KR20160079572A - Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160079572A
KR20160079572A KR1020140191129A KR20140191129A KR20160079572A KR 20160079572 A KR20160079572 A KR 20160079572A KR 1020140191129 A KR1020140191129 A KR 1020140191129A KR 20140191129 A KR20140191129 A KR 20140191129A KR 20160079572 A KR20160079572 A KR 20160079572A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cell
disease
aging
individual
smurf2
Prior art date
Application number
KR1020140191129A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102360028B1 (ko
Inventor
최고봉
박준태
강현태
Original Assignee
삼성전자주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 삼성전자주식회사 filed Critical 삼성전자주식회사
Priority to KR1020140191129A priority Critical patent/KR102360028B1/ko
Priority to US14/925,746 priority patent/US9951336B2/en
Publication of KR20160079572A publication Critical patent/KR20160079572A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102360028B1 publication Critical patent/KR102360028B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y603/00—Ligases forming carbon-nitrogen bonds (6.3)
    • C12Y603/02—Acid—amino-acid ligases (peptide synthases)(6.3.2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물, 이를 이용한 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법, 및 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이에 따르면, 세포 또는 개체의 노화 수준을 효율적으로 감소시키고, 노화와 연관된 증상 또는 질병을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도{Composition for reducing senescence of a cell or a subject comprising Smurf2 inhibitor and use thereof}
세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물, 이를 이용한 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법, 및 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
노화(senesence 또는 aging)는 나이가 들면서 일어나는 쇠퇴적인 현상을 말한다. 사람의 경우 노화에 따라 생리 활성이 저하되기도 하지만 일부 효소 활성이나 호르몬 분비 기능은 증가되기도 한다. 세포의 노화는 세포 분열(cellular division)의 영구적 정지(permanent halt)로서 정의될 수 있다. 복제 노화(replicative senescence) 또는 세포 노화(cellular senescence)는 세포 수준에서 에이징(aging)을 위한 모델로서 관찰되었다. 세포가 연속으로 배양되는 경우, 많은 회수의 분열을 하지만, 노화에 따라 세포는 더 이상 분열할 수 없다. 노화된 세포는 실제로 프로그램된 세포사(programmed cell death)에 저항성이고 일부 노화된 세포는 수년 동안 비증식 상태(nondividing state)로 유지되었다.
Smurf2(SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2)는 E3 유비퀴틴-단백질 리가제 중 하나이다. Smurf2는 TGF-베타 신호 경로를 조절하는 Smads와 결합하여 TGF-베타의 단백질 안정성을 조절하는 것으로 알려져 있다.
상기한 선행기술에 의하더라도, 세포 또는 개체의 노화를 감소시키는 조성물 및 방법이 요구되고 있다.
일 양상은 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양상은 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 Smurf2(SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2)의 발현 저해제 또는 활성 저해제를 포함하는, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물을 제공한다.
Smurf2(SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2)는 E3 유비퀴틴-단백질 리가제 중 하나이다. Smurf2는 TGF-베타 신호 경로를 조절하는 Smads와 결합하여 TGF-베타의 단백질 안정성을 조절할 수 있다. Smurf2는 인간에서 예를 들어 GenBank Accession No. NM_022739의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 단백질 또는 GenBank Accession No. NP_073576의 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다. Smurf2는 마우스에서 예를 들어 GenBank Accession No. NM_025481의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 단백질 또는 GenBank Accession No. NP_079757의 아미노산 서열을 갖는 단백질일 수 있다. Smurf2는 748개의 아미노산 서열로 이루어진 단백질일 수 있다. 상기 Smurf2는 C2 도메인, WW1 도메인, WW2 도메인, WW2 도메인, HECT 도메인, 또는 이들의 조합을 포함하는 단백질일 수 있다.
