KR20160127672A - 생체적합성 천연고분자 및 dna 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

생체적합성 천연고분자 및 dna 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제, 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 유착방지제는 우수한 생체적합성을 나타내어 유착방지 효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 염증 반응을 감소시킴으로써 치유 속도를 향상시켜 수술로 인한 조직 손상 부위의 치유 속도를 증가시키는 효과가 있다.

Description

생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 {Adhesion barrier containing natural-polymer with biocompatibility and DNA fragment mixture, and process for producing the same}
본 발명은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 수술 후 빈번히 발생되는 조직 유착에 대한 억제 효과를 가지면서 수술로 인한 손상 부위의 조직재생성을 향상시키는 유착방지제에 관한 것이다.
유착(adhesion)이란 서로 분리되어 있어야 하는 인체의 조직이나 기관이 상처에 의해 섬유 조직을 형성하여 서로 떨어지지 않는 현상을 말하는 것으로(Kwon Y.H., et al., 2004), 염증, 창상, 마찰, 수술 등에 의한 창상 등 상처의 치유 과정에서 섬유 조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 응고됨으로써 나타날 수 있다.
이러한 유착 현상은 외과적 수술 후에 흔히 발생하는 합병증으로 수술 후의 회복 과정에서 수술 주변 부위의 장기 또는 조직이 서로 부착하여 심각한 후유증이 발생할 수 있다. 예를 들면, 복강 수술의 경우 장 기능 장애, 장 폐색증, 만성통증 등이 나타날 수 있으며, 산부인과 수술 후의 유착은 불임의 원인이 될 수 있다. 통계에 의하면, 수술 후 장기 유착 발생률은 55~93%에 이르는 것으로 보고되고 있고, 개복 수술 후 많은 빈도로 유착이 발생하며 비수술적 치료로 증상의 호전이 없으면 수술적 치료를 적극적으로 고려해야 하며 2차 수술 시 의사와 환자들에게 많은 어려움을 준다(Kwon S.W., et al., 2006; Lee Y.W., et al., 2009).
유착의 기전은 장기 손상 및 수술 부위의 상피세포 표면 손실에 의해 염증 반응을 일으키고 창상 조직의 혈관 투과성이 증가하여 많은 장액성 혈액 삼출물이 생산되는 것이다. 이 장액성 삼출물은 피브리노겐(fibrinogen)과 플라미스노겐(plasminogen)을 함유하는데, 피브린노겐은 트롬빈(thrombin)에 의해서 섬유소(fibrin)로 전환되고 초기의 섬유성 유착을 일으킨다. 플라스미노겐은 플라스미노겐 활성화제에 의하여 플라스민(plasmin)으로 전환되는데 이것은 특수한 섬유소 용해성 효소로서 초기의 유착을 용해한다(Kwon Y.H., et al., 2004). 섬유소 부착물이 수술 후 3일이 지나도 흡수되지 않을 경우 섬유아세포가 증식되고 다른 조직과 결합하여 유착이 형성된다. 수술 후 5일경에 콜라겐(collagen) 생성이 시작되어 내피세포를 포함한 미세혈관(microvessle)이 출현한다. 이러한 콜라겐 다발의 경화와 혈관이 분포된 육아조직은 유착을 구성하는 요소가 된다(Lee J.H., et al., 2004).
현재 사용되고 있는 유착 방지법은 크게 세 가지로 분류된다. 첫째, 수술시 섬세한 주의와 불필요한 시술로 인한 조직 손상과 이물질에 의한 유착을 최소화 하는 방법, 둘째, 염증성 반응과 유착 형성에 필요한 병리 생리학적 과정에서 유착기전에 근거하여 약물 치료로 억제하는 방법, 셋째, 수술 후 유착 방지막(anti-adhesion barrier)을 사용하여 상처 부위를 감싸거나 덮어줌으로써 주변 조직과의 접촉을 차단시켜 유착을 방지하는 방법이다(Oh A.G., 2013).
