KR20160137811A - Has2 발현 억제자를 포함하는 항암용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 M-CSF 유전자 발현 억제자로서 소정의 서열로 이루어진 siRNA를 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물을 사용함으로써 효과적으로 방사선 저항성 뇌암 세포의 방사선 민감성을 증대 시킬 수 있고, 방사선 조사에 의하여 유도될 수 있는 뇌암 세포의 악성화를 억제할 수 있다.

Description

HAS2 발현 억제자를 포함하는 항암용 조성물{Anti-Cancer Composition Comprising Inhibitor for Expression of HAS2}

본 발명은 HAS2 유전자 발현 억제자로서 소정의 서열로 이루어진 siRNA를 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다.

최근 암을 치료하는 방법은 다양해 졌다. 다양해진 방법들 중에서도 한 가지 방법을 이용한 치료보다는 여러 가지 방법을 병행하고 있다. 그 방법 중에 항암제와 방사선조사를 같이 진행하는 경우가 있다. 하지만 이러한 방법들은 항암제를 전신 투여해서 다른 기관에 부작용이 동반 될 수 있기 때문에 특이적으로 원하는 단백질의 발현을 막을 수 있는 방법이 중요하다.

뇌암의 경우, 일차적으로 외과적 수술을 통해 암덩어리를 제거한다. 뇌암의 경우 스트로마(stroma)로의 침윤(infiltration)이 강한 성격을 가지고 있기에 잔여 암세포를 제거하기 위해서 외과적 수술 이후 항암제와 방사선 치료를 병행한다. 뇌암, 특히 GBM(glioblastoma multiform)의 경우 복합 치료를 실시한 6-10개월 뒤 재발율이 굉장히 높으며 이것은 곧 환자를 사망에 이르게 한다. 그러므로 항암 치료에 의한 저항성을 띄는 세포들을 위한 특이적 타겟팅이 필요하다.

RNAi(RNA interference)란 12-21 mer의 siRNA(short interfering RNA)라고 불리는 dsRNA에 의해 서열 특이적으로 유전자 발현이 억제되는 현상이다. siRNA의 개념을 사용한 치료약 개발은 특정 유전자의 발현 대사과정을 조절하기 위하여 임의의 중요한 mRNA를 특이적으로 파괴하는 원리를 이용한다(이창묵, siRNA를 이용한 치료제 개발 현황. BioWave, 9(6), (2007)). 그러므로 유전자 치료개념에서 중요한 역할을 할 수 있다. 이러한 RNAi를 이용한 연구는 포유동물에서 사용한다는 보고가 9000여 편 이상으로 충분히 임상에서의 사용이 가능할 것으로 사료된다. 그리고 siRNA연구는 약물 타겟 개발에 적용되기 시작하였고, 치료제로 사용하기 위한 기법들의 보고가 증가하고 있다.

실험결과에 의하면 방사선 저항성을 가지고 있는 뇌암 세포주에서 방사선을 조사하게 되면 중간엽성 표현형(mesenchymal phenotype)으로 전환하는 현상이 나타난다. 그중에서 중요한 인자(factor)인 HAS2는 방사선에 의해서 증가하는 것을 확인 할 수 있다. HAS2는 HA(hyaluronic acid) 생산에 관련된 유전자 중 하나로써 HA는 세포외 기질을 구성하는 성분 중의 하나이다. 최근 보고에 따르면 HA는 암세포의 침윤성에 영향을 미치는 요소라고 알려져 있다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 방사선 저항성 뇌암 세포의 방사선 저항성을 감소시키고, 방사선 조사에 따른 뇌암의 악성화를 억제할 수 있는 약제학적 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 HAS2를 타겟팅하는 소정의 핵산 서열을 갖는 siRNA를 이용하는 경우, HAS2의 발현을 억제함으로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 뇌암세포 악성화 억제용 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 방사선 감작제 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 HAS2를 타겟팅하는 siRNA(small interfering RNA)를 유효 성분으로 포함하는 뇌암세포 악성화 억제용 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 방사선 저항성 뇌암 세포의 방사선 저항성을 감소시키고, 방사선 조사에 따른 뇌암의 악성화를 억제할 수 있는 약제학적 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 HAS2를 타겟팅하는 소정의 핵산 서열을 갖는 siRNA를 이용하는 경우, HAS2의 발현을 억제함으로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 규명하였다.

