KR20160137593A - 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드 함유 비-헹굼 화학적 무스 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중간체 조성물 하나 이상; 가스발생제 하나 이상; 가스발생제 활성화제 하나 이상; 아다팔렌 또는 이의 염 중 하나 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는, 비-헹굼 국소 적용에의 사용을 위한, 분산된 아다팔렌 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 함유하는 무스 형태의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 함유하는 다구획 단일 컨테이너 또는 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명의 주제는, 분산된 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는, 피부의 미용적 및/또는 약학적 처리를 위한 발포체 형태의 리브-인 (leave-in) 국소 제품이다.
달성된 모든 진보에도 불구하고, 소비자는 여전히 보다 실용적이고 빠른 국소 적용을 위한 조성물을 찾고 있다. 발포체 (foam) 는, 이의 분산 특성 및 저 밀도로 인해, 보다 우수한 용량 조절에 의해 내성 문제의 극복을 가능하게 한다.
또한, 공지된 국소 적용을 위한 조성물 중에 사용된 일부 화합물은 부작용을 일으킬 수 있으며, 이는 이의 용도 및 유효성을 제한할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분은 자극을 유도하는 중대한 단점을 나타내며, 이는 제품의 썩 좋지 않은 내성을 유도할 수 있다. 따라서, 이는, 환자의 측면에서, 치료에 대한 위반 행위 및 상기 치료에 대한 불만족을 야기할 수 있다.
따라서, 내성, 유효성 및 준수의 측면에서 상기 언급된 단점을 극복하는, 신규한 약학적 투여 형태의 개발이 요구되고 있다.
우선, 벤조일 퍼옥시드 (이하 또한 BPO 로서 공지됨) 의 유효성은, 피부와의 접촉 시의 이의 분해와 관련이 있다. 이는 이러한 분해 중 생성되는 자유 라디칼의 산화 특성에 의한 것으로, 이러한 특성은 목적하는 효과를 유도한다. 결과적으로, 최적의 유효성으로 벤조일 퍼옥시드를 유지하기 위하여, 사용 전, 즉 보관 중, 이의 분해를 방지하는 것이 중요하다.
하지만, 벤조일 퍼옥시드는 불안정한 화학적 화합물로서, 이는 벤조일 퍼옥시드를 완제품으로 제형화하는 것을 곤란하게 만든다. 또한, BPO 는 국소 제형에 통상적으로 이용되는 다른 성분과의 교차-반응성을 나타내며, 이는 이의 용도를 제한하거나 또는 확인된 다른 약학적 투여 형태를 필요로 한다. 예로서, 에멀젼 중 계면활성제 존재 하에서의 BPO 의 반응성이 언급될 수 있으며, 이는 이러한 유형의 제품의 보관 조건 및 수명을 제한한다.
나아가, BPO 는 특히 항여드름 치료를 받는 소비자들에게 허용되는 것이 곤란한 것으로 공지되어 있다. BPO 에 대한 이러한 내성은, 비히클로서 사용되는 제형에 따라 크게 달라진다. 환자는 또한 종종 보다 많은 양의 제품을 적용하면, 보다 신속하게 치료될 수 있다고 믿는다. 이러한 행위는 극심한 자극 및 치료의 중단을 초래하게 된다.
따라서, 용량 조절이 용이하고, 그 안의 벤조일 퍼옥시드가 안정하며, 내성이 우수하고, 유효하고, 적용하기 편리한, 이용가능한 신규한 약학적 투여 형태 및 특히 발포체 또는 발포성 조성물 유형의 형태에 대한 요구가 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 발포체 형태의 이점을 나타내는데, 이러한 이점은 사용 시에 생성되며 내성이 매우 우수하다. 이의 적용 후, 본 발명에 따른 조성물은 헹궈서 제거하지 않는다.
본 발명의 조성물의 이점 중 하나는, 하기 제시되는 내성 평가 방법 중 하나를 예시하는 예로서 제시되는 바와 같이, 특히 헹궈서 제거하지 않는다는 사실에도 불구하고, 내성이 매우 우수하다는 점이다.
피부에의 사용을 위한 약학적 또는 미용 제품의 내성을 평가하는 각종 방법이 존재하며, 이 중 "안에 사용되는" 또는 "인간 패치 시험" 과 같은 생체내 시험 뿐 아니라, 생체외 시험, 예컨대 OECD TG 439 프로토콜에 기재된 재구성된 인간 표피 (Reconstructed Human Epidermis) (RHE) 상에서의 자극 측정 시험이 언급될 수 있다. 후자의 방법은 실시예 3 에 상세하게 기재되어 있다.
발포체 또는 발포성 조성물들은 현재 시판되고 있다. 하지만, 이들은 모두 어느 정도의 단점을 나타낸다:
사실, 3 가지 유형의 발포체 또는 발포성 조성물이 존재한다:
- 에어로졸, 추진체 가스에 의해 생성되는 발포체로서, 에어로졸은 널리 공지된 이의 위험 (특히 오염, 호흡 곤란) 을 나타내는 단점을 가짐.
- 휩 크림 (whipped cream), 특정한 제조 공정을 통해 기포가 제품 내로 도입된 것. 이러한 공정은 산업적 수준을 제한하는 단점을 나타내며, 포장 기기에 있어서 중대한 자본 비용이 요구됨.
- 발포성 계면활성제의 함량이 적으나, 기계적 발포체-생성 시스템 (Pulvorex 유형의 스크린을 구비한 펌프) 이 구비된 패키징 내 패키지된 발포성 제형. 이러한 유형의 제형은 분산된 형태로의 활성 성분의 사용에 적합하지 않은 단점을 나타내고, 리브-인 제품 중 자극을 유도할 수 있는 발포성 계면활성제의 사용이 요구됨.
따라서, 인간에의 국소 적용을 위한 내성이 우수한 조성물, 특히 리브-인 조성물 (즉, 조성물의 적용 후 이를 헹궈서 제거하지 않는 조성물) 중 아다팔렌 및 BPO 를 분산된 형태로 사용가능하게 하고, 상기와 같은 단점들을 극복하기 위한, 공지된 약학적 투여 형태와 상이한 약학적 투여 형태의, 미용 또는 약학적 조성물의 개발에 대한 요구가 남아있다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 요구들을 충족시키는 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 출원인 회사는 발포체 형태로 제공되며, 유리하게는 발포성 계면활성제를 포함하지 않는, 리브-인 국소 적용을 위한 신규한 미용적 및/또는 약학적 조성물을 개발하였다. 발포성 계면활성제는, 당업자에게 널리 공지된 시험에 따라 물과 혼합 시, 부피가 크고 안정한 크림성 발포체를 생성하는 계면활성제로 정의된다.
발포성 계면활성제는 하기로 구성된다: 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 알킬폴리글루코시드 및 글루카미드 계열의 비(非)이온성 계면활성제.
