KR20160084363A - 진단 검사의 확인을 위한 경로 분석 - Google Patents

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KR20160084363A
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스테판 찰스 벤츠
샤루즈 라비자데
크리스토퍼 스제토
폴 와인갈튼
춘린 타오
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난토믹스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 진단 평가가 확인되는 장치, 시스템 및 방법으로서, 진단 평가는 특정 치료가 환자 세포의 하나 이상의 특징을 기반으로 특정 환자에 효과적인지의 여부를 결정하기 위한 장치, 시스템 및 방법을 제공한다. 하나 이상의 질병을 치료할 가능성이 있는 치료제가 개발되는 경우, 약물은 질병과 관련된 다양한 세포주에 다양한 효과를 가질 수 있다. 기계 학습 시스템은 많은 다양한 측정 가능한 세포 특징 중에서, 치료에 대해 다양한 세포주의 민감성 데이터와 바람직한 상관관계를 갖는 측정 가능한 세포 특징을 추정하도록 프로그래밍된다. 이어서, 기계 학습 시스템은 상관관계를 기반으로 하여, 치료제 투여를 권고하기 위해 환자가 나타내야 하는 세포 특징의 임계 수준을 결정하도록 프로그래밍된다.

Description

진단 검사의 확인을 위한 경로 분석 {PATHWAY ANALYSIS FOR IDENTIFICATION OF DIAGNOSTIC TESTS}
본 출원은 2013년 6월 28일 출원된 미국 출원 61/840,669에 대한 우선권을 주장한다. 본원에 기술된 이러한 및 모든 기타 외적인 내용은 이의 전체에서 참조로서 통합된다. 통합된 참고문헌에서 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 그 용어의 정의와 일관되지 않거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 그 용어의 정의가 적용되며, 참고문헌에서 그러한 용어의 정의는 적용되지 않는다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 경로 분석이며, 더욱 특히, 세포 또는 환자의 약물로의 치료를 위한 추정상 진단 및/또는 예후징후 표지자를 확인하기 위한 PARADIGM 사용한 경로 분석이다.
배경
하기 설명은 본 발명의 내용을 이해하는데 있어서 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 종래 기술이거나 여기서 청구되는 본 발명의 내용에 관련되거나, 특정하게 또는 내포적으로 언급된 임의의 공개문헌이 종래 기술임을 인정하는 것은 아니다.
본원에서 확인된 모든 공개문헌은 각 개별적 공개문헌 또는 특허 출원이 참조로서 통합됨을 특정하고 개별적으로 나타내는 바와 같은 동일한 정도로 참조로서 통합된다. 통합된 참고문헌에서 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 그 용어의 정의와 일관되지 않거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 그러한 용어의 정의가 적용되며, 참고문헌에서의 그 용어의 정의는 적용되지 않는다.
약물 발견은 종종 합리적인 설계 방식으로 리드 화합물의 기계론적 추정 또는 스크리닝 및 정제에 의해 추진된다. 이러한 추정 및/또는 스크리닝 절차는 특정 표적 및 특정 약물에 있어서 종종 유효하나, 표적과 관계된 성분들의 조절 및/또는 성능에 대한 약물의 영향은 전형적으로 고려되지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 특이적 키나제의 억제를 위한 키나제 억제제는 잘 규정될 수 있으나, 그러한 키나제와 관계된 시그널링 경로의 기타 요소 또는 기능에 대한 억제제의 효과는 전형적으로 공지되어 있지 않다. 따라서, 작용 메카니즘에 있어서 유효성은 키나제 특이적 평가를 통해 평가될 수 있으나, 이러한 평가는 세포가 약물의 효과에 대한 보상적인 메카니즘을 종종 나타내기 때문에 진단 또는 예후 도구로서 종종 적합하지 않다.
더욱 최근에는, 생체내 경로의 인실리코 경로 모델을 수득하기 위한 다양하게 개선된 시스템 및 방법이 기술되었으며, 예시적인 시스템 및 방법이 WO 2011/139345 및 WO 2013/062505에 기술되어 있다. 이러한 모델의 추가적인 정제는 WO 2014/059036 (본원에서 "PARADIGM"로서 통합적으로 지칭됨)에 제공되어 있으며, 이는 다양한 경로 요소 및 경로 간의 상호-상관관계를 확인하는 것을 돕는 방법을 기재하고 있다. 이러한 모델은 예를 들어, 다양한 시그널링 경로의 상호연결성 및 다양한 경로를 통한 시그널의 흐름에 대한 가치 있는 식견을 제공하지만, 이러한 모델링을 사용하는 많은 양태는 이해되지 않았거나 심지어 인지되지도 않았다.
따라서, 진단 및 예후 평가 특히, 약물 효능에 대한 진단 및 예후 평가를 확인하고/거나 개발하기 위한 개선된 시스템 및 방법을 공급할 필요가 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 내용은, 특정 치료가 환자 세포의 한 이상의 특징을 기반으로 하여 특정 환자에 효과적인 지의 여부를 결정하기 위한 진단 평가가 확인되는 장치, 시스템 및 방법을 제공한다. 하나 이상의 질병을 치료할 가능성을 갖는 약물 또는 기타 치료제가 개발될 경우, 약물은 질병과 관련된 다양한 세포주에 대해 다양한 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 한 질병 세포주가 약물 대해 극도로 민감할 수 있는 반면 (예를 들어, 약물은 이러한 세포주에 대한 질병을 억제하는데 매우 효과적임)에, 다른 질병 세포주는 약물에 대해 극도로 저항성일 수 있다 (예를 들어, 약물은 이러한 세포주에 대한 질병을 억제하는데 매우 비효과적임). 이러한 민감성 데이터 및 다른 형태의 평가 결과의 수집은 질환, 병 및 질병의 진단 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 각 세포주가 약물에 대해 어떻게 반응하는지에 대한 정보 (약물에 대한 세포주의 민감성 수준)가 상당히 용이하게 수집될 수 있지만 (예를 들어, 다양한 세포주에 약물을 도입하고 이들의 반응을 측정함으로써), 환자로부터 취해진 샘플 세포를 사용하여 이의 상응하는 세포주를 시사하고 따라서 예상되는 약물 유효성을 제시하는 것은 여전히 도전으로 남아있다.
따라서, 본 발명의 내용의 일 양태에서, 기계 학습 시스템은 많은 다양한 측정 가능한 세포 특징 중에서 약물 또는 기타 형태의 치료에 대한 다양한 세포주의 민감성 데이터와의 바람직한 상관관계를 갖는 측정 가능한 세포 특징을 추정하도록 프로그래밍된다. 이어서, 기계 학습 시스템은 상관관계를 기반으로 하여, 약물의 투여 또는 기타 형태의 치료를 권고하기 위해 환자가 나타내야 하는 세포 특징의 임계 수준을 결정하도록 프로그래밍된다.
일부 구체예에서, 기계 학습 시스템은 경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결된다. 경로 모델 데이터베이스는 다수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 유래된 다수의 데이터 세트를 각각 저장한다. 각각의 상이한 데이터 세트는 상이한 질병 세포주에 상응하는 경로 요소 데이터를 포함한다. 기계 학습 시스템은 경로 모델 데이터베이스를 사용하여, 많은 측정 가능한 세포 특징들 중 각 세포 특징에 있어서, 경로 모델 데이터베이스에 저장된 경로 요소 데이터에 따른 다수의 구별되는 질병 세포주의 특징의 크기를 기반으로 하여 발현을 추론하는 데이터를 생성하도록 프로그래밍된다.
그 후, 기계 학습 시스템은 다수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 세포 발현의 추정된 크기 사이의 상관관계를 각 세포 발현에 대해 추론하도록 프로그래밍된다. 이들 추론된 상관관계를 비교함으로써, 기계 학습 시스템은 다수의 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 가장 바람직한 (예를 들어, 가장 우수하게 적합한) 상관관계를 갖는 단일 발현을 확인할 수 있다. 추론된 상관관계에 대한 기계 학습 시스템의 비교는 민감성 데이터와 가장 바람직한 상관관계를 갖는 발현을 확인할 수 있으며, 이러한 발현은 단일 특징, 특징의 조합 또는 특징의 정렬을 포함할 수 있는 것으로 본 발명의 내용에서 고려된다.