본 발명에서의 "HAS2"는 히알루로난 신타아제 2(hyaluronan synthase 2)로서, HA(Hyaluronic acid)의 생산과 관련이 있다. 항암 치료를 위한 방사선 조사시 HAS2의 발현이 증대되고, 이에 의해 HA 생산이 증대되며, 뇌암세포의 악성화가 가속화된다.

본 발명자들은 상술한 HAS2에 의해 야기되는 항암 치료상의 문제점을 해결하고자 HAS2를 특이적으로 타겟팅하여 효과적으로 억제할 수 있는 siRNA 서열들을 발굴하였고, 그 효과를 입증하였다.

본 명세서 상의 용어 "siRNA(small interfering RNA)"는 사일런싱 RNA(silencing RNA)라고도 불리며, 21-23개의 뉴클레오티드로 구성된 siRNA는 특정 mRNA와 상보적인 뉴클레오티드로 구성되어 결합을 형성하고, 해당 mRNA가 발현하는 단백질의 생산을 억제시켜 결과적으로 유전자의 발현을 억제하는 역할을 한다.

본 명세서 상의 용어 "발현 억제"는 표적 유전자의 기능 저하를 야기하는 것을 의미하며, 바람직하게는 이에 의해 표적 유전자 발현이 탐지 불가능해지거나 무의미한 수준으로 존재하게 되는 것을 의미한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 siRNA는 서열목록 제1 서열 내지 제3 서열로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 이루어진 단일가닥 RNA 시퀀스 및 이의 상보적인 RNA 시퀀스를 포함한다. 바람직하게는 서열목록 제1 서열로 이루어진 단일가닥 RNA 시퀀스 및 이의 상보적인 RNA 시퀀스를 포함한다. 본 발명자들은 HAS2의 발현을 억제시키기 위한, 소정의 서열로 이루어진 3종의 siRNA를 발굴하였다. 본 발명자들은 뇌암 세포에 대하여 상술한 3종의 siRNA를 처리함으로써, 뇌암 세포의 EMT(Epithelial mesenchymal transition)가 억제되는 것을 확인하였고, 이를 통해 뇌암세포의 악성화가 억제됨을 확인하였다. 특히, 서열목록 제1 서열의 siRNA를 이용하는 경우, 대략 1/5 수준으로 HAS2 mRNA 발현량을 감소시켰다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 악성화 억제는 방사선 조사에 의해 유도된 악성화에 대한 억제이다. 본 발명자들은 뇌암세포인 U87MG 세포를 이용하여 방사선 조사 실험을 수행하였고, 상술한 뇌암세포에 방사선을 조사하는 경우 세포의 악성화가 가속화되는 것을 관찰하였다. 이에 대하여 HAS2를 타겟팅하는 siRNA를 이용하는 경우, 뇌암세포의 악성화가 억제되는 것을 확인하였다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 방사선 조사에 의해 유도된 악성화는 뇌암 세포의 이동 및 침윤 특성 상승이다. 본 발명의 HAS2 타겟팅 siRNA는 정상 뇌세포에 비하여 상승되어 있는 뇌암 세포의 이동 및 침윤 특성을 억제함으로써, 방사선 조사에 의한 뇌암세포의 악성화를 억제한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 siRNA는 N-캐드헤린 및 비멘틴을 억제한다. 본 발명의 "N-캐드헤린" 및 "비멘틴"은 EMT 마커로 알려져 있으며, 본 발명의 siRNA는 HAS2를 억제하는 것에 의해 간접적으로 "N-캐드헤린" 및 "비멘틴"을 억제한다. 이는 본 발명의 HAS2를 타겟팅하는 siRNA가 암세포의 악성화를 억제한다는 사실을 뒷받침하는 근거를 제공한다.