본 발명에 따른 약학적 투여 형태는 아다팔렌 및 BPO 의 양호한 안정성을 보장하는 이점을 나타낸다. 나아가, 이러한 제형은, 발포체의 저 밀도 및 분산 특성으로 인해, 유리하게는 완전히 내성이 있고 비자극성인 순한 (mild) 발포체의 생성을 유도하며, 이는 치료하고자 하는 영역의 보다 우수한 커버를 가능하게 하고, 용량의 보다 용이한 조절에 의해 내성 문제의 극복을 가능하게 한다.
최종적으로, 유리하게는, 이러한 약학적 투여 형태는, 이의 이용을 위하여, 추진체 가스 또는 에어로졸의 사용이 필요하지 않다. 따라서, "에어로졸" 또는 "스프레이" 발포체는 본 발명의 범위에서 제외된다. 마찬가지로, 휩 크림 및/또는 기계적 발포체-생성 시스템 (Pulvorex 유형) 이 요구되는 발포성 제형 유형의 선행 기술의 발포체 또한 본 발명의 범위에서 제외된다.
최종적으로, 본 발명의 주제는 이러한 조성물의 피부에의 국소 적용에 의한 본 발명에 따른 조성물의 미용적 용도, 및 또한 상기와 같은 조성물을 포함하는 피부에의 국소 적용을 위한 약제이다.
본 발명은 하기 설명 및 실시예, 및 본 출원에 첨부된 도 1 을 참조로 보다 상세하게 기재될 것이다.
도 1 은 실시예에 기재된 2 종의 중간체 조성물 A5 및 B7 의 혼합에 의해 수득된 본 발명에 따른 제 1 조성물의 사진으로서, 이러한 조성물의 혼합 직후, 및 이러한 2 종의 조성물 간 반응의 완결 시 (최대 부피의 발포체) 의 사진을 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은 이의 조성물 단독으로 발포체 형태를 취하는 것이 가능하며, 또한 국소 적용을 위한 자가-발포성 조성물로서 정의될 수 있다.
본 발명의 제 1 주제는, 결과적으로, 특히 피부 및 외부 신체 이상증식 (superficial body growth) 에의 리브-인 국소 적용을 위한, 분산된 아다팔렌 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물로서, 이는 유리하게는 반고체 점조도를 갖는 발포체 형태로 제공되고, 유리하게는 발포성 계면활성제를 포함하지 않고, 리브-인 국소 적용에 미용적 또는 약학적으로 적합한 매질을 포함하는 조성물이다.
발포체 형태로 제공되는 조성물 (또한 하기에 자가-발포성 조성물로서 지칭됨) 은, 발포체와 유사한 기포화된 (aerated) 형태를 갖는 반고체 점조도의 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 조성물은 적어도 하기 성분들을 포함하는, 자가-발포성 조성물이다:
-
중간체 조성물 또는 제형 하나 이상,
-
가스발생제 하나 이상,
-
가스발생제 활성화제 하나 이상,
-
아다팔렌, 및
-
벤조일 퍼옥시드.
바람직한 양태에서, 자가-발포성 조성물은 가변적인 비율로의 둘 이상의 중간체 조성물 또는 제형, 및 특히 하기 성분들을 포함한다:
-
중간체 조성물 또는 제형 A 하나 이상,
-
중간체 조성물 또는 제형 B 하나 이상,
-
가스발생제 하나 이상,
-
가스발생제 활성화제 하나 이상,
-
하나 이상의 중간체 조성물 중에 존재하는 아다팔렌,
-
하나 이상의 중간체 조성물 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드.
바람직하게는, 가스발생제는 상기 언급된 중간체 제형 중 하나 중에 존재한다.
보다 더욱 바람직한 양태에서, 자가-발포성 조성물은 가변적인 비율로의 둘 이상의 중간체 조성물 또는 제형, 및 특히 하기 성분들을 포함한다:
- 가스발생제 활성화제를 포함하는 중간체 조성물 또는 제형 A 하나 이상,
- 가스발생제를 포함하는 중간체 조성물 또는 제형 B 하나 이상,
- 상기 중간체 제형 A 및 B 중 적어도 하나 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드, 및 다른 중간체 제형 중의 아다팔렌, 또는 대안적으로 동일한 중간체 제형 A 또는 B 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드 및 아다팔렌.
바람직하게는, 벤조일 퍼옥시드 및 아다팔렌은 동일한 중간체 제형 A 또는 B 중에 존재한다.
본 발명에 있어서, 조성물은 자가-발포성이며, 즉, 이는 중간체 조성물 A 및 B 의 단순 혼합에 의해 발포되는 것이다.
본 발명에 있어서, 각각의 중간체 조성물 (또는 제형) 은, Brookfield RV DV-II 유형의 통상의 방법으로 측정 시 (스핀들 (spindle) 6, 속도 2), 1 cP 내지 500 000 cP, 유리하게는 500 cP 내지 350 000 cP 의 점도 (25℃ 및 대기압에서 측정 시) 를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 가스발생제에 의해 생성되는 가스는, 예를 들어, 이산화탄소 (CO2) 또는 산소 (O2) 와 같은 발포체를 수득할 수 있는 임의의 생리학적으로 적합한 가스일 수 있다.
본 발명에 있어서, 가스 농도를 변화시킬 수 있고, 조성물 중 기포의 양을 변화시킬 수 있기 때문에, 불량하게 기포화된 것에서부터 매우 강하게 기포화된 것일 수 있는 조성물을 수득할 수 있다.
본 발명에 있어서, 가스발생제 활성화제는 가스발생제와의 화학 반응에 의해, 가스를 방출하는 성분을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 산/염기 반응이 포함된다.
따라서, 본 발명에 있어서, 자가-발포성 조성물은 바람직하게는 기포화된 것에서부터 크게 확장된 발포체에 이르는 임의의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 적용에 적합하고, 또한 생리학적으로 허용가능한 매질 즉, 피부 및 외부 신체 이상증식에 적합한 매질을 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 미용적 또는 약학적으로 허용가능한 매질이다.
또한, 조성물은 임의로 치료적 활성을 나타낼 수 있는 임의의 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 활성제는, 특히 연화제, 습윤제, 자유 라디칼 방지제, 항염증제, 비타민, 탈색제, 항여드름제, 항지루제, 항진균제, 각질용해제, 자외선 차단제, 슬리밍제 (slimming agent) 또는 피부-착색제로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 자가-발포성 조성물 (즉, 즉시 적용가능한 (ready-to-be-applied) 조성물) 은 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 7 의 pH 를 가질 수 있다.
중간체 조성물(들) (또는 제형(들)) 이 성분의 안정성을 이유로 2 개 이상의 구획 내 보관이 요구되는 한, 본 발명은 바람직하게는 2 또는 3 개의 구획을 포함하는 단일 구획화 컨테이너 (각각의 구획은 하나의 중간체 제형을 함유함) 또는 서로 독립적으로 보관되어 있고 물리적으로 분리되어 있는 각각의 중간체 제형을 포함하는 키트 (kit) 에 관한 것이다.
