KR20160101898A

KR20160101898A - 방사선 손상의 치료 및 예방 방법

Info

Publication number: KR20160101898A
Application number: KR1020167012984A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 마커스
Original assignee: 캔텍스 파마슈티칼즈, 인크.
Priority date: 2013-10-22
Filing date: 2014-10-21
Publication date: 2016-08-26
Also published as: EP3060243A1; AU2014340238A1; IL245344A0; HK1223021A1; EP3060243A4; WO2015061358A1; US20160287626A1; JP2016534057A; SG11201603081WA; CN105848672A; CA2928585A1

Abstract

본 발명은 전신 방사선 노출로부터 방사선 손상을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 개체는 치료적으로 및/또는 예방적으로 저-항응고 헤파리노이드로 치료된다. 또한, 본 발명은 전신 방사선에 노출된 개체의 수명을 연장하는 방법에 관한 것이다.

Description

방사선 손상의 치료 및 예방 방법{METHODS OF TREATING AND PREVENTING RADIATION DAMAGE}

본 발명은 전신 방사선 노출에 의해 유발되는 방사선 손상을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.

핵 공격 또는 원자로 손상의 사건에서, 다수의 사람이 다양한 용량으로 전신 방사선에 노출될 수 있고, 그러므로 어느 정도의 급성 방사선 증후군 (ARS) 발병의 위험에 놓일 수 있다. 또한, 구어체로 방사선 중독으로 알려진 ARS는 개체가 높은 수준의 이온화 방사선에 노출된 바로 직후 나타나는 일단의 건강 효과이다. ARS는 초기에 두통, 오심 및 구토를 특징으로 하지만 조혈성, 위장관성, 신경성, 폐 및 다른 주요 장기 기능 장애로 진행할 수 있다.

ARS의 증상 심각성 및 예후의 정도는 방사선의 흡수된 용량과 직접적으로 연관된다. 전신 방사선에 있어 LD_50/60 (60일 내 개체의 50%의 치사 용량)은 약 3Gy이다. 예를 들어, 항생제, 수혈, 골수 이식의 의학적 진료로, 일부 개체는 최대 6Gy 노출로 인한 ARS에서 생존할 수 있고 종종 더 높은 노출에도 생존할 수 있다. 10Gy 이상 노출은 일반적으로 노출의 1-2주 내에 사망을 야기한다.

방사선 노출의 급성 효과에도 생존한 개체에 있어, 전신 방사선 노출은 수개월 내지 수십 년 이후 발생할 수 있는 수명 단축, 백내장 발병 및 발암과 같은 지연된 방사선 효과도 초래한다. 또한, 만성 방사선 증후군은 수개월 또는 수년의 높은 양의 이온화 방사선 만성 노출 이후에 발생하는 일단의 건강 효과를 나타낸다.

현재로서, 전신 방사선과 연관된 방사선 손상의 예방 또는 치료에 있어 사용가능한 허가된 약물은 없다. 그러므로 전신 방사선 노출의 효과로 고통받는 개체 및 전신 방사선 노출의 위험에 처한 개체를 위한 치료제 개발에 대하여 긴급한 필요성이 있다.

첫 번째 측면에서, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 저-항응고 헤파리노이드를 (heparinoid) 전신 방사선에 노출된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 방사선에 노출된 개체에서 방사선 손상을 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 두 번째 측면에서, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 저-항응고 헤파리노이드를 전신 방사선에 노출된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 방사선에 노출된 개체의 수명을 연장하기 위한 방법이 제시된다.

어떤 실시양태에서, 본 발명의 저-항응고 헤파리노이드는 약 8kDa 내지 약 15kDa의 평균 분자량을 갖는다. 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치 또는 3-O 위치에서 탈황산화되거나 실질적으로 탈황산화될 수 있다. 어떤 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치 및 3-O 위치 모두에서 탈황산화되거나 실질적으로 탈황산화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 이하에서 더 상세하게 기술되어 있는 ODSH이다.

저-항응고 헤파리노이드는 비경구적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 정맥내로 및/또는 피하로 투여된다.

저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이전 및/또는 동안 및/또는 이후 투여될 수 있다. 어떤 실시양태에서, 개체는 전신 방사선 노출 이후 60시간 이내와 같이, 전신 방사선 노출 이후 저-항응고 헤파리노이드가 투여된다. 개체는 전신 방사선 노출 바로 직후 또는 약 2시간 이상 이후 저-항응고 헤파리노이드가 투여될 수 있다.

어떤 실시양태에서, 개체는 전신 방사선 노출 이전 저-항응고 헤파리노이드가 투여된다.

여기에 기술된 방법은 약 0.5Gy/분 이상과 같이, 약 0.1Gy/분 이상의 용량의 전신 방사선에 노출된 개체에 사용될 수 있다. 어떤 실시양태에서, 개체는 약 6Gy 이상 또는 약 8Gy 이상과 같이, 약 2Gy 이상 방사선의 전신 흡수된 용량을 받는다. 개체의 전신 방사선은 약 1시간 이하와 같이, 약 2시간 이하의 기간 동안 발생할 수 있다.

저-항응고 헤파리노이드는 하나의 용량, 둘의 용량 또는 셋의 용량 이상과 같이, 하나 이상 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상 용량은 개체가 전신 방사선에 노출된 이후 투여된다. 하나 이상 용량은 약 1mg/kg 내지 약 40mg/kg으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상 용량은 약 10mg/kg 내지 약 30mg/kg으로부터 독립적으로 선택된다.

어떤 실시양태에서, 전신 방사선에 노출된 개체는 급성 방사선 증후군 (ARS)을 갖는다. 전신 방사선에 노출된 개체는 조혈성, 위장관 및/또는 심혈관 증후군의 증상을 보일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 증상은 하나 이상의 빈혈, 감염, 출혈, 오심, 구토, 설사, 심한 탈수, 패혈증 및 점상 출혈을 포함한다.

