KR20160110953A - 키나아제 활성의 조절자로서의 피리미딘 이미다졸 아민 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(I)에 따른 새로운 이미다졸 아민 화합물, 이들의 제조 및 과증식성 질병, 예를 들어 암의 치료에 대한 이들의 용도를 제공한다.
Description
본 출원은 2014년 2월 11일에 출원된 미국 가출원 61/938,343의 이익을 청구하며, 이의 내용은 참조로서 전체적으로 여기에 통합되어 있다.
본 발명은 포유류에서 암과 같은 과증식성 질병의 치료에 유용한 일련의 피리미딘 이미다졸 아민에 관한 것이다. 또한 본 발명에 의해 포함되는 것은 포유류, 특히 인간의 과증식성 질환의 치료에 있어서 그러한 화합물의 용도 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는, 상기 세포 내 광범위하게 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는, 구조적으로 관련된 효소들의 커다란 패밀리를 구성한다 (Hardie, G. 및 Hanks, S. (1995) . The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 상기 키나아제는 이들이 인산화하는 기질에 의해 여러 패밀리들로 분류될 수 있다(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 시퀀스 모티프는 이들 키나아제 패밀리의 각각에 대하여 일반적으로 대응하는 것으로 확인되었다 (e.g., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). 단백질 키나아제는 이들의 조절 메카니즘에 의해 특징된다. 이들 메카니즘은, 예를 들어, 이들 메카니즘은, 예를 들어, 자기인산화, 다른 키나아제에 의한 인산전이, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용, 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용을 포함한다. 개별 단백질 키나아제는 하나 이상의 메카니즘에 의해 조절될 수 있다.
키나아제는, 이에 한정되지는 않지만, 인산기를 표적 단백질에 부가하는 것으로, 증식, 분화, 아포토시스, 운동성, 전사, 번역 및 다른 신호전달 과정을 포함하는 많은 다른 세포 과정을 조절한다. 이들 인산화 사건들은 상기 표적 단백질 생물학적 기능을 조절 또는 조정할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 표적 단백질의 인산화는 다양한 외세포 신호(호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 사건, 환경적 또는 영양적 스트레스 등에 반응하여 일어난다. 적당한 단백질 키나아제는, 예를 들어, 신진대사 효소, 조정 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 활성화 또는 불활성화(직접적으로 또는 간접적으로)하는, 신호전달 경로에서 기능한다. 단백질 인산화를 제어하는데 결함이 있는 것으로 인하여, 제어되지 않은 신호전달은 수 많은 질병, 예를 들어, 염증, 암, 알레르기/천식, 면역체계의 질병 및 상태, 중추신경계의 질병 및 상태, 및 혈관형성을 포함하는, 수 많은 질병에 연류되어 있었다.
단백질 키나아제 70S6K, 상기 70 kDa 리보솜 단백질 키나아제 p70S6K (또한 S6K, p70/p85 S6 키나아제, p70/p85 리보솜 S6 키나아제 및 p70S6K로 알려짐)은, 단백질 키나아제의 AGC 서브패밀리의 구성원이다. p70S6K는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K)/AKT 경로의 구성성분인 세린-트레오닌 키나아제이다. p70S6K는 PI3K의 하류이며, 활성화는 수많은 미토겐, 호르몬 및 성장 인자에 반응하여 수 많은 사이트에서 인산화를 통해 일어난다. 라파마이신이 p70S6K 활성을 저해하는 것으로 작용하기 때문에, p70S6K 활성은 또한, mTOR-함유 복합체 (TORC1)의 제어하에 있다. p70S6K는 PI3K 하류 표적 AKT 및 PKCξ에 의해 조정된다. Akt는 직접적으로 TSC2를 인산화하고 불활성화하여, mTOR을 활성화한다. 게다가, 보르트만닌(Wortmannin)으로 저해되나 라파마이신에 의해서는 저해되지 않는 p70S6K의 돌연변이 인자를 가지고 한 연구는 mTOR 활성의 조절과 무관하게 p70S6K에 대해 효과를 나타낼 수 있다.
효소 p70S6K는, S6 리보솜 단백질의 인산화에 의해 단백질 합성을 조절한다.
S6 인산화는, 발현 증가가 세포 성장 및 증식에 필수적인 번역 신장 인자 및 리보솜 단백질을 포함하는, 번역 도구의 구성성분들을 암호화하는 mRNA의 번역 증가와 관련이 있다. 이들 mRNA는 이들의 5'전사 개시(5'TOP라 함)에서 올리고피리미딘 트랙을 포함하며, 이는 번역 수준에서 이들을 조정하는데 필수적인 것으로 나타났다.
번역에 대한 관련성에 덧붙여, p70S6K 활성화는 세포 주기 제어, 뉴런 세포 분화, 세포 운동성의 조정 및 종양 전이에 중요한 세포성 반응, 면역 반응 및 조직 수복(tissue repair)에 연류되어 있다. p70S6K에 대한 항체는 랫 섬유아 세포가 S상으로 미토겐 반응 유도성 진입을 하는 것을 폐지하며, 이는 p70S6K 기능이 세포주기에서 G1 에서 S 상으로 진행하는데 필수적이라는 것을 나타낸다. 게다가, 리파마이신에 의하여 세포 주기의 G1으로부터 S 상에서 세포 주기 증식이 저해되는 것이 초인산화되고, 활성화된 형태의 p70S6K의 생성을 저해한 결과로서 확인되었다.
종양 세포 증식 및 아포토시스로부터 세포의 보호에 있어서 p70S6K의 역할은, 성장 인자 수용체 신호 전달, 종양 조직에서의 과발현 및 활성화에서 이것이 관여하는 것을 기초로 뒷받침된다. 예를 들어, 노턴 및 웨스턴 분석법은, PS6K 유전자의 증폭이 mRNA 및 단백질 발현에 있어서 대응하는 증가를 각각 가져온다는 것을 밝혔다.(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
염색체 17q23는 원발성 유방 종양의 20%까지, BRCA2 돌연변이를 포함하는 유방 종양의 87%까지, 및 BRCA1 돌연변이를 포함하는 종양의 50%까지 증식되며, 이는 다른 종류의 암, 예를 들어 췌장, 방광 및 신경아세포종의 50%까지 증폭된다(see M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). 유방암에서 17q23 증폭은 PAT1, RAD51C, PS6K, 및 SIGMA1B 유전자와 관련이 있다는 것이 나타났다(Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375).
p70S6K 유전자는 이 영역에서 증폭 및 초과발현의 표적으로 인식되었으며, 증폭과 낮은 예후 사이에서 통계적으로 중요한 관련성이 관찰되었다. p70S6K 활성화를 임상적으로 저해시킨 것은, 상류 키나아제 mTOR의 저해제인 CCI-779 (라파마이신 에스테르)로 치료된 신장 암종(renal carcinoma) 환자에서 관찰되었다. 질병 진행과 p70S6K 활성의 저해 사이에 있어서 중요한 선형 관련성이 보고되었다. 에너지 스트레스에 반응하여, 종양 서프레서 LKB1은 TSC1/2 복합체를 인산화하는 AMPK를 활성화하여, mTOR/p70S6K 경로를 불활성화 할 수 있게 한다. LKB1에서의 돌연변이는 Peutz-Jeghers 증후군(PJS)을 야기하며, 여기서 PJS를 갖는 환자들은 일반 집단보다 암 발달 가능성이 15배 이상이다. 게다가, 폐 선암종의 1/3은 불활성화하는 LKB1 돌연변이가 잠복되어 있다. p70S6K는 신진대사 질병 및 질환에 관련되어 있다. p70S6K의 부존재는, 인슐린 민감성을 증가시키면서 노화- 및 섭식-유도성 비만에 대하여 보호하는 것으로 보고되었다. 비만, 당뇨, 신진대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈당증, 아미노산과잉증, 및 고지혈증과 같은 신진대사 질병 및 질환에서 p70S6K의 역할은 발견된 사항에 의해 뒷받침된다.
본 발명의 목적은 키나아제 활성을 조절하는 화학식 (I)의 새로운 화합물을 제공하는 것이다:
여기서 R1, R2, 및 R3 는 여기 정의된 바와 같다.
단백질 키나아제 조절은, 이에 한정되지 않지만, 과증성 질병의 치료, 특히 상기 언급된 단백질 키나아제의 초과활성에 관련된 질병, 예를 들어 포유류에서 암의 치료에 유용한 p70S6K 저해 및 Akt 저해를 포함하며, 이는 이들의 용해성, 신진대사 클리어런스 및 생체이용율 특성뿐만 아니라 이들의 활성에 대하여 우수한 약물학적 성질을 갖는다.
정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상술된 것들을 포함하며, 여기 설명된 류, 하부류 및 종들에 의해 더 설명된다. 여기 사용된 것으로서, 다음의 정의는 달리 나타내지 않으면 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학적 원소들은 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가적으로 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry" (Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 설명되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 여기에 통합된다.
여기 사용된, 용어 "앨리패틱" 또는 "앨리패틱기"는, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화단위를 포함하는, 직쇄(즉, 비분지됨) 또는 분지된, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화단위를 포함하는 모노시클릭 탄화수소 또는 바이시클릭 탄화수소를 포함하나, 아로마틱 (또는 여기서 "카보시클", "시클로앨리패틱" 또는 "시클로알킬"을 의미함)이 아니며, 분자의 나머지에 대한 단일의 부착점을 갖는다. 달리 특정되지 않으면, 앨리패틱기는 1-6 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 앨리패틱기는 1-5 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-4 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-3 앨리패틱 탄소 원자를 포함하며, 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-2 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, "시클로앨리패틱"(또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 의미하나, 아로마틱은 아니며, 분자의 나머지에 대한 단일의 부착점을 갖는다. 예시적 앨리패틱기는 선형 또는 분지된, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 기 및 이들의 하이브리드, 예를 들어 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기이다. 예시적 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로원자" 는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 또는 인 (질소, 황, 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4가 형태; 또는 헤테로시클릭 링의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH (피롤리디닐에서처럼) 또는 NR+ ( N-치환된 피롤리디닐에서처럼))을 의미한다.
여기 사용된 용어 "불포화된"은, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
여기 사용된, 용어 "2가의 C1-8 (또는 C1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된, 탄화수소 사슬"은, 여기 정의된 것처럼 직쇄 또는 분지된 2가의 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌사슬을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가의 알킬기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, i.e., -(CH2)n-이며, 여기서 n는 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌기이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적당한 치환체는 치환된 앨리패틱기에 대해 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은, 2가의 알케닐기를 의미한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌기며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나의 치환체로 대체된다. 적당한 치환체는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐" 은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다.
단독 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 보다 큰 모이어티의 일부로서, 여기 사용된 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14의 링 원자를 갖는 모노시클릭 및 바이시클릭 링 시스템을 의미하며, 여기서 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 아로마틱이며, 여기서 상기 시스템에서 각 링은 3 개 내지 7개 링 원자를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴링"과 교환가능하게 사용된다. 본 발명의 어느 실시예에서, "아릴"은, 아로마틱 링 시스템을 의미한다. 예시적 아릴기는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 및 이와 같은 것들을 의미하며, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환체를 포함한다. 여기 사용된 것으로서 용어 "아릴"의 범위 내에 포함되는 것은 아로마틱 링이 하나 이상의 비-아로마틱 링에 융합되는 기, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸, 및 이와 유사한 것들이다.
