JP2019069979A - 疼痛用破骨細胞インヒビター - Google Patents
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Abstract
【課題】イミダゾールまたはイミダゾリウム化合物の安全な投与方法、ならびにこれらの方法により治療され得る状態の開示。【解決手段】ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の1つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。【選択図】図13
Description
ビスホスホネート化合物は、破骨細胞活性の強力なインヒビターであり、骨粗鬆症および骨パージェント病のような骨に関連する状態を治療するために臨床的に使用されている。さらに、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移を含む癌に関連する状態にも使用されている。それらは、一般的に、経口バイオアベイラビリティーが低い。
斑状骨粗しょう症および骨髄浮腫は、破骨細胞の機能亢進に起因し得る。ゾレドロン酸は、骨再吸収および破骨細胞活性の強力なインヒビターである。ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含む窒素も、破骨細胞中のメバロネート経路を阻害し、それによって正常な破骨細胞機能を妨害する。
ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物の経口剤形を使用して、疼痛または関連する状態を治療または緩和することができることが発見されている。
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を経口投与することを含むゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法を含む。
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を含み、哺乳動物における二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、同じ剤形中の二酸形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーよりも大きいことを特徴とする。
いくつかの実施形態は、ゾレドロン酸を含有する剤形を含み、前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含有することを特徴とする。
いくつかの実施形態は、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を含み、ゾレドロン酸が二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形のより少ないモル量の二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、二酸形態のゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有することを特徴とする。
ビスホスホネート化合物について増強されたバイオアベイラビリティーを有する経口剤形を使用することができるが、ビスホスホネートのバイオアベイラビリティーが増強されていない、または実質的に増強されていない、ゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物を含む経口剤形を使用する治療でも、効果的となり得る。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、哺乳動物は剤形の投与後、3時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する。
いくつかの実施形態は、関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む。
いくつかの実施形態は、複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
いくつかの実施形態は、ゾレドロン酸を含む経口剤形を含み、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは実質的に増強されていない。例えば、いくつかの実施形態において、剤形における経口バイオアベイラビリティーは約0.01%から約4%である。
いくつかの実施形態は、本明細書中に記載されている経口剤形の複数のユニットを含む医薬品を含む。いくつかの実施形態において、経口剤形のそれぞれのユニットは約1mgから約50mgのゾレドロン酸を含有する。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む。
いくつかの実施形態において、哺乳動物は、約800mg/m2以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける。
いくつかの実施形態において、剤形は、哺乳動物の体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2を含有する。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛を緩和する方法であって、ゾレドロン酸を、それを必要とする哺乳動物へ経口投与することを含む。
いくつかの実施形態において、哺乳動物の体表面積に基づき、約300mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸が、1ヶ月当たり投与される。
いくつかの実施形態において、哺乳動物の体表面積に基づき、約50mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸が、1ヶ月当たり投与される。
破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロネートもしくはパミドロン酸、ネリドロネートもしくはネリドロン酸、オルパドロネートもしくはオルパドロン酸、アレンドロネートもしくはアレンドロン酸、インカドロネートもしくはインカドロン酸、イバンドロネートもしくはイバンドロン酸、リセドロネートもしくはリセドロン酸、シマドロネートもしくはシマドロン酸、ゾレドロネートもしくはゾレドロン酸、エチドロネートもしくはエチドロン酸、クロドロネートもしくはクロドロン酸、または、チルドロネートもしくはチルドロン酸等のような、ビスホスホネート化合物を含む。
RANK/RANKLアンタゴニストは、破骨細胞活性のインヒビターであり得る。RANK/RANKLアンタゴニストは、限定されないが、OPG(オステオプロテゲリン)もしくはその変異体、デノスマブなどの抗RANKL抗体、モノクローナル抗RANKL抗体、小分子干渉RNA、マイクロRNA、前駆分子、リボザイム、アンチセンス核酸、またはRANKLを標的とするアプタマーを含む。細胞表面タンパク質Siglec−15を標的とするAB−25E9、小分子、低分子干渉RNA、マイクロRNA、前駆分子、リボザイム、アンチセンス核酸、またはアプタマーのような抗体は、破骨細胞インヒビターであり得る。
いくつかのBrutonのチロシンキナーゼ(BTK)インヒビターは、破骨細胞活性のインヒビターであり得る。BTKインヒビターには、ONO−4059;イブルチニブ;ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、N−[3−[6−[[4−[(2R)−1,4−ジメチル−3−オキソ−2−ピペラジニル]フェニル]アミノ]−4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソ−2−ピラジニル]−2−メチルフェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−(GDC−0834);RN−486;ベンズアミド、4−(1,1−ジメチルエチル)−N−[3−[8−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]フェニル]−(CGI−560);ベンズアミド、N−[3−[4,5−ジヒドロ−4−メチル−6−[[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ]−5−オキソ−2−ピラジニル]−2−メチルフェニル]−4−(1,1−ジメチルエチル)−(CGI−1746CAS登録番号910232−84−7);HM−71224;2−プロペンアミド、N−[3−[[5−フルオロ−2−[[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−(CC−292、CAS登録番号1202757−89−8);2−ピリジンカルボキサミド、4−[4−[[5−フルオロ−4−[[3−(1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]フェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−(CNX−774、CAS登録番号1202759−32−7)、AVL−101(CAS登録番号1552307−34−2)、AVL−291(CAS登録番号1552307−35−3)、およびAVL−292(CAS登録番号1552307−36−4)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド](ダサチニブ)、アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−N−(2,5−ブロモフェニル)プロペンアミド(LFM−A13)、およびONO−WG−307を含み得る。
破骨細胞活性のインヒビターは、疼痛の緩和を含む望ましくない状態または疾患の治療のような、多数の医療目的のために使用され得る。これは、経口剤形での投与によって、多くの場合において達成し得る。一般的に、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートを含む経口剤形は、疾患もしくは状態を治療するため、または、疼痛を緩和するために、ヒトのような哺乳動物へ、少なくとも1回、経口投与される。
以下の化合物もまた、破骨細胞インヒビターであり得る。
“治療する”または“治療”という用語は、ヒトもしくは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和もしくは防止を含む治療活動の任意の種類のもの、または、ヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に他の影響を及ぼす任意の活性を、広く含んでいる。
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートの経口剤形は、限定されないが、炎症性疼痛、関節炎痛、複合性局所疼痛症候群、腰仙部痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、慢性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛および術後疼痛等を含む任意の種類の疼痛を治療するために、または、それを緩和するために、使用され得る。ある場合では、疼痛緩和は、一時的緩和であり得るし、または、疾患もしくは状態の改善または疾患もしくは状態の根本的な原因から独立して提供され得る。例えば、根本的な疾患は改善せず、または進行し続けるかもしれないが、当該疾患に罹患した個人の疼痛を緩和することができる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の1つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、骨転移を患っていない。いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、癌を患っていない。いくつかの実施形態において、治療される哺乳動物は、骨粗鬆症を患っていない。
例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、腰痛、ならびに、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、血清反応陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、パジェット病、線維性骨異形成、SAPHO症候群、一過性腰変異性関節症、脊柱の粉砕骨折および骨粗鬆症等に関連する疼痛を含む筋骨格疼痛を緩和するために、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の1つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターは、骨折を治療するまたは骨折の治癒を増強するために用いられ得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、単一神経根障害、幻肢痛および中枢性疼痛を含む、神経因性疼痛を緩和するためにも経口投与され得る。神経因性疼痛の他の原因は、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後の疼痛、中枢多発性硬化症の疼痛、HIV関連神経障害、および、放射線療法または化学療法関連神経症癌を含む。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の1つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、筋骨格痛、関節炎痛および複合性局所疼痛症候群を含む、炎症性疼痛を緩和するために、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の1つの治療を達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
筋骨格痛の例は、腰痛、ならびに、脊柱の粉砕骨折、線維性骨異形成、骨形成不全症、骨のパジェット病、一過性骨粗鬆症および腰部の一過性骨粗鬆症に伴う疼痛を含む。
関節炎は、疼痛を伴い得る炎症性関節疾患を指す。関節炎の疼痛の例は、変形性関節症に関連する疼痛、びらん性変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性関節リウマチ、血清陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコーの足を含む神経因性関節症、強直性脊椎炎を含む軸索脊椎関節炎、SAPHO症候群を含む。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸の経口剤形のようなビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターによって、例えば関節炎などの炎症状態などの疾患または状態を治療されるヒトは、例えば、約10歳〜約90歳、約20歳〜約80歳、約30歳〜約75歳、約40歳〜約70歳、約1歳〜約16歳、または約80歳〜約95歳である。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸の経口剤形のようなビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターによって、例えば関節炎などの炎症状態などの疾患または状態を治療されるヒトは、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも1年間関節炎に罹患している。
いくつかの実施形態において、関節炎は、膝、肘、指、手首、肩、足首、脊柱または股関節に影響を及ぼす。
いくつかの実施形態において、膝の疼痛のような関節炎または関節痛の治療のために、治療されるヒトは、OARSIグレード0、またはチェルグレン(Kellgren)およびローレンス(Lawrence)グレード0もしくは1、関節腔の狭窄を有する。
いくつかの実施形態において、ヒトは、骨髄病変などの病変を有する。いくつかの実施形態において、骨髄病変の治療を受ける人は、正常な関節膝痛、OARSIグレード0、またはチェルグレンおよびローレンスグレード0もしくは1、関節腔の狭窄を有する。
いくつかの実施形態において、ヒトは、0〜10数値評価スケール(NRS)を使用して測定した5以上のベースライン疼痛強度、または100mm視覚アナログスケール(VAS)を使用した50mm以上のベースライン疼痛強度を有する。いくつかの実施形態において、疼痛を治療されるヒトは、正常な関節膝痛、OARSIグレード0、またはチェルグレンおよびローレンスグレード0または1、関節腔の狭窄を有する。
骨髄病変(BML)には、磁気共鳴画像法(MRI)における局所骨髄信号強度の変化の変化が含まれる。BMLは、膝の中に存在することができ、膝の骨関節炎の重要な特徴となり得る。BMLはまた、慢性関節リウマチ、骨壊死、強直性脊椎炎および股関節の一過性骨粗鬆症などの他のリウマチ性状態においても記載されており、骨髄浮腫(BME)と呼ばれることが多い。
いくつかの実施形態において、例えばゾレドロン酸等で関節炎の治療を受けるヒトは、骨髄病変に関連する膝の骨関節炎を有する。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、骨髄病変を治療することができる。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、膝、肩、足首、手首、手、指、脊柱または股関節の骨髄病変を治療することができる。
疼痛強度の一般的に使用される尺度には、視覚アナログスケール(VAS)および数値評価スケール(NRS)が含まれる。VASのアプローチでは、患者は、10cm(または100mm)のVAS(0=疼痛がない、10=最も痛い可能性がある)にポイントを付けることによって、疼痛の重症度を評価する。NRSのアプローチでは、患者は、10ポイントのNRS(0=疼痛がない、10=最も痛い可能性がある)に口頭で応答することによって、疼痛の重症度を評価する。VASとNRSのスコアは強く相関していることが示されており(回帰直線の勾配1.01)、10cmのVASのスコアは10ポイントのNRSのスコアと同等であることが示されている(Bijur PEら、Acad Emerg Med 2003; 10:390−392)。例えば、5cm(または50mm)のVASスコアは、NRSスコア5に相当する。5cmもしくは50mm以上のVASスコアまたは5以上のNRSスコアを有する人の膝痛は、本明細書では、中等度〜重度の膝痛と呼ぶことがある。
いくつかの実施形態において、疼痛、炎症、類似の状態、または本明細書に記載の状態の任意の状態を患う患者は、5以上のNRS、または5cm以上のVASを有する。いくつかの実施形態において、患者は、4以上のNRS、または4cm以上のVASを有する。いくつかの実施形態において、患者は、6以上のNRS、または6cm以上のVASを有する。いくつかの実施形態において、患者は7以上のNRS、または7cm以上のVASを有する。いくつかの実施形態において、患者は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、または約10のNRSを有する。いくつかの実施形態において、患者は、約1cm、約2cm、約3cm、約4cm、約5cm、約6cm、約7cm、約8cm、約9cm、または約10cmのVASを有する。
いくつかの実施形態において、膝痛または骨髄病変に関連する疼痛に関して、ゾレドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートでの治療は、100mmスケールを用いて測定した視覚アナログ(VAS)疼痛スコアを、少なくとも約5mm、少なくとも約8mm、少なくとも約10mm、少なくとも約15mm、上限約50mm、または上限約100mmだけ低減し得る。いくつかの実施形態において、VASスコアは、プラセボと比較して、少なくとも約5mm、少なくとも約8mm、少なくとも約10mm、少なくとも約15mm、上限約50mmだけ、または上限約100mmだけ低減し得る。
ゾレドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートによる治療は、0−10スケールを用いて測定した数値評価スケール(NRS)疼痛スコアを、少なくとも約0.1、少なくとも約0.5、少なくとも約0.8、少なくとも約1、少なくとも約1.5、上限約5だけ、または上限約10だけ低減し得る。いくつかの実施形態において、NRSスコアは、プラセボと比較して、少なくとも約0.1、少なくとも約0.5、少なくとも約0.8、少なくとも約1、少なくとも約1.5、上限約5だけ、または上限約10だけ低減し得る。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、骨髄病変のサイズを縮小することができる。病変の領域は、すべての病変の総面積または任意の1つの病変の面積として測定することができる。いくつかの実施形態において、全領域は、内側脛骨領域、内側大腿骨領域、外側脛骨領域、および外側大腿骨領域を含む。いくつかの実施形態において、骨髄病変は膝蓋骨に位置する。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、骨髄病変の総面積のうちの少なくとも約240mm2の減少を達成する。いくつかの実施形態において、総面積の減少は、少なくとも約220mm2、少なくとも約200mm2、少なくとも約150mm2、少なくとも約100mm2、または少なくとも約50mm2である。いくつかの実施形態において、骨髄病変のサイズの縮小は、ベースラインに対して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または約100%の低減を表す。いくつかの実施形態において、骨髄病変の面積の減少は、プラセボに対して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約120%、少なくとも約150%、少なくとも約170%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、または少なくとも約450%の改善を表す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的な骨髄病変のサイズの増加を阻害する。
関節腔狭小化(JSN)は、骨関節炎研究協会(OARSI)のアトラス基準、またはチェルグレンおよびローレンス(K/L)システムを使用して典型的に採点される。OARSIアトラス基準は、JSNが存在しないことを示すグレード0、および軽度、中等度、および重度のJSNをそれぞれ示すグレード1、2および3での0〜3のスケールを用いて採点される(Altman and Gold, Osteoarthritis Cartilage 2007;15(Suppl A):A1 −A56)。K/Lシステムは、それぞれ、JSNが存在しないことを示すグレード0、疑わしいJSNを示すグレード1、および最小、中程度および重度のJSNを示すグレード2,3および4の0〜4スケールを使用して、JSNを採点する(Kellgren and Lawrence、 Ann Rheum Dis 1957; 16:494−502)。これらの基準に基づいて、OARSIグレード0(JSNの不在)は、K/Lグレード0−1(JSNの不存在または疑わしい存在)に近似する。疼痛が発生する膝のOARSIグレード0またはK/Lグレードまたは1JSNを有する人の膝痛は、本明細書では「正常な関節膝痛」と呼び得る。
OARSIグレード0またはK/Lグレード0−1JSNを有する患者のいくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、骨髄病変の総面積の少なくとも約240mm2の低減を達成する。いくつかの実施形態において、総面積の低減は、少なくとも約220mm2、少なくとも約200mm2、少なくとも約150mm2、少なくとも約100mm2、または少なくとも約50mm2である。いくつかの実施形態において、骨髄病変のサイズの低減は、ベースラインに対して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%または約100%の減少を表す。いくつかの実施形態において、骨髄病変の面積の低減は、プラセボに対して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約120%、少なくとも約150%、少なくとも約170%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、または少なくとも約450%の改善を示す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的な骨髄病変のサイズの増加を阻害する。
OARSIグレード1〜2またはK/Lグレード2〜4JSNを有する患者のいくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、骨髄病変の総面積の少なくとも約100mm2の低減を達成する。いくつかの実施形態において、総面積の低減は、少なくとも約50mm2、少なくとも約60mm2、少なくとも約80mm2、少なくとも約85mm2、少なくとも約90mm2、少なくとも約100mm2、少なくとも約105mm2少なくとも約110mm2、または少なくとも約115mm2である。いくつかの実施形態において、骨髄病変のサイズの低減は、ベースラインに対して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または約100%の低減を表す。いくつかの実施形態において、骨髄病変の面積の低減は、プラセボに対して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約115%、少なくとも約125%、少なくとも約135%、少なくとも約150%、少なくとも約170%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、または少なくとも約450%の改善を表す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的な骨髄病変のサイズの増加を阻害する。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビター、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸等を含む窒素含有ビスホスホネートなどを使用して、線維筋痛症を治療する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、少なくとも約1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、6ヶ月間、または少なくとも約12ヶ月間持続する疼痛の軽減を達成する。いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、3時間超、約1日、約2〜約5日、約1週、約2週、約3週、約1ヶ月、約5週、約6週、約7週、約2ヶ月、約9週、約10週、約11週、約3ヶ月、約4ヶ月、約6ヶ月、または約12ヶ月の時点で観察される疼痛の軽減を達成する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、3時間超であるが、1週以前、2週以前、3週以前、4週以前、5週以前、6週以前、7週以前、8週以前、9週以前、10週以前、11週以前、12週以前、4カ月以前、5カ月以前、または6カ月以前の時点で観察される疼痛の軽減を達成する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与は、3時間超の時点で、約3ヶ月以下、約4ヶ月以下、約5ヶ月以下、または約6ヶ月以下の持続期間をもって観察される疼痛の軽減を達成する。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、投与前のサイズに対する骨髄病変の面積は、上限3ヶ月間、上限4ヶ月間、上限5ヶ月間、上限6ヶ月間、または上限12ヶ月間以上低減したままである。いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、投与前のサイズに対する骨髄病変の面積は、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、または約12ヶ月で低減される。
いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターを投与した後、投与前のサイズに対するモディック変化またはVESCのサイズは、上限3ヶ月間、上限4ヶ月間、上限5ヶ月間、上限6ヶ月間、または上限12ヶ月間以上低減したままである。いくつかの実施形態によれば、破骨細胞活性のインヒビターの投与後、投与前のサイズに対するモディック変化またはVESCのサイズは、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、または約12ヶ月で低減される。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターは、複合性局所疼痛症候群I型(CRPS−1)、複合性局所疼痛症候群II型(CRPS−II)、CRPS−NOS、または別のタイプのCRPSのような複合性局所疼痛症候群を緩和するために投与することができる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、複合性局所疼痛症候群I型(CRPS−I)、複合性局所疼痛症候群II型(CRPS−II)、CRPS−NOSまたは別の種類のCRPSのような、複合性局所疼痛症候群を緩和するために、経口投与され得る。CRPSは、炎症性疼痛の一種である。CRPSは、神経因性要素をも有し得る。
複合性局所疼痛症候群は、衰弱に繋がる疼痛症候群である。これは、浮腫を伴い得る重度の肢痛、ならびに、自律神経、運動および感覚の変化によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸またはミノドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターは、疼痛、炎症、類似の状態、または本明細書に記載の任意の状態に罹患している患者のために、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、オピオイドまたは他の鎮痛薬の使用を減少させるために使用され得る。例えば、NSAID、オピオイド、または他の鎮痛薬の使用は、破骨細胞インヒビターの投与をしないNSAID、オピオイドまたは他の鎮痛薬の使用と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%、上限約100%だけ低減され得る。オピオイド、NSAID、または他の鎮痛薬の使用は、ベースラインでのNSAIDS、オピオイド、または他の鎮痛薬の使用と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%、上限約100%だけ低減し得る。
NSAID、オピオイド、または他の鎮痛薬の使用の低減は、破骨細胞インヒビターの投与後、約1週、約2週、約3週、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、または約1年以上の時点で観察され得る。
炎症状態に伴う疼痛を緩和するための経口ゾレドロン酸の使用に関して、疼痛の緩和は、短期的、例えば剤形の投与後、数時間の期間とすることができ、および/または、長期的、例えばゾレドロン酸の経口投与後、数日間、数週間もしくは数月でさえも持続させることができる。いくつかの実施形態において、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも約3時間、少なくとも約6時間、少なくとも約12時間、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、または、少なくとも約3週間において、有意な疼痛の緩和を経験する。いくつかの実施形態において、ヒトのような哺乳動物は、ゾレドロン酸を含む経口剤形の投与後、少なくとも、約3時間から約2週間、約3時間から約3週間、約3時間から約24時間、約6時間から約2週間、約6時間から約24時間、約3日から約2週間、または、約6日から約2週間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する。いくつかの実施形態において、治療されるヒトは、ゾレドロン酸のような破骨細胞インヒビターの直近の用量の投与の3ヶ月後、6ヶ月後、9ヶ月後、または1年後に有意な疼痛緩和を有する。
本明細書に記載される任意の状態の治療に関して、いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸を含む第1経口剤形が投与され、経口ゾレドロン酸を含む第2経口剤形が投与される。2つの剤形の投与のタイミングは、第1経口剤形に関し、第1経口剤形に関する第2経口剤形、第2経口剤形が5×T最大以上(例えば、T最大が1時間なら、5時間以上で)、少なくとも10×T最大以上、少なくとも約15×T最大以上、少なくとも約20×T最大以上、少なくとも約50×T最大以上、または少なくとも約200×T最大以上で投与される(T最大は、第1経口剤形の最大血漿濃度の時間である)ようなタイミングであり得る。
いくつかの実施形態は、炎症性疼痛、関節炎、または複合性局所疼痛症候群のような本明細書に記載の状態の治療を含み、該治療は、状態を治療するために哺乳動物に対して1剤形だけを投与すること、または哺乳動物に対して第1剤形を投与し、その後に哺乳動物に第2剤形を投与することのいずれかを含むことを特徴とする。2つ以上の剤形が投与された場合、第2経口剤形は、第1経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成される前、または、第1経口剤形の疼痛緩和効果におけるピークが剤形を受けた哺乳動物により経験される前に投与される。いくつかの実施形態において、第2経口剤形は、観察される疼痛緩和効果が達成される前に投与される。いくつかの実施形態において、第2剤形は、第1剤形が投与された後、約12時間から約60日間、約24時間から約28日間、約24時間から約7日間、約24時間から約14日間、または約24時間から約21日間投与される。
いくつかの実施形態は、症性疼痛、関節炎、または複合性局所疼痛症候群のような本明細書に記載の状態の治療を含み、治療は、哺乳動物に第1剤形を投与し、その後哺乳動物に第2剤形を投与することを含み、第2剤形は、第1剤形の最大疼痛緩和効果が達成された後に投与され、第2経口剤形は、哺乳動物が第1経口剤形から疼痛緩和をまだ経験している間、または第1経口剤形からの疼痛緩和効果が観察されている間に投与される。いくつかの実施形態において、第2剤形は、第1剤形が投与された後、約12時間から約60日間、約24時間から約28日間、約24時間から約7日間、約24時間から約14日間、または約24時間から約21日間投与される。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、多発性骨髄腫および固形腫瘍からの骨転移に関連する疼痛を含む、癌関連疼痛を緩和するためにも、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、癌関連疼痛ではない疼痛を治療するために使用される。例えば、ゾレドロン酸は、多発性骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌には関連していない疼痛を治療するために、使用され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することにより、これらの状態の1つを治療することを達成し得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
疼痛の緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、疼痛要素を含むかもしれない、または含まないかもしれない疾患もしくは状態を治療するためにも、有益となり得る。例えば、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、状態の疼痛を単純に緩和するのではない治療、および、疼痛緩和が起こらずに状態が処置される方法において行われている治療も含み、疼痛状態または上記に列挙した状態の種類の任意のものを治療するために、有益となり得る。ゾレドロン酸または別のビスホスホネートが提供するかもしれない、または提供しないかもしれない任意の疼痛緩和に加えて、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、代謝性疾患または状態、疼痛を伴わない炎症性疾患もしくは状態を含む炎症性疾患または状態、癌疾患または状態、および、神経疾患または状態等のような、疾患または状態を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの状態の1つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、複合性局所疼痛症候群、関節リウマチ、骨関節炎、びらん性骨関節炎、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎、急性脊椎の粉砕骨折、線維性骨異形成、SAPHO症候群、骨粗鬆症、一過性骨粗鬆症、または、腰部の一過性骨粗鬆症を治療するためにも、有益であり得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの状態の1つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの経口投与は、悪性腫瘍の高カルシウム血症、多発姓骨髄腫、固形腫瘍からの骨転移、骨のパジェット病、骨の巨細胞腫、血液癌もしくは白血病、または、固形腫瘍もしくは癌を治療するためにも、有益であり得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の増強されたバイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を投与することによりこれらの状態の1つを治療することにおいて達成され得る。これは、二酸形態で使用されたものと比べて低減されたモル量の二ナトリウム塩で使用されるようにし得る。
いくつかの窒素含有ビスホスホネートは、式Aにより表され得る。
式Aに関して、R1は、F、Cl、Br、HまたはOHである。いくつかの実施形態において、R1は、OHである。
式Aに関して、R2は、例えば、アミノエチル、アミノプロピル、アミノペンチル、ジメチルアミノエチル、メチルペンチルアミノエチルなどのアミノアルキル、または置換されていてもよいイミダゾリルメチル、置換されていてもよいピリジニルメチルなどの置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、置換されていてもよいイミダゾリルアルキルである。
他に示さない限り、ヘテロシクリルアルキルのような化合物または化学構造的特徴が、「置換されていてもよい」と言及される場合、それは置換基を有さない(すなわち置換されていない)特徴、または1つ以上の置換基を有する特徴を意味する置換された特徴を含む。「置換基」という用語は、当業者に知られている最も広い意味を有し、親化合物または構造的特徴において1つ以上の水素原子を置換する部分を含む。「置換する」という用語は便宜上ここでは単に使用されており、ある原子を別の原子で置換することによって化合物を形成することを必要としない。いくつかの実施形態において、置換基は、当該分野で公知の任意の通常の有機部分であってもよく、15g/mol〜50g/mol、15g/mol〜100g/mol、15g/mol〜150g/mol、15g/mol〜200g/mol、15g/mol〜300g/mol、または15g/mol〜500g/molの分子量(例えば、置換基の原子の原子質量の合計)を有し得る。いくつかの実施形態において、置換基は、0〜30、0〜20、0〜10、または0〜5個の炭素原子を含むか、またはそれらからなり、および0〜30、0〜20、0〜10または0〜5のヘテロ原子を含むか、またはそれらからなり、ここで各ヘテロ原子は、置換基が、1つのC、N、O、P、S、Si、F、Cl、BrまたはI原子を含むことを条件として、独立してN、O、P、S、Si、F、Cl、BrまたはIであってもよい。いくつかの実施形態において、置換基は独立して約15Da〜約600Daの分子量を有し、2〜5の化学元素からなり得、ここで化学元素は独立してC、H、O、N、P、S、Si、F、CI、またはBrである。いくつかの実施形態において、置換基は、置換されてもよいアルキル、−O−アルキル(例えば、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OC4H9など)、−S−アルキル(例えば、−SCH3、−SC2H5、−SC3H7、−SC4H9など)、−NR’R’’、−OH、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ペルフルオロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミンまたはハロゲンであり、ここでR’およびR’’は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルである。置換基が「置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基は上記置換基で置換されることができる。
便宜上、「分子量」という用語は、完全な分子でなくても、部分または分子の一部の原子の原子量の合計を示すために、部分または分子の部分に関して使用される。
窒素含有ビスホスホネートの例には、パミドロン酸、インカドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、シマドロン酸、ネリドロン酸、アレンドロン酸、オルパドロン酸、ゾレドロン酸などが含まれるが、これらに限定されない。
ゾレドロン酸は以下に示す構造を有し、ゾレドロネートとも称される。
特に明記しない限り、構造、名称または任意の他の手段による、ゾレドロン酸のような本明細書中の化合物に対する任意の言及は、二ナトリウム塩のような薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物もしくは水和物等のような代替固形形態、互換異性体、または、本明細書中で当該化合物が使用される条件下において本明細書中の化合物へと迅速に変換し得る任意の他の化学種、を含む。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩のような、塩形態を含む剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩または三ナトリウム塩等のような、ナトリウム塩形態において投与される。ある状況下では、二ナトリウム塩の使用が所望され得る。例えば、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、水中における溶解度が高い。その結果、ある工程において、二ナトリウム塩は、二酸形態よりも、より容易に共に作用することができる。さら二ナトリウム塩は、二酸形態と比較して、経口で取り込まれた場合、よりバイオアベイラビリティーがあり、および/または、より迅速に吸収され得る。
化合物1の塩の例を以下に示す。
ここで、X−は、任意の適切なアニオン、例えば、F−、Br−、Cl−、I−、OH−、アセテートなどである。M+は、任意の適切なカチオン、例えば、例えばNa+、K+、NH4 +などである。多くの他の塩形態も可能である。
いくつかの実施形態において、化合物1は、以下の式でさらに表され得る。
