用が所望され得る。例えば、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、水中における溶解度が高い。その結果、ある工程において、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、より容易に共に作用することができる。さら二ナトリウム塩は、二酸形態と比較して、経口で取り込まれた場合、よりバイオアベイラビリティーがあり、および／または、より迅速に吸収され得る。
化合物１の塩の例を以下に示す。
ここで、Ｘ−は、任意の適切なアニオン、例えば、Ｆ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｉ−、ＯＨ−、アセテートなどである。Ｍ＋は、任意の適切なカチオン、例えば、例えばＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋などである。多くの他の塩形態も可能である。
いくつかの実施形態において、化合物１は、以下の式でさらに表され得る。
いくつかの実施形態において、化合物１は水和物形態であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物１は、化合物１の塩形態、例えば両性イオン形態、またはカチオン、モノアニオン、ジアニオン、トリアニオンなどの塩を含む剤形で投与される。
化合物１は、組成物中に存在するゾレドロン酸、化合物１および化合物２の総量に基づいて、約１００％ｗ／ｗ未満、約５０％ｗ／ｗ未満、約２０％ｗ／ｗ未満、約１０％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満、約０．０７％ｗ／ｗ未満、約０．０５％ｗ／ｗ未満、約０．０４％ｗ／ｗ未満、約０．０３％ｗ／ｗ、約０．０２％ｗ／ｗ未満；および／または０％ｗ／ｗ超、少なくとも約０．０００００００１％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０００００１％ｗ／ｗ、または少なくとも約０．００００１％ｗ／ｗのような任意の量で存在し得る。
化合物２の塩の例は、以下に示す。
ここで、Ｘ−は、任意の適切なアニオン、例えば、Ｆ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｉ−、ＯＨ−、アセテートなどである。Ｍ＋は、任意の適切なカチオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋などである。多くの他の塩形態も可能である。
いくつかの実施形態において、化合物２の塩は、さらに以下の式により表され得る。
いくつかの実施形態において、化合物２は、水和物形態であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物２は、化合物２の塩形態、例えば両性イオン形態、またはカチオン、モノアニオン、ジアニオン、トリアニオンなどの塩を含む剤形で投与される。
化合物２は、組成物中に存在するゾレドロン酸、化合物１、および化合物２の総量に基づいて、約１００％ｗ／ｗ未満、約５０％ｗ／ｗ未満、約２０％ｗ／ｗ未満、約１０％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．３％未満、約０．２％未満、０．１％ｗ／ｗ未満、約０．０８％ｗ／ｗ未満、約０．０７％ｗ／ｗ未満、約０．０５％ｗ／ｗ未満、約０．０４％ｗ／ｗ未満、約０．０３％ｗ／ｗ未満、約０．０２％ｗ／ｗ未満；および／または０％ｗ／ｗ超、少なくとも約０．０００００００１％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０００００１％ｗ／ｗ、または少なくとも約０．００００１％ｗ／ｗのような任意の量で存在し得る。
いくつかの実施形態において、化合物１および化合物２は、０．１％ｗ／ｗ未満の量で存在する。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸等のような窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを、それを必要とする患者または哺乳動物に投与することは、モディク変化（ＭＣ）に影響を与える。例えば、任意の上記化合物を使用してモディク変化、または椎骨終板シグナル変化（ＶＥＳＣ）および核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて可視化される骨髄変化、または頸部痛またはモディク変化に関連する腰痛を治療することができる。
本明細書中で使用されるモディク変化は、当技術分野におけるその通常の意味を含み、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて可視化される病理学的脊髄終板および骨髄変化を指す。モディク変化は、椎骨終板信号変化（ＶＥＳＣ）とも呼ばれる。モディク変化は、タイプ１（Ｍ１）、タイプ２（Ｍ２）、およびタイプ３（Ｍ３）の病変または変化を含む様々なタイプに分類することができ、そのいずれも例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを用いて治療され得る。同じ患者では、例えばタイプ１とタイプ２のモディク変化（Ｍ１／２）のような異なるタイプ同士のモディク変化が発生する可能性がある。場合によっては、Ｍ１の変化は、他のタイプのモディク変化よりも腰痛に関連する。
ＶＥＳＣは、限定されないが、脊椎炎、トラウマ、強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、シュモールの結節、骨折、腫瘍、および脊髄梗塞を含む様々なタイプの腰痛の患者に見出され得る。強直性脊椎炎の病変には、骨炎および脊椎炎が含まれ、これはＭＲＩまたは他の医療用画像装置を用いて検出することができる。
モディク変化は、子宮頸部、胸部、腰部、および仙骨の脊椎に見られ得る。モディク変化は、例えば、Ｃ１／２、Ｃ２／３、Ｃ３／４、Ｃ４／５、Ｃ５／６、Ｃ６／７、Ｃ７／Ｔ１、Ｔ１／２、Ｔ２／３、Ｔ３／４、Ｔ４／５、Ｔ５／６、Ｔ６／７、Ｔ７／８、Ｔ８／９、Ｔ９／１０、Ｔ１０／１１、Ｔ１１／１２、Ｔ１２／Ｌ１、Ｌ１／２、Ｌ２／３、Ｌ３／４、Ｌ４／５、Ｌ５／Ｓ１などのさまざまな脊柱レベルで見出され得、これらのいずれも例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを用いて治療することができる。
いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＬ２／３に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＬ３／４に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＬ４／５に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＬ５／Ｓ１に位置する。
いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＣ３／４に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディック変化はＣ４／５に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＣ５／６に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＣ６／７に位置する。
いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＴ５／６に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＴ６／７に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＴ７／８に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＴ８／９に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はＴ９／１０に位置する。
いくつかの実施形態において、治療される患者は主にＭ１を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は、主にＭ１／Ｍ２を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は主にＭ２を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は主にＭ３を有する。
いくつかの実施形態において、治療される患者が有する最悪のタイプの病変はＭ１である。いくつかの実施形態において、治療される患者が有する最悪のタイプの病変はＭ１／２である。いくつかの実施形態において、治療される患者が有する最悪のタイプの病変はＭ２である。
いくつかの実施形態において、治療される患者は、２つ以上のレベルでモディク変化を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は、３つ以上のレベルでモディク変化を有する。いくつかの実施形態において、単一のレベルまたは２つのレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも、２つのレベルまたは３つ以上のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、単一のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも２つのレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、単一のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも３つ以上のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、２つのレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも３つ以上のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、腰痛を有する患者または本明細書に列挙される任意の他のタイプの疼痛または状態を有する患者における前炎症性サイトカインのレベルを減少させることができる。いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞活性のインヒビターにより治療した場合、炎症性サイトカインのベースラインレベルがより高い患者において、より大きな疼痛緩和を得ることができる。いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などの窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞活性のインヒビターにより治療される場合、炎症性サイトカインのレベルの減少またはより大きな減少を経験する患者において、より大きな疼痛緩和を得ることができる。炎症性サイトカインには、限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、腫瘍壊死アルファ（ＴＮＦ−アルファ）等、インターフェロンガンマ等を含む。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビター、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞活性のインヒビターを、それを必要とする患者または哺乳動物に使用することにより、モディク変化またはＶＥＳＣのサイズのベースラインに対して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％の低減を達成する。いくつかの実施形態において、モディク変化またはＶＥＳＣのサイズの減少は、プラセボに対して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、または少なくとも約４５０％の改善を表す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的なモディク変化またはＶＥＳＣのサイズの増加を阻害する。
ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を経口投与することによって増強され得る。例えば、ゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーは、二酸形態のゾレドロン酸の投与と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、および／または上限約１００％だけ、または上限約２００だけ改善し得る。
二ナトリウム塩の改善されたバイオアベイラビリティーにより、二酸形態のゾレドロン酸が投与される場合よりも少ない二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸をモルベースで、剤形は含み得、またはヒトのような哺乳動物は受け得る。例えば、同じゾレドロン酸の血漿濃度を達成するために、二酸形態のゾレドロン酸が投与される場合のモル量のような、二酸形態のゾレドロン酸の量と比較して、少なくとも約１０モル％未満、少なくとも約２０モル％未満、少なくとも約４０モル％未満、少なくとも約５０モル％未満、および／または上限９０モル％未満、もしくは上限９５モル％未満の二ナトリウム塩形態を、剤形は含み得、または哺乳動物は受け得る。
いくつかの実施形態において、約０．８ｎｄから約１．２ｎｄまたは約０．９ｎｄから約１．１ｎｄの値を有する量の二ナトリウム塩形態をモルベースで、剤形は含み、または哺乳動物（例えば、ヒト）は投与される。ここで、ｎｄ＝（ｂａ／ｂｄ）（ｎａ）であり、ｂａは、二酸形態のバイオアベイラビリティーであり、ｂｄは、二ナトリウム塩形態のバイオアベイラビリティーであり、ｎａは、ゾレドロン酸の二酸形態を含む剤形で投与される場合の二酸のモル数である。例えば、二酸形態が０．０１のバイオアベイラビリティー（ｂａ）を有し、二ナトリウム形態が０．０１５のバイオアベイラビリティー（ｂｄ）を有し、剤形が０．００１モルの二酸を通常含む場合、ｎｄは、（０．０１／０．０１５）（０．００１モル）、すなわち約０．０００６７モルとなる。いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、約ｎｄの値を有する量で投与される。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二酸形態と比較して、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の低減されたモル量を含む経口剤形に関して、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーは、薬剤が哺乳動物に投与される場合、ゾレドロン酸が二酸形態で投与された場合に存在する量と少なくとも同じ量のゾレドロン酸が哺乳動物の血液に存在するほど十分に高い。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む経口剤形に関して、二ナトリウム塩形態は、ゾレドロン酸が二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形中のより少ないモル量の二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿に送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度の、二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
ゾレドロン酸を含むいくつかの経口剤形は、例えば、イヌ、ラット、ヒト等の哺乳動物の特定の種に適したゾレドロン酸の用量および形態を有する。そのような剤形は、その特定の種の哺乳動物におけるゾレドロン酸の血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下面積に所望の範囲をもたらす量で存在するゾレドロン酸を有し得る。例えば、ゾレドロン酸の用量および経口剤形の形態は、哺乳動物への経口剤形の投与について、約１ｎｇ・時間／ｍＬ〜約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約３ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１０ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１３０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１８０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３１０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３４０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３７０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４２０ｎｇ・時間／ｍＬ、約３８０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３９０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４０５ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４１５ｎｇ・時間／ｍＬ、約１４０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１６０ｎｇ・時間／ｍＬ、約１４０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１６０ｎｇ・時間／ｍＬ、約１４０ｎｇ・時間／ｍＬ、１４２ｎｇ・時間／ｍＬ、約１５５ｎｇ・時間／ｍＬ、約３０５ｎｇ・時間／ｍＬ、３０４ｎｇ・時間／ｍＬ、約３４５ｎｇ・時間／ｍＬ、３４３ｎｇ・時間／ｍＬ、約３８５ｎｇ・時間／ｍＬ、３８４ｎｇ・時間／ｍＬ、約４１０ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸のＡＵＣ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣをもたらし得る。
特に示さない限り、ＡＵＣは、最後に測定された濃度（ＡＵＣ（０−ｔ））に対して計算され、且つ無限（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））に外挿されたＡＵＣを指す。
特定の哺乳動物種に適したゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物への経口剤形投与について、約０．２ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約３００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬから約１５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬから約１２０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬから約１００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬから約２００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約９７ｎｇ／ｍＬのゾレドロン酸のＣ最大、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大をもたらす量で存在するゾレドロン酸を有し得る。
特定の哺乳動物種に適したゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、特定の哺乳動物への経口剤形の投与が、約０．４時間から約１時間、約０．５時間、または約０．７５時間ゾレドロン酸のＴ最大、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＴ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＴ最大をもたらすように構成され得る。
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、二ナトリウム塩でゾレドロン酸が投与される毎に哺乳動物に対して経口剤形が、約４ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５００ｎｇ・時間／ｍＬから約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５００ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。この量は、約３から４週間ごとの経口剤形の投与に適し得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約２０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２００ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。この量は、経口剤形の１週間ごとの投与に適しており、または１ヶ月間の３から５の個々の投与量での投与に適する。個々の投与量は、通常間隔で与えられ得、または第１週の間に与えられ得、または１ヶ月間の３から５の投与量を提供する任意の他のスケジュールで与えられ得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約４ｎｇ・時間／ｍＬから約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１０ｎｇ・時間／ｍＬから約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、約１０ｎｇ・時間／ｍＬから約３０ｎｇ・時間／ｍＬ、２０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約 １００ｎｇ・時間／ｍＬから約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、約１２５ｎｇ・時間／ｍＬから約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２００ｎｇ・時間／ｍＬから約３００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する。この量は、経口剤形の毎日の投与に適し得る。いくつかの実施形態において、剤形は、２、３、４、５、６、７、８、９または１０、５〜１０、または６〜１０日連続して投与され得る。
ゾレドロン酸の経口投与、特にゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態の経口投与は、静脈内または皮下のような非経口投与様式と比べて、薬剤のより持続的な血漿濃度をもたらし得る。例えば、血漿のゾレドロン酸の量は、二ナトリウム塩の経口投与にとって投与後、約２４時間、もしくは４８時間、またはそれより長い間、非常により高い状態であり得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸は、約１から約１０、約１から約５、約３から約５、または約３から約４のような約１以上の２４時間持続血漿濃度要因を有する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口投与される剤形は、非経口投与のゾレドロン酸の２４時間持続血漿濃度要因または４８時間持続血漿濃度要因よりも、例えば、少なくとも１．２倍、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、約１．２倍から約２０倍、約２倍から約１５倍、約５倍から約１０倍、または約８から約１５倍高い、２４時間持続血漿濃度要因または４８時間持続血漿濃度要因を有する。「持続血漿濃度要因」、ｐｆは、式ｐｆ＝１０００（Ｃｔ／Ｃ最大）で規定され、ここでＣ最大は、投与後のゾレドロン酸の最大血漿濃度であり、Ｃｔは、２４時間のような対象時間でのゾレドロン酸の血漿濃度である。非経口投与にとって、Ｃ最大は、約Ｃ０であり得、または体内への全量の薬剤の注入直後の濃度であり得る。持続血漿濃度要因は、上記式のＣｔにおけるゾレドロン酸の血漿濃度を用いて、例えば４８時間のような他の時間のために得られ得る。例えば、投与後のゾレドロン酸の最大血漿濃度が１０００ｎｇ／ｍＬで、２４時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度が１ｎｇ／ｍＬである場合、２４時間持続血漿濃度要因は１である。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約１２から約５０、約２０から約４０、約２５から約３０、約３０から約３５、約３５から約４０、約３３、約３０、約３５、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の１２時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の１２時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約１０から約３０、約１０から約２０、約１０から約１５、約１２から約１５もしくは１６、約１５から約２０、約１４、約１２、約１５、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の２４時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の２４時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約６から約２０、約８から約１５、約９から約１２もしくは１３、約８から約１０、約１１から約１３、約９、約１３、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の３６時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意３６時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約５から約２０、約６から約１５、約７もしくは８から約１２もしくは１３、約８から約１０、約１１から約１３、約８、約１２、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の４８時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の４８時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約４から約２０、約５から約１０、約５もしくは６から約１０もしくは１１、約５から約６、約９から約１０、約６、約１０、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の７２時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の７２時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．５ｎｇ／ｍＬから約５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約３ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬから約３ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬから約４ｎｇ／ｍＬ、約１．２ｎｇ／ｍＬ、約２．６ｎｇ／ｍＬ、約３．２ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の１２時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約１．０ｎｇ／ｍＬ、約１．４ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の２４時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１．３ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約１．１ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の３６時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．１ｎｇ／ｍＬから約２ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬから約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬから約１．３ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約１．１ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の４８時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬから約１．５ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬから約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬから約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬから約１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の７２時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が、約３０時間から約１００時間、約４０時間から約６０時間、約４０時間から約５０時間、約５０時間から約６０時間、約４２時間、約５１時間、約５９時間、もしくこれらの任意の値によって境界づけられるの範囲の任意の半減期、またはこれらの任意の間の任意の値であるように構成され得る。