본 발명인 뇌암세포 억제용 조성물은 약제학적 조성물로서 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.0001-1000 mg/kg(체중)이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 국소 투여, 경피 투여, 관절강 투여 등으로 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 항암 조성물과 병용하여 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 시스플라틴 또는 파크리탁셀 등의 항암제와 병용 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 siRNA는 종래 알려진 유전자 전달체(gene delivery system)에 포함되는 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에서 용어 "유전자 전달체"는 원하는 타겟 유전자를 대상 세포에 도입하여 발현시키기 위한 매개체를 의미한다. 이상적인 유전자 전달체는 인체에 무해하고 대량생산이 용이하며 효율적으로 유전자를 전달할 수 있어야 한다.

본 발명의 유전자 전달체를 제조하기 위해, 본 발명의 siRNA를 발현하는 뉴클레오타이드 서열은 적합한 발현 컨스트럭트(expression construct) 내에 존재하는 것이 바람직하다. 상기 발현 컨스트럭트에서, 본 발명의 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동적으로 결합된 것이 바람직하다. 본 명세서에서, 용어 "작동적으로 결합된"은 핵산 발현 조절 서열(예: 프로모터, 시그널 서열, 또는 전사조절인자 결합 위치의 어레이)과 다른 핵산 서열사이의 기능적인 결합을 의미하며, 이에 의해 상기 조절 서열은 상기 다른 핵산 서열의 전사 및/또는 해독을 조절하게 된다. 본 발명에 있어서, 본 발명의 뉴클레오타이드 서열에 결합된 프로모터는, 바람직하게는 동물세포, 보다 바람직하게는 포유동물 세포에서 작동하여 릴랙신 유전자의 전사를 조절할 수 있는 것으로서, 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터 및 포유동물 세포의 지놈으로부터 유래된 프로모터를 포함하며, 예컨대 CMV(포유동물 사이토 메갈로 바이러스) 프로모터, 아데노바이러스 후기 프로모터, 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, SV40 프로모터, HSV의 tk 프로모터, RSV 프로모터, EF1 알파 프로모터, 메탈로티오닌 프로모터, 베타-액틴 프로모터, 인간 IL-2 유전자의 프로모터, 인간 IFN 유전자의 프로모터, 인간 IL-4 유전자의 프로모터, 인간 림포톡신 유전자의 프로모터 및 인간 GM-CSF 유전자의 프로모터, U6 프로모터를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 유전자 전달체는 다양한 형태로 제작할 수 있는 데, 이는 (ⅰ) 내이키드(naked) 재조합 DNA 분자, (ⅱ) 플라스미드, (ⅲ) 바이러스 벡터, 그리고, (ⅳ) 상기 내이키드 재조합 DNA 분자 또는 플라스미드를 포함하는 리포좀 또는 니오좀의 형태로 제작할 수 있다.

본 발명의 siRNA 서열은 통상적인 유전자 치료에 이용되는 모든 유전자 전달 시스템에 적용될 수 있으며, 바람직하게는 플라스미드, 아데노바이러스(Lockett LJ, et al., Clin. Cancer Res. 3:2075-2080(1997)), 아데노-관련 바이러스(Adeno-associated viruses: AAV, Lashford LS., et al., Gene Therapy Technologies, Applications and Regulations Ed. A. Meager, 1999), 레트로바이러스(Gunzburg WH, et al., Retroviral vectors. Gene Therapy Technologies, Applications and Regulations Ed. A. Meager, 1999), 렌티바이러스(Wang G. et al., J. Clin. Invest. 104(11):R55-62(1999)), 헤르페스 심플렉스 바이러스(Chamber R., et al., Proc. Natl. Act . Sci USA 92:1411-1415(1995)), 배시니아 바이러스(Puhlmann M. et al., Human Gene Therapy 10:649-657(1999)), 리포좀(Metho s in Molecular Biology, Vol 199, S.C. Basu and M. Basu (Eds.), Human Press 2002) 또는 니오좀에 적용될 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 뇌암세포 악성화 억제용 조성물을 포함하는 방사선 감작제 조성물을 제공한다. 본 명세서 상의 용어 "방사선 감작제 조성물"은 항암 치료 요법 중 방사선 치료에 있어서, 방사선에 대한 암세포의 민감성을 증가시키는 약물로서, 방사선 치료 효율을 높일 수 있는 조성물을 의미한다.