본 발명의 내용의 한 관점에서, 민감성 데이터 또는 기타 평과 결과는 특정 결과를 생성하는데 필요한 치료의 양을 기반으로 할 수 있다. 치료는 비제한적으로, 항신생물성 약물, 치료학적 및/또는 예방학적 약제, 기능식품 제제, 및 기타 화합물의 투여는 물론 방사선, 운동, 단식, 정신요법, 및 기타 양상 및 식이요법을 포함한다. 평가 결과의 특성은 상당히 다양할 수 있으며, 약물로의 치료에 대한 반응성 (예를 들어, GI50 값, IC50 값), 전신 효과, 아폽토시스의 유발, 국소 효과, 및 세포 효과를 포함할 수 있다.
본 발명의 내용은 측정 가능한 세포 특징에 효소 활성, 조절 활성, 대사 활성, 전사, 번역 및/또는 번역후 변형을 포함하는 발현 활성, 시그널링 경로 및 기타 다양한 세포 경로는 물론 수용체, 키나제, 조절 요소 및 기타 세포 복합체 또는 요소가 포함되는 것으로 고려된다. 세포 특징은 적어도 추정된 또는 공지된 분자 표적을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다.
기계 학습 시스템이 추정하도록 프로그래밍된 측정 가능한 세포 발현은 단일 특징, 특징의 조합 또는 특징의 정렬일 수 있다. 기계 학습 시스템은 다양한 세포주의 민감성 데이터를 수용하도록 프로그래밍되며, 이는 세포 특징의 추정된 크기와 각 세포주를 연관시키게 한다. 민감성 데이터는 기술자 또는 기기에 의해 실험실 또는 기타 적합한 환경에서 다양한 평가 또는 절차를 수행함으로써 수집될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명자들은 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터를 기반으로, 약물을 사용하여 질병을 치료하기 위한 마커를 결정하는 방법을 고려한다. 본 방법은 기계 학습 시스템에 경로 모델 데이터베이스를 정보적으로 연결시키는 단계를 포함하며, 여기에서 경로 모델 데이터베이스는 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 유래된 복수의 구별되는 데이터 세트를 각각 저장하며, 각 데이터 세트는 복수의 경로 요소 데이터를 포함한다. 기계 학습 시스템은 복수의 구별되는 질환 세포주와 관계된 민감성 데이터를 수용한다. 민감성 데이터는 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타내며, 복수의 구별되는 질병 세포주의 예시적인 질병 세포를 약물로 평가함으로써 생성될 수 있다.
추가의 단계에서, 기계 학습 시스템은 경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱 (traversing)함으로써, 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 상관관계를 갖는 세포 특징 (예를 들어, 하나의 복합체 또는 다중 복합체)를 추정한다. 이어서, 기계 학습 시스템은 그러한 상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타낸 임계 발현 수준을 결정한다.
발현은 다양한 방식으로 규정될 수 있음을 주지해야 한다. 예를 들어, 발현은 적어도 복합물의 농도, 다중 복합물의 조합, 또는 2개 이상의 복합물 간의 농도 비에 의해 규정될 수 있다.
더욱 전형적으로, 발현은 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정된다. 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 대한 발현을 추정할 때, 데이터 포인트가 복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각 하나에 대한 크기를 나타내도록 발생될 수 있음이 고찰된다. 이어서, 기계 학습 시스템은 복수의 구별되는 질병 세포주에 대한 민감성 데이터와 가능한 발현중 각각 하나에 대한 크기 사이의 상관관계를 추론할 수 있다. 따라서, 기기 학습은 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계 중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하는데 이용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 내용을 제한하지는 않으나, 환자의 치료 권고를 포함하는 출력 데이터를 생성시키는 일반적으로 바람직하다. 샘플 질병 세포는 환자로부터 취해질 수 있으며, 샘플 질병 세포에 존재하는 발현의 크기가 측정되어 생성된 치료 권고는 이러한 측정된 발현의 크기를 기반으로 한다.
다양한 관점에서 볼 때, 복수의 구별되는 질병 세포주는 약물에 대한 민감성에 있어서 서로 상이할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 복수의 구별되는 질병 세포주의 제 1 세트는 약물로의 처리에 민감하며, 복수의 구별되는 질병 세포주의 제 2 세트는 약물로의 처리에 저항성을 띤다.
오믹스 데이터에 있어서, 모든 공지된 오믹스 데이터는 적합한 것으로 고려되며, 바람직한 오믹스 데이터는 유전자 복사 수 데이터, 유전자 돌연변이 데이터, 유전자 메틸화 데이터, 유전자 발현 데이터, RNA 스플라이스 정보 데이터, siRNA 데이터, RNA 번역 데이터 및 단백질 활성 데이터를 포함한다. 마찬가지로, 많은 데이터 포맷이 본원에 사용하기에 적합한 것으로 간주되나, 특히 바람직한 데이터 포맷은 PARADIGM 데이터세트이다. 경로 요소 데이터는 상당히 다양할 수 있으나, 경로 요소 데이터는 유전자의 발현 상태, 단백질의 단백질 수준, 및/또는 단백질의 단백질 활성을 포함한다.
또 다른 관점에서 볼 때, 본 발명자는 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터를 기반으로, 약물을 사용하여 질병을 치료하기 위한 마커를 결정하기 위한 시스템을 고찰한다. 시스템은 각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 유래된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하기 위한 경로 모델 데이터베이스를 포함하며, 각 데이터 세트는 복수의 경로 요소 데이터를 포함한다. 시스템은 경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결된 기계 학습 시스템을 추가로 포함한다. 기계 학습 시스템은 (i) 복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 수용하고 (여기에서, 민감성 데이터는 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타냄), (ii) 경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 상관관계를 갖는 발현을 추정하고, (iii) 상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타낸 임계 발현 수준을 결정하도록 프로그래밍된다.
상기 주지된 바와 같이, 발현은 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정됨이 고려된다. 기계 학습 시스템은 (i) 복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 한 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키고, (ii) 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 사이의 상관관계를 추론함으로써 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 대한 발현을 추정하도록 프로그래밍된다. 또한, 기계 학습 시스템은 기계 학습을 이용하여 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계 중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하도록 추가로 프로그래밍될 수 있다.
또 다른 관점에서 볼 때, 본 발명자들은 기계 학습 시스템을 포함하는 컴퓨터 시스템이 방법을 수행하게 하기 위한 프로그램 명령어를 갖는 지속적 컴퓨터 판독 매체를 고려한다. 기계 학습 시스템은 각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 유래된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하는 경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결되며, 여기에서 각 데이터 세트는 복수의 경로 요소 데이터를 포함한다. 본 방법은 (i) 복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 기계 학습 시스템에 의해 수용하는 단계로서, 민감성 데이터가 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중의 각각 하나의 민감성 수준을 나타내는 단계, (ii) 경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 상관관계를 갖는 발현을 기계 학습 시스템에 의해 추정하는 단계, 및 (iii) 상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타낸 임계 발현 수준을 기계 학습 시스템에 의해 결정하는 단계를 포함한다.
가장 전형적으로, 발현은 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정된다. 추가로, 발현을 추정하는 단계는 (i) 복수의 경로 요소 데이터에 상응하는 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 하나의 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키는 단계, 및 (ii) 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 사이의 상관관계를 기계 학습 시스템에 의해 추론하는 단계를 포함한다. 추정 단계는 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 대해 수행될 수 있음을 이해해야 한다. 이어서 기계 학습은 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계 중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하는데 이용될 수 있다.
도 1은 일부 구체예의 예시적인 기계 학습 시스템을 묘사한다.
도 2는 특정 처리에 반응하는 세포주의 다양한 민감성 수준을 나타내는 그래프를 묘사한다.
도 3은 세포주에 존재하는 측정된 발현의 크기와 세포주의 민감성 수준 사이의 관계를 나타내는 그래프를 묘사한다.
도 4는 세포주에 존재하는 또 다른 측정된 발현의 크기와 세포주의 민감성 수준 사이의 관계를 나타내는 그래프를 묘사한다.