여기에 기술된 방법은 하나 이상의 추가적인 치료를 개체에게 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 특히, 추가적인 치료는 하나 이상의 수혈, 항생제 및 골수 이식에서 선택될 수 있다.

도 1은 전신 방사선 조사 이후에 CD2F1 쥐의 생존을 도시한 그래프를 제공한다: 방사선 조사(irradiation) 이후 치료가 없는 대조군 (○); 방사선 조사 4시간 이후에 피하로 0.1mL PBS 투여 (□); 방사선 조사 24시간, 36시간 및 48시간 이후에 피하로 0.1mL PBS 투여 (△); 방사선 조사 4시간, 16시간 및 28시간 이후에 피하로 0.1mL 25mg/kg ODSH 투여 (■); 및 방사선 조사 24시간, 36시간 및 48시간 이후에 피하로 0.1mL 25mg/kg ODSH 투여 (▲).

정의

여기서 사용되는 구절 “방사선 손상”은 높은 양의 이온화 방사선 노출 이후에 나타나는 건강 효과를 지칭한다. 방사선 손상의 예는 세포 손상, 조직 손상, 장기 기능 장애, 급성 방사선 증후군 및 방사선-유발 수명 단축, 백내장 발병 및 발암과 같은 지연된 방사선 효과를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 방사선 손상은 전신 방사선 노출에 연관되거나 전신 방사선 노출에 의해 유발되는 임의의 다른 손상을 더 포함한다.

“개체”, “환자” 또는 “숙주 (host)”는 인간 또는 비-인간 포유류를 지칭한다.

구절 “치료적으로 유효한 양"은 임의의 치료에 적용될 수 있는 합리적인 혜택/위험 비율에서 일부 소정의 국소적 또는 전신적 효과를 초래하는 이러한 물질의 양을 의미한다. 이러한 물질의 치료적으로 유효한 양은 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있는, 개체 및 치료되는 질환 상태, 개체의 체중 및 연령, 질환 상태의 심각성, 투여 방식 등에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 여기에 기술된 어떤 조성물은 그러한 치료에 적용될 수 있는 합리적인 혜택/위험 비율에서 소정의 효과를 초래하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.

상태 또는 질환을 “치료하는 것”은 상태 또는 질환의 최소 하나의 증상을 개선하는 것뿐만 아니라 치유하는 것을 지칭한다.

전신 방사선 노출

도 1은 치사 용량의 방사선, 9.25Gy로 전신 방사선 조사를 겪은 CD2F1 쥐의 생존을 보여주는 연구의 결과를 도시한다. 다른 쥐가 방사선 조사 이후 하나 이상 용량으로 ODSH (추가적으로 이하에서 기술되는, 2-O 위치 및 3-O 위치에서 실질적으로 탈황산화된 헤파리노이드) 또는 인산 완충 식염수 (PBS)를 투여받은 반면에 나이브 (naive) 쥐 (○)는 방사선 조사 이후 아무 처치도 받지 않았다. 방사선 조사 후 24, 36 및 48시간에 0.1mL 25mg/kg ODSH로 처치된 쥐 (▲)는 나이브 쥐 및 PBS로 처치된 쥐와 비교 시 방사선 조사 후 기간 동안 가장 높은 백분율 생존을 보였다. 특히, 방사선 조사 10일 후에서, 나이브 쥐의 절반이 사망했지만 24시간, 36시간 및 48시간에 ODSH로 처치된 쥐의 95%가 여전히 생존하고 있었다.

첫 번째 측면에서, 방법은 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 저-항응고 헤파리노이드를 전신 방사선에 노출된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 방사선에 노출된 개체에서 방사선 손상을 치료 또는 예방하기 위해 제공된다. 추가적인 측면에서, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 저-항응고 헤파리노이드를 전신 방사선에 노출된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 방사선에 노출된 개체의 수명을 연장할 수 있는 방법이 제시된다.

여기에 기술된 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 오염 및/또는 방사선 조사를 통해 방사선의 위험한 용량에 노출될 수 있다. 오염은 일반적으로 보통 먼지 또는 액체로서의 방사선 활성 물질과 접촉 및 잔류를 수반한다. 오염은 예를 들어 피부 상의 또는 의류 상의 외부 오염일 수 있다. 대안적으로 오염은 방사선 활성 물질이 신체에 유입될 때, 예를 들어 섭취, 흡입 또는 피부 내 열상을 통해, 발생하는, 내부적일 수 있다. 오염에 관여하는 전형적인 방사선핵종은 수소-3, 코발트-60, 스트론튬-90, 세슘-137, 요오드-131, 라듐-226, 우라늄-235, 우라늄-238, 플루토늄-238, 플루토늄-239, 폴로늄-210 및 아메리슘-241을 포함한다.

방사선 조사 노출 내에서, 개체가 방사선에 노출되나 방사선 노출이 인간과 접촉하는 방사선의 원천 없이 발생한다. 방사선 조사 노출에 있어, 방사선의 원천이 제거되거나 예를 들어, X-선 기기가 멈추게 될 때, 방사선 노출이 종료된다.

방사선 노출은 자연적인 및 인공적인 원천을 포함하는 다수의 원천으로부터일 수 있다. 인공적인 원천의 예는 방사선 사고, 핵 사고, 핵 테러, 핵전쟁, 다른 방사선상의 비상사태, 방사선 치료 및 진단 방사선을 포함한다. 자연적인 원천의 예는 우주 방사선 및 대기, 물 및 지구로부터의 방사선을 포함한다. 높은 고도에서 보낸 시간은 은하계의 우주 방사선 및 태양 입자 사태 (solar particle event) 방사선 노출을 증폭하여 비행사, 승무원 및 우주비행사가 특히 이러한 유형의 노출에 민감하게 만든다. 방사선 치료는 암의 방사선 치료 또는 조혈성 줄기세포 또는 골수 이식을 위한 준비 요법의 일부로서의 방사선 치료를 포함할 수 있다. 진단 방사선은 X-선 방사선 촬영, CT 스캔 및 핵 의학 영상 검사를 포함할 수 있다.