상기 Smurf2의 발현 저해제는 Smurf2 단백질의 합성을 저해하는 물질일 수 있다. 예를 들어, 상기 발현 저해제는 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA), 마이크로 RNA(microRNA; miRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합일 수 있다. siRNA는 RNA 간섭(RNA interference)에 관여하는 RNA 분자로서, 특정 단백질의 생산을 억제함으로써 유전자 발현을 방해한다. 상기 siRNA의 길이는 10 뉴클레오티드(이하, 'nt'라고 함) 내지 50 nt, 15 nt 내지 40 nt, 20 nt 내지 30 nt, 또는 21 nt 내지 23 nt일 수 있다. 상기 siRNA는 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열의 핵산 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 상기 단편은 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열의 핵산 중 2 nt 이상 연속된 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 상기 단편의 길이는 예를 들면 2 nt 내지 50 nt, 3 nt 내지 40 nt, 4 nt 내지 30 nt, 5 nt 내지 20 nt, 6 nt 내지 15 nt, 또는 7 nt 내지 10 nt일 수 있다. miRNA는 생물의 유전자 발현을 제어하는 역할을 하는 작은 RNA로서, 길이가 약 17 nt 내지 약 25 nt이다. miRNA는 mRNA와 상보적으로 결합하여 특정 단백질의 생산을 발현을 증가 또는 감소시키는 역할을 한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 특성 서열에 상보적인 단일가닥의 DNA 또는 RNA이고, mRNA와 상보적으로 결합하여 특정 단백질의 생산을 발현을 증가 또는 감소시키는 역할을 한다.
상기 Smurf2의 활성 저해제는 Smurf2의 기능을 저해하는 물질일 수 있다. 상기 Smurf2 활성 저해제는 화합물, 핵산, 이온, 항체, 안티펩티드, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 세포는 예를 들어, 신경 세포, 면역 세포, 상피 세포, 생식 세포, 근육세포, 또는 암세포일 수 있다. 상기 세포는 섬유아세포 또는 조기노화 세포일 수 있다. 상기 조기노화 세포는 조로증(progeria) 유래의 세포일 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 래트, 마우스, 래빗, 또는 고양이일 수 있다.
상기 노화는 시간의 경과에 따라 나타나는 변화 현상을 의미한다. 세포 또는 개체의 노화(senescence)는 표준(reference) 세포 또는 표준 개체에 비하여 세포의 증식능의 감소, 리포푸신 축적, β-갈락토시다제 활성 증가, 미토콘드리아 활성 산소 종 증가, 및 미토콘드리아 막 전위 감소 중 하나 이상을 포함하거나, 그를 야기하는 과정을 나타낸다. 젊은(young) 세포 또는 개체는 표준 세포 또는 개체에 비하여 세포의 증식능의 증가, 리포푸신 축적 감소, β-갈락토시다제 활성 감소, 미토콘드리아 활성 산소 종 감소, 및 미토콘드리아 막 전위 증가 중 하나 이상을 포함하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 노화된 세포는 계대수 2의 분열 시간(doubling time)에 비해 분열 시간이 2 배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 7배 이상, 9배 이상, 10배 이상, 50배 이상, 또는 100배 이상 증가한 경우 증가한 세포는 노화된 세포라고 할 수 있다. 인간의 경우 약 30세 이상, 약 40세 이상, 약 50세 이상, 약 60세 이상, 약 70세 이상, 약 80세 이상, 약 90세 이상, 약 100세 이상의 인간으로부터 수득된 세포는 노화된 세포라고 할 수 있다.
상기 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포 또는 개체의 노화를 지연 또는 방지하거나, 노화(senescent) 세포 또는 개체를 그보다 젊은(young) 세포 또는 개체로 전환시키는 것일 수 있다. 예를 들어, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포의 증식능을 증가시키는 것, ULK1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1)의 인산화를 증가시키는 것, β-갈락토시다제 활성을 감소시키는 것, 자식작용(autophagy) 활성을 증가시키는 것, 리포푸신 축적을 감소시키는 것, 미토콘드리아 활성 산소 종을 감소시키는 것, 및 미토콘드리아 막 전위를 높이는 것 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 세포의 증식능을 증가시키는 것은 세포 분열 시간의 감소 또는 세포 분열 횟수의 증가일 수 있다. 상기 β-갈락토시다제는 노화 연관 β-갈락토시다제일 수 있다.