유착 방지막으로서 적합한 재료는 안정하고 효과가 있어야 하고 염증반응이나 면역반응을 일으키지 않아야 하며 봉합이 필요 없고 혈액 내에서도 활성이 유지되어야 한다. 그리고 손상 조직의 치유기간 동안 남아 있으면서 유착을 방지하는 작용을 하다가 일정 기간이 지난 후 분해 또는 흡수되어 별도의 제거가 필요 없고, 복강경 수술 및 개복 수술을 통해 상처 부위에 적용이 용이해야 하고 분해 및 대사를 통한 배출물질 역시 인체에 무해하며 생체적합성(biocompatibility)이 뛰어나야 한다.
유착 방지막은 크게 복강 내 점적제(intra-peritoneal instillator)와 유착차단제(adhesion barrier), 두 가지로 나뉠 수 있다. 복강 내 점적제는 용액 타입과 젤 형태로 나뉠 수 있으며 유착차단제는 필름 및 멤브레인 형태가 대부분이다(Kamel R.M., 2010).
현재 상용화되고 있는 용액, 젤 그리고 필름 형태의 유착 방지막의 문제점들이 제시되고 있다. 용액 형태의 유착방지용 제제는 점도가 높다 하더라도 체내에서 흘러 내려 상처에 정확히 도포되기 어려우며 유착방지 기능을 하기 전에 다른 부위로 흘러들어가거나 너무 일찍 분해되는 경우가 있어 유착방지 기능을 제대로 하지 못하는 경우가 많다는 단점이 있다. 필름 및 멤브레인 형태의 유착 방지막은 임상적으로 가장 효과가 뛰어나다고 입증되었으나 내부 장기 적용 시 장기 표면에 잘 부착되지 않고 부착되더라도 장기의 운동으로 인해 상처 부위에 지속적으로 정확하게 위치하지 못한다는 문제점 및 조직 자체에서 이물질로 인식되어 서로 뭉쳐짐으로써 장기 유착 방지 효과가 미흡한 것으로 보고되고 있다. 젤 형태의 유착방지용 제제는 주사 가능한 제형으로서 필름과 용액 형태의 단점을 극복하고자 개발되고 있다. 상처 치유에 소요되는 기간은 상처의 정도에 따라 차이가 있지만 일반적으로 7일 정도인데 유착 방지 효과를 기대할 수 있기 위해서는 7일 정도의 기간 동안은 상처부위가 정상적으로 재생될 수 있도록 도와야 하며, 상처 인접 조직들과 섬유조직이 형성되지 못하도록 하고 이후에 자연스럽게 분해, 흡수 및 제거되어야 한다. 그러나 젤 형태의 유착방지제의 경우에는 상처가 치유되기 전에 녹아서 배출되어 상처 조직에 머무르는 시간이 부족하여 유착 방지 효과를 제대로 나타내지 못할 뿐 아니라 비생체 유래 물질들은 생체 내에서 이물반응 등의 문제점을 일으킬 수 있다(Oh A.G., 2013).
상업적으로 시판 중인 유착차단제에 사용되는 주요성분으로는 천연 고분자인 소듐 카복시메틸 셀룰로스(Sodium carboxymethyl cellulose, CMC), 소듐 히알루로네이트(Sodium hyaluronate, HA), 알지네이트(alginate)와 합성고분자인 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로플렌 글리콜(polyethylene glycol-polyproplene glycol, PEG-PPG), 폴록사머 188(PEG-PPG-PEG), 폴록사머 407(PEG-PPG-PEG) 등의 고분자가 있다(Park J.K., et al., 2015).
상기와 같이, 유착방지를 위하여 천연고분자와 합성고분자가 많이 사용되고 있지만, 유착 방지의 효과를 기대만큼 갖기가 어려운 실정이다. 합성고분자의 경우 생체적합성이 천연고분자에 비해 현저히 낮으며, 체내 분해 효소가 없기 때문에 불필요하게 체내에 장기가 머물러 있을 가능성이 있기 때문에 예기치 못한 조직 반응 등의 부작용을 겪을 수 있다. 천연고분자의 경우에는 생체 적합성이 뛰어난 특징을 갖는 반면, 체내 흡수 기간이 짧아 뛰어난 유착방지 효능을 기대하기 어렵다. 또한, 유착방지제를 도포한 부위의 상처 회복을 더디게 만드는 문제점이 확인되어 이를 극복하기 위한 방안이 필요하다.