여기서 사용되는 전신 방사선은 개체의 전신 또는 실질적으로 전신의 방사선 노출을 지칭한다. 신체가 방사선 원천에 노출되고 보호 수단이 없을 때 또는 한정된 보호 수단이 방사선 노출로부터 신체를 보호하기 위해 사용될 때, 전신 또는 실질적으로 전신은 방사선을 받는다. 이온화 방사선에 있어 보호 수단은 예를 들어, 감마선 및 중성자와 같은 에너지 입자로부터 보호를 제공하는 납, 콘크리트 또는 물의 보호 장벽을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전신 방사선은 최소 뇌, 위, 내장, 골반 및 흉골 또는 이들의 일부의 노출을 지칭한다. 전신 방사선은 치료적 또는 진단적 목적을 위하여 투여되는 방사선일 수 있다. 대안적으로, 전신 방사선은 우연한 또는 원하지 않은 전신 방사선 노출의 결과일 수 있다. 예를 들어, 전신 방사선은 핵 공격 또는 우주 비행사의 우주 방사선 노출을 통해 발생할 수 있다.

개체가 노출된 방사선은 임의의 유형의 방사선일 수 있고, 전형적인 실시양태에서, 방사선은 이온화 방사선이다. 이온화 방사선은 상대 속도로 움직이는 물질의 아원자 입자 및 에너지 입자처럼 행동하는 전자기 스펙트럼의 단파장 말단 상의 전자기파를 포함한다. 공통 입자는 알파 입자, 베타 입자, 중성자 및 우주선을 구성하는 중간자와 같은 다양한 다른 입자를 포함한다.

알파 입자는 높은 원자 번호의 일부 방사선 핵종에 의해 발산되는 에너지성 헬륨 핵, 예를 들어 플루토늄, 라듐, 우라늄이다. 알파 입자는 얕은 깊이 (< 0.1 mm)를 초과하는 피부는 투과할 수 없다. 베타 입자는 불안정한 원자의 핵으로부터 발산되는 고-에너지 전자, 예를 들어 세슘-137, 요오드-131이다. 이러한 입자는 피부에 보다 깊이 (1 내지 2cm) 투과할 수 있고 상피 및 상피하 모두의 손상을 유발한다. 중성자는 극소수의 방사선핵종에 의해 발산되는 전기적으로 중성인 입자, 예를 들어 캘리포늄-252이고 예를 들어 원자로 내에서, 핵분열 반응에서 생성된다. 중성자는 안정한 원자의 핵과 충돌하는, 조직으로 깊게 투과할 수 있고 (> 2cm), 에너지 양자, 알파 및 베타 입자 및 감마 방사선의 발산을 야기한다.

감마 방사선 및 X-선은 전자기 방사선으로, 즉, 조직으로 깊이 투과될 수 있는 (수 cm) 극초단파의 광자이다. 일부 광자가 신체 내에 그들의 모든 에너지를 축적하는 반면에, 동일한 에너지의 다른 광자는 그들의 에너지의 분획만을 축적할 수 있고 다른 것들은 상호 작용 없이 신체를 완전히 관통할 수 있다.

이러한 특징 때문에, 알파 입자 및 베타 입자는 이들을 발산할 수 있는 방사선 핵종이 신체 내에 있을 때 가장 손상을 유발하며, 즉, 내부 오염 또는 베타-발산자의 경우에, 신체에 직접적으로, 방사선 핵종에 아주 근접한 조직만 영향받는다. 감마선 및 x-선은 이들의 원천으로부터 먼 손상을 유발할 수 있고, 급성 방사선 증후군 (ARS)에 있어 전형적으로 책임이 있다.

방사선 측정의 전형적인 단위는 뢴트겐 (roentgen), 래드 (rad) 및 렘 (rem)을 포함한다. 뢴트겐 (R)은 대기 중의 x-선 또는 감마 방사선의 이온화 능력을 측정하는 노출의 단위이다. 방사선 흡수 용량 (rad)은 물질의 단위당 흡수된 방사선 에너지의 양이다. 래드당 생물학적인 손상이 방사선 유형에 따라 다르고, 예를 들어, x-선 또는 감마 방사선보다 중성자에 있어 더 높고, 래드 내 용량은 퀄리티 인자에 의해 보정된다. 결과적인 유효한 용량 단위는 사람에서의 뢴트겐 동등량 (rem)이다. 과학 문헌에서, 래드가 그레이 (Gy)로 대체되고 렘이 시버트 (Sy)로 대체된, SI 단위가 사용되고, 1Gy = 100rad이고 1Sv = 100rem이다. 감마 방사선 또는 베타 방사선을 기술할 때, 래드 및 렘 (이런 이유로 Gy 및 Sv)은 필수적으로 동일하다.

이온화 방사선은 원자에 의해 발산되거나 흡수될 때, 전형적으로 원자로부터 전자, 양자 또는 중성자, 그러나 종종 전체 핵인, 원자 입자를 자유롭게 할 수 있다. 그러한 사건은 화학 결합을 변형시키고 특히 화학적으로 반응성인, 보통 이온-쌍인 이온을 생성한다. 화학 결합이 이 과정에서 깨지기 때문에, 이는 방사선의 단위 에너지당 화학적 및 생물학적 손상을 확대한다.