本明細書で使用される「排泄半減期」は、Ｗｉｎ−Ｎｏｎｌｉｎを用いた非コンパートメント解析により得られた、見かけの一次終末相血漿排泄半減期を指す。終末相血漿排泄半減期は、擬似平衡に達した後に血漿濃度を半分まで減少させるために必要な時間であり、投与された用量の半分を排泄するために必要な時間ではない。経口投与される薬物については、終末相血漿排出半減期は、薬物の吸収、ならびに血漿クリアランスおよび分布の程度による影響を受け得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、剤形において任意のバイオアベイラビリティー増強剤により提供されたバイオアベイラビリティーに対する任意の増強を助長する、ゾレドロン酸の二酸形態と比べられるような、バイオアベイラビリティーに対する増強を提供する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、剤形において任意のバイオアベイラビリティー増強剤により提供されたバイオアベイラビリティーに対する任意の増強よりも大きいゾレドロン酸の二酸形態と比べられるような、バイオアベイラビリティーに対する増強を提供する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤無しである剤形で投与され得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、固体である。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、炎症状態を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、関節炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）よりも大きい、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、または、約１２％（ｗ／ｖ）から約１３％（ｗ／ｖ）の、水中における溶解度を意味する、水溶解度を有する形態で存在する。
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の形態は、ゾレドロン酸の二酸形態よりも高く圧縮され得る。これは、剤形を所望の硬度に容易にし得る。また、より小さな錠剤が所与の用量強度を得るように、それは剤形の薬物負荷を増大するように容易にし得る。いくつかの実施形態において、例えばゾレドロン酸の二酸形態またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態のようなゾレドロン酸の固体剤形は、約５ｋＰａから約２０ｋＰａまたは約５ｋＰａから約１４ｋＰａの硬度を有し得る。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、投与の選択経路および標準医薬的慣例に基づき選択される医薬担体と結合させてもよい。当該標準医薬的慣例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載されており、その開示を全体において参照によりここに組み込む。活性成分および担体の相対的割合は、例えば、化合物の溶解度および化学的性質、投与の選択経路ならびに標準医薬的慣例により、決定され得る。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、患者の体内における所望の作用部位（１または複数）との活性剤（１または複数）の接触をもたらし得る任意の手段によって、投与され得る。当該化合物は、個々の治療剤または治療剤の組み合わせのいずれかで、医薬品と一緒に使用できる任意の従来の手段によって、投与され得る。例えば、それらは医薬組成物中の唯一の活性剤として投与され得るし、または、それらは他の治療活性成分と組み合わせて使用することもできる。
いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターは、ステロイドと共投与される。適切なステロイドは、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチゾンアセテート、チキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハロシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクレオメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ジプロピオネートベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、フルオコルチロンカプロエート、フルオコルトロンピバレートおよびフルプレドニデンアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、１７−アセポネート、１７−ブテプレート、およびプレドニカルベートを含む。
有効量のステロイドは、人に投与することができる。いくつかの実施形態において、ステロイドの用量は、約１〜約５００ｍｇのステロイドであり得る。いくつかの実施形態において、ステロイドの用量は、５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のステロイドである。
ステロイドは、同じ注入でゾレドロン酸と混合される、別個の注入（例えば、７．５ｍｇのメチルプレドニゾロン）によって経口的に（例えば、７．５ｍｇのプレドニゾン）与えられ得、または直腸坐剤によって、吸入によって、筋肉内、皮下に投与され、もしくは関節に直接注射することができる。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、例えば、経口、経直腸または非経口での投与の選択経路に適合した様々な形態において、ヒト患者に投与され得る。ここでの非経口投与とは、限定されないが、次の経路による投与を含む。肺、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、関節滑液嚢内、経皮下、舌下および頬側を含む経上皮、局部的、送気経由鼻吸入、ならびに、直腸全身。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの有効量は、治療される状態の重度、投与経路、配合処方および剤形、使用されるビスホスホネート化合物の物理的特性、ならびに、個々の患者の年齢、体重および対刺激応答のような、治療医にとって公知の様々な要素に応じて変化するだろう。
治療用組成物におけるゾレドロン酸または別のビスホスホネートの量は変化し得る。例えば、ある液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、または、約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のゾレドロン酸を含み得る。
いくつかの固形組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約７５％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、または、約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のゾレドロン酸を含み得る。
例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む適切な量の破骨細胞インヒビターを使用することができる。いくつかの固体もしくは液体の経口剤形、または経口剤形の単位（本明細書ではまとめて「経口剤形」と呼ぶ）は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約２００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約３０ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約６０ｍｇ、約５０ｍｇから約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５ｍｇから約８００ｍｇ、約３０ｍｇから約８００ｍｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、もしくは約１５０ｍｇのゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量の破骨細胞インヒビターが含有され得る。いくつかの実施形態において、経口破骨細胞インヒビターは、毎日、毎週、毎月、２または３ヶ月毎、１年に１回、または１年に２回投与される。
いくつかの経口剤形は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約２００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約３０ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約６０ｍｇ、約５０ｍｇから約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５ｍｇから約８００ｍｇ、約３０ｍｇから約８００ｍｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇもしくは約１５０ｍｇの破骨細胞インヒビター、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量の破骨細胞インヒビターが含有され得る。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターは、日毎、週毎、月毎、２もしくは３ヶ月毎、年に一度、または、年に二度、投与される。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２もしくは約１００ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のゾレドロン酸が含有され得る。ｍｇ／ｍ２において表されている、全ての投与量範囲または量は、哺乳動物の体表面積に基づくものである。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のである。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約３５ｍｇ／ｍ２未満、約３０ｍｇ／ｍ２未満、約２５ｍｇ／ｍ２未満、約１ｍｇ／ｍ２から約３５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約１．８ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内のゾレドロン酸の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間のゾレドロン酸の任意の量である。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量の破骨細胞インヒビターである。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約３５ｍｇ／ｍ２未満、約３０ｍｇ／ｍ２未満、約２５ｍｇ／ｍ２未満、約１ｍｇ／ｍ２から約３５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約１．８ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の破骨細胞インヒビターの任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の破骨細胞インヒビターの任意の量である。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約０．００５ｍｇから約２０ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約０．５ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約３５ｍｇ／ｍ２未満、約３０ｍｇ／ｍ２未満、約２５ｍｇ／ｍ２未満、約１ｍｇ／ｍ２から約３５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１．５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約１．８ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内のゾレドロン酸の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎週の経口用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約２０ｍｇから約６０ｍｇ、約３０ｍｇから約７０ｍｇ、約４０ｍｇから約６０ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ、または約３０ｍｇから約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎週の経口用量は、約２５０ｍｇ／ｍ２未満、約２００ｍｇ／ｍ２未満、約１７５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２１０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約１７０ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１２６ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の任意の量である。毎週の経口用量は、１回用量として、１週間の間に１度与えられ得、または１週間の間に２、３、４、５、６もしくは７の単位の投与量で与えられてもよい。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約２０ｍｇから約６０ｍｇ、約３０ｍｇから約７０ｍｇ、約４０ｍｇから約６０ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ、または、約３０ｍｇから約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２未満、約２００ｍｇ／ｍ２未満、約１７５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２１０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約１７０ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２、約１２６ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。当該毎週の経口投与量は、週に一度与えられる１回の投与量として与えられてもよいし、または、週の間に２、３、４、５、６もしくは７の単位の投与量で与えられてもよい。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎月の投与量、または、１ヶ月の期間にわたって投与される破骨細胞インヒビターの量は、約５０００ｍｇ以下、約４０００ｍｇ以下、約３０００ｍｇ以下、約２０００ｍｇ以下、約１０００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約１ｍｇから約４０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇ、もしくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、もしくは約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、もしくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の任意の量である。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎月の経口投与量は、約１０００ｍｇ／ｍ２未満、約８００ｍｇ／ｍ２未満、約６００ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約８００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。毎月の投与量は、１回の投与量として与えられてもよいし、または、１ヶ月の間に投与される２回以上の各個の投与量として与えられてもよい。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、２または３の週毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、４または５の週毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、２８から３１の日毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、１ヶ月の間で５から１０の単位の投与量において投与される。毎月の投与量は、１ヶ月間のみ投与されてもよく、または２ヶ月間以上繰り返して投与してもよい。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎月の用量、または、１ヶ月の期間にわたって投与されるゾレドロン酸の量は、約５０００ｍｇ以下、約４０００以下、約３０００以下、約２０００以下、約１０００以下、約７００以下、約６００以下、約１ｍｇから約４，０００ｍｇ、約１ｍｇから約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇ、もしくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約４０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、もしくは約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、もしくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内のゾレドロン酸の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間のゾレドロン酸の任意の量である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎月の経口用量は、約１０００ｍｇ／ｍ２未満、約８００ｍｇ／ｍ２未満、約６００ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約８００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。毎月の投与量は、１回の投与量として与えられてもよいし、または１ヶ月の間に投与される２以上単位の投与量として与えられ得る。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、２または３週間の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、４または５週間の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、２８〜３１日の毎日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、１ヶ月の間に５〜１０単位の投与量で投与される。毎月の投与量は、１ヶ月の間だけ投与してもよいし、または２ヶ月以上繰り返し投与してもよい。
イヌ、ラット、ウサギ、サル、類人猿、またはヒトのような哺乳動物にゾレドロン酸を経口投与することに関して、約０．４ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇから約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇから約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇから約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇから約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇから約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇから約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇから約１．９ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇから約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇから約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇから約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇから約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇから約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇから約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇから約２．９ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇから約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇから約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇから約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇから約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇから約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇから約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇから約３．７ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇから約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇから約３．９ｍｇ／ｋｇ、約３．９ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇから約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇから約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇから約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇから約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇから約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇから約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇから約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇから約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇから約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇから約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇから約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇから約１．９ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇから約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇから約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇのような約０．０３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、またはこの範囲内のより小さい任意の範囲の用量は、１日１回の投与から１年に１回の投与、１日１回の投与から１年に２回の投与、１日１回から１年に３回の投与、１日１回の投与から３ヶ月毎の投与、１日１回の投与から２ヶ月毎の投与、１日１回の投与から２ヶ月毎の投与、１日１回の投与から毎月毎の投与、１日１回の投与から２〜４週毎の投与、１日１回の投与から１週間に１回の投与等のような反復経口投与にとって安全な投与量であり得る。
哺乳動物へのゾレドロン酸の投与の上記段落を参照した投与量は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５回、もしくは約３から約１０回、１日１回、または例えば１週間に１回、２週間毎に１回、月に１回等のそれほど頻繁なく安全に投与され得る。