이에, 본 발명자들은, 우수한 생체적합성을 가지며 유착방지 효능이 뛰어나면서도 수술 부위의 조직재생성을 향상 시킬 수 있는 유착방지제를 연구한 결과, 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래 선행기술로서 한국등록특허 제1452041호에는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로스 및 알지네이트를 포함하는 유착방지재가 개시되어 있고, 한국등록특허 제986603호에는 DNA 단편 혼합물이 상처부위의 치료 개선 등을 목적으로 하는 의약품에 사용될 수 있음이 개시되어 있으나, 생체적합성 천연고분자와 DNA 단편 혼합물을 혼합한 유착방지제에 대해서는 개시된 바가 없다.
한국등록특허 제1452041호, 유착방지재 및 유착방지 방법, 2014. 10. 10. 등록. 한국등록특허 제986603호, 어류 정액 또는 알로부터 분리된 DNA 중합체 단편혼합체 및 그의 제조 방법, 2010. 10. 04. 등록.
Kamel R.M., et al., Prevention of postoperative of peritoneal adhesion, Eur. J. Obstet. & Gynecol. and Rep. Biol., 150, 111, 2010. Kwon S.W., et al., Anti-adhesive effect of poloxamer/alginate/CaCl2 mixture in the rat model, J. Korean Surg. Soc., 71, 280-287, 2006. Kwon Y.H., et al., Prevention of postsurgical adhesions with a mixed gel of sodium carboxymethyl cellulose and gellan gum in the rat, J. Kor. Pham. Sci., 34, 477-482, 2004. Lee J.H., et al., Effect of hyaluronic acid on prevention of adhesion in rats, Korean J. Vet. Res., 44, 663-668, 2004. Lee Y.W., et al., Efficacy and safety of the electrospun nanofibrous adhesion barrier for laparoscopic surgery in a rabbit model, J. Korean Surg. Soc., 76, 73-80, 2009. Oh A.G., Trend of anti-adhesion adjuvant -Review, Biomater. Res., 17, 138-145, 2013. Park J.K., et al., Thermosensitive chitosan-based hydrogel with growth factor as adhesion barrier, Polymer(Korea), 39, 480-486, 2015.
본 발명의 목적은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제에 관한 것이다.
상기 DNA 단편 혼합물은 분자량이 50kDa 내지 3,000kDa 일 수 있다.
상기 생체적합성 천연고분자는 총 중량을 기준으로 0.3중량% 내지 10중량%일 수 있다.
상기 DNA 단편 혼합물은 총 중량을 기준으로 0.3중량% 내지 5중량%일 수 있다.
상기 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물의 중량비는 0.5:1 내지 10:1일 수 있다.
상기 생체적합성 천연고분자는 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 카라기닌(carrageenin), 젤란검(gellan gum), 히알루론산(hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 및 덱스트란(dextran)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자일 수 있다.
상기 생체적합성 천연고분자는 히알루론산(hyaluronic acid)일 수 있다.
상기 DNA 단편 혼합물은 어류의 정소 또는 정액에서 분리한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 수성 용매에 용해하여 혼합 수용액을 생성하는 단계; 및 상기 혼합 수용액의 점도를 확인 또는 조절하는 단계;를 포함하는 유착방지제의 제조방법에 관한 것이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 유착(adhesion)이란 서로 떨어져 있는 피부나 막 등이 서로 들러붙는 현상을 의미할 수 있다. 외과 수술 후 혹은 염증, 이물, 출혈, 감염, 창상, 마찰, 화학적 치료 등으로 조직 손상이 발생하면 상처의 치유 과정에서 혈액이 유출되어 응고하고, 이에 의해 주변 조직과 비정상적 접합이 일어나는 유착 현상이 발생한다. 이러한 유착은 특히 수술 후에 빈번히 발생하며, 골반에 유착이 발생하는 경우에는 만성통증, 성기능 장애 등의 원인이 되기도 하고, 갑상선 제거술 후 반흔의 형성에 의한 유착으로 흉부의 통증, 삼키는 능력의 저하 등의 부작용이 발생하며, 척추 수술에 의한 유착이 발생하면 신경이 압박되어 심한 통증을 가져오며, 자궁 내 유착은 불임, 무월경, 습관성 유산을 초래하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 유착방지제는 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 혼합하여 사용함으로써, 세포의 지지체 역할 및 상처치유 환경을 개선하여 조직 재생이 나타나게 한다.