어떤 실시양태에서, 개체는 약 0.1Gy/분 이상의 용량 비율로 전신 방사선에 노출된다. 예를 들어, 개체는 약 0.2Gy/분 이상, 약 0.3Gy/분 이상, 약 0.4Gy/분 이상, 약 0.5Gy/분 이상, 약 0.6Gy/분 이상, 약 0.7Gy/분 이상, 약 0.8Gy/분 이상, 약 0.9Gy분 이상, 또는 약 1.0Gy/분 이상의 용량 비율로 전신 방사선에 노출될 수 있다. 특히, 개체는 약 0.5Gy/분 이상의 용량 비율로 전신 방사선에 노출될 수 있다.

개체의 방사선 노출은 수 일 또는 수 주의 기간 동안 또는 대안적으로 하루 이하의 기간 동안 발생할 수 있다. 예를 들어, 방사선 노출은 약 8시간 이하와 같은, 약 7시간 이하와 같은, 약 6시간 이하와 같은, 약 5시간 이하와 같은, 약 4시간 이하와 같은, 약 3시간 이하와 같은, 약 2시간 이하와 같은, 약 1시간 이하와 같은, 약 10시간 이하 기간 동안 발생할 수 있다. 특히, 개체의 방사선 노출은 약 2시간 이하 또는 약 1시간 이하의 기간 동안 발생한다.

개체는 약 2Gy 이상의 방사선의 전신 흡수 용량을 가질 수 있다. 여기서 사용된 전신 흡수 용량은 단위 물질당 이온화 방사선에 의해 개체 내에 축적된 에너지를 지칭한다. 이는 킬로그램 당 줄 (Joules)로 측정될 수 있고, 동등한 SI 단위, 그레이 (Gy)로 대표될 수 있는, 매질의 물질 단위당 축적된 에너지와 동등하다. 흡수된 용량은 입사 방사선뿐 아니라 흡수 물질에 의존한다: 연 X-선 빔은 대기 내 또는 아무것도 없는 진공에 비해 뼈에서 4배 이상의 용량을 축적할 수 있다. 특정 실시양태에서, 전신 흡수 용량은 약 6Gy 이상 또는 약 8Gy 이상이다. 전신 흡수 용량은 약 1Gy 내지 약 2Gy, 약 2Gy 내지 약 6Gy, 약 6Gy 내지 약 8Gy, 약 8Gy 내지 약 30Gy, 또는 30Gy 이상이다. 전신 방사선 노출은 방사선 조사 또는 오염을 통해 발생할 수 있다.

저-항응고 헤파리노이드

여기서 기술된 방법에서, 전신 방사선에 노출된 개체는 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 저-항응고 헤파리노이드가 투여된다.

여기서 사용된 “저-항응고 헤파리노이드”는 O-황산, N-황산 및 N-아세틸 치환을 갖는 이두론산 및 글루코사민 단위를 교체하거나 반복함으로써 만들어진 선형 글리코사미노글리칸 폴리머이다. 바람직하게는, 여기서 기술된 방법에서의 사용을 위한 저-항응고 헤파리노이드는 예를 들어 약 8kDa 내지 약 15kDa 범위의 평균 분자량을 갖는, 최소 약 8kDa의 평균 분자량을 갖는 폴리머이다. 어떤 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 약 8kDa보다 큰 평균 분자량을 갖는 저-항응고 헤파리노이드이다. 보다 바람직하게는, 여기서 기술된 방법에서의 사용을 위한 저-항응고 헤파리노이드는 약 11kDa 내지 약 13kDa의 크기 범위인 평균 분자량을 갖는다.

저-항응고 헤파리노이드는 약 2kDa 내지 약15kDa의 평균 분자량을 가질 수 있다. 어떤 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 최소 약 2kDa, 최소 약 3kDa, 최소 약 4kDa, 최소 약 5kDa, 최소 약 6kDa 또는 최소 약 7kDa의 평균 분자량을 갖는다. 어떤 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 약 15kDa 이하, 약 14kDa 이하, 약 13kDa 이하, 약 12kDa 이하, 약 11kDa 이하, 약 10kDa 이하 또는 약 9kDa 이하의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드의 평균 분자량은 약 2kDa, 3kDa, 4kDa, 5kDa, 6kDa, 7kDa, 8kDa, 9kDa, 10kDa, 11kDa, 12kDa, 13kDa, 14kDa, 15kDa, 16kDa, 17kDa, 18kDa 또는 종료점으로서 임의의 이들 수치를 포함하는 범위로부터 선택된다. 헤파리노이드의 분자량은 당업계에서 공지되어 있는 고성능 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. Lapierre et al., 1996, Glycobiology 6(3):355-366, 363페이지; Fryer et al., 1997, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:208-219, 209페이지 참조.

여기서 기술된 방법에서 사용된 저-항응고 헤파리노이드는 감소한 항응고 활성을 갖거나 실질적으로 비-항응고성이다. 저항응고 헤파리노이드는 미분획 헤파린의 동등한 중량의 40% 미만의 항응고 활성을 갖는다. 예를 들어, 저-항응고 헤파리노이드는 미분획 헤파린의 동등한 중량의 35% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이하의 항응고 활성을 갖는다. 어떤 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 혈소판 인자 4 (PF4)와 상호작용하며, 예를 들어 헤파리노이드가 PF4에 결합한다.

항응고 활성은 당업계에 공지된 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 어떤 실시양태에서, 항응고 활성은 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 분석법에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 항응고 활성은 프로트롬빈 시간의 분석법에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 항응고 활성은 항-X_a 활성에 의해 측정된다. 다양한 실시양태에서, 항응고 활성은 응고 분석법에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 항응고 활성은 아미도리틱 (amidolytic) 분석에 의해 측정된다. 어떤 실시양태에서, 항응고 활성은 USP 분석에 의해 측정된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,668,118, 실시예 IV; Fryer et al., 1997, J. Pharmacol . Exp . Ther. 282: 208-219, 209페이지; Rao et al., 2010, Am. J. Physiol . 299:C97-C110, C98페이지; 미국 약전 협의회 1995 (USP 항응고 분석 및 아미도리틱 분석을 위함) 참조.