상기 조성물은 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 것일 수 있다. 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 피부 주름, 상처 재생 저하, 퇴행성 뇌질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 및 치매), 뇌졸중, 당뇨(예를 들어, 제2형 당뇨), 관절염, 동맥경화, 심장병, 탈모, 골다공증, 근감소증, 조로증(progeria), 리소좀 축적 질환(lysosome storage disease), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 리포푸신(lipofuscin) 축적과 연관된 질병일 수 있다. 상기 리포푸신은 과립의 황갈색의 자가형광을 띠는 세포 내 색소로서, 노화의 지표로 이용되고, 노화 색소(aging pigment)로도 지칭된다. 망막이나, 노인이나 장기간 소모성 질환을 앓는 환자의 간, 신장, 심장 등에도 리포푸신 침착 현상이 나타날 수 있다. 상기 리포푸신 축적과 연관된 질병은 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofuscinoses; NCL), 황반 변성(macular degeneration), 신경근섬유의 엉킴(neurofibrillary tangles), 심장의 갈색 위축(Brown atrophy of the heart), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 말단 비대증(acromegaly), 탈신경 위축증(denervation atrophy), 지질 축적 근질환(lipid myopathy), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 대장 흑색증(Melanosis Coli), 죽상동맥경화증(Atherosclerosis), 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 노화와 연관된 증상 또는 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 노화와 연관된 증상 또는 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물에 있어서, "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 적용을 돕기 위하여 활성 성분과 조합되어 사용되는 물질, 일반적으로 불활성 물질을 나타낸다. 상기 담체는 통상적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 희석제를 포함한다. 상기 담체는 예를 들면 충전제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintergrant), 완충제, 보존제, 항산화제, 활택제, 향미제, 점증제(thickener), 발색제(coloring agent), 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 Smurf2의 발현 저해제 또는 활성 저해제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 "치료학적 유효량"으로 포함하는 것일 수 있다. 상기 조성물에 있어서, "치료학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 상기 유효량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 "유효량"은 상기 조성물 당 0.01 mg 내지 10,000 mg, 0.1 mg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 1000 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 또는 0.01 mg 내지 1 mg일 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg 범위 내이고, 1 일 1회, 1 일 다회, 수일 1회 투여될 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토스, 옥수수 전분 등의 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성 성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 신경내, 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 상기 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 또는 신경내 혈류에 투여될 수 있다.
상기 조성물은 세포 또는 개체의 노화와 연관 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제를 더 포함할 수 있다.
다른 양상은 Smurf2의 발현 저해제 또는 활성 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 Smurf2, Smurf2의 발현 저해제, Smurf2의 활성 저해제, 세포, 개체, 노화, 및 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 것은 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 래트, 마우스, 래빗, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸리거나 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있다.
상기 투여는 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg 범위 내이고, 1 일 내지 1 년의 기간 동안 1 일 1회, 1 일 다회, 또는 수일 1회 투여될 수 있다. 상기 투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 예를 들면, 경구, 정맥내, 근육내, 경구, 경피(transdermal), 점막, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal) 또는 피하 투여와 같은, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 국소 또는 전신 투여일 수 있다. 상기 투여는 노화 세포를 포함하는 조직에 국소적으로 투여하는 것일 수 있다.
다른 양상은 Smurf2의 발현 저해제 또는 활성 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 Smurf2, Smurf2의 발현 저해제, Smurf2의 활성 저해제, 세포, 개체, 투여, 노화, 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
일 양상에 따른 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물, 이를 이용한 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법, 및 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법에 따르면, 세포 또는 개체의 노화 수준을 효율적으로 감소시키고, 노화와 연관된 증상 또는 질병을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 노화 세포의 사진이다(Mock: 음성 대조군, scramble siRNA: scramble siRNA 형질감염, smurf2 siRNA: smurf2 siRNA 형질감염).
도 2는 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 노화 세포, scramble siRNA로 형질감염시킨 노화 세포, 및 음성 대조군의 면역블로팅 결과를 나타내는 이미지이다.