いくつかの実施形態において、化合物1は水和物形態であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物1は、化合物1の塩形態、例えば両性イオン形態、またはカチオン、モノアニオン、ジアニオン、トリアニオンなどの塩を含む剤形で投与される。
化合物1は、組成物中に存在するゾレドロン酸、化合物1および化合物2の総量に基づいて、約100%w/w未満、約50%w/w未満、約20%w/w未満、約10%w/w未満、約1%w/w未満、0.1%w/w未満、約0.07%w/w未満、約0.05%w/w未満、約0.04%w/w未満、約0.03%w/w、約0.02%w/w未満;および/または0%w/w超、少なくとも約0.00000001%w/w、少なくとも約0.000001%w/w、または少なくとも約0.00001%w/wのような任意の量で存在し得る。
化合物2の塩の例は、以下に示す。
ここで、X−は、任意の適切なアニオン、例えば、F−、Br−、Cl−、I−、OH−、アセテートなどである。M+は、任意の適切なカチオン、例えば、Na+、K+、NH4 +などである。多くの他の塩形態も可能である。
いくつかの実施形態において、化合物2の塩は、さらに以下の式により表され得る。
いくつかの実施形態において、化合物2は、水和物形態であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物2は、化合物2の塩形態、例えば両性イオン形態、またはカチオン、モノアニオン、ジアニオン、トリアニオンなどの塩を含む剤形で投与される。
化合物2は、組成物中に存在するゾレドロン酸、化合物1、および化合物2の総量に基づいて、約100%w/w未満、約50%w/w未満、約20%w/w未満、約10%w/w未満、約1%w/w未満、約0.3%未満、約0.2%未満、0.1%w/w未満、約0.08%w/w未満、約0.07%w/w未満、約0.05%w/w未満、約0.04%w/w未満、約0.03%w/w未満、約0.02%w/w未満;および/または0%w/w超、少なくとも約0.00000001%w/w、少なくとも約0.000001%w/w、または少なくとも約0.00001%w/wのような任意の量で存在し得る。
いくつかの実施形態において、化合物1および化合物2は、0.1%w/w未満の量で存在する。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸等のような窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを、それを必要とする患者または哺乳動物に投与することは、モディク変化(MC)に影響を与える。例えば、任意の上記化合物を使用してモディク変化、または椎骨終板シグナル変化(VESC)および核磁気共鳴画像法(MRI)を用いて可視化される骨髄変化、または頸部痛またはモディク変化に関連する腰痛を治療することができる。
本明細書中で使用されるモディク変化は、当技術分野におけるその通常の意味を含み、核磁気共鳴画像法(MRI)を用いて可視化される病理学的脊髄終板および骨髄変化を指す。モディク変化は、椎骨終板信号変化(VESC)とも呼ばれる。モディク変化は、タイプ1(M1)、タイプ2(M2)、およびタイプ3(M3)の病変または変化を含む様々なタイプに分類することができ、そのいずれも例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを用いて治療され得る。同じ患者では、例えばタイプ1とタイプ2のモディク変化(M1/2)のような異なるタイプ同士のモディク変化が発生する可能性がある。場合によっては、M1の変化は、他のタイプのモディク変化よりも腰痛に関連する。
VESCは、限定されないが、脊椎炎、トラウマ、強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、シュモールの結節、骨折、腫瘍、および脊髄梗塞を含む様々なタイプの腰痛の患者に見出され得る。強直性脊椎炎の病変には、骨炎および脊椎炎が含まれ、これはMRIまたは他の医療用画像装置を用いて検出することができる。
モディク変化は、子宮頸部、胸部、腰部、および仙骨の脊椎に見られ得る。モディク変化は、例えば、C1/2、C2/3、C3/4、C4/5、C5/6、C6/7、C7/T1、T1/2、T2/3、T3/4、T4/5、T5/6、T6/7、T7/8、T8/9、T9/10、T10/11、T11/12、T12/L1、L1/2、L2/3、L3/4、L4/5、L5/S1などのさまざまな脊柱レベルで見出され得、これらのいずれも例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素ビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを用いて治療することができる。
いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はL2/3に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はL3/4に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はL4/5に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はL5/S1に位置する。
いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はC3/4に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディック変化はC4/5に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はC5/6に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はC6/7に位置する。
いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はT5/6に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はT6/7に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はT7/8に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はT8/9に位置する。いくつかの実施形態において、治療されるモディク変化はT9/10に位置する。
いくつかの実施形態において、治療される患者は主にM1を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は、主にM1/M2を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は主にM2を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は主にM3を有する。
いくつかの実施形態において、治療される患者が有する最悪のタイプの病変はM1である。いくつかの実施形態において、治療される患者が有する最悪のタイプの病変はM1/2である。いくつかの実施形態において、治療される患者が有する最悪のタイプの病変はM2である。
いくつかの実施形態において、治療される患者は、2つ以上のレベルでモディク変化を有する。いくつかの実施形態において、治療される患者は、3つ以上のレベルでモディク変化を有する。いくつかの実施形態において、単一のレベルまたは2つのレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも、2つのレベルまたは3つ以上のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、単一のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも2つのレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、単一のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも3つ以上のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、2つのレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合に得られる疼痛緩和よりも3つ以上のレベルでモディク変化を有する患者を治療する場合、より大きな疼痛緩和が得られる。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターを使用して、腰痛を有する患者または本明細書に列挙される任意の他のタイプの疼痛または状態を有する患者における前炎症性サイトカインのレベルを減少させることができる。いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞活性のインヒビターにより治療した場合、炎症性サイトカインのベースラインレベルがより高い患者において、より大きな疼痛緩和を得ることができる。いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などの窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞活性のインヒビターにより治療される場合、炎症性サイトカインのレベルの減少またはより大きな減少を経験する患者において、より大きな疼痛緩和を得ることができる。炎症性サイトカインには、限定されないが、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−10、IL−12、腫瘍壊死アルファ(TNF−アルファ)等、インターフェロンガンマ等を含む。
いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビター、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸などを含む窒素含有ビスホスホネートのような破骨細胞活性のインヒビターを、それを必要とする患者または哺乳動物に使用することにより、モディク変化またはVESCのサイズのベースラインに対して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または約100%の低減を達成する。いくつかの実施形態において、モディク変化またはVESCのサイズの減少は、プラセボに対して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約120%、少なくとも約150%、少なくとも約170%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、または少なくとも約450%の改善を表す。いくつかの実施形態において、破骨細胞活性のインヒビターの使用は、経時的なモディク変化またはVESCのサイズの増加を阻害する。
ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を経口投与することによって増強され得る。例えば、ゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーは、二酸形態のゾレドロン酸の投与と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約50%、および/または上限約100%だけ、または上限約200だけ改善し得る。
二ナトリウム塩の改善されたバイオアベイラビリティーにより、二酸形態のゾレドロン酸が投与される場合よりも少ない二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸をモルベースで、剤形は含み得、またはヒトのような哺乳動物は受け得る。例えば、同じゾレドロン酸の血漿濃度を達成するために、二酸形態のゾレドロン酸が投与される場合のモル量のような、二酸形態のゾレドロン酸の量と比較して、少なくとも約10モル%未満、少なくとも約20モル%未満、少なくとも約40モル%未満、少なくとも約50モル%未満、および/または上限90モル%未満、もしくは上限95モル%未満の二ナトリウム塩形態を、剤形は含み得、または哺乳動物は受け得る。
いくつかの実施形態において、約0.8ndから約1.2ndまたは約0.9ndから約1.1ndの値を有する量の二ナトリウム塩形態をモルベースで、剤形は含み、または哺乳動物(例えば、ヒト)は投与される。ここで、nd=(ba/bd)(na)であり、baは、二酸形態のバイオアベイラビリティーであり、bdは、二ナトリウム塩形態のバイオアベイラビリティーであり、naは、ゾレドロン酸の二酸形態を含む剤形で投与される場合の二酸のモル数である。例えば、二酸形態が0.01のバイオアベイラビリティー(ba)を有し、二ナトリウム形態が0.015のバイオアベイラビリティー(bd)を有し、剤形が0.001モルの二酸を通常含む場合、ndは、(0.01/0.015)(0.001モル)、すなわち約0.00067モルとなる。いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、約ndの値を有する量で投与される。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二酸形態と比較して、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の低減されたモル量を含む経口剤形に関して、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーは、薬剤が哺乳動物に投与される場合、ゾレドロン酸が二酸形態で投与された場合に存在する量と少なくとも同じ量のゾレドロン酸が哺乳動物の血液に存在するほど十分に高い。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む経口剤形に関して、二ナトリウム塩形態は、ゾレドロン酸が二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、剤形中のより少ないモル量の二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿に送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度の、二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する。
ゾレドロン酸を含むいくつかの経口剤形は、例えば、イヌ、ラット、ヒト等の哺乳動物の特定の種に適したゾレドロン酸の用量および形態を有する。そのような剤形は、その特定の種の哺乳動物におけるゾレドロン酸の血漿濃度曲線(AUC)下面積に所望の範囲をもたらす量で存在するゾレドロン酸を有し得る。例えば、ゾレドロン酸の用量および経口剤形の形態は、哺乳動物への経口剤形の投与について、約1ng・時間/mL〜約700ng・時間/mL、約3ng・時間/mL〜約30ng・時間/mL、約3ng・時間/mL〜約10ng・時間/mL、約50ng・時間/mL〜約700ng・時間/mL、約130ng・時間/mL〜約180ng・時間/mL、約300ng・時間/mL〜約450ng・時間/mL、約300ng・時間/mL〜約350ng・時間/mL、約300ng・時間/mL〜約310ng・時間/mL、約340ng・時間/mL〜約350ng・時間/mL、約370ng・時間/mL〜約420ng・時間/mL、約380ng・時間/mL〜約390ng・時間/mL、約405ng・時間/mL〜約415ng・時間/mL、約140ng・時間/mL〜約160ng・時間/mL、約140ng・時間/mL〜約150ng・時間/mL、約150ng・時間/mL〜約160ng・時間/mL、約140ng・時間/mL、142ng・時間/mL、約155ng・時間/mL、約305ng・時間/mL、304ng・時間/mL、約345ng・時間/mL、343ng・時間/mL、約385ng・時間/mL、384ng・時間/mL、約410ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUC、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のAUC、またはこれらの任意の値の間の任意のAUCをもたらし得る。
特に示さない限り、AUCは、最後に測定された濃度(AUC(0−t))に対して計算され、且つ無限(AUC(0−inf))に外挿されたAUCを指す。
特定の哺乳動物種に適したゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物への経口剤形投与について、約0.2ng/mLから約300ng/mL、約0.5ng/mLから約5ng/mL、約5ng/mLから約300ng/mL、約5ng/mLから約50ng/mL、約20ng/mLから約50ng/mL、約30ng/mLから約50ng/mL、約50ng/mLから約200ng/mL、約50ng/mLから約150ng/mL、約80ng/mLから約120ng/mL、約90ng/mLから約100ng/mL、約50ng/mLから約200ng/mL、約40ng/mL、約95ng/mL、約97ng/mLのゾレドロン酸のC最大、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のC最大、またはこれらの任意の値の間の任意のC最大をもたらす量で存在するゾレドロン酸を有し得る。
特定の哺乳動物種に適したゾレドロン酸の用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、特定の哺乳動物への経口剤形の投与が、約0.4時間から約1時間、約0.5時間、または約0.75時間ゾレドロン酸のT最大、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のT最大、またはこれらの任意の値の間の任意のT最大をもたらすように構成され得る。
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸は、二ナトリウム塩でゾレドロン酸が投与される毎に哺乳動物に対して経口剤形が、約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約100ng・時間/mLから約2000ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約1000ng・時間/mL、約500ng・時間/mLから約1000ng・時間/mL、または約500ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。この量は、約3から4週間ごとの経口剤形の投与に適し得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約20ng・時間/mLから約700ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約500ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約400ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約300ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約200ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約500ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約400ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約300ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約200ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約500ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約400ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約300ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約200ng・時間/mL、または約200ng・時間/mLから約300ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供するような量で存在する。この量は、経口剤形の1週間ごとの投与に適しており、または1ヶ月間の3から5の個々の投与量での投与に適する。個々の投与量は、通常間隔で与えられ得、または第1週の間に与えられ得、または1ヶ月間の3から5の投与量を提供する任意の他のスケジュールで与えられ得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、剤形が投与される哺乳動物において経口剤形が、約4ng・時間/mLから約100ng・時間/mL、約10ng・時間/mLから約50ng・時間/mL、約10ng・時間/mLから約30ng・時間/mL、20ng・時間/mLから約700ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約500ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約400ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約300ng・時間/mL、約50ng・時間/mLから約200ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約500ng・時間/mL、約 100ng・時間/mLから約400ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約300ng・時間/mL、約100ng・時間/mLから約200ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約500ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約400ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約300ng・時間/mL、約125ng・時間/mLから約200ng・時間/mL、または約200ng・時間/mLから約300ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する。この量は、経口剤形の毎日の投与に適し得る。いくつかの実施形態において、剤形は、2、3、4、5、6、7、8、9または10、5〜10、または6〜10日連続して投与され得る。
ゾレドロン酸の経口投与、特にゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態の経口投与は、静脈内または皮下のような非経口投与様式と比べて、薬剤のより持続的な血漿濃度をもたらし得る。例えば、血漿のゾレドロン酸の量は、二ナトリウム塩の経口投与にとって投与後、約24時間、もしくは48時間、またはそれより長い間、非常により高い状態であり得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸は、約1から約10、約1から約5、約3から約5、または約3から約4のような約1以上の24時間持続血漿濃度要因を有する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口投与される剤形は、非経口投与のゾレドロン酸の24時間持続血漿濃度要因または48時間持続血漿濃度要因よりも、例えば、少なくとも1.2倍、少なくとも約2倍、少なくとも約5倍、約1.2倍から約20倍、約2倍から約15倍、約5倍から約10倍、または約8から約15倍高い、24時間持続血漿濃度要因または48時間持続血漿濃度要因を有する。「持続血漿濃度要因」、pfは、式pf=1000(Ct/C最大)で規定され、ここでC最大は、投与後のゾレドロン酸の最大血漿濃度であり、Ctは、24時間のような対象時間でのゾレドロン酸の血漿濃度である。非経口投与にとって、C最大は、約C0であり得、または体内への全量の薬剤の注入直後の濃度であり得る。持続血漿濃度要因は、上記式のCtにおけるゾレドロン酸の血漿濃度を用いて、例えば48時間のような他の時間のために得られ得る。例えば、投与後のゾレドロン酸の最大血漿濃度が1000ng/mLで、24時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度が1ng/mLである場合、24時間持続血漿濃度要因は1である。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約12から約50、約20から約40、約25から約30、約30から約35、約35から約40、約33、約30、約35、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の12時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の12時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約10から約30、約10から約20、約10から約15、約12から約15もしくは16、約15から約20、約14、約12、約15、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の24時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の24時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約6から約20、約8から約15、約9から約12もしくは13、約8から約10、約11から約13、約9、約13、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の36時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意36時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約5から約20、約6から約15、約7もしくは8から約12もしくは13、約8から約10、約11から約13、約8、約12、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の48時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の48時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、ゾレドロン酸が、哺乳動物の特定の種に対して、約4から約20、約5から約10、約5もしくは6から約10もしくは11、約5から約6、約9から約10、約6、約10、または、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の72時間持続血漿濃度要因、またはこれらの任意の間の任意の72時間持続血漿濃度要因を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約0.5ng/mLから約5ng/mL、約1ng/mLから約3ng/mL、約1ng/mLから約2ng/mL、約2ng/mLから約3ng/mL、約3ng/mLから約4ng/mL、約1.2ng/mL、約2.6ng/mL、約3.2ng/mL、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の12時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約0.2ng/mLから約2ng/mL、約0.5ng/mLから約1.5ng/mL、約0.5ng/mLから約1ng/mL、約1ng/mLから約1.5ng/mL、約0.5ng/mL、約1.0ng/mL、約1.4ng/mL、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の24時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約0.1ng/mLから約2ng/mL、約0.2ng/mLから約1.5ng/mL、約0.2ng/mLから約0.5ng/mL、約0.5ng/mLから約1ng/mL、約1ng/mLから約1.3ng/mL、約0.3ng/mL、約0.8ng/mL、約1.1ng/mL、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の36時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約0.1ng/mLから約2ng/mL、約0.2ng/mLから約1.5ng/mL、約0.2ng/mLから約0.5ng/mL、約0.5ng/mLから約0.9ng/mL、約0.9ng/mLから約1.3ng/mL、約0.3ng/mL、約0.7ng/mL、約1.1ng/mL、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の48時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種が、約0.2ng/mLから約1ng/mL、約0.2ng/mLから約1.5ng/mL、約0.1ng/mLから約0.3ng/mL、約0.3ng/mLから約0.6ng/mL、約0.6ng/mLから約1ng/mL、約0.2ng/mL、約0.5ng/mL、約0.9ng/mL、もしくはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度、またはこれらの任意の間の任意の72時間でゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成され得る。
哺乳動物の特定の種に適切なゾレドロン酸の量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形は、哺乳動物の特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が、約30時間から約100時間、約40時間から約60時間、約40時間から約50時間、約50時間から約60時間、約42時間、約51時間、約59時間、もしくこれらの任意の値によって境界づけられるの範囲の任意の半減期、またはこれらの任意の間の任意の値であるように構成され得る。
本明細書で使用される「排泄半減期」は、Win−Nonlinを用いた非コンパートメント解析により得られた、見かけの一次終末相血漿排泄半減期を指す。終末相血漿排泄半減期は、擬似平衡に達した後に血漿濃度を半分まで減少させるために必要な時間であり、投与された用量の半分を排泄するために必要な時間ではない。経口投与される薬物については、終末相血漿排出半減期は、薬物の吸収、ならびに血漿クリアランスおよび分布の程度による影響を受け得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、剤形において任意のバイオアベイラビリティー増強剤により提供されたバイオアベイラビリティーに対する任意の増強を助長する、ゾレドロン酸の二酸形態と比べられるような、バイオアベイラビリティーに対する増強を提供する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、剤形において任意のバイオアベイラビリティー増強剤により提供されたバイオアベイラビリティーに対する任意の増強よりも大きいゾレドロン酸の二酸形態と比べられるような、バイオアベイラビリティーに対する増強を提供する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤無しである剤形で投与され得る。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、固体である。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、炎症状態を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、関節炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を含む剤形は、複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、1%(w/v)よりも大きい、約5%(w/v)から約50%(w/v)、約5%(w/v)から約20%(w/v)、約10%(w/v)から約15%(w/v)、または、約12%(w/v)から約13%(w/v)の、水中における溶解度を意味する、水溶解度を有する形態で存在する。
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の形態は、ゾレドロン酸の二酸形態よりも高く圧縮され得る。これは、剤形を所望の硬度に容易にし得る。また、より小さな錠剤が所与の用量強度を得るように、それは剤形の薬物負荷を増大するように容易にし得る。いくつかの実施形態において、例えばゾレドロン酸の二酸形態またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態のようなゾレドロン酸の固体剤形は、約5kPaから約20kPaまたは約5kPaから約14kPaの硬度を有し得る。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、投与の選択経路および標準医薬的慣例に基づき選択される医薬担体と結合させてもよい。当該標準医薬的慣例は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,2005に記載されており、その開示を全体において参照によりここに組み込む。活性成分および担体の相対的割合は、例えば、化合物の溶解度および化学的性質、投与の選択経路ならびに標準医薬的慣例により、決定され得る。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、患者の体内における所望の作用部位(1または複数)との活性剤(1または複数)の接触をもたらし得る任意の手段によって、投与され得る。当該化合物は、個々の治療剤または治療剤の組み合わせのいずれかで、医薬品と一緒に使用できる任意の従来の手段によって、投与され得る。例えば、それらは医薬組成物中の唯一の活性剤として投与され得るし、または、それらは他の治療活性成分と組み合わせて使用することもできる。
いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターは、ステロイドと共投与される。適切なステロイドは、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチゾンアセテート、チキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハロシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−バレレート、アクレオメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ジプロピオネートベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−17−ブチレート、クロベタゾール−17−プロピオネート、フルオコルチロンカプロエート、フルオコルトロンピバレートおよびフルプレドニデンアセテート、ヒドロコルチゾン−17−ブチレート、17−アセポネート、17−ブテプレート、およびプレドニカルベートを含む。
有効量のステロイドは、人に投与することができる。いくつかの実施形態において、ステロイドの用量は、約1〜約500mgのステロイドであり得る。いくつかの実施形態において、ステロイドの用量は、5mg以上25mg以下のステロイドである。
ステロイドは、同じ注入でゾレドロン酸と混合される、別個の注入(例えば、7.5mgのメチルプレドニゾロン)によって経口的に(例えば、7.5mgのプレドニゾン)与えられ得、または直腸坐剤によって、吸入によって、筋肉内、皮下に投与され、もしくは関節に直接注射することができる。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートは、例えば、経口、経直腸または非経口での投与の選択経路に適合した様々な形態において、ヒト患者に投与され得る。ここでの非経口投与とは、限定されないが、次の経路による投与を含む。肺、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、関節滑液嚢内、経皮下、舌下および頬側を含む経上皮、局部的、送気経由鼻吸入、ならびに、直腸全身。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートの有効量は、治療される状態の重度、投与経路、配合処方および剤形、使用されるビスホスホネート化合物の物理的特性、ならびに、個々の患者の年齢、体重および対刺激応答のような、治療医にとって公知の様々な要素に応じて変化するだろう。
治療用組成物におけるゾレドロン酸または別のビスホスホネートの量は変化し得る。例えば、ある液体組成物は、約0.0001%(w/v)から約50%(w/v)、約0.01%(w/v)から約20%(w/v)、約0.01%(w/v)から約10%(w/v)、約0.001%(w/v)から約1%(w/v)、約0.1%(w/v)から約0.5%(w/v)、約1%(w/v)から約3%(w/v)、約3%(w/v)から約5%(w/v)、約5%(w/v)から約7%(w/v)、約7%(w/v)から約10%(w/v)、約10%(w/v)から約15%(w/v)、約15%(w/v)から約20%(w/v)、約20%(w/v)から約30%(w/v)、約30%(w/v)から約40%(w/v)、または、約40%(w/v)から約50%(w/v)のゾレドロン酸を含み得る。
いくつかの固形組成物は、少なくとも約5%(w/w)、少なくとも約10%(w/w)、少なくとも約20%(w/w)、少なくとも約50%(w/w)、少なくとも約70%(w/w)、少なくとも約80%(w/w)、約10%(w/w)から約30%(w/w)、約10%(w/w)から約20%(w/w)、約20%(w/w)から約30%(w/w)、約30%(w/w)から約50%(w/w)、約30%(w/w)から約40%(w/w)、約40%(w/w)から約50%(w/w)、約50%(w/w)から約80%(w/w)、約50%(w/w)から約60%(w/w)、約70%(w/w)から約75%(w/w)、約70%(w/w)から約80%(w/w)、または、約80%(w/w)から約90%(w/w)のゾレドロン酸を含み得る。
例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む適切な量の破骨細胞インヒビターを使用することができる。いくつかの固体もしくは液体の経口剤形、または経口剤形の単位(本明細書ではまとめて「経口剤形」と呼ぶ)は、約0.005mgから約20mg、約0.1mgから約10mg、約0.5mgから約10mg、約0.2mgから約5mg、約1mgから約500mg、約1mgから約50mg、約10mgから約250mg、約100mgから約300mg、約20mgから約200mg、約20mgから約150mg、約30mgから約100mg、約1mgから約1,000mg、約10mgから約50mg、約40mgから約60mg、約50mgから約60mg、約55mg、約10mgから約300mg、約10mgから約150mg、約10mgから約100mg、約40mgから約150mg、約10mgから約600mg、約40mgから約600mg、約40mgから約2000mg、約40mgから約800mg、約25mgから約800mg、約30mgから約800mg、約10mgから約500mg、約50mgから約150mg、約50mg、約100mg、約50mgから約500mg、約100mgから約2000mg、約300mgから約1500mg、約200mgから約1000mg、約100mgから約500mg、もしくは約150mgのゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量の破骨細胞インヒビターが含有され得る。いくつかの実施形態において、経口破骨細胞インヒビターは、毎日、毎週、毎月、2または3ヶ月毎、1年に1回、または1年に2回投与される。