중간체 제형의 사용 시 (피부 또는 임의의 다른 지지체 상에 직접) 에의 철저한 혼합은, 본 발명에 따른 자가-발포성 조성물의 수득을 가능하게 한다.
더욱 특히, 중간체 조성물 (또는 제형) A 는 용액, 에멀젼 (로션, 크림, 유화제-미포함 크림, 밀크, 유체 크림) 또는 겔 형태로 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 유리하게는 가스발생제 활성화제, 바람직하게는 산 (산성 pH 에서 산/염기 완충액 형태로 제공될 수 있음) 을 충분한 양으로 포함하며, 이는 비제한적 예로서, 시트르산/시트르산나트륨 짝일수 있다.
제형 B 는 용액, 겔 또는 에멀젼 (로션, 크림, 유화제-미포함 크림, 밀크, 유체 크림) 형태로 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 유리하게는 특히 탄산수소나트륨일 수 있는 가스발생제를 충분한 양으로 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 주제는, 둘 이상의 중간체 제형 (또는 중간체 조성물) 을 개별적으로 포함하는, 본 발명에 따른 자가-발포성 조성물의 사용 시 제조가능한, 상기 정의된 바와 같은 단일 다구획 컨테이너 또는 키트이다:
- 가스발생제 활성화제를 하나 이상 포함하는 중간체 제형 A; 및
- 가스발생제를 하나 이상 포함하는 중간체 제형 B;
- 상기 중간체 제형 A 및 B 중 적어도 하나 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드, 및 다른 중간체 제형 중에 존재하는 아다팔렌, 또는 대안적으로 동일한 중간체 제형 A 또는 B 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드 및 아다팔렌.
바람직하게는, 벤조일 퍼옥시드는 중간체 조성물 A 중에 존재한다.
바람직하게는, 아다팔렌은 중간체 조성물 A 중에 존재한다.
가스발생제:
가스발생제 활성화제 (또한 "가스-활성화제" 로 지칭됨) 는, 가스발생제와 반응하여 화학 반응 (바람직하게는 산/염기 반응) 에 의해 가스를 방출하는 화합물이다.
이는 유리하게는 산, 부분 염화된 폴리산 염 또는 약산 및 이의 짝염기의 완충액, 또는 상기와 같은 화합물의 혼합물이다.
본 발명에 있어서, 산/상기 산의 염기 완충액은 임의의 약산/상기 약산의 염기 완충액, 예를 들어, 시트르산/시트르산나트륨 완충액 또는 타르타르산/타르타르산나트륨 완충액일 수 있다. 바람직하게는 α-히드록시산, 바람직하게는 pKa 2 내지 6 의 약산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산 또는 락트산 뿐 아니라, 인산 및 피로인산 및 이의 부분 염화된 염, 예컨대 피로인산2나트륨 또는 인산2수소나트륨 (또한 인산1나트륨으로서 공지됨) 이 언급될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서, 가스-활성화제는, 타르타르산/타르타르산 염 (예를 들어 타르타르산나트륨) 완충액; 시트르산/시트르산나트륨 완충액 단독; 인산, 인산1나트륨, 피로인산2나트륨 단독, 또는 시트르산/시트르산나트륨 완충액과의 혼합물로부터 선택된다.
매우 바람직한 구현예에 있어서, 가스-활성화제는, 시트르산/시트르산나트륨 완충액 단독, 또는 인산1나트륨 및/또는 피로인산2나트륨과의 혼합물이다.
민감한 피부 또는 손상된 피부, 예컨대 여드름으로 고통받는 피부용 조성물에서, 시트르산/시트르산나트륨의 함량은 바람직하게는 임의의 아린감 (tingling) 의 위험을 제한하기 위하여, 중간체 조성물 A 의 총 중량에 대하여, 2.4% 이하이다. 내성을 개선하고, 아린감의 감각을 방지하기 위하여, 바람직하게는, 시트르산/시트르산나트륨 완충액은 피로인산2나트륨 또는 인산2수소나트륨과의 혼합물로서 이용된다.
본 발명에 있어서, 상기 가스-활성화제는, 중간체 제형 A 의 총 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위일 수 있는 양으로, 중간체 제형 A 중에 존재할 수 있다.
가스발생제:
가스발생제는 화학 반응에 의해 가스를 생성하는 특성을 갖는 임의의 제제를 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 점에서, 약산과의 혼합 시, 하기와 같은 화학 반응에 의해 가스를 형성할 수 있는 임의의 화합물이 언급될 수 있다:
NaHCO3 + RCOOH → RCOONa + H2O + CO2
본 발명에 있어서, 제형 B 중에 사용될 수 있는 가스는 이산화탄소 (CO2) 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간체 조성물 B 중에 존재하는 가스발생제에서 생성된 가스는 바람직하게는 이산화탄소 (CO2) 이다.
본 발명에 있어서, 가스발생제는 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서, 중간체 제형 B 는 이산화탄소를 생성하는 제제를 포함하며, 이러한 제제는 특히 바람직하게는 탄산수소나트륨이다.
상기 가스발생제는, 제형 B 의 중량에 대하여, 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로, 중간체 제형 B 중에 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간체 제형 A 는 산성 pH, 유리하게는 1.0 내지 6.0 의 pH 를 나타낼 수 있고, 중간체 제형 B 는 염기성 pH, 유리하게는 7 내지 12 의 pH 를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 기재된 하나 (또는) 중간체 제형(들) A 및 B 는, 벤조일 퍼옥시드를, 총 조성물의 중량에 대하여, 0.0001 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.025 중량% 내지 10 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 2.5 중량% 내지 5 중량% 범위일 수 있는 양으로 포함한다.
본 명세서에서, 총 조성물 또는 총 제형은 상기 중간체 조성물이 혼합된 후 발포체 형태 생성물의 조성물을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, BPO 는, 이의 안정성을 최적화시키기 위하여, 바람직하게는 산성 pH 를 나타내는 중간체 조성물 A 중에 존재한다.
본 발명에 있어서, 상기 기재된 하나 (또는) 중간체 제형(들) A 및 B 는, 아다팔렌 (즉, 6-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-2-나프토산 또는 이의 메틸 에스테르, 또는 이의 염 중 하나) 를, 총 조성물의 중량에 대하여, 0.0001 중량% 내지 20 중량% 범위일 수 있는 양으로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은, 총 조성물의 총 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 5 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 아다팔렌을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은, 총 조성물의 중량에 대하여, 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 0.4 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함한다.
아다팔렌 염은, 약학적으로 허용가능한 염기, 특히 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수성 암모니아, 또는 유기 염기, 예컨대 리신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민을 이용하여 형성된 염; 및 지방 아민, 예컨대 디옥틸아민 및 스테아릴아민을 이용하여 형성된 염을 의미하는 것으로 이해된다.