단독 또는 "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"와 같은 보다 큰 모이어티의 일부로서 여기 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10 링 원자 바람직하게는 5, 6, 또는 9 링 원자를 갖는 기; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자를 갖는 기; 및 탄소 원자 외에 1 내지 5의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황를 의미하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4가 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는, 제한없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 여기 사용된 것처럼, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한, 헤테로아로마틱 링이 하나 이상의 아릴, 시클로앨리패틱, 또는 헤테로시클릴 링에 융합된 기를 포함하며, 여기서 부착점 또는 부착 라디칼은 헤테로아로마틱 링 위에 있다. 제한없는 예들로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 패노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4--3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 선택적으로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 링", "헤테로아릴 기", 또는 "헤테로아로마틱"과 교환가능하게 사용되며, 이들 용어 중 어느 것도 선택적으로 치환된 링을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 링"은 교환가능하게 사용되며, 포화되거나 부분적으로 불포화된 안정한 5- 내지 7-원자 모노시클릭 또는 7-10-원자 바이시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 의미하며, 탄소 원자외에, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4의 여기 정의된, 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클의 링 원자를 의미하는 것으로 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 링에서, 상기 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH (피롤리디닐에서 처럼), 또는 +NR ( N-치환된 피롤리디닐에서 처럼)이다.
헤테로시클릭 링은, 결과적으로 안정한 구조를 가져오는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜턴트기에 부착될 수 있으며, 상기 링 원자 중 임의의 것은 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴뉴클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 링", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 모이어티", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 여기서 교환가능하게 사용되며, 또한, 헤테로시클릭 링이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로앨리패틱 링에 융합되는 기, 예를 들어, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로시클릴 링 위에 있다. 헤테로시클릴 기는 선택적으로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬" 는, 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 링 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다중의 불포화 사이트를 갖는 링을 포함하고자 하는 것이나, 여기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하고자 하는 것은 아니다.
여기 설명된 것으로, 본 발명의 임의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함한다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되거나 선행되지 않은 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환체와 교체되는 것을 의미한다. "치환된"은, 다음 구조체로부터 분명하거나 내포된 하나 이상의 수소에 적용한다(예를 들어, 
은 적어도 
이며; 및 
은 적어도 
또는 
을 의미한다). 달리 지정되지 않으며, "선택적으로 치환된"기는, 상기 기의 각 치환가능한 위치에서 적당한 치환체를 가지며, 임의의 주어진 구조체에서 하나 이상의 위치가 예시된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 때, 상기 치환체는 모든 위치에서 같거나 다르다. 본 발명에 포함되는 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 이용가능한 화합물을 형성하는 결과를 가져오는 것들이다. 여기 사용된 용어 "안정한"은, 제조, 검출 및 임의 실시예에서 회수, 정제 및 여기 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용이 가능하게 하는 조건하에 있을 때 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 의미한다.
"선택적으로 치환된 기"의 치환가능한 탄소 원자 위의 적당한 1가 치환체는 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; Ro으로 선택적으로 치환된, -(CH2)0- 4Ph; Ro으로 선택적으로 치환된, -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; Ro으로 선택적으로 치환된, -CH=CHPh; Ro으로 선택적으로 치환된, -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이며, 여기서 각각의 R°는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환되고, 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5-6 원자 헤테로아릴 링)이거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립된 R°는, 이들 중간 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-12-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 링이며, 이는 이하 정의된 것처럼 치환된다.
R° (또는, 2개의 독립된 R°가 이들 중간의 원자와 함께 형성한 링) 위의 적당한 1가 치환체는 독립적으로, 중수소, 할로겐, -(CH2)0- 2Rl, -(할로Rl), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0-2ORl, -(CH2)0- 2CH(ORl)2; -O(할로Rl), -CN, -N3, -(CH2)0- 2C(O)Rl, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)ORl, -(CH2)0- 2SRl, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHRl, -(CH2)0- 2NRl 2, -NO2, -SiRl 3, -OSiRl 3, -C(O)SRl , -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)ORl, 또는 -SSRl 이며, 여기서 각 Rl는 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행되는 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
선택적으로 치환된 기의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환체는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 각각 독립적인 R*의 출현은, 수소, 이하에서처럼 치환된 C1-6 앨리패틱, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다. "선택적으로 치환된 기"의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적당한 2가 치환체는-O(CR* 2)2 -3O-를 포함하며, 여기서 각각의 독립된 R*의 출현은, 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다.
R*의 앨리패틱기 위의 적당한 치환체는, 할로겐, -Rl, -(할로Rl), -OH, -ORl, -O(할로Rl), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORl, -NH2, -NHRl, -NRl 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각 Rl는 비치환되거나 또는, "할로"가 선행되는 경우에 하나 이상의 할로겐만으로 치환되며, 독립적으로 C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다.
"선택적으로 치환된 기"의 치환가능한 질소 위의 적당한 치환체는,-R+, -NR+ 2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2NR+ 2, -C(S)NR+ 2, -C(NH)NR+ 2, 또는 -N(R+)S(O)2R+을 포함하며, 여기서 각각의 R+ 는 독립적으로 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택되거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립된 R+는 이들 중간의 원자와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 링을 형성한다.
R+의 앨리패틱기 위의 적당한 치환체는 독립적으로 할로겐, -Rl, -(할로Rl), -OH, -ORl, -O(할로Rl), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORl, -NH2, -NHRl, -NRl 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각 Rl 는 비치환되거나, 또는 할로가 선행되는 경우에, 단지 하나 이상의 할로겐만으로 치환되며, 독립적으로 C1-4 앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다.
일부 실시예에서, 용어 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알킬," "선택적으로 치환된 "선택적으로 치환된 알케닐," "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 카보시클릭," "선택적으로 치환된 아릴", " 선택적으로 치환된 헤테로아릴," "선택적으로 치환된 헤테로시클릭," 및 여기 사용된 임의의 다른 선택적으로 치환된기는, 그 위의 하나, 둘 또는 셋 또는 그 이상의 수소 원자가 이에 제한되지는 않지만 다음을 포함하는 전형적인 치환체로 독립적으로 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O- 알킬, -O- 알케닐, -O- 알키닐, -O- 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)- 알키닐, -C(O)- 카보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH- 알키닐, -CONH-카보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2- 알킬, -OCO2- 알케닐, -OCO2- 알키닐, -OCO2- 카보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH- 알킬, -OCONH- 알케닐, -OCONH- 알키닐, -OCONH- 카보시클릴, -OCONH- 아릴, -OCONH- 헤테로아릴, -OCONH- 헤테로시클릴,
-NHC(O)- 알킬, -NHC(O)- 알케닐, -NHC(O)- 알키닐, -NHC(O)- 카보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2- 알킬, -NHCO2- 알케닐, -NHCO2- 알키닐, -NHCO2 - 카보시클릴, -NHCO2- 아릴, -NHCO2- 헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- 알킬, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 카보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- 알킬, -NHC(S)NH- 알케닐, -NHC(S)NH- 알키닐, -NHC(S)NH- 카보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- 알킬, -NHC(NH)NH- -알케닐, -NHC(NH)NH- 알케닐, -NHC(NH)NH- 카보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)- 알킬, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 카보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH- 알킬, -C(NH)NH- 알케닐, -C(NH)NH- 알키닐, -C(NH)NH- 카보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)- 알킬, - S(O)- 알케닐, - S(O)- 알키닐, - S(O)- 카보시클릴, - S(O)-아릴, - S(O)-헤테로아릴, - S(O)-헤테로시클릴 -SO2NH2, -SO2NH- 알킬, -SO2NH- 알케닐, -SO2NH- 알키닐, -SO2NH- 카보시클릴, -SO2NH- 아릴, -SO2NH- 헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로시클릴,
-NHSO2- 알킬, -NHSO2- 알케닐, - NHSO2- 알키닐, -NHSO2- 카보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S- 알킬, -S- 알케닐, -S- 알키닐, -S- 카보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.
여기 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것들 없이 인간 및 하급 동물의 조직에 접촉 사용하기에 적당한 이들의 염을 의미하며, 합리적인 장점/단점 비로 보상되는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.은 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 기술하고 있으며, 참조로서 여기 통합되어 있다. 본 발명의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염은 적당한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무독성 산부가염의 예는,염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 또는 이온 교환과 같이 당해 기술분야에서 사용된 다른 방법에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로인산, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 인산, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적당한 염기 유래 염들은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염들을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 추가로, 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당할 때, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 인산, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않으면, 여기 도식된 구조체들은 또한 상기 구조체의 모든 아이소머적 형태(예를 들어, 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널)); 예를 들어, 각각의 비대칭적 센터의 R 및 S 구성, Z 및 E 이중 결합 아이소머, 및 Z 및 E 컨포메이셔널 아이소머를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 본 화합물들의 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널) 혼합물뿐만 아이라 단일의 스테레오케미컬 아이소머는 본 발명의 범위 내이다. 달리 언급되지 않으면, 본 발명의 화합물들의 모든 토우토머릭 형태도 본 발명의 범위 내이다.
추가적으로, 달리 언급되지 않으면, 여기 도시된 구조체들은 또한, 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에서만 차이가 있는 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의해 수소 치환 또는, 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하는 본 구조체를 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내이다. 일부 실시예에서, 상기 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함하고자 한 것이다. 화학식 I의 화합물의 동위 원소 표지된 형태는, 상기 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체된 사실외에는 상기 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 이용가능하고 잘 알려진 방법으로 화학식 I의 화합물로 통합될 수 있는 동위원소의 예들은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소이며, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI이다. 화학식 I의 화합물, 이의 프로드러그 또는 하나 이상의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 본 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은 수 많은 이로운 방법들에 사용될 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합된 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 분석에 적당하다. 이들 방사성 동위원소, 즉 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는, 간단한 제조 및 우수한 탐지가능성으로 인하여 특히 바람직하다. 화학식 I의 화합물에, 보다 무거운 동위원소의 통합, 예를 들어 중수소 (2H)의 통합은, 동위원소 표지된 화합물의 보다 높은 신진대사 안정성으로 인하여 치료적 장점을 갖는다. 보다 높은 신진대사 안정성은 직접적으로는 인비보 반감기의 증가 또는 낮은 복용량으로 번역되며, 이는 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 대표할 것이다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은, 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응체로 비-동위원소 표지된 반응체를 교체하여, 본 문헌의 실시예 파트 및 제조 파트에서, 합성 반응식 및 관련 설명에 개시된 절차를 수행하는 것으로 통상 제조될 수 있다.