いくつかの経口剤形は、約0.005mgから約20mg、約0.1mgから約10mg、約0.5mgから約10mg、約0.2mgから約5mg、約1mgから約500mg、約1mgから約50mg、約10mgから約250mg、約100mgから約300mg、約20mgから約200mg、約20mgから約150mg、約30mgから約100mg、約1mgから約1,000mg、約10mgから約50mg、約40mgから約60mg、約50mgから約60mg、約55mg、約10mgから約300mg、約10mgから約150mg、約10mgから約100mg、約40mgから約150mg、約10mgから約600mg、約40mgから約600mg、約40mgから約2000mg、約40mgから約800mg、約25mgから約800mg、約30mgから約800mg、約10mgから約500mg、約50mgから約150mg、約50mg、約100mg、約50mgから約500mg、約100mgから約2000mg、約300mgから約1500mg、約200mgから約1000mg、約100mgから約500mgもしくは約150mgの破骨細胞インヒビター、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量の破骨細胞インヒビターが含有され得る。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターは、日毎、週毎、月毎、2もしくは3ヶ月毎、年に一度、または、年に二度、投与される。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約10mg/m2から約20mg/m2、約15mg/m2から約20mg/m2、約18mg/m2、約80mg/m2から約150mg/m2、約90mg/m2から約150mg/m2もしくは約100mg/m2から約150mg/m2のゾレドロン酸、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のゾレドロン酸が含有され得る。mg/m2において表されている、全ての投与量範囲または量は、哺乳動物の体表面積に基づくものである。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約0.005mgから約20mg、約0.1mgから約10mg、約0.5mgから約10mg、約0.2mgから約5mg、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量のである。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約35mg/m2未満、約30mg/m2未満、約25mg/m2未満、約1mg/m2から約35mg/m2、約1mg/m2から約30mg/m2、約1.5mg/m2から約25mg/m2、約1.8mg/m2から約20mg/m2、約10mg/m2から約20mg/m2、約10mg/m2から約30mg/m2、約15mg/m2から約20mg/m2、約18mg/m2、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内のゾレドロン酸の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間のゾレドロン酸の任意の量である。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約0.005mgから約20mg、約0.1mgから約10mg、約0.5mgから約10mg、約0.2mgから約5mg、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、任意の量の破骨細胞インヒビターである。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎日の経口用量は、約35mg/m2未満、約30mg/m2未満、約25mg/m2未満、約1mg/m2から約35mg/m2、約1mg/m2から約30mg/m2、約1.5mg/m2から約25mg/m2、約1.8mg/m2から約20mg/m2、約10mg/m2から約20mg/m2、約10mg/m2から約30mg/m2、約15mg/m2から約20mg/m2、約18mg/m2、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の破骨細胞インヒビターの任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の破骨細胞インヒビターの任意の量である。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約0.005mgから約20mg、約0.1mgから約10mg、約0.5mgから約10mg、約0.2mgから約5mg、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎日の経口投与量は、約35mg/m2未満、約30mg/m2未満、約25mg/m2未満、約1mg/m2から約35mg/m2、約1mg/m2から約30mg/m2、約1.5mg/m2から約25mg/m2、約1.8mg/m2から約20mg/m2、約10mg/m2から約20mg/m2、約10mg/m2から約30mg/m2、約15mg/m2から約20mg/m2、約18mg/m2、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内のゾレドロン酸の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎週の経口用量は、約1mgから約1000mg、約1mgから約500mg、約10mgから約250mg、約100mgから約300mg、約10mgから約100mg、約10mgから約150mg、約10mgから約100mg、約10mgから約300mg、約20mgから約150mg、約20mgから約60mg、約30mgから約70mg、約40mgから約60mg、約50mgから約70mg、約50mg、約55mg、約100mgから約150mg、または約30mgから約100mgである。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎週の経口用量は、約250mg/m2未満、約200mg/m2未満、約175mg/m2未満、約6mg/m2から約250mg/m2、約10mg/m2から約210mg/m2、約10mg/m2から約170mg/m2、約4mg/m2から約140mg/m2、約100mg/m2から約140mg/m2、約126mg/m2、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の任意の量である。毎週の経口用量は、1回用量として、1週間の間に1度与えられ得、または1週間の間に2、3、4、5、6もしくは7の単位の投与量で与えられてもよい。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約1mgから約1000mg、約1mgから約500mg、約10mgから約250mg、約100mgから約300mg、約10mgから約100mg、約10mgから約150mg、約10mgから約100mg、約10mgから約300mg、約20mgから約150mg、約20mgから約60mg、約30mgから約70mg、約40mgから約60mg、約50mgから約70mg、約50mg、約55mg、約100mgから約150mg、または、約30mgから約100mgである。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎週の経口投与量は、約250mg/m2未満、約200mg/m2未満、約175mg/m2未満、約6mg/m2から約250mg/m2、約10mg/m2から約210mg/m2、約10mg/m2から約170mg/m2、約4mg/m2から約140mg/m2、約100mg/m2から約140mg/m2、約126mg/m2、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。当該毎週の経口投与量は、週に一度与えられる1回の投与量として与えられてもよいし、または、週の間に2、3、4、5、6もしくは7の単位の投与量で与えられてもよい。
いくつかの実施形態において、例えば、ゾレドロン酸、ミノドロン酸、またはイバンドロン酸のような窒素含有ビスホスホネートのようなビスホスホネートを含む破骨細胞インヒビターの毎月の投与量、または、1ヶ月の期間にわたって投与される破骨細胞インヒビターの量は、約5000mg以下、約4000mg以下、約3000mg以下、約2000mg以下、約1000mg以下、約700mg以下、約600mg以下、約1mgから約4000mg、約1mgから約1000mg、約10mgから約1000mg、約50mgから約1000mg、約10mgから約600mg、約40mgから約600mg、約50mgから約600mg、約40mgから約400mg、約50mgから約200mg、約200mgから約300mg、約250mgから約350mg、もしくは約100mgから約600mg、約40mgから約2000mg、約40mgから約800mg、約50mgから約800mg、もしくは約100mgから約800mg、約40mgから約1000mg、約50mgから約1000mg、もしくは約100mgから約1000mg、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間の任意の量である。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの毎月の経口投与量は、約1000mg/m2未満、約800mg/m2未満、約600mg/m2未満、約10mg/m2から約1000mg/m2、約50mg/m2から約800mg/m2、約70mg/m2から約700mg/m2、約100mg/m2から約700mg/m2、約100mg/m2から約600mg/m2、約50mg/m2から約200mg/m2、約300mg/m2から約600mg/m2、約450mg/m2から約600mg/m2、約300mg/m2から約1000mg/m2、約400mg/m2から約1000mg/m2、約500mg/m2から約1000mg/m2、約400mg/m2から約700mg/m2、約500mg/m2から約600mg/m2、約540mg/m2、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。毎月の投与量は、1回の投与量として与えられてもよいし、または、1ヶ月の間に投与される2回以上の各個の投与量として与えられてもよい。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、2または3の週毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、4または5の週毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、28から31の日毎の投与量において投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、1ヶ月の間で5から10の単位の投与量において投与される。毎月の投与量は、1ヶ月間のみ投与されてもよく、または2ヶ月間以上繰り返して投与してもよい。
いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎月の用量、または、1ヶ月の期間にわたって投与されるゾレドロン酸の量は、約5000mg以下、約4000以下、約3000以下、約2000以下、約1000以下、約700以下、約600以下、約1mgから約4,000mg、約1mgから約1,000mg、約10mgから約1000mg、約50mgから約1000mg、約10mgから約600mg、約40mgから約600mg、約50mgから約600mg、約40mgから約400mg、約50mgから約200mg、約200mgから約300mg、約250mgから約350mg、もしくは約100mgから約600mg、約40mgから約2000mg、約40mgから約800mg、約50mgから約800mg、もしくは約100mgから約800mg、約40mgから約1000mg、約50mgから約1000mg、もしくは約100mgから約1000mg、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内のゾレドロン酸の任意の量、もしくはこれらの任意の数値の間のゾレドロン酸の任意の量である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の毎月の経口用量は、約1000mg/m2未満、約800mg/m2未満、約600mg/m2未満、約10mg/m2から約1000mg/m2、約50mg/m2から約800mg/m2、約70mg/m2から約700mg/m2、約100mg/m2から約700mg/m2、約100mg/m2から約600mg/m2、約50mg/m2から約200mg/m2、約300mg/m2から約600mg/m2、約450mg/m2から約600mg/m2、約300mg/m2から約1000mg/m2、約400mg/m2から約1000mg/m2、約500mg/m2から約1000mg/m2、約400mg/m2から約700mg/m2、約500mg/m2から約600mg/m2、約540mg/m2、または、これらの任意の数値によって境界づけられる範囲内の、もしくはこれらの任意の数値の間の、ゾレドロン酸の任意の量である。毎月の投与量は、1回の投与量として与えられてもよいし、または1ヶ月の間に投与される2以上単位の投与量として与えられ得る。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、2または3週間の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、4または5週間の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、28〜31日の毎日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、毎月の投与量は、1ヶ月の間に5〜10単位の投与量で投与される。毎月の投与量は、1ヶ月の間だけ投与してもよいし、または2ヶ月以上繰り返し投与してもよい。
イヌ、ラット、ウサギ、サル、類人猿、またはヒトのような哺乳動物にゾレドロン酸を経口投与することに関して、約0.4mg/kgから約3mg/kg、約0.4mg/kgから約1.5mg/kg、約0.4mg/kgから約0.5mg/kg、約0.5mg/kgから約0.6mg/kg、約0.6mg/kgから約0.7mg/kg、約0.7mg/kgから約0.8mg/kg、約0.8mg/kgから約0.9mg/kg、約0.9mg/kgから約1mg/kg、約1mg/kgから約1.1mg/kg、約1.1mg/kgから約1.2mg/kg、約1.2mg/kgから約1.3mg/kg、約1.3mg/kgから約1.4mg/kg、約1.4mg/kgから約1.5mg/kg、約1.5mg/kgから約1.6mg/kg、約1.6mg/kgから約1.7mg/kg、約1.7mg/kgから約1.8mg/kg、約1.8mg/kgから約1.9mg/kg、約1.9mg/kgから約2mg/kg、約2mg/kgから約2.1mg/kg、約2.1mg/kgから約2.2mg/kg、約2.2mg/kgから約2.3mg/kg、約2.3mg/kgから約2.4mg/kg、約2.4mg/kgから約2.5mg/kg、約2.5mg/kgから約2.6mg/kg、約2.6mg/kgから約2.7mg/kg、約2.7mg/kgから約2.8mg/kg、約2.8mg/kgから約2.9mg/kg、約2.9mg/kgから約3mg/kg、約3mg/kgから約3.1mg/kg、約3.1mg/kgから約3.2mg/kg、約3.2mg/kgから約3.3mg/kg、約3.3mg/kgから約3.4mg/kg、約3.4mg/kgから約3.5mg/kg、約3.5mg/kgから約3.6mg/kg、約3.6mg/kgから約3.7mg/kg、約3.7mg/kgから約3.8mg/kg、約3.8mg/kgから約3.9mg/kg、約3.9mg/kgから約4mg/kg、約0.4mg/kgから約0.6mg/kg、約0.6mg/kgから約0.8mg/kg、約0.8mg/kgから約1mg/kg、約1mg/kgから約1.2mg/kg、約1.2mg/kgから約1.4mg/kg、約1.4mg/kgから約1.6mg/kg、約1.6mg/kgから約1.8mg/kg、約1.8mg/kgから約2mg/kg、約2mg/kgから約2.2mg/kg、約2.2mg/kgから約2.4mg/kg、約2.4mg/kgから約2.6mg/kg、約2.6mg/kgから約2.8mg/kg、約2.8mg/kgから約3mg/kg、約3mg/kgから約3.2mg/kg、約3.2mg/kgから約3.4mg/kg、約3.4mg/kgから約3.6mg/kg、約3.6mg/kgから約3.8mg/kg、約3.8mg/kgから約4mg/kg、約0.4mg/kgから約0.7mg/kg、約0.7mg/kgから約1mg/kg、約1mg/kgから約1.3mg/kg、約1.3mg/kgから約1.6mg/kg、約1.6mg/kgから約1.9mg/kg、約1.9mg/kgから約2.2mg/kg、約2.2mg/kgから約2.5mg/kg、約2.5mg/kgから約2.8mg/kg、約2.8mg/kgから約3mg/kg、約3.3mg/kgから約3.6mg/kg、約3.6mg/kgから約4mg/kg、約0.4mg/kgから約1mg/kg、もしくは約0.5mg/kgから約1mg/kgのような約0.03mg/kgから約10mg/kg、またはこの範囲内のより小さい任意の範囲の用量は、1日1回の投与から1年に1回の投与、1日1回の投与から1年に2回の投与、1日1回から1年に3回の投与、1日1回の投与から3ヶ月毎の投与、1日1回の投与から2ヶ月毎の投与、1日1回の投与から2ヶ月毎の投与、1日1回の投与から毎月毎の投与、1日1回の投与から2〜4週毎の投与、1日1回の投与から1週間に1回の投与等のような反復経口投与にとって安全な投与量であり得る。
哺乳動物へのゾレドロン酸の投与の上記段落を参照した投与量は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは15回、もしくは約3から約10回、1日1回、または例えば1週間に1回、2週間毎に1回、月に1回等のそれほど頻繁なく安全に投与され得る。
いくつかの実施形態において、マウス、ラット、イヌ、霊長類、またはヒトのような哺乳動物へのゾレドロン酸の1日1回から週に1回の経口投与に関し、安全な反復投与量は、約0.01mg/kgから約0.02mg/kg、約0.02mg/kgから約0.03mg/kg、約0.03mg/kgから約0.04mg/kg、約0.04mg/kgから約0.05mg/kg、約0.05mg/kgから約0.06mg/kg、約0.06mg/kgから約0.07mg/kg、約0.07mg/kgから約0.08mg/kg、約0.08mg/kgから約0.09mg/kg、約0.09mg/kgから約0.1mg/kg、約0.1mg/kgから約0.11mg/kg、約0.11mg/kgから約0.12mg/kg、約0.12mg/kgから約0.13mg/kg、約0.13mg/kgから約0.14mg/kg、約0.14mg/kgから約0.15mg/kg、約0.15mg/kgから約0.16mg/kg、約0.16mg/kgから約0.17mg/kg、約0.17mg/kgから約0.18mg/kg、約0.18mg/kgから約0.19mg/kg、約0.19mg/kgから約0.2mg/kg、約0.2mg/kgから約0.21mg/kg、約0.21mg/kgから約0.22mg/kg、約0.22mg/kgから約0.23mg/kg、約0.23mg/kgから約0.24mg/kg、約0.24mg/kgから約0.25mg/kg、約0.25mg/kgから約0.26mg/kg、約0.26mg/kgから約0.27mg/kg、約0.27mg/kgから約0.28mg/kg、約0.28mg/kgから約0.29mg/kg、約0.29mg/kgから約0.3mg/kg、約0.3mg/kgから約0.31mg/kg、約0.31mg/kgから約0.32mg/kg、約0.32mg/kgから約0.33mg/kg、約0.33mg/kgから約0.34mg/kg、約0.34mg/kgから約0.35mg/kg、約0.35mg/kgから約0.36mg/kg、約0.36mg/kgから約0.37mg/kg、約0.37mg/kgから約0.38mg/kg、約0.38mg/kgから約0.39mg/kg、約0.39mg/kgから約0.4mg/kg、約0.05mg/kgから約0.2mg/kg、約0.05mg/kgから約0.15mg/kg、約0.06mg/kgから約0.15mg/kg、約0.07mg/kgから約0.15mg/kg、約0.08mg/kgから約0.15mg/kg、約0.09mg/kgから約0.15mg/kg、約0.1mg/kgから約0.15mg/kg、約0.03mg/kgから約0.5mg/kg、約0.06mg/kgから約0.2mg/kg、約0.07mg/kgから約0.2mg/kg、約0.08mg/kgから約0.2mg/kg、約0.09mg/kgから約0.2mg/kg、約0.1mg/kgから約0.2mg/kg、約0.4mgから約4mg、約0.4mg/kgから約0.6mg/kg、約0.6mg/kgから約0.8mg/kg、約0.8mg/kgから約1mg/kg、約1mg/kgから約1.2mg/kg、約1.2mg/kgから約1.4mg/kg、約1.4mg/kgから約1.6mg/kg、約1.6mg/kgから約1.8mg/kg、約1.8mg/kgから約2mg/kg、約2mg/kgから約2.2mg/kg、約2.2mg/kgから約2.4mg/kg、約2.4mg/kgから約2.6mg/kg、約2.6mg/kgから約2.8mg/kg、約2.8mg/kgから約3mg/kg、約3mg/kgから約3.2mg/kg、約3.2mg/kgから約3.4mg/kg、約3.4mg/kgから約3.6mg/kg、約3.6mg/kgから約3.8mg/kg、約3.8mg/kgから約4mg/kg、約0.5mg/kgから約2mg/kg、約0.6mg/kgから約2mg/kg、約0.7mg/kgから約2mg/kg、約0.8mg/kgから約2mg/kg、約0.5mg/kgから約1.5mg/kg、約0.6mg/kgから約1.5mg/kg、約0.7mg/kgから約1.5mg/kg、約0.8mg/kgから約1.5mg/kg、約0.5mg/kgから約0.9mg/kg、約0.6mg/kgから約0.9mg/kg、約0.7mg/kgから約0.9mg/kg、約0.5mg/kgから約1mg/kg、約0.6mg/kgから約1mg/kg、約0.7mg/kgから約1mg/kg、約0.8mg/kgから約1mg/kg、または約0.8mg/kgから約0.9mg/kgのような、約0.03mg/kgから約4mg/kgまたはこの範囲内の小さい任意の範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、マウス、ラット、イヌ、霊長類またはヒトのような哺乳動物へのゾレドロン酸の週に1回またはそれより少ない頻度の経口投与に関し、安全な反復投与量は、約0.4mg/kgから約0.6mg/kg、約0.6mg/kgから約0.8mg/kg、約0.8mg/kgから約1mg/kg、約1mg/kgから約1.2mg/kg、約1.2mg/kgから約1.4mg/kg、約1.4mg/kgから約1.6mg/kg、約1.6mg/kgから約1.8mg/kg、約1.8mg/kgから約2mg/kg、約2mg/kgから約2.2mg/kg、約2.2mg/kgから約2.4mg/kg、約2.4mg/kgから約2.6mg/kg、約2.6mg/kgから約2.8mg/kg、約2.8mg/kgから約3mg/kg、約3mg/kgから約3.2mg/kg、約3.2mg/kgから約3.4mg/kg、約3.4mg/kgから約3.6mg/kg、約3.6mg/kgから約3.8mg/kg、約3.8mg/kgから約4mg/kg、約4mg/kgから約4.2mg/kg、約4.2mg/kgから約4.4mg/kg、約4.4mg/kgから約4.6mg/kg、約4.6mg/kgから約4.8mg/kg、約4.8mg/kgから約5mg/kg、約5mg/kgから約5.2mg/kg、約5.2mg/kgから約5.4mg/kg、約5.4mg/kgから約5.6mg/kg、約5.6mg/kgから約5.8mg/kg、約5.8mg/kgから約6mg/kg、約6mg/kgから約6.2mg/kg、約6.2mg/kgから約6.4mg/kg、約6.4mg/kgから約6.6mg/kg、約6.6mg/kgから約6.8mg/kg、約6.8mg/kgから約7mg/kg、約7mg/kgから約7.2mg/kg、約7.2mg/kgから約7.4mg/kg、約7.4mg/kgから約7.6mg/kg、約7.6mg/kgから約7.8mg/kg、約7.8mg/kgから約8mg/kg、約8mg/kgから約8.2mg/kg、約8.2mg/kgから約8.4mg/kg、約8.4mg/kgから約8.6mg/kg、約8.6mg/kgから約8.8mg/kg、約8.8mg/kgから約9mg/kg、約9mg/kgから約9.2mg/kg、約9.2mg/kgから約9.4mg/kg、約9.4mg/kgから約9.6mg/kg、約9.6mg/kgから約9.8mg/kg、約9.8mg/kgから約10mg/kg、約0.5mg/kgから約2mg/kg、約0.6mg/kgから約2mg/kg、約0.7mg/kgから約2mg/kg、約0.8mg/kgから約2mg/kg、約0.5mg/kgから約1.5mg/kg、約0.6mg/kgから約1.5mg/kg、約0.7mg/kgから約1.5mg/kg、約0.8mg/kgから約1.5mg/kg、約0.5mg/kgから約1mg/kg、約0.6mg/kgから約1mg/kg、約0.7mg/kgから約1mg/kg、約0.8mg/kgから約1mg/kg、または約0.8mg/kgから約0.9mg/kgのような、約0.4mgから約10mgまたはこの範囲内の任意の小さい範囲であり得る。
いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターはゾレドロン酸を含み、および経口のゾレドロン酸またはその二ナトリウム塩は、静脈内のような非経口で投与される約0.1mgから約10mgのゾレドロン酸またはその塩と組み合わせて、投与されてもよい。いくつかの実施形態において、約50mg、約100mgまたは約150mgのゾレドロン酸の二ナトリウム塩が、静脈内のような非経口の1mgゾレドロン酸と組み合わせて、経口投与される。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の非経口投与量は、約0.25mgから約25mg、約0.25mgから約10mgまたは約0.5mgから約7.5mgである。
例えば、ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビター、または他のビスホスホネートの経口投与に関して、炎症、関節炎、CRPS、または本明細書に記載の任意の他の状態に関連する疼痛の治療のために、破骨細胞インヒビターが投与される前、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、少なくとも約10時間、または少なくとも約12時間破骨細胞インヒビターが投与される哺乳動物またはヒトが食べ物を食べないまたは飲み物を飲まない(経口剤形を飲み込むのに必要な任意の水以外)場合にそれは役立ち得る。また、破骨細胞インヒビターが投与される前、少なくとも約30分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、または少なくとも約4時間破骨細胞インヒビターが投与される哺乳動物またはヒトが食べ物を食べないまたは飲み物を飲まない場合にそれは役立ち得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸が投与されるヒトは、破骨細胞インヒビターを含む剤形を受けた後少なくとも約30分または約1時間横になるのを避ける、または直立のままもしくは直立に座る。破骨細胞インヒビターの経口投与前または後に食べ物または飲み物を避けることは、破骨細胞インヒビターのバイオアベイラビリティーを改善し得る。
剤形における破骨細胞インヒビターの経口バイオアベイラビリティーは変化し得る。ある剤形は、バイオアベイラビリティーを増強するために添加される成分を有し得る。しかし、バイオアベイラビリティー増強は、効果的である経口剤形には、必ずしも必要ではない。いくつかの実施形態において、剤形はバイオアベイラビリティー増強剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、経口剤形は、約0.01%から約10%、約0.1%から約7%または約0.1%から約5%等の例えばゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターの経口バイオアベイラビリティーを有し得る。バイオアベイラビリティーを増強するための成分または他の方法が無い場合でも、ゾレドロン酸のようなビスホスホネートは、典型的には、経口剤形において低いバイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは増強されていないか、または実質的に増強されていない。例えば、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約0.01%から約5%、約0.01%から約4%、約0.1%から約3%、約0.1%から約2%、約0.2%から約2%、約0.2%から約1.5%、約0.3%から約1.5%、約0.3%から約1%、約1%から約3%、約1.2%から約3.5%、約1.2%から約3%、約1%から約4%、約1.5%から約4.5%、約0.1%から約0.5%、約0.3%から約0.5%、約0.5%から約1%、約0.6%から約0.7%、約0.7%から約0.8%、約0.8%から約0.9%、約0.9%、約1%から約1.1%、約1.1%から約1.2%、約1.2%から約1.3%、約1.3%から約1.4%、約1.4%から約1.5%、約1.5%から約1.6%、約1.6%から約1.8%、約1.8%から約2%、または約2%から2.5%であり得る。
1つの実施の形態は、例えば、ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターを含む医薬組成物であり、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.01%から約10%である。
いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口バイオアベイラビリティーは、約0.01%から約5%、約0.1%から約7%、約0.1%から約5%、約0.1%から約3%、約0.1%から約2%、約0.2%から約2%、約0.2%から約1.5%、約0.3%から約1.5%、または約0.3%から約1.0%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.01%から約5%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.1%から約7%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.1%から約5%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.1%から約3%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.1%から約2%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.2%から約2%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.2%から約1.5%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.3%から約1.5%である。
いくつかの実施形態において、剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは約0.3%から約1.0%である。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約10mgから約300mgのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約2から約15日間連続で毎日投与される。この投薬計画(レジメン)は、1ヶ月毎に1回、2ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、4ヶ月毎に1回、5ヶ月毎に1回、6ヶ月毎に1回、1年毎に1回または2年毎に1回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約10mgから約150mgまたは約10mgから約100mgのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約2から約15日間連続で毎日投与される。この投薬計画(レジメン)は、1ヶ月毎に1回、2ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、4ヶ月毎に1回、5ヶ月毎に1回、6ヶ月毎に1回、1年毎に1回または2年毎に1回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約10mgから約150mgまたは約10mgから約100mgのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約5から約10日間連続で毎日投与される。この投薬計画(レジメン)は、1ヶ月毎に1回、2ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、4ヶ月毎に1回、5ヶ月毎に1回、6ヶ月毎に1回、1年毎に1回または2年毎に1回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、約40mgから約150mgのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含み、約5から約10日間連続で毎日投与される。この投薬計画(レジメン)は、1ヶ月毎に1回、2ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、4ヶ月毎に1回、5ヶ月毎に1回、6ヶ月毎に1回、1年毎に1回または2年毎に1回、繰り返され得る。
いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸は、約100mgから約2000mgを1回の投与量として、投与され得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸は、約300mgから約1500mgを1回の投与量として、投与され得る。いくつかの実施形態において、経口ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸は、約200mgから約1000mgを1回の投与量として、投与され得る。ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸の投与量は、1回または分割された投与量において、投与され得る。
ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターは、例えば、不活性希釈剤または食用担体と一緒に、経口投与のために処方配合され得る。または、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤中に圧縮されていてもよいし、食事の食物に直接組み込まれていてもよい。経口治療投与では、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、経口摂取錠剤、バッカル錠、コーティング錠、トローチ、カプセル、エリキシル、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、ウェハース、パッチ等の形態において使用され得る。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルおよびそれに類似するものは、次の1以上をも含有してもよい。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤。ユニット剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリーまたはオレンジフレーバーのような香料を含有し得る。剤形または医薬組成物における当該材料は、使用される量において薬学的に純粋で実質的に非毒性であることが、所望され得る。
ある組成物または剤形は、液体であってもよいし、または液体中に分散された固形相を含んでもよい。
ゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸のような破骨細胞インヒビターは、非経口または腹腔内投与のために配合処方され得る。遊離酸または薬学的に許容される塩のような、活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中において調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物内に、またはそれらの中に、分散された油を有することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、プロソルブのようなケイ化微結晶セルロースを含み得る。例えば、約20%(wt/wt)から約70%(wt/wt)、約10%(wt/wt)から約20%(wt/wt)、約20%(wt/wt)から約40%(wt/wt)、約25%(wt/wt)から約30%(wt/wt)、約40%(wt/wt)から約50%(wt/wt)、または、約45%(wt/wt)から約50%(wt/wt)のケイ化微結晶セルロースが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、クロスポビドンのような架橋ポリビニルピロリドンを含み得る。例えば、約1%(wt/wt)から約10%(wt/wt)、約1%(wt/wt)から約5%(wt/wt)、または、約1%(wt/wt)から約3%(wt/wt)の架橋ポリビニルピロリドンが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、アエロジルのようなヒュームドシリカを含み得る。例えば、約0.1%(wt/wt)から約10%(wt/wt)、約0.1%(wt/wt)から約1%(wt/wt)、または、約0.4%(wt/wt)から約0.6%(wt/wt)のヒュームドシリカが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、経口剤形は、ステアリン酸マグネシウムを含み得る。例えば、約0.1%(wt/wt)から約10%(wt/wt)、約0.1%(wt/wt)から約1%(wt/wt)、または、約0.4%(wt/wt)から約0.6%(wt/wt)のステアリン酸マグネシウムが、経口剤形または経口剤形のユニット中に存在してもよい。
ゾレドロン酸または別のビスホスホネートまたは破骨細胞インヒビターを含む経口剤形は、当該経口剤形の複数のユニットを含む医薬製品中に含まれてもよい。
毎日使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の28、29、30または31ユニットを含有することができる。毎日使用での約6週間分の供給では、当該経口剤形の40から45ユニットを含有することができる。毎日使用での約3ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の85から95ユニットを含有することができる。毎日使用での約6ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の170から200ユニットを含有することができる。毎日使用での約1年間分の供給では、当該経口剤形の350から380ユニットを含有することができる。
毎週使用する経口剤形を含有する医薬製品は、月毎の供給のために、当該経口剤形の4または5ユニットを含有することができる。毎週使用での約2ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の8から9ユニットを含有することができる。毎週使用での約6週間分の供給では、当該経口剤形の6ユニットを含有することができる。毎週使用での約3ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の12、13または14ユニットを含有することができる。毎週使用での約6ヶ月間分の供給では、当該経口剤形の22から30ユニットを含有することができる。毎週使用での約1年間分の供給では、当該経口剤形の45から60ユニットを含有することができる。
医薬製品は、他の投薬計画(レジメン)に適応させてもよい。例えば、医薬製品は当該経口剤形の5から10ユニットを含んでもよく、当該経口剤形のそれぞれのユニットは約40mgから約150mgのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含有する。ある医薬製品は当該経口剤形の1から10ユニットを含んでもよく、当該製品は約200mgから約2000mgのゾレドロン酸、イバンドロン酸またはミノドロン酸を含有する。そのような製品で、当該経口剤形のそれぞれのユニットを、月の初めにおいて、例えば、1ヶ月の間で1から10日間または5から10日間、毎日摂取してもよい。
ゾレドロン酸、ミノドロン酸、もしくはイバンドロン酸またはその塩のような適切なビスホスホネートのような破骨細胞インヒビターを含むいくつかの経口剤形は、腸溶性コーティングまたはフィルムコーティングを有し得る。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、腸溶コーティングを有する錠剤を含む。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、腸溶コーティングを有するカプセルを含む。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、フィルムコーティングを有する錠剤を含む。いくつかの実施形態において、破骨細胞インヒビターの経口剤形は、フィルムコーティングを有するカプセルを含む。
デノスマブなどのRANKまたはRANKLに対する抗体の有用な投与量は、約0.1mg/kgから約20mg/kg、約0.75mg/kgから約7.5mg/kg、約0.1mg/kgから約5mg/kg、約1mg/kgから約2mg/kg、約10mg/kgから約20mg/kg、約12から約17mg/kg、約15mg/kgから約20mg/kg、約1mg/kg、約1mg/kgから約10mg/kg、または、哺乳動物の体重に基づいてこれらの範囲によって境界づけられる任意の値、もしくは哺乳動物の体重に基づいてこれらの範囲の間の任意の値である。選択された投与量は、特に慢性的な状態のために繰り返し投与されてもよく、または治療が進行するにつれて投与当たりの量が増減してもよい。選択された投与量は、1週間に1回以上、1ヶ月に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、または年毎投与することができる。
いくつかの実施形態において、60mgのデノスマブを、治療を必要とする患者に皮下投与する。いくつかの実施形態において、投与は、6ヶ月毎に繰り返される。
化合物1および/または化合物2の一部がゾレドロン酸生成物から除去され得る方法がたくさんある。例えば、HPLC、分取TLC、結晶化、昇華、またはゾーン精製を用いることができる。HPLC、TLCまたは結晶化において有用であり得る溶媒は、限定されないが、水、またはヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、酢酸、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等の有機溶媒を含み得る。勾配、または2つの溶媒系も同様に使用することができる。例えば、HPLC分離は、水で溶出することにより開始してもよく、水での溶出後しばらくして、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、酢酸、酢酸メチルまたは他の溶媒などの有機溶媒を徐々に水に添加してまたは水と完全に置き換えることができる。同様に、結晶化または再結晶化は、単一の溶媒、または溶媒の組み合わせを使用することができる。例えば、ゾレドロン酸またはその塩、例えば二ナトリウム塩は、水、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸などから、またはこれらの溶媒もしくは他の溶媒の組み合わせなどから再結晶化され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸またはその塩、例えば二ナトリウム塩は、水または酢酸のような1つの溶媒に溶解され得、そしてヘキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸、エタノール、メタノール、またはそれらの組み合わせのような第2の溶媒または溶媒系によって結晶化され得る。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでヘキサンを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでジエチルエーテルを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでクロロホルムを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでジクロロメタンを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いで酢酸エチルを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、酢酸メチルを添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いで酢酸を添加することによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでエタノールを加えることによって結晶化させる。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸の二ナトリウム塩を水に溶解し、次いでメタノールを添加することによって結晶化させる。水および第2の溶媒を使用する実施形態において、第2の溶媒に対する水の比(第2の溶媒)は、約1:100から約100:1、約1:10から約1:5、約1:5から約1:4、約1:4から約1:3、約1:3から約1:2、約1:2から約1:1、約1:1から約2:1、約2:1から約3:1、約3:1から約4:1、約4:1から約5:1、または約1:1から約10:1であり得る。