いくつかの実施形態において、マウス、ラット、イヌ、霊長類、またはヒトのような哺乳動物へのゾレドロン酸の１日１回から週に１回の経口投与に関し、安全な反復投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇから約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．１１ｍｇ／ｋｇから約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．１３ｍｇ／ｋｇから約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１４ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇから約０．１７ｍｇ／ｋｇ、約０．１７ｍｇ／ｋｇから約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．１８ｍｇ／ｋｇから約０．１９ｍｇ／ｋｇ、約０．１９ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．２１ｍｇ／ｋｇ、約０．２１ｍｇ／ｋｇから約０．２２ｍｇ／ｋｇ、約０．２２ｍｇ／ｋｇから約０．２３ｍｇ／ｋｇ、約０．２３ｍｇ／ｋｇから約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇから約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約０．２６ｍｇ／ｋｇ、約０．２６ｍｇ／ｋｇから約０．２７ｍｇ／ｋｇ、約０．２７ｍｇ／ｋｇから約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇから約０．２９ｍｇ／ｋｇ、約０．２９ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇから約０．３１ｍｇ／ｋｇ、約０．３１ｍｇ／ｋｇから約０．３２ｍｇ／ｋｇ、約０．３２ｍｇ／ｋｇから約０．３３ｍｇ／ｋｇ、約０．３３ｍｇ／ｋｇから約０．３４ｍｇ／ｋｇ、約０．３４ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇから約０．３６ｍｇ／ｋｇ、約０．３６ｍｇ／ｋｇから約０．３７ｍｇ／ｋｇ、約０．３７ｍｇ／ｋｇから約０．３８ｍｇ／ｋｇ、約０．３８ｍｇ／ｋｇから約０．３９ｍｇ／ｋｇ、約０．３９ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇから約４ｍｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇから約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇから約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇから約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇから約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇから約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇから約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇから約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇから約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇから約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇから約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．８ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇのような、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇまたはこの範囲内の小さい任意の範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、マウス、ラット、イヌ、霊長類またはヒトのような哺乳動物へのゾレドロン酸の週に１回またはそれより少ない頻度の経口投与に関し、安全な反復投与量は、約０．４ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇから約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇから約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇから約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇから約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇから約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇから約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇから約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇから約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇから約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇから約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇから約４．２ｍｇ／ｋｇ、約４．２ｍｇ／ｋｇから約４．４ｍｇ／ｋｇ、約４．４ｍｇ／ｋｇから約４．６ｍｇ／ｋｇ、約４．６ｍｇ／ｋｇから約４．８ｍｇ／ｋｇ、約４．８ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約５．２ｍｇ／ｋｇ、約５．２ｍｇ／ｋｇから約５．４ｍｇ／ｋｇ、約５．４ｍｇ／ｋｇから約５．６ｍｇ／ｋｇ、約５．６ｍｇ／ｋｇから約５．８ｍｇ／ｋｇ、約５．８ｍｇ／ｋｇから約６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇから約６．２ｍｇ／ｋｇ、約６．２ｍｇ／ｋｇから約６．４ｍｇ／ｋｇ、約６．４ｍｇ／ｋｇから約６．６ｍｇ／ｋｇ、約６．６ｍｇ／ｋｇから約６．８ｍｇ／ｋｇ、約６．８ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇから約７．２ｍｇ／ｋｇ、約７．２ｍｇ／ｋｇから約７．４ｍｇ／ｋｇ、約７．４ｍｇ／ｋｇから約７．６ｍｇ／ｋｇ、約７．６ｍｇ／ｋｇから約７．８ｍｇ／ｋｇ、約７．８ｍｇ／ｋｇから約８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇから約８．２ｍｇ／ｋｇ、約８．２ｍｇ／ｋｇから約８．４ｍｇ／ｋｇ、約８．４ｍｇ／ｋｇから約８．６ｍｇ／ｋｇ、約８．６ｍｇ／ｋｇから約８．８ｍｇ／ｋｇ、約８．８ｍｇ／ｋｇから約９ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇから約９．２ｍｇ／ｋｇ、約９．２ｍｇ／ｋｇから約９．４ｍｇ／ｋｇ、約９．４ｍｇ／ｋｇから約９．６ｍｇ／ｋｇ、約９．６ｍｇ／ｋｇから約９．８ｍｇ／ｋｇ、約９．８ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．８ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇのような、約０．４ｍｇから約１０ｍｇまたはこの範囲内の任意の小さい範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターはゾレドロン酸を含み、および経口のゾレドロン酸またはその二ナトリウム塩は、静脈内のような非経口で投与される約０．１ｍｇから約１０ｍｇのゾレドロン酸またはその塩と組み合わせて、投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇのゾレドロン酸の二ナトリウム塩が、静脈内のような非経口の１ｍｇゾレドロン酸と組み合わせて、経口投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の非経口投与量は、約０．２５ｍｇから約２５ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１０ｍｇまたは約０．５ｍｇから約７．５ｍｇである。
例えば、ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビター、または他のビスホスホネートの経口投与に関して、炎症、関節炎、ＣＲＰＳ、または本明細書に記載の任意の他の状態に関連する疼痛の治療のために、破骨細胞インヒビターが投与される前、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、または少なくとも約１２時間破骨細胞インヒビターが投与される哺乳動物またはヒトが食べ物を食べないまたは飲み物を飲まない（経口剤形を飲み込むのに必要な任意の水以外）場合にそれは役立ち得る。また、破骨細胞インヒビターが投与される前、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、または少なくとも約４時間破骨細胞インヒビターが投与される哺乳動物またはヒトが食べ物を食べないまたは飲み物を飲まない場合にそれは役立ち得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸が投与されるヒトは、破骨細胞インヒビターを含む剤形を受けた後少なくとも約３０分または約１時間横になるのを避ける、または直立のままもしくは直立に座る。破骨細胞インヒビターの経口投与前または後に食べ物または飲み物を避けることは、破骨細胞インヒビターのバイオアベイラビリティーを改善し得る。
剤形における破骨細胞インヒビターの経口バイオアベイラビリティーは変化し得る。ある剤形は、バイオアベイラビリティーを増強するために添加される成分を有し得る。しかし、バイオアベイラビリティー増強は、効果的である経口剤形には、必ずしも必要ではない。いくつかの実施形態において、剤形はバイオアベイラビリティー増強剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、経口剤形は、約０．０１％から約１０％、約０．１％から約７％または約０．１％から約５％等の例えばゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターの経口バイオアベイラビリティーを有し得る。バイオアベイラビリティーを増強するための成分または他の方法が無い場合でも、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートは、典型的には、経口剤形において低いバイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは増強されていないか、または実質的に増強されていない。例えば、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．０１％から約５％、約０．０１％から約４％、約０．１％から約３％、約０．１％から約２％、約０．２％から約２％、約０．２％から約１．５％、約０．３％から約１．５％、約０．３％から約１％、約１％から約３％、約１．２％から約３．５％、約１．２％から約３％、約１％から約４％、約１．５％から約４．５％、約０．１％から約０．５％、約０．３％から約０．５％、約０．５％から約１％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％、約１％から約１．１％、約１．１％から約１．２％、約１．２％から約１．３％、約１．３％から約１．４％、約１．４％から約１．５％、約１．５％から約１．６％、約１．６％から約１．８％、約１．８％から約２％、または約２％から２．５％であり得る。
１つの実施の形態は、例えば、ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターを含む医薬組成物であり、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約１０％である。
いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口バイオアベイラビリティーは、約０．０１％から約５％、約０．１％から約７％、約０．１％から約５％、約０．１％から約３％、約０．１％から約２％、約０．２％から約２％、約０．２％から約１．５％、約０．３％から約１．５％、または約０．３％から約１．０％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．０１％から約５％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約７％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約５％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約３％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．１％から約２％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．２％から約２％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．２％から約１．５％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．３％から約１．５％である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約０．３％から約１．０％である。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約３００ｍｇのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約２から約１５日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇまたは約１０ｍｇから約１００ｍｇのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約２から約１５日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇまたは約１０ｍｇから約１００ｍｇのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約５から約１０日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約４０ｍｇから約１５０ｍｇのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約５から約１０日間連続で毎日投与される。この投薬計画（レジメン）は、１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、５ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、１年毎に１回または２年毎に１回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸は、約１００ｍｇから約２０００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸は、約３００ｍｇから約１５００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸は、約２００ｍｇから約１０００ｍｇを１回の投与量として、投与され得る。ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸の投与量は、１回または分割された投与量において、投与され得る。
ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターは、例えば、不活性希釈剤または食用担体と一緒に、経口投与のために処方配合され得る。または、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤中に圧縮されていてもよいし、食事の食物に直接組み込まれていてもよい。経口治療投与では、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、経口摂取錠剤、バッカル錠、コーティング錠、トローチ、カプセル、エリキシル、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、ウェハース、パッチ等の形態において使用され得る。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルおよびそれに類似するものは、次の１以上をも含有してもよい。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤。ユニット剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリーまたはオレンジフレーバーのような香料を含有し得る。剤形または医薬組成物における当該材料は、使用される量において薬学的に純粋で実質的に非毒性であることが、所望され得る。
ある組成物または剤形は、液体であってもよいし、または液体中に分散された固形相を含んでもよい。
ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターは、非経口または腹腔内投与のために配合処方され得る。遊離酸または薬学的に許容される塩のような、活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中において調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物内に、またはそれらの中に、分散された油を有することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、プロソルブのようなケイ化微結晶セルロースを含み得る。例えば、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）から約７０％（ｗｔ／ｗｔ）、約１０％（ｗｔ／ｗｔ）から約２０％（ｗｔ／ｗｔ）、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）から約４０％（ｗｔ／ｗｔ）、約２５％（ｗｔ／ｗｔ）から約３０％（ｗｔ／ｗｔ）、約４０％（ｗｔ／ｗｔ）から約５０％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約４５％（ｗｔ／ｗｔ）から約５０％（ｗｔ／ｗｔ）のケイ化微結晶セルロースが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、クロスポビドンのような架橋ポリビニルピロリドンを含み得る。例えば、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約５％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約１％（ｗｔ／ｗｔ）から約３％（ｗｔ／ｗｔ）の架橋ポリビニルピロリドンが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、アエロジルのようなヒュームドシリカを含み得る。例えば、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約０．４％（ｗｔ／ｗｔ）から約０．６％（ｗｔ／ｗｔ）のヒュームドシリカが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、ステアリン酸マグネシウムを含み得る。例えば、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１０％（ｗｔ／ｗｔ）、約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）から約１％（ｗｔ／ｗｔ）、または、約０．４％（ｗｔ／ｗｔ）から約０．６％（ｗｔ／ｗｔ）のステアリン酸マグネシウムが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートまたは破骨細胞インヒビターを含む経口剤形は、当該経口剤形の複数のユニットを含む医薬製品中に含まれてもよい。
毎日使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の２８、２９、３０または３１ユニットを含有することができる。毎日使用での約６週間分の供給では、当該経口剤形の４０から４５ユニットを含有することができる。毎日使用での約３ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の８５から９５ユニットを含有することができる。毎日使用での約６ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の１７０から２００ユニットを含有することができる。毎日使用での約１年間分の供給では、当該経口剤形の３５０から３８０ユニットを含有することができる。
毎週使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の４または５ユニットを含有することができる。毎週使用での約２ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の８から９ユニットを含有することができる。毎週使用での約６週間分の供給では、当該経口剤形の６ユニットを含有することができる。毎週使用での約３ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の１２、１３または１４ユニットを含有することができる。毎週使用での約６ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の２２から３０ユニットを含有することができる。毎週使用での約１年間分の供給では、当該経口剤形の４５から６０ユニットを含有することができる。
医薬製品は、他の投薬計画（レジメン）に適応させてもよい。例えば、医薬製品は当該経口剤形の５から１０ユニットを含んでもよく、当該経口剤形のそれぞれのユニットは約４０ｍｇから約１５０ｍｇのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含有する。ある医薬製品は当該経口剤形の１から１０ユニットを含んでもよく、当該製品は約２００ｍｇから約２０００ｍｇのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含有する。そのような製品で、当該経口剤形のそれぞれのユニットを、月の初めにおいて、例えば、１ヶ月の間で１から１０日間または５から１０日間、毎日摂取してもよい。
ゾレドロン酸、ミノドロン酸、もしくはイバンドロン酸またはその塩のような適切なビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを含むいくつかの経口剤形は、腸溶性コーティングまたはフィルムコーティングを有し得る。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、腸溶コーティングを有する錠剤を含む。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、腸溶コーティングを有するカプセルを含む。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、フィルムコーティングを有する錠剤を含む。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、フィルムコーティングを有するカプセルを含む。
デノスマブなどのＲＡＮＫまたはＲＡＮＫＬに対する抗体の有用な投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇから約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１２から約１７ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、または、哺乳動物の体重に基づいてこれらの範囲によって境界づけられる任意の値、もしくは哺乳動物の体重に基づいてこれらの範囲の間の任意の値である。選択された投与量は、特に慢性的な状態のために繰り返し投与されてもよく、または治療が進行するにつれて投与当たりの量が増減してもよい。選択された投与量は、1週間に1回以上、1ヶ月に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、または年毎投与することができる。
いくつかの実施形態において、６０ｍｇのデノスマブを、治療を必要とする患者に皮下投与する。いくつかの実施形態において、投与は、６ヶ月毎に繰り返される。
化合物１および／または化合物２の一部がゾレドロン酸生成物から除去され得る方法がたくさんある。例えば、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣ、結晶化、昇華、またはゾーン精製を用いることができる。ＨＰＬＣ、ＴＬＣまたは結晶化において有用であり得る溶媒は、限定されないが、水、またはヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、酢酸、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等の有機溶媒を含み得る。勾配、または２つの溶媒系も同様に使用することができる。例えば、ＨＰＬＣ分離は、水で溶出することにより開始してもよく、水での溶出後しばらくして、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、酢酸、酢酸メチルまたは他の溶媒などの有機溶媒を徐々に水に添加してまたは水と完全に置き換えることができる。同様に、結晶化または再結晶化は、単一の溶媒、または溶媒の組み合わせを使用することができる。例えば、ゾレドロン酸またはその塩、例えば二ナトリウム塩は、水、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸などから、またはこれらの溶媒もしくは他の溶媒の組み合わせなどから再結晶化され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸またはその塩、例えば二ナトリウム塩は、水または酢酸のような１つの溶媒に溶解され得、そしてヘキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸、エタノール、メタノール、またはそれらの組み合わせのような第２の溶媒または溶媒系によって結晶化され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでヘキサンを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでジエチルエーテルを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでクロロホルムを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでジクロロメタンを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いで酢酸エチルを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、酢酸メチルを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いで酢酸を添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでエタノールを加えることによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでメタノールを添加することによって結晶化させる。水および第２の溶媒を使用する実施形態において、第２の溶媒に対する水の比（第２の溶媒）は、約１：１００から約１００：１、約１：１０から約１：５、約１：５から約１：４、約１：４から約１：３、約１：３から約１：２、約１：２から約１：１、約１：１から約２：１、約２：１から約３：１、約３：１から約４：１、約４：１から約５：１、または約１：１から約１０：１であり得る。
いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣまたはＴＬＣおよび結晶化のような、上記段落に列挙した２つの方法の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣ、結晶化、昇華、またはゾーン精製などの方法を繰り返してもよい。いくつかの実施形態において、上記段落に列挙された精製方法を２回行うことができる。いくつかの実施形態において、上記段落に列挙された精製方法は、３回または４回実施され得る。
以下の実施例において、ゾレドロン酸をゾレドロン酸二ナトリウム四水和物として二ナトリウム塩形態において投与した。バイオアベイラビリティー増強剤は、試験組成物において使用しなかった。
実施例１
炎症性疼痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
炎症性疼痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、ラットの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルを使用して調べた。０日目において、スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの左後足の中へ７５μＬ容積の１００％ＣＦＡを注入することによって、炎症性疼痛を誘導し、続いて１から３日目において評価した。動物には、１から３日目において、毎日、溶媒（コントロール）、ゾレドロン酸１８ｍｇ／ｍ２（もしくは３ｍｇ／ｋｇ）、ゾレドロン酸１２０ｍｇ／ｍ２（もしくは２０ｍｇ／ｋｇ）、または、ゾレドロン酸９００ｍｇ／ｍ２（もしくは１５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。動物からヒトへ開始投与量を外挿するための現在のＦＤＡガイドラインの下では、ｍｇ／ｍ２において表されている投与量は、哺乳動物種間で同等に考慮している。従って、例えば、ラットにおける１８ｍｇ／ｍ２は、ヒトにおける１８ｍｇ／ｍ２と同等に考慮されるが、一方では、ラットにおける３ｍｇ／ｋｇはヒトにおける３ｍｇ／ｋｇと同等になり得ない。