중수소 (2H)는 1차 동력학적 동위원소 효과로 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위한 목적으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있다. 상기 1차 동력학적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환 결과 나타난 화학 반응의 속도 변화이며, 이는 결국 이 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저상태 에너지의 변화로 야기된 것이다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상 화학 결합을 위한 기저상태 에너지를 낮추게 되고, 이에 따라서, 속도-제한 결합 절단의 속도 감소를 가져온다. 만약 결합 절단이 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점(saddle-point) 영역 내 또는 그 근처에서 일어난다면, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위하여, 만약 중수소가 교환가능하지 않은 위치의 탄소에 결합된다면, kM/kD = 2-7의 속도 차이가 전형적이다. 만약 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 인비보에서 이 화합물의 프로파일은 급격히 변화될 것이고, 결과적으로 개선된 약동학적 성질을 나타낼 수 있다.
치료제를 개발 및 발전시킬 때, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 인비트로 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들이 산화적 대사에 민감한 것으로 가정하는 것은 합리적이다. 현재 이용가능한 인비트로 간 마이크로솜 분석은, 이러한 타입의 산화적 대사의 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 결과적으로 그러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 I의 중수소화된 화합물을 합리적으로 디자인할 수 있게 한다. 화학식 I의 화합물들의 약동학적 프로파일에서 커다란 진보가 이에 따라서 얻어지고, 인비보 반감기(t/2), 최대 치료 효과의 농도(Cmax), 복용 반응 곡선 아래 면적(area under the dose response curve, AUC), 및 F의 증가라는 측면; 그리고 클리어런스, 복용량 및 물질의 단가의 감소라는 측면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
다음은 상기의 것을 설명하고자 한 것이다: 산화적 대사를 위한 공격의 다중 잠재적 사이트를 갖는 화학식 I의 화합물, 예를 들어 질소 원자에 결합된 벤질릭 수소원자 및 산소원자는, 일련의 유사체로 제조되며, 여기서 수소 원자들의 다양한 조합은 중수소 원자에 의해 대체되어, 이들 수소 원자들 일부, 대부분, 또는 모든 것들이 중수소 원자들로 대체되었다. 반감기 결정은, 산화적 대사에 대한 저항성이 개선되는 정도를 긍정적으로 그리고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이 방법에서, 모 화합물의 반감기는 이러한 타입의 중수소-수소 교환 결과로서 100%까지 연장될 수 있다는 것이 결정된다.
화학식 I의 화합물 내에서 중수소-수소 교환은 또한, 원하지 않는 독성 대사산물을 줄이거나 제거하기 위하여, 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼을 긍정적으로 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 만약 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 분열을 통해 나온다면, 비록 특정 산화가 속도 결정단계가 아니라고 할지라도, 중수소 유사체는 원하지 않는 대사산물의 생성을 매우 크게 줄이거나 또는 제거할 것이라고 합리적으로 가정할 수 있다. 중수소-수소 교환과 관련한 문헌에서 추가 정보는, 다음에서 발견될 수 있다: 예를 들어 in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
여기 사용된 것으로, 용어 "조절자"는 측정가능한 친화도를 갖는 표적에 결합하거나 및/또는 저해하는 화합물로서 정의된다. 일부 실시예에서, 조절자는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 또는 약 10nM 미만의 결합상수 및/또는 IC50을 갖는다.
여기 사용된, 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 저해한다,"는, 본 발명의 화합물 또는 이들의 조성물을 포함하는 샘플, 및 상기 화합물, 또는 이들의 조성물이 없는 경우에 p70S6K, 및 p70S6K를 포함하는 이들의 등가물 사이에서 p70S6K 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 가시화된 치환체 및 변수들의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성하는 결과들을 가져오는 것들만이다. 여기 사용된 용어 "안정한"은, 여기 상세한 목적(예를 들어, 대상에게 치료적 또는 예방적 투여)을 위해 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 본성을 유지하면서 제조가 가능하도록 하는 충분한 안정성을 갖는 화합물을 의미한다.
여기 변수의 임의의 정의에서 화학적 기들의 목록들의 설명은 단일기 또는 나열된 기들의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 여기 변수를 위한 실시예의 설명은 임의의 단일 실시예 또는 임의의 다른 실시예들 또는 이들의 일부분과 조합하는 실시예들을 포함한다.
화합물들
본 발명의 목적은 키나아제 활성을 조절하는 새로운 화합물들을 제공하는 것이다. 이 단백질 키나아제 조절은, 이에 한정되지는 않지만, 과증식성 질병, 특히 상기 언급된 단백질 키나아제의 초과활성과 관련된 질병, 예를 들어 포유류의 암의 치료에 유용한, p70S6K 저해 및 Akt 저해를 포함하며, 이들은 그들의 활성뿐만 아니라 그들의 용해도, 신진대사 클리어런스 및 생체 이용율에 대해서 우수한 약물학적 성질을 갖는다.
어느 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 또는 프로드러그를 제공한다:
여기서:
R1 은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), 또는 C5-10 아릴 또는 C6-15 융합된 아릴, 3-12 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은, Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) 및/또는 SO2H에 의해 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리치환되며, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 시클릭알킬이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 CH 기는 -N-에 의해 치환될 수 있으며;
R3는 H, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 바이시클릭 알킬 기이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH- 기에 의해 치환될 수 있거나, 및/또는 여기서 하나 또는 두 개의 CH기는 -N-에 의해 치환될 수 있고, 및/또는 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 치환될 수 있으며,
R2는 C5-10 아릴 또는 C6-15 융합된 아릴, 3-12 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 바이사이클릭 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 3-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA)에 의해 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리치환되며;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며, 및
LA은, 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는, 비분지된 또는 분지된, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 선형 탄화수소 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal에 의해 치환될 수 있다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제공하며, 여기서 WO 2013/040059 (PCT/US2012/054900)에 개시된 다음 화합물들이 포함된다:
5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-4-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘;
3-브로모-4-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리딘;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카브알데히드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-메톡시-피리미딘-4-일아민;
5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-p-톨릴-피리미딘-4-일아민;
[4-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-페닐]-메탄올;
3-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-벤조니트릴;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일아민;
4-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-벤조니트릴;
2-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-벤조니트릴;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-페닐-피리미딘-4-일아민;
5-(3-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(2-플루오로페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(2-클로로페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아민;
5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6'-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-[5,5']바이피리미디닐-2,4'-디아민 ;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(3-메톡시페닐)-피리미딘-4-일아민;
5-(3,4-디플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 ;
6'-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-N2,N2-디메틸-[5,5']바이피리미디닐-2,4'-디아민;
5-(4-아미노메틸-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-메톡시-페닐)-6-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-메톡시-페닐)-4-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘;
3-(4-메톡시페닐)-4-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리딘;
(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-메탄올;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일아민;
5-(6-아미노-피리딘-3-일)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘;
5-(4-플루오로-페닐)-4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘;
5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
(E)-3-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르;
(E)-3-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-아크릴아미드;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-[5,5']바이피리미디닐-4-일아민 ;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4-일아민;
5-(6-클로로-피리딘-3-일)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(3-클로로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
4-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-2-플루오로-벤조니트릴;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-((E)-3-메톡시-프로페닐)-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-플루오로페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(2-플루오로페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(3,4-디플루오로페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-비닐-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-플루오로페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(2-플루오로페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(3-플루오로페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-비닐-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일아민;
6'-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-[5,5']바이피리미디닐-2,4'-디아민;
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로페닐-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-비닐-피리미딘-4-일아민;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
5-(2-시클로프로필에틸)-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(2-에톡시에틸)피리미딘-4-아민;
(E)-5-(2-시클로프로필비닐)-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
(E)-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(2-에톡시비닐)피리미딘-4-아민;
2-(4-(4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)페닐)프로판-2-올;
메틸 4-(4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조에이트;
4-(4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조산;
5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
5-시클로프로필-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-((에틸(메틸)아미노)메틸)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
5-(2-(1-(6-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로벤즈아미드;
5-(2-(1-(6-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시벤즈아미드;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(이속사졸-4-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로필피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-브로모피리미딘-4-아민;
5-브로모-6-(4-(1-(2-((3-클로로프로필)아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(2-아미노에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(푸란-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(이속사졸-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(푸란-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(이속사졸-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
6-(4-(1-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(아제티딘-3-일)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
(S)-4-아미노-6-(4-(1-(아제티딘-2-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민;
(S)-6-(4-(1-(아제티딘-2-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민;
(S)-4-아미노-6-(4-(1-(아제티딘-2-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
(S)-6-(4-(1-(아제티딘-2-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-(1-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
2-(2-(1-(6-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(tert-부틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
5-브로모-6-(4-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(이속사졸-4-일)피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
5-(4,5-디히드로이속사졸-4-일)-6-(4-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
5-에틸-6-(4-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
5-클로로-6-(4-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
5-클로로-6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(에틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민 ;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-브로모피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-비닐피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-비닐피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로필피리미딘-4-아민;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-브로모피리미딘-4-아민;
4-아미노-6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴;
6-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민;
(6-{4-[1-아제티딘-3-일메틸-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아민;
6-(4-(1-(아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)시클로헥실)-5-이소프로필피리미딘-4-아민;
5-에틸-6-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-(4-{4-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일아민;
6-(4-{4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-[2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4-일아민;
6-(4-{4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-[2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-[1-[2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-(4-{4-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일아민;
6-(4-{4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-[2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4-일아민;
6-(4-{4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-[2-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-(4-{4-(4-플루오로-페닐)-1-[2-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일아민;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(5-클로로-6-플루오로-피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-플루오로-6{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필렌-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필렌-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘 -1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-이리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-메틸-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-아제티딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-아제티딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-플루오로페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-비닐-6{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-메틸 카르복실릭 에스테르-페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-메틸 카르복실릭 에스테르-페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-카르복실산-페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-(4-카르복실산-페닐)-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(4-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(3-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(3-플루오로메틸페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(4-플루오로메틸페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-클로로-6-{4-(3,4-디플루오로메틸페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-비닐-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-비닐-6-{4-(3-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-비닐-6-{4-(4-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-비닐-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(3-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-클로로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(4-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(4-클로로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-클로로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-브로모-6-{4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-비닐-6-{4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-클로로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-클로로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-((3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-((피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-플루오로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3-클로로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-시클로부틸-6-{4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-클로로페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-니트로-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-포르밀-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민-5-카복시산;
5-포르밀-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸아미드-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에톡시-6-{4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-이소프로폭시-6-{4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에톡시-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-이소프로폭시-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에톡시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-이소프로폭시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디에틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에톡시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-이소프로폭시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에틸-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-이소프로필에틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에톡시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-이소프로필에틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-이소프로폭시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-이소프로필에틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-에톡시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디에틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
5-이소프로폭시-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디에틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-클로로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(2-에틸-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-메틸-3-플루오로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-메톡시-3-플루오로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-메틸-3-클로로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(4-메톡시-3-클로로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-메틸-4-플루오로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-메틸-4-플루오로-페닐)-1-2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-메틸-4-플루오로-페닐)-1-2-(N,N-디에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3-메틸-4-플루오로-페닐)-1-2-(N,N-이소프로필에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(3,4-디플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(3-플루오로페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드 ;
4-아미노-6-{4-(3-클로로-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-(피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6{4-(4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(2-옥소-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-메틸-3-트리플루오메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(2-에틸-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-메틸-3-플루오로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-메톡시-3-플루오로-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1-2-(아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-디에틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-2-(N,N-에틸이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4-일아민;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
3-[2-[1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-벤젠술폰아미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-[4-(4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-[4-(4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소부틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소부틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-tert-부틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-tert-부틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-시클로펜틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-[2-(1,1-디메틸-프로필아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-시클로펜틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-[2-(1,1-디메틸-프로필아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[1-(2-시클로펜틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소부틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[1-(2-시클로펜틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소부틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
2-[2-[1-(6-아미노-5-에톡시-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에탄올;
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 아미드;
5-에톡시-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
{3-[2-[1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일메틸]-아제티딘-1-일}-메탄올; 및
5-에틸-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(1-메틸-아제티딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민.