도 5는 세포주에 존재하는 추가의 또 다른 측정된 발현의 크기와 세포주의 민감성 수준 사이의 관계를 나타내는 그래프를 묘사한다.
도 6은 세포주에 존재하는 또 다른 측정된 발현의 크기와 세포주의 민감성 수준 사이의 관계를 나타내는 그래프를 묘사한다.
상세한 설명
컴퓨터에 관한 어떠한 언어도 서버, 인터페이스, 시스템, 데이터베이스, 에이전트, 피어 (peer), 엔진, 모듈, 컨트롤러, 또는 개별적으로 또는 총괄적으로 작동하는 다른 유형의 컴퓨팅 장치를 포함하는 컴퓨팅 장치의 임의의 적합한 조합을 포함하는 것으로 해석되어야 함을 주지해야 한다. 컴퓨팅 장치가 유형의 지속적 컴퓨터 판독 저장 매체 (예를 들어, 하드 드라이브, 솔리드 스테이트 드라이브, RAM, 플래쉬, ROM 등)에 저장된 소프트웨어 명령을 실행하도록 구성된 프로세서를 포함함을 이해해야 한다. 소프트웨어 명령은 바람직하게는 기재된 장치와 관련하여 하기 논의된 바와 같은 역할, 이행능 또는 기타 기능을 제공하도록 컴퓨팅 기기를 설정한다. 특히 바람직한 구체예에서, 다양한 서버, 시스템, 데이터베이스 또는 인터페이스는 가능하게는, HTTP, HTTPS, AES, 공개-개인 키 교환 (public-private key exchange), 웹 서비스 API, 공지된 금융 거래 프로토콜, 또는 기타 전자 정보 교환 방법을 기반으로 하는 표준 프로토콜 또는 알고리즘을 사용하여 데이터를 교환한다. 데이터 교환은 바람직하게는, 패킷-교환 망, 인터넷, LAN, WAN, VPN 또는 기타 유형의 패킷 교환 망을 통해 수행된다.
하기 논의는 본 발명의 내용의 많은 예시적 구체예를 제공한다. 각 구체예가 본 발명의 요소의 단일 조합을 나타내지만, 본 발명의 내용은 기재된 요소의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 간주된다. 따라서, 한 구체예가 요소 A, B 및 C를 포함하며, 두 번째 구체예가 요소 B 및 D를 포함한다면, 본 발명의 내용은 또한 정확하게 기재하지 않았다 하더라도 A, B, C 또는 D의 다른 나머지 조합을 포함하는 것으로 또한 간주된다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 기술되지 않는 한, 용어 "~에 연결된 (coupled to)"은 직접 연결 (여기에서 서로 연결되는 두 요소는 서로 접촉됨) 및 간접 연결 (여기에서 적어도 하나의 추가적인 요소가 두 요소 사이에 연결됨) 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "~에 연결된" 및 "와 연결된"은 동의어로 사용된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 내용의 특정 구체예를 기술하고 청구하는데 사용된 성분의 양, 특성 예컨대, 농도, 반응 조건 및 기타 등등을 나타내는 수는 용어 "약"에 의해 일부 경우에는 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구체예에서, 기록된 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 변수는 특정 구체예에 의해 수득하고자 하는 요망되는 특성에 따라 변화될 수 있는 근사치이다. 일부 구체예에서, 수치 변수는 보고된 유효 숫자 자릿수의 수를 고려하여 일반적인 반올림 방식을 적용함으로써 이해되어야 한다. 본 발명의 내용의 일부 구체예의 넓은 범위를 지정하는 수치 범위 및 변수가 근사치이지만, 특정 예에서 제시된 수치 값은 실행가능한 것으로서 정확하게 보고된다. 본 발명의 내용의 일부 구체예에서 제시된 수치 값은 이들 각 평가 측정에서 발견된 표준 편차로부터 어쩔 수 없이 발생하는 특정 오차를 가질 수 있다.
본원의 설명 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 단수 형태의 의미는 문맥에서 명백하게 다르게 기술하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 또한, 본원의 설명에 사용된 바와 같이, "에서 (in)"의 의미는 문맥에서 명백하게 다르게 기술하지 않는 한 "에서 (in)" 및 "상에서 (on)"를 포함한다.
문맥에서 반대로 기술되지 않는 한, 본원에서 제시된 모든 범위는 이들의 끝점을 내포하는 것으로 해석되어야 하며, 개방형 범위는 단지 상업적으로 실용 가치를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 서술은 단지 범위내에 속하는 각 별도의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 제공하고자 하는 것이다. 본원에 달리 언급되지 않는 한, 범위내의 각 개별적인 값은 이것이 본원에 개별적으로 언급되는 것과 같이 명세서 내에 통합된다. 유사하게는, 값의 모든 목록은 문맥이 상반되게 언급되지 않는 한 중간의 값을 내포하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 다르게 언급되거나 또는 문맥상 명백하게 상반되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원의 특정 구체예에 있어서 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명의 내용을 더욱 잘 설명하기 위한 것이며 청구되지 않았다면 본 발명의 내용의 범위에 대한 제한을 제기하는 것은 아니다. 명세서의 언어는 본 발명의 내용의 실시에 필수적인 임의의 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 기재된 본 발명의 내용의 대안적 요소 또는 구체예의 그룹화는 제한으로서 해석되지 않는다. 각 군의 구성원은 본원에서 발견된 다른 요소 또는 군의 다른 구성원과 임의로 조합되어 또는 개별적으로 언급되고 청구될 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원은 편리 및/또는 특허성의 이유로 군에 포함되거나 군으로부터 제거될 수 있다. 임의의 이러한 내포 또는 제거가 발생하는 경우, 명세서는 본원에서 변형된 바와 같은 군을 함유하는 것으로 간주되어 따라서, 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마커쉬 군의 기술된 설명을 충족시킨다.
본 발명의 내용은 진단 평가가 확인되는 장치, 시스템 및 방법을 제공하는데, 진단 평가는 특정 치료 (예를 들어, 약물, 약제 화합물, 치료학적 연대 등)가 환자 세포의 하나 이상의 특징을 기반으로 하여 특정 환자에 효과적인지의 여부를 결정하기 위한 것이다. 하나 이상의 질병을 치료할 가능성이 있는 약물 또는 기타 치료제가 개발되면, 약물은 질병과 관련된 다양한 세포주에 다양한 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들어, 한 질병 세포주는 약물에 극도로 민감할 수 있는 반면 (예를 들어, 약물은 이러한 세포주에 있어서 질병을 억제하는데 매우 효과적임), 다른 질병 세포주는 약물에 대해 극도로 저항성을 띨 수 있다 (예를 들어, 약물은 이러한 세포주에 있어서 질병을 억제하는데 매우 비효과적임). 이러한 민감성 데이터 및 다른 형태의 평가 결과의 수집은 질환, 병 및 질병의 진단 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 각 세포주가 약물에 대해 어떻게 반응하는지에 대한 정보 (약물에 대한 세포주의 민감성 수준)가 상당히 용이하게 (예를 들어, 다양한 세포주에 약물을 도입하고 이들의 반응을 측정함으로써) 수집될 수 있지만, 환자로부터 취해진 샘플 세포를 이용하여 이의 상응하는 세포주를 시사하고, 따라서 예측된 약물 유효성을 제시하는 것은 여전히 도전으로 남아있다.
따라서, 본 발명의 내용의 일 양태에서, 기계 학습 시스템은 세포주에 존재하는 많은 다양한 측정 가능한 세포 특징 중에서 약물 또는 기타 형태의 치료에 대한 다양한 세포주의 민감성 데이터와 바람직한 상관관계를 갖는 측정 가능한 세포 특징을 추정하도록 프로그래밍된다. 이어서 기계 학습 시스템은 상관관계를 기반으로 하여, 약물의 투여 또는 다른 형태의 치료를 권고하기 위해 환자가 나타내야 하는 세포 특징의 임계 수준을 결정하도록 프로그래밍된다.