ＣＦＡ注入前の０日目、ならびに１から３日目における基線（ベースライン）および治療後（Ｐｏｓｔ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）において、溶媒および薬剤治療の動物における炎症性疼痛の値（機械的痛覚過敏）を得た。疼痛は、デジタルランダル−セリット（ｄｉｇｉｔａｌ Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）デバイス（ｄＲＳ；ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第３および第４中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約１０秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、３００ｇのカットオフ値が使用された。
炎症性疼痛の回復は次の式に従って計算した。
％回復＝（治療後−ＣＦＡ処置後基線）／（ＣＦＡ処置前基線−ＣＦＡ処置後基線）×１００
実験は、１群当たり９から１０の動物を使用して行った。
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、炎症性疼痛の閾値を有意に改善した。様々な時間において測定された疼痛の閾値を、図１において示す。１８ｍｇ／ｍ２の群における足の圧縮の閾値は、治療開始から３０分後から、全体の測定期間の間、溶媒よりも高くなっていた。３日目において、１８ｍｇ／ｍ２および９００ｍｇ／ｍ２の両方の群における足の圧縮の閾値は、溶媒よりも大きくなっていた。基線から４９％および８３％の疼痛の閾値における改善が、それぞれ、１８ｍｇ／ｍ２および９００ｍｇ／ｍ２の群で観察された。
経口投与ゾレドロン酸は、１８ｍｇ／ｍ２投与量において炎症性疼痛の２９％の回復をもたらし、９００ｍｇ／ｍ２投与量において４８％の回復をもたらしていた。この効果の大きさは、同様の炎症性疼痛のモデルにおいて試験した場合、市販されているＮＳＡＩＤの臨床投与量で得られるものに匹敵するものである。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、毎日での１８ｍｇ／ｍ２投与量は、毎月での約５００から５６０ｍｇ／ｍ２投与量に対応し、または約８００から９００ｍｇのヒト投与量に対応する。
驚くべき事に、２つの多い方の投与量では、投与の最初の２日間において、溶媒よりも低い閾値となる結果になった。１２０ｍｇ／ｍ２の群は、評価期間中の全ての時点において、溶媒に対してほぼ等しいか、または劣っていた。９００ｍｇ／ｍ２の群が３日目において有効性を示したが、この結果は、投与中止から２日後に、この群における全ての動物の安楽死を余儀なくさせる顕著な毒性が伴うものであった。
実施例２
関節炎痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
関節炎痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、関節炎痛のラットの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルにおいて調べた。このモデルでは、関節炎痛を発達させるために、左後足の中へ７５μＬ容積の１００％完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を注入し、１０から１４日の期間において続けた。動物には、ＣＦＡ注入処置の最初の３日間において、溶媒（コントロール）、ゾレドロン酸５４ｍｇ／ｍ２（もしくは９ｍｇ／ｋｇ）、または、ゾレドロン酸３６０ｍｇ／ｍ２（もしくは６０ｍｇ／ｋｇ）を、３つに等分した毎日の投与量において分けて経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。
溶媒および薬剤治療動物における関節炎痛（機械的痛覚過敏）は、デジタルランダル−セリット（ｄｉｇｉｔａｌ Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）デバイス（ｄＲＳ；ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ＣＦＡ注入処置後の１４日目において評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第３および第４中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約１０秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された侵害防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、３００ｇのカットオフ値が使用された。
同側の（ＣＦＡ注入側の）足における関節炎痛の回復は次の式に従って計算した。
％回復＝（同側の薬剤閾値−同側の溶媒閾値）／（反対側の溶媒閾値−同側の溶媒閾値）×１００
実験は、１群当たり７から１０の動物を使用して行った。
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、関節炎痛の閾値を有意に改善していた。図２Ａおよび図２Ｂに示すように、ゾレドロン酸の経口投与は、投与量に応じた関節炎痛の回復をもたらした。５４ｍｇ／ｍ２の群においては３３％の回復が観察され、３６０ｍｇ／ｍ２の群においては５４％の回復が観察された。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、ラットにおける５４ｍｇ／ｍ２は約８７ｍｇの示唆されたヒト投与量と同等であり、ラットにおける３６０ｍｇ／ｍ２は約５８３ｍｇの示唆されたヒト投与量と同等である。
実施例３
ゾレドロン酸の経口投与を用いた複合性局所疼痛症候群の治療
ゾレドロン酸の経口投与の効果を、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のラット脛骨骨折モデルにおいて調べた。ＣＲＰＳは、Ｇｕｏ ＴＺら（Ｐａｉｎ．２００４；１０８：９５−１０７）によって開示されているように、ラットの右遠位脛骨を破砕し骨折した後足を４週間において型に入れる（ギブスをする）ことにより、ラットに誘導した。この動物モデルは、ヒトのＣＲＰＳ患者において観察される扇動外傷、自然病歴、徴候、症状および病理学的変化を再現することが示されている（Ｋｉｎｇｅｒｙ ＷＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００３；１０４：７５−８４）。
骨折および型入れの日において開始し、動物に、溶媒（コントロール）またはゾレドロン酸のいずれかを、２８日間にわたり１８ｍｇ／ｍ２／日（３ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量において、経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、胃管栄養法により投与した。動物は、投与前４時間および投与後２時間において絶食させた。２８日の期間の最後において、型を取り外し、次の日において、ラットを、後足の疼痛、浮腫および暖気について試験した。
疼痛評価
痛覚過敏および体重負荷の測定によって、疼痛を評価した。
痛覚過敏を評価するために、アップダウン・フォンフレイテストのパラダイムを使用した。ラットを、ワイヤーメッシュ底を有する透明なプラスチックシリンダー（直径２０ｃｍ）中に配置し、１５分間順応させた。０．４１ｇから１５．１４ｇの剛性の範囲の８つの一連のフォンフレイヘアの１つを用いて、足を試験した。フォンフレイヘアは、円環のパッドを避けるように気を付けておよそミッドソールにおける後足底皮膚に対して適用された。ファイバーを、それがわずかに曲がり、その後その位置において６秒間揺さぶられるまで、押し当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。ファイバーからの後足撤退は、肯定的な反応であったと考えられた。最初のファイバー提示圧は２．１ｇであり、５０％の閾値のすぐ近くにおいて６つの反応を生じるように、ディクソンのアップダウン法に従って当該ファイバーを当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。
後足体重負荷、疼痛の体位性影響を測定するために、インキャパシタンスデバイス（ＩＩＴＣ Ｉｎｃ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｗｏｏｄｌａｎｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。別々の金属スケール板上に後足を静止させた状態で、装置にわたり、ラットを垂直配置に手動で保持し、ラットの全体重を後足上に支持させた。それぞれの測定の持続時間は６秒であり、１０連続での測定を６０秒間隔で行った。（最高のものと最低のものを除く）８つの測定値を、両側後足体重負荷値を算出するために、平均化した。体重負荷データは、右（骨折）と左との間の後足体重負荷値の比率（（２Ｒ／（Ｒ＋Ｌ））×１００％）として分析した。
浮腫評価
背側−腹側の後足厚さを判定するために、レーザーセンサ技術を使用した。基線の試験の前に、第３中足骨の中間点を超えた背側皮膚上において、両側後足に２から３ｍｍスポットの入れ墨を入れた。レーザー測定では、それぞれのラットにイソフルランで簡単に麻酔をし、その後、レーザー下のテーブル上部上において後足が静止されるように垂直に保持した。足関節の上部に適用される小さな金属ロッドを用いて、足をテーブル上部に平らに穏やかに保持した。光学三角測量を利用し、測距センサを備えるレーザーを使用して、テーブル上部までの距離および入れ墨箇所における後足の上部までの距離を測定し、当該距離を、背側−腹側の足の厚さを算出するために使用した。この実験において使用された測定センサデバイス（４３８１ Ｐｒｅｃｉｃｕｒａ，Ｌｉｍａｂ，Ｇｏｔｅｂｏｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ）は、０．０１ｍｍの分解能を備える２００ｍｍの測定範囲を有している。
後足温度測定
後足の温度は、足の皮膚に対して適用される細線熱電対（Ｏｍｅｇａ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ，ＣＴ，ＵＳＡ）を使用して測定した。後足当たり６箇所を試験した。それぞれの後足での６測定値は、平均温度として平均化された。
結果
図３に示すように、ゾレドロン酸の経口投与での治療は、溶媒で処置された動物と比較すると、疼痛反転させ、体重負荷を回復し、および浮腫を防止した。
図４に示すように、右（骨折）後足におけるフォンフレイでの疼痛の閾値は、溶媒で処置された動物における反対側（通常）後足に対して、７２％減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、骨折で誘発される疼痛を７７％反転させた。
図５に示すように、体重負荷、疼痛の体位性影響における減少は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群では顕著に大きかった。骨折後肢における体重負荷は、溶媒処置群において、通常の５５％に減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、後肢体重負荷は有意に回復していた（通常の８６％）。
図６に示すように、浮腫の発達を反映する、後足厚さの予想される増加は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群において大きくなっていた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置に対して６０％後足浮腫を減少させていた。
ゾレドロン酸は、溶媒処置に対して５％後足暖気を減少させた。
上記の実験における毎日の投与量は、１８ｍｇ／ｍ２／日であった。現在のＦＤＡガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、１．６２ｍ２である。従って、１８ｍｇ／ｍ２の毎日の投与量は、約５００から５６０ｍｇ／ｍ２の毎月の投与量に対応し、または約８００から９００ｍｇのヒト投与量に対応する。
実施例６
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の溶解度
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を測定した。試験化合物の１グラムをビーカー中で測定した。その後、脱塩水（ｐＨ５．５）を当該試験化合物へと少量ずつ添加し、当該混合物に超音波処理を適用した。完全に溶解するまで、当該手順を続けた。目視できる物質が無くなり透明な溶液が存在した時に、完全溶解に達したと判定した。当該完全溶解に達するために必要とされる水の体積を、１００ｍＬ当たりのグラムにおいて表される溶解度の値を算出するために使用した。当該手順は、それぞれの化合物において行われた。
結果
図７に示すように、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度は、ゾレドロン酸の溶解度の約５０倍である。ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物は、ゾレドロン酸における、僅か０．２５ｇ／１００ｍＬの溶解度と比較して、１２．５ｇ／１００ｍＬの溶解度を有している。
実施例７
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウムの経口投与のバイオアベイラビリティー
純粋なゾレドロン酸またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩（ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物）のいずれかを含む錠剤が製造された。両タイプの錠剤は、錠剤当たり５０ｍｇのゾレドロン酸当量を有した。酸と二ナトリウム塩との間の分子量の差を考慮して調製された量で同一の賦形剤が両タイプの錠剤で用いられた。
ゾレドロ酸二ナトリウムの形態（グループ１）または純粋なゾレドロン酸の形態（グリープ２）いずれかで１５０ｍｇのゾレドロン酸当量を有する錠剤をビーグルイヌに経口的投与した。各動物は、３つの５０ｍｇ当量の錠剤（全１５０ｍｇ）が与えられ、それらは一緒に投与された。動物の下の裏に錠剤を置く前に、動物の口腔を水で湿らせた。動物を投与前後で絶食させた。動物は、投与の日で生後６ヶ月から９ヶ月で６から１０ｋｇの重量だった。１グループ当たり３匹のイヌだった。
ゾレドロン酸の血漿濃度の測定のための投与後、様々なポイントで頸静脈の静脈穿刺によって各動物から連続血液サンプルを採取した。抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含む冷却試験管に血液試料を集めた。次いで、試料を血漿導出のために１０分間、＋４℃、約３０００ｒｐｍで遠心分離した。ゾレドロン酸の血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。
結果
各グループのイヌにおけるゾレドロン酸の平均血漿濃度は、表１にまとめられ、図８に示される。ゾレドロン酸の検知可能な血漿濃度は、全４８時間観察され、測定された。
ゾレドロン酸二ナトリウムは、純粋ゾレドロン酸よりも非常に高いゾレドロン酸の血漿濃度を生成し、塩形態で改善された経口吸収を示した。ピーク血漿濃度（Ｃ最大）を用いて測定すると、二ナトリウム塩は、純粋ゾレドロン酸と比べてバイオアベイラビリティーにおいて事実上１１９％且つ重量調整で７４％の増量をもたらした。血漿濃度曲線（ＡＵＣ０−∞）下面積を使用して測定すると、バイオアベイラビリティーは、事実上および重量調整基準でそれぞれ、二ナトリウム塩が純粋ゾレドロン酸よりも８４％および４６％大きくなった。ニナトリム塩の平均ＡＵＣ０−∞は４０７３ｎｇ・時間／ｍＬであり、二酸の平均ＡＵＣ０−∞は２２１７ｎｇ・時間／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞は、用量に比例することが見出された。こうして、試験されたイヌと同様のビーグルイヌについては、約３ｍｇから約４ｍｇの二ナトリウム塩では約１００ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ０−∞をもたらすことが期待され、約７ｍｇから約８ｍｇの二ナトリウム塩では約２００ｎｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ０−∞をもたらすことが期待されるであろう。
実施例８
錠剤は、遊離酸または二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を同じ賦形剤と配合することにより調製された。より多くの活性剤の量を含む剤形にとって、約１００ｍｇに錠剤の重量を維持するために賦形剤の量は比例して低減される。配合後、材料は様々な圧力で圧縮され、その後フィルムコーティングされる。得られた錠剤は、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ８Ｍ錠剤硬度テスターを用いて硬度がテストされた。その結果を表２および図９に示す。
関節痛、骨髄病変、および骨関節炎に関連するいくつかの実施形態は、臨床研究からのデータを分析した結果として考えられた。この研究の結果のいくつかは、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１２； ７１：１３２２−１３２８に記載されているＬａｓｌｅｔｔらによって報告された。以下に報告された記述およびデータの一部は、本出願を出願する前に公開されていなかった。臨床的膝関節症および膝骨病変（ＢＭＬ）を有する５２人の患者を無作為化して、静脈内ゾレドロン酸（５ｍｇ）またはプラセボを二重盲検法で投与した。全ての患者は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）で罹患した膝に少なくとも１つの骨髄病変（ＢＭＬ）を有していなければならなかった。骨関節炎研究協会（ＯＡＲＳＩ）アトラスに準拠して採点された関節狭窄（ＪＳＮ）の決定のために、すべての患者について膝のＸ線写真を撮った。患者は、関節腔の狭窄（ＯＡＲＳＩグレード０）、またはより大きい程度の関節腔の狭窄（ＯＡＲＳＩグレード１およびグレード２）のいずれかも有していなかった。２６人の患者をゾレドロン酸（それぞれＯＡＲＳＩグレード０、１、および２で８、６、および１２）で治療した。２６人の患者がプラセボを受けた（それぞれＯＡＲＳＩグレード０、１および２で８、８および１０）。
痛みを示さない０および極端な痛みを表す１００での１００ｍｍの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて、ベースラインおよび３ヶ月の時点で疼痛強度を評価した。ベースラインから３ヶ月までの疼痛強度の変化を計算した。
ゾレドロン酸治療では、関節腔狭窄のない患者（ＯＡＲＳＩグレード０）ではプラセボと比較して疼痛が有意に減少したが、関節腔狭窄患者（ＯＡＲＳＩグレード１〜２）ではそうではなかった。表３および図１０に示すように、ＯＡＲＳＩグレード０群のプラセボと比較して、平均ＶＡＳスコアは１５ｍｍだけ減少したが、ＯＡＲＳＩグレード１〜２の患者でのプラセボと比較して僅か０．２８だけであった。
ゾレドロン酸群では、３ヶ月の時点での平均ＶＡＳスコアは、ＯＡＲＳＩグレード０および１の患者ではそれぞれ約２５ｍｍおよび２１ｍｍだけベースラインから減少したが、ＯＡＲＳＩグレード２の患者では僅か９ｍｍだけ減少した（図１１）。
ゾレドロン酸治療では、ベースラインＶＡＳ疼痛強度スコアが５０ｍｍ以上の患者ではプラセボと比較して疼痛が有意に減少したが、ベースラインＶＡＳスコアが５０ｍｍ未満の患者ではそうではなかった。表４に示すように、平均ＶＡＳスコアは、ベースラインＶＡＳ≧５０ｍｍを有する患者においてプラセボと比較して９ｍｍ減少したが、ベースラインＶＡＳ＜５０ｍｍを有する患者においてプラセボと比較して０．６だけ減少した。
表５に要約され、および図１２に示されるように、ベースラインＶＡＳ≧５０ｍｍの患者で疼痛減少がより大きく、ＯＡＲＳＩグレード０関節腔狭窄患者では疼痛減少がさらにより大きく、ベースラインＶＡＳ≧５０ｍｍおよびＯＡＲＳＩグレード０関節狭窄患者では疼痛減少が最大であった。
ＢＭＬは、プロトン密度加重脂肪飽和ＭＲ画像を用いて評価した。Ｏｓｉｒｉｓソフトウェア（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｖａ、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてＢＭＬを評価した。最大サイズは、各病変の最大面積に適用されたソフトウェアカーソルを用いてｍｍ２単位で測定した。同じ部位に複数の病変が存在する場合には、最もスコアの高い病変が用いられた。各患者には、４つの部位（内側脛骨、内側大腿、外側脛骨および外側大腿部位）の各々でＢＭＬスコア（ｍｍ２）が得られ、これらを合計して総ＢＭＬスコア（ｍｍ２）を作成した。ベースラインから６ヶ月までのＢＭＬの総面積の変化を計算した。
ゾレドロン酸治療により、ＢＭＬのサイズが縮小された。図１３および表６に示すように、平均ＢＭＬ面積は、ＯＡＲＳＩグレード０グループのプラセボと比較して約１９０ｍｍ２減少したが、ＯＡＲＳＩグレード１〜２の患者でのプラセボと比較して約３３ｍｍ２だけ減少した。
実施例１０
方法
慢性腰痛（ＬＢＰ）患者の静脈内プラセボ注入およびＭＲＩ上のモディク変化と比較して、５ｍｇのＺＡの単回静脈内注入の有効性を評価するための研究を行った。この研究は、腰痛（ＬＢＰ）患者の二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験であった。患者は、少なくとも３ヶ月間腰の症状、１０ｃｍ視覚アナログスケール（ＶＡＳ）上で少なくとも６（６）のＬＢＰ、オスウェストリー障害インデックス（ＯＤＩ）が少なくとも３０％、および入院前の最長６ヶ月以内に行われたＭＲＩのＭ１、混合Ｍ１／２またはＭ２タイプ変化があった場合、患者をこの研究に含めた。
患者が、４０ｍｌ／分未満の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）として定義されるクレアチニンクリアランスの減少を伴う腎障害、低カルシウム血症、ゾレドロン酸または他のビスホスホネートまたは注入製品の成分に対する既知の過敏症、警告の存在、神経根の絞扼または早期リタイアの意欲を有する場合、この研究から患者を除外した。また、妊娠可能性のある閉経前女性も除外した。カルシウムおよびクレアチニンの血清濃度を評価するために、注入前に血液サンプルを採取した。臨床検査には、腰の柔軟性、腱の徴候、および運動および感覚検査の病歴および臨床評価が含まれた。
適格性の確認後、患者を無作為化してゾレドロン酸（ｎ＝２０）５ｍｇまたはプラセボ（ｎ＝２０）として生理食塩水１００ｍｌを１５分間にわたり１回静脈内に注入した。併用薬物および入院の使用に関する情報が記録された。ベースライン、１ヶ月および１年の時点で、安全性、炎症性メディエーターおよび骨代謝回転マーカーの評価のために血液サンプルを採取した。
臨床的評価を、入院（スクリーニング来院）前の１４日間、およびフォローアップ来院を、注入後１ヶ月および１年の時点で行った。主な結果は、ＶＡＳ上のＬＢＰの強度の変化であった。副次的結果には、脚の痛みの強さ、ＯＤＩ、ＲＡＮＤ−３６で評価された健康関連のＱＯＬ、患者が報告した病気休暇および腰部の柔軟性が含まれた。これらの結果指標は、ベースライン時および各フォローアップ時に評価された。腰部の柔軟性は、フィンガー・ツー・フロアおよび体幹側の曲げ尺度（ｃｍ単位）を使用して評価した。２０％の相対的改善を受けた患者の割合、主要結果でＶＡＳスコアが４０以下になる患者の割合、患者の受け入れ可能な症状状態（ＰＡＳＳ）も評価した。フォローアップ来院中に鎮痛剤の使用について質問された。
結果
ゾレドロン酸治療は、プラセボ治療と比較して１ヶ月の時点でＬＢＰ強度のより大きい改善をもたらした。さらに、ゾレドロン酸を投与された患者は、プラセボグループよりも１年の時点でＮＳＡＩＤの使用頻度が有意に低いことが報告された。全体的に、評価されたパラメーターの大部分における改善は、フォローアップ期間全体に渡ってゾレドロン酸グループにおいてより大きかった。
ベースライン時の試験参加者の臨床的特徴を表６に示す。平均ＬＢＰ持続時間は２９３日であり、初期ＬＢＰ強度はＶＡＳ６．７であり、脚部痛はＶＡＳ２．９であり、ＯＤＩスコアは３２％であった。ＺＡグループの１９人の患者とプラセボグループの１８人の患者はＭ１／２病変を有していた。モディク変化は、Ｌ４／５またはＬ５／Ｓ１に最も共通であった（７０％）。ゾレドロン酸グループとプラセボグループは、ベースライン時のすべての患者の人口統計学的特性および背景特性に関して類似していた（表６）。
主要結果における治療群間の平均差（ＭＤ）、ＬＢＰの強度における治療グループの間の平均差（ＭＤ）は、１ヵ月の時点でゾレドロン酸に有意に優位であった（ＭＤ１．４；９５％ＣＩ ０．０１〜２．９）が、１年の時点では有意差は認められなかった（ＭＤ ０．７；９５％ＣＩ −１．０〜２．４；表７）。ＬＢＰおよびＰＡＳＳの強度の少なくとも２０％の改善を示す患者の割合は、１ヶ月の時点でのゾレドロン酸治療に優位であった：ゾレドロン酸５５％対プラセボ２５％（ｐ＝０．１０５）およびゾレドロン酸５０％対プラセボ２０％（ｐ＝０．０９６）。
ゾレドロン酸で治療された患者の場合、疼痛強度の減少は、表９に示すベースライン疼痛強度がより高い患者においてより大きかった。ベースラインからの疼痛の平均減少は、ベースライン疼痛強度＜６の患者の僅か０．１の減少と比較して、ベースライン疼痛強度≧７未満の患者について３．４であった。
副次的結果のうち、ＯＤＩの改善は、１ヶ月の時点でゾレドロン酸に優位であり、グループ間の差は６．０％（９５％ＣＩ −０．６〜１３）であったが、１年の時点ではそうではなかった（表７）。同様に、側弯曲（右と左）はゾレドロン酸治療を１ヵ月の時点では優位であったが１年の時点ではそうではなかった（表７）。合計ＲＡＮＤ−３６、ならびにＲＡＮＤ−３６の身体的および精神的要素の変化を表８に示す。
ベースライン時には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の自己投与での治療グループ間での差は認められなかったが、１年の時点では、ＮＳＡＩＤを使用したＺＡグループの患者の僅か２０％だけなのに対し、プラセボグループでは６０％であった。
実施例１１

１，３−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライド（９）
１−（トリメチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール（８；２５．０ｍＬ、１６９．３ｍｍｏｌ）に、メチルクロロアセテート（２；２９．８ｍＬ、３３８．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて９（４１．９７ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ、９９．７％）を白色固体として得た。
１，３−ビス（カルボキシメチル）１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライド（１０）
１，３−ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライド（９；４１．００ｇ、１６４．８８ｍｍｏｌ、１当量）に３７％ａｑ．ＨＣｌ（３０．０３ｍＬ、３６２．７４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。混合物を還流下で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残った固体をアセトン（２×２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。真空中で乾燥させると、１０（３１．８９ｇ、１４４．５５ｍｍｏｌ、８７．７％）が白色固体として得られた。
化合物１：化合物１０を等モル量の亜リン酸と、続いて等モル量の三塩化リンおよび過剰の水と反応させて化合物１を生成させ、これをエタノールから沈殿させる。
化合物２：１，３−ビス（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライド（１０、２．００ｇ、９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨ３ＰＯ３（７．３７ｇ、９０ｍｍｏｌ、１０当量）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱した。反応混合物をこの温度で２０分間撹拌した後、ＰＣＩ３（１６ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、２０当量）を３０分以内に添加した。次いで、反応混合物を９５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に、ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ、３７％ＨＣｌおよび５ｍＬＨ２Ｏ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で７時間、室温で２日間攪拌し、次いで濾過した。濾液を氷浴で冷却し、無水ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に４５分以内に加えた。得られた懸濁溶液を室温で１時間撹拌した後、固体を濾別した。フィルターケーキ（４６−１）を単離し、２Ｄ−ＮＭＲ分光法および質量分析法（ｍ／ｚ＝４７７）によって分析した。濾液を真空で濃縮して残渣４６−２を得た。この残留物５００ｍｇをａｑ．ＮａＯＨ（３．５ｍＬのＨ２Ｏ中１５０ｍｇ）で処理し、これにＥｔＯＨ（７ｍＬ）を加えた。一晩放置した後、液体をデカントし、得られた固体（４６−Ｍ４）をＮＭＲおよび質量分析法で分析した（ｍ／ｚ＝４７７）。