어느 실시예에서, R1은, Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, CHO, 또는 C5-10 아릴 또는 C6-15 융합된 아릴, 3-12 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 바이사이클릭 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은, Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) 및/또는 SO2H에 의해 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리치환되며, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 CH 기는 -N-에 의해 치환될 수 있다.
어느 실시예에서, R1 는 Cl 또는 Br이다. 어느 실시예에서, R1 는 CN, CONH2, 또는 CHO이다.
어느 실시예에서, R1는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-펜틸, i-펜틸, n-펜틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실, 또는 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 어느 실시예에서, R1 는 에틸 또는 i-프로필이다.
어느 실시예에서, R1 는 O(LA)이다.
어느 실시예에서, R1는 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5--옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 패노티아지닐, 펜옥사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴뉴클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4--티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
어느 실시예에서, R1 은 선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸이다. 어느 실시예에서, R1 은 선택적으로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
어느 실시예에서, R1 은 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴이다.
어느 실시예에서, 상기 치환체 정해진 R1 은 표 1에 제공된다.
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어느 실시예에서, R3 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는, 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 바이시클릭 알킬 기이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O- 또는 -NH- 기에 의해 치환되거나 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 치환되거나, 및/또는 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 치환될 수 있다.
어느 실시예에서 상기 치환체가 정해진 R3는 표 2에 제공된다.
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어느 실시예에서, R2 는 C5-10 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은, Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA)에 의해 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
어느 실시예에서, R2 는 페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 어느 실시예에서, R2 은 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
어느 실시예에서 상기 치환체가 정해진 R2 은 표 3에 제공된다.
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어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서
R1 은 
로부터 선택되며;
R3 은 
로부터 선택되며; 및
R2 은 
로부터 선택된다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서
R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-펜틸, i-펜틸, n-펜틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실, 또는 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸이며, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
R3 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는, 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 바이시클릭 알킬 기이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH- 기에 의해 치환될 수 있거나, 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기가 -N-에 의해 치환될 수 있거나, 및/또는 1, 2 또는 3 H 원자가 Hal 또는 OH에 의해 치환될 수 있고; 및
R2 는 페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서
R1는 에틸 또는 i-프로필이며;
R3 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 바이시클릭 알킬 기이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH- 기에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 여기서 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 치환될 수 있으며; 및
R2 는 페닐 또는 피리디닐이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서
R1 은 에틸 또는 i-프로필이며;
R3 은 
로부터 선택되며;
및
R2 는 
로부터 선택된다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서
R1 는 에틸 또는 i-프로필이며;
R3 는 
이며; 및
및
R2 은
어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서
R1 은 에틸 또는 i-프로필이며;
R3 는 
로부터 선택되며; 및
R2 는 
이다.
어느 실시예에서, 본 발명은 이하 제공된 실시예의 화합물 1 내지 32 중 어느 하나로부터 선택된 화합물을 제공한다.
어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 1을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 2를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 3을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 4를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 5를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 6을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 7을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 8을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 9를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 10을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 11을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 12를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 13을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 14를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 5를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 15를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 16을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 17를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 18을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 19를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 20을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 21을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 22를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 23을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 24를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 25를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 26을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 27을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 28을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 29를 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 30을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 31을 제공한다. 어느 실시예에서, 본 발명은 화합물 32를 제공한다.
일반적으로, 한번 이상 발생하는 모든 잔기는 같거나 또는 다를 수 있으며, 즉 서로 독립적이다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물 형태일 수 있다. "프로드러그 화합물"은, 생체 내에서 생리학적 조건하에서, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해 또는 이들과 유사한 것에 의해, 본 발명에 따른 생물학적으로 활성 화합물로 전환되는 유도체를 의미하며, 이들 각각은, 효소적으로 또는 효소 관련 없이 수행된다. 프로드러그 예들은, 본 발명의 화합물들의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되는 화합물들, 예를 들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노이거나, 또는 여기서 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이트로 전환된 화합물, 예를들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시이거나, 또는 상기 카복실기가 에스테르화 또는 아미드화되거나, 또는 술피드릴기가 담체 분자와 함께 이황화 결합을 형성, 예를 들어 펩티드를 형성하여 약물을 선택적으로 표적 및/또는 세포의 시토졸에 송달하는 화합물들이다. 이들 화합물들은 잘 알려진 방법에 따라 본 발명의 화합물들로부터 제조될 수 있다. 프로드러그의 다른 예들은, 본 발명의 화합물의 카복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 시클록시메틸에스테르, 리노레노일-에스테르로 전환되는 화합물들이다.
본 발명의 화합물들의 대사산물들도 또한 본 발명의 범위 내이다.
토우토머리즘, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이들의 프로드러그의 케토-엔올 토우토머리즘이 일어나는 경우에, 개별 형태, 예를 들어 케토 또는 엔올 형태는 별도로 그리고 임의의 비로 혼합물로서 함께 청구된다. 동일한 것이, 스테레오아이소머, 예를 들어 엔안티오머, 시스/트랜스 아이소머, 컨포머 및 이와 유사한 것들에 적용한다. 원한다면, 아이소머는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법, 예를 들어 액상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 동일한 것이 엔안티오머에, 예를 들어 키럴 고정상을 사용하여 적용된다. 추가적으로, 엔안티오머는 이들을 디아스테레오머로 전환시키는 것에 의해, 즉 엔안티오머적으로 순수한 보조 화합물과 결합, 이어서 얻어진 디아스테레오머의 분리 및 보조 잔기의 분열을 통해 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 임의의 엔안티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체선택적 합성법으로부터 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물들이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 이들의 대응하는 약제학적으로 또는 독물학적으로 허용가능한 염, 특히 이들의 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로, 산성 기를 포함하는 본 발명의 화합물들은, 염 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따라, 예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염으로서 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염의 보다 정확한 예는, 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노 산과 같은 유기 아민과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화된 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있으며, 무기 또는 유기산과의 이들의 부가염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적당한 산의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, ρ-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 다른 산을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 분자 내에서 동시에 산성 및 염기성 기를 포함한다면, 본 발명은 또한 언급된 염 형태외에, 내부염 또는 베타인(양쪽성 이온, zwitterion)을 포함한다. 각각의 염은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 관례적 방법, 예를 들어, 이들을 용매 또는 분산액 내에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나, 또는 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 적합성으로 인하여, 약제학적으로 사용되기에 적당하지 않지만, 예를 들어 화학 반응의 중간체로서 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
이들 화합물들의 모든 생물학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물, 염의 용매화물, 및 스테레오-아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물들 또한 본 발명에 따른다.
화학식 (I)의 화합물들은 키럴성(chirality)의 하나 이상의 중심을 가질 수 있다. 이들은 따라서 다양한 엔안티오머릭 형태로 발생하며, 라세미체 또는 광학적으로 활성 형태일 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 광학적으로 활성 형태(스테레오아이소머), 엔안티오머, 라세메이트, 디아스테레오머 및 이들 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 라세메이트 또는 스테레오아이소머의 약제학적 활성이 다르기 때문에, 엔안티오머를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 경우에, 최종 생성물 또는 중간체에서조차 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 화학적 또는 물리적 측정법에 의해 엔안티오머적 화합물로 분리되거나 또는 합성시 그러한 것으로 채택될 수 있다.
라세믹 아민의 경우에, 디아스테레오머는 광학적으로 활성 분리시약(resolving agent)으로 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적당한 분리시약의 예는 광학적으로 활성산, 예를 들어 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤질타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적당하게 보호된 아미노산(예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학적으로 활성 캄퍼술폰산이다. 또한 광학적으로 활성 분리시약(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 실리카겔에 고정된 탄수화물의 다른 유도체 또는 키럴적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래피적 엔안티오머 분리가 또한 유리하다. 이 목적을 위한 적당한 용리제는 수성 또는 알코올성 용매 혼합물이다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 프로드러그 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 하여, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"약제학적 조성물"은, 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 만드는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 임의의 2개 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 분해로부터, 또는 하나 이상의 상기 성분들의 다른 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 얻어진 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 활성 성분으로서, 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어 본 발명의 하나 이상의 추가적 화합물, 또는 프로드러그 화합물 또는 다른 p70S6K 저해제를 포함할 수 있다.
주어진 경우에서 가장 적당한 경로는 치료될 상태의 성질 및 심각성 및 활성 성분의 성질에 따라 달라지겠지만, 상기 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구 (피하, 근육 내, 및 정맥 포함), 눈 (안과의), 폐 (코 또는 볼 흡입), 또는 코 투여에 적당한 조성물을 포함한다. 이들은 편리하게 단위 복용 형태로 제시되고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은, 뇌, 폐, 결장, 유피, 편평세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 콩팥, 신장, 간, 난소, 전립샘, 대장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인학과(gynecological), 갑상샘 암, 흑색종, 혈액 악성 종양 예를 들어 급성 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종(glioma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 또는 임의의 다른 타입의 고체 또는 액체 종양과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 어느 실시예에서, 치료될 상기 암은 유방, 대장, 폐, 전립샘 또는 췌장 암 또는 교모세포종(glioblastoma)로부터 선택된다.
본 발명은 또한, p70S6K의 초과활성과 관련된 과증식성 질병뿐만 아니라 포유류에서 p70S6K 캐스케이드에 의해 조절된 질병, 또는 비정상적 증식예 의해 매개된 질병, 예를 들어 암 및 염증의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서 혈관형성 또는 맥관형성과 관련된 질병을 치료하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 치료학적으로 효과적인 함량의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 종양 혈관형성, 만성 염증성 질병, 예를 들어 류마티스 관절염, 염증성 장질환 질병, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 피부병, 예를 들어 건선, 습진, 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아 망막증 및 노인황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한, 포유류에서 비정상적 세포 성장을 저해하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 일정 함량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 프로드러그를, 일정 함량의 다른 항암 치료제와 조합하여 포함하며, 여기서 상기 함량의 화합물, 이들의 염, 용매화물, 또는 프로드러그, 및 다른 화학요법은 비정상적 세포 성장을 함께 저해하는 데 효과적인 함량이다. 많은 항암 치료제는 당해 기술분야에 제시되어 있다. 일 실시예에서, 상기 항암 치료제는 유사분열 저해제, 알킬화제, 대사길항물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소, 토포아이소머라제저해제, 생체반응 조절인자, 항-호르몬, 혈관형성 저해제, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법이다. 다른 실시에에서 상기 항-암 치료제는 베바시주맙(bevacizumab), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙(denosumab), 자놀리무맙(zanolimumab), IGF1R-특이적 항체, 린투주맙(lintuzumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), WX G250, 리툭시맙(rituximab), 티실리무맙(ticilimumab), 트라스투주맙(trastuzumab) 및 세툭시맙(cetuximab)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이다. 또 다른 실시예에서 상기 항-암 치료제는, Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (also known as Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk와 같은 다른 단백질 키나아제의 저해제이다.