いくつかの実施形態において、HPLCまたはTLCおよび結晶化のような、上記段落に列挙した2つの方法の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態において、HPLC、分取TLC、結晶化、昇華、またはゾーン精製などの方法を繰り返してもよい。いくつかの実施形態において、上記段落に列挙された精製方法を2回行うことができる。いくつかの実施形態において、上記段落に列挙された精製方法は、3回または4回実施され得る。
以下の実施例において、ゾレドロン酸をゾレドロン酸二ナトリウム四水和物として二ナトリウム塩形態において投与した。バイオアベイラビリティー増強剤は、試験組成物において使用しなかった。
実施例1
炎症性疼痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
炎症性疼痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、ラットの完全フロイントアジュバント(CFA)モデルを使用して調べた。0日目において、スプラーグドーリー(Sprague−Dawley)ラットの左後足の中へ75μL容積の100%CFAを注入することによって、炎症性疼痛を誘導し、続いて1から3日目において評価した。動物には、1から3日目において、毎日、溶媒(コントロール)、ゾレドロン酸18mg/m2(もしくは3mg/kg)、ゾレドロン酸120mg/m2(もしくは20mg/kg)、または、ゾレドロン酸900mg/m2(もしくは150mg/kg)を経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。動物からヒトへ開始投与量を外挿するための現在のFDAガイドラインの下では、mg/m2において表されている投与量は、哺乳動物種間で同等に考慮している。従って、例えば、ラットにおける18mg/m2は、ヒトにおける18mg/m2と同等に考慮されるが、一方では、ラットにおける3mg/kgはヒトにおける3mg/kgと同等になり得ない。
炎症性疼痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
炎症性疼痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、ラットの完全フロイントアジュバント(CFA)モデルを使用して調べた。0日目において、スプラーグドーリー(Sprague−Dawley)ラットの左後足の中へ75μL容積の100%CFAを注入することによって、炎症性疼痛を誘導し、続いて1から3日目において評価した。動物には、1から3日目において、毎日、溶媒(コントロール)、ゾレドロン酸18mg/m2(もしくは3mg/kg)、ゾレドロン酸120mg/m2(もしくは20mg/kg)、または、ゾレドロン酸900mg/m2(もしくは150mg/kg)を経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。動物からヒトへ開始投与量を外挿するための現在のFDAガイドラインの下では、mg/m2において表されている投与量は、哺乳動物種間で同等に考慮している。従って、例えば、ラットにおける18mg/m2は、ヒトにおける18mg/m2と同等に考慮されるが、一方では、ラットにおける3mg/kgはヒトにおける3mg/kgと同等になり得ない。
CFA注入前の0日目、ならびに1から3日目における基線(ベースライン)および治療後(Post−treatment)において、溶媒および薬剤治療の動物における炎症性疼痛の値(機械的痛覚過敏)を得た。疼痛は、デジタルランダル−セリット(digital Randall−Selitto)デバイス(dRS;IITC Life Sciences,Woodland Hills,CA)を使用して評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第3および第4中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約10秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、300gのカットオフ値が使用された。
炎症性疼痛の回復は次の式に従って計算した。
%回復=(治療後−CFA処置後基線)/(CFA処置前基線−CFA処置後基線)×100
%回復=(治療後−CFA処置後基線)/(CFA処置前基線−CFA処置後基線)×100
実験は、1群当たり9から10の動物を使用して行った。
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、炎症性疼痛の閾値を有意に改善した。様々な時間において測定された疼痛の閾値を、図1において示す。18mg/m2の群における足の圧縮の閾値は、治療開始から30分後から、全体の測定期間の間、溶媒よりも高くなっていた。3日目において、18mg/m2および900mg/m2の両方の群における足の圧縮の閾値は、溶媒よりも大きくなっていた。基線から49%および83%の疼痛の閾値における改善が、それぞれ、18mg/m2および900mg/m2の群で観察された。
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、炎症性疼痛の閾値を有意に改善した。様々な時間において測定された疼痛の閾値を、図1において示す。18mg/m2の群における足の圧縮の閾値は、治療開始から30分後から、全体の測定期間の間、溶媒よりも高くなっていた。3日目において、18mg/m2および900mg/m2の両方の群における足の圧縮の閾値は、溶媒よりも大きくなっていた。基線から49%および83%の疼痛の閾値における改善が、それぞれ、18mg/m2および900mg/m2の群で観察された。
経口投与ゾレドロン酸は、18mg/m2投与量において炎症性疼痛の29%の回復をもたらし、900mg/m2投与量において48%の回復をもたらしていた。この効果の大きさは、同様の炎症性疼痛のモデルにおいて試験した場合、市販されているNSAIDの臨床投与量で得られるものに匹敵するものである。現在のFDAガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、1.62m2である。従って、毎日での18mg/m2投与量は、毎月での約500から560mg/m2投与量に対応し、または約800から900mgのヒト投与量に対応する。
驚くべき事に、2つの多い方の投与量では、投与の最初の2日間において、溶媒よりも低い閾値となる結果になった。120mg/m2の群は、評価期間中の全ての時点において、溶媒に対してほぼ等しいか、または劣っていた。900mg/m2の群が3日目において有効性を示したが、この結果は、投与中止から2日後に、この群における全ての動物の安楽死を余儀なくさせる顕著な毒性が伴うものであった。
実施例2
関節炎痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
関節炎痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、関節炎痛のラットの完全フロイントアジュバント(CFA)モデルにおいて調べた。このモデルでは、関節炎痛を発達させるために、左後足の中へ75μL容積の100%完全フロイントアジュバント(CFA)を注入し、10から14日の期間において続けた。動物には、CFA注入処置の最初の3日間において、溶媒(コントロール)、ゾレドロン酸54mg/m2(もしくは9mg/kg)、または、ゾレドロン酸360mg/m2(もしくは60mg/kg)を、3つに等分した毎日の投与量において分けて経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。
関節炎痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
関節炎痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、関節炎痛のラットの完全フロイントアジュバント(CFA)モデルにおいて調べた。このモデルでは、関節炎痛を発達させるために、左後足の中へ75μL容積の100%完全フロイントアジュバント(CFA)を注入し、10から14日の期間において続けた。動物には、CFA注入処置の最初の3日間において、溶媒(コントロール)、ゾレドロン酸54mg/m2(もしくは9mg/kg)、または、ゾレドロン酸360mg/m2(もしくは60mg/kg)を、3つに等分した毎日の投与量において分けて経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。
溶媒および薬剤治療動物における関節炎痛(機械的痛覚過敏)は、デジタルランダル−セリット(digital Randall−Selitto)デバイス(dRS;IITC Life Sciences,Woodland Hills,CA)を使用して、CFA注入処置後の14日目において評価した。動物は、試験に用いる後肢を残して、拘束スリングに留めて配置した。足の圧縮の閾値は、第3および第4中足骨の間に配置されたドーム状の先端を用いて、後足の底面への圧力増加を適用することにより測定された。圧力は、徐々に、約10秒間にわたって適用された。測定は、発声、もがきまたは撤退の、初めに観測された侵害防御行動から得られた。動物への損傷を防ぐために、300gのカットオフ値が使用された。
同側の(CFA注入側の)足における関節炎痛の回復は次の式に従って計算した。
%回復=(同側の薬剤閾値−同側の溶媒閾値)/(反対側の溶媒閾値−同側の溶媒閾値)×100
%回復=(同側の薬剤閾値−同側の溶媒閾値)/(反対側の溶媒閾値−同側の溶媒閾値)×100
実験は、1群当たり7から10の動物を使用して行った。
結果
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、関節炎痛の閾値を有意に改善していた。図2Aおよび図2Bに示すように、ゾレドロン酸の経口投与は、投与量に応じた関節炎痛の回復をもたらした。54mg/m2の群においては33%の回復が観察され、360mg/m2の群においては54%の回復が観察された。現在のFDAガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、1.62m2である。従って、ラットにおける54mg/m2は約87mgの示唆されたヒト投与量と同等であり、ラットにおける360mg/m2は約583mgの示唆されたヒト投与量と同等である。
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、関節炎痛の閾値を有意に改善していた。図2Aおよび図2Bに示すように、ゾレドロン酸の経口投与は、投与量に応じた関節炎痛の回復をもたらした。54mg/m2の群においては33%の回復が観察され、360mg/m2の群においては54%の回復が観察された。現在のFDAガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、1.62m2である。従って、ラットにおける54mg/m2は約87mgの示唆されたヒト投与量と同等であり、ラットにおける360mg/m2は約583mgの示唆されたヒト投与量と同等である。
実施例3
ゾレドロン酸の経口投与を用いた複合性局所疼痛症候群の治療
ゾレドロン酸の経口投与の効果を、複合性局所疼痛症候群(CRPS)のラット脛骨骨折モデルにおいて調べた。CRPSは、Guo TZら(Pain.2004;108:95−107)によって開示されているように、ラットの右遠位脛骨を破砕し骨折した後足を4週間において型に入れる(ギブスをする)ことにより、ラットに誘導した。この動物モデルは、ヒトのCRPS患者において観察される扇動外傷、自然病歴、徴候、症状および病理学的変化を再現することが示されている(Kingery WS et al.,Pain.2003;104:75−84)。
ゾレドロン酸の経口投与を用いた複合性局所疼痛症候群の治療
ゾレドロン酸の経口投与の効果を、複合性局所疼痛症候群(CRPS)のラット脛骨骨折モデルにおいて調べた。CRPSは、Guo TZら(Pain.2004;108:95−107)によって開示されているように、ラットの右遠位脛骨を破砕し骨折した後足を4週間において型に入れる(ギブスをする)ことにより、ラットに誘導した。この動物モデルは、ヒトのCRPS患者において観察される扇動外傷、自然病歴、徴候、症状および病理学的変化を再現することが示されている(Kingery WS et al.,Pain.2003;104:75−84)。
骨折および型入れの日において開始し、動物に、溶媒(コントロール)またはゾレドロン酸のいずれかを、28日間にわたり18mg/m2/日(3mg/kg/日)の投与量において、経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、胃管栄養法により投与した。動物は、投与前4時間および投与後2時間において絶食させた。28日の期間の最後において、型を取り外し、次の日において、ラットを、後足の疼痛、浮腫および暖気について試験した。
疼痛評価
痛覚過敏および体重負荷の測定によって、疼痛を評価した。
痛覚過敏および体重負荷の測定によって、疼痛を評価した。
痛覚過敏を評価するために、アップダウン・フォンフレイテストのパラダイムを使用した。ラットを、ワイヤーメッシュ底を有する透明なプラスチックシリンダー(直径20cm)中に配置し、15分間順応させた。0.41gから15.14gの剛性の範囲の8つの一連のフォンフレイヘアの1つを用いて、足を試験した。フォンフレイヘアは、円環のパッドを避けるように気を付けておよそミッドソールにおける後足底皮膚に対して適用された。ファイバーを、それがわずかに曲がり、その後その位置において6秒間揺さぶられるまで、押し当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。ファイバーからの後足撤退は、肯定的な反応であったと考えられた。最初のファイバー提示圧は2.1gであり、50%の閾値のすぐ近くにおいて6つの反応を生じるように、ディクソンのアップダウン法に従って当該ファイバーを当てた。刺激は、数秒の間隔において当てられた。
後足体重負荷、疼痛の体位性影響を測定するために、インキャパシタンスデバイス(IITC Inc.Life Sciences Woodland,CA,USA)を使用した。別々の金属スケール板上に後足を静止させた状態で、装置にわたり、ラットを垂直配置に手動で保持し、ラットの全体重を後足上に支持させた。それぞれの測定の持続時間は6秒であり、10連続での測定を60秒間隔で行った。(最高のものと最低のものを除く)8つの測定値を、両側後足体重負荷値を算出するために、平均化した。体重負荷データは、右(骨折)と左との間の後足体重負荷値の比率((2R/(R+L))×100%)として分析した。
浮腫評価
背側−腹側の後足厚さを判定するために、レーザーセンサ技術を使用した。基線の試験の前に、第3中足骨の中間点を超えた背側皮膚上において、両側後足に2から3mmスポットの入れ墨を入れた。レーザー測定では、それぞれのラットにイソフルランで簡単に麻酔をし、その後、レーザー下のテーブル上部上において後足が静止されるように垂直に保持した。足関節の上部に適用される小さな金属ロッドを用いて、足をテーブル上部に平らに穏やかに保持した。光学三角測量を利用し、測距センサを備えるレーザーを使用して、テーブル上部までの距離および入れ墨箇所における後足の上部までの距離を測定し、当該距離を、背側−腹側の足の厚さを算出するために使用した。この実験において使用された測定センサデバイス(4381 Precicura,Limab,Goteborg,Sweden)は、0.01mmの分解能を備える200mmの測定範囲を有している。
背側−腹側の後足厚さを判定するために、レーザーセンサ技術を使用した。基線の試験の前に、第3中足骨の中間点を超えた背側皮膚上において、両側後足に2から3mmスポットの入れ墨を入れた。レーザー測定では、それぞれのラットにイソフルランで簡単に麻酔をし、その後、レーザー下のテーブル上部上において後足が静止されるように垂直に保持した。足関節の上部に適用される小さな金属ロッドを用いて、足をテーブル上部に平らに穏やかに保持した。光学三角測量を利用し、測距センサを備えるレーザーを使用して、テーブル上部までの距離および入れ墨箇所における後足の上部までの距離を測定し、当該距離を、背側−腹側の足の厚さを算出するために使用した。この実験において使用された測定センサデバイス(4381 Precicura,Limab,Goteborg,Sweden)は、0.01mmの分解能を備える200mmの測定範囲を有している。
後足温度測定
後足の温度は、足の皮膚に対して適用される細線熱電対(Omega,Stanford,CT,USA)を使用して測定した。後足当たり6箇所を試験した。それぞれの後足での6測定値は、平均温度として平均化された。
後足の温度は、足の皮膚に対して適用される細線熱電対(Omega,Stanford,CT,USA)を使用して測定した。後足当たり6箇所を試験した。それぞれの後足での6測定値は、平均温度として平均化された。
結果
図3に示すように、ゾレドロン酸の経口投与での治療は、溶媒で処置された動物と比較すると、疼痛反転させ、体重負荷を回復し、および浮腫を防止した。
図3に示すように、ゾレドロン酸の経口投与での治療は、溶媒で処置された動物と比較すると、疼痛反転させ、体重負荷を回復し、および浮腫を防止した。
図4に示すように、右(骨折)後足におけるフォンフレイでの疼痛の閾値は、溶媒で処置された動物における反対側(通常)後足に対して、72%減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、骨折で誘発される疼痛を77%反転させた。
図5に示すように、体重負荷、疼痛の体位性影響における減少は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群では顕著に大きかった。骨折後肢における体重負荷は、溶媒処置群において、通常の55%に減少していた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置と比較して、後肢体重負荷は有意に回復していた(通常の86%)。
図6に示すように、浮腫の発達を反映する、後足厚さの予想される増加は、ゾレドロン酸治療群と比較して、溶媒処置群において大きくなっていた。ゾレドロン酸治療は、溶媒処置に対して60%後足浮腫を減少させていた。
ゾレドロン酸は、溶媒処置に対して5%後足暖気を減少させた。
上記の実験における毎日の投与量は、18mg/m2/日であった。現在のFDAガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、1.62m2である。従って、18mg/m2の毎日の投与量は、約500から560mg/m2の毎月の投与量に対応し、または約800から900mgのヒト投与量に対応する。
実施例6
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の溶解度
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を測定した。試験化合物の1グラムをビーカー中で測定した。その後、脱塩水(pH5.5)を当該試験化合物へと少量ずつ添加し、当該混合物に超音波処理を適用した。完全に溶解するまで、当該手順を続けた。目視できる物質が無くなり透明な溶液が存在した時に、完全溶解に達したと判定した。当該完全溶解に達するために必要とされる水の体積を、100mL当たりのグラムにおいて表される溶解度の値を算出するために使用した。当該手順は、それぞれの化合物において行われた。
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の溶解度
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を測定した。試験化合物の1グラムをビーカー中で測定した。その後、脱塩水(pH5.5)を当該試験化合物へと少量ずつ添加し、当該混合物に超音波処理を適用した。完全に溶解するまで、当該手順を続けた。目視できる物質が無くなり透明な溶液が存在した時に、完全溶解に達したと判定した。当該完全溶解に達するために必要とされる水の体積を、100mL当たりのグラムにおいて表される溶解度の値を算出するために使用した。当該手順は、それぞれの化合物において行われた。
結果
図7に示すように、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度は、ゾレドロン酸の溶解度の約50倍である。ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物は、ゾレドロン酸における、僅か0.25g/100mLの溶解度と比較して、12.5g/100mLの溶解度を有している。
図7に示すように、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度は、ゾレドロン酸の溶解度の約50倍である。ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物は、ゾレドロン酸における、僅か0.25g/100mLの溶解度と比較して、12.5g/100mLの溶解度を有している。
実施例7
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウムの経口投与のバイオアベイラビリティー
純粋なゾレドロン酸またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩(ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物)のいずれかを含む錠剤が製造された。両タイプの錠剤は、錠剤当たり50mgのゾレドロン酸当量を有した。酸と二ナトリウム塩との間の分子量の差を考慮して調製された量で同一の賦形剤が両タイプの錠剤で用いられた。
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウムの経口投与のバイオアベイラビリティー
純粋なゾレドロン酸またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩(ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物)のいずれかを含む錠剤が製造された。両タイプの錠剤は、錠剤当たり50mgのゾレドロン酸当量を有した。酸と二ナトリウム塩との間の分子量の差を考慮して調製された量で同一の賦形剤が両タイプの錠剤で用いられた。
ゾレドロ酸二ナトリウムの形態(グループ1)または純粋なゾレドロン酸の形態(グリープ2)いずれかで150mgのゾレドロン酸当量を有する錠剤をビーグルイヌに経口的投与した。各動物は、3つの50mg当量の錠剤(全150mg)が与えられ、それらは一緒に投与された。動物の下の裏に錠剤を置く前に、動物の口腔を水で湿らせた。動物を投与前後で絶食させた。動物は、投与の日で生後6ヶ月から9ヶ月で6から10kgの重量だった。1グループ当たり3匹のイヌだった。
ゾレドロン酸の血漿濃度の測定のための投与後、様々なポイントで頸静脈の静脈穿刺によって各動物から連続血液サンプルを採取した。抗凝固剤としてK2EDTAを含む冷却試験管に血液試料を集めた。次いで、試料を血漿導出のために10分間、+4℃、約3000rpmで遠心分離した。ゾレドロン酸の血漿濃度は、LC/MS/MS法を用いて測定した。
結果
各グループのイヌにおけるゾレドロン酸の平均血漿濃度は、表1にまとめられ、図8に示される。ゾレドロン酸の検知可能な血漿濃度は、全48時間観察され、測定された。
各グループのイヌにおけるゾレドロン酸の平均血漿濃度は、表1にまとめられ、図8に示される。ゾレドロン酸の検知可能な血漿濃度は、全48時間観察され、測定された。
ゾレドロン酸二ナトリウムは、純粋ゾレドロン酸よりも非常に高いゾレドロン酸の血漿濃度を生成し、塩形態で改善された経口吸収を示した。ピーク血漿濃度(C最大)を用いて測定すると、二ナトリウム塩は、純粋ゾレドロン酸と比べてバイオアベイラビリティーにおいて事実上119%且つ重量調整で74%の増量をもたらした。血漿濃度曲線(AUC0−∞)下面積を使用して測定すると、バイオアベイラビリティーは、事実上および重量調整基準でそれぞれ、二ナトリウム塩が純粋ゾレドロン酸よりも84%および46%大きくなった。ニナトリム塩の平均AUC0−∞は4073ng・時間/mLであり、二酸の平均AUC0−∞は2217ng・時間/mLであった。AUC0−∞は、用量に比例することが見出された。こうして、試験されたイヌと同様のビーグルイヌについては、約3mgから約4mgの二ナトリウム塩では約100ng・時間/mLのAUC0−∞をもたらすことが期待され、約7mgから約8mgの二ナトリウム塩では約200ng・時間/mLのAUC0−∞をもたらすことが期待されるであろう。
実施例8
錠剤は、遊離酸または二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を同じ賦形剤と配合することにより調製された。より多くの活性剤の量を含む剤形にとって、約100mgに錠剤の重量を維持するために賦形剤の量は比例して低減される。配合後、材料は様々な圧力で圧縮され、その後フィルムコーティングされる。得られた錠剤は、Dr.Schleuniger Pharmatron 8M錠剤硬度テスターを用いて硬度がテストされた。その結果を表2および図9に示す。
錠剤は、遊離酸または二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を同じ賦形剤と配合することにより調製された。より多くの活性剤の量を含む剤形にとって、約100mgに錠剤の重量を維持するために賦形剤の量は比例して低減される。配合後、材料は様々な圧力で圧縮され、その後フィルムコーティングされる。得られた錠剤は、Dr.Schleuniger Pharmatron 8M錠剤硬度テスターを用いて硬度がテストされた。その結果を表2および図9に示す。
関節痛、骨髄病変、および骨関節炎に関連するいくつかの実施形態は、臨床研究からのデータを分析した結果として考えられた。この研究の結果のいくつかは、Ann Rheum Dis 2012; 71:1322−1328に記載されているLaslettらによって報告された。以下に報告された記述およびデータの一部は、本出願を出願する前に公開されていなかった。臨床的膝関節症および膝骨病変(BML)を有する52人の患者を無作為化して、静脈内ゾレドロン酸(5mg)またはプラセボを二重盲検法で投与した。全ての患者は、磁気共鳴映像法(MRI)で罹患した膝に少なくとも1つの骨髄病変(BML)を有していなければならなかった。骨関節炎研究協会(OARSI)アトラスに準拠して採点された関節狭窄(JSN)の決定のために、すべての患者について膝のX線写真を撮った。患者は、関節腔の狭窄(OARSIグレード0)、またはより大きい程度の関節腔の狭窄(OARSIグレード1およびグレード2)のいずれかも有していなかった。26人の患者をゾレドロン酸(それぞれOARSIグレード0、1、および2で8、6、および12)で治療した。26人の患者がプラセボを受けた(それぞれOARSIグレード0、1および2で8、8および10)。
痛みを示さない0および極端な痛みを表す100での100mmの視覚的アナログスケール(VAS)を用いて、ベースラインおよび3ヶ月の時点で疼痛強度を評価した。ベースラインから3ヶ月までの疼痛強度の変化を計算した。
ゾレドロン酸治療では、関節腔狭窄のない患者(OARSIグレード0)ではプラセボと比較して疼痛が有意に減少したが、関節腔狭窄患者(OARSIグレード1〜2)ではそうではなかった。表3および図10に示すように、OARSIグレード0群のプラセボと比較して、平均VASスコアは15mmだけ減少したが、OARSIグレード1〜2の患者でのプラセボと比較して僅か0.28だけであった。
ゾレドロン酸群では、3ヶ月の時点での平均VASスコアは、OARSIグレード0および1の患者ではそれぞれ約25mmおよび21mmだけベースラインから減少したが、OARSIグレード2の患者では僅か9mmだけ減少した(図11)。
ゾレドロン酸治療では、ベースラインVAS疼痛強度スコアが50mm以上の患者ではプラセボと比較して疼痛が有意に減少したが、ベースラインVASスコアが50mm未満の患者ではそうではなかった。表4に示すように、平均VASスコアは、ベースラインVAS≧50mmを有する患者においてプラセボと比較して9mm減少したが、ベースラインVAS<50mmを有する患者においてプラセボと比較して0.6だけ減少した。
表5に要約され、および図12に示されるように、ベースラインVAS≧50mmの患者で疼痛減少がより大きく、OARSIグレード0関節腔狭窄患者では疼痛減少がさらにより大きく、ベースラインVAS≧50mmおよびOARSIグレード0関節狭窄患者では疼痛減少が最大であった。
BMLは、プロトン密度加重脂肪飽和MR画像を用いて評価した。Osirisソフトウェア(University of Geneva、Geneva、Switzerland)を用いてBMLを評価した。最大サイズは、各病変の最大面積に適用されたソフトウェアカーソルを用いてmm2単位で測定した。同じ部位に複数の病変が存在する場合には、最もスコアの高い病変が用いられた。各患者には、4つの部位(内側脛骨、内側大腿、外側脛骨および外側大腿部位)の各々でBMLスコア(mm2)が得られ、これらを合計して総BMLスコア(mm2)を作成した。ベースラインから6ヶ月までのBMLの総面積の変化を計算した。
ゾレドロン酸治療により、BMLのサイズが縮小された。図13および表6に示すように、平均BML面積は、OARSIグレード0グループのプラセボと比較して約190mm2減少したが、OARSIグレード1〜2の患者でのプラセボと比較して約33mm2だけ減少した。
実施例10
方法
慢性腰痛(LBP)患者の静脈内プラセボ注入およびMRI上のモディク変化と比較して、5mgのZAの単回静脈内注入の有効性を評価するための研究を行った。この研究は、腰痛(LBP)患者の二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験であった。患者は、少なくとも3ヶ月間腰の症状、10cm視覚アナログスケール(VAS)上で少なくとも6(6)のLBP、オスウェストリー障害インデックス(ODI)が少なくとも30%、および入院前の最長6ヶ月以内に行われたMRIのM1、混合M1/2またはM2タイプ変化があった場合、患者をこの研究に含めた。
方法
慢性腰痛(LBP)患者の静脈内プラセボ注入およびMRI上のモディク変化と比較して、5mgのZAの単回静脈内注入の有効性を評価するための研究を行った。この研究は、腰痛(LBP)患者の二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験であった。患者は、少なくとも3ヶ月間腰の症状、10cm視覚アナログスケール(VAS)上で少なくとも6(6)のLBP、オスウェストリー障害インデックス(ODI)が少なくとも30%、および入院前の最長6ヶ月以内に行われたMRIのM1、混合M1/2またはM2タイプ変化があった場合、患者をこの研究に含めた。
患者が、40ml/分未満の推定糸球体濾過率(eGFR)として定義されるクレアチニンクリアランスの減少を伴う腎障害、低カルシウム血症、ゾレドロン酸または他のビスホスホネートまたは注入製品の成分に対する既知の過敏症、警告の存在、神経根の絞扼または早期リタイアの意欲を有する場合、この研究から患者を除外した。また、妊娠可能性のある閉経前女性も除外した。カルシウムおよびクレアチニンの血清濃度を評価するために、注入前に血液サンプルを採取した。臨床検査には、腰の柔軟性、腱の徴候、および運動および感覚検査の病歴および臨床評価が含まれた。
適格性の確認後、患者を無作為化してゾレドロン酸(n=20)5mgまたはプラセボ(n=20)として生理食塩水100mlを15分間にわたり1回静脈内に注入した。併用薬物および入院の使用に関する情報が記録された。ベースライン、1ヶ月および1年の時点で、安全性、炎症性メディエーターおよび骨代謝回転マーカーの評価のために血液サンプルを採取した。
臨床的評価を、入院(スクリーニング来院)前の14日間、およびフォローアップ来院を、注入後1ヶ月および1年の時点で行った。主な結果は、VAS上のLBPの強度の変化であった。副次的結果には、脚の痛みの強さ、ODI、RAND−36で評価された健康関連のQOL、患者が報告した病気休暇および腰部の柔軟性が含まれた。これらの結果指標は、ベースライン時および各フォローアップ時に評価された。腰部の柔軟性は、フィンガー・ツー・フロアおよび体幹側の曲げ尺度(cm単位)を使用して評価した。20%の相対的改善を受けた患者の割合、主要結果でVASスコアが40以下になる患者の割合、患者の受け入れ可能な症状状態(PASS)も評価した。フォローアップ来院中に鎮痛剤の使用について質問された。
結果
ゾレドロン酸治療は、プラセボ治療と比較して1ヶ月の時点でLBP強度のより大きい改善をもたらした。さらに、ゾレドロン酸を投与された患者は、プラセボグループよりも1年の時点でNSAIDの使用頻度が有意に低いことが報告された。全体的に、評価されたパラメーターの大部分における改善は、フォローアップ期間全体に渡ってゾレドロン酸グループにおいてより大きかった。
ゾレドロン酸治療は、プラセボ治療と比較して1ヶ月の時点でLBP強度のより大きい改善をもたらした。さらに、ゾレドロン酸を投与された患者は、プラセボグループよりも1年の時点でNSAIDの使用頻度が有意に低いことが報告された。全体的に、評価されたパラメーターの大部分における改善は、フォローアップ期間全体に渡ってゾレドロン酸グループにおいてより大きかった。
ベースライン時の試験参加者の臨床的特徴を表6に示す。平均LBP持続時間は293日であり、初期LBP強度はVAS6.7であり、脚部痛はVAS2.9であり、ODIスコアは32%であった。ZAグループの19人の患者とプラセボグループの18人の患者はM1/2病変を有していた。モディク変化は、L4/5またはL5/S1に最も共通であった(70%)。ゾレドロン酸グループとプラセボグループは、ベースライン時のすべての患者の人口統計学的特性および背景特性に関して類似していた(表6)。
主要結果における治療群間の平均差(MD)、LBPの強度における治療グループの間の平均差(MD)は、1ヵ月の時点でゾレドロン酸に有意に優位であった(MD1.4;95%CI 0.01〜2.9)が、1年の時点では有意差は認められなかった(MD 0.7;95%CI −1.0〜2.4;表7)。LBPおよびPASSの強度の少なくとも20%の改善を示す患者の割合は、1ヶ月の時点でのゾレドロン酸治療に優位であった:ゾレドロン酸55%対プラセボ25%(p=0.105)およびゾレドロン酸50%対プラセボ20%(p=0.096)。
ゾレドロン酸で治療された患者の場合、疼痛強度の減少は、表9に示すベースライン疼痛強度がより高い患者においてより大きかった。ベースラインからの疼痛の平均減少は、ベースライン疼痛強度<6の患者の僅か0.1の減少と比較して、ベースライン疼痛強度≧7未満の患者について3.4であった。
副次的結果のうち、ODIの改善は、1ヶ月の時点でゾレドロン酸に優位であり、グループ間の差は6.0%(95%CI −0.6〜13)であったが、1年の時点ではそうではなかった(表7)。同様に、側弯曲(右と左)はゾレドロン酸治療を1ヵ月の時点では優位であったが1年の時点ではそうではなかった(表7)。合計RAND−36、ならびにRAND−36の身体的および精神的要素の変化を表8に示す。
ベースライン時には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の自己投与での治療グループ間での差は認められなかったが、1年の時点では、NSAIDを使用したZAグループの患者の僅か20%だけなのに対し、プラセボグループでは60%であった。
実施例11
1,3−ビス(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロライド(9)
1−(トリメチルシリル)−1H−イミダゾール(8;25.0mL、169.3mmol)に、メチルクロロアセテート(2;29.8mL、338.6mmol、2.0当量)を滴下した。混合物を60℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Et2O(3×500mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて9(41.97g、168.8mmol、99.7%)を白色固体として得た。
1,3−ビス(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロライド(9)
1−(トリメチルシリル)−1H−イミダゾール(8;25.0mL、169.3mmol)に、メチルクロロアセテート(2;29.8mL、338.6mmol、2.0当量)を滴下した。混合物を60℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Et2O(3×500mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて9(41.97g、168.8mmol、99.7%)を白色固体として得た。
1,3−ビス(カルボキシメチル)1H−イミダゾール−3−イウムクロライド(10)
1,3−ビス(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロライド(9;41.00g、164.88mmol、1当量)に37%aq.HCl(30.03mL、362.74mmol、2.2当量)を加えた。混合物を還流下で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残った固体をアセトン(2×200mL)およびEt2O(3×200mL)で洗浄した。真空中で乾燥させると、10(31.89g、144.55mmol、87.7%)が白色固体として得られた。
1,3−ビス(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロライド(9;41.00g、164.88mmol、1当量)に37%aq.HCl(30.03mL、362.74mmol、2.2当量)を加えた。混合物を還流下で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残った固体をアセトン(2×200mL)およびEt2O(3×200mL)で洗浄した。真空中で乾燥させると、10(31.89g、144.55mmol、87.7%)が白色固体として得られた。
化合物1:化合物10を等モル量の亜リン酸と、続いて等モル量の三塩化リンおよび過剰の水と反応させて化合物1を生成させ、これをエタノールから沈殿させる。
化合物2:1,3−ビス(カルボキシメチル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロライド(10、2.00g、9mmol、1.0当量)およびH3PO3(7.37g、90mmol、10当量)をトルエン(10mL)に溶解し、70℃に加熱した。反応混合物をこの温度で20分間撹拌した後、PCI3(16mL、180mmol、20当量)を30分以内に添加した。次いで、反応混合物を95℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。次に、aq.HCl(30mL、37%HClおよび5mLH2O)を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、この温度で7時間、室温で2日間攪拌し、次いで濾過した。濾液を氷浴で冷却し、無水EtOH(90mL)に45分以内に加えた。得られた懸濁溶液を室温で1時間撹拌した後、固体を濾別した。フィルターケーキ(46−1)を単離し、2D−NMR分光法および質量分析法(m/z=477)によって分析した。濾液を真空で濃縮して残渣46−2を得た。この残留物500mgをaq.NaOH(3.5mLのH2O中150mg)で処理し、これにEtOH(7mL)を加えた。一晩放置した後、液体をデカントし、得られた固体(46−M4)をNMRおよび質量分析法で分析した(m/z=477)。
以下の実施形態は、特に意図される。
(実施形態1)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記哺乳動物は、当該哺乳動物の体表面積に基づき、約800mg/m2以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、方法。
(実施形態2)
前記哺乳動物は、約30mg/m2から約700mg/m2であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態3)
前記月毎の総投与量は、4回または5回の週毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態4)
前記月毎の総投与量は、28回から31回の日毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態5)
前記月毎の総投与量は、その月の間で5回から10回の単位毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態6)
前記哺乳動物は、約10mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態7)
前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態6に記載の方法。
(実施形態8)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態6に記載の方法。
(実施形態9)
前記哺乳動物は、約10mgから約150mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態10)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、3時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態11)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約3時間から約24時間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態10に記載の方法。
(実施形態12)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約3時間から約3週間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態10に記載の方法。
(実施形態13)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、方法。
(実施形態14)
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態13に記載の方法。
(実施形態15)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、1ヶ月当たり約300mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸を、経口投与することを含む、方法。
(実施形態16)
前記哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、1ヶ月当たり約450mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸を経口投与することを含む、実施形態15に記載の方法。
(実施形態17)
前記哺乳動物は骨転移を患っていない、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態18)
前記哺乳動物は癌を患っていない、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態19)
前記ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩として投与される、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態20)