본 발명의 방사선 감작제 조성물은 상술한 뇌암세포 악성화 억제용 조성물을 포함하는 조성물로서, 중복되는 내용에 대하여는 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략하도록 한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은 뇌암세포 악성화 억제용 조성물을 제공한다.

(b) 본 발명은 방사선 감작제 조성물을 제공한다.

(b) 본 발명의 조성물을 이용하면, 효과적으로 방사선 저항성 뇌암 세포의 방사선 민감성을 증대 시킬 수 있고, 방사선 조사에 의하여 유도될 수 있는 뇌암 세포의 악성화를 억제할 수 있다.

도 1은 HAS2를 타겟팅하는 siRNA 서열 및 이의 처리시 HAS2 mRNA 발현 수준에의 영향을 나타낸다.
도 2의 A 내지 E는 뇌암세포인 U87MG에 대하여 방사선 조사 후, 세포의 이동, 침윤 특성이 증가하고, 중간엽성 마커인 N-캐드헤린, 비멘틴, zeb1의 발현이 증가하는 것을 관찰한 실험 결과를 나타낸다.
도 3의 A 내지 D는 U87MG를 이식한 마우스에 대한 방사선 조사 효과를 관찰한 실험 결과를 나타낸다.
도 4의 A 내지 I는 방사선 조사가 ECM 모델링에 영향을 미치는지에 대한 실험 결과를 나타낸다.
도 5의 A 내지 D는 방사선 조사에 의한 이동, 침윤 특성 증가에 HAS2가 미치는 영향을 관찰한 실험 결과를 나타낸다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1: 뇌암세포에 대한 방사선 조사의 영향 관찰

뇌암세포인 U87MG 세포를 이용하여 방사선 2 Gy를 3회 조사한 후 방사선 저항성을 확인 하였다. 방사선 조사 후 2D 침윤 이동 분석(invasion migration assay)과 3D 침윤 분석(invasion assay), 3D 스피어 분석(sphere assay)을 통하여 세포들의 움직임을 관찰 하였다.

실시예 2: 방사선 조사에 따른 EMT 마커의 발현 확인

다음으로 중간엽성 마커(mesenchymal maker)인 N-캐드헤린(cadherin)과 비멘틴(Vimentin)을 웨스턴 블랏과 면역세포화학법(immunocytochemistry)을 통하여 확인 하였다.

실시예 3: In vivo 방사선 조사 실험

In vivo에서 확인하기 위하여 마우스 뇌에 U87MG 세포를 주입한 후 암을 형성 시켰다. 그리고 암이 형성된 뇌에 방사선을 조사한 후 IHC (Immunohistochemistry)를 통하여 형성된 암에서의 EMT 마커 발현을 확인 하였다.