상기 정의된 항암 치료는 단독치료법으로서 적용되거나 또는 여기 개시된 화학식 I의 화합물외에, 종래 외과 수술 또는 방사선 치료법 또는 약물 치료법과 관련될 수 있다. 그러한 약물 치료법, 예를 들어 화학요법 또는 표적 치료법은 하나 이상의, 그러나 바람직하게는 다음 항-종양제 중 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제: 예를 들어, 알트레타민, 벤다무스틴(bendamustine), 부술판, 카무스틴, 클로람부실(chlorambucil), 클로르메틴(chlormethine), 시클로포스파미드, 다카르바진(dacarbazine), 이포스파미드(ifosfamide), 임프로술판(improsulfan), 토실레이트(tosilate), 로무스틴(lomustine), 멜팔란(melphalan), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토락톨(mitolactol), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine),테모졸로미드(temozolomide), 티오테파(thiotepa), 트레오술판(treosulfan), 메클로레타민(mechloretamine), 카르보퀴온(carboquone); 아파지쿠온(apaziquone), 포테무스틴(fotemustine), 글루포스타미드(glufosfamide), 팔리포스파미드(palifosfamide), 피포브로만(pipobroman), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라무스틴(uramustine), TH-3024, VAL-0834;
플래티늄 화합물: 예를 들어 카보플라틴, 시스플라틴, 엡타플라틴, 미리플라틴 수화물, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴; 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변형제 : 예를 들어 암루비신(amrubicin), 비산트렌(bisantrene), 데시타빈(decitabine), 미톡산트론(mitoxantrone), 프로카르바진(procarbazine), 트라벡테딘(trabectedin), 클로파라빈(clofarabine); 암사크린(amsacrine), 브로스탈리신(brostallicin), 픽산트론(pixantrone), 라로무스틴(aromustine1 ,3);
토포아이소머라제 저해제: 예를 들어 에토포시드(etoposide), 이리노테칸(irinotecan), 라족산(razoxane), 소부족산(sobuzoxane), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan); 아모나피드(amonafide), 벨로테칸(belotecan), 엘립티늄 아세테이트(elliptinium 아세테이트), 보렐록신(voreloxin);
미세소관 변경자( Microtubule modifier): 예를 들어, 카바지탁셀(cabazitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에리불린(eribulin), 이삭베필론(ixabepilone), 팍클리탁셀(paclitaxel), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 빈데신(vindesine), 빈플루닌(vinflunine); 포스브레타불린(fosbretabulin), 테세탁셀(tesetaxel);
항대사물질 : 예를 들어 아스파라기나제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로우라실, 젬시타빈(gemcitabine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메톡트렉세이트(methotrexate), 넬라라빈(nelarabine), 퍼메트렉세드(pemetrexed), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 아자티오프린(azathioprine), 티오구아닌, 카르모루르(carmofur); 독시플루리딘(doxifluridine), 엘라시타라빈(elacytarabine), 랄티트렉세드(raltitrexed), 사파시타빈(sapacitabine), 테가푸르(tegafur)2 ,3, 트리메트렉세이트(trimetrexate);
항암 항생제: 예를 들어 블레오미신(bleomycin), 닥티노미신(dactinomycin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 레바미솔(levamisole), 밀테포신(miltefosine), 미토미신 C(mitomycin C), 로미뎁신(romidepsin), 스트렙토조신(streptozocin), 발루비신(valrubicin), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin), 다우누로비신(daunurobicin), 플리카미신(plicamycin); 아클라루비신(aclarubicin), 페플로미신(peplomycin), 피라루비신(pirarubicin);
호르몬/길항제: 예를 들어, 아바렐릭스(abarelix), 아비라테론(abiraterone), 비칼루타미드(bicalutamide), 부세렐린(buserelin), 칼루스테론(calusterone), 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 데가렐릭스(degarelix), 덱사메타손(dexamethasone), 에스트라디올(estradiol), 플루오코르톨론 플루옥시메스테론(fluocortolone fluoxymesterone), 플루타민(flutamide), 풀베스트란트(fulvestrant), 고세렐린(goserelin), 히스트렐린(histrelin), 루프로렐린(leuprorelin), 메게스트롤(megestrol), 미토탄(mitotane), 나파렐린(nafarelin), 난드롤론(nandrolone), 닐루타미드(nilutamide), 옥트레오티드(octreotide), 프레드니솔론(prednisolone), 랄록시펜(raloxifene), 타목시펜(tamoxifen),티로트로핀 알파(thyrotropin alfa), 토레미펜(toremifene), 트리로스탄(trilostane), 트립토렐린(triptorelin), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol); 아콜비펜(acolbifene), 다나졸(danazol), 데스롤렐린(deslorelin), 에피티오스타놀(epitiostanol), 오르테로넬(orteronel), 엔잘루타민(enzalutamide)1,3;
아로마타제 저해제: 예를 들어, 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 레트로졸(letrozole), 테스토락톤(testolactone); 포르메스탄(formestane);
소분자 키나아제 저해제: 예를 들어, 크리조티닙(crizotinib), 다사티닙(dasatinib), 에르로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 라파티닙(lapatinib), 닐로티닙(nilotinib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 룩소리티닙(ruxolitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 보수티닙(bosutinib), 게피티닙(gefitinib), 악시티닙(axitinib); 아파티닙(afatinib), 알리세르팁(alisertib), 다브라페닙(dabrafenib), 다코미티닙(dacomitinib), 디나시클립(dinaciclib), 도비티닙(dovitinib), 엔자스타우린(enzastaurin), 닌테다닙(nintedanib), 렌바티닙(lenvatinib), 리니파닙(linifanib), 린시티닙(linsitinib), 마시티닙(masitinib), 미도스타우린(midostaurin), 모테사닙(motesanib), 네라티닙(neratinib), 오란티닙(orantinib), 페리포신(perifosine), 포나티닙(ponatinib), 라도티닙(radotinib), 리고세르팁(rigosertib), 티피파밉(tipifarnib), 티반티닙(tivantinib), 티보자닙(tivozanib), 트라메티닙(trametinib), 피마세르팁(pimasertib), 브라바닙 알라니네이트(brivanib alaninate), 세디라닙(cediranib), 아파티닙(apatinib)4, 카보잔티닙 S-말레이트(cabozantinib S-malate)1,3, 이브로티닙(ibrutinib)1 ,3, 이코티닙(icotinib)4, 부파르리십(buparlisib)2, 시파티닙(cipatinib)4, 코비메티닙(cobimetinib)1,3, 이델라리십(idelalisib)1 ,3, 페드라티닙(fedratinib)1, XL-6474;
광감작제 : 예를 들어 메톡살렌(methoxsalen)3; 포르피머 소듐(porfimer sodium), 탈라포르핀(talaporfin), 테모포르핀(temoporfin);
항체: 예를 들어 아렘투주맙(alemtuzumab), 베실레소맙(besilesomab), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 세툭시맙, 데노수맙, 입필무맙(ipilimumab), 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙(panitumumab), 리툭시맙, 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙, 베바시주맙, 페르투주맙(pertuzumab)2 ,3; 카투막소맙(catumaxomab), 엘로투주맙(elotuzumab), 에프라툭주맙(epratuzumab), 파르레투주맙(farletuzumab), 모가물리주맙(mogamulizumab), 네시투무맙(necitumumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오레고보맙(oregovomab), 라무시루맙(ramucirumab), 릴로투무맙(rilotumumab), 시툭시맙(siltuximab), 토실리주맙(tocilizumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 자놀리무맙, 마투주맙(matuzumab), 달로투주맙(dalotuzumab)1,2,3, 오나르투주맙(onartuzumab)1 ,3, 라코투모맙(racotumomab)1, 타바루맙(tabalumab)1 ,3, EMD-5257974, 니볼루맙(nivolumab)1 ,3;
시토카인 : 예를 들어, 알데스루킨(aldesleukin), 인터페론 알파2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2 ,3; 셀모루킨(celmoleukin), 타소네르민(tasonermin), 테세루킨(teceleukin), 오프레베킨(oprelvekin)1 ,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 콘쥬게이트 : 예를 들어, 데니루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이오벤구안 1123(iobenguane I123), 프레드니무스틴(prednimustine), 트라스투주맙 엠탄신(trastuzumab emtansine), 에스트라무스틴(estramustine), 젬투주맙(gemtuzumab), 오조가미신(ozogamicin), 아플리베르셉트(aflibercept); 신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox), 에도트레오티드(edotreotide), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 납투모맙 에스타페나폭스(naptumomab estafenatox), 오포르투주맙 모나톡스(oportuzumab monatox), 테크네티움(99mTc) 아르시투모맙(technetium (99mTc) arcitumomab)1,3, 빈타폴리드(vintafolide)1 ,3;
백신: 예를 들어, 시푸루센(sipuleucel)3; 비테스펜(vitespen)3, 에메페피무트-S(emepepimut-S)3, 온코 VAX(oncoVAX)4, 린도페피무트(rindopepimut)3, 트로Vax( troVax)4, MGN-16014, MGN-17034; 및
기타:알리트레티노인(alitretinoin), 벡사로텐(bexarotene), 보르테조밉(bortezomib), 에버로리무스(everolimus), 이반드론산(ibandronic acid), 이미퀴모드(imiquimod), 레날리도미드(lenalidomide), 렌티난(lentinan), 메티로신(metirosine), 미파무르티드(mifamurtide), 파미드론산(pamidronic acid), 페가스파라가제(pegaspargase), 펜토스타틴(pentostatin), 시풀루셀(sipuleucel)3, 시조피란(sizofiran), 타미바로텐(tamibarotene), 템시로리무스(temsirolimus), 탈리도미드(thalidomide), 트레티노인(tretinoin), 비스모데깁(vismodegib), 졸레드론산(zoledronic acid), 보리노스태트(vorinostat); 셀레코십(celecoxib), 실렌그티드(cilengitide), 엔티노스태트(entinostat), 엔타니다졸(etanidazole), 가네테스핍(ganetespib), ?瀕藥款肄?(idronoxil), 이니파립(iniparib), 익사조밉(ixazomib), 로니다민(lonidamine), 니모라졸(nimorazole), 파노비노스태트(panobinostat), 페레티노인(peretinoin), 플리티뎁신(plitidepsin), 폼알리도미드(pomalidomide), 프로코다졸(procodazol), 리다포로리무스(ridaforolimus), 타스퀴니모드(tasquinimod), 텔로트리스태트(telotristat), 팀알파신(thymalffasin), 티라파자민(tirapazamine), 토세도스태트(tosedostat), 트라베데르센(trabedersen), 우베니멕스(ubenimex), 발스포다르(valspodar), 젠디신(gendicine)4, 피시바닐(picibanil)4, 레오리신(reolysin)4, 레타스피미신 히드로클로라이드(retaspimycin hydrochloride)1,3, 트레바나닙(trebananib)2 ,3, 비루리진(virulizin)4, 카르필조밉(carfilzomib)1 ,3, 엔도스타틴(endostatin)4, 임무코텔(immucothel)4, 벨리노스태트(belinostat)3, MGN-17034. (1 Prop. INN (제안된 국제일반명, Proposed International Nonproprietary Name); 2 Rec. INN (추천된 국제일반); 3 USAN (United States Adopted Name); 4 no INN).