중간체 제형 A 는, 제형 A 와 제형 B 의 혼합에 의해 수득되는 최종 조성물에 대하여 바람직한 약학적 투여 형태와 상용가능한, 모든 약학적 투여 형태로 제공될 수 있다. 유리하게는, 제형 A 는 겔, 용액, 현탁액, 에멀젼 (크림, 계면활성제-미포함 크림, 로션, 밀크, 유체 크림), 바람직하게는 BPO 의 현탁을 보장하는 겔일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 중간체 제형 A 는 겔이다.
중간체 제형 B 는, 제형 B 와 제형 A 의 혼합에 의해 수득되는 최종 조성물에 대하여 바람직한 약학적 투여 형태와 상용가능한, 모든 약학적 투여 형태로 제공될 수 있다. 유리하게는, 제형 B 는 겔, 용액, 현탁액, 에멀젼 (크림, 계면활성제-미포함 크림, 로션, 밀크, 유체 크림), 바람직하게는 에멀젼일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 중간체 제형 B 는 에멀젼이며, 하기 기재되는 바와 같은 하나 이상의 오일을 포함하는 지방상을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 정의된 바와 같은 다구획 컨테이너 또는 키트의 각각의 중간체 제형은, 적어도 중간체 제형 A 및 B 의 혼합 중 자가-발포성 조성물을 형성하기 위하여 서로 반응할 수 있는 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 화합물들을 수송하는 생리학적으로 허용가능한 매질을 포함한다.
따라서, 둘 이상의 제형, 예를 들어 제형 A 및 제형 B 의 사용 시 혼합은, 본 발명에 따른 자가-발포성 조성물을 생성한다.
2 종의 제형 A 및 B 의 혼합 중, 가스발생제, 예컨대 탄산수소나트륨은, 가스-활성화제, 예컨대 산과 반응하여, 특히 산의 해당 염, 물 및 CO2 가스를 제공한다. 이는 조성물의 기포 중에 트래핑된 가스로서, 이는 본 발명의 자가-발포성 조성물인 것을 특징으로 하는 발포체를 형성한다.
따라서, 적어도 중간체 제형 A 및 중간체 제형 B 의 혼합에 의해, 본 발명에 따른 발포체 조성물 (총 조성물로서 지칭됨) 이 수득된다.
미반응 가스-활성화제 및/또는 가스발생제는, 물론, 적어도 제형 A 및 B 의 혼합 후 수득되는 경쟁에서 남을 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 단일 다구획 컨테이너 또는 키트는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 중, 중간체 제형 A 및 B 가 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위, 더욱 바람직하게는 대략 1 (즉, 0.9 내지 1.1) 및 보다 더욱 바람직하게는 1 의 A/B 중량비로 혼합될 수 있도록 고안될 수 있다. 이는, 키트가, 중간체 조성물 A 및 B 의 용량 (중량부) 을, 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위의 중량비로 동시에 방출하도록 고안될 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 키트는 1 중량 용량의 A 및 1 중량 용량의 B 를 동시에 방출하도록 고안된다.
본 발명에 있어서, 키트는, 한편으로는, 중간체 제형 A 및 B 의 개별적인 보관 및, 다른 한편으로는, 사용 시 A 및 B 의 혼합을 수행할 수 있는 능력에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다.
예를 들어, 중간체 제형 A 및 B 는 둘 이상의 개별적인 구획 (각각은 A 또는 B 를 포함함) 을 갖는 케이스 내에 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 키트는 각각 피스톤이 구비된 둘 이상의 개별적인 본체를 갖는 시린지 형태로서, 상기 2 개의 본체는 A 및 B 를 포함하며, 피스톤 상에 힘을 가함으로써, 목적하는 용량의 A 및 B 가 동시에 방출되도록 고안된 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 중간체 제형 A 및 중간체 제형 B 를, 사용 시 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위 및 더욱 바람직하게는 1 일 수 있는 상대적인 중량비 A/B 로 혼합하여 자가-발포성 조성물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
최적의 발포체 (최종 조성물) 을 수득하기 위하여, 본 발명자들은 가스발생제 (바람직하게는 탄산수소나트륨) 및 가스-활성화제 (바람직하게는 시트르산 및/또는 피로인산2나트륨 및/또는 인산2수소나트륨 또는 인산1나트륨) 의 최적의 함량을 실험적으로 찾아내었다.
따라서, 가스-활성화제가 시트르산인 경우, 시트르산/탄산수소나트륨 비는 유리하게는 0.1 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1 및 매우 바람직하게는 0.7 이라고 실험적으로 결정되었다.
동일한 방식으로, 가스-활성화제가 피로인산2나트륨인 경우, 피로인산2나트륨/탄산수소나트륨 비는 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 및 매우 바람직하게는 2.4 라고 실험적으로 결정되었다.
동일한 방식으로, 가스-활성화제가 인산2수소나트륨인 경우, 인산2수소나트륨 1수화물/탄산수소나트륨 비는 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 및 매우 바람직하게는 2 라고 실험적으로 결정되었다.
탄산수소나트륨/시트르산, 탄산수소나트륨/피로인산나트륨 및 탄산수소나트륨/인산수소나트륨 비는 실시예 4 에 예시되어 있다.
놀랍게도, 시트르산/시트르산나트륨, 피로인산2나트륨 및 약학적 투여 형태에 적합한 겔화 시스템으로 형성된 조합은, 매우 안정한 생리화학적 특성 (표 I 참조) 을 갖고, 그 안의 BPO 가 특히 안정한 (표 II 참조) 제형으로서, 피부 상에의 임의의 불쾌한 감각을 생성시키지 않으면서, 가스의 방출 및 발포체의 형성을 가능하게 하는 제형의 수득을 가능하게 한다.
조성물은, 이의 관능 특성, 이의 pH, 이의 점도 및 BPO 의 균질성이, 상이한 온도 조건 (주위 온도 (AT), 30℃ 및 40℃) 하에서 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 물리적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 주위 온도는 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에 해당한다.
표 I: BPO 를 포함하는 중간체 제형 A5 (실시예 1) 의 물리적 안정성
조성물은, 포함된 활성 성분의 함량이 상이한 온도 조건 (AT, 30℃ 및 40℃) 하에서 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 화학적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 조성물은, BPO 의 함량 (중간체 제형의 중량에 대한 중량으로서 표시됨) 이 90% 내지 110% 범위의 사양으로 포함되는 경우, 안정한 것으로 간주된다.
표 II: 중간체 제형 A5 중 BPO 의 화학적 안정성
본 발명에 따른 조성물은 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 향료, 계면활성제, 겔화제, 착화제, 중화제, 비발포성 유화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제, 환원제, 냄새 차단제, 가소화제, 유연제, 보습제, 안료, 점토, 무기 충전제, 무기 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제, 왁스, 오일, 예를 들어, 파라핀 또는 실리콘, 지방산, 지방 알코올 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 또는 습윤제로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 부가적으로 포함할 수 있다.
수용성 염료, 예컨대 FD&C Blue 1 (실험식 C37H34N2Na2O9S3), 및 지용성 염료, 예컨대 Sudan Red III 또는 Nile Red 는, 제형 중간체 중 하나를 착색하는 이점을 나타낸다. 이러한 착색은 2 종의 제형 중간체의 만족스러운 혼합을 모니터링하고, 발포체의 형성을 눈에 띄게 하는 것을 가능하게 한다. 이러한 착색은 특히 실시예 및 도 1 에 제시되어 있다.