상기 생체적합성 천연고분자는 조성물 총 중량을 기준으로 0.3중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 5중량%로 포함될 수 있다. 생체적합성 천연고분자가 0.3중량% 미만으로 포함되는 경우에는 유착 방지 효과에 제한이 있을 수 있고, 10중량% 초과로 포함되는 경우에는 점도로 인한 제조상의 문제가 야기될 수 있다.
상기 생체적합성 천연고분자는 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 카라기닌(carrageenin), 젤란검(gellan gum), 히알루론산(hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 및 덱스트란(dextran)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자일 수 있다. 바람직하게는 히알루론산(hyaluronic acid)일 수 있다.
상기 히알루론산은 β-D-N-아세틸글루코사민과 β-D-글루쿠론산이 β-1, 3과 β-1, 4가 교대로 결합한 곧은 사슬상의 천연 산성 뮤코다당류이며, 분자량은 조정법에 의해 5만에서부터 80만에 이르는 고분자 화합물이다. 종(種) 및 장기 특이성을 가지지 않으며 생체에 이식 또는 주입한 경우에도 우수한 생체적합과 매우 높은 점탄성을 가진다. 이러한 특징으로 히알루론산은 관절염 치료용 삽입물, 유착방지용 겔/필름, 약물 전달체, 성형보조물 등 다양한 용도로 사용될 수 있다.
상기 히알루론산은 분자량이 500kDa 내지 8,000kDa 일 수 있으며, 바람직하게는 500kDa 내지 3,000kDa 일 수 있다. 이때 분자량이 500kDa 미만인 경우에는 생체 내의 체류 시간이 짧아 유착 방지 효과가 약하고, 분자량이 8,000kDa 초과인 경우에는 점도가 높아져 유체의 이송, 여과 등 제조 공정상의 문제점이 발생할 수 있어 바람직하지 않다.
상기 DNA 단편 혼합물이란, 인산, 4종류의 염기, 데옥시리보오스(deoxyribose)로 이루어진 생체고분자에 해당하는 DNA로, 분자량이 저감된 단편 형태로 혼합되어 존재하는 것을 지칭한다.
상기 DNA 단편 혼합물은 조성물 총 중량을 기준으로 0.3중량% 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 5중량%로 포함될 수 있다. DNA 단편 혼합물이 0.3중량% 미만인 경우에는 재생 효과를 실질적으로 기대하기 어렵고, 5중량% 초과인 경우에는 DNA 단편 혼합물의 제조 공정상의 문제점이 발생할 수 있어 바람직하지 않다.
상기 DNA 단편 혼합물은 분자량이 50kDa 내지 3,000kDa일 수 있고, 바람직하게는 50kDa 내지 1,500kDa일 수 있다. 이때 DNA 단편 혼합물의 분자량이 50kDa 미만 또는 3,000kDa 초과인 경우에는 유착방지제로서 조직재생성을 만족시키기 어렵다.
상기 유착방지제로서 히알루론산을 단독으로 사용하게 되면 히알루론산의 우수한 생체적합성에 의한 생분해성으로 인하여 생체 내의 체류 시간이 비교적 짧아 유착 방지 효과가 미약하고, 높은 수용성 때문에 단시간에 상처의 표면으로부터 확산하며 흘러내리는 문제점이 나타난다. 본 발명의 생체적합성 고분자 및 DNA 단편 혼합물을 포함하는 유착방지제는 상기 문제점을 해결하여 우수한 생체적합성 및 조직재생성을 나타낸다.
상기 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물의 비율은 0.5:1 내지 10:1 중량비일 수 있다. 바람직하게는 1.5:1 내지 3:1 중량비율일 수 있다. 이러한 중량비로 혼합되는 경우, 유착방지제로서의 점성, 부착성 및 도포성이 우수하였다.
상기 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물의 혼합에 의해 흘러내림을 조절할 수 있으며, 점도의 조절을 위해 점도조절제가 추가될 수 있다.