본 발명은, 포유류의 비정상적 세포 성장을 저해하거나 또는 과증식성 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 방사선 치료법과 함께, 포유류에게 소정 함량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물, 염, 용매화물, 또는 프로드러그의 상기 함량은 포유류 내에서 비정상적 세포 성장의 저해 또는 과증식성 질환을 치료하는데 효과적인 방사선 치료와 병행한다. 방사선 치료를 투여하는 기술은 당해 기술분야에 알려져 있고, 이들 기술은 여기 설명된 병행 치료법과 함께 사용될 수 있다. 이 병행 치료법에서 본 발명의 화합물의 투여는 여기 설명된 것으로서 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 세포의 성장을 죽이거나 및/또는 저해하는 목적을 위해, 비정상적 세포를 방사선 치료에 보다 민감하게 할 것으로 믿어진다.
따라서, 본 발명은 방사선 치료에 포유류의 비정상적 세포를 민감하게 하는 방법에 관한 것으로, 이는 소정 함량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 프로드러그를 포유류에 투여하는 단계를 포함하며, 효과적인 함량은 방사선 치료에 대해 비정상적 세포를 민감하게 하는 것이다. 본 방법에서 화합물, 염, 또는 용매화물의 함량은 여기 설명된 그러한 화합물의 효과적인 함량을 알아내는 수단에 따라 결정될 수 있다. 본 발명은 또한, 포유류의 비정상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것으로, 소정의 함량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 이들의 프로드러그, 또는 이들의 동위원소적으로 표지된 유도체, 및 항-혈관형성제, 신호전달 저해제 및 항증식제로부터 선택된 소정 함량의 하나 이상의 물질을 포함한다.
실제 사용시, 본 발명의 화합물은 종래 약제학적 조제기술에 따라 약제학적 담체와 밀접한 혼합물로 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구 (정맥 포함)에 필요한 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 복용 형태를 위한 조성물 제조시에, 임의의 유용한 약제학적 매체가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 방부제, 착색제 및 이와 유사한 것들이 사용될 수 있다. 경구 액상 제제의 경우에, 임의의 유용한 약제학적 매체, 예를 들어, 현탁액, 엘리시르 및 용액이 사용되거나; 또는 담체 예를 들어, 전분, 당류, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 이와 유사한 것들이 포함될 수 있다. 경구 고체 제제의 경우에, 상기 조성물은, 예를 들어, 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제를 형성할 수 있으며, 상기 고체 경구 제제는 액상 제제보다 바람직하다.
투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 대표하며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 분명하게 사용된다. 원한다면, 정제들은 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함하여야만 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 상기 퍼센트는, 물론 변화될 수 있으며, 편리하게 약 2중량% 내지 약 60중량%일 수 있다. 그라한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 상기 함량은, 효과적인 복용이 얻어지도록 한 것이다. 상기 활성 화합물은 또한 비강 내로, 예를 들어, 액상 점액 또는 스프레이로 투여될 수 있다.
정제, 필, 캡슐 및 이와 유사한 것들은 또한, 결합제, 예를 들어 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 디칼슘인산; 붕해제 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 예를 들어, 슈크로오즈, 락토오스 또는 사카린을 포함할 수 있다. 복용 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 타입의 물질외에, 액상 담체 예를 들어 지방성 오일을 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이 코팅으로서 또는 복용 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 제시될 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀랙, 당류 또는 둘다에 의해 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘리시르는, 상기 활성 성분외에, 감미제로서 슈크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 감미제 예를 들어 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제 예를 들어 히드록시-프로필셀룰로오스와 적당하게 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중에서 글리세롤, 액상 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적 조건하에서, 이들 제제는 미생물이 성장을 막기 위하여 방부제를 포함한다.
주사가능한 용도에 적당한 약제학적 형태는, 멸균 주사가능한 용액 및 분산액의 즉석 제제를 위해 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균이어야만 하고, 용이하게 주사가능할 정도로 유동적이어야만 한다. 이것은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하여야만 하고, 미생물 예를 들어 박테리아 및 곰팡이의 오염 활동에 대하여 보존되어야만 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액상 폴리에틸렌글리콜), 이들의 적당한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산액 매체일 수 있다.
포유류, 특히 인간에게 효과적인 복용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 투여의 임의의 적당한 루트가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국부, 비경구, 눈, 폐, 코, 및 이와 유사한 것들이 사용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여된다.
사용된 활성 성분의 효과적인 복용량은 사용된 특정 화합물, 투여의 모드, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 심각성에 따라 변화할 수 있다. 그러한 복용량은 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물이 필요한 암, 염증 또는 다른 증식성 질병 치료 또는 예방하고자 할 때, 본 발명의 화합물이 매일 약 0.01mg 내지 약 100mg/동물 체중 kg으로 투여될 때 일반적으로 만족스러운 결과가 얻어지며, 바람직하게는 단일의 매일 복용량으로 주어진다. 대부분의 큰 포유류에 대해서, 총 매일 복용량은 약 0.2mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 1000mg이다. 70kg 성인 인간의 경우에, 총 매일 복용량은 일반적으로 약 0.5mg 내지 약 1000mg이다. 상기 언급된 복용량 식이요법은 최적의 치료 반응을 주기 위해 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 다음의 별도 팩들로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다:
a)
효과적 함량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
b)
효과적 함량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적당한 용기, 예를 들어, 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 이 세트는 예를 들어 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가 약제 활성 성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 포함한다.
실험 섹션
본 출원에 나타난 일부 약어는 다음과 같다:
| 설명 | |
| ACN | 아세토니트릴 |
| AcOH | 아세트산 |
| AIBN | 아조비스이소부틸로니트릴 |
| ATP | 아데노신 트리인산 |
| b | 브로드 피크 |
| Bop-Cl | Bis(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 |
| Conc. | 농축된 |
| d | 이중항(doublet) |
| DCM | 디클로로메탄 |
| DCE | 디클로로에탄 |
| DMAP | 디메틸아미노피리딘 |
| DMF | 디메틸포름아미드 |
| DMSO | 디메틸술폭시드 |
| DIEA/DIPEA | N,N-디이소프로필에틸아민 |
| DTT | 디티오트레이톨 |
| EDTA | 에틸렌디아민테트라아세트산 |
| equiv./eq. | 당량(equivalents) |
| Et | 에틸 |
| h/hr | 시간 |
| HEPES | 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 |
| HPLC | 고성능 액체 크로마토그래피 |
| LC/MS | 액체 크로마토그래피-연속 질량 분석기 |
| LiOH | 리튬 히드록시드 |
| m | 다중항 |
| M | 분자 이온 |
| m/z | 단위 전하당 질량(Mass-to-charge ratio) |
| Me | 메틸 |
| MeOH | 메탄올 |
| min | 분 |
| MS | 질량 분석기 |
| N | 노르말(농도 단위) |
| NaOH | 소듐 히드록시드 |
| NBS | N-브로모숙신이미드 |
| NMO | 4-메틸모르폴린 N-옥시드 |
| NMP | N-메틸-2-피롤리돈 |
| NMR | 핵자기 공명 |
| PG | 보호기 |
| psi | 제곱 인치당 파운드 |
| PyBOP | (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로인산 |
| q | 콰르텟 (또는 사중항) |
| Rf | 보유 인자 |
| RT/rt | 실온 |
| Rt. | 보유 시간 |
| s | 단일항 |
| T3P | 프로필포스포닉 무수물 |
| TBAF | 테트라부틸암모늄 플루오라이드 |
| Tert | 3차(Tertiary) |
| TEA | 트리에틸아민 |
| TFA | 트리플루오로아세트산 |
| THAB | 테트라헥실암모늄 브로마이드 |
| THF | 테트라히드로푸란 |
| UV | 자외선 |
| VIS | 가시광선 |
본 발명의 화합물은 다음 반응식 및 실시예의 과정에 따라서, 적당한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 다음 구체적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
게다가, 여기 설명된 절차를 사용하여, 당해 기술분야의 통상의 기술자에 함께, 여기 청구된 본 발명의 추가 화합물들이 용이하게 제조될 수 있다. 상기 실시예에 설명된 화합물들은, 그러나, 본 발명으로 간주되는 것들만을 형성하는 것으로 구성되는 것은 아니다. 당해 기술분야에서의 통상의 기술자는, 다음 제조 과정의 조건 및 과정의 변화가 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
본 화합물은 일반적으로 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 상기 설명된 것들의 형태로 용이하게 분리된다. 상기 분리된 염에 대응하는 아민-유리 염기는 적당한 염기, 예를 들어 수성 소듐 탄산수소염, 소듐 카보네이트, 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드를 가지고 중성화, 및 분리된 아민-유리 염기를 유기 용매 내로 추출, 이어서 증발에 의해 제조될 수 있다. 이 방법으로 분리된 아민-유리 염기는 유기 용매 내에 용해하는 것에 의해 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환, 이어서 적당한 산의 첨가 및 연속되는 증발, 침전 또는 결정화될 수 있다.
본 발명의 수많은 실시예가 여기 설명되어 있지만, 기본 실시예가 변형되어 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 실시예를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 대표되는 특정 실시예에 의해서보다 첨부된 청구범위에 의해 정해진다는 것이 명백할 것이다. 상기 반응식에서 달리 나타내지 않으며, 변수들은 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 구체화되지 않으면, 모든 출발 물질들은, 상업적 공급자로부터 얻어지면 추가 정제없이 사용된다. 달리 특정되지 않으면, 모든 온도는 ℃로 표시되며, 모든 반응들은 실온에서 수행된다. 화합물들은 실리카 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC에 의해 정제되었다.
본 발명은 또한 이후 설명된 반응식 및 작동 실시예에 따라 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반 합성 반응식
상기 아미노피리미딘 클로라이드 A (상업적으로 이용가능하거나, 또는 WO2013040059에 따라 제조됨)는, 염기의 존재 내에서, 이차 아민 B (WO2013040059에 따라 제조됨)와 반응되어, 원하는 화합물 C를 제조하였다. 스즈기 결합이 화합물 C와 수행되었고, 여기서 R1이 브로마이드인 경우, 화합물 D를 제조하였다. R1이 니트릴인 화합물 C의 가수분해는 화합물 E를 제조하였다.