가스 활성화제를 포함하는 중간체 제형용 겔화제
유리하게는 하나 이상의 가스-활성화제를 포함하는 중간체 조성물 A 는, 바람직하게는 하나 이상의 겔화제 및/또는 현탁화제를 포함한다.
BPO 를 포함하는 겔은 안정화시키기가 매우 복잡한 것으로 공지되어 있다. 이러한 제형의 점도 및 현탁력은 종종 시간이 지남에 따라 보장하기가 어렵다. 나아가, 제형 A 는 다량의 산 및 전해질을 포함할 수 있다.
BPO, 전해질 및 산성 pH 값에 대하여 동시에 저항성이 있고, 본 발명에 따른 조성물 A 중에 존재할 수 있는 겔화제 및/또는 현탁화제의 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 즉시 사용가능한 혼합물, 예컨대 Seppic 사에서 명칭 Sepiplus 400® 로 시판되는 폴리아크릴레이트-13 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20, 다당류, 비제한적인 예로서, Kelco 사에서 시판되는 Xantural 180® 과 같은 잔탄 검, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel® 로 시판되는 겔란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel® 로 시판되는 스클레로튬 검 (Sclerotium Gum), 구아 검 및 이의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105® 로 시판되는 히드록시프로필 구아 (Hydroxypropyl Guar), 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF® 로 시판되는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M® Premium 로 시판되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250® 로 시판되는 제품, 알루미늄 마그네슘 실리케이트 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 시판되는 Veegum K®, Veegum Plus® 또는 Veegum Ultra®, 개질된 전분 계열, 예컨대 명칭 Structure Solanace® 로 시판되는 개질된 감자 전분, 카라기난 계열, 특히 4 가지 주요 계열로 나뉘어짐: κ, λ, β 및 ω, 예컨대 IMCD 사에서 시판되는 Viscarin® 및 Gelcarin ® 제품. 또는 폴리비닐 알코올 (또한 약어 PVA 로 공지됨), 예컨대 Merck 사에서 명칭 Polyvinyl Alcohol 40-88® 로 시판되는 제품이 언급될 수 있다. 바람직하게는, Veegum K® 및 Xantural 180® 이 조합으로 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 겔화제는, 중간체 제형 A 의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
가스발생제를 포함하는 중간체 제형용 겔화제
전해질 및 염기성 pH 값 모두에 대한 저항성이 있고, 본 발명에 따른 중간체 조성물 B 중에 포함될 수 있는 겔화제 및/또는 현탁화제의 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 아크릴산 중합체, 예컨대 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 예를 들어 Lubrizol 사에서 명칭 Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382®, Carbopol ETD2020NF® 또는 Aqua SF1® 로 시판되는 전해질에 둔감한 것으로서 기재되는 카르보머, Seppic 사에서 명칭 Sepiplus 265® 로 시판되는 암모늄 아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물, 다당류, 비제한적인 예로서, Kelco 사에서 시판되는 Xantural 180® 과 같은 잔탄 검, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel® 로 시판되는 겔란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel® 로 시판되는 스클레로튬 검, 구아 검 및 이의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105® 로 시판되는 히드록시프로필 구아, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF® 로 시판되는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M® Premium 로 시판되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250® 로 시판되는 제품, 알루미늄 마그네슘 실리케이트 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 시판되는 Veegum K®, Veegum Plus® 또는 Veegum Ultra®, 개질된 전분 계열, 예컨대 명칭 Structure Solanace® 로 시판되는 개질된 감자 전분, 또는 Akzo Nobel 사에서 명칭 Naviance Tapioca P® 로 시판되는 타피오카 분말 전분, 또는 카라기난 계열, 특히 4 가지 주요 계열로 나뉘어짐: κ, λ, β 및 ω, 예컨대 IMCD 사에서 시판되는 Viscarin® 및 Gelcarin ® 제품. 바람직하게는, Veegum K® 및 Xantural 180® 이 조합으로 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 겔화제는, 중간체 제형 B 의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
습윤제
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 습윤제를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 이러한 습윤제는 BPO 및/또는 아다팔렌을 포함하는 각각의 중간체 조성물 중에 존재한다.
주로 이의 분쇄 중, 표면 장력을 감소시키고, 제형 내로의 BPO 및 아다팔렌의 혼입을 보다 용이하게 만드는 역할을 하는 습윤제 중에서, 바람직하게는 비제한적으로 하기가 사용된다: 바람직하게는 HLB 가 10 내지 14 일 수 있는 습윤제, 폴록사머 (Poloxamer) 및/또는 글리콜 계열의 화합물 및 더욱 특히 Synperonic PE/L44® 및/또는 Synperonic PE/L62® 및/또는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트, 라우로글리콜 또는 에톡시디글리콜과 같은 화합물. 바람직하게는, 습윤제는, 이를 가열할 필요 없이 조성물 중에 용이하게 혼입시키기 위하여, 액체 형태이다.
특히 바람직한 습윤제는 BASF 사에서 시판되는 Lutrol L44® 이다.
이는, 총 제형의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 5% 및 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
보습제
임의로, 피부의 보습 및 제형의 적용을 용이하게 하는 역할을 갖는 보습제 및/또는 연화제 중에서, 비제한적으로 하기가 사용된다: 화합물, 예컨대 주위 온도 (25℃) 에서 물과 혼합가능한 폴리올, 특히 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 및 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 폴리올, 예컨대 글리세롤, 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 뿐 아니라, 당류 (예로서, 글루코오스 또는 락토오스), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예로서, Lutrol E400®), 우레아 또는 아미노산 (예로서, 세린, 시트룰린, 아르기닌, 아스파라긴 또는 알라닌).
바람직한 보습제 및/또는 연화제로서, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 언급될 수 있다.
보습제는, 총 제형의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 30 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 바람직한 농도로, 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
킬레이트제
킬레이트제 중에서, 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민디(o-히드록시페닐아세트산) (EDDHA), (2-히드록시에틸)에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민디(o-히드록시-p-메틸페닐아세트산) (EDDHMA) 및 에틸렌디아민디(5-카르복시-2-히드록시페닐아세트산) (EDDCHA).
바람직한 킬레이트제로서, 특히 명칭 Titriplex III® 로 시판되는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 이 언급될 수 있다. 이는, 총 제형의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 1 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.05 중량% 내지 0.1 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
미용 활성 성분
본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 미용 활성 성분, 예를 들어, 비제한적으로, 비자극성을 갖는 알란토인, (항여드름성) 글루콘산아연, 항염증성을 위한 디포타슘 글리시리제이트 (dipotassium glycyrrhizate) 또는 치료용α-비사볼롤을 포함할 수 있다.