상기 점도 조절제는 인체에 주입하였을 때 부작용이 없는 것으로 안정성이 확인된 것이라면 사용에 문제가 없다.
상기 점도 조절제는 글루코만난(glucomannan), 구아검(guar gum), 로커스트빈검(locust bean gum), 크산탄검(xanthan gum), 글루코스(glucose), 카르복시메틸 전분(carboxymethylated starch), 만노스(mannose), 갈락토스(galactose), 아라비노스(arabinose), 푸코스(fucose), 리보스(ribose), 프룩토스(fructose) 등일 수 있다.
또한, 본 발명은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하며, 절대점도가 100cps 내지 5,000cps인 유착방지제를 제공한다. 일반적으로 500cps는 엔진오일 정도의 점도이며, 5,000cps는 옥수수시럽 정도의 점도로 인식된다.
상기 절대점도가 100cps 미만일 경우, 점성이 낮아 충분한 유착 방지성 및 부착성의 제공이 어렵고, 5,000cps를 초과하면 점성이 매우 커져 교반 및 중합반응이 어려우며 조직 내의 원하는 부위에 적절히 분포되지 못하므로 바람직하지 않다. 유착 방지성, 부착성, 흐름성, 사용 편의성을 고려할 때, 상기 유착방지제의 점도가 100cps 내지 2,000cps인 것이 바람직하고, 100cps 내지 1,500cps인 것이 가장 바람직하다.
상기 유착방지제의 제형은 용액제제, 겔 제형 및 필름 제형으로 나뉠 수 있다.
상기 용액제제는 분무시켜 사용하는 경우에는 분무가 가능할 정도로 200㎛ 미만의 입자 크기를 가지는 것이 바람직하며, 단순 도포의 경우에는 1,000㎛ 미만의 입자를 가지는 것이 바람직하다.
상기 필름제형은 시술 후 떼어냈다가 다시 붙여야 할 필요성이 자주 발생한다. 따라서, 필름제형으로 제형화 하는 경우에는 유착방지제의 초기 접착성뿐 아니라 재 접착성도 뛰어난 것이 바람직하며, 본 발명의 권리범위에 이에 한정하는 것은 아니고, 다양한 형태의 제제로 응용할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 수성 용매에 용해하여 혼합 수용액을 생성하는 단계; 및 상기 혼합 수용액의 점도를 확인 또는 조절하는 단계;를 포함하는 유착방지제의 제조방법에 관한 것이다.
상기 혼합 수용액을 생성하는 단계에 있어서, 수성 용매로서 물, 생리식염수, 주사용 증류수 등이 사용될 수 있다.
상기 혼합 수용액의 점도를 확인 또는 조절하는 단계는, 각각 당해 혼합 수용액의 점도가 일정 범위 내인지, 즉, 바람직하게는 100cps 내지 1,500cps의 범위 내인지를 확인하는 단계, 또는 이 범위를 벗어나는 경우 점도 조절제를 추가로 첨가하여 상기 혼합 수용액의 점도를 100cps 내지 1,500cps의 범위 내로 조절하는 단계이다.
본 발명은 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 유착방지제는 우수한 생체적합성을 나타내어 유착방지 효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 조직재생성을 향상시켜 수술로 인한 조직 손상 부위의 치유 속도를 증가시키는 효과가 있다.
도 1은 유착방지 효과를 확인하기 위해 후궁절제술을 수행한 쥐를 보여주고 있다.
도 2는 유착방지제 처리에 따른 유착 정도를 평가한 결과를 보여주고 있다.
도 3은 유착방지제 처리에 따른 염증 정도를 확인한 결과를 보여주고 있다. (A)는 TNF-α를, (B)는 IL-6의 발현율을 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실험예 1. DNA 단편 혼합물 농도에 따른 유착 방지 효과 확인>
실험예 1-1. DNA 단편 혼합물 농도에 따른 유착방지제 조성물 제조
본 발명의 유착방지제 제조 시 사용 가능한 DNA 단편 혼합물의 농도 범위를 확인하기 위해 DNA 단편 혼합물의 농도를 달리하여 조성물을 제조하였다. 이때, 생체적합성 천연고분자로 히알루론산(hyaluronic acid, HA)을 이용하였고, 히알루론산 사용 농도는 조성물 총 중량을 기준으로 0.3중량% 미만으로 포함되는 경우에는 유착 방지 효과가 거의 없고, 10중량% 초과로 포함되는 경우에는 점도로 인한 제조상에 문제가 있음으로, 0.3중량% 내지 10중량% 범위 내의 농도인 1.5중량%로 고정하였다.