以下の実施形態は、特に意図される。
（実施形態１）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記哺乳動物は、当該哺乳動物の体表面積に基づき、約８００ｍｇ／ｍ２以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、方法。
（実施形態２）
前記哺乳動物は、約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態１に記載の方法。
（実施形態３）
前記月毎の総投与量は、４回または５回の週毎の投与量において投与される、実施形態２に記載の方法。
（実施形態４）
前記月毎の総投与量は、２８回から３１回の日毎の投与量において投与される、実施形態２に記載の方法。
（実施形態５）
前記月毎の総投与量は、その月の間で５回から１０回の単位毎の投与量において投与される、実施形態２に記載の方法。
（実施形態６）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態１に記載の方法。
（実施形態７）
前記週毎の総投与量は１回の投与量であり、週に１度投与される、実施形態６に記載の方法。
（実施形態８）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、実施形態６に記載の方法。
（実施形態９）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態１に記載の方法。
（実施形態１０）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、３時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１１）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約３時間から約２４時間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態１０に記載の方法。
（実施形態１２）
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約３時間から約３週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態１０に記載の方法。
（実施形態１３）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、方法。
（実施形態１４）
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態１３に記載の方法。
（実施形態１５）
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、１ヶ月当たり約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を、経口投与することを含む、方法。
（実施形態１６）
前記哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、１ヶ月当たり約４５０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を経口投与することを含む、実施形態１５に記載の方法。
（実施形態１７）
前記哺乳動物は骨転移を患っていない、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８）
前記哺乳動物は癌を患っていない、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９）
前記ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩として投与される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２０）
関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態２１）
前記ヒトは、約４０ｍｇから約２０００ｍｇであるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、実施形態２０に記載の方法。
（実施形態２２）
前記月毎の総投与量は、４回または５回の週毎の投与量において投与される、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２３）
前記月毎の総投与量は、２８回から３１回の日毎の投与量において投与される、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２４）
前記月毎の総投与量は、その月の間で５回から１０回の単位毎の投与量において投与される、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２５）
前記ヒトは、約１００ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態２０に記載の方法。
（実施形態２６）
前記週毎の総投与量は１回の投与量であり、週に１度投与される、実施形態２５に記載の方法。
（実施形態２７）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、実施形態２５に記載の方法。
（実施形態２８）
前記ヒトは、約１０ｍｇから約１００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態２０に記載の方法。
（実施形態２９）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、３時間以降に有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態２０〜２８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３０）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約３時間から約２４時間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態２９に記載の方法。
（実施形態３１）
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約３時間から約３週間の少なくとも１部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態２９に記載の方法。
（実施形態３２）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態２０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３３）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態３２に記載の方法。
（実施形態３４）
前記ヒトの体表面積に基づき、１ヶ月当たり約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態２０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３５）
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態２０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３６）
前記ヒトの体表面積に基づき、１ヶ月当たり約３００ｍｇ／ｍ２から約１０００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態３５に記載の方法。
（実施形態３７）
前記ヒトは骨転移を患っていない、実施形態２０〜３６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３８）
前記ヒトは癌を患っていない、実施形態２０〜３７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態３９）
前記ゾレドロン酸は二ナトリウム塩形態である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態４０）
ゾレドロン酸を含み、
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．０１％から約４％である、経口剤形。
（実施形態４１）
約１０ｍｇから約３００ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４０に記載の経口剤形。
（実施形態４２）
約１０ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４０に記載の経口剤形。
（実施形態４３）
前記剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約０．１％から約２％である、実施形態４０〜４２のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態４４）
実施形態４０に記載の経口剤形の複数のユニットを含む、医薬製品。
（実施形態４５）
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約１ｍｇから約５０ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４４に記載の医薬製品。
（実施形態４６）
約１ヶ月間において合計で約２８ｍｇから約１６００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の２８、２９、３０または３１ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態４７）
約３ヶ月間において合計で約８５ｍｇから約４８００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の８５から９５ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態４８）
約６ヶ月間において合計で約１７０ｍｇから約１００００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の１７０から２００ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態４９）
約１年間において合計で約３５０ｍｇから約１９０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の３５０から３８０ユニットを含む、実施形態４５に記載の医薬製品。
（実施形態５０）
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約１０ｍｇから約３００ｍｇを含有する、実施形態４４に記載の医薬製品。
（実施形態５１）
約１ヶ月間の期間内で合計で約４０ｍｇから約１５００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の４または５ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５２）
約２ヶ月間において合計で約８０ｍｇから約２７００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の８または９ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５３）
約３ヶ月間において合計で約１２０ｍｇから約４２００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の１２、１３または１４ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５４）
約６ヶ月間において合計で約２２０ｍｇから約９０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の２２から３０ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５５）
約１年間において合計で約４５０ｍｇから約１８０００ｍｇ投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の４５から６０ユニットを含む、実施形態５０に記載の医薬製品。
（実施形態５６）
前記経口剤形の１から１０ユニットを含み、
前記製品は、約２００ｍｇから約２０００ｍｇのゾレドロン酸を含有する、実施形態４４に記載の医薬製品。
（実施形態５７）
前記ゾレドロン酸は、ナトリウム塩の形態である、実施形態４０〜４３のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態５８）
前記ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）より大きい水溶解度を有する形態である、実施形態４０〜４３または５７のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態５９）
前記ゾレドロン酸は、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の水溶解度を有する形態である、実施形態４０〜４３、５７または５８のいずれか１つに記載の経口剤形。
（実施形態６０）
ゾレドロン酸および賦形剤を含み、
前記ゾレドロン酸は、１％（ｗ／ｖ）より大きい水溶解度を有する形態である、経口剤形。
（実施形態６１）
前記ゾレドロン酸は、約５％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の水溶解度を有する形態である、実施形態６０に記載の経口剤形。
（実施形態６２）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、方法。
（実施形態６３）
前記哺乳動物は、１ヶ月以内の期間において約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２であるゾレドロン酸の量を受けるヒトである、実施形態６２に記載の方法。
（実施形態６４）
４回または５回の週毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６５）
２８回から３１回の日毎の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６６）
５から１０の単位の投与量が、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６７）
約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、１ヶ月のみの間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６８）
約３０ｍｇ／ｍ２から約７００ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸が、２ヶ月以上の間連続して、１ヶ月以内の期間において投与される、実施形態６３に記載の方法。
（実施形態６９）
前記哺乳動物は、毎日、約１０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を受ける、実施形態６２に記載の方法。
（実施形態７０）
前記哺乳動物は、約１０ｍｇから約３００ｍｇであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態６２に記載の方法。
（実施形態７１）
前記週毎の総投与量は、１回の投与量であり、週に１度投与される、実施形態７０に記載の方法。
（実施形態７２）
前記週毎の総投与量は、その週の間で２回から７回の単位毎の投与量において投与される、実施形態７０に記載の方法。
（実施形態７３）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群Ｉ型である、実施形態６２〜７２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７４）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型である、実施形態６２〜７２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７５）
前記ゾレドロン酸は塩形態である、実施形態６２〜７４のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７６）
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態６２〜７５のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態７７）
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約１５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２のゾレドロン酸を含有する、実施形態７６に記載の方法。
（実施形態７８）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態７９）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８０）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８１）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８２）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８３）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８４）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８５）
疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８６）
疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８７）
疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８８）
疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態８９）
疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９０）
疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９１）
疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９２）
関節炎痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９３）
関節炎痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９４）
関節炎痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９５）
関節炎痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９６）
関節炎痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９７）
関節炎痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９８）
関節炎痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態９９）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１００）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０１）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０２）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０３）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０４）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０５）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０６）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０７）
疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０８）
関節炎痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１０９）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１０）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１１）
疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１２）
関節炎痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１３）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１４）
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１５）
疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１６）
関節炎痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１７）
炎症性疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
（実施形態１１８）
前記活性化合物は、経口投与される実施形態７８から１１７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１１９）
前記活性化合物は、非経口投与される実施形態７８から１１７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１２０）
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
（実施形態１２１）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、二酸形態のゾレドロン酸と比べて、前記剤形における任意のバイオアベイラビリティー増強剤によりもたらされた任意のバイオアベイラビリティーに対する増強を助長するバイオアベイラビリティーに対する増強をもたらす、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２２）
前記剤形は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤を含まない、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２３）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約４ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で哺乳動物に投与される、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２４）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で約３から約４週間の間隔で投与される、実施形態１２３に記載の方法。
（実施形態１２５）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約２０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で、毎週、または月に３から５回投与される、実施形態１２３に記載の方法。
（実施形態１２６）
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約４ｎｇ・時間／ｍＬから約１００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で毎日投与される、実施形態１２３に記載の方法。
（実施形態１２７）
前記剤形は固体である、実施形態１２０に記載の方法。
（実施形態１２８）
ゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸の投与と比べて少なくとも約２０％改善される、実施形態１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６または１２７に記載の方法。
（実施形態１２９）
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、モルベースで、前記二酸形態のゾレドロン酸が投与される量よりも少ない量の前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を投与することを更に含む、実施形態１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７または１２８に記載の方法。
（実施形態１３０）
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、投与される前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約１０モル％少ない量の二ナトリウム塩形態が投与される、実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３１）
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約０．８ｎｄから約１．２ｎｄの値を有する量で投与され、
ｎｄ＝（ｂａ／ｂｄ）（ｎａ）を満たし、
ｂａは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｂｄは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｎａは、ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために投与される前記二酸形態のゾレドロン酸のモル数である、実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３２）
前記二ナトリウム塩は、約ｎｄの値を有する量で投与される、実施形態１３１に記載の方法。
（実施形態１３３）
前記ゾレドロン酸は炎症状態を治療するために用いられる、実施形態１２０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１３４）
前記ゾレドロン酸は関節炎を治療するために用いられる、実施形態１３３に記載の方法。
（実施形態１３５）
前記ゾレドロン酸は複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる、実施形態１３３に記載の方法。
（実施形態１３６）
第１経口剤形が投与され、
第２経口剤形が投与され、
前記第１経口剤形に対して、前記第２経口剤形は、１０×Ｔ最大以上で投与され、Ｔ最大は、前記第１経口剤形が最大血漿濃度である時間である、実施形態１から３９、６２から７７および１２０から１３５のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１３７）
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の哺乳動物でのバイオアベイラビリティーは、同じ剤形の二酸形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーより大きい、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む、剤形。
（実施形態１３８）
前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約４ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、剤形。