일부 구체예에서, 기계 학습 시스템은 경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결된다. 일부 구체예에서, 경로 모델 데이터베이스는 게놈 모델에 대한 데이터 통합을 이용한 경로 인식 알고리즘 (Pathway Recognition Algorithm Using Data Integration on Genomic Models (PARADIGM)) 데이터베이스를 포함하며, 이는 2011년 4월 29일 출원된 찰스 제이, 바스케 (Charles J. Vaske) 등의 국제 공개 WO2011/139345 및 2011년 10월 26일 출원된 찰스 제이. 바스케 등의 국제 공개 WO 2013/062505에 추가로 기술되어 있다.
경로 모델 데이터베이스는 각각 다수의 구별되는 질병 세포주의 오스믹 데이터로부터 유래된 다수의 데이터 세트를 저장한다. 각각 다른 데이터 세트는 다른 질병 세포주에 상응하는 경로 요소 데이터를 포함한다. 기계 학습 시스템은 경로 모델 데이터베이스를 사용하여, 많은 측정 가능한 세포 특징의 각 세포 발현에 있어서 경로 모델 데이터베이스에 저장된 경로 요소 데이터에 따라 다수의 구별되는 질병 세포주의 발현의 크기를 추정하는 데이터를 생성하도록 프로그래밍된다.
그 후, 기계 학습 시스템은 각 세포 특징에 있어서, 다수의 구별되는 질병 세포주와 관련하여 민감성 데이터와 세포 발현의 추정된 크기 사이의 상관관계를 추론하도록 프로그래밍된다. 이들 추론된 상관관계를 비교함으로써, 기계 학습 시스템은 다수의 질병 세포주와 관련하여 민감성 데이터와 가장 바람직한 (예를 들어, 가장 우수하게 적합한) 상관관계를 갖는 단일 발현을 확인할 수 있다. 일부 구체예에서, 기계 학습 시스템은 기계 학습 알고리즘 (예를 들어, 서포트 벡터 머신 (Support Vector Machines (SVM) 등)을 이용하여 민감성 데이터와 가장 바람직한 상관관계를 갖는 단일 발현을 확인한다. SVM 기계 학습 알고리즘에 대한 더욱 상세한 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된 벤-휴어 (Ben-Hur) 등의 "서포트 벡터 머신에 대한 사용자 안내 (A User's Guide to Support Vector Machines)"라는 제목의 문헌에 기술되어 있다. 단일 발현이 민감성 데이터와 가장 바람직한 상관관계를 갖는 단일의 측정 가능한 세포 특징, 이들의 조합 또는 정렬을 포함할 수 있음이 고려된다.
본 발명의 내용의 한 관점에서, 민감성 데이터 또는 기타 평가 결과는 특정 결과를 생성하는데 필요한 치료의 양을 기반으로 할 수 있다. 치료는 비제한적으로, 항신생물성 약물, 치료학적 및/또는 예방학적 약제, 기능식품 제제, 및 기타 화합물의 투여는 물론 방사선, 운동, 단식, 정신요법, 및 기타 양상 및 식이요법을 포함한다. 평가 결과의 특성은 매우 다양할 수 있으며, 약물로의 치료에 대한 반응성 (예를 들어, GI50 값, IC50 값), 전신 효과, 아폽토시스의 유발, 국소 효과, 및 세포 효과를 포함할 수 있다.
본 발명의 내용은 측정 가능한 세포 특징에 효소 활성, 조절 활성, 대사 활성, 전사, 번역 및/또는 번역후 변형을 포함하는 발현 활성, 시그널링 경로 및 기타 다양한 세포 경로는 물론 수용체, 키나제, 조절 요소 및 기타 세포 복합체 또는 요소를 포함시키는 것으로 고려된다. 세포 특징은 적어도 추정된 또는 공지된 분자 표적을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다. 일부 구체예에서, 농도 또는 세포 특징의 기타 정량적 서술은 특징을 한정하는데 이용된다.
기계 학습 시스템이 추정하도록 프로그래밍된 단일 세포 발현은 단일 특징, 특징의 조합 또는 특징의 정렬일 수 있다. 단일의 측정 가능한 특징을 추정하기 위해, 기계 학습 시스템은 다양한 세포주의 민감성 데이터를 먼저 수용하도록 프로그래밍된다. 민감성 데이터는 기술자 또는 기기에 의해 실험실 또는 기타 적합한 환경에서 다양한 평가 또는 절차를 수행함으로써 수집될 수 있다.
기술된 기법은 의학 종사자가 환자의 질병 세포주를 기반으로 환자에 맞춤형 치료를 제공하게 하는 것을 포함하는 많은 유리한 기술 효과를 제공함을 이해해야 한다.
도 1은 본 발명의 내용의 일부 구체예의 예시적인 기계 학습 시스템 (100)을 묘사한다. 기계 학습 시스템 (100)은 데이터베이스 인터페이스 모듈 (110), 기계 학습 매니저 (120), 사용자 인터페이스 모듈 (130), 상관관계 모듈 (140), 및 마커 결정 모듈 (150)을 포함한다. 기계 학습 매니저 (120)는 사용자 인터페이스 모듈 (130), 데이터베이스 인터페이스 모듈 (110), 상관관계 모듈 (140), 및 마커 결정 모듈 (150)에 명령을 보내고 이들로부터 정보 및/또는 기타 데이터 요소를 수용하도록 프로그래밍된다. 기계 학습 매니저 (120)는 또한 모듈 (110, 130, 140, 및 150) 간에 데이터 요소를 전송하기 위한 전달자로서 작용한다. 기계 학습 매니저 (120)는 인터페이스 모듈 (110 및 130)로부터 분석 모듈 (140 및 150)로, 상관관계 모듈 (140)과 마커 결정 모듈 (150) 사이로, 그리고 궁극적으로 사용자 단말기 (138)로의 출력을 위해 사용자 인터페이스 모듈 (130)로 데이터 요소의 흐름을 유도한다.
사용자 인터페이스 모듈 (130)은 입력 기기 (예를 들어, 컴퓨터 단말기 등)에 정보적으로 연결되어 실험실 (132)로부터의 각 조사된 세포주에 상응하는 데이터 세트를 수용한다. 사용자 인터페이스 모듈 (130)에서 수용된 데이터 세트는 치료 유효성 데이터 (136) 및 오믹스 데이터 (134)를 포함한다. 오믹스 데이터 및 치료 유효성 데이터를 생성시키는데 적합한 다양한 절차, 검사 및 분석은 실험실 (132)에 의한 각 조사된 세포주에 대해 수행된다. 그 결과, 치료 유효성 데이터 (136) 및 오믹스 데이터 (134)는 각 조사된 세포주로부터 유래된다.
오믹스 데이터는 비제한적으로, 게노믹스, 리피도믹스, 프로테오믹스, 트랜스크립토믹스, 메타볼로믹스, 메타보노믹스, 영양 게노믹스 및 기타 특징 및 세포의 생물학적 기능에 관한 정보를 포함한다. 조사된 세포주는 단일 또는 다수의 다양한 조직 또는 해부학적 영역으로부터의 세포, 단일 또는 다수의 상이한 숙주로부터의 세포는 물론, 조합의 임의의 순열을 포함할 수 있다. 추가로, 조사된 세포주는 건강한 세포, 건강하지 않은 세포 또는 임의의 조합일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 조사된 세포주는 신생물 세포를 포함한다.
본 발명의 내용의 일부 구체예에서, 평가된 치료는 다수 질병 치료에 효과적일 수 있다. 이와 같이, 조사된 세포주는 바람직하게는, 다수의 상이한 조직 및 해부학적 영역으로부터의 세포, 별개의 질병, 질환 또는 병에 걸린 다수의 세포, 또는 이 둘 모두의 일부 조합을 포함한다.
실험실 (132)에 의해 생성된 오믹스 데이터 (134)는 각 조사된 세포주의 다양한 특징을 평가하기에 충분한 정보를 포함함이 본 발명의 내용에 의해 고찰된다. 세포 특징은 효소 활성, 조절 활성, 대사 활성, 전사, 번역 및/또는 번역후 변형을 포함하는 발현 활성, 시그널링 경로 및 기타 다양한 세포 경로는 물론 수용체, 키나제, 조절 요소 및 기타 세포 구조물, 복합체 또는 요소를 포함한다.