関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態21)
前記ヒトは、約40mgから約2000mgであるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態22)
前記月毎の総投与量は、4回または5回の週毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態23)
前記月毎の総投与量は、28回から31回の日毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態24)
前記月毎の総投与量は、その月の間で5回から10回の単位毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態25)
前記ヒトは、約100mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態26)
前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態25に記載の方法。
(実施形態27)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態25に記載の方法。
(実施形態28)
前記ヒトは、約10mgから約100mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態29)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、3時間以降に有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態20〜28のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態30)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約3時間から約24時間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態29に記載の方法。
(実施形態31)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約3時間から約3週間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態29に記載の方法。
(実施形態32)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態20〜31のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態33)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態32に記載の方法。
(実施形態34)
前記ヒトの体表面積に基づき、1ヶ月当たり約50mg/m2から約200mg/m2のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態20〜33のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態35)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約80mg/m2から約150mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態20〜31のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態36)
前記ヒトの体表面積に基づき、1ヶ月当たり約300mg/m2から約1000mg/m2のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態35に記載の方法。
(実施形態37)
前記ヒトは骨転移を患っていない、実施形態20〜36のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態38)
前記ヒトは癌を患っていない、実施形態20〜37のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態39)
前記ゾレドロン酸は二ナトリウム塩形態である、実施形態1〜38のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態40)
ゾレドロン酸を含み、
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約0.01%から約4%である、経口剤形。
(実施形態41)
約10mgから約300mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態40に記載の経口剤形。
(実施形態42)
約10mgから約50mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態40に記載の経口剤形。
(実施形態43)
前記剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約0.1%から約2%である、実施形態40〜42のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態44)
実施形態40に記載の経口剤形の複数のユニットを含む、医薬製品。
(実施形態45)
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約1mgから約50mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態46)
約1ヶ月間において合計で約28mgから約1600mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の28、29、30または31ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態47)
約3ヶ月間において合計で約85mgから約4800mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の85から95ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態48)
約6ヶ月間において合計で約170mgから約10000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の170から200ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態49)
約1年間において合計で約350mgから約19000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の350から380ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態50)
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約10mgから約300mgを含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態51)
約1ヶ月間の期間内で合計で約40mgから約1500mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の4または5ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態52)
約2ヶ月間において合計で約80mgから約2700mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の8または9ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態53)
約3ヶ月間において合計で約120mgから約4200mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の12、13または14ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態54)
約6ヶ月間において合計で約220mgから約9000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の22から30ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態55)
約1年間において合計で約450mgから約18000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の45から60ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態56)
前記経口剤形の1から10ユニットを含み、
前記製品は、約200mgから約2000mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態57)
前記ゾレドロン酸は、ナトリウム塩の形態である、実施形態40〜43のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態58)
前記ゾレドロン酸は、1%(w/v)より大きい水溶解度を有する形態である、実施形態40〜43または57のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態59)
前記ゾレドロン酸は、約5%(w/v)から約50%(w/v)の水溶解度を有する形態である、実施形態40〜43、57または58のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態60)
ゾレドロン酸および賦形剤を含み、
前記ゾレドロン酸は、1%(w/v)より大きい水溶解度を有する形態である、経口剤形。
(実施形態61)
前記ゾレドロン酸は、約5%(w/v)から約50%(w/v)の水溶解度を有する形態である、実施形態60に記載の経口剤形。
(実施形態62)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、方法。
(実施形態63)
前記哺乳動物は、1ヶ月以内の期間において約30mg/m2から約700mg/m2であるゾレドロン酸の量を受けるヒトである、実施形態62に記載の方法。
(実施形態64)
4回または5回の週毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態65)
28回から31回の日毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態66)
5から10の単位の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態67)
約30mg/m2から約700mg/m2のゾレドロン酸が、1ヶ月のみの間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態68)
約30mg/m2から約700mg/m2のゾレドロン酸が、2ヶ月以上の間連続して、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態69)
前記哺乳動物は、毎日、約10mg/m2から約30mg/m2のゾレドロン酸を受ける、実施形態62に記載の方法。
(実施形態70)
前記哺乳動物は、約10mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態62に記載の方法。
(実施形態71)
前記週毎の総投与量は、1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態70に記載の方法。
(実施形態72)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態70に記載の方法。
(実施形態73)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群I型である、実施形態62〜72のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態74)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群II型である、実施形態62〜72のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態75)
前記ゾレドロン酸は塩形態である、実施形態62〜74のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態76)
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態62〜75のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態77)
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態76に記載の方法。
(実施形態78)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態79)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態80)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態81)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態82)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態83)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態84)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態85)
疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態86)
疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態87)
疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態88)
疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態89)
疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態90)
疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態91)
疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態92)
関節炎痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態93)
関節炎痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態94)
関節炎痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態95)
関節炎痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態96)
関節炎痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態97)
関節炎痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態98)
関節炎痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態99)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態100)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態101)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態102)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態103)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態104)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態105)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態106)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態107)
疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態108)
関節炎痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態109)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態110)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態111)
疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態112)
関節炎痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態113)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態114)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態115)
疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態116)
関節炎痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態117)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態118)
前記活性化合物は、経口投与される実施形態78から117のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態119)
前記活性化合物は、非経口投与される実施形態78から117のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態120)
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
(実施形態121)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、二酸形態のゾレドロン酸と比べて、前記剤形における任意のバイオアベイラビリティー増強剤によりもたらされた任意のバイオアベイラビリティーに対する増強を助長するバイオアベイラビリティーに対する増強をもたらす、実施形態120に記載の方法。
(実施形態122)
前記剤形は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤を含まない、実施形態120に記載の方法。
(実施形態123)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で哺乳動物に投与される、実施形態120に記載の方法。
(実施形態124)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約100ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で約3から約4週間の間隔で投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態125)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約20ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で、毎週、または月に3から5回投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態126)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約4ng・時間/mLから約100ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で毎日投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態127)
前記剤形は固体である、実施形態120に記載の方法。
(実施形態128)
ゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸の投与と比べて少なくとも約20%改善される、実施形態120、121、122、123、124、125、126または127に記載の方法。
(実施形態129)
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、モルベースで、前記二酸形態のゾレドロン酸が投与される量よりも少ない量の前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を投与することを更に含む、実施形態120、121、122、123、124、125、126、127または128に記載の方法。
(実施形態130)
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、投与される前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約10モル%少ない量の二ナトリウム塩形態が投与される、実施形態129に記載の方法。
(実施形態131)
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約0.8ndから約1.2ndの値を有する量で投与され、
nd=(ba/bd)(na)を満たし、
baは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、bdは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、naは、ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために投与される前記二酸形態のゾレドロン酸のモル数である、実施形態129に記載の方法。
(実施形態132)
前記二ナトリウム塩は、約ndの値を有する量で投与される、実施形態131に記載の方法。
(実施形態133)
前記ゾレドロン酸は炎症状態を治療するために用いられる、実施形態120から132のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態134)
前記ゾレドロン酸は関節炎を治療するために用いられる、実施形態133に記載の方法。
(実施形態135)
前記ゾレドロン酸は複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる、実施形態133に記載の方法。
(実施形態136)
第1経口剤形が投与され、
第2経口剤形が投与され、
前記第1経口剤形に対して、前記第2経口剤形は、10×T最大以上で投与され、T最大は、前記第1経口剤形が最大血漿濃度である時間である、実施形態1から39、62から77および120から135のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態137)
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の哺乳動物でのバイオアベイラビリティーは、同じ剤形の二酸形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーより大きい、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む、剤形。
(実施形態138)
前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、剤形。
(実施形態139)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約100ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態140)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約20ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態141)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約4ng・時間/mLから約100ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態142)
二酸塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記二ナトリウム塩形態は、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記剤形のより少ないモル量の前記二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、前記二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する、剤形。
(実施形態143)
前記剤形は、固体である、実施形態137、138、139、140、141または142に記載の剤形。
(実施形態144)
前記二酸ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸を含むそれ以外同一の剤形と比べて少なくとも約10%改善されている、実施形態142または143に記載の剤形。
(実施形態145)
前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約20モル%低い前記二ナトリウム塩形態を含む、実施形態142、143または144に記載の剤形。
(実施形態146)
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約0.9ndから約1.1ndの値を有する量で存在し、
nd=(ba/bd)(na)を満たし、
baは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、bdは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、naは、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のモル数である、実施形態142に記載の剤形。
(実施形態147)
前記二ナトリウム塩形態は、約ndの値を有する量で投与される、実施形態146に記載の剤形。
(実施形態148)
一回だけ経口剤形が投与され、または、
第1経口剤形が投与され、前記第1経口剤形の後に第2経口剤形が投与され、
前記第2経口剤形は、前記第1経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成される前に投与され、または前記第2経口剤形は、観察可能な疼痛緩和効果が達成される前に投与される、実施形態1から39、62から77および120から136のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態149)
前記第2経口剤形は、観察可能な疼痛緩和効果が達成される前に投与される、実施形態148に記載の方法。
(実施形態150)
第1経口剤形が投与され、その後に第2経口剤形が投与され、
前記第2経口剤形が、前記第1経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成された後に投与され、且つ
前記第2経口剤形が、前記第1経口剤形からの疼痛緩和効果が観察可能な間に投与される、1から39、62から77および120から132のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態151)
前記第2経口剤形は、前記第1経口剤形が投与された後約24時間から約28日間投与される、実施形態148、149または150に記載の方法。
(実施形態152)
前記ヒトは、約30歳から約75歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態153)
前記ヒトは、約1歳から約16歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態154)
前記ヒトは、約80歳から約95歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態155)
前記ヒトは、少なくとも2ヶ月間関節炎を患っている、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態156)
前記関節炎が、膝、肘、手首、肩、または腰に影響している、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態157)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも1時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態1から44、62から133および144から156のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態158)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも2時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態159)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも4時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態160)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも6時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態161)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも30分間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157から160のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態162)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも1時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態161に記載の方法。
(実施形態163)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも2時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態161に記載の方法。
(実施形態164)
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、24時間持続血漿濃度要因が約1以上である、実施形態1から163のいずれか1つに記載の方法、剤形または製品。
(実施形態165)
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、静脈内に投与されたゾレドロン酸の24時間持続血漿濃度要因よりも高い24時間持続血漿濃度要因を有する、実施形態1から164のいずれか1つに記載の方法、剤形または製品。
(実施形態166)
前記経口剤形は、約5kから約20kPaの硬さを有する固体である、実施形態1から165のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態167)
骨髄病変およびOARSIグレード0の関節腔狭窄を有する患者を選択すること、および骨髄病変の治療のために破骨細胞活性のインヒビターを患者に投与することを含む、骨髄病変を治療する方法。
(実施形態168)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、少なくとも2回投与される、実施形態167に記載の方法。
(実施形態169)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、約3ヶ月ごと、またはそれより頻繁に投与される、実施形態167に記載の方法。
(実施形態170)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態167に記載の方法。
(実施形態171)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、ゾレドロン酸であるかまたはゾレドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態172)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、パミドロン酸であるかまたはパミドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態173)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、ネリドロン酸であるかまたはネリドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態174)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、オルパドロン酸であるかまたはオルパドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態175)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、アレンドロン酸であるかまたはアレンドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態176)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、インカドロン酸であるかまたはインカドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態177)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、イバンドロン酸あるかまたはイバンドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態178)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、リセドロン酸あるかまたはリセドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態179)
前記破骨細胞活性のインヒビターが経口投与される、実施形態167から178のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態180)
破骨細胞活性のインヒビターを静脈内投与される、実施形態167から178のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態181)
前記患者は、プラセボで達成される骨髄病変サイズの減少より少なくとも約100%大きい骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態167から180のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態182)
前記患者は、プラセボで達成される骨髄病変サイズの減少より少なくとも約150%大きい骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態167から180のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態183)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態167から182のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態184)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態167から183のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態185)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は約25mgから約75mgの間である、実施形態167から184のいずれか1つに記載の方法、
(実施形態186)
膝痛を治療する方法であって、膝の疼痛と関節腔狭小化のOARSIグレード0を有する患者を選択することとともに、膝痛の治療のために患者に破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、方法。
(実施形態187)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態186に記載の方法。
(実施形態188)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態186または187に記載の方法。
(実施形態189)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態186から188のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態190)
前記患者は、前記骨細胞活性のインヒビターの投与後3ヶ月に疼痛緩和を経験する、実施形態186から189のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態191)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、またはゾレドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態192)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロン酸である、またはパミドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態193)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、またはネリドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態194)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、またはオルパドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態195)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、またはアレンドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態196)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、またはインカドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態197)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、またはバンドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態198)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、またはリセドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態199)
前記患者は、100mmの視覚的アナログスケールを用いた場合、少なくとも約20の疼痛強度の低減を経験する、実施形態186から198のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態200)
膝の骨髄病変を治療する方法であって、膝の骨髄病変と、OARSIグレード0または関節裂隙狭小のチェルグレンおよびローレンスグレード0またはグレード1を有する患者を選択すること、ならびに骨髄病変を治療するために破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与することを含む、方法。
(実施形態201)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態200に記載の方法。
(実施形態202)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態201に記載の方法。
(実施形態203)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態200に記載の方法。
(実施形態204)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態205)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態206)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態207)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態208)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態209)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態210)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態211)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態212)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態213)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、経口投与される、実施形態200に記載の方法。
(実施形態214)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、静脈内投与される、実施形態200に記載の方法。
(実施形態215)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後約6ヶ月以内に少なくとも約15%である骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態200に記載の方法。