하기 표 1의 농도가 되도록 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 DNA 단편 혼합물을 생리식염수에 용해하여 혼합 수용액을 만들고 점도를 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
구성 히알루론산 (중량%) DNA 단편 혼합물 (중량%)
실험예 1-1 1.5 0
실험예 1-2 1.5 0.1
실험예 1-3 1.5 0.3
실험예 1-4 1.5 0.5
실험예 1-5 1.5 1
실험예 1-6 1.5 2
실험예 1-7 1.5 4
실험예 1-8 1.5 5
구성 혼합 수용액의 점도
(cps)
실험예 1-1 1946
실험예 1-2 1712
실험예 1-3 1487
실험예 1-4 1224
실험예 1-5 831
실험예 1-6 503
실험예 1-7 185
실험예 1-8 103
상기 표 2에서 보여주듯이, DNA 단편 혼합물의 농도가 높아질수록 히알루론산 및 DNA 단편 혼합물의 혼합 수용액의 점도가 낮아지는 것을 알 수 있었다. 또한, 상기 점도와 육안 검사를 통해 점도가 100cps 내지 2,000cps일 때, 유착방지제로 사용하기 적절할 것으로 판단되었다.
실험예 1-2. DNA 단편 혼합물 농도에 따른 유착방지제 조성물의 유착방지 효과 확인
유착방지 효과를 확인하기 위해 후궁절제술을 시행하였다. 후궁절제술은 퇴행성 척추 질환에 대한 수술법으로서, 주로 요추의 신경근을 중심으로 수술적인 감압이 일어남에도 불구하고 유착이 많이 나타나는 것으로 알려져 있는 수술법이다.
후궁절제술을 시행하기 위해 10주령이 된 S/D(Sprague Dawley) 계열 수컷 흰 쥐를 이용하였다. 모든 쥐는 고형사료와 물을 자유롭게 섭취하였으며, 22~24℃에서 습도가 60%가 되도록 유지하며, 밤낮 주기가 12시간 간격으로 조절되는 실험실 환경에서 사육하였다.
도 1에서처럼 사육한 쥐를 Zoletil 50®을 복강 주사하여 전신 마취한 다음 제 4, 5 요추부에 후궁절제술을 시행하여 경막을 노출 시킨 후 지혈시키고 실험예 1-3, 실험예 1-4, 실험예 1-8 및 양성대조군으로서 현재 판매되고 있는 유착방지제인 가딕스(Guardix-sol)(대조군 1)과 메디클로(Mediclore)(대조군 2)를 도포하였다. 상처 봉합은 근육 층을 봉합한 후 피부를 봉합하였다. 무처리군은 같은 부위에 후궁절제술을 시행하고 지혈 후 바로 상처 봉합을 시행하였다. 이때, 실험동물의 수는 각 주마다 실험군(실험예 1-3, 실험예 1-4, 실험예 1-8), 대조군(대조군 1, 대조군 2) 각 10마리씩, 무처리군 5마리로 하였다.