도 1에 묘사된 구체예에서, 평가된 치료와 관련된 검사 결과는 치료 유효성 데이터 (136)를 포함한다. 치료 유효성 데이터 (136)는 치료가 다양한 구별되는 세포주에 대해 어떻게 효과적인지를 나타낸다. 즉, 치료 유효성 데이터 (136) (또한, "민감성 데이터"로서 공지됨)는 각 세포주가 특정 치료에 대해 얼마나 민감한지 (예를 들어, 극도로 민감함 내지 극도로 저항성의 범위)를 나타내는 데이터를 포함한다. 치료는 항신생물성 약물, 치료학적 및/또는 예방학적 약제, 기능식품 제제, 및 기타 화합물의 투여와 같은 약물 치료는 물론 방사선, 운동, 단식, 정신요법, 및 기타 양상 및 식이요법을 포함할 수 있다. 또한, 평가된 치료는 화합물의 투여 및/또는 양상의 임의의 합당한 조합을 포함할 수 있다. 평가 결과의 특성은 상당히 다양할 수 있으며, 약물로의 치료에 대한 반응성 (예를 들어, GI50 값, IC50 값), 전신 효과, 국소 효과, 및 세포 효과를 포함할 수 있다.
특정 치료에 대한 치료 유효성 데이터 (136)를 유도하고 측정하는 많은 방식이 존재한다. 예를 들어, 유효성 데이터는 각각 및 모든 질병 세포주에 평가된 치료제를 투여함으로써 유도될 수 있으며, 각 질병 세포주에 대한 평가된 치료제의 효과를 측정할 수 있다. 측정은 세포주에서의 질병의 임계 억제 효과를 수득하는데 요구되는 약물의 양 (예를 들어, 질병의 활성을 반으로 감소시키는데 필요한 약물의 양)을 기반으로 할 수 있다.
도 2는 NANT3456이 세포주 세트에 얼마나 효과적인지를 나타내는 치료 유효성 데이터 (136)의 예시적 세트를 그래프로 나타낸 그래프 (200)를 예시한다. NANT3456은 본원에 참조로서 통합된 2014년 5월 8일 공개된 WO/2014/071378에 더욱 상세히 기술되어 있다. 일부 구체예에서, 도 2의 데이터 포인트는 다양한 조직으로부터 구별되는 세포주, 동일한 조직으로부터 구별되는 세포주 또는 이들의 임의의 조합을 나타낸다. 또한, 세포주는 단일 숙주, 다수의 별개의 숙주 또는 임의의 조합으로부터 유래될 수 있다. 이러한 예에서, NANT3456은 세포주 (예를 들어, 세포주 MV411, TT, AN3CA, K562, PC3, HCT116, ASPC1, MDAMB231, TF1, NCIH23, MIAPACA2, HS766T, CAPAN2, A549, HT29, U937, BXPC3, CAPAN1, 및 SU8686) 세트와 관련된 질병을 치료할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 그래프 (200)에서 다양한 흑색 원형 데이터 포인트 (260 및 265)는 상기 예시된 다양한 세포주를 나타낸다. 예를 들어, 데이터 포인트 (225)는 세포주 MV411를 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (230)는 세포주 TT를 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (235)는 세포주 PC3을 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (240)는 NCIH23을 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (245)는 세포주 HT29를 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (250)는 세포주 CAPAN1을 나타낼 수 있으며, 기타 등등이 있다.
그래프 (200)의 유일한 축 (축 205)은 가능한 치료 유효성 값의 범위 (예를 들어, -4 내지 6)를 나타낸다. 이러한 예에서, 치료 유효성 값은 약물/치료에 있어서 GI50 값에 대한 약물 나노몰 농도의 log10 단위로 나타낸다 (예를 들어, 임계 유효성을 달성하기 위한 약물 농도의 양). 따라서, -4의 치료 유효성 값 (그래프 (200)의 먼 왼쪽)은 약물이 치료에 대해 극도로 민감함을 나타내며, 치료 유효성 값 6 (그래프 (200)의 먼 오른쪽)은 약물이 치료에 대해 극도로 저항성을 띰을 나타낸다. 이와 같이, 그래프 (200)에 도시된 바와 같이, 세포주 (225, 230, 및 235)는 세포주 (240, 245, 및 250)보다 NANT3456에 더욱 민감하다.
치료 유효성 데이터 (136) 및 오믹스 데이터 (134)를 수용하면, 사용자 인터페이스 모듈 (130)은 기계 학습 매니저 (120)에 이들 데이터 세트를 전송하도록 프로그래밍된다. 이어서, 기계 학습 매니저는 치료 유효성 데이터 (136) 및 오믹스 데이터 (134)를 상관관계를 생성하기 위한 상관관계 모듈 (140)에 보낸다. 일부 구체예에서, 치료 유효성 데이터 (136)를 수용하면, 상관관계 모듈 (140)은 먼저 세포주를 치료 유효 데이터 (136)를 기반으로 하여 2개의 군 (민감성 세포주 및 저항성 세포주)로 나눈다 (분류된다).
이들 구체예 중 일부에서, 상관관계 모듈 (140)은 임계 유효성 값을 확인함으로써, 임계 유효성 값 아래에 속하는 세포주 (임계 유효성 값보다 더욱 민감하거나 효과적임)는 민감성 세포주로서 간주되고 임계 유효성 값 위에 속하는 세포주 (임계 유효성 값보다 덜 민감하거나 덜 효과적임)가 저항성 세포주인 것으로 간주되도록 세포주 세트를 나눌 수 있다. 임계 유효성 값은 이러한 치료 유효성 데이터 세트 (136)에서 모든 치료 유효성 값의 중간 값을 취함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 상관관계 모듈 (140)은 1.7 (그래프 (200)의 점선 (220)에 의해 나타냄)인 임계 유효 값을 생성시킬 수 있다. 이와 같이, 데이터 포인트 군 (260) (세포주 (225, 230,및 235)를 포함하는 흑색 원형 데이터 포인트로 나타냄)에 의해 나타낸 세포주는 민감성 세포주로서 간주되며, 데이터 포인트 군 (265) (세포주 (240, 245, 및 250)를 포함하는 백색 원형 데이터 포인트로 나타냄)에 의해 나타낸 세포주는 저항성 세포주로서 간주된다. 일부 구체예에서, 민감성 군 및 저항성 군으로의 세포주 분할은 다양한 기계 학습 알고리즘이 오믹스 데이터 (134)와 치료 유효성 데이터 (136) 간의 상관관계를 추정하게 한다. 상관관계 추정에 대한 상세한 내용은 하기 추가로 설명될 것이다.
도 1을 다시 참조하여, 기계 학습 시스템 (100)의 데이터베이스 인터페이스 모듈 (110)은 경로 모델 데이터베이스 (160)에 정보적으로 연결되어 경로 모델 데이터베이스 (160)로부터 기계 학습 시스템 (100)으로 데이터 세트를 전달한다. 일부 구체예에서, 경로 모델 데이터베이스는 각각 다수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 유래된 다수의 데이터 세트를 저장한다. 각각의 상이한 데이터 세트는 상이한 질병 세포주에 상응하는 경로 요소 데이터를 포함한다. 일부 구체예에서, 예로서, 경로 모델 데이터베이스는 게놈 모델에 대한 데이터 통합을 이용한 경로 인식 알고리즘 (PARADIGM) 데이터베이스를 포함하며, 이는 2011년 4월 29일 출원된 찰스 제이, 바스케 (Charles J. Vaske) 등의 국제 공개 WO2011/139345 및 2011년 10월 26일 출원된 찰스 제이. 바스케 등의 국제 공개 WO 2013/062505에 추가로 기술되어 있다.
일부 구체예에서, 데이터 세트는 경로 모델 데이터베이스 (160)와 인터페이스 모듈 (110) 간에 전송되고 수용되어, 새로운 데이터가 인터페이스 모듈 (110)에 의해 경로 모델 데이터베이스 (160)에 추가되게 한다.