(実施形態216)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後約6ヶ月以内に少なくとも約25%である骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態200に記載の方法。
(実施形態217)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態201に記載の方法。
(実施形態218)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態201に記載の方法。
(実施形態219)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約25mgと約75mgの間である、実施形態218に記載の方法。
(実施形態220)
膝の疼痛を治療する方法であって、
a.膝痛と、
i.OARSIグレード0または関節裂隙狭小のチェルグレンおよびローレンスグレード0もしくはグレード1と、または、
ii.0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度もしくは10cmのVASを用いて測定された5cm以上の疼痛強度と、
を有する患者を選択することとともに、
b.前記患者に、破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、方法。
(実施形態221)
関節裂隙狭小のOARSIグレード0またはチェルグレンおよびローレンスグレード0もしくはグレード1を有する患者を選択すること含む、実施形態220に記載の方法。
(実施形態222)
0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度または10cmのVASを用いて測定された5cm以上の疼痛強度を有する患者を選択することを含む、実施形態220または221に記載の方法。
(実施形態223)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態220に記載の方法。
(実施形態224)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態223に記載の方法。
(実施形態225)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態220に記載の方法。
(実施形態226)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、約3カ月以内の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態220に記載の方法。
(実施形態227)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、少なくとも24時間の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態226に記載の方法。
(実施形態228)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態229)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態230)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態231)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態232)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態233)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態234)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態235)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態236)
前記患者は、100mmの視覚的アナログスケールを使用した場合、少なくとも約5の疼痛強度の低減を経験する、実施形態220に記載の方法。
(実施形態237)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態220に記載の方法。
(実施形態238)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態220に記載の方法。
(実施形態239)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約25mgおよび約75mgの間である、実施形態238に記載の方法。
(実施形態240)
中程度から重度の膝痛に罹患している人に、破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、重度の膝痛を適度に治療する方法。
(実施形態241)
前記中程度から重度の膝痛に羅患している人は、膝に正常な関節腔を有する、実施形態240に記載の方法。
(実施形態242)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態243)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態244)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態240に記載の方法。
(実施形態245)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、約3カ月以内の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態240に記載の方法。
(実施形態246)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、少なくとも24時間の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態245に記載の方法。
(実施形態247)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態248)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態249)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態250)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態251)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態252)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態253)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態254)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態255)
前記患者は、100mmの視覚的アナログスケールを使用した場合、前記患者は少なくとも約5の疼痛強度の低減を経験する、実施形態240に記載の方法。
(実施形態256)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態257)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態258)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約25mgおよび約75mgの間である、実施形態257に記載の方法。
(実施形態259)
約0.4mg/kgから約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.4mg/kgから約10mg/kgを1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、
を含む反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
(実施形態260)
約0.5mg/kgから約2mg/kgが、毎日前記哺乳動物に経口投与される、実施形態259のような実施形態1から259のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態261)
約0.6mg/kgから約0.9mg/kgが、毎日前記哺乳動物に経口投与される、実施形態260のような実施形態1から260のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態262)
約0.5mg/kgから約2mg/kgが、毎週前記哺乳動物に経口投与される、実施形態259のような実施形態1から261のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態263)
約0.6mg/kgから約0.9mg/kgが、毎週前記哺乳動物に経口投与される、実施形態263のような実施形態1から262のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態264)
ゾレドロン酸は、約3から約10倍が経口投与される、実施形態259、260、261、262、または263のような実施形態1から263のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態265)
ゾレドロン酸は、約10重量%超のゾレドロン酸を含む剤形で経口投与される、実施形態259、260、261、262、263、または264のような実施形態1から264のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態266)
ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の各投与により約50ng・時間/mLから約500ng・時間/mLであるゾレドロン酸のAUC0−24を有する哺乳動物をもたらす方法および量で投与される、実施形態259、260、261、262、263、264、または265のような実施形態1から265のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態267)
ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の投与毎に約100ng・時間/mLから約500ng・時間/mLであるゾレドロン酸のAUC0−24を有する前記哺乳動物をもたらす方法および量で投与される、実施形態266のような実施形態1から266のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態268)
ゾレドロン酸と哺乳動物に医薬的に許容される賦形剤との組み合わせることを含む前記哺乳動物への反復投与に対して安全である経口剤形を調製する方法であって、前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づいて0.4mg/kgから約10mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、方法。
(実施形態269)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、前記経口剤形が約10重量%超のゾレドロン酸を含むような量である、実施形態268のような実施形態1から268のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態270)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき0.4mg/kgから約3mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、実施形態268または269のような実施形態1から269のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態271)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき0.4mg/kgから約1.5mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、実施形態270のような実施形態1から270のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態272)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき0.6mg/kgから約0.9mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、実施形態270のような実施形態1から271のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態273)
前記経口剤形は、約3から約10日間の当該経口剤形の一日一回の投与に対して安全である、実施形態268、269、270、271、または272のような実施形態1から272のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態274)
前記経口剤形は、約3から約10週間の当該経口剤形の一週間に一回の投与に対して安全である、実施形態268、269、270、271、または272のような実施形態1から273のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態275)
約0.05mg/kgから約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.1mg/kgから約10mg/kgを前記哺乳動物に1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、を含み、
ゾレドロン酸は、少なくとも5回経口投与される、
反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
(実施形態276)
ゾレドロン酸は、約5から約10回に経口投与される、実施形態275のような実施形態1から275のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態277)
ゾレドロン酸は、約10重量%超のゾレドロン酸を含む剤形で経口投与される、実施形態275または276のような実施形態1から276のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態278)
前記哺乳動物はヒトである、実施形態259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、または277のような実施形態1から277のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態279)
約50mgから約350mgの経口ゾレドロン酸が、1月ごとに前記哺乳動物に投与される、実施形態259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278また279のような実施形態1から278のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態280)
実施形態259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、または279のような実施形態1から279のいずれか1つに記載の方法によって調製される経口剤形。
(実施形態1)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記哺乳動物は、当該哺乳動物の体表面積に基づき、約800mg/m2以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、方法。
(実施形態2)
前記哺乳動物は、約30mg/m2から約700mg/m2であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態3)
前記月毎の総投与量は、4回または5回の週毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態4)
前記月毎の総投与量は、28回から31回の日毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態5)
前記月毎の総投与量は、その月の間で5回から10回の単位毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態6)
前記哺乳動物は、約10mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態7)
前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態6に記載の方法。
(実施形態8)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態6に記載の方法。
(実施形態9)
前記哺乳動物は、約10mgから約150mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態10)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、3時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態11)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約3時間から約24時間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態10に記載の方法。
(実施形態12)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約3時間から約3週間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態10に記載の方法。
(実施形態13)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、方法。
(実施形態14)
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態13に記載の方法。
(実施形態15)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、1ヶ月当たり約300mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸を、経口投与することを含む、方法。
(実施形態16)
前記哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、1ヶ月当たり約450mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸を経口投与することを含む、実施形態15に記載の方法。
(実施形態17)
前記哺乳動物は骨転移を患っていない、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態18)
前記哺乳動物は癌を患っていない、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態19)
前記ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩として投与される、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態20)
関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態21)
前記ヒトは、約40mgから約2000mgであるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態22)
前記月毎の総投与量は、4回または5回の週毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態23)
前記月毎の総投与量は、28回から31回の日毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態24)
前記月毎の総投与量は、その月の間で5回から10回の単位毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態25)
前記ヒトは、約100mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態26)
前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態25に記載の方法。
(実施形態27)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態25に記載の方法。
(実施形態28)
前記ヒトは、約10mgから約100mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態29)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、3時間以降に有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態20〜28のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態30)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約3時間から約24時間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態29に記載の方法。
(実施形態31)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約3時間から約3週間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態29に記載の方法。
(実施形態32)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態20〜31のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態33)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態32に記載の方法。
(実施形態34)
前記ヒトの体表面積に基づき、1ヶ月当たり約50mg/m2から約200mg/m2のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態20〜33のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態35)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約80mg/m2から約150mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態20〜31のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態36)
前記ヒトの体表面積に基づき、1ヶ月当たり約300mg/m2から約1000mg/m2のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態35に記載の方法。
(実施形態37)
前記ヒトは骨転移を患っていない、実施形態20〜36のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態38)
前記ヒトは癌を患っていない、実施形態20〜37のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態39)
前記ゾレドロン酸は二ナトリウム塩形態である、実施形態1〜38のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態40)
ゾレドロン酸を含み、
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約0.01%から約4%である、経口剤形。
(実施形態41)
約10mgから約300mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態40に記載の経口剤形。
(実施形態42)
約10mgから約50mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態40に記載の経口剤形。
(実施形態43)
前記剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約0.1%から約2%である、実施形態40〜42のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態44)
実施形態40に記載の経口剤形の複数のユニットを含む、医薬製品。
(実施形態45)
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約1mgから約50mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態46)
約1ヶ月間において合計で約28mgから約1600mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の28、29、30または31ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態47)
約3ヶ月間において合計で約85mgから約4800mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の85から95ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態48)
約6ヶ月間において合計で約170mgから約10000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の170から200ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態49)
約1年間において合計で約350mgから約19000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の350から380ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態50)
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約10mgから約300mgを含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態51)
約1ヶ月間の期間内で合計で約40mgから約1500mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の4または5ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態52)
約2ヶ月間において合計で約80mgから約2700mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の8または9ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態53)
約3ヶ月間において合計で約120mgから約4200mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の12、13または14ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態54)
約6ヶ月間において合計で約220mgから約9000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の22から30ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態55)
約1年間において合計で約450mgから約18000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の45から60ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態56)
前記経口剤形の1から10ユニットを含み、
前記製品は、約200mgから約2000mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態57)
前記ゾレドロン酸は、ナトリウム塩の形態である、実施形態40〜43のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態58)
前記ゾレドロン酸は、1%(w/v)より大きい水溶解度を有する形態である、実施形態40〜43または57のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態59)
前記ゾレドロン酸は、約5%(w/v)から約50%(w/v)の水溶解度を有する形態である、実施形態40〜43、57または58のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態60)
ゾレドロン酸および賦形剤を含み、
前記ゾレドロン酸は、1%(w/v)より大きい水溶解度を有する形態である、経口剤形。
(実施形態61)
前記ゾレドロン酸は、約5%(w/v)から約50%(w/v)の水溶解度を有する形態である、実施形態60に記載の経口剤形。
(実施形態62)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、方法。
(実施形態63)
前記哺乳動物は、1ヶ月以内の期間において約30mg/m2から約700mg/m2であるゾレドロン酸の量を受けるヒトである、実施形態62に記載の方法。
(実施形態64)
4回または5回の週毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態65)
28回から31回の日毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態66)
5から10の単位の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態67)
約30mg/m2から約700mg/m2のゾレドロン酸が、1ヶ月のみの間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態68)
約30mg/m2から約700mg/m2のゾレドロン酸が、2ヶ月以上の間連続して、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態69)
前記哺乳動物は、毎日、約10mg/m2から約30mg/m2のゾレドロン酸を受ける、実施形態62に記載の方法。
(実施形態70)
前記哺乳動物は、約10mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態62に記載の方法。
(実施形態71)
前記週毎の総投与量は、1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態70に記載の方法。
(実施形態72)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態70に記載の方法。
(実施形態73)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群I型である、実施形態62〜72のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態74)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群II型である、実施形態62〜72のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態75)
前記ゾレドロン酸は塩形態である、実施形態62〜74のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態76)
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態62〜75のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態77)
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態76に記載の方法。
(実施形態78)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態79)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態80)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態81)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態82)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態83)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態84)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態85)
疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態86)
疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態87)
疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態88)
疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態89)
疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態90)
疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態91)
疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態92)
関節炎痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態93)
関節炎痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態94)
関節炎痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態95)
関節炎痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態96)
関節炎痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態97)
関節炎痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態98)
関節炎痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態99)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態100)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態101)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態102)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態103)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態104)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態105)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態106)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態107)
疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態108)
関節炎痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態109)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態110)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態111)
疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態112)
関節炎痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態113)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態114)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態115)
疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態116)
関節炎痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態117)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態118)
前記活性化合物は、経口投与される実施形態78から117のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態119)
前記活性化合物は、非経口投与される実施形態78から117のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態120)
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
(実施形態121)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、二酸形態のゾレドロン酸と比べて、前記剤形における任意のバイオアベイラビリティー増強剤によりもたらされた任意のバイオアベイラビリティーに対する増強を助長するバイオアベイラビリティーに対する増強をもたらす、実施形態120に記載の方法。
(実施形態122)
前記剤形は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤を含まない、実施形態120に記載の方法。
(実施形態123)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で哺乳動物に投与される、実施形態120に記載の方法。
(実施形態124)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約100ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で約3から約4週間の間隔で投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態125)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約20ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で、毎週、または月に3から5回投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態126)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約4ng・時間/mLから約100ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で毎日投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態127)
前記剤形は固体である、実施形態120に記載の方法。
(実施形態128)
ゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸の投与と比べて少なくとも約20%改善される、実施形態120、121、122、123、124、125、126または127に記載の方法。
(実施形態129)
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、モルベースで、前記二酸形態のゾレドロン酸が投与される量よりも少ない量の前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を投与することを更に含む、実施形態120、121、122、123、124、125、126、127または128に記載の方法。
(実施形態130)
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、投与される前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約10モル%少ない量の二ナトリウム塩形態が投与される、実施形態129に記載の方法。
(実施形態131)
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約0.8ndから約1.2ndの値を有する量で投与され、
nd=(ba/bd)(na)を満たし、
baは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、bdは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、naは、ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために投与される前記二酸形態のゾレドロン酸のモル数である、実施形態129に記載の方法。
(実施形態132)
前記二ナトリウム塩は、約ndの値を有する量で投与される、実施形態131に記載の方法。
(実施形態133)
前記ゾレドロン酸は炎症状態を治療するために用いられる、実施形態120から132のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態134)
前記ゾレドロン酸は関節炎を治療するために用いられる、実施形態133に記載の方法。
(実施形態135)
前記ゾレドロン酸は複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる、実施形態133に記載の方法。
(実施形態136)
第1経口剤形が投与され、
第2経口剤形が投与され、
前記第1経口剤形に対して、前記第2経口剤形は、10×T最大以上で投与され、T最大は、前記第1経口剤形が最大血漿濃度である時間である、実施形態1から39、62から77および120から135のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態137)