수술 후 2주, 4주, 8주째 실험동물을 희생시켜 육안 소견과 함께 현미경적 소견을 확인하여 반흔(scar) 조직의 양과 유착도를 평가하였으며, 하기 표 3의 각 증상에 따라 0~3까지 구분하여 평가하였고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
점수 반흔 조직의 양 유착도
0 없음 부착 없음
1 작은 양의 반흔 경막에 약간의 유착: 쉽게 떨어짐
2 보통 양의 반흔 보통 정도의 유착: 힘을 줘야 떨어짐
3 많은 양의 반흔 끈적한 정도의 유착: 날카로운 물체에 의한 강제 분리
구성 반흔양 유착도
2주 4주 8주 2주 4주 8주
무처리군 2.0 2.2 2.2 1.8 2.2 2.4
실험예 1-3 0.2 0.5 0.8 0 0.4 0.7
실험예 1-4 0.1 0.5 0.6 0 0.3 0.5
실험예 1-8 0.3 0.8 0.9 0 0.3 0.6
대조군 1(가딕스) 0.6 1.1 1.3 0.4 0.9 1.1
대조군 2(메디클로) 0.7 1.3 1.7 0.5 1.1 1.3
상기 표 4에서 보여주듯이, DNA 단편 혼합물이 포함된 유착방지제 조성물이 DNA 단편 혼합물이 포함되어 있지 않은 대조군 1 및 대조군 2에 비해 유착방지 효과가 높다는 것을 알 수 있다.
또한, DNA 단편 혼합물이 포함된 유착방지제 조성물이 유착 방지 효과를 높임과 동시에 수술 부위에서의 치유가 빠르게 되도록 한다는 것을 확인할 수 있다.
<실시예 1. 유착방지제의 제조>
본 발명의 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제를 실험예 1-1과 같은 과정을 통해 제조하였다.
이때, 히알루론산과 DNA 단편 혼합물의 중량%는 하기 표 5의 실시예에 해당되는 중량%로 준비하였다.
<비교예 1. 비교 대상 유착방지제의 제조>
하기 표 5의 비교예에 해당되는 중량% 조건으로 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 비교 대상의 유착방지제를 제조하였다. 제조 방법은 실험예 1-1의 방법과 동일하게 수행하였다.
구성 함량(중량%) 함량비율
히알루론산 DNA 단편 혼합물 히알루론산 DNA 단편 혼합물
실시예 1-1 0.3 0.6 0.5 1
실시예 1-2 0.45 0.3 1.5 1
실시예 1-3 0.6 0.3 2 1
실시예 1-4 0.9 0.3 3 1
실시예 1-5 1.5 0.3 5 1
실시예 1-6 3 0.3 10 1
실시예 1-7 1.5 0.5 3 1
실시예 1-8 10 5 2 1
실시예 1-9 10 3.3 3 1
실시예 1-10 10 2 5 1
실시예 1-11 10 1 10 1
비교예 1-1 0 1 0 1
비교예 1-2 10 0.5 20 1
비교예 1-3 0.3 1 0.3 1
비교예 1-4 10 6.7 1.5 1
< 실시예 2. 유착방지 효과 확인>
상기 실시예 1 및 비교예 1의 유착방지제의 유착 방지 효과를 확인하기 위해 실험예 1-2의 실험 방법과 동일한 실험을 수행하였고, 유착방지제 처리 8주 후의 유착 정도를 측정하였다. 양성대조군으로서 현재 판매되고 있는 유착방지제인 가딕스(Guardix-sol)(대조군 1)과 메디클로(Mediclore)(대조군 2)를 도포하였다. 유착 정도 결과를 표 6 및 도 2에 나타내었다.
구성 함량(중량%) 유착정도
히알루론산 DNA 단편 혼합물
무처리군 - - 2.8±0.2
실시예 1-1 0.3 0.6 1.2±0.6
실시예 1-2 0.45 0.3 0.9±0.4
실시예 1-3 0.6 0.3 0.8±0.4
실시예 1-4 0.9 0.3 0.7±0.2
실시예 1-5 1.5 0.3 1.0±0.4
실시예 1-6 3 0.3 1.1±0.6
실시예 1-7 1.5 0.5 0.5±0.4
실시예 1-8 10 5 0.9±0.6
실시예 1-9 10 3.3 0.7±0.6
실시예 1-10 10 2 0.9±0.8
실시예 1-11 10 1 1.2±0.4
비교예 1-1 0 1 2.4±0.4
비교예 1-2 10 0.5 1.5±0.8
비교예 1-3 0.3 1 1.6±1.0
비교예 1-4 10 6.7 1.9±0.8
대조군 1(가딕스) - - 1.6±1.0
대조군 2(메디클로) - - 1.8±0.8
상기 표 6에서 보여주듯이, 실시예 1의 유착방지제를 처리한 경우가 비교예 1의 유착방지제 또는 대조군에 비해 유착방지 효과가 가장 좋은 것으로 확인되었다.