여기서 기술된 방법에 사용된 저-항응고 헤파리노이드는 상기 기술된 분석법의 최소 하나에서 저-항응고성이다. 어떤 실시양태에서, 여기서 기술된 방법에 사용된 저-항응고 헤파리노이드는 상기 기술된 분석법의 하나 이상에서 저-항응고성이다.

다양한 실시양태에서, 실질적으로 항응고 헤파리노이드는 러셀 바이퍼 독 (Russell viper venom)으로 처리된 혈장을 사용하여 수행된 분석법에서 측정된, 실질적으로 감소된 항-X_a 활성을 보이는 것이다.

구체적인 실시양태에서, 여기서 기술된 방법에 사용된 저-항응고 헤파리노이드는 ODSH이고, 추가로 이하에서 기술된다. ODSH는 USP 항응고 분석법에서 9U 미만의 항응고 활성/mg (예를 들어, 7±0.3　U), 5U 미만의 항-X_a 활성/mg (예를 들어, 1.9±0.1 U/mg) 및 항-II_a 활성/mg (예를 들어, 1.2±0.1 U/mg)을 보이는 것으로 입증되었다. 미분획 헤파린은 세 가지의 모든 분석에서 165-190U/mg의 활성을 갖는다. Rao et al., 2010, Am. J. Physiol . 299:C97-C110, C101 페이지 참조. 추가로, ODSH는 항-트롬빈 III (미분획 헤파린에 있어서, Kd∼339μM 또는 4mg/ml vs. 1.56μM 또는 22μg/ml)에 있어 낮은 친화성을 가지며, 이는 Rao et al., supra, C98 페이지에서 기술된 대로 측정된, 낮은 수준의 관찰된 항응고 활성과 일치한다.

전형적인 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 부분적으로 탈황산화된다. 바람직하게는, 저-항응고 헤파리노이드는 α-L-이두론산의 실질적으로 2-O 위치 (“2-O 위치”로 여기서 지칭됨)에서 실질적으로 탈황산화되고/되거나 D-글루코사민-N-황산 (6-황산)의 3-O 위치 (“3-O 위치”로 여기서 지칭됨)에서 탈황산화된다. 일부 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치에서 최소 85%, 최소 90%, 최소 95%, 최소 96%, 최소 97%, 최소 98%, 또는 최소 99% 탈황산화된다. 선택된 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치에서 최소 99% 탈황산화된다. 일부 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 3-O 위치에서 최소 85%, 최소 90%, 최소 95%, 최소 96%, 최소 97%, 최소 98%, 또는 최소 99% 탈황산화된다. 선택된 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 3-O 위치에서 최소 99% 탈황산화된다. 일부 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치 및 3-O 위치 모두에서 최소 85%, 최소 90%, 최소 95%, 최소 96%, 최소 97%, 최소 98%, 또는 최소 99% 탈황산화된다. 선택된 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치 및 3-O 위치에서 최소 99% 탈황산화된다.

전형적인 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 실질적으로 N-탈황산화된 D-글루코사민 및 6-O 탈황산화된 D-글루코사민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드의 α-L-이두론산 당 (sugar) 상의 카복실산은 실질적으로 그대로이다.

대표적인 저-항응고 헤파리노이드는 ODSH로 여기서 지칭되는, 실질적으로 2-O, 3-O 탈황산화된 헤파린이다. 상기 기술된 방법에서의 사용을 위한 ODSH는 소 또는 돼지 헤파린으로부터 준비될 수 있다. 돼지 헤파린으로부터 ODSH를 준비하는 대표적인 방법에서, ODSH는 실질적으로 온전한 D-글루코사민 당 상의 N- 및 6-O 황산 및 α-L-이두론산 당 상의 카복실산을 남기고, 2-O 및 3-O 황산을 제거하는, USP 돼지 장 헤파린의 저온의 알칼리 가수분해에 의해 합성된다. Fryer, A. et al., 1997, J. Pharmacol . Exp . Ther. 282:208-219. 이 방법을 사용하여, ODSH는 약 11.7±0.3kDa의 평균 분자량으로 제조될 수 있다.

또한, 2-O, 3-O 탈황산화된 헤파린의 준비 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,668,118, 5,912,237 및 WO 2009/015183에서 찾아볼 수 있으며, 이들의 내용은 언급만으로써 전체로 여기에 통합되고, 미국 특허 번호 5,296,471, 5,969,100 및 5,808,021에서 찾아볼 수 있다.

약제학적 조성물

전형적인 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 약제학적 제제 또는 조성물의 형태로 투여된다. 개체에게 투여되는 데 적합한 약제학적 조성물은 선택적으로 당업계에서 공지되어 있는 추가적인 활성 및/또는 치료제를 포함할 수 있다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed. (2005), Lippincott Williams & Wilkins를 참조하길 바라며, 언급만으로 여기에 통합된다. 제제는 전형적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 것이다. 사용되는 구체적인 담체, 부형제 및/또는 희석제는 소정의 투여의 방식에 의존할 것이다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 업계에서 인정되고 약제학적으로-허용되는 물질, 액체 또는 고형 충전제와 같은 조성물 또는 비히클 (vehicle), 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 지칭하며, 임의의 개체 조성물 또는 그들의 성분을 운반 또는 이동에 관여한다. 각 담체는 개체 조성물 및 이들의 성분에 호환되고 개체에게 해롭지 않은 의미로서 "허용되는" 것이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 실시예는 하기를 포함한다: (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카복시 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸트 (tragacanth); (5) 몰트 (malt); (6) 젤라틴; (7) 탈크 (talc); (8) 코코아 버터 및 좌약의 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질이 없는 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제제에 이용되는 다른 비-독성 혼화가능한 물질.

다양한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 살균의, 비-발열성인, 유체 조성물의 형태이다.