기계 학습 시스템 (100)의 상관관계 모듈 (140)은 경로 모듈 데이터베이스 (160)로부터의 데이터 세트와 조합하여 약물 유효성 데이터 (136) 및 오믹스 데이터 (134)로부터의 데이터 세트간의 상관관계를 분석하고 평가하도록 프로그래밍된다. 이러한 데이터 세트는 데이터 세트 (142)에서 예로서 묘사된다. 일부 구체예에서, 상관관계 모듈 (140)은 조사된 세포주 약물 유효성의 일부 또는 전부와 세포주에 존재하는 모든 가능한 발현간의 상관관계를 평가하도록 프로그래밍된다. 이를 행하기 위해, 상관관계 모듈 (140)은 먼저 질병 세포주에서 발견될 수 있는 모든 가능한 발현을 확인해야 한다. 가능한 발현은 질병 세포주에 존재하는 각각 및 모든 단일 특징, 및 특징의 조합의 임의의 및 모든 가능한 순열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특징 A, B 및 C가 질병 세포주에서 발견되는 경우, 가능한 발현은 특징 A, 특징 B, 특징 C, 특징 A와 B의 조합, 특징 A와 C의 조합, 특징 B와 C의 조합, 및 특징 A, B 및 C의 조합을 포함할 수 있다.
각 질병 세포주에 있어서, 상관관계 모듈 (140)은 경로 모델 데이터베이스 (160)에서 경로 요소 데이터를 트래버싱하여 다양한 가능한 발현의 크기를 추정한다. 이러한 추정 단계를 수행하기 위해, 일부 구체예의 상관관계 모듈 (140)은 각 세포주에 대한 오믹스 데이터 (134) (사용자 인터페이스 모듈 (130)을 통해 수용됨)를 취하고, 오믹스 데이터 (134)를 기반으로 경로 모델 데이터베이스 (160) 내에서 경로 요소 데이터를 트래버싱하고, 경로 요소 데이터에 존재하는 발현으로부터의 활성을 기록한다. 일부 구체예에서, 크기 추론은 상기 언급된 바와 같이 PARADIGM과 같은 컴퓨터 시스템에 의해 수행된다. 이어서, 확인된 가능한 발현 모두로부터의 각각의 발현에 있어서, 상관관계 모듈 (140)은 세포주의 발현 크기와 세포주의 치료 유효성 데이터 간의 상관관계를 추론한다. 도 3-6은 치료 유효성 데이터 및 경로 모델 데이터베이스 (160)로부터 추론된 발현 데이터를 사용하여, 상관관계 모듈 (140)에 의해 생성되는, 치료 유효성 데이터와 다양한 발현 간의 상관관계를 나타내는 다양한 그래프 (그래프 (300, 400, 500, 및 600))를 묘사한다.
예를 들어, 도 3은 발현 (복합물 A의 농도)과 치료 유효성 데이터 (136) 간의 상관관계를 보여주는 그래프(300)를 묘사한다. 축 (305)은 그래프 (200)의 축 (205)과 유사하며, 이는 치료 유효 값 (약물 NANT3456에 있어서 GI50 값에 대한 나노몰 약물 농도의 log10 단위로 표현됨)을 나타낸다. 축 (310)은 발현의 크기를 나타내며, 본 예에서는, 발현 크기: 낮은 크기 (축 (310)의 하단) 내지 높은 크기 (축 (310)의 상단)의 복합물 A의 농도를 나타낸다. 축 (310)에 따른 값은 발현의 노르말 농도의 분획으로 표현된다. 그래프 (200)와 유사하게, 그래프 (300)의 각 데이터 포인트는 상이한 세포주를 나타낸다. 예를 들어, 데이터 포인트 (225)는 세포주 MV411을 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (230)는 세포주 TT를 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (235)는 세포주 PC3를 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (240)는 NCIH23을 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (245)는 세포주 HT29를 나타낼 수 있으며, 데이터 포인트 (250)는 세포주 CAPAN1를 나타낼 수 있으며, 기타 등등이다.
유사하게는, 도 4는 상이한 발현 (복합물 B의 농도)과 치료 유효성 데이터 (136) 간의 상관관계를 보여주는 그래프 (400)를 묘사하며, 도 5는 상이한 발현 (복합물 A와 B의 농도)과 치료 유효성 데이터 (136) 간의 상관관계를 보여주는 그래프 (500)를 묘사하며, 도 6은 추가의 또 다른 발현 (복합물 C의 농도)과 치료 유효성 데이터 (136) 간의 상관관계를 보여주는 그래프 (500)를 묘사한다. 도 3 내지 6에서 도시된 바와 같이, 약물 NANT 3456의 다양한 발현과 치료 유효성 간의 상관관계는 다양할 수 있다. 일부 구체예에서, 상관관계 모듈 (140)은 추가의 분석을 위해 이러한 상관관계 데이터 모두를 마커 결정 모듈 (150)로 전송한다. 여기에서는 단지 4개의 상이한 발현에 대한 상관관계만이 도시되어 있지만, 상관관계 모듈 (140)은 모든 가능한 발현에 대한 더 많은 상관관계 그래프를 생성시킬 수 있음이 고려된다 (다양한 복합물, 복합물의 조합의 모든 순열 등).
상기 언급된 바와 같은, 마커 결정 모듈 (150)은 모든 가능한 발현 중에서, 상관관계 모듈 (140)로부터 수용한 상관관계 데이터를 기반으로 하여 가장 바람직한 (예를 들어, 가장 우수하게 적합한) 상관관계를 갖는 발현을 선택하고, 약물/치료제 투여를 권고하기 위해 환자가 나타내야 하는 임계 발현 크기 값을 결정하도록 프로그래밍된다. 일부 구체예에서, 결정 모듈 (150)은 먼저 상관관계 모듈 (140)에 의해 생성된 상관관계 모두에 있어서 민감성 세포주 (도 2로부터의 군 (260)) 및 저항성 세포주 (도 2로부터의 군 (265))를 최적으로 분리하는 임계 발현 크기 값을 발견하고, 임계 발현 크기 값이 어떻게 두 군의 세포주를 잘 분리하는지를 기반으로 하여 그러한 상관관계에 컨피던스 스코어 (confidence score)를 할당한다. 예를 들어, 두 군의 세포주를 값의 양측으로 적절하게 분리할 수 있는 한 크기 값이 존재하는 경우 (예를 들어, 모든 민감성 세포주는 그 값을 초과하는 발현 크기를 가지며 모든 저항성 세포주는 그 값 아래의 발현 크기를 갖거나, 또는 그 반대임), 마커 결정 모듈 (150)은 그 값을 임계 발현 값으로서 선택한다. 두 군의 세포주를 값의 양측으로 적절하게 분리할 수 있는 크기 값 범위가 존재하는 경우 (예를 들어, 모든 민감성 세포주는 그 값을 초과하는 발현 크기를 가지며 모든 저항성 세포주는 그 값 아래의 발현 크기를 갖거나, 또는 그 반대임), 마커 결정 모듈 (150)은 그 값 (예를 들어, 중간 값)의 어느 하나를 선택한다. 임계 발현 크기 값이 상기 시나리오에서 두 군의 세포주를 완전히 분리할 수 있기 때문에, 마커 결정 모듈 (150)은 상기 상관관계 각각에 대해 100% 컨피던스 스코어를 할당할 것이다.
다른 한편으로, 이러한 크기가 존재하지 않는 경우, 마커 결정 모듈 (150)은 가능한 가장 많은 수의 세포주를 분리하는 (예를 들어, 임계 크기 값에 있어서 그래프의 잘못된 측면에 적은 세포주가 나타나게 하는) 크기 값을 선택한다. 이들 시나리오에서, 마커 결정 모듈 (150)은 그래프의 잘못된 측면에 나타나는 세포주의 백분율에 의해 컨피던스 스코어를 감소시킨다.