충전제 및 입자
충전제 및/또는 입자는 발포체의 안정화 및 부스팅을 위해 사용될 수 있다. 이들 중 일부는 물/공기 계면에 위치함으로써, 이러한 계면을 안정화시키는 특정한 특성을 갖는다. 충전제로서, 하기가 언급될 수 있다: 탈크, 금속 산화물, 예컨대 산화아연 또는 이산화티타늄 TiO2 (Merck 사에서 명칭 Eusolex® T-2000 로 시판되는 T2000), 점토, 예컨대 라포나이트 (laponite), 벤톤 (bentone) 또는 벤토나이트 (bentonite) 뿐 아니라, 셀룰로오스 에테르, 예컨대 Dow 사에서 시판되는 Methocel® K100 LV, 또는 실리카, 예컨대 Evonik 사에서 시판되는 Aerosil® R972 또는 Wacker 사에서 시판되는 Silica HDK® H13L. 이들은 총 제형의 중량에 대하여, 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 지방상을 포함할 수 있다. 이러한 지방상은, 예를 들어 식물성, 광물성, 동물성 또는 합성 왁스, 오일 또는 버터, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물, 유화제를 포함할 수 있다. 친지성 분자에 대한 BPO 의 불안정성으로 인해, 지방상은 바람직하게는 가스 활성화제를 포함하는 염기성 상 중에 존재할 수 있다.
지방상의 오일
본 발명에 따른 조성물은 또한 지방상을 포함할 수 있다.
이러한 지방상은, 예를 들어 식물성, 광물성, 동물성 또는 합성 왁스, 오일 또는 버터, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
지방상은 중간체 조성물 A 및 B 중 하나 및/또는 다른 하나에 존재할 수 있다. 하지만, 친지성 분자에 대한 BPO 의 불안정성으로 인해, 본 발명에 따른 조성물이 지방상을 포함하는 경우, 지방상은 바람직하게는 중간체 조성물 B 중에 존재한다.
지방상은, 중간체 제형의 약학적 투여 형태에 따라, 각각의 중간체 제형의 중량에 대하여, 0 중량% 내지 95 중량% 로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 지방산은, 예를 들어 식물성, 광물성, 동물성 또는 합성 오일, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
광물성 오일의 예로서, 예를 들어, 각종 점도의 액체 파라핀, 예컨대 Esso 사에서 시판되는 Primol 352®, Marcol 82® 및 Marcol 152® 이 언급될 수 있다.
식물성 오일로서, 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 해바라기 오일 또는 올리브 오일이 언급될 수 있다.
동물성 오일 또는 식물성 기원의 이의 대체물로서, 라놀린, 스쿠알렌 또는 생선 오일 (이의 유도체 포함), Sophim 사에서 명칭 Sophiderm® 로 시판되는 퍼히드로스쿠알렌이 언급될 수 있다.
합성 오일로서, 에스테르, 예컨대 세테아릴 이소노나노에이트, 예컨대 Cognis France 사에서 명칭 Cetiol SN PH® 로 시판되는 제품, 이소노닐 이소노나노에이트, 예컨대 Stearinerie Dubois 사에서 시판되는 DUB ININ®, 디이소프로필 아디페이트, 예컨대 Croda 사에서 명칭 Crodamol DA® 로 시판되는 제품, 이소프로필 팔미테이트, 예컨대 Croda 사에서 명칭 Crodamol IPP® 로 시판되는 제품, 또는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 예컨대 Univar 사에서 시판되는 Miglyol 812® 이 언급될 수 있다. 수소첨가된 폴리이소부텐으로서, Rossow 사에서 시판되는 제품 Parleam® 이 언급될 수 있다.
실리콘 오일로서, 디메티콘, 예컨대 Dow Corning 사에서 명칭 Q7-9120 Silicone Fluid® 로 시판되는, 20 cSt 내지 12 500 cSt 점도를 갖는 제품, 또는 시클로메티콘, 예컨대 Dow Corning 사에서 명칭 ST-Cyclomethicone 5NF® 로 시판되는 제품, 또는 Dow Corning 사에서 DC 9045 Elastomer Blend® 로 시판되는 제품이 언급될 수 있다.
비(非)액체 지방 물질
본 발명에 따른 조성물 및 특히 중간체 제형 B 는 또한 고체 지방 물질, 예컨대 천연 또는 합성 왁스, 지방산, 예컨대 스테아르산, 지방 알코올, 예컨대 Cognis 사에서 시판되는 Speziol C18® Pharma 또는 Speziol C16®, 및 트리베헤네이트 유형의 텍스쳐제 (texturing agent), 예컨대 Gattefosse 사에서 시판되는 Compritol 888®, 또는 수소첨가 피마자유, 예컨대 Cognis 사에서 시판되는 Cutina HR®, 또는 글리세릴 스테아레이트, 예컨대 Gattefosse 사에서 시판되는 Geleol® 을 포함할 수 있다. 이러한 비액체 지방 물질은 단독으로, 또는 총 제형의 중량에 대하여, 0 중량% 내지 30 중량% 의 혼합물로서 사용될 수 있다. 하지만, 화학식 CH3(CH2)nOH (n 은 11 내지 23 임) 의 지방 알코올이 총 제형의 중량에 대하여, 1 중량% 초과의 함량으로 존재하는 경우, 예외적인 발포체 품질이 관찰되었다.
비(非)이온성 유화제
본 발명에 따른 조성물은 또한 비이온성 유화제를 포함할 수 있다. 비이온성 유화제는 특히 지방상을 포함하는 중간체 제형 또는 제형들 (에멀젼) 중에 존재한다.
바람직한 유화제로서, 친수성 유화제, 예컨대 Uniquema 사에서 명칭 Arlacel 165FL® 로 시판되는 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-100 스테아레이트, 친지성 유화제, 예컨대 Glucate SS® 및 Glucamate SSE®, Uniquema 사에서 명칭 Brij 721® 로 시판되는 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르 또는 동일한 계열 Brij S2® 및 Brij S20® 가 언급될 수 있다. 자가-유화성 왁스는 Croda 사에서 명칭 Polawax NF® 로 시판된다. 또한, 고 HLB 의 비이온성 계면활성제, 소르비탄 에스테르, 예컨대 명칭 Tween 80® (HLB=15) 으로 시판되는 POE(20) 소르비탄 모노올레에이트, 명칭 Tween 60® (HLB=14.9) 으로 시판되는 POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트, 지방 알코올 에테르, 예컨대 POE (21) 스테아릴 에테르 (HLB=15.5), 또는 Cognis 사에서 명칭 Eumulgin B2 PH® 로 시판되는 세테아레스-20 (HLB 15.5), 또는 저 HLB 의 비이온성 계면활성제, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트 (Uniquema 사에서 명칭 Span 60® 로 시판됨), 글리세롤 에스테르, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 (Cognis 사의 Cutina GMS®), 저 HLB 의 수크로오스 에스테르, 예컨대 수크로오스 디스테아레이트가 언급될 수 있다. 본 발명에 따른 또 다른 형태에서, 사용될 수 있는 계면활성제는 폴리글리세롤 에스테르이다. 이는 글리세롤의 축합에 의해 수득된 폴리글리세롤화 지방산의 에스테르이다. 글리코리피드 유화제, 예컨대 Montanov 202® 는 Seppic 사에서 시판된다. 일부 유화제는 혼합물 형태로 시판될 수 있다: 예컨대 Gattefosse 사에서 시판되는 Emulium Kappa® 및 Emulium Delta® 제품. 이러한 계면활성제는, 시스템의 HLB 가 12 초과 및 바람직하게는 15 초과가 되도록, 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
상기와 같은 유화제는, 총 조성물의 중량에 대하여, 0.01 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 7 중량% 범위의 함량으로 사용될 수 있다.