투여의 방식

여기서 기술된 방법에서의 사용을 위한 약제학적 조성물은 정맥내로 또는 피하로를 포함하는 비경구 투여, 비강 내로, 흡입에 의해, 근육 내로, 복막 내로의 투여를 포함하는, 다양한 루트에 의해 개체로의 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 약제학적 조성물은 볼루스 투여 (bolus administration), 연속적인 인퓨전 (infusion) 또는 피하 투여에 적합한 부피 및 농도로 제제화될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 비경구로, 정맥내로, 피하로 또는 정맥내로 및 피하로 투여된다.

용어 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 업계에서 인정되고 장 (enteral) 및 국소 투여 외의 투여의 방식을 지칭하고, 종종 주사에 의해, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 기관내, 캡슐내, 안구내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 인퓨전을 포함한다.

약제학적 조성물은 미리 측정된 양의 저-항응고 헤파리노이드를 함유하는 단위 용량 형태로 편리하게 제시될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 여기서 기술된 방법에서의 사용을 위한 저-항응고 헤파리노이드의 단위 용량 형태는 1mg 내지 1g 또는 5mg 내지 500mg의 저-항응고 헤파리노이드를 함유한다.

저-항응고 헤파리노이드는 상기에 기재된 대로, 다양한 루트에 의해 여기서 기술된 방법에서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 정맥내로 및/또는 피하로 투여된다.

투여의 일정

어떤 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 개체의 전신 방사선 노출 이후 개체에게 투여된다. 개체는 전신 방사선 노출 이후 약 60시간 이내에 하나 이상 용량의 저-항응고 헤파리노이드가 투여될 수 있다. 구절 "전신 방사선 노출 이후"는 개체의 방사선 조사 또는 오염 노출 이후부터 시작되는 시간의 기간을 일반적으로 지칭한다. 예를 들어, 개체는 고용량의 이온화 방사선에 1시간의 과정 동안 노출되고 시간의 종료 시에 방사선 노출 이후 기간이 개시된다. 어떤 실시양태에서, 개체의 노출은 내부 오염과 같은 오염일 수 있고, 상기 방사선 노출은 방사선이 제거되거나 감쇄될 때까지 계속된다. 내부 오염과 같은 방사선 지속 노출의 경우, 전신 방사선 노출 이후 기간은 오염원에의 초기 노출 이후 기간으로서 여기에 정의된다. 예를 들어, 개체가 방사선 핵종을 섭취하면, 전신 방사선 노출 이후 기간은 섭취의 시간에 개시된다.

저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이후 약 2시간 이상에서 투여될 수 있다. 저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이후 하나 이상 용량으로, 약 2시간 이상으로 투여될 수 있다. 특히, 저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이후 셋 이상의 용량으로, 약 2시간 이상으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이후 약 4시간, 약 16시간 및 약 28시간에 투여될 수 있다.

저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이후에 약 20시간 이상에서 투여될 수 있다. 특히, 저-항응고 헤파리노이드는 둘 이상의 용량으로, 첫 용량은 전신 방사선 노출 이후 약 20시간 이상에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이후 약 24시간, 약 36시간 및 약 48시간에서 투여될 수 있다.

어떤 실시양태에서, 개체는 예를 들어, 방사선 노출 이후 첫 12시간 내에 하나의 용량, 방사선 노출 이후 13-24시간 내에 두 번째 용량 등과 같이, 방사선 노출 이후 거의 매 12시간 간격마다 하나의 용량의 저-항응고 헤파리노이드를 투여받는다. 저-항응고 헤파리노이드의 투여는 방사선 노출 이후 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상, 5일 이상, 6일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상 또는 4주 이상과 같이, 수 일 또는 수 주 동안 지속될 수 있다.

저-항응고 헤파리노이드는 약 2시간 내지 10시간과 같은 시간의 기간 동안 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 개체는 저-항응고 헤파리노이드의 정맥내 인퓨전을 약 2시간 이상, 3시간 이상, 약 4시간 이상, 약 5시간 이상, 약 6시간 이상, 약 7시간 이상 또는 약 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 투여받을 수 있다. 저-항응고 헤파리노이드의 연속적인 투여는 방사선 노출 이전, 이후 및/또는 동안 일어날 수 있다. 3 이상 세션 (session)의 연속적인 투여와 같은 다 회 세션의 연속적인 투여일 수 있다. 예를 들어, 개체는 전신 방사선 노출 이후 각 24시간 기간 동안 노출 이후 1-2주까지 3시간 이상의 세션의 연속적인 투여를 받을 수 있다.

항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 이전에 투여될 수 있다. 어떤 실시양태에서, 저-항응고 헤파리노이드는 손상된 원자로 또는 이의 환경과 같이, 알려진 방사선 지역에 들어가야만 하는 개체, 방사선 치료가 계획되어 있는 환자, 진단 치료가 계획되어 있는 환자, 우주 여행이 계획된 개체 및 가능하다면 기대되는 핵 공격으로 노출될 수 있는 개체에게 투여된다. 이러한 실시양태에서, 치료는 전신 방사선 노출 이전에 단일 용량 또는 다회 용량의 저-항응고 헤파리노이드를 포함할 수 있다.

저-항응고 헤파리노이드는 전신 방사선 노출 동안 투여될 수 있다. 전신 방사선 노출 동안 투여는 줄기세포 또는 골수 이식을 위한 방사선 치료를 겪고 있는 개체에 있어 유용할 수 있다. 개체는 방사선 치료의 의도된 타깃이 아닌 조직에의 방사선 손상을 예방 또는 개선하기 위한 방사선 치료 동안 저-항응고 헤파리노이드의 인퓨전을 받을 수 있다.