상기 기술된 단계를 상관관계 그래프 (300)에 적용하여, 마커 결정 모듈 (150)은 임계 값으로서 크기 값 -0.18 (임계 (315)에 의해 도시된 바와 같음)을 선택할 것인데, 이는 가장 적은 수의 세포주가 그래프의 "잘못된" 측면에 나타나게 하기 때문이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 전체 24개 (24) 데이터 포인트 중에서 3개의 흑색 데이터 포인트 (군 (260)으로부터) 및 8개의 백색 데이터 포인트 (군 (265)로부터)는 임계 값의 잘못된 측면에 위치한다. 결론적으로, 그러한 임계 값을 갖는 복합물의 사용에 의해 위양성의 위험이 있다 (예를 들어, 환자가 민감성일 때 복합물을 기반으로 하는 임계 값이 환자를 저항성으로서 나타낼 수 있음). 따라서, 마커 결정 모듈 (150)은 13/24 (54%)의 컨피던스 스코어를 할당한다. 그렇지만 발현의 일부가 치료 유효성 데이터와 비례 관계를 가짐이 주지된다. 그러나, 일부 기타 발현 예컨대, 도 3에 도시된 발현 (복합물 A의 농도)은 치료 유효성 데이터와 역관계를 가질 수 있다. 즉, 세포에서 발견된 복합물 A의 더 적은 농도는 NANT3456 치료로 인한 더욱 효과적인 결과를 나타낸다. 이러한 구체예에서, 마커 결정 모듈 (150)은 또한, 환자 샘플 세포에서 발현의 농도 측정의 오차율로 인해 발현의 농도 (예를 들어, 복합물 A)에 대한 최소의 진단적으로 관련된 값을 또한 확인한다.
유사하게는, 그래프 (400)에 있어서, 마커 결정 모듈 (150)은 도 4의 임계값 (415)으로 나타낸 바와 같은 -0.25의 임계 크기 값을 선택하며, 20/24 (83%)의 컨피던스 스코어를 할당한다. 그래프 (400)에 도시된 상관관계는 발현과 치료 유효성 값 사이의 비례 관계를 보여준다. 그래프 (500)에 있어서, 마커 결정 모듈 (150)은 도 5의 임계값 (515)으로 나타낸 바와 같은 -0.16의 임계 크기 값을 선택하며, 20/24 (83%)의 컨피던스 스코어를 할당한다. 그래프 (500)에 도시된 상관관계는 발현과 치료 유효성 값 사이의 역관계를 보여준다. 그래프 (600)에 있어서, 마커 결정 모듈 (150)은 도 6의 임계값 (615)으로 나타낸 바와 같은 -0.29의 임계 크기 값을 선택하며 24/24 (100%)의 컨피던스 스코어를 할당한다. 그래프 (600)에 도시된 상관관계는 발현과 치료 유효성 값 사이의 비례 관계를 보여준다.
다양한 상관관계 그래프의 컨피던스 스코어를 기반으로 하여, 마커 결정 모듈 (150)은, 그래프 (600)에 있어서 발현 (복합물 C의 농도)이 치료 유효성 데이터와 가장 바람직한 상관관계를 갖는 것으로 결정하는데, 이는 가장 높은 (100%) 컨피던스 스코어를 갖기 때문이다. 그래프 (600)에 대한 임계 크기 값 (-0.29의 복합물 C의 농도)은 또한 약물 NANT3456이 환자에 대해 적합한지의 여부를 결정하기 위한 진단 평가의 일부로서 이용된다. 일부 구체예에서, 기계 학습 시스템 (100)은 또한 사용자에게 (사용자 단말기 (138)와 같은 출력 디스플레이 기기를 통해) 진단 평가 (본 예에서는 그래프 (600)와 같은 가장 바람직한 상관관계 그래프 및 임계 발현 크기 포함)를 제시한다 (나타낸다).
치료하기 위해 약물 NANT3456이 구상되는 질병 중 하나를 지닌 임의의 환자에 있어서, 환자로부터 샘플 질병 세포를 취할 수 있으며, 복합물 C에 대한 크기 값을 수득할 수 있다 (예를 들어, 샘플 질병 세포에서 복합물 C의 농도 측정). 진단 평가에 따르면, 샘플 세포가 노르말 농도의 분획으로서 -0.29보다 높은 복합물 C의 농도를 갖는 환자는 치료 (예를 들어, 약물 NANT3456를 취함)를 이용할 것이 권고되며, 샘플 세포가 -0.29의 노르말 농도보다 낮은 복합물 C의 농도를 갖는 환자는 치료 (예를 들어, 약물 NANT3456를 취함)를 이용하지 않을 것이 권고된다.
이미 기술된 것들 이외에 더 많은 변형이 본원의 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않으면서 가능함이 당업자에게 자명하다. 따라서, 본 발명의 내용은 첨부된 청구범위의 사상을 제외하고는 제한되지 않는다. 게다가, 본 명세서 및 청구범위 둘 모두를 해석하는데 있어서, 모든 용어는 문맥과 일관되는 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 요소, 성분 또는 단계를 언급하는데 있어서 비제한적 방식으로 해석되어야 하며, 이는 언급된 요소, 성분 또는 단계가 명시적으로 언급되지 않은 다른 요소, 성분 또는 단계와 존재하거나, 이용되거나 조합될 수 있음을 나타낸다. 명세서 청구범위가 A, B, C ... 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 것들 중 적어도 하나를 나타내는 경우, 이러한 글은 A 플러스 N, 또는 B 플러스 N 등이 아니라 군으로부터의 단지 하나의 요소가 요구되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (46)

  1. 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터 (omics data)를 기반으로, 약물을 사용하여 질병을 치료하기 위한 마커를 결정하는 방법으로서,
    경로 모델 데이터베이스를 기계 학습 시스템에 정보적으로 연결시키는 단계로서, 경로 모델 데이터베이스는 각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 유래된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하고, 각 데이터 세트는 복수의 경로 요소 데이터를 포함하는 단계;
    복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 기계 학습 시스템에 의해 수용하는 단계로서, 민감성 데이터가 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타내는 단계;
    경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱 (traversing)함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 상관관계를 갖는 발현을 기계 학습 시스템에 의해 추정하는 단계; 및
    상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타내는 임계 발현 수준 (threshold expression level)을 기계 학습 시스템에 의해 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 발현이 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정되는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 발현 추정이 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 있어서,
    복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 한 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키고;
    복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 간의 상관관계를 기계 학습 시스템에 의해 추론하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 기계 학습을 이용하여 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 복수의 구별되는 질병 세포주 중 예시적 질병 세포를 약물로 평가함으로써 민감성 데이터를 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 발현이 적어도 복합물의 농도에 의해 규정되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 발현이 적어도 다중 복합물의 조합물의 농도에 의해 규정되는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 발현이 적어도 2개 이상의 복합물 사이의 농도의 비에 의해 규정되는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 환자를 위한 치료 권고를 포함하는 출력 데이터를 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    환자로부터 샘플 질병 세포를 취하고;
    샘플 질병 세포에 존재하는 발현의 크기를 측정하는 것을 추가로 포함하며, 치료 권고가 측정된 발현 크기를 기반으로 생성되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 복수의 구별되는 질병 세포주가 약물에 대한 민감성에 있어서 서로 상이한 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 복수의 구별되는 질병 세포주의 제 1 세트가 약물로의 치료에 민감하며, 복수의 구별되는 질병 세포주의 제 2 세트는 약물로의 치료에 저항성인 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 오믹스 데이터가 유전자 복사 수 데이터, 유전자 돌연변이 데이터, 유전자 메틸화 데이터, 유전자 발현 데이터, RNA 스플라이스 정보 데이터, siRNA 데이터, RNA 번역 데이터 및 단백질 활성 데이터로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 구별되는 데이터 세트가 PARADIGM 데이터세트인 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 경로 요소 데이터가 유전자의 발현 상태, 단백질의 단백질 수준 및/또는 단백질의 단백질 활성인 방법.
  16. 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터를 기반으로, 약물을 사용하여 질병을 치료하기 위한 마커를 결정하는 시스템으로서,
    각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 추론된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하는 경로 모델 데이터베이스로서, 각각의 데이터 세트가 복수의 경로 요소 데이터를 포함하는, 경로 모델 데이터베이스; 및
    경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결되어 있으며,
    복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 수용하고 (민감성 데이터는 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타냄),
    경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 상관관계를 갖는 발현을 추정하고,
    상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타내는 임계 발현 수준을 결정하도록 프로그래밍된 기기 학습 시스템을 포함하는, 시스템.
  17. 제 1항에 있어서, 발현이 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정되는, 시스템.