도 3a는 smurf2 siRNA 또는 scramble siRNA로 형질감염시킨 세포를 SA β-gal 분석하여 수득된 현미경 사진이고, 도 3b는 음성 대조군에서 염색된 세포의 수에 대해, smurf2 siRNA 또는 scramble siRNA로 형질감염시킨 세포에서 염색된 세포의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 4a 내지 도 4d는 각각 smurf2 siRNA 또는 scramble siRNA로 형질감염시킨 세포에서 노화 세포의 자식작용 활성, 리포푸신 자가형광, 활성 산소종(ROS), 및 미토콘드리아 막 투과의 비율을 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. smurf2 siRNA 에 의한 노화 세포의 증식 유도 또는 회복
(1) smurf2 siRNA 에 의한 노화 세포의 증식 유도
smurf2 siRNA의 형질 도입에 의해 노화 세포가 증식을 하는지 여부를 확인하기 위해, 11세 남아에서 수득된 HDF(human dermal fibroblast) M11 세포를 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 고농도 글루코스, 글루타민, 및 피루베이트를 함유한 DMEM(이하, 'DMEM'이라고 함), 10%(v/v) FBS, 및 1x 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 배지에 배양하여 노화 세포를 수득하였다. 노화 세포로서 계대수 35이고 분열 기간이 약 10일 이상인 세포를 이용하였다.
준비된 노화 세포에 최종 농도 25 nM의 smurf2 siRNA 및, 무작위적 서열을 갖는 scramble siRNA를 Lipofectamine® RNAiMAX Transfection Reagent(Life technologies)를 이용하여 1차 형질감염시켰다. 1차 형질감염 후 신선한 배지로 교환하고, 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 2 일 동안 배양하였다. 사용된 smurf2 siRNA 및 scramble siRNA의 뉴클레오티드 서열은 하기와 같다.
smurf2 siRNA: 5'-GUUAAUGACUGGAAGGUAA-3' (서열번호 1)
scramble siRNA: 5'-AUACAGUGGUAGAGUAUGA-3' (서열번호 2)
1차 형질감염 후, 동일한 방법으로 2차 형질감염시키고 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 2 일 동안 배양하였다. 2차 형질감염 후, 동일한 방법으로 3차 형질감염시키고 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 2 주 동안 배양하였다. smurf2 siRNA 및 scramble siRNA로 형질감염시키지 않은 세포를 음성 대조군으로 하였다.
배양된 세포를 현미경으로 관찰하고 그 사진을 도 1에 나타내었다. 도 1에서 "Mock"는 음성 대조군이고, "scramble siRNA"는 scramble siRNA로 형질감염시킨 노화 세포이고, "smurf2 siRNA"는 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 노화 세포이다. 또한, a1 내지 c1은 각각 a 내지 c를 확대한 사진이고, a2 내지 c2는 각각 a1 내지 c1을 확대한 사진이다. 도 1에 나타난 바와 같이, smurf2 siRNA로 형질감염시킨 노화 세포는 scramble siRNA로 형질감염시킨 노화 세포 또는 음성 대조군에 비해 세포의 수가 증가하였고, 세포의 형태가 젊은 세포와 같았다. 따라서, smurf2 siRNA의 형질감염에 의해 노화 세포가 증식이 유도되었음을 확인하였다.
(2) smurf2 siRNA 에 의한 Smurf2 단백질의 발현 감소 및 ULK1 의 인산화 유도의 확인
smurf2 siRNA의 형질감염에 의해 노화 세포에서 Smurf2 단백질의 발현이 감소되고, 자식작용(autophagy)의 활성화에 관여하는 ULK1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1)의 인산화가 증가하는지 여부를 확인하였다.
실시예 1(1)에 기재된 바와 같이, 노화 세포를 형질감염시켰다. 형질감염시킨 노화 세포로부터 단백질을 수득하고, 항-Smurf2 항체(Santa cruz biotechnology, Inc. Cat. No. SC-25511), 항-p-ULK1 항체(Cell Signaling Technology, Cat. No. 5869s), 및 항-GAPDH 항체(Abm Inc, Cat. No. G041)를 사용하여 면역블로팅을 수행하였다.
면역블로팅으로 수득된 이미지를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, smurf2 siRNA로 형질감염시킨 노화 세포는 scramble siRNA로 형질감염시킨 노화 세포 또는 음성 대조군에 비해 Smurf2 단백질 양이 감소하였고, 인산화된 ULK1의 양이 증가하였다. 따라서, smurf2 siRNA의 형질감염에 의해 세포 내 Smurf2 단백질의 발현이 감소하고 ULK1의 인산화가 유도됨을 확인하였다.