개체는 임의의 하나 이상의 전신 방사선 노출 이전, 동안 및 이후에서 저-항응고 헤파리노이드가 투여될 수 있다. 개체는 전신 방사선 노출에의 노출 이전 및 이후 모두에서 저-항응고 헤파리노이드가 투여될 수 있다. 예를 들어, 교전 지역에 진입하는 해병은 전신 방사선 노출 이전 및 이후에 예방적인 양의 저-항응고 헤파리노이드를 받는다. 임신 여성은 방사선 치료의 의도된 타깃이 아닌 태아 및 모체 조직 내의 방사선 손상을 완화하기 위해, 방사선 치료 이전 및 이후에 저-항응고 헤파리노이드를 투여받을 수 있다.

저-항응고 헤파리노이드는 치료적 혜택 및/또는 예방적 혜택을 제공하기 위해 충분하거나 유효적인 양, 즉, 치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양으로 개체에게 투여될 수 있다. 치료적으로 유효한 양 및 예방적으로 유효한 양은 개체가 노출된 또는 노출될 전신 방사선의 양, 방사선 손상의 범위 및 치료될 개체의 다른 특징, 예를 들어 연령, 크기 등에 부분적으로 의존한다.

하나 이상 용량의 저-항응고 헤파리노이드는 다른 저-항응고 헤파리노이드로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 개체는 하나 이상 용량의 ODSH와 마찬가지로 하나 이상 용량의 다른 저-항응고 헤파리노이드를 받을 수 있다.

하나 이상 용량의 저-항응고 헤파리노이드는 약 1mg/kg 내지 약 40mg/kg으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특히, 하나 이상 용량은 약 10mg/kg 내지 약 30mg/kg으로부터 선택될 수 있다.

방사선 손상의 치료 및 예방

여기에 기술된 방법은 급성 방사선 증후군 (ARS)의 환자를 위해 방사선 손상을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. ARS는 높은 양의 이온화 방사선 전신 노출의 24시간 이내에 나타나는 일단의 건강 효과이다. ARS는 일반적으로 세 주요 형태로 분류된다: 조혈성 증후군, 위장관 증후군 및 뇌혈관 증후군. 높은 수준의 전신 방사선에 노출된 개체는 일반적으로 방사선의 용량에 의존하여 다양한 수준으로 이들 증후군을 겪을 것이다.

조혈성 증후군은 약 1 내지 6Gy의 전신 용량 이후에 지배적인 징후이고 일반화된 범혈구 감소증으로 구성된다. 골수 줄기세포는 상당히 감소한다. 순환중인 세포가 노화에 의해 사망하기 때문에, 충분한 수로 대체되지 않아 범혈구 감소증을 야기한다. 호중구결핍증의 결과로 다양한 감염의 위험이 증가하고 항체 생산이 감소한다. 점상 출혈 및 점막 출혈은 혈소판감소증이 원인이다. 기존에 존재하던 적혈구가 백혈구 및 혈소판보다 긴 수명을 가지기 때문에 빈혈은 느리게 발병한다. 생존자는 백혈병을 포함하는 방사선-유발 암의 증가한 발생률을 갖는다.

위장관 증후군은 약 6 내지 30Gy의 전신 용량 이후에 지배적인 징후이다. 방사선에 의해 유발된 GI 점막 세포 사멸은 심한 탈수 및 전해질 불균형, 감소된 혈장 부피 및 혈관 허탈로 이어지는 난치성 오심, 구토 및 설사가 뒤따른다. 또한, 장의 괴사가 발생하여 균혈증 및 패혈증에 취약하게 한다. >10Gy를 받은 개체는 치사 용량을 암시하는 뇌혈관 증상을 갖는다. 또한, 생존자는 조혈성 증후군을 갖는다. 어떤 실시양태에서, 여기에 기술된 방사선 손상을 치료 또는 예방의 방법은 위장관계로의 방사선 손상을 동반한 개체에게 특히 적합할 수 있다.

방사선의 극도로 높은 전신 용량 (>30Gy)의 지배적인 징후인 뇌혈관 증후군은 일반적으로 치명적이다. 어지러움, 두통 또는 의식 수준의 감소와 같은 신경성 증상이 나타나며, 구토 없이 수 분 내지 수 시간 내에 발생한다. 개체는 진전, 발작, 운동실조 및 뇌 부종이 발병하고 종종 수 시간 내지 1일 또는 2일 내에 사망한다.

다양한 실시양태에서, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 용량의 저-항응고 헤파리노이드의 투여는 골수 억제 외의 증상을 치료 또는 예방한다. 어떤 실시양태에서, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 용량의 저-항응고 헤파리노이드의 투여는 혈소판 감소증 외의 증상을 치료 또는 예방한다. 어떤 실시양태에서, 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 용량의 실질적으로 저-항응고 헤파리노이드는 호중구 감소증 외의 증상을 치료 또는 예방한다.

여기에 기술된 방법은 전신 방사선에 노출된 개체의 수명을 연장하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 저-항응고 헤파리노이드의 투여는 전신 방사선의 치사 용량에 노출된 개체의 수명을 약 1일 이상, 약 2일 이상, 약 3일 이상, 약 4일 이상 또는 1주 이상까지 연장할 수 있다. 어떤 실시양태에서, 여기에 기술된 방법은 다른 형태의 치료가 투여될 수 있기 전까지 개체의 수명을 연장하기 위해 사용될 수 있다.

어떤 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 추가적인 치료를 더 포함한다. 하나 이상의 추가적인 치료는 하나 이상의 수혈, 항생제 및 골수 이식으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 개체는 하나 이상 용량의 저-항응고 헤파리노이드, 수혈 및 항생제를 받을 수 있다.

실시예

실시예 1. 9.25Gy로 방사선 조사되고 TBI (전신 방사선 조사) 이후 25mg/kg ODSH로 피하 주사된 CD2F1 쥐의 생존

이 실험은 전신 방사선 조사 이후 시간 간격을 두고 ODSH의 투여가 PBS와 관련된 쥐 또는 처치 없는 대조군의 생존을 개선함을 입증하였다 (도 1 참조).