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の哺乳動物でのバイオアベイラビリティーは、同じ剤形の二酸形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーより大きい、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む、剤形。
(実施形態138)
前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、剤形。
(実施形態139)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約100ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態140)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約20ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態141)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約4ng・時間/mLから約100ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態142)
二酸塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記二ナトリウム塩形態は、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記剤形のより少ないモル量の前記二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、前記二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する、剤形。
(実施形態143)
前記剤形は、固体である、実施形態137、138、139、140、141または142に記載の剤形。
(実施形態144)
前記二酸ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸を含むそれ以外同一の剤形と比べて少なくとも約10%改善されている、実施形態142または143に記載の剤形。
(実施形態145)
前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約20モル%低い前記二ナトリウム塩形態を含む、実施形態142、143または144に記載の剤形。
(実施形態146)
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約0.9ndから約1.1ndの値を有する量で存在し、
nd=(ba/bd)(na)を満たし、
baは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、bdは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、naは、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のモル数である、実施形態142に記載の剤形。
(実施形態147)
前記二ナトリウム塩形態は、約ndの値を有する量で投与される、実施形態146に記載の剤形。
(実施形態148)
一回だけ経口剤形が投与され、または、
第1経口剤形が投与され、前記第1経口剤形の後に第2経口剤形が投与され、
前記第2経口剤形は、前記第1経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成される前に投与され、または前記第2経口剤形は、観察可能な疼痛緩和効果が達成される前に投与される、実施形態1から39、62から77および120から136のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態149)
前記第2経口剤形は、観察可能な疼痛緩和効果が達成される前に投与される、実施形態148に記載の方法。
(実施形態150)
第1経口剤形が投与され、その後に第2経口剤形が投与され、
前記第2経口剤形が、前記第1経口剤形の最大疼痛緩和効果が達成された後に投与され、且つ
前記第2経口剤形が、前記第1経口剤形からの疼痛緩和効果が観察可能な間に投与される、1から39、62から77および120から132のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態151)
前記第2経口剤形は、前記第1経口剤形が投与された後約24時間から約28日間投与される、実施形態148、149または150に記載の方法。
(実施形態152)
前記ヒトは、約30歳から約75歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態153)
前記ヒトは、約1歳から約16歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態154)
前記ヒトは、約80歳から約95歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態155)
前記ヒトは、少なくとも2ヶ月間関節炎を患っている、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態156)
前記関節炎が、膝、肘、手首、肩、または腰に影響している、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態157)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも1時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態1から44、62から133および144から156のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態158)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも2時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態159)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも4時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態160)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも6時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態161)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも30分間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157から160のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態162)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも1時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態161に記載の方法。
(実施形態163)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも2時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態161に記載の方法。
(実施形態164)
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、24時間持続血漿濃度要因が約1以上である、実施形態1から163のいずれか1つに記載の方法、剤形または製品。
(実施形態165)
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、静脈内に投与されたゾレドロン酸の24時間持続血漿濃度要因よりも高い24時間持続血漿濃度要因を有する、実施形態1から164のいずれか1つに記載の方法、剤形または製品。
(実施形態166)
前記経口剤形は、約5kから約20kPaの硬さを有する固体である、実施形態1から165のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態167)
骨髄病変およびOARSIグレード0の関節腔狭窄を有する患者を選択すること、および骨髄病変の治療のために破骨細胞活性のインヒビターを患者に投与することを含む、骨髄病変を治療する方法。
(実施形態168)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、少なくとも2回投与される、実施形態167に記載の方法。
(実施形態169)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、約3ヶ月ごと、またはそれより頻繁に投与される、実施形態167に記載の方法。
(実施形態170)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態167に記載の方法。
(実施形態171)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、ゾレドロン酸であるかまたはゾレドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態172)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、パミドロン酸であるかまたはパミドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態173)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、ネリドロン酸であるかまたはネリドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態174)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、オルパドロン酸であるかまたはオルパドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態175)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、アレンドロン酸であるかまたはアレンドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態176)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、インカドロン酸であるかまたはインカドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態177)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、イバンドロン酸あるかまたはイバンドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態178)
前記破骨細胞活性のインヒビターが、リセドロン酸あるかまたはリセドロン酸を含む、実施形態167から170のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態179)
前記破骨細胞活性のインヒビターが経口投与される、実施形態167から178のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態180)
破骨細胞活性のインヒビターを静脈内投与される、実施形態167から178のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態181)
前記患者は、プラセボで達成される骨髄病変サイズの減少より少なくとも約100%大きい骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態167から180のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態182)
前記患者は、プラセボで達成される骨髄病変サイズの減少より少なくとも約150%大きい骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態167から180のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態183)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態167から182のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態184)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態167から183のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態185)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は約25mgから約75mgの間である、実施形態167から184のいずれか1つに記載の方法、
(実施形態186)
膝痛を治療する方法であって、膝の疼痛と関節腔狭小化のOARSIグレード0を有する患者を選択することとともに、膝痛の治療のために患者に破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、方法。
(実施形態187)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態186に記載の方法。
(実施形態188)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態186または187に記載の方法。
(実施形態189)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態186から188のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態190)
前記患者は、前記骨細胞活性のインヒビターの投与後3ヶ月に疼痛緩和を経験する、実施形態186から189のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態191)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、またはゾレドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態192)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロン酸である、またはパミドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態193)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、またはネリドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態194)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、またはオルパドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態195)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、またはアレンドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態196)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、またはインカドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態197)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、またはバンドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態198)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、またはリセドロン酸を含む、実施形態186から190のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態199)
前記患者は、100mmの視覚的アナログスケールを用いた場合、少なくとも約20の疼痛強度の低減を経験する、実施形態186から198のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態200)
膝の骨髄病変を治療する方法であって、膝の骨髄病変と、OARSIグレード0または関節裂隙狭小のチェルグレンおよびローレンスグレード0またはグレード1を有する患者を選択すること、ならびに骨髄病変を治療するために破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与することを含む、方法。
(実施形態201)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態200に記載の方法。
(実施形態202)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態201に記載の方法。
(実施形態203)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態200に記載の方法。
(実施形態204)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態205)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、パミドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態206)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態207)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態208)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態209)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態210)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態211)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態212)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態203に記載の方法。
(実施形態213)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、経口投与される、実施形態200に記載の方法。
(実施形態214)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、静脈内投与される、実施形態200に記載の方法。
(実施形態215)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後約6ヶ月以内に少なくとも約15%である骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態200に記載の方法。
(実施形態216)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後約6ヶ月以内に少なくとも約25%である骨髄病変サイズの低減を経験する、実施形態200に記載の方法。
(実施形態217)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態201に記載の方法。
(実施形態218)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態201に記載の方法。
(実施形態219)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約25mgと約75mgの間である、実施形態218に記載の方法。
(実施形態220)
膝の疼痛を治療する方法であって、
a.膝痛と、
i.OARSIグレード0または関節裂隙狭小のチェルグレンおよびローレンスグレード0もしくはグレード1と、または、
ii.0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度もしくは10cmのVASを用いて測定された5cm以上の疼痛強度と、
を有する患者を選択することとともに、
b.前記患者に、破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、方法。
(実施形態221)
関節裂隙狭小のOARSIグレード0またはチェルグレンおよびローレンスグレード0もしくはグレード1を有する患者を選択すること含む、実施形態220に記載の方法。
(実施形態222)
0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度または10cmのVASを用いて測定された5cm以上の疼痛強度を有する患者を選択することを含む、実施形態220または221に記載の方法。
(実施形態223)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態220に記載の方法。
(実施形態224)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態223に記載の方法。
(実施形態225)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態220に記載の方法。
(実施形態226)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、約3カ月以内の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態220に記載の方法。
(実施形態227)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、少なくとも24時間の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態226に記載の方法。
(実施形態228)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態229)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態230)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態231)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態232)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態233)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態234)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態235)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態220に記載の方法。
(実施形態236)
前記患者は、100mmの視覚的アナログスケールを使用した場合、少なくとも約5の疼痛強度の低減を経験する、実施形態220に記載の方法。
(実施形態237)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態220に記載の方法。
(実施形態238)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態220に記載の方法。
(実施形態239)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約25mgおよび約75mgの間である、実施形態238に記載の方法。
(実施形態240)
中程度から重度の膝痛に罹患している人に、破骨細胞活性のインヒビターを投与することを含む、重度の膝痛を適度に治療する方法。
(実施形態241)
前記中程度から重度の膝痛に羅患している人は、膝に正常な関節腔を有する、実施形態240に記載の方法。
(実施形態242)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも2回投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態243)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、約3ヶ月ごとまたはそれより頻繁に投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態244)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、窒素含有ビスホスホネートを含む、実施形態240に記載の方法。
(実施形態245)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、約3カ月以内の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態240に記載の方法。
(実施形態246)
前記患者は、前記破骨細胞活性のインヒビターを前記患者に投与した後、少なくとも24時間の時点で疼痛緩和を経験する、実施形態245に記載の方法。
(実施形態247)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態248)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ミノドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態249)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ネリドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態250)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、オルパドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態251)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、アレンドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態252)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、インカドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態253)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、イバンドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態254)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、リセドロン酸である、実施形態240に記載の方法。
(実施形態255)
前記患者は、100mmの視覚的アナログスケールを使用した場合、前記患者は少なくとも約5の疼痛強度の低減を経験する、実施形態240に記載の方法。
(実施形態256)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、少なくとも4週間の期間にわたって少なくとも2回投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態257)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、6週間の期間、週1回投与される、実施形態240に記載の方法。
(実施形態258)
前記破骨細胞活性のインヒビターは、ゾレドロン酸を含み、毎週の投与量は、約25mgおよび約75mgの間である、実施形態257に記載の方法。
(実施形態259)
約0.4mg/kgから約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.4mg/kgから約10mg/kgを1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、
を含む反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
(実施形態260)
約0.5mg/kgから約2mg/kgが、毎日前記哺乳動物に経口投与される、実施形態259のような実施形態1から259のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態261)
約0.6mg/kgから約0.9mg/kgが、毎日前記哺乳動物に経口投与される、実施形態260のような実施形態1から260のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態262)
約0.5mg/kgから約2mg/kgが、毎週前記哺乳動物に経口投与される、実施形態259のような実施形態1から261のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態263)
約0.6mg/kgから約0.9mg/kgが、毎週前記哺乳動物に経口投与される、実施形態263のような実施形態1から262のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態264)
ゾレドロン酸は、約3から約10倍が経口投与される、実施形態259、260、261、262、または263のような実施形態1から263のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態265)
ゾレドロン酸は、約10重量%超のゾレドロン酸を含む剤形で経口投与される、実施形態259、260、261、262、263、または264のような実施形態1から264のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態266)
ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の各投与により約50ng・時間/mLから約500ng・時間/mLであるゾレドロン酸のAUC0−24を有する哺乳動物をもたらす方法および量で投与される、実施形態259、260、261、262、263、264、または265のような実施形態1から265のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態267)
ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸の投与毎に約100ng・時間/mLから約500ng・時間/mLであるゾレドロン酸のAUC0−24を有する前記哺乳動物をもたらす方法および量で投与される、実施形態266のような実施形態1から266のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態268)
ゾレドロン酸と哺乳動物に医薬的に許容される賦形剤との組み合わせることを含む前記哺乳動物への反復投与に対して安全である経口剤形を調製する方法であって、前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づいて0.4mg/kgから約10mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、方法。
(実施形態269)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、前記経口剤形が約10重量%超のゾレドロン酸を含むような量である、実施形態268のような実施形態1から268のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態270)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき0.4mg/kgから約3mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、実施形態268または269のような実施形態1から269のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態271)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき0.4mg/kgから約1.5mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、実施形態270のような実施形態1から270のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態272)
前記賦形剤と組み合わされたゾレドロン酸の量は、ゾレドロン酸が前記哺乳動物の体重に基づき0.6mg/kgから約0.9mg/kgである量で前記経口剤形に存在する、実施形態270のような実施形態1から271のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態273)
前記経口剤形は、約3から約10日間の当該経口剤形の一日一回の投与に対して安全である、実施形態268、269、270、271、または272のような実施形態1から272のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態274)
前記経口剤形は、約3から約10週間の当該経口剤形の一週間に一回の投与に対して安全である、実施形態268、269、270、271、または272のような実施形態1から273のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態275)
約0.05mg/kgから約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.1mg/kgから約10mg/kgを前記哺乳動物に1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、を含み、
ゾレドロン酸は、少なくとも5回経口投与される、
反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
(実施形態276)
ゾレドロン酸は、約5から約10回に経口投与される、実施形態275のような実施形態1から275のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態277)
ゾレドロン酸は、約10重量%超のゾレドロン酸を含む剤形で経口投与される、実施形態275または276のような実施形態1から276のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態278)
前記哺乳動物はヒトである、実施形態259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、または277のような実施形態1から277のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態279)
約50mgから約350mgの経口ゾレドロン酸が、1月ごとに前記哺乳動物に投与される、実施形態259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278また279のような実施形態1から278のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態280)
実施形態259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、または279のような実施形態1から279のいずれか1つに記載の方法によって調製される経口剤形。
特に言及しなければ、成分の量、分子量のような特性、反応条件、ならびに、本明細書および特許請求の範囲において使用されているそのようなものを表している全ての数字は、示される正確な値、および、“約”の用語によって変更されるような値の両方を示すものとして、全ての場合において、理解されるべきである。従って、逆を示していない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメーターは、所望の特性が得られ得る条件下に応じて変化することができる、近似値である。最低限でも、特許請求の範囲の観点に対する均等論の適用を制限することはなく、それぞれの数値パラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数に照らして、および、通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。
本発明を説明する文脈において(特に、次の特許請求の範囲の文脈において)使用されている、“1つの”、“当該”および同様の言及の用語は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、単数および複数の両方を含むように解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、任意の適当な順序において行うことができる。本明細書に提供されている、任意の、および全ての実施例または例示的な言語(例えば、“のような”)の使用は、単に本発明をより明瞭とすることを意図しているものであり、任意の特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠な任意の請求されない要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書に開示されている代替の要素または実施の形態の群は、限定して解釈されるべきものではない。それぞれの群のメンバーは、個別において、または、他の群のメンバーもしくは本明細書中に見出されている他の要素と任意に組み合わせて、示され、および請求され得る。群の1以上のメンバーが、便宜上および/または特許上の理由で群中に包含され得る、または群から削除され得ることは、予測されることである。任意のそのような包含または削除が生じる場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように変形された群を含むとみなされる。
特定の実施の形態は、本発明を実施するための本発明者に公知である最良の形態を含め、本明細書中に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施の形態の変形は、前述の説明を読めば本分野の当業者には明らかとなるだろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変形を使用することを予想しており、本発明が具体的に本明細書中に記載されているもの以外でも実施されることを意図している。従って、特許請求の範囲は、準拠法により許可されるような、特許請求の範囲において示されている主題の全ての変形および均等なものを含む。さらに、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、それらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは考慮される。
最後に、本明細書に開示されている実施の形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることが理解されるべきである。使用され得る他の変形は、特許請求の範囲の観点の範囲内である。そのため、一例として、限定されることはないが、代替の実施の形態は本明細書中の教示に従って利用され得る。従って、特許請求の範囲は、示されており記載されているような正確な実施の形態に限定されない。
(付記)
(付記1)
疼痛治療を必要とする哺乳動物に、疼痛、筋骨格状態、または骨もしくは関節に関連する状態を緩和するために、RANK/RANKLアンタゴニスト、破骨細胞活性のインヒビター、またはビスホスホネートである化合物を投与することを含む疼痛治療の方法。
(付記1)
疼痛治療を必要とする哺乳動物に、疼痛、筋骨格状態、または骨もしくは関節に関連する状態を緩和するために、RANK/RANKLアンタゴニスト、破骨細胞活性のインヒビター、またはビスホスホネートである化合物を投与することを含む疼痛治療の方法。
(付記2)
前記哺乳動物は、ヒトである、付記1に記載の方法。
前記哺乳動物は、ヒトである、付記1に記載の方法。
(付記3)
急性疼痛、中枢痛、放射線療法または化学療法関連神経障害、強直性脊椎炎、関節炎、軸索脊椎関節炎、血液癌、骨折、固形腫瘍からの骨転移、骨転移、乳癌、癌、中枢性多発性硬化症の疼痛、シャルコットの足、慢性的な疼痛、複雑な局所疼痛症候群、糖尿病性末梢神経障害、びらん性変形性関節症、過度の骨吸収、線維性異形成、骨の巨細胞腫瘍、HIV関連神経障害、悪性腫瘍の高カルシウム血症、炎症性疼痛、若年性関節リウマチ、白血病、腰痛、腰神経根圧縮、腰仙痛、肺癌、転移性骨癌、モノラジカル症、多発性骨髄腫、筋骨格痛、神経因性関節症、神経因性疼痛、非関節リウマチ、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、骨のパジェット病、関節周囲障害、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、前立腺癌、リウマチ性関節炎、SAPHO症候群、血清陰性(非リウマチ性)関節症、固形腫瘍もしくは癌、脊髄損傷、全身性エリテマトーデス、一時的な股関節の変形性関節症、一時的な骨粗鬆症、股関節の一時的な骨粗鬆症、三叉神経痛、腫瘍誘発性低カルシウム血症、または椎骨粉砕骨折を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
急性疼痛、中枢痛、放射線療法または化学療法関連神経障害、強直性脊椎炎、関節炎、軸索脊椎関節炎、血液癌、骨折、固形腫瘍からの骨転移、骨転移、乳癌、癌、中枢性多発性硬化症の疼痛、シャルコットの足、慢性的な疼痛、複雑な局所疼痛症候群、糖尿病性末梢神経障害、びらん性変形性関節症、過度の骨吸収、線維性異形成、骨の巨細胞腫瘍、HIV関連神経障害、悪性腫瘍の高カルシウム血症、炎症性疼痛、若年性関節リウマチ、白血病、腰痛、腰神経根圧縮、腰仙痛、肺癌、転移性骨癌、モノラジカル症、多発性骨髄腫、筋骨格痛、神経因性関節症、神経因性疼痛、非関節リウマチ、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、骨のパジェット病、関節周囲障害、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、前立腺癌、リウマチ性関節炎、SAPHO症候群、血清陰性(非リウマチ性)関節症、固形腫瘍もしくは癌、脊髄損傷、全身性エリテマトーデス、一時的な股関節の変形性関節症、一時的な骨粗鬆症、股関節の一時的な骨粗鬆症、三叉神経痛、腫瘍誘発性低カルシウム血症、または椎骨粉砕骨折を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記4)