  18. 제 17항에 있어서, 기계 학습 시스템이, 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 있어서,
    복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 한 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키고;
    복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 간의 상관관계를 추론함으로써 발현을 추정하도록 프로그래밍된, 시스템.
  19. 제 18항에 있어서, 기계 학습 시스템이 기계 학습을 이용하여 가능한 발현에 상응하는 유래된 상관관계 중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하도록 추가로 프로그래밍된 시스템.
  20. 기계 학습 시스템을 포함하는 컴퓨터 시스템이 방법을 수행하도록 하기 위한 프로그램 명령어를 갖는 지속적 컴퓨터 판독 매체로서,
    기계 학습 시스템은 각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 추론된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하는 경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결되어 있으며, 각각의 데이터 세트는 복수의 경로 요소 데이터를 포함하며,
    상기 방법은
    복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 기계 학습 시스템에 의해 수용하는 단계로서, 민감성 데이터가 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타내는 단계;
    경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와의 상관관계를 갖는 발현을 기계 학습 시스템에 의해 추정하는 단계; 및
    상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타내는 임계 발현 수준을 기계 학습 시스템에 의해 결정하는 단계를 포함하는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.
  21. 제 20항에 있어서, 발현이 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정되는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.
  22. 제 21항에 있어서, 발현을 추정하는 단계가 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 있어서,
    복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 한 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키는 단계;
    복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 간의 상관관계를 기계 학습 시스템에 의해 추론하는 단계를 포함하는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.
  23. 제 22항에 있어서, 기계 학습을 이용하여 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하는 단계를 추가로 포함하는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.
  24. 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터를 기반으로, 약물을 사용하여 질병을 치료하기 위한 마커를 결정하는 방법으로서,
    경로 모델 데이터베이스를 기계 학습 시스템에 정보적으로 연결시키는 단계로서, 경로 모델 데이터베이스는 각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 유래된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하고, 각 데이터 세트는 복수의 경로 요소 데이터를 포함하는 단계;
    복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 기계 학습 시스템에 의해 수용하는 단계로서, 민감성 데이터가 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타내는 단계;
    경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 상관관계를 갖는 발현을 기계 학습 시스템에 의해 추정하는 단계; 및
    상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타내는 임계 발현 수준을 기계 학습 시스템에 의해 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 발현이 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정되는 방법.
  26. 제 24항 또는 제 25항에 있어서, 발현 추정이 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 있어서,
    복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 한 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키고;
    복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 간의 상관관계를 기계 학습 시스템에 의해 추론하는 것을 포함하는 방법.
  27. 제 24항 내지 제 26항 중의 어느 한 항에 있어서, 기계 학습을 이용하여 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제 24항 내지 제 27항 중의 어느 한 항에 있어서, 복수의 구별되는 질병 세포주 중 예시적 질병 세포를 약물로 평가함으로써 민감성 데이터를 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  29. 제 24항 내지 제 28항 중의 어느 한 항에 있어서, 발현이 적어도 복합물의 농도에 의해 규정되는 방법.
  30. 제 24항 내지 제 29항 중의 어느 한 항에 있어서, 발현이 적어도 다중 복합물의 조합물의 농도에 의해 규정되는 방법.
  31. 제 24항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 있어서, 발현이 적어도 2개 이상의 복합물 사이의 농도의 비에 의해 규정되는 방법.
  32. 제 24항 내지 제 31항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자를 위한 치료 권고를 포함하는 출력 데이터를 생성시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제 24항 내지 제 32항 중의 어느 한 항에 있어서,
    환자로부터 샘플 질병 세포를 취하고;
    샘플 질병 세포에 존재하는 발현의 크기를 측정하는 것을 추가로 포함하며, 치료 권고가 측정된 발현 크기를 기반으로 생성되는 방법.
  34. 제 24항 내지 제 33항 중의 어느 한 항에 있어서, 복수의 구별되는 질병 세포주가 약물에 대한 민감성에 있어서 서로 상이한 방법.
  35. 제 24항 내지 제 34항 중의 어느 한 항에 있어서, 복수의 구별되는 질병 세포주의 제 1 세트가 약물로의 치료에 민감하며, 복수의 구별되는 질병 세포주의 제 2 세트는 약물로의 치료에 저항성인 방법.
  36. 제 24항 내지 제 35항 중의 어느 한 항에 있어서, 오믹스 데이터가 유전자 복사 수 데이터, 유전자 돌연변이 데이터, 유전자 메틸화 데이터, 유전자 발현 데이터, RNA 스플라이스 정보 데이터, siRNA 데이터, RNA 번역 데이터 및 단백질 활성 데이터로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제 24항 내지 제 36항 중의 어느 한 항에 있어서, 구별되는 데이터 세트가 PARADIGM 데이터세트인 방법.
  38. 제 24항 내지 제 37항 중의 어느 한 항에 있어서, 경로 요소 데이터가 유전자의 발현 상태, 단백질의 단백질 수준 및/또는 단백질의 단백질 활성인 방법.
  39. 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터를 기반으로, 약물을 사용하여 질병을 치료하기 위한 마커를 결정하는 시스템으로서,
    각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 추론된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하는 경로 모델 데이터베이스로서, 각각의 데이터 세트가 복수의 경로 요소 데이터를 포함하는, 경로 모델 데이터베이스; 및
    경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결되어 있으며,
    복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 수용하고 (민감성 데이터는 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타냄),
    경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 상관관계를 갖는 발현을 추정하고,
    상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타내는 임계 발현 수준을 결정하도록 프로그래밍된 기기 학습 시스템을 포함하는, 시스템.
  40. 제 39항에 있어서, 발현이 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정되는, 시스템.
  41. 제 39항 또는 제 40항에 있어서, 기계 학습 시스템이, 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 있어서,
    복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 한 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키고;
    복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 간의 상관관계를 추론함으로써 발현을 추정하도록 프로그래밍된 시스템.
  42. 제 39항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 기계 학습 시스템이 기계 학습을 이용하여 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계 중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하도록 추가로 프로그래밍된 시스템.
  43. 기계 학습 시스템을 포함하는 컴퓨터 시스템이 방법을 수행하도록 하기 위한 프로그램 명령어를 갖는 지속적 컴퓨터 판독 매체로서,
    기계 학습 시스템은 각각 복수의 구별되는 질병 세포주의 오믹스 데이터로부터 추론된 복수의 구별되는 데이터 세트를 저장하는 경로 모델 데이터베이스에 정보적으로 연결되어 있으며, 각각의 데이터 세트는 복수의 경로 요소 데이터를 포함하며,
    상기 방법은
    복수의 구별되는 질병 세포주와 관계된 민감성 데이터를 기계 학습 시스템에 의해 수용하는 단계로서, 민감성 데이터가 약물에 반응하는 복수의 구별되는 질병 세포주 중 각각 하나의 민감성 수준을 나타내는 단계;
    경로 모델 데이터베이스에서 복수의 구별되는 질병 세포주에 상응하는 복수의 경로 요소 데이터를 트래버싱함으로써 복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와의 상관관계를 갖는 발현을 기계 학습 시스템에 의해 추정하는 단계; 및
    상관관계를 기반으로, 질병을 치료하기 위해 약물을 권고하기 위한 환자가 나타내는 임계 발현 수준을 기계 학습 시스템에 의해 결정하는 단계를 포함하는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.
  44. 제 43항에 있어서, 발현이 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현으로부터 추정되는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.
  45. 제 43항 또는 제 44항에 있어서, 발현을 추정하는 단계가 복수의 질병 세포주에 존재하는 가능한 발현 중 각각 하나에 있어서,
    복수의 경로 요소 데이터에 따라 복수의 구별되는 질병 세포주에 존재하는 한 발현의 크기를 나타내는 데이터 포인트를 생성시키는 단계;
    복수의 구별되는 질병 세포주에 있어서 민감성 데이터와 한 발현의 크기 간의 상관관계를 기계 학습 시스템에 의해 추론하는 단계를 포함하는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.
  46. 제 43항 내지 제 45항 중의 어느 한 항에 있어서, 기계 학습을 이용하여 가능한 발현에 상응하는 추론된 상관관계중 최적의 상관관계를 갖는 발현을 추정하는 단계를 추가로 포함하는, 지속적 컴퓨터 판독 매체.

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