실시예 4: 방사선 조사에 따른 ECM 리모델링에 대한 영향 실험

방사선을 조사한 뒤 세포에서 증가되는 ECM 리모델링 인자들의 발현을 관찰하기 위하여 real-time PCR을 실시하였다. 콜라겐 기반 매트리겔에 방사선을 조사한 U87MG를 넣어 ECM 리모델링을 유도하였다. 퓨로마이신(puromycin)을 처리하여 U87MG를 사멸시킨 후 다시 U87MG를 분주한 뒤 침윤(invasion) 정도를 측정한 결과 방사선을 조사한 뇌암세포가 ECM 리모델링 능력이 비교군에 비해 증가 됨을 확인하였다(참조: 도 4의 A). ECM 리모델링에 관련된 유전자들의 발현을 real-time PCR과 ELISA로 관찰하였을 때 HA의 발현이 증가되어 있음을 확인하였다(참조: 도 4의 B). HA 생산에 관련된 유전자 HAS1, 2, 3 mRNA 발현을 관찰하였을 때 HAS2가 방사선에 의해 증가되었다(참조: 도 4의 D). 또한 ICC를 통해 단백질 발현을 관찰하였고, 방사선에 의해 HAS2의 단백질 발현이 증가됨을 알 수 있었다(참조: 도 4의 E). siRNA를 이용하여 HAS1, 2, 3를 억제시킨 후 방사선을 조사하고 HA 생산을 관찰한 결과 HAS2가 주요 인자임을 확인하였다(참조: 도 4의 F). 또한 마우스 모델을 이용한 실험에서도 HAS2, HA의 발현을 관찰하였을 때, 방사선을 조사한 군에서 HAS2와 HA의 발현이 증가함을 IHC로 확인하였다(참조: 도 4의 H). 동물모델에 방사선을 처리하면 HAS mRNA 발현 또한 증가함을 확인하였다(참조: 도 4의 I).

실시예 5: HAS2 타겟팅 siRNA 처리 실험

HAS2를 타겟팅하는 siRNA 3개를 디자인 한 후, 방사선을 조사하지 않은 상태에서 HAS2 녹 다운 효과를 확인하였고(참조: 도 1), 방사선에 의해 증가한 HAS2의 발현 억제에 제일 효과가 좋은 것을 선택하여 세포에 처리한 후에 다시 방사선에 의한 저항성이 줄어드는지 확인 하였다. 도 5의 A에 나타낸 바와 같이 HAS1, 2, 3 중 방사선에 의해 증가된 이동, 침윤성에 HAS2가 가장 중요한 인자임을 확인하였다(참조: 도 5의 A). 또한 HAS2 siRNA를 처리하여 방사선을 조사하였을 시, EMT 마커인 zeb1, N-캐드헤린, 비멘틴의 발현에 영향을 미침을 웨스턴 블랏과 IHC를 통해서 확인하였다(참조: 도 5의 B, C).

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

<110> IUCF-HYU (Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University) <120> Anti-Cancer Composition Comprising Inhibitor for Expression of HAS2 <130> PN150204 <160> 3 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siRNA for targeting HAS2 <400> 1 cauuguuguu aauuucauau u 21 <210> 2 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siRNA for targeting HAS2 <400> 2 ccagccucau cuguggagau gguaa 25 <210> 3 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siRNA for targeting HAS2 <400> 3 gcaggcggaa gaagggacaa caaua 25

Claims (7)

1. HAS2를 타겟팅하는 siRNA(small interfering RNA)를 유효 성분으로 포함하는 뇌암세포 악성화 억제용 조성물.
   
2. 제 1 항에 있어서, 상기 siRNA는 서열목록 제1 서열 내지 제3 서열로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 이루어진 단일가닥 RNA 시퀀스 및 이의 상보적인 RNA 시퀀스를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
   
3. 제 2 항에 있어서, 상기 siNRA는 서열목록 제1 서열로 이루어진 단일가닥 RNA 시퀀스 및 이의 상보적인 RNA 시퀀스를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
   
4. 제 1 항에 있어서, 상기 악성화 억제는 방사선 조사에 의해 유도된 악성화에 대한 억제인 것을 특징으로 하는 조성물.
   
5. 제 4 항에 있어서, 상기 방사선 조사에 의해 유도된 악성화는 뇌암 세포의 이동 및 침윤 특성 상승인 것을 특징으로 하는 조성물.
   
6. 제 1 항에 있어서, 상기 siRNA는 N-캐드헤린 및 비멘틴을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
   
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 뇌암세포 악성화 억제용 조성물을 포함하는 방사선 감작제 조성물.
   
   
   
   
   
   
   
   

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