보존제
보존제의 예로서, 벤즈알코늄클로라이드, 브로노폴 (bronopol), 클로르헥시딘, 클로로크레솔 및 이의 유도체, 에틸 알코올, 페녹시에탄올, 소르브산칼륨, 디아졸리디닐 우레아, 벤질 알코올, 파라벤, 벤조산나트륨 또는 이의 혼합물이 언급될 수 있다.
바람직한 보존제 시스템으로서, 페녹시에탄올 및 펜틸렌 글리콜 조합이 언급될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 본 발명을 예시하는 것이다.
실시예
실시예 1: 제형예
제형 A 의 예: 가스-활성화제를 포함하는 중간체 조성물 A:
중간체 제형 A 를 하기 공정에 따라 제조하였다:
단계 1: 겔화제 및 이어서 가스발생제 활성화제(들)을, 교반 하 60℃ 초과의 온도에서 주 (main) 수성상에 첨가하였다.
단계 2: 동시에, BPO, 물, 프로필렌 글리콜 및 폴록사머 124 를 포함하는 상의 분쇄를 고 전단 하에서 수행하였다.
단계 3: 단계 2 에서 수득된 혼합물을 30℃ 미만의 온도에서 단계 1 에서의 주 상에 첨가하였다.
단계 4: 첨가제, 예컨대 순수한 형태 또는 용액으로의, 염료 Blue 1 을, 첨가하였다.
아다팔렌이 중간체 조성물 B 중에 존재하지 않는 경우, 이는 단계 2 중 하기 제형 A 각각에 도입될 수 있었다.
하기 제형예에서, 양은 총 제형의 중량에 대한 것이 아니라, 중간체 제형의 중량에 대한 % 로서 표시되었다 (총 제형은 2 종의 중간체 제형의 혼합물을 의미하는 것으로 이해됨).
제형 B 의 예: 가스발생제를 포함하는 중간체 조성물 B.
중간체 제형 B 를 하기 공정에 따라 제조하였다:
단계 1': 겔화제를 교반 하 60℃ 초과의 온도에서 주 수성상에 첨가하였다.
단계 2': 동시에, 지방상 (오일, 왁스 및 계면활성제 포함) 을 60℃ 초과의 온도로 가열하였다.
단계 3': 지방상을 60℃ 초과의 온도에서 단계 1' 에서 수득된 주 상에 첨가하여, 에멀젼을 제조하였다.
단계 4': 첨가제, 예컨대 보존제 또는 에탄올을, 첨가제에 적합한 온도에서 첨가하였다.
단계 5': 혼합물을 중화시켰다.
단계 6': 탄산수소나트륨을 40℃ 미만의 온도에서 첨가하였다.
아다팔렌이 중간체 조성물 A 중에 존재하지 않는 경우, 이는 단계 2' 중 하기 제형 B 각각에 도입될 수 있었다.
하기 제형예에서, 양은 총 제형의 중량에 대한 것이 아니라, 중간체 제형의 중량에 대한 % 로서 표시되었다.
상기 기재된 중간체 조성물 A 및 B 의 1:1 중량비로의 혼합물이 하기 표에 제시되어 있다. 2 종의 제형 중간체의 교차점에서의 X 는, 혼합물이 가능하며, 목적하는 특성을 갖는 발포체가 생성된다는 것을 의미한다.
2 종의 중간체 조성물 A 및 B 를 혼합하기 전, 아다팔렌을 이러한 2 종의 조성물 A 및 B 중 어느 하나에, 총 제형의 중량에 대하여, 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 함량으로, 즉, 조성물 A 또는 조성물 B 의 중량에 대하여, 0.2 중량% 내지 0.6 중량% 범위의 함량으로 도입하였다. 바람직하게는, 아다팔렌을 조성물 A 에 첨가하였다.
실시예 2: 발포체 밀도 측정
실시예 1 에 기재된 제형예를 이용하여, 2 종의 중간체 제형 A 및 B 를 접촉시킬 때 (T0), 및 이어서 2 종의 조성물의 접촉에 의해 생성된 화학 반응이 종결될 때, 발포체 밀도를 측정하였다.
이용된 제형은 하기와 같았다: 청색 염료 (FD&C Blue 1, 제형 A5 의 총 중량에 대하여, 0.0009 중량% 의 함량으로) 가 첨가된 제형 A5, 및 제형 B7.
제형 A5 (청색 염료 함유) 의 밀도 = 1.108
제형 B7 의 밀도 = 1.021
발포체 A5/B7 (50/50) 의 밀도 = 0.290
발포체 밀도 측정치는 부피가 4 배 만큼 증가했다는 것을 나타내며, 이는 도 1 의 사진에 의해 확인되었다. 좌측 사진은 혼합할 때 (T0) 를 나타내며, 우측 사진은 산/염기 화학 반응이 완결되었을 때 수득된 발포체를 나타낸다.
실시예 3: 자극의 측정 비교 연구
연구 프로토콜.
현행 OECD TG 439 프로토콜에 따라 단기 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 15 분) 동안 연구를 수행하였다. 이러한 프로토콜은 장기 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 18 시간) 에 적합하였다.
본 연구의 목적은, 하기를 통한 재구성된 인간 표피 상에서의 완전한 및 중간체 제형의 지지체 내성의 평가를 위한 것이다 (RHE, 에피스킨 모델 (Episkin model)):
-
MTT 감소의 평가 (세포 생존력)
-
IL-1α 방출의 측정 (자극에 대한 지표).
시험 제형은 하기와 같았다:
-
산성 제형의 중간체 조성물: 실시예 A7 플라시보 (placebo) (즉, BPO 미함유),
-
염기성 제형의 중간체 조성물: 실시예 B7,
-
혼합물 (A7 플라시보 + B7 (50/50 중량비)) 로 이루어진 완전한 제형,
-
크림 형태의 시판용 참조품.
연구 결과.
현행 OECD 프로토콜에 따른 MTT 의 측정은, 시험 제형이 모두 비(非)자극성이라는 것을 나타낸다.
단기 노출 시간 및 장기 노출 시간 후 본 발명의 완전한 제형의 IL-1α 검정은, 시판용 참조품의 적용 후 보다 자극에 대한 지표의 함량이 적다는 것을 보여준다.