<실험예 2. 상처 치유 정도 확인>
유착은 장기 손상 및 수술 부위의 상피세포 표면 손실에 의해 염증 반응이 일어나고 창상 조직의 혈관 투과성이 증가하여 많은 장액성 혈액 삼출물이 생산된다. 이 장액성 삼출물 중 피브리노겐은 트롬빈에 의해 섬유소로 전환되고 초기의 섬유성 유착을 일으킨다. 따라서, 장기 손상 또는 수술 부위에서 나타나는 염증 반응의 감소는 장기 유착을 감소와 관련이 있다. 이에 따라 본 발명의 유착방지제 처리에 따른 염증 반응의 정도를 관찰하였다.
실시예 2의 유착을 유도한 후 유착방지제를 처리하고 나서 2주째에 쥐로부터 혈액을 채취하고, 채취한 혈액 내에 염증성 사이토카인의 발현 정도를 측정하였다. 이때 염증성 사이토카인으로 TNF-α 및 IL-6를 측정하였고, 각각의 사이토카인 발현은 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 키트를 이용하여 확인하였고, 그 결과를 표 7 및 도 3에 나타내었다.
구성 함량(중량%) TNF-α IL-6
히알루론산 DNA 단편 혼합물
무처리군 - - 100 100
실시예 1-1 0.3 0.6 74.2±8.4 72.1±7.8
실시예 1-2 0.45 0.3 67.9±10.1 65.1±9.1
실시예 1-3 0.6 0.3 60.6±7.8 59.4±8.4
실시예 1-4 0.9 0.3 54.4±6.7 57.1±6.8
실시예 1-5 1.5 0.3 51.1±9.4 53.9±7.5
실시예 1-6 3 0.3 54.2±8.4 56.1±7.8
실시예 1-7 1.5 0.5 49.7±7.7 52.7±10.8
실시예 1-8 10 5 62.1±12.6 63.9±9.1
실시예 1-9 10 3.3 67.1±10.4 68.2±9.4
실시예 1-10 10 2 72.1±11.9 74.2±8.9
실시예 1-11 10 1 78.7±12.8 80.6±10.1
비교예 1-1 0 1 91.7±7.5 92.8±6.7
비교예 1-2 10 0.5 88.8±10.9 85.1±9.9
비교예 1-3 0.3 1 85.7±9.4 84.1±9.7
비교예 1-4 10 6.7 86.1±7.3 87.5±6.7
대조군 1(가딕스) - - 90.4±9.1 91.7±6.2
대조군 2(메디클로) - - 92.1±7.7 91.0±8.4
상기 표 7에서 보여주듯이, 실시예 1의 유착방지제를 처리한 경우가 비교예 1의 유착방지제 또는 대조군에 비해 염증 수치가 감소하는 것을 알 수 있다.
이를 통해, 본 발명의 실시예 1의 유착방지제는 상처의 염증 반응을 감소시켜 상처가 아무는 시간을 단축시킴으로써 유착 방지 효과를 증가시킨다는 것을 예측할 수 있다.

Claims (9)

  1. 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 DNA 단편 혼합물은 분자량이 50kDa 내지 3,000kDa인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 천연고분자는 총 중량을 기준으로 0.3중량% 내지 10중량%인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 DNA 단편 혼합물은 총 중량을 기준으로 0.3중량% 내지 5중량%인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물의 중량비가 0.5:1 내지 10:1인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 생체적합성 천연고분자는 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 카라기닌(carrageenin), 젤란검(gellan gum), 히알루론산(hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 및 덱스트란(dextran)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 생체적합성 천연고분자는 히알루론산(hyaluronic acid)인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 DNA 단편 혼합물은 어류의 정소 또는 정액에서 분리한 것임을 특징으로 하는 유착방지제.
  9. 제1항에 기재된 유착방지제의 제조방법으로서,
    생체적합성 천연고분자 및 DNA 단편 혼합물을 수성 용매에 용해하여 혼합 수용액을 생성하는 단계; 및
    상기 혼합 수용액의 점도를 확인 또는 조절하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 유착방지제의 제조방법.
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