재료 및 방법: CD2F1 수컷 쥐 (배치 번호 7586 DOB 12/23/2012)는 체중이 측정되었고 평균 체중의 +20% 밖의 동물은 제외되었다. 평균 체중의 +20% 내의 쥐는 박스 당 여덟 마리의 동물의 그룹으로 임의 배정되었다. 처치 그룹당 24마리 동물이 있었다. 동물들은 AFRRI 코발트 60 감마 방사선 시설 내에서 0.6Gy/분의 용량 비율로 방사선을 받았다. 동물들은 투명 합성수지 (Lucite) 박스 (8마리 동물/박스)에서 방사선 조사되었고 플라스틱 랙을 사용하여 어레이 (array) (도시메트리 02/25/2010) 내에 배열되었다. 동물들은 60분 이하 동안 구속되었고 방사선 조사 기간의 말기에 우리로 돌려보내졌다.

TBI 이후, 동물들은 비처치되거나 (나이브), 인산 완충 용액 (PBS) 또는 ODSH (2-O, 3-O 탈황산화된 헤파린)로 피하로 처치되었다. PBS로 처치된 동물들은 TBI 이후 4시간 또는 TBI 이후 24, 36 및 48시간에 0.1mL의 PBS가 피하로 투여되었다. ODSH로 처치된 동물들은 TBI-이후 4, 16 및 28시간 또는 TBI 이후 24, 36 및 48시간에 0.1mL의 25mg/kg이 피하로 투여되었다. 동물들은 30일 동안 매일 모니터링되었고 (필요하면 일 2회) 관찰 기간의 종료 시에 안락사 되었다.

결과는 도 1에 도시되었고, 방사선 조사 후 24, 36 및 48시간에 0.1 mL 25mg/kg ODSH로 처치된 쥐 (▲)가 나이브 쥐 및 PBS로 처리된 쥐에 비교할 때 방사선 조사 후 기간의 과정 동안 높은 백분율 생존을 보였다. 특히, 방사선 조사 후 10일에서, 24, 36 및 48시간에 ODSH로 처치된 쥐의 95%가 여전히 생존한 반면에 나이브 쥐의 절반은 사망하였다.

동등물

본 개시는 그 중에서도 전신 방사선에 노출된 개체에 있어 방사선 손상을 치료 및 예방하고 수명을 연장하는 방법을 제공한다. 이들 방법의 구체적인 실시예가 기재되었으나, 상기 명세서 기재는 예를 들기 위함이고 이에 국한되는 것이 아니다. 본 명세서 기재의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 전체 범위는 전체 범위의 동등물 및 명세서, 그러한 변형과 함께 청구항과 관련하여 결정되어야 한다.

참조에 의한 통합

이하에 등재된 항목을 포함하는 여기에 언급된 모든 출간물 및 특허는 마치 각 개별 출간물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참고 인용된 것으로 나타난 것처럼 전체로서 여기에 참조에 의해 통합된다. 모순되는 경우, 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 조절할 것이다.

Claims

치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 저-항응고 헤파리노이드 (low-anticoagulant heparinoid)를 전신 방사선에 노출된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 방사선에 노출된 개체에서 방사선 손상을 치료하거나 예방하는 방법.
치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 저-항응고 헤파리노이드를 전신 방사선에 노출된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 방사선에 노출된 개체의 수명을 연장하는 방법.
제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 저-항응고 헤파리노이드는 약 8kDa 내지 약 15kDa의 평균 분자량을 갖는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치 또는 3-O 위치에서 탈황산화되거나 실질적으로 탈황산화된 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 저-항응고 헤파리노이드는 2-O 위치 및 3-O 위치에서 탈황산화되거나 실질적으로 탈황산화된 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 저-항응고 헤파리노이드는 비경구적으로 투여되는 방법.
제6항에 있어서, 저-항응고 헤파리노이드는 정맥내로 또는 피하로 투여되는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 전신 방사선 노출 이후 저-항응고 헤파리노이드가 투여되는 방법.
제8항에 있어서, 개체는 전신 방사선 노출 이후에 약 60시간 내로 저-항응고 헤파리노이드가 투여되는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 개체는 전신 방사선 노출 약 2 시간 이상 이후에 저-항응고 헤파리노이드가 투여되는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 전신 방사선 노출 이전에 저-항응고 헤파리노이드가 투여되는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 약 0.1Gy/분 이상의 용량 비율로 전신 방사선에 노출되는 방법.
제12항에 있어서, 개체는 약 0.5Gy/분 이상의 용량 비율로 전신 방사선에 노출되는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 약 2Gy 이상의 방사선의 전신 흡수 용량을 갖는 방법.
제14항에 있어서, 개체는 약 6Gy 이상의 방사선의 전신 흡수 용량을 갖는 방법.
제15항에 있어서, 개체는 약 8Gy 이상의 방사선의 전신 흡수 용량을 갖는 방법.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 방사선 조사가 약 2시간 이하의 기간 동안에 일어나는 방법.
제17항에 있어서, 개체의 방사선 조사가 약 1시간 이하의 기간 동안에 일어나는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 저-항응고 헤파리노이드는 하나 이상의 용량으로 투여되는 방법.
제19항에 있어서, 하나 이상의 용량은 약 1mg/kg 내지 약 40mg/kg으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
제20항에 있어서, 하나 이상의 용량은 약 10mg/kg 내지 약 30mg/kg으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 방사선에 노출된 개체가 급성 방사선 증후군을 갖는 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 방사선에 노출된 개체가 조혈성 증후군, 위장관 증후군 및/또는 뇌혈관 증후군의 증상을 보이는 방법.
제23항에 있어서, 상기 증상은 하나 이상의 빈혈, 감염, 출혈, 오심, 구토, 설사, 심한 탈수, 패혈증 및 점상 출혈을 포함하는 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료는 수혈, 항생제 및 골수 이식으로부터 선택되는 방법.