실시예 4:
5% 의 탄산수소나트륨과의 반응을 위한, 시트르산, 피로인산나트륨 및 인산2수소나트륨 1수화물의 이상적인 함량을 실험적으로 확립하였다. 함량은 2 종의 중간체 제형 각각의 중량에 대하여, 중량/중량% 로서 표시하였다.
피부와의 최적의 적합성을 나타내는 가스 활성화제를 포함하는 제형의 pH 를 위해, 시트르산나트륨을 첨가하여 시트르산/시트르산나트륨 완충액을 생성하였다.
시트르산/시트르산나트륨 완충액의 일부를, 유리하게는 하기 표 III 에 예로서 제시된 함량과 같이, 피로인산2나트륨으로 대체할 수 있었고, 그 반대도 가능하였다:
표 III: 함량은 2 종의 중간체 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시됨.
시트르산/시트르산나트륨 완충액의 일부를, 유리하게는 하기 표 IV 에 예로서 제시된 함량과 같이, 인산2수소나트륨 1수화물로 대체할 수 있었고, 그 반대도 가능하였다:
표 IV: 함량은 2 종의 중간체 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시됨.
특정 형태에서, 시트르산의 양이 1.4 이상인 경우, 피로인산2나트륨이 하기 방정식에 따라 조성물 중에 존재하는 경우에 발포체의 양이 최적인 것으로 확인되었다:
-
[C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7
식 중:
[C] = 중간체 조성물 A 중 피로인산2나트륨의 중량 함량
[A] = 중간체 조성물 A 중 시트르산 1수화물의 중량 함량
[B] = 중간체 조성물 B 중 탄산수소나트륨의 중량 함량.
상기 방정식을 이용하여, 탄산수소나트륨, 시트르산 및 피로인산나트륨 간의 최적의 함량을 산출할 수 있었다.
Claims (26)
- - 중간체 조성물 하나 이상,
- 가스발생제 하나 이상,
- 가스발생제 활성화제 하나 이상,
- 아다팔렌 또는 이의 염 중 하나, 및
- 벤조일 퍼옥시드
를 포함하는,
분산된 아다팔렌 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물로서,
발포체 형태로 제공되며, 리브-인 (leave-in) 국소 적용을 위한 것인 조성물. - 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 상기 가스발생제 활성화제를 포함하는 중간체 조성물 A 하나 이상,
- 상기 가스발생제를 포함하는 중간체 조성물 B 하나 이상, 및
- 상기 중간체 조성물 A 및 B 중 적어도 하나 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드, 및 다른 하나의 중간체 조성물 중에 존재하는 아다팔렌 또는 이의 염 중 하나, 또는 대안적으로 동일한 중간체 조성물 A 또는 B 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드, 및 아다팔렌 또는 이의 염 중 하나. - 제 2 항에 있어서, 벤조일 퍼옥시드가 중간체 조성물 A 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 아다팔렌 또는 이의 염 중 하나가 중간체 조성물 A 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 자가-발포성인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 발포성 계면활성제 및 특히 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 알킬폴리글루코시드 및 글루카미드 계열의 비(非)이온성 계면활성제로부터 선택되는 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스발생제로부터 생성된 가스가 이산화탄소 (CO2) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스발생제가 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 가스발생제가 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스발생제가 중간체 조성물 B 의 중량에 대하여, 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량% 의 양으로 중간체 조성물 B 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체 조성물 B 가 염기성 pH, 유리하게는 pH 7 내지 12 를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스발생제 활성화제가 산, 부분 염화된 폴리산 염, 약산 및 이의 짝염기의 완충액, 및 이러한 화합물들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 가스발생제 활성화제가 시트르산, 타르타르산, 말산, 락트산, 인산 및 피로인산, 및 이러한 산들의 염으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 활성화제가 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 시트르산/시트르산나트륨 완충액 단독;
- 인산, 인산나트륨, 피로인산2나트륨 단독, 또는 시트르산/시트르산나트륨 완충액과의 혼합물. - 제 12 항에 있어서, 가스발생제 활성화제가 시트르산/시트르산나트륨 완충액 단독, 또는 인산나트륨 및/또는 피로인산2나트륨과의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스발생제 활성화제가 중간체 조성물 A 의 총 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위의 양으로 중간체 조성물 A 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체 조성물 A 가 산성 pH, 유리하게는 pH 1 내지 6 을 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체 조성물 A 가 용액, 겔 또는 에멀젼 형태로 제공되고, 중간체 조성물 A 가 바람직하게는 겔 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체 조성물 B 가 용액, 겔 또는 에멀젼 형태로 제공되고, 중간체 조성물 B 가 바람직하게는 에멀젼 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중간체 조성물 A 및 B 의 혼합에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 연화제, 보습제, 자유 라디칼 방지제, 항염증제, 비타민, 탈색제, 항여드름제, 항지루제, 항진균제, 각질용해제, 자외선 차단제, 슬리밍제 (slimming agent) 또는 피부-착색제로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 향료, 계면활성제, 겔화제, 착화제, 중화제, 비(非)발포성 유화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제, 환원제, 냄새 차단제, 가소화제, 유연제, 보습제, 안료, 점토, 무기 충전제, 무기 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제, 왁스, 파라핀 또는 실리콘과 같은 오일, 지방산, 지방 알코올 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 또는 습윤제로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 부가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 미용적 용도로서, 이러한 조성물의 피부에의 국소 적용에 의한 용도.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 피부에의 국소 적용을 위한 약제.
- - 제 2 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 가스발생제 활성화제를 하나 이상 포함하는 중간체 조성물 A, 및
- 제 2 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 가스발생제를 하나 이상 포함하는 중간체 조성물 B
인 중간체 조성물 둘 이상;
- 상기 중간체 조성물 A 및 B 중 적어도 하나 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드, 및 다른 하나의 중간체 조성물 중에 존재하는 아다팔렌 또는 이의 염 중 하나, 또는 대안적으로 동일한 중간체 조성물 A 또는 B 중에 존재하는 벤조일 퍼옥시드, 및 아다팔렌 또는 이의 염 중 하나
를 개별적으로 포함하는, 단일 다구획 컨테이너 또는 키트. - 제 23 항에 있어서, 중간체 조성물 A 및 B 의 용량을, 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위, 및 더욱 바람직하게는 1 용량의 B 당 1 용량의 A 의 중량비로 동시에 방출하기 위하여 고안된 것을 특징으로 하는 단일 다구획 컨테이너 또는 키트.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 중간체 조성물 A 및 B 를, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.1 범위 및 보다 더욱 바람직하게는 1 의 A/B 중량비로 혼합하기 위하여 고안된 것을 특징으로 하는 단일 다구획 컨테이너 또는 키트.
- 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는, 리브-인 국소 적용을 위한 자가-발포성 조성물의 제조 방법으로서, 제 2 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간체 조성물 A 와 제 2 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간체 조성물 B 를, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위 및 더욱 바람직하게는 1 의 상대적인 A/B 중량비로 혼합하는 방법.
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