（実施形態１３９）
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態１３８に記載の剤形。
（実施形態１４０）
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約２０ｎｇ・時間／ｍＬから約７００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態１３８に記載の剤形。
（実施形態１４１）
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約４ｎｇ・時間／ｍＬから約１００ｎｇ・時間／ｍＬのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態１３８に記載の剤形。
（実施形態１４２）
二酸塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記二ナトリウム塩形態は、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記剤形のより少ないモル量の前記二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、前記二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する、剤形。
（実施形態１４３）
前記剤形は、固体である、実施形態１３７、１３８、１３９、１４０、１４１または１４２に記載の剤形。
（実施形態１４４）
前記二酸ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸を含むそれ以外同一の剤形と比べて少なくとも約１０％改善されている、実施形態１４２または１４３に記載の剤形。
（実施形態１４５）
前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約２０モル％低い前記二ナトリウム塩形態を含む、実施形態１４２、１４３または１４４に記載の剤形。
（実施形態１４６）
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約０．９ｎｄから約１．１ｎｄの値を有する量で存在し、
ｎｄ＝（ｂａ／ｂｄ）（ｎａ）を満たし、
ｂａは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｂｄは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、ｎａは、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のモル数である、実施形態１４２に記載の剤形。
（実施形態１４７）
前記二ナトリウム塩形態は、約ｎｄの値を有する量で投与される、実施形態１４６に記載の剤形。
（実施形態１４８）
一回だけ経口剤形が投与され、または、
第１経口剤形が投与され、前記第１経口剤形の後に第２経口剤形が投与され、
前記第２経口剤形は、前記第１経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成される前に投与され、または前記第２経口剤形は、観察可能な疼痛緩和効果が達成される前に投与される、実施形態１から３９、６２から７７および１２０から１３６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１４９）
前記第２経口剤形は、観察可能な疼痛緩和効果が達成される前に投与される、実施形態１４８に記載の方法。
（実施形態１５０）
第１経口剤形が投与され、その後に第２経口剤形が投与され、
前記第２経口剤形が、前記第１経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成された後に投与され、且つ
前記第２経口剤形が、前記第１経口剤形からの疼痛緩和効果が観察可能な間に投与される、１から３９、６２から７７および１２０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５１）
前記第２経口剤形は、前記第１経口剤形が投与された後約２４時間から約２８日間投与される、実施形態１４８、１４９または１５０に記載の方法。
（実施形態１５２）
前記ヒトは、約３０歳から約７５歳である、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５３）
前記ヒトは、約１歳から約１６歳である、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５４）
前記ヒトは、約８０歳から約９５歳である、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５５）
前記ヒトは、少なくとも２ヶ月間関節炎を患っている、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５６）
前記関節炎が、膝、肘、手首、肩、または腰に影響している、実施形態２０から３９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５７）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも１時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１から４４、６２から１３３および１４４から１５６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１５８）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも２時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７に記載の方法。
（実施形態１５９）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも４時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７に記載の方法。
（実施形態１６０）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも６時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７に記載の方法。
（実施形態１６１）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも３０分間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１５７から１６０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１６２）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも１時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１６１に記載の方法。
（実施形態１６３）
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも２時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態１６１に記載の方法。
（実施形態１６４）
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、２４時間持続血漿濃度要因が約１以上である、実施形態１から１６３のいずれか１つに記載の方法、剤形または製品。
（実施形態１６５）
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、静脈内に投与されたゾレドロン酸の２４時間持続血漿濃度要因よりも高い２４時間持続血漿濃度要因を有する、実施形態１から１６４のいずれか１つに記載の方法、剤形または製品。
（実施形態１６６）
前記経口剤形は、約５ｋから約２０ｋＰａの硬さを有する固体である、実施形態１から１６５のいずれか１つに記載の方法、剤形、または製品。
（実施形態１６７）
骨髄病変およびＯＡＲＳＩグレード０の関節腔狭窄を有する患者を選択すること、および骨髄病変の治療のために破骨細胞活性のインヒビターを患者に投与することを含む、骨髄病変を治療する方法。
（実施形態１６８）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、少なくとも２回投与される、実施形態１６７に記載の方法。
（実施形態１６９）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、約３ヶ月ごと、またはそれより頻繁に投与される、実施形態１６７に記載の方法。
（実施形態１７０）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態１６７に記載の方法。
（実施形態１７１）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、ゾレドロン酸であるかまたはゾレドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７２）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、パミドロン酸であるかまたはパミドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７３）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、ネリドロン酸であるかまたはネリドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７４）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、オルパドロン酸であるかまたはオルパドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７５）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、アレンドロン酸であるかまたはアレンドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７６）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、インカドロン酸であるかまたはインカドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７７）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、イバンドロン酸あるかまたはイバンドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７８）
前記破骨細胞活性のインヒビターが、リセドロン酸あるかまたはリセドロン酸を含む、実施形態１６７から１７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１７９）
前記破骨細胞活性のインヒビターが経口投与される、実施形態１６７から１７８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８０）
破骨細胞活性のインヒビターを静脈内投与される、実施形態１６７から１７８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８１）
前記患者は、プラセボで達成される骨髄病変サイズの減少より少なくとも約１００％大きい骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態１６７から１８０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８２）
前記患者は、プラセボで達成される骨髄病変サイズの減少より少なくとも約１５０％大きい骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態１６７から１８０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも４週間の期間にわたって少なくとも２回投与される、実施形態１６７から１８２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、６週間の期間、週１回投与される、実施形態１６７から１８３のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１８５）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は約２５ｍｇから約７５ｍｇの間である、実施形態１６７から１８４のいずれか１つに記載の方法、
（実施形態１８６）
膝痛を治療する方法であって、膝の疼痛と関節腔狭小化のＯＡＲＳＩグレード０を有する患者を選択することとともに、膝痛の治療のために患者に破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、方法。
（実施形態１８７）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも２回投与される、実施形態１８６に記載の方法。
（実施形態１８８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約３ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態１８６または１８７に記載の方法。
（実施形態１８９）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態１８６から１８８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９０）
前記患者は、前記骨細胞活性のインヒビターの投与後３ヶ月に疼痛緩和を経験する、実施形態１８６から１８９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９１）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、またはゾレドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９２）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロン酸である、またはパミドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、またはネリドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、またはオルパドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９５）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、またはアレンドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９６）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、またはインカドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９７）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、またはバンドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、またはリセドロン酸を含む、実施形態１８６から１９０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態１９９）
前記患者は、１００ｍｍの視覚的アナログスケールを用いた場合、少なくとも約２０の疼痛強度の低減を経験する、実施形態１８６から１９８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２００）
膝の骨髄病変を治療する方法であって、膝の骨髄病変と、ＯＡＲＳＩグレード０または関節裂隙狭小のチェルグレンおよびローレンスグレード０またはグレード１を有する患者を選択すること、ならびに骨髄病変を治療するために破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与することを含む、方法。
（実施形態２０１）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも２回投与される、実施形態２００に記載の方法。
（実施形態２０２）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約３ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態２０１に記載の方法。
（実施形態２０３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態２００に記載の方法。
（実施形態２０４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２０５）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２０６）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２０７）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２０８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２０９）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２１０）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２１１）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２１２）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態２０３に記載の方法。
（実施形態２１３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、経口投与される、実施形態２００に記載の方法。
（実施形態２１４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、静脈内投与される、実施形態２００に記載の方法。
（実施形態２１５）
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後約６ヶ月以内に少なくとも約１５％である骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態２００に記載の方法。
（実施形態２１６）
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後約６ヶ月以内に少なくとも約２５％である骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態２００に記載の方法。
（実施形態２１７）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも４週間の期間にわたって少なくとも２回投与される、実施形態２０１に記載の方法。
（実施形態２１８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、６週間の期間、週１回投与される、実施形態２０１に記載の方法。
（実施形態２１９）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約２５ｍｇと約７５ｍｇの間である、実施形態２１８に記載の方法。
（実施形態２２０）
膝の疼痛を治療する方法であって、
ａ．膝痛と、
ｉ．ＯＡＲＳＩグレード０または関節裂隙狭小のチェルグレンおよびローレンスグレード０もしくはグレード１と、または、
ｉｉ．０−１０ＮＲＳを用いて測定された５以上の疼痛強度もしくは１０ｃｍのＶＡＳを用いて測定された５ｃｍ以上の疼痛強度と、
を有する患者を選択することとともに、
ｂ．前記患者に、破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、方法。
（実施形態２２１）
関節裂隙狭小のＯＡＲＳＩグレード０またはチェルグレンおよびローレンスグレード０もしくはグレード１を有する患者を選択すること含む、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２２２）
０−１０ＮＲＳを用いて測定された５以上の疼痛強度または１０ｃｍのＶＡＳを用いて測定された５ｃｍ以上の疼痛強度を有する患者を選択することを含む、実施形態２２０または２２１に記載の方法。
（実施形態２２３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも２回投与される、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２２４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約３ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態２２３に記載の方法。
（実施形態２２５）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２２６）
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、約３カ月以内の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２２７）
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、少なくとも２４時間の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態２２６に記載の方法。
（実施形態２２８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２２９）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３０）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３１）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３２）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３５）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３６）
前記患者は、１００ｍｍの視覚的アナログスケールを使用した場合、少なくとも約５の疼痛強度の低減を経験する、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３７）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも４週間の期間にわたって少なくとも２回投与される、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、６週間の期間、週１回投与される、実施形態２２０に記載の方法。
（実施形態２３９）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約２５ｍｇおよび約７５ｍｇの間である、実施形態２３８に記載の方法。
（実施形態２４０）
中程度から重度の膝痛に罹患している人に、破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、重度の膝痛を適度に治療する方法。
（実施形態２４１）
前記中程度から重度の膝痛に羅患している人は、膝に正常な関節腔を有する、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２４２）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも２回投与される、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２４３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約３ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２４４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２４５）
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、約３カ月以内の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２４６）
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、少なくとも２４時間の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態２４５に記載の方法。
（実施形態２４７）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２４８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２４９）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５０）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５１）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５２）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５３）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５４）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５５）
前記患者は、１００ｍｍの視覚的アナログスケールを使用した場合、前記患者は少なくとも約５の疼痛強度の低減を経験する、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５６）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも４週間の期間にわたって少なくとも２回投与される、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５７）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、６週間の期間、週１回投与される、実施形態２４０に記載の方法。
（実施形態２５８）
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約２５ｍｇおよび約７５ｍｇの間である、実施形態２５７に記載の方法。
（実施形態２５９）
約０．４ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、１日に１回以下の頻度で、且つ１週間に１回より多い頻度で経口投与すること、または
約０．４ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇを１週間に１回以下の頻度で経口投与すること、
を含む反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
（実施形態２６０）
約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇが、毎日前記哺乳動物に経口投与される、実施形態２５９のような実施形態１から２５９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６１）
約０．６ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇが、毎日前記哺乳動物に経口投与される、実施形態２６０のような実施形態１から２６０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６２）
約０．５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇが、毎週前記哺乳動物に経口投与される、実施形態２５９のような実施形態１から２６１のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６３）