분석적 방법론
분석적 LC/MS은 다음 3가지 방법들을 사용하여 수행되었다:
방법 A: Discovery C18, 5 ㎛, 3 x 30 mm 컬럼이 400 ㎕/min의 흐름 속도, 샘플 루프 5 ㎕, 이동상: (A) 물(0.1% 포름산), 이동상: (B) 메탄올(0.1% 포름산)로 운전되었고; 보유 시간은 수 분으로 주어진다. 방법 상세: (I) 4급 펌프 G1311A (Agilent)에서 운전되며, 여기에는 UV/VIS 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS 검출기가 장착되어 있고, ESI + modus, 254 및 280 nm에서 UV-검출, 구배: 15-95% (B), 3.2 min 동안 선형 구배, (II): 1.4 min 동안 95% (B)에서 유지됨, (III) 95-15% (B)로 감소, 0.1 min 동안, 선형 구배, (IV): 2.3 min 동안, 15% (B)으로 유지됨.
방법 B: Waters Symmetry C18, 3.5 ㎛, 4.6 x 75 mm 컬럼, 1 mL /min의 흐름 속도, 샘플 루프 10㎕, 이동상 (A)은 물(0.05% TFA), 이동상 (B)는 CAN(0.05% TFA); 보유 시간은 수 분으로 운전되었다. 방법 상세: (I) Binary 펌프 G1312A (Agilent)에서 운전되고, UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS 검출기가 장작되어 있고, ESI + mode로, 254 및 280 nm에서 UV-검출, 구배: 20-85% (B), 10 min 동안 선형 구배 (II): 1 min 동안 85% (B)으로 유지됨, (III): 20-85% (B)로 감소되며, 0.2 min 동안, 선형 구배 (IV): 3.8 min 동안 20% (B)로 유지됨.
방법 C: 구배: 4.2 min/ Flow: 2 ml/min 99:01 - 0:100 물 + 0.1%(Vol.) TFA; 아세토니트릴 + 0.1%(Vol.) TFA; 0.0 내지 0.2 min: 99:01; 0.2 내지 3.8 min: 99:01-> 0:100; 3.8 내지 4.2 min: 0:100; 컬럼: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 길이, 3 mm 직경; 파장: 220nm.
분석적
키럴
HPLC
분석적 키럴 HPLC은 ChiralPak AD-H 컬럼 (250 X 4.6 mm)[Daicel Chemical Industries, Ltd.]을 사용하여 Agilent 1100 Series system에서 수행되었다. 상기 방법은 5.0 ㎕ 주사 부피, 1 mL/min의 흐름속도, 100% 메탄올을 15 min 동안 25℃에서, 254 및 280 nm에서 UV 검출로 수행되었다.
제조용
HPLC
제조용 HPLC는 Waters Atlantis dC18 OBD ™ 10μM (30 X 250 mm) 컬럼 또는 Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 μM (30 X 250 mm) 컬럼을 사용하여 수행되었다. 상기 컬럼은 샘플 루프 (10 mL) 및 ISCO UA-6 UV/Vis 검출기가 장착된 Waters Prep LC 4000 System에서 60 mL/min의 흐름속도에서 사용되었다. 이동상은 (A) 물 및 (B) HPLC-등급 아세토니트릴을 포함하는 2개의 용매 용기들로부터 인출되었다. 운전된 전형적인 제조는 선형 구배(예를 들어, 60min 동안 0-60% 용매 B)를 사용하였다.
실시예
1: 화합물의 합성
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(4-
플루오로
-3-
메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (1)
6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (30.0 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq.), 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리히드로클로라이드 (86.0 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq.), 및 Cs2CO3 (310.1 mg; 0.95 mmol; 5.0 eq.)이 용해된 DMSO (1.5 ml )의 반응 혼합물이 120℃에서 48 hr 동안 교반되었다. 조 생성물은 pre HPLC로 정제되어 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 464, obsd = 464). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.39 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 4.30 (q, J = 5.4, 4.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 3.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.3, 5.8 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 3.11 (q, J = 5.3, 4.0 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 28.0, 11.5 Hz, 6H), 1.54 (q, J = 6.7, 6.0 Hz, 3H).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(4-
플루오로
-3-
메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (2)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드 및 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민을 사용하여, 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 471, obsd = 471).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.8, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 9.7, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.13 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.07 - 2.93 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 6H).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (3)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-이소프로필-피리딘 및 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민을 사용한 것에 의해, 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 490, obsd = 490). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 5H), 1.36 - 1.17 (m, 11H).
6-{4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (4)
4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 (162.8 mg; 0.47 mmol; 1.0 eq.), 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (81.6 mg; 0.47 mmol; 1.0 eq.) 및 포타슘 카보네이트 (82.1m g; 0.59 mmol; 1.25 eq.)가 용해된 DMSO (3 ml)의 혼합물이 120℃에서 56 hr 동안 교반되었다. 조생성물은 prep HPLC으로 정제되어 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 478, obsd = 478). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.7, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 1.92 (dtd, J = 24.6, 12.8, 12.1, 4.0 Hz, 5H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
6-{4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(2- 트리플루오로메틸 -피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (5)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리딘 및 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민을 사용하여, 화합물 "4"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 515, obsd. =515). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.16 - 8.01 (m, 6H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.11 (s, 4H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.46 - 3.25 (m, 4H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 2.92 (qd, J = 12.0, 4.3 Hz, 7H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.03 - 1.84 (m, 13H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 13H).
5- 클로로 -6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1-(1- 메틸 - 아제티딘 -3- 일메틸 )-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (6)
표제 화합물은, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(1-메틸-아제티딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민을 사용하여, 화합물 1의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다.. LC-MS (M+H = 471, obsd = 471).
6-{4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(2H-피라졸-3-일)-피리미딘-4-일아민 (7)
Step 1: 6 -{4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민
5-브로모-6-클로로-피리미딘-4-일아민 (215.00 mg; 1.03 mmol; 1.0 eq.), 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 테트라히드로클로라이드 (503.6 mg; 1.03 mmol; 1 eq.), 및 Cs2CO3 (1344.27 mg; 4.13 mmol; 4 eq.)이 용해된 DMSO (1.5 ml)의 반응 혼합물은 120℃에서 밤새 교반되었다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물은 물에 부어졌다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
Step 2: 5-(4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민 (90.00 mg; 0.17 mmol;), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (61.75 mg; 0.21 mmol;), 및 Cs2CO3 (114.00 mg; 0.35 mmol;)이 용해된 디옥산(5 ml) 및 물 (0.5 ml)의 혼합물이 아르곤으로 퍼지되고, 이후 Pd (0) (t-Bu3)2 (6.26 mg; 0.01 mmol; 0.07 eq.)이 첨가되었다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물은 prep HPLC으로 정제되어 표제 화합물을 얻었다.
Step 3: 6 -{4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(2H-피라졸-3-일)-피리미딘-4-일아민
5-(4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 eq.)이 용해된 DCM (1 ml)의 용액에, 트리플루오로-아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30min 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 502, obsd = 502).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(4-
플루오로
-3-
메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일아민 (8)
6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민 (90.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 피리딘-4-일보론산 (25.81 mg; 0.21 mmol; 1.20 eq.) 및 Cs2CO3 (114.00 mg; 0.35 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 디옥산(2 ml) 및 물 (0.2 ml)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 이후 Pd (0) (t-Bu3)2 (6.26 mg; 0.01 mmol; 0.07 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 HPLC로 두번 정제하여(첫번째는 염기성 조건으로, 이후 산성 조건으로), 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다. LC-MS (M+H = 513, obsd = 513).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(4-
플루오로
-3-
메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아민 (9)
표제 화합물은, 출발물질로서 6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민 및 피리딘-3-일보론산을 사용하여 화합물 "8"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 513, obsd = 513).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (10)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-이소프로필-피리딘 및 6-클로로-5-에톡시-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 491, obsd = 491).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-시클로부틸-피리미딘-4-일아민 (11)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-이소프로필-피리딘 및 6-클로로-5-시클로부틸-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 501, obsd = 501).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민 (12)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-이소프로필-피리딘 및 6-클로로-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 1의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 505, obsd = 505).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일아민 (13)
표제 화합물은, 출발물질로서 6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일아민 및 4-피리디닐보론산을 사용하여 화합물 "8"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 524, obsd = 524).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일아민 (14)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-이소프로필-피리딘 및 6-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 545, obsd = 545).
4-아미노-6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카브알데히드 (15)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-이소프로필-피리딘 및 6-클로로-5-디플루오로메틸-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 475, obsd = 475).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(4-
플루오로
-3-
메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-시클로프로필-피리미딘-4-일아민 (16)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리히드로클로라이드 및 6-클로로-5-시클로프로필-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 476, obsd = 476). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (ddt, J = 26.3, 10.1, 5.7 Hz, 6H), 1.49 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-시클로프로필-피리미딘-4-일아민 (17)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-이소프로필-피리딘 및 6-클로로-5-시클로프로필-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 487, obsd = 487). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.19 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.05 - 2.88 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 6H), 1.50 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-페닐-피리미딘-4-일아민 (18)
표제 화합물은, 출발물질로서 6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민 및 벤젠보론산을 사용하여 화합물 "8"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 523, obsd = 523). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dddd, J = 9.9, 6.5, 2.9, 1.6 Hz, 3H), 5.65 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.00 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 20.7, 7.0 Hz, 1H), 1.92 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (dt, J = 8.0, 4.5 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
6-{4-[1-(2-
아제티딘
-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아민 (19)
표제 화합물은, 출발물질로서 6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민 및 3-피리디닐보론산을 사용하여 화합물 8의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 524, obsd = 524). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.50 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 5H), 3.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 5H), 3.01 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
5-
에톡시
-6-{4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (20)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 6-클로로-5-에톡시-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 489, obsd = 489). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.21 (m, 5H), 2.60 (m, 3H), 2.97 (m, 3H), 3.80 (q, 2H), 4.03 (m, 4H),6.79 ( 2H), 7.46 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.99 (1H), 8.03 (s, 1H).
5-
브로모
-6-{4-(3-
메틸
-4-
플루오로페닐
)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (21)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[4-(3-메틸-4-플루오로-페닐)-1-(2-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 5-브로모-6-클로로-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 502, obsd = 502). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (m, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.03 (m, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
5-
클로로
-6-{4-(3-
메틸
-4-
플루오로페닐
)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (22)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[4-(3-메틸-4-플루오로-페닐)-1-(2-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 458, obsd = 458). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (m, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
5-
클로로
-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-4-
플루오로페닐
)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (23)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-[4-(3-트리플루오로-4-플루오로-페닐)-1-(2-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 512, obsd = 512). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (m, 4H), 2.21 (m, 5H), 2.60 (m, 3H), 2.97 (m, 3H), 4.03 (m, 4H), 6.79 (2H), 7.46 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.99 (1H), 8.03 (s, 1H).