関節炎を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
関節炎を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記5)
関節炎に関連した疼痛を緩和することを含む、付記3に記載の方法。
関節炎に関連した疼痛を緩和することを含む、付記3に記載の方法。
(付記6)
前記関節炎は、膝、肘、手首、肩、または腰に影響を与える、付記5に記載の方法。
前記関節炎は、膝、肘、手首、肩、または腰に影響を与える、付記5に記載の方法。
(付記7)
前記関節炎は、膝に影響を与える、付記6に記載の方法。
前記関節炎は、膝に影響を与える、付記6に記載の方法。
(付記8)
筋骨格痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
筋骨格痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記9)
骨髄病変を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
骨髄病変を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記10)
前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約6ヶ月以内に少なくとも約15%の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、付記9に記載の方法。
前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約6ヶ月以内に少なくとも約15%の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、付記9に記載の方法。
(付記11)
前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約6ヶ月以内に少なくとも約25%の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、付記9に記載の方法。
前記哺乳動物は、破骨細胞活性のインヒビターがヒトに投与された後、約6ヶ月以内に少なくとも約25%の骨髄病変サイズ低減を経験するヒトである、付記9に記載の方法。
(付記12)
前記骨髄病変は、膝に影響を与える、付記9、10または11に記載の方法。
前記骨髄病変は、膝に影響を与える、付記9、10または11に記載の方法。
(付記13)
膝の骨髄病変と、関節腔狭窄のOARSIグレード0またはチェルグレン(Kellgren)およびローレンス(Lawrence)グレード0もしくはグレード1とを有する患者を選択することにより前記膝の骨髄病変を治療することとともに、前記骨髄病変の治療のために前記患者に前記化合物を投与することを含む、付記9、10、11または12に記載の方法。
膝の骨髄病変と、関節腔狭窄のOARSIグレード0またはチェルグレン(Kellgren)およびローレンス(Lawrence)グレード0もしくはグレード1とを有する患者を選択することにより前記膝の骨髄病変を治療することとともに、前記骨髄病変の治療のために前記患者に前記化合物を投与することを含む、付記9、10、11または12に記載の方法。
(付記14)
変形性関節症を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
変形性関節症を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記15)
前記変形性関節症は、膝に影響を与える、付記14に記載の方法。
前記変形性関節症は、膝に影響を与える、付記14に記載の方法。
(付記16)
変形性関節症に関連した溶骨性病変を治療することを含む、付記14または15に記載の方法。
変形性関節症に関連した溶骨性病変を治療することを含む、付記14または15に記載の方法。
(付記17)
膝の疼痛を治療することを含む、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の方法。
膝の疼痛を治療することを含む、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の方法。
(付記18)
中程度から重度の膝の疼痛を治療することを含む、付記17に記載の方法。
中程度から重度の膝の疼痛を治療することを含む、付記17に記載の方法。
(付記19)
前記哺乳動物は、前記膝に正常な関節腔を有するヒトである、付記17または18に記載の方法。
前記哺乳動物は、前記膝に正常な関節腔を有するヒトである、付記17または18に記載の方法。
(付記20)
c.膝の疼痛と、
iii.関節腔狭窄のOARSIグレード0またはチェルグレンおよびローレンスグレード0もしくはグレード1と、または、
iv.0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度または10cmのVASを用いて測定された5cm以上の疼痛強度と、
を有する患者を選択することとともに、
d.前記患者に前記化合物を投与すること、
により膝の疼痛を治療することを含む、付記17に記載の方法。
c.膝の疼痛と、
iii.関節腔狭窄のOARSIグレード0またはチェルグレンおよびローレンスグレード0もしくはグレード1と、または、
iv.0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度または10cmのVASを用いて測定された5cm以上の疼痛強度と、
を有する患者を選択することとともに、
d.前記患者に前記化合物を投与すること、
により膝の疼痛を治療することを含む、付記17に記載の方法。
(付記21)
関節腔狭窄のOARSIグレード0またはチェルグレンおよびローレンスグレード0またはグレード1を有する患者を選択することを含む、付記20に記載の方法。
関節腔狭窄のOARSIグレード0またはチェルグレンおよびローレンスグレード0またはグレード1を有する患者を選択することを含む、付記20に記載の方法。
(付記22)
0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度または10cmのVAS用いて測定された5cm以上の疼痛強度を有する患者を選択することを含む、付記20に記載の方法。
0−10NRSを用いて測定された5以上の疼痛強度または10cmのVAS用いて測定された5cm以上の疼痛強度を有する患者を選択することを含む、付記20に記載の方法。
(付記23)
100mm視覚アナログスケールを用いた場合、前記患者は、少なくとも約5mmの疼痛強度における低減を経験する、付記20、21、または22に記載の方法。
100mm視覚アナログスケールを用いた場合、前記患者は、少なくとも約5mmの疼痛強度における低減を経験する、付記20、21、または22に記載の方法。
(付記24)
疼痛の治療または他の神経疾患のために示される第2の治療薬を投与することをさらに含む、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17に記載の方法。
疼痛の治療または他の神経疾患のために示される第2の治療薬を投与することをさらに含む、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17に記載の方法。
(付記25)
筋骨格痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
筋骨格痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記26)
炎症性疼痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
炎症性疼痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記27)
背痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
背痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記28)
前記背痛が腰痛を含む、付記27に記載の方法。
前記背痛が腰痛を含む、付記27に記載の方法。
(付記29)
腰痛が椎骨の変化に関連している、付記28に記載の方法。
腰痛が椎骨の変化に関連している、付記28に記載の方法。
(付記30)
1型モディック変化または1型および2型モディック変化を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
1型モディック変化または1型および2型モディック変化を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記31)
前記モディック変化は、C1/2、C2/3、C3/4、C4/5、C5/6、またはC6/7に位置する、付記30に記載の方法。
前記モディック変化は、C1/2、C2/3、C3/4、C4/5、C5/6、またはC6/7に位置する、付記30に記載の方法。
(付記32)
前記モディック変化は、C7/T1、T1/2、T2/3、T3/4、T4/5、T5/6、T6/7、T7/8、T8/9、T9/10、T10/11、またはT1/12に位置する、付記30に記載の方法。
前記モディック変化は、C7/T1、T1/2、T2/3、T3/4、T4/5、T5/6、T6/7、T7/8、T8/9、T9/10、T10/11、またはT1/12に位置する、付記30に記載の方法。
(付記33)
前記Modic変化は、T12/L1、L1/2、L2/3、L3/4、L4/5、またはL5/S1に位置する、付記30に記載の方法。
前記Modic変化は、T12/L1、L1/2、L2/3、L3/4、L4/5、またはL5/S1に位置する、付記30に記載の方法。
(付記34)
末梢の痛みを治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
末梢の痛みを治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記35)
関節痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
関節痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記36)
筋肉痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
筋肉痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記37)
神経因性疼痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
神経因性疼痛を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記38)
複合性局所疼痛症候群を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
複合性局所疼痛症候群を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記39)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群I型である、付記38に記載の方法。
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群I型である、付記38に記載の方法。
(付記40)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群II型である、付記38に記載の方法。
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群II型である、付記38に記載の方法。
(付記41)
骨のパジェット病を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
骨のパジェット病を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記42)
多発性骨髄腫を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
多発性骨髄腫を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記43)
強直性脊椎炎を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
強直性脊椎炎を治療することを含む、付記1または2に記載の方法。
(付記44)
前記化合物は、RANK/RANKLアンタゴニストであり、且つポリペプチド、タンパク質、または核酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、RANK/RANKLアンタゴニストであり、且つポリペプチド、タンパク質、または核酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記45)
前記化合物は、RANK/RANKLアンタゴニストであり、且つ小分子である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、RANK/RANKLアンタゴニストであり、且つ小分子である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記46)
前記化合物は、RANK/RANKLアンタゴニストであり、且つ約1000ダルトン未満の分子量を有する、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、RANK/RANKLアンタゴニストであり、且つ約1000ダルトン未満の分子量を有する、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記47)
前記化合物は、イブルチニブ、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、N−[3−[6−[[4−[(2R)−1,4−ジメチル−3−オキソ−2−ピペラジニル]フェニル]アミノ]−4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソ−2−ピラジニル]−2−メチルフェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−、ベンズアミド、4−(1,1−ジメチルエチル)−N−[3−[8−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]フェニル]−、ベンズアミド、N−[3−[4,5−ジヒドロ−4−メチル−6−[[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ]−5−オキソ−2−ピラジニル]−2−メチルフェニル]−4−(1,1−ジメチルエチル)−、2−プロペンアミド、N−[3−[[5−フルオロ−2−[[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−、2−ピリジンカルボキサミド、4−[4−[[5−フルオロ−4−[[3−[(1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]フェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−、AVL−101、AVL−291、AVL−292、[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド](ダサチニブ)、ゾレドロン酸、アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−N−(2,5−イブロモフェニル)プロペンアミド、
である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、イブルチニブ、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、N−[3−[6−[[4−[(2R)−1,4−ジメチル−3−オキソ−2−ピペラジニル]フェニル]アミノ]−4,5−ジヒドロ−4−メチル−5−オキソ−2−ピラジニル]−2−メチルフェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−、ベンズアミド、4−(1,1−ジメチルエチル)−N−[3−[8−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル]フェニル]−、ベンズアミド、N−[3−[4,5−ジヒドロ−4−メチル−6−[[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ]−5−オキソ−2−ピラジニル]−2−メチルフェニル]−4−(1,1−ジメチルエチル)−、2−プロペンアミド、N−[3−[[5−フルオロ−2−[[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−、2−ピリジンカルボキサミド、4−[4−[[5−フルオロ−4−[[3−[(1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]フェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−、AVL−101、AVL−291、AVL−292、[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド](ダサチニブ)、ゾレドロン酸、アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−N−(2,5−イブロモフェニル)プロペンアミド、
(付記48)
前記RANK/RANKLアンタゴニストは、イブルチニブである、付記47に記載の方法。
前記RANK/RANKLアンタゴニストは、イブルチニブである、付記47に記載の方法。
(付記49)
前記化合物は、ゾレドロン酸である、付記47に記載の方法。
前記化合物は、ゾレドロン酸である、付記47に記載の方法。
(付記50)
前記哺乳動物にステロイドおよびゾレドロン酸を経口投与することを含む、付記49に記載の方法。
前記哺乳動物にステロイドおよびゾレドロン酸を経口投与することを含む、付記49に記載の方法。
(付記51)
前記ステロイドは、プレドニゾンである、付記50に記載の方法。
前記ステロイドは、プレドニゾンである、付記50に記載の方法。
(付記52)
前記化合物は、窒素含有ビスホスホネートである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、窒素含有ビスホスホネートである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記53)
前記化合物は、パミドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、パミドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記54)
前記化合物は、ネリドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、ネリドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記55)
前記化合物は、オルパドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、オルパドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記56)
前記化合物は、アレンドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、アレンドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記57)
前記化合物は、インカドロトン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、インカドロトン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記58)
前記化合物は、イバンドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、イバンドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記59)
前記化合物は、リセドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、リセドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記60)
前記化合物は、エチドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、エチドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記61)
前記化合物は、クロドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、クロドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記62)
前記化合物は、シマドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、シマドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記63)
前記化合物は、ミノドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、ミノドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記64)
前記化合物は、チルドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
前記化合物は、チルドロン酸である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の方法。
(付記65)
前記化合物は、約3ヶ月毎以上の頻度で投与される、付記44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の方法。
前記化合物は、約3ヶ月毎以上の頻度で投与される、付記44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の方法。
(付記66)
前記化合物は、静脈内投与される、付記65に記載の方法。
前記化合物は、静脈内投与される、付記65に記載の方法。
(付記67)
ゾレドロン酸などの前記化合物を経口投与する、付記65に記載の方法。
ゾレドロン酸などの前記化合物を経口投与する、付記65に記載の方法。
(付記68)
ゾレドロン酸で治療する必要がある哺乳動物にゾレドロン酸を経口投与することを含み、ゾレドロン酸は、1回のみ投与される、または複数の剤形の投与の間約24時間から約2年間の期間がある、哺乳動物の血液にゾレドロン酸を送達する方法。
ゾレドロン酸で治療する必要がある哺乳動物にゾレドロン酸を経口投与することを含み、ゾレドロン酸は、1回のみ投与される、または複数の剤形の投与の間約24時間から約2年間の期間がある、哺乳動物の血液にゾレドロン酸を送達する方法。
(付記69)
ゾレドロン酸で治療する哺乳動物に塩で強化された剤形を経口投与することを含み、
前記塩で強化された剤形は、ゾレドロン酸の二酸形態と比較してビーグル犬において増強された経口バイオアベイラビリティーを有するゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む、
ゾレドロン酸を全身に送達する方法。
ゾレドロン酸で治療する哺乳動物に塩で強化された剤形を経口投与することを含み、
前記塩で強化された剤形は、ゾレドロン酸の二酸形態と比較してビーグル犬において増強された経口バイオアベイラビリティーを有するゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を含む、
ゾレドロン酸を全身に送達する方法。
(付記70)
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含有する剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
(付記71)
約0.05mg/kg〜約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.1mg/kg〜約10mg/kgを前記哺乳動物に1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、を含み、
ゾレドロン酸は、少なくとも5回経口投与される、
反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
約0.05mg/kg〜約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.1mg/kg〜約10mg/kgを前記哺乳動物に1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、を含み、
ゾレドロン酸は、少なくとも5回経口投与される、
反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
(付記72)
約0.4mg/kg〜約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.4mg/kg〜約10mg/kgを前記哺乳動物に1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、
を含む反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
約0.4mg/kg〜約4mg/kgのゾレドロン酸を、前記哺乳動物に、1日に1回以下の頻度で、且つ1週間に1回より多い頻度で経口投与すること、または
約0.4mg/kg〜約10mg/kgを前記哺乳動物に1週間に1回以下の頻度で経口投与すること、
を含む反復経口投与によってゾレドロン酸を哺乳動物の血液に安全に送達する方法。
(付記73)
約0.5mg/kg〜約2mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、付記65、66、67、68、69、70、71、または72に記載の方法。
約0.5mg/kg〜約2mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、付記65、66、67、68、69、70、71、または72に記載の方法。
(付記74)
約0.6mg/kg〜約0.9mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、付記73に記載の方法。
約0.6mg/kg〜約0.9mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎日経口投与される、付記73に記載の方法。
(付記75)
約0.5mg/kg〜約2mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、付記65、66、67、68、69、70、71、または72に記載の方法。
約0.5mg/kg〜約2mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、付記65、66、67、68、69、70、71、または72に記載の方法。
(付記76)
約0.6mg/kg〜約0.9mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、付記75に記載の方法。
約0.6mg/kg〜約0.9mg/kgのゾレドロン酸が、前記哺乳動物に毎週経口投与される、付記75に記載の方法。
(付記77)
前記哺乳動物は、前記化合物が前記哺乳動物に投与されてから少なくとも24時間後に疼痛緩和を経験する、付記67、68、69、70、71、72、73、74、75、または76に記載の方法。
前記哺乳動物は、前記化合物が前記哺乳動物に投与されてから少なくとも24時間後に疼痛緩和を経験する、付記67、68、69、70、71、72、73、74、75、または76に記載の方法。
(付記78)
前記哺乳動物は、前記化合物が投与されてから3ヶ月後に疼痛緩和を経験する、付記77に記載の方法。
前記哺乳動物は、前記化合物が投与されてから3ヶ月後に疼痛緩和を経験する、付記77に記載の方法。
(付記79)
前記哺乳動物は、約40mg〜約700mgの前記化合物を1ヶ月以内に受ける、付記78に記載の方法。
前記哺乳動物は、約40mg〜約700mgの前記化合物を1ヶ月以内に受ける、付記78に記載の方法。
(付記80)
前記ヒトは、前記化合物の投与後に少なくとも48時間持続する疼痛緩和を経験する、付記78に記載の方法。
前記ヒトは、前記化合物の投与後に少なくとも48時間持続する疼痛緩和を経験する、付記78に記載の方法。
(付記81)
前記ヒトは、前記化合物を1日1回以下の頻度で受けない、付記78に記載の方法。
前記ヒトは、前記化合物を1日1回以下の頻度で受けない、付記78に記載の方法。
(付記82)
剤形の投与の間に約24時間から約7日間の期間がある、付記78または80に記載の方法。
剤形の投与の間に約24時間から約7日間の期間がある、付記78または80に記載の方法。
(付記83)
前記化合物は、毎週投与される、付記82に記載の方法。
前記化合物は、毎週投与される、付記82に記載の方法。
(付記84)
剤形の投与の間に約14日〜約28日間の期間がある、付記80に記載の方法。
剤形の投与の間に約14日〜約28日間の期間がある、付記80に記載の方法。
(付記85)
剤形の投与の間に少なくとも1ヶ月の期間がある、付記80に記載の方法。
剤形の投与の間に少なくとも1ヶ月の期間がある、付記80に記載の方法。
(付記86)
約10mg〜約100mgの前記化合物は、前記哺乳動物に毎週投与される、付記80に記載の方法。
約10mg〜約100mgの前記化合物は、前記哺乳動物に毎週投与される、付記80に記載の方法。
(付記87)
約10mg〜約250mgの前記化合物は、前記哺乳動物に毎月投与される、付記80に記載の方法
約10mg〜約250mgの前記化合物は、前記哺乳動物に毎月投与される、付記80に記載の方法
(付記88)
約100mg〜約1000mgの前記化合物は、前記哺乳動物に毎日投与する、付記77に記載の方法。
約100mg〜約1000mgの前記化合物は、前記哺乳動物に毎日投与する、付記77に記載の方法。
(付記89)
剤形の投与の間に約7日〜約14日間の期間がある、付記80に記載の方法。
剤形の投与の間に約7日〜約14日間の期間がある、付記80に記載の方法。
(付記90)
前記化合物は、2回以上投与される、付記80に記載の方法。
前記化合物は、2回以上投与される、付記80に記載の方法。
(付記91)
ゾレドロン酸は、ヒトにおいて1.2〜約3%のバイオアベイラビリティーをもたらすようにヒトに経口投与される、付記90に記載の方法。
ゾレドロン酸は、ヒトにおいて1.2〜約3%のバイオアベイラビリティーをもたらすようにヒトに経口投与される、付記90に記載の方法。
(付記92)
前記ゾレドロン酸は、ヒトにおいて1.5〜3%のバイオアベイラビリティーをもたらすように投与される、付記90に記載の方法。
前記ゾレドロン酸は、ヒトにおいて1.5〜3%のバイオアベイラビリティーをもたらすように投与される、付記90に記載の方法。
(付記93)
前記ゾレドロン酸は、2〜7日間連続して毎日投与される、付記90に記載の方法。
前記ゾレドロン酸は、2〜7日間連続して毎日投与される、付記90に記載の方法。
(付記94)
前記化合物は、6週間の期間毎週投与される、付記90に記載の方法。
前記化合物は、6週間の期間毎週投与される、付記90に記載の方法。
(付記95)
前記化合物は、ゾレドロン酸を含み、前記毎週の投与量は、約25mg〜約75mgである、付記90に記載の方法。
前記化合物は、ゾレドロン酸を含み、前記毎週の投与量は、約25mg〜約75mgである、付記90に記載の方法。
(付記96)
約10mg〜約100mgのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
約10mg〜約100mgのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
(付記97)
約40mg〜約50mgのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
約40mg〜約50mgのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
(付記98)
約50mgのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
約50mgのゾレドロン酸が、毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
(付記99)
約50mg〜約100mgのゾレドロン酸が毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
約50mg〜約100mgのゾレドロン酸が毎日経口投与される、付記90に記載の方法。
(付記100)
ゾレドロン酸が、化合物1および/または化合物2と共に投与され、化合物1は、ゾレドロン酸、化合物1および化合物2の総重量の0.1%未満であり、化合物2は、ゾレドロン酸、化合物1および化合物2の総重量の0.1%未満である、付記1から99のいずれか1つに記載の方法。
ゾレドロン酸が、化合物1および/または化合物2と共に投与され、化合物1は、ゾレドロン酸、化合物1および化合物2の総重量の0.1%未満であり、化合物2は、ゾレドロン酸、化合物1および化合物2の総重量の0.1%未満である、付記1から99のいずれか1つに記載の方法。
(付記101)
式
によって表される化合物であって、
式中、X−は、F−、Br−、Cl−、I−、OH−またはアセテートであり、
M+は、Na+、K+またはNH4 +である、化合物。
式
式中、X−は、F−、Br−、Cl−、I−、OH−またはアセテートであり、
M+は、Na+、K+またはNH4 +である、化合物。
(付記102)
式
でさらに表される、付記101に記載の化合物。
式
(付記103)
前記化合物は、水和物形態である、付記102に記載の化合物。
前記化合物は、水和物形態である、付記102に記載の化合物。
(付記104)
付記101、102、または103に記載の化合物を含む剤形。
付記101、102、または103に記載の化合物を含む剤形。
(付記105)
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の0.1%(w/w)未満である、付記104に記載の剤形。
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の0.1%(w/w)未満である、付記104に記載の剤形。
(付記106)
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも20%である、付記104に記載の剤形。
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも20%である、付記104に記載の剤形。
(付記107)
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも90%である、付記104に記載の剤形。
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも90%である、付記104に記載の剤形。
(付記108)
式
によって表される化合物であって、
式中、M+は、Na+、K+またはNH4 +である、化合物。
式
式中、M+は、Na+、K+またはNH4 +である、化合物。
(付記109)
前記化合物は、式
によってさらに表される、付記108に記載の化合物。
前記化合物は、式
(付記110)
前記化合物は、水和物形態である、付記109に記載の化合物。
前記化合物は、水和物形態である、付記109に記載の化合物。
(付記111)
付記108、109、または110に記載の化合物を含む剤形。
付記108、109、または110に記載の化合物を含む剤形。
(付記112)
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の0.1%(w/w)未満である、付記111に記載の剤形。
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の0.1%(w/w)未満である、付記111に記載の剤形。
(付記113)
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも20%である、付記111に記載の剤形。
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも20%である、付記111に記載の剤形。
(付記114)
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも90%である、付記111に記載の剤形。
前記化合物は、前記剤形中の治療上有効な薬剤の総量の少なくとも90%である、付記111に記載の剤形。
Claims (30)
- ヒトにおける1型モディック変化の治療において使用されるゾレドロン酸であって、前記ヒトは、前記ゾレドロン酸を投与して3ヶ月後に疼痛緩和を経験する、ゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸は、経口投与される、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 約50mg〜約600mgの前記ゾレドロン酸が経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 約200mg〜約400mgの前記ゾレドロン酸が経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 約400mg〜約500mgの前記ゾレドロン酸が経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 約150mg〜約200mgの前記ゾレドロン酸が経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 約100mg〜約200mgの前記ゾレドロン酸が1ヶ月において2または3回経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 二ナトリウム塩形態の約50mg〜約60mgの前記ゾレドロン酸が毎週経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸が6週間毎週投与される、請求項8に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸が1または2ヶ月の間毎週経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸が6週間毎週経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記モディック変化は、C1/2、C2/3、C3/4、C4/5、C5/6またはC6/7に位置する、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記モディック変化は、C7/T1、T1/2、T2/3、T3/4、T4/5、T5/6、T6/7、T7/8、T8/9、T9/10、T10/11またはT11/12に位置する、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記モディック変化は、T12/L1、L1/2、L2/3、L3/4、L4/5またはL5/S1に位置する、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、前記ゾレドロン酸が投与される前に、ベースラインに対して少なくとも約5%の前記1型モディック変化のサイズの低減を達成する、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、2以上のレベルにおける前記1型モディック変化を有する、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸は、静脈内投与される4mgのゾレドロン酸の少なくとも約2倍である24時間持続血漿濃度要因をもたらすように経口投与される、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸は、静脈内投与される1mgのゾレドロン酸の少なくとも約2倍である48時間持続血漿濃度要因をもたらすように経口投与される、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸は、少なくとも1.1%であるバイオアベイラビリティーをもたらすように経口投与される、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸は、1.3〜3%であるバイオアベイラビリティーをもたらすように経口投与される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、少なくとも3週間疼痛緩和を経験する、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、少なくとも3ヶ月間続く疼痛の軽減を経験する、請求項1に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、前記ゾレドロン酸が経口投与される前に少なくとも2時間絶食される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、前記ゾレドロン酸が経口投与された後に少なくとも30分間絶食される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、前記ゾレドロン酸が経口投与された後に少なくとも1時間絶食される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、前記ゾレドロン酸が経口投与される前に少なくとも4時間絶食される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、前記ゾレドロン酸が経口投与される前に少なくとも8時間絶食される、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ヒトは、前記ゾレドロン酸が経口投与された後に少なくとも30分間直立のまままたは直立に座っている、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸が経口投与された後、少なくとも約3ヶ月間、投与前のベースラインに対する前記1型モディック変化のサイズが低減したままである、請求項2に記載のゾレドロン酸。
- 前記ゾレドロン酸が経口投与されて約3ヶ月後に、投与前のベースラインに対する前記1型モディック変化のサイズが低減する、請求項2に記載のゾレドロン酸。
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