約０．６ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇが、毎週前記哺乳動物に経口投与される、実施形態２６３のような実施形態１から２６２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６４）
ゾレドロン酸は、約３から約１０倍が経口投与される、実施形態２５９、２６０、２６１、２６２、または２６３のような実施形態１から２６３のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６５）
ゾレドロン酸は、約１０重量％超のゾレドロン酸を含む剤形で経口投与される、実施形態２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、または２６４のような実施形態１から２６４のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６６）
ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の各投与により約５０ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬであるゾレドロン酸のＡＵＣ０−２４を有する哺乳動物をもたらす方法および量で投与される、実施形態２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、または２６５のような実施形態１から２６５のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６７）
ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の投与毎に約１００ｎｇ・時間／ｍＬから約５００ｎｇ・時間／ｍＬであるゾレドロン酸のＡＵＣ０−２４を有する前記哺乳動物をもたらす方法および量で投与される、実施形態２６６のような実施形態１から２６６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２６８）
ゾレドロン酸と哺乳動物に医薬的に許容される賦形剤との組み合わせることを含む前記哺乳動物への反復投与に対して安全である経口剤形を調製する方法であって、前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づいて０．４ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである量で前記経口剤形に存在する、方法。
（実施形態２６９）
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、前記経口剤形が約１０重量％超のゾレドロン酸を含むような量である、実施形態２６８のような実施形態１から２６８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７０）
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき０．４ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇである量で前記経口剤形に存在する、実施形態２６８または２６９のような実施形態１から２６９のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７１）
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき０．４ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇである量で前記経口剤形に存在する、実施形態２７０のような実施形態１から２７０のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７２）
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき０．６ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇである量で前記経口剤形に存在する、実施形態２７０のような実施形態１から２７１のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７３）
前記経口剤形は、約３から約１０日間の当該経口剤形の一日一回の投与に対して安全である、実施形態２６８、２６９、２７０、２７１、または２７２のような実施形態１から２７２のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７４）
前記経口剤形は、約３から約１０週間の当該経口剤形の一週間に一回の投与に対して安全である、実施形態２６８、２６９、２７０、２７１、または２７２のような実施形態１から２７３のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７５）
約０．０５ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、１日に１回以下の頻度で、且つ１週間に１回より多い頻度で経口投与すること、または
約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇを前記哺乳動物に１週間に１回以下の頻度で経口投与すること、を含み、
ゾレドロン酸は、少なくとも５回経口投与される、
反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
（実施形態２７６）
ゾレドロン酸は、約５から約１０回に経口投与される、実施形態２７５のような実施形態１から２７５のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７７）
ゾレドロン酸は、約１０重量％超のゾレドロン酸を含む剤形で経口投与される、実施形態２７５または２７６のような実施形態１から２７６のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７８）
前記哺乳動物はヒトである、実施形態２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、または２７７のような実施形態１から２７７のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２７９）
約５０ｍｇから約３５０ｍｇの経口ゾレドロン酸が、１月ごとに前記哺乳動物に投与される、実施形態２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８また２７９のような実施形態１から２７８のいずれか１つに記載の方法。
（実施形態２８０）
実施形態２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、または２７９のような実施形態１から２７９のいずれか１つに記載の方法によって調製される経口剤形。
特に言及しなければ、成分の量、分子量のような特性、反応条件、ならびに、本明細書および特許請求の範囲において使用されているそのようなものを表している全ての数字は、示される正確な値、および、“約”の用語によって変更されるような値の両方を示すものとして、全ての場合において、理解されるべきである。従って、逆を示していない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメーターは、所望の特性が得られ得る条件下に応じて変化することができる、近似値である。最低限でも、特許請求の範囲の観点に対する均等論の適用を制限することはなく、それぞれの数値パラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数に照らして、および、通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。
本発明を説明する文脈において（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）使用されている、“１つの”、“当該”および同様の言及の用語は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、単数および複数の両方を含むように解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、任意の適当な順序において行うことができる。本明細書に提供されている、任意の、および全ての実施例または例示的な言語（例えば、“のような”）の使用は、単に本発明をより明瞭とすることを意図しているものであり、任意の特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠な任意の請求されない要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書に開示されている代替の要素または実施の形態の群は、限定して解釈されるべきものではない。それぞれの群のメンバーは、個別において、または、他の群のメンバーもしくは本明細書中に見出されている他の要素と任意に組み合わせて、示され、および請求され得る。群の１以上のメンバーが、便宜上および／または特許上の理由で群中に包含され得る、または群から削除され得ることは、予測されることである。任意のそのような包含または削除が生じる場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように変形された群を含むとみなされる。
特定の実施の形態は、本発明を実施するための本発明者に公知である最良の形態を含め、本明細書中に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施の形態の変形は、前述の説明を読めば本分野の当業者には明らかとなるだろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変形を使用することを予想しており、本発明が具体的に本明細書中に記載されているもの以外でも実施されることを意図している。従って、特許請求の範囲は、準拠法により許可されるような、特許請求の範囲において示されている主題の全ての変形および均等なものを含む。さらに、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、それらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは考慮される。
最後に、本明細書に開示されている実施の形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることが理解されるべきである。使用され得る他の変形は、特許請求の範囲の観点の範囲内である。そのため、一例として、限定されることはないが、代替の実施の形態は本明細書中の教示に従って利用され得る。従って、特許請求の範囲は、示されており記載されているような正確な実施の形態に限定されない。
（付記）
（付記１）
疼痛治療を必要とする哺乳動物に、疼痛、筋骨格状態、または骨もしくは関節に関連する状態を緩和するために、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニスト、破骨細胞活性のインヒビター、またはビスホスホネートである化合物を投与することを含む疼痛治療の方法。
（付記２）
前記哺乳動物は、ヒトである、付記１に記載の方法。
（付記３）
急性疼痛、中枢痛、放射線療法または化学療法関連神経障害、強直性脊椎炎、関節炎、軸索脊椎関節炎、血液癌、骨折、固形腫瘍からの骨転移、骨転移、乳癌、癌、中枢性多発性硬化症の疼痛、シャルコットの足、慢性的な疼痛、複雑な局所疼痛症候群、糖尿病性末梢神経障害、びらん性変形性関節症、過度の骨吸収、線維性異形成、骨の巨細胞腫瘍、ＨＩＶ関連神経障害、悪性腫瘍の高カルシウム血症、炎症性疼痛、若年性関節リウマチ、白血病、腰痛、腰神経根圧縮、腰仙痛、肺癌、転移性骨癌、モノラジカル症、多発性骨髄腫、筋骨格痛、神経因性関節症、神経因性疼痛、非関節リウマチ、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、骨のパジェット病、関節周囲障害、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、前立腺癌、リウマチ性関節炎、ＳＡＰＨＯ症候群、血清陰性（非リウマチ性）関節症、固形腫瘍もしくは癌、脊髄損傷、全身性エリテマトーデス、一時的な股関節の変形性関節症、一時的な骨粗鬆症、股関節の一時的な骨粗鬆症、三叉神経痛、腫瘍誘発性低カルシウム血症、または椎骨粉砕骨折を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記４）
関節炎を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記５）
関節炎に関連した疼痛を緩和することを含む、付記３に記載の方法。
（付記６）
前記関節炎は、膝、肘、手首、肩、または腰に影響を与える、付記５に記載の方法。
（付記７）
前記関節炎は、膝に影響を与える、付記６に記載の方法。
（付記８）
筋骨格痛を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記９）
骨髄病変を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記１０）
前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約６ヶ月以内に少なくとも約１５％の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、付記９に記載の方法。
（付記１１）
前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約６ヶ月以内に少なくとも約２５％の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、付記９に記載の方法。
（付記１２）
前記骨髄病変は、膝に影響を与える、付記９、１０または１１に記載の方法。
（付記１３）
膝の骨髄病変と、関節腔狭窄のＯＡＲＳＩグレード０またはチェルグレン（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ）およびローレンス（Ｌａｗｒｅｎｃｅ）グレード０もしくはグレード１とを有する患者を選択することにより前記膝の骨髄病変を治療することとともに、前記骨髄病変の治療のために前記患者に前記化合物を投与することを含む、付記９、１０、１１または１２に記載の方法。
（付記１４）
変形性関節症を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記１５）
前記変形性関節症は、膝に影響を与える、付記１４に記載の方法。
（付記１６）
変形性関節症に関連した溶骨性病変を治療することを含む、付記１４または１５に記載の方法。
（付記１７）
膝の疼痛を治療することを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の方法。
（付記１８）
中程度から重度の膝の疼痛を治療することを含む、付記１７に記載の方法。
（付記１９）
前記哺乳動物は、前記膝に正常な関節腔を有するヒトである、付記１７または１８に記載の方法。
（付記２０）
ｃ．膝の疼痛と、
ｉｉｉ．関節腔狭窄のＯＡＲＳＩグレード０またはチェルグレンおよびローレンスグレード０もしくはグレード１と、または、
ｉｖ．０−１０ＮＲＳを用いて測定された５以上の疼痛強度または１０ｃｍのＶＡＳを用いて測定された５ｃｍ以上の疼痛強度と、
を有する患者を選択することとともに、
ｄ．前記患者に前記化合物を投与すること、
により膝の疼痛を治療することを含む、付記１７に記載の方法。
（付記２１）
関節腔狭窄のＯＡＲＳＩグレード０またはチェルグレンおよびローレンスグレード０またはグレード１を有する患者を選択することを含む、付記２０に記載の方法。
（付記２２）
０−１０ＮＲＳを用いて測定された５以上の疼痛強度または１０ｃｍのＶＡＳ用いて測定された５ｃｍ以上の疼痛強度を有する患者を選択することを含む、付記２０に記載の方法。
（付記２３）
１００ｍｍ視覚アナログスケールを用いた場合、前記患者は、少なくとも約５ｍｍの疼痛強度における低減を経験する、付記２０、２１、または２２に記載の方法。
（付記２４）
疼痛の治療または他の神経疾患のために示される第２の治療薬を投与することをさらに含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法。
（付記２５）
筋骨格痛を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記２６）
炎症性疼痛を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記２７）
背痛を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記２８）
前記背痛が腰痛を含む、付記２７に記載の方法。
（付記２９）
腰痛が椎骨の変化に関連している、付記２８に記載の方法。
（付記３０）
１型モディック変化または１型および２型モディック変化を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記３１）
前記モディック変化は、Ｃ１／２、Ｃ２／３、Ｃ３／４、Ｃ４／５、Ｃ５／６、またはＣ６／７に位置する、付記３０に記載の方法。
（付記３２）
前記モディック変化は、Ｃ７／Ｔ１、Ｔ１／２、Ｔ２／３、Ｔ３／４、Ｔ４／５、Ｔ５／６、Ｔ６／７、Ｔ７／８、Ｔ８／９、Ｔ９／１０、Ｔ１０／１１、またはＴ１／１２に位置する、付記３０に記載の方法。
（付記３３）
前記Ｍｏｄｉｃ変化は、Ｔ１２／Ｌ１、Ｌ１／２、Ｌ２／３、Ｌ３／４、Ｌ４／５、またはＬ５／Ｓ１に位置する、付記３０に記載の方法。
（付記３４）
末梢の痛みを治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記３５）
関節痛を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記３６）
筋肉痛を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記３７）
神経因性疼痛を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記３８）
複合性局所疼痛症候群を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記３９）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群Ｉ型である、付記３８に記載の方法。
（付記４０）
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型である、付記３８に記載の方法。
（付記４１）
骨のパジェット病を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記４２）
多発性骨髄腫を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記４３）
強直性脊椎炎を治療することを含む、付記１または２に記載の方法。
（付記４４）
前記化合物は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストであり、且つポリペプチド、タンパク質、または核酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記４５）
前記化合物は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストであり、且つ小分子である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記４６）
前記化合物は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストであり、且つ約１０００ダルトン未満の分子量を有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記４７）
前記化合物は、イブルチニブ、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−［３−［６−［［４−［（２Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソ−２−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−２−ピラジニル］−２−メチルフェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−、ベンズアミド、４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−［８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］−、ベンズアミド、Ｎ−［３−［４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−［［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］−５−オキソ−２−ピラジニル］−２−メチルフェニル］−４−（１，１−ジメチルエチル）−、２−プロペンアミド、Ｎ−［３−［［５−フルオロ−２−［［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−、２−ピリジンカルボキサミド、４−［４−［［５−フルオロ−４−［［３−［（１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド］（ダサチニブ）、ゾレドロン酸、アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−Ｎ−（２，５−イブロモフェニル）プロペンアミド、
である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記４８）
前記ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストは、イブルチニブである、付記４７に記載の方法。
（付記４９）
前記化合物は、ゾレドロン酸である、付記４７に記載の方法。
（付記５０）
前記哺乳動物にステロイドおよびゾレドロン酸を経口投与することを含む、付記４９に記載の方法。
（付記５１）
前記ステロイドは、プレドニゾンである、付記５０に記載の方法。
（付記５２）
前記化合物は、窒素含有ビスホスホネートである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記５３）
前記化合物は、パミドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記５４）
前記化合物は、ネリドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記５５）
前記化合物は、オルパドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記５６）
前記化合物は、アレンドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記５７）
前記化合物は、インカドロトン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記５８）
前記化合物は、イバンドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記５９）
前記化合物は、リセドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記６０）
前記化合物は、エチドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記６１）
前記化合物は、クロドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記６２）
前記化合物は、シマドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記６３）
前記化合物は、ミノドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記６４）
前記化合物は、チルドロン酸である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
（付記６５）
前記化合物は、約３ヶ月毎以上の頻度で投与される、付記４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の方法。
（付記６６）
前記化合物は、静脈内投与される、付記６５に記載の方法。
（付記６７）
ゾレドロン酸などの前記化合物を経口投与する、付記６５に記載の方法。
（付記６８）
ゾレドロン酸で治療する必要がある哺乳動物にゾレドロン酸を経口投与することを含み、ゾレドロン酸は、１回のみ投与される、または複数の剤形の投与の間約２４時間から約２年間の期間がある、哺乳動物の血液にゾレドロン酸を送達する方法。
（付記６９）
ゾレドロン酸で治療する哺乳動物に塩で強化された剤形を経口投与することを含み、
前記塩で強化された剤形は、ゾレドロン酸の二酸形態と比較してビーグル犬において増強された経口バイオアベイラビリティーを有するゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む、
ゾレドロン酸を全身に送達する方法。
（付記７０）
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
（付記７１）
約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、１日に１回以下の頻度で、且つ１週間に１回より多い頻度で経口投与すること、または
約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇを前記哺乳動物に１週間に１回以下の頻度で経口投与すること、を含み、
ゾレドロン酸は、少なくとも５回経口投与される、
反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
（付記７２）
約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、１日に１回以下の頻度で、且つ１週間に１回より多い頻度で経口投与すること、または
約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇを前記哺乳動物に１週間に１回以下の頻度で経口投与すること、
を含む反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
（付記７３）
約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、付記６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、または７２に記載の方法。
（付記７４）
約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約０．９ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、付記７３に記載の方法。
（付記７５）
約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、付記６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、または７２に記載の方法。
（付記７６）
約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約０．９ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、付記７５に記載の方法。
（付記７７）
前記哺乳動物は、前記化合物が前記哺乳動物に投与されてから少なくとも２４時間後に疼痛緩和を経験する、付記６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、または７６に記載の方法。
（付記７８）
前記哺乳動物は、前記化合物が投与されてから３ヶ月後に疼痛緩和を経験する、付記７７に記載の方法。
（付記７９）
前記哺乳動物は、約４０ｍｇ〜約７００ｍｇの前記化合物を１ヶ月以内に受ける、付記７８に記載の方法。
（付記８０）
前記ヒトは、前記化合物の投与後に少なくとも４８時間持続する疼痛緩和を経験する、付記７８に記載の方法。
（付記８１）
前記ヒトは、前記化合物を１日１回以下の頻度で受けない、付記７８に記載の方法。
（付記８２）
剤形の投与の間に約２４時間から約７日間の期間がある、付記７８または８０に記載の方法。
（付記８３）
前記化合物は、毎週投与される、付記８２に記載の方法。
（付記８４）
剤形の投与の間に約１４日〜約２８日間の期間がある、付記８０に記載の方法。
（付記８５）
剤形の投与の間に少なくとも１ヶ月の期間がある、付記８０に記載の方法。
（付記８６）