5-
클로로
-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (24)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 495, obsd = 495). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (m, 4H), 2.21 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 6.80 (2H), 7.97 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (2H), 8.64 (m, 1H).
5-
브로모
-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (25)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 5-브로모-6-클로로-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 539, obsd = 539). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 4.02-4.11 (m, 5H), 6.78 (s, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (2H), 8.64 (m, 1H).
5-
에톡시
-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (26)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 6-클로로-5-에톡시-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 505, obsd = 505). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, 3H), 1.87 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.61 (m, 2H),2.99 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.09 (m, 2H),4.42 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.63 (m, 1H).
5-에틸-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (27)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민을 사용하여 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 489, obsd = 489). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3 H), 1.87 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.64 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (2H), 8.66 (m, 1H).
5-
이소프로폭시
-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (28)
표제 화합물은, 출발물질로서 4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및 6-클로로-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민 을 사용하여 화합물 1의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 제조되었다. LC-MS (M+H = 519, obsd = 519). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 6H), 1.87 (m,4H ), 2.21 (s, 6H), 2.64 (m, 2H),2.92 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.09 (m, 2H),4.33 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.64 (m, 1H).
4-아미노-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (29)
디메틸-{2-[2-피페리딘-4-일-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-이미다졸-1-일]-에틸}-아민 디히드로클로라이드 (200.0 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) , 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 (70.2 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) 및 포타슘 카보네이트 (627.7 mg; 4.54 mmol; 10.0 eq.)가 용해된 무수 DMF (5 mL)의 반응 혼합물이 60℃에서 밤새 교반되었다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 486, obsd = 486). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.88-1.93 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.07 (m, 3H), 8.64 (m, 1H).
4-아미노-6-{4-(3-
트리플루오로메틸
-피리딘-4-일)-1-2-(디메틸아미노-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (30)
4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (90.0 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq.) 및 2.0 M NaOH (0.46 ml; 0.93 mmol; 5.0 eq.)이 용해된 DMSO (6 ml)의 혼합물에, 과산화수소(0.03 ml; 0.37 mmol; 2.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 이후 혼합물을 rt에서 60min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (M+H = 504, obsd = 504). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 4.00 (m, 2H),4.09 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (2H), 8.64 (m, 1H).
6-{4-[1-(2-
에틸아미노
-에틸)-4-(4-
플루오로
-3-
트리플루오로메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (31)
Step 1: {2-[2-[1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸}-에틸-카르밤산벤질 에스테르
6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (40.0 mg; 0.23 mmol; 1.0 eq.), 에틸-{2-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-피페리딘-4-일-이미다졸-1-일]-에틸}-카르밤산벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트 (2) (174.0 mg; 0.23 mmol; 1.0 eq.), 및 Cs2CO3 (303.7 mg; 0.93 mmol; 4.0 eq.)이 용해된 DMSO (1.5 ml)의 반응 혼합물을 120℃에서 48 hr 동안 교반하였다. 조 생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Step
2: 6
-{4-[1-(2-
에틸아미노
-에틸)-4-(4-
플루오로
-3-
트리플루오로메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민
{2-[2-[1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸}-에틸-카르밤산벤질에스테르 (30.0 mg; 0.05 mmol; 1.0 eq.) 및 트리플루오로아세트산 (15.7 mg; 0.14 mmol; 3.0 eq.)가 용해된 메탄올 (5 ml)의 혼합물을 10 min 동안 RT에서 교반하고, 30 mg의 습식 10% Pd/C을 이후 첨가하고, 이어서 암모늄 포르메이트 (28.94 mg; 0.46 mmol; 10.00 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 깨끗한 원하는 화합물을 나타내었다. 촉매 제거 및 농축 후에, 잔사를 prep HPLC으로 여과하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 520, obsd = 520).
6-{4-[1-[2-(3-
클로로
-
프로필아미노
)-에틸]-4-(4-
플루오로
-3-
메틸
-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (32)
6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (70.0 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.)이 용해된 메탄올 (0.5 ml)의 용액에, 4.0M HCl이 용해된 디옥산(0.37 ml; 1.47 mmol; 10.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 72hr 동안 교반하였다. 용매의 제거 후에, 조 생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 515, obsd = 515).
생물학적 활성
P70S6K
효소 분석
P70S6K 저해제 화합물을 희석하고, 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음 성분들을 포함하는 반응 혼합물들을 상기 화합물 플레이트에 첨가하여 효소 반응을 개시하였다; P70S6K (3 nM, T412E 돌연변이체, Millipore)는 분석 완충액 중 24 μM ATP과 혼합되었으며, 상기 분석 완충액은 100 mM Hepes (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.015% Brij 및 1 μM의 기질 펩티드 FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (S6 리보솜 단백질 시퀀스로부터 유래됨, FITC = 플루오레세인 이소티오시아네이트, AHA = 6-아미노헥사노익산)을 포함한다. 반응물은 25℃에서 90min 동안 배양되고, 10 mM EDTA를 첨가하여 상기 반응을 멈추었다. 기질 및 생성물(인산화된) 펩티드의 비는 Caliper Life Sciences Lab Chip 3000에서 분석되었으며, 압력 - 1.4 psi, 및 각각 상류 및 하류 전압 - 3000 및 - 700을 사용하였다. 생성물 피크는 얻어진 크로마토그램에서 기질 피크들 앞에서 분리되었다.
AKT
효소 분석
TTP Mosquito liquid handling instrument를 사용하여 125nl의 적당한 농도의 저해제가 용해된 100% DMSO (복용 반응 곡선 계산을 위함 것임)을 384-웰 플레이트의 각 웰 내에 놓았다. 이 반응물에 다음 성분들을 첨가하여 최종 부피 12.5 ㎕가 되게 하였다:
0.1 ng/㎕ His-AKT (Full Length), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C).
160 μM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 μM 기질 펩티드 (시퀀스 FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), Tufts Peptide Synthesis service에 의해 합성됨.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
반응물은 25℃에서 90min 동안 배양되고, 이후 70 ㎕의 스탑 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))을 첨가하여 종결되었다.
상기 플레이트는, 12-sipper chip에 대해 다음 파라미터를 사용하여, Caliper LC 3000 상에서 Off-Chip mobility shift assay format으로 해독되었다: 스크린 압력 -2.3 psi, 상류 전압 -500, 및 하류 전압 -3000. 이들 조건으로 탈인산화된 기질과 인산화된 생성물 펩티드가 별도 피크로 분리되게 되어, 생성물에 대한 기질의 전환 퍼센트의 직접적 측정이 가능하게 된다.
퍼센트 전환은 저해제의 농도에 대하여 플롯팅되어 S자 형의 복용량 반응 곡선을 만들고, 이로부터 IC50이 계산되었다. 실험 섹션에서 설정된 상기 화합물에 대한 p70S6K 및 AKT 효소 저해 분석을 위한 값들은 이하 표 5에 제시된다.
+
> 15 nM
++
3.0 - 15.0 nM
+++
< 3.0 nM
| 화합물 No. | IC50 p70S6K (nM) | IC50 AKT (nM) |
| 1 | +++ | ++ |
| 2 | +++ | +++ |
| 3 | ++ | ++ |
| 4 | ++ | ++ |
| 5 | +++ | ++ |
| 6 | ++ | ++ |
| 7 | ++ | ++ |
| 8 | ++ | ++ |
| 9 | ++ | ++ |
| 10 | ++ | ++ |
| 11 | ++ | +++ |
| 12 | ++ | ++ |
| 13 | ++ | + |
| 14 | ++ | ++ |
| 15 | +++ | ++ |
| 16 | +++ | +++ |
| 17 | ++ | ++ |
| 18 | +++ | + |
| 19 | ++ | + |
| 20 | +++ | ++ |
| 21 | +++ | +++ |
| 22 | +++ | +++ |
| 23 | +++ | ++ |
| 24 | +++ | ++ |
| 25 | +++ | +++ |
| 26 | ++ | ++ |
| 27 | ++ | + |
| 28 | ++ | ++ |
| 29 | +++ | ++ |
| 30 | + | + |
| 31 | ++ | ++ |
| 32 | +++ | ++ |
Claims (18)
- 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그:
여기서:
R1은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), 또는 C5-10 아릴 또는 C6-15 융합된 아릴, 3-12 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 바이사이클릭 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 링 이며; 이들 각각은 선택적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) 및/또는 SO2H에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되며, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기에 의해 치환될 수 있고, 및/또는 CH 기는 -N-에 의해 치환될 수 있으며;
R3는 H, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 바이시클릭 알킬 기이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH-, 기에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 치환될 수 있으며,
R2는 C5-10 아릴 또는 C6-15 융합된 아릴, 3-12 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 바이사이클릭 카보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되며;
Hal는 F, Cl, Br 또는 I이며, 및
LA는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 선형 탄화수소 사슬이며, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal에 의해 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서,
여기서 R1은, Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, CHO, 또는 C5-10 아릴 또는 C6-15 융합된 아릴, 3-12 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 바이사이클릭 카보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 링 이며; 이들 각각은 선택적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) 및/또는 SO2H에 의해 모노-, 디- 또는 트리 치환되며, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 CH 기는 -N-에 치환될 수 있는 화합물. - 제2항에 있어서,
여기서 R1 이
로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
여기서 R3 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 바이시클릭 알킬 기이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH-, 기에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 치환될 수 있는 화합물. - 제4항에 있어서,
여기서 R3 은
로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
여기서 R2 은 C5-10 아릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-12 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 화합물. - 제6항에 있어서,
여기서 R2 은 페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되는 화합물. - 제6항에 있어서,
여기서 R2 은
으로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
여기서 R1 은
으로부터 선택되며;
R3 은
으로부터 선택되며;
및
R2 는
으로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
여기서 R1 은 에틸 또는 i-프로필이며; R3 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 바이시클릭 알킬 기이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH-, 기에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 치환될 수 있으며, 및/또는 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 치환될 수 있으며; 및 R2 는 페닐 또는 피리디닐인 화합물. - 제10항에 있어서,
여기서 R1 은 에틸 또는 i-프로필이며;
R3 은이며;
및
R2 은으로부터 선택되는 화합물.
- 제10항에 있어서,
여기서 R1 은 에틸 또는 i-프로필이며;
R3 은
으로부터 선택되며;
및
R2 은인 화합물.
- 제1항에 있어서,
화합물 1 내지 32로부터 선택된 화합물. - 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 활성 성분으로 하여, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료학적으로 효과적인 함량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료의 방법.
- 제15항에 있어서,
상기 암이 뇌, 폐, 결장, 유피, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 콩팥, 신장, 간, 난소, 전립샘, 대장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인학과, 갑상샘 암, 흑색종, 혈액 악성 종양, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물. - 다음의 별도 팩으로 이루어진 키트:
a) 효과적인 함량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
b) 효과적인 함량의 추가의 약제 활성 성분. - 다음 단계를 포함하는, 제1항의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머를 제조하는 방법:
화학식 (A)의 화합물을 염기성 조건 하에서 화학식(B)와반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계.
(여기서 LG는 이탈기이다)
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