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの前記化合物は、前記哺乳動物に毎週投与される、付記８０に記載の方法。
（付記８７）
約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの前記化合物は、前記哺乳動物に毎月投与される、付記８０に記載の方法
（付記８８）
約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記化合物は、前記哺乳動物に毎日投与する、付記７７に記載の方法。
（付記８９）
剤形の投与の間に約７日〜約１４日間の期間がある、付記８０に記載の方法。
（付記９０）
前記化合物は、２回以上投与される、付記８０に記載の方法。
（付記９１）
ゾレドロン酸は、ヒトにおいて１．２〜約３％のバイオアベイラビリティーをもたらすようにヒトに経口投与される、付記９０に記載の方法。
（付記９２）
前記ゾレドロン酸は、ヒトにおいて１．５〜３％のバイオアベイラビリティーをもたらすように投与される、付記９０に記載の方法。
（付記９３）
前記ゾレドロン酸は、２〜７日間連続して毎日投与される、付記９０に記載の方法。
（付記９４）
前記化合物は、６週間の期間毎週投与される、付記９０に記載の方法。
（付記９５）
前記化合物は、ゾレドロン酸を含み、前記毎週の投与量は、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇである、付記９０に記載の方法。
（付記９６）
約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記９０に記載の方法。
（付記９７）
約４０ｍｇ〜約５０ｍｇのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記９０に記載の方法。
（付記９８）
約５０ｍｇのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記９０に記載の方法。
（付記９９）
約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのゾレドロン酸が毎日経口投与される、付記９０に記載の方法。
（付記１００）
ゾレドロン酸が、化合物１および／または化合物２と共に投与され、化合物１は、ゾレドロン酸、化合物１および化合物２の総重量の０．１％未満であり、化合物２は、ゾレドロン酸、化合物１および化合物２の総重量の０．１％未満である、付記１から９９のいずれか１つに記載の方法。
（付記１０１）
式
によって表される化合物であって、
式中、Ｘ−は、Ｆ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｉ−、ＯＨ−またはアセテートであり、
Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４ ＋である、化合物。
（付記１０２）
式
でさらに表される、付記１０１に記載の化合物。
（付記１０３）
前記化合物は、水和物形態である、付記１０２に記載の化合物。
（付記１０４）
付記１０１、１０２、または１０３に記載の化合物を含む剤形。
（付記１０５）
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の０．１％（ｗ／ｗ）未満である、付記１０４に記載の剤形。
（付記１０６）
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも２０％である、付記１０４に記載の剤形。
（付記１０７）
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも９０％である、付記１０４に記載の剤形。
（付記１０８）
式
によって表される化合物であって、
式中、Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４ ＋である、化合物。
（付記１０９）
前記化合物は、式
によってさらに表される、付記１０８に記載の化合物。
（付記１１０）
前記化合物は、水和物形態である、付記１０９に記載の化合物。
（付記１１１）
付記１０８、１０９、または１１０に記載の化合物を含む剤形。
（付記１１２）
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の０．１％（ｗ／ｗ）未満である、付記１１１に記載の剤形。
（付記１１３）
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも２０％である、付記１１１に記載の剤形。
（付記１１４）
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも９０％である、付記１１１に記載の剤形。

Claims (114)

  1. 疼痛治療を必要とする哺乳動物に、疼痛、筋骨格状態、または骨もしくは関節に関連する状態を緩和するために、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニスト、破骨細胞活性のインヒビター、またはビスホスホネートである化合物を投与することを含む疼痛治療の方法。
  2. 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 急性疼痛、中枢痛、放射線療法または化学療法関連神経障害、強直性脊椎炎、関節炎、軸索脊椎関節炎、血液癌、骨折、固形腫瘍からの骨転移、骨転移、乳癌、癌、中枢性多発性硬化症の疼痛、シャルコットの足、慢性的な疼痛、複雑な局所疼痛症候群、糖尿病性末梢神経障害、びらん性変形性関節症、過度の骨吸収、線維性異形成、骨の巨細胞腫瘍、ＨＩＶ関連神経障害、悪性腫瘍の高カルシウム血症、炎症性疼痛、若年性関節リウマチ、白血病、腰痛、腰神経根圧縮、腰仙痛、肺癌、転移性骨癌、モノラジカル症、多発性骨髄腫、筋骨格痛、神経因性関節症、神経因性疼痛、非関節リウマチ、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、骨のパジェット病、関節周囲障害、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、前立腺癌、リウマチ性関節炎、ＳＡＰＨＯ症候群、血清陰性（非リウマチ性）関節症、固形腫瘍もしくは癌、脊髄損傷、全身性エリテマトーデス、一時的な股関節の変形性関節症、一時的な骨粗鬆症、股関節の一時的な骨粗鬆症、三叉神経痛、腫瘍誘発性低カルシウム血症、または椎骨粉砕骨折を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 関節炎を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  5. 関節炎に関連した疼痛を緩和することを含む、請求項３に記載の方法。
  6. 前記関節炎は、膝、肘、手首、肩、または腰に影響を与える、請求項５に記載の方法。
  7. 前記関節炎は、膝に影響を与える、請求項６に記載の方法。
  8. 筋骨格痛を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  9. 骨髄病変を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  10. 前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約６ヶ月以内に少なくとも約１５％の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約６ヶ月以内に少なくとも約２５％の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、請求項９に記載の方法。
  12. 前記骨髄病変は、膝に影響を与える、請求項９、１０または１１に記載の方法。
  13. 膝の骨髄病変と、関節腔狭窄のＯＡＲＳＩグレード０またはチェルグレン（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ）およびローレンス（Ｌａｗｒｅｎｃｅ）グレード０もしくはグレード１とを有する患者を選択することにより前記膝の骨髄病変を治療することとともに、前記骨髄病変の治療のために前記患者に前記化合物を投与することを含む、請求項９、１０、１１または１２に記載の方法。
  14. 変形性関節症を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  15. 前記変形性関節症は、膝に影響を与える、請求項１４に記載の方法。
  16. 変形性関節症に関連した溶骨性病変を治療することを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 膝の疼痛を治療することを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の方法。
  18. 中程度から重度の膝の疼痛を治療することを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記哺乳動物は、前記膝に正常な関節腔を有するヒトである、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. ｃ．膝の疼痛と、
    ｉｉｉ．関節腔狭窄のＯＡＲＳＩグレード０またはチェルグレンおよびローレンスグレード０もしくはグレード１と、または、
    ｉｖ．０−１０ＮＲＳを用いて測定された５以上の疼痛強度または１０ｃｍのＶＡＳを用いて測定された５ｃｍ以上の疼痛強度と、
    を有する患者を選択することとともに、
    ｄ．前記患者に前記化合物を投与すること、
    により膝の疼痛を治療することを含む、請求項１７に記載の方法。
  21. 関節腔狭窄のＯＡＲＳＩグレード０またはチェルグレンおよびローレンスグレード０またはグレード１を有する患者を選択することを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. ０−１０ＮＲＳを用いて測定された５以上の疼痛強度または１０ｃｍのＶＡＳ用いて測定された５ｃｍ以上の疼痛強度を有する患者を選択することを含む、請求項２０に記載の方法。
  23. １００ｍｍ視覚アナログスケールを用いた場合、前記患者は、少なくとも約５ｍｍの疼痛強度における低減を経験する、請求項２０、２１、または２２に記載の方法。
  24. 疼痛の治療または他の神経疾患のために示される第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法。
  25. 筋骨格痛を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  26. 炎症性疼痛を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  27. 背痛を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  28. 前記背痛が腰痛を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 腰痛が椎骨の変化に関連している、請求項２８に記載の方法。
  30. １型モディック変化または１型および２型モディック変化を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  31. 前記モディック変化は、Ｃ１／２、Ｃ２／３、Ｃ３／４、Ｃ４／５、Ｃ５／６、またはＣ６／７に位置する、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記モディック変化は、Ｃ７／Ｔ１、Ｔ１／２、Ｔ２／３、Ｔ３／４、Ｔ４／５、Ｔ５／６、Ｔ６／７、Ｔ７／８、Ｔ８／９、Ｔ９／１０、Ｔ１０／１１、またはＴ１／１２に位置する、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記モディック変化は、Ｔ１２／Ｌ１、Ｌ１／２、Ｌ２／３、Ｌ３／４、Ｌ４／５、またはＬ５／Ｓ１に位置する、請求項３０に記載の方法。
  34. 末梢の痛みを治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  35. 関節痛を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  36. 筋肉痛を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  37. 神経因性疼痛を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  38. 複合性局所疼痛症候群を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  39. 前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群Ｉ型である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型である、請求項３８に記載の方法。
  41. 骨のパジェット病を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  42. 多発性骨髄腫を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  43. 強直性脊椎炎を治療することを含む、請求項１または２に記載の方法。
  44. 前記化合物は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストであり、且つポリペプチド、タンパク質、または核酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  45. 前記化合物は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストであり、且つ小分子である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  46. 前記化合物は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストであり、且つ約１０００ダルトン未満の分子量を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  47. 前記化合物は、イブルチニブ、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−［３−［６−［［４−［（２Ｒ）−１，４−ジメチル−３−オキソ−２−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−２−ピラジニル］−２−メチルフェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−、ベンズアミド、４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［３−［８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］フェニル］−、ベンズアミド、Ｎ−［３−［４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−［［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］−５−オキソ−２−ピラジニル］−２−メチルフェニル］−４−（１，１−ジメチルエチル）−、２−プロペンアミド、Ｎ−［３−［［５−フルオロ−２−［［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−、２−ピリジンカルボキサミド、４−［４−［［５−フルオロ−４−［［３−［（１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド］（ダサチニブ）、ゾレドロン酸、アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−Ｎ−（２，５−イブロモフェニル）プロペンアミド、
    である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  48. 前記ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬアンタゴニストは、イブルチニブである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記化合物は、ゾレドロン酸である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記哺乳動物にステロイドおよびゾレドロン酸を経口投与することを含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ステロイドは、プレドニゾンである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記化合物は、窒素含有ビスホスホネートである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  53. 前記化合物は、パミドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  54. 前記化合物は、ネリドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  55. 前記化合物は、オルパドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  56. 前記化合物は、アレンドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  57. 前記化合物は、インカドロトン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  58. 前記化合物は、イバンドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  59. 前記化合物は、リセドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  60. 前記化合物は、エチドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  61. 前記化合物は、クロドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  62. 前記化合物は、シマドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  63. 前記化合物は、ミノドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  64. 前記化合物は、チルドロン酸である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の方法。
  65. 前記化合物は、約３ヶ月毎以上の頻度で投与される、請求項４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４に記載の方法。
  66. 前記化合物は、静脈内投与される、請求項６５に記載の方法。
  67. ゾレドロン酸などの前記化合物を経口投与する、請求項６５に記載の方法。
  68. ゾレドロン酸で治療する必要がある哺乳動物にゾレドロン酸を経口投与することを含み、ゾレドロン酸は、１回のみ投与される、または複数の剤形の投与の間約２４時間から約２年間の期間がある、哺乳動物の血液にゾレドロン酸を送達する方法。
  69. ゾレドロン酸で治療する哺乳動物に塩で強化された剤形を経口投与することを含み、
    前記塩で強化された剤形は、ゾレドロン酸の二酸形態と比較してビーグル犬において増強された経口バイオアベイラビリティーを有するゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む、
    ゾレドロン酸を全身に送達する方法。
  70. 二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
  71. 約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、１日に１回以下の頻度で、且つ１週間に１回より多い頻度で経口投与すること、または
    約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇを前記哺乳動物に１週間に１回以下の頻度で経口投与すること、を含み、
    ゾレドロン酸は、少なくとも５回経口投与される、
    反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
  72. 約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、１日に１回以下の頻度で、且つ１週間に１回より多い頻度で経口投与すること、または
    約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇを前記哺乳動物に１週間に１回以下の頻度で経口投与すること、
    を含む反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
  73. 約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、請求項６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、または７２に記載の方法。
  74. 約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約０．９ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、請求項７３に記載の方法。
  75. 約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、請求項６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、または７２に記載の方法。
  76. 約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約０．９ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記哺乳動物は、前記化合物が前記哺乳動物に投与されてから少なくとも２４時間後に疼痛緩和を経験する、請求項６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、または７６に記載の方法。
  78. 前記哺乳動物は、前記化合物が投与されてから３ヶ月後に疼痛緩和を経験する、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記哺乳動物は、約４０ｍｇ〜約７００ｍｇの前記化合物を１ヶ月以内に受ける、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記ヒトは、前記化合物の投与後に少なくとも４８時間持続する疼痛緩和を経験する、請求項７８に記載の方法。
  81. 前記ヒトは、前記化合物を１日１回以下の頻度で受けない、請求項７８に記載の方法。
  82. 剤形の投与の間に約２４時間から約７日間の期間がある、請求項７８または８０に記載の方法。
  83. 前記化合物は、毎週投与される、請求項８２に記載の方法。
  84. 剤形の投与の間に約１４日〜約２８日間の期間がある、請求項８０に記載の方法。
  85. 剤形の投与の間に少なくとも１ヶ月の期間がある、請求項８０に記載の方法。
  86. 約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの前記化合物は、前記哺乳動物に毎週投与される、請求項８０に記載の方法。
  87. 約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの前記化合物は、前記哺乳動物に毎月投与される、請求項８０に記載の方法
  88. 約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記化合物は、前記哺乳動物に毎日投与する、請求項７７に記載の方法。
  89. 剤形の投与の間に約７日〜約１４日間の期間がある、請求項８０に記載の方法。
  90. 前記化合物は、２回以上投与される、請求項８０に記載の方法。
  91. ゾレドロン酸は、ヒトにおいて１．２〜約３％のバイオアベイラビリティーをもたらすようにヒトに経口投与される、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記ゾレドロン酸は、ヒトにおいて１．５〜３％のバイオアベイラビリティーをもたらすように投与される、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記ゾレドロン酸は、２〜７日間連続して毎日投与される、請求項９０に記載の方法。
  94. 前記化合物は、６週間の期間毎週投与される、請求項９０に記載の方法。
  95. 前記化合物は、ゾレドロン酸を含み、前記毎週の投与量は、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
  96. 約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、請求項９０に記載の方法。
  97. 約４０ｍｇ〜約５０ｍｇのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、請求項９０に記載の方法。
  98. 約５０ｍｇのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、請求項９０に記載の方法。
  99. 約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのゾレドロン酸が毎日経口投与される、請求項９０に記載の方法。
  100. ゾレドロン酸が、化合物１および／または化合物２と共に投与され、化合物１は、ゾレドロン酸、化合物１および化合物２の総重量の０．１％未満であり、化合物２は、ゾレドロン酸、化合物１および化合物２の総重量の０．１％未満である、請求項１から９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 式
    によって表される化合物であって、
    式中、Ｘ−は、Ｆ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｉ−、ＯＨ−またはアセテートであり、
    Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４ ＋である、化合物。
  102. 式
    でさらに表される、請求項１０１に記載の化合物。
  103. 前記化合物は、水和物形態である、請求項１０２に記載の化合物。
  104. 請求項１０１、１０２、または１０３に記載の化合物を含む剤形。
  105. 前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の０．１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１０４に記載の剤形。
  106. 前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも２０％である、請求項１０４に記載の剤形。
  107. 前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも９０％である、請求項１０４に記載の剤形。
  108. 式
    によって表される化合物であって、
    式中、Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４ ＋である、化合物。
  109. 前記化合物は、式
    によってさらに表される、請求項１０８に記載の化合物。
  110. 前記化合物は、水和物形態である、請求項１０９に記載の化合物。
  111. 請求項１０８、１０９、または１１０に記載の化合物を含む剤形。
  112. 前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の０．１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１１１に記載の剤形。
  113. 前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも２０％である、請求項１１１に記載の剤形。
  114. 前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも９０％である、請求項１１１に記載の剤形。
JP2016569674A 2014-05-27 2015-05-27 疼痛用破骨細胞インヒビター Active JP6457555B2 (ja)

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