(3) smurf2 siRNA 에 의한 노화 세포의 감소
노화 세포는 노화-연관 베타-갈락토시다제(Senescence-associated beta-galactosidase; SA β-gal)의 활성이 증가되어, X-gal 염색시 세포가 파란색으로 염색된다. smurf2 siRNA의 형질감염에 의해 노화 세포가 감소되는지 여부를 SA β-gal의 활성으로 확인하였다.
구체적으로, 3차 형질감염시 1 주 동안 배양한 것을 제외하고 실시예 1(1)에 기재된 방법으로, 노화 세포를 smurf2 siRNA 또는 scramble siRNA로 형질감염시켰다. smurf2 siRNA 및 scramble siRNA로 형질감염시키지 않은 세포를 음성 대조군으로 하였다.
그 후, 노화 세포를 Cellular Senescence Assay Kit(Cell Signaling Technology, Cat. No. 9860)를 이용하여 염색하고, 현미경으로 관찰하여 파란색으로 염색된 세포를 계수하였다. 수득된 현미경 사진을 도 3a에 나타내었다. 음성 대조군에서 염색된 세포의 수에 대해, smurf2 siRNA 또는 scramble siRNA로 형질감염시킨 세포에서 염색된 세포의 비율을 산출하고, 그 결과를 도 3b에 나타내었다.
도 3a 및 도 3b에 나타난 바와 같이, scramble siRNA로 형질감염시킨 세포 중 염색된 세포가 약 44%였으나, smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포 중 염색된 세포가 약 16%였다. 따라서, smurf2 siRNA의 형질감염에 의해 SA β-gal의 활성이 감소하고, 그 결과 노화 세포의 수가 감소하는 것을 확인하였다.
(4) smurf2 siRNA 에 의한 노화 세포의 회복
노화 세포는 자식작용(autophagy) 활성이 감소하고, 리포푸신이 축적되고, 미토콘드리아가 손상된다. smurf2 siRNA의 형질감염에 의해 노화 세포의 노화 수준이 회복되는지 여부를 확인하였다.
실시예 1(1)에 기재된 방법으로, 노화 세포를 smurf2 siRNA 또는 scramble siRNA로 형질감염시켰다. smurf2 siRNA 및 scramble siRNA로 형질감염시키지 않은 세포를 음성 대조군으로 하였다.
노화 세포의 자식작용 활성을 측정하기 위해, 준비된 노화 세포를 Cyto-ID® Autophagy detection kit(ENZO Life Sciences)를 이용하여 염색하였다. scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 자식작용 활성에 대한 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 상대적인 자식작용 활성을 산출하고, 그 결과를 도 4a에 나타내었다. 도 4a에 나타난 바와 같이, scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 자식작용 활성에 비해 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 자식작용 활성이 약 4배 증가하였다. 따라서, smurf2 siRNA에 의해 노화 세포의 자식작용 활성이 유도됨을 확인하였다.
노화 세포의 리포푸신의 자가형광(autofluorescence)을 발하는 특징을 이용하여, FACSCaliber(Beckton Dickson)를 이용하여 488 nm 파장의 광을 조사하고 520nm 파장에서 나오는 형광을 측정하여 리포푸신 축적을 조사하였다. scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 자가형광에 대한 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 상대적인 자가형광을 산출하고, 그 결과를 도 4b에 나타내었다. 도 4b에 나타난 바와 같이, scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 자가형광에 대한 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 자가형광이 약 46%로 감소하였다. 따라서, smurf2 siRNA에 의해 노화 세포의 리포푸신 축적이 감소함을 확인하였다.
노화된 세포의 미토콘드리아 기능을 측정하기 위해, 준비된 노화된 세포의 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)를 MitoSOX™ Red Mitochondrial Superoxide indicator(Life technologies)를 이용하여 측정하고, scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 ROS에 대한 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 상대적인 ROS를 도 4c에 나타내었다.
또한, 미토콘드리아 막 전위(mitochondrial membrane potential; MMP)는 MitoProbeTM JC-1 Assay kit for Flow Cytometry(Life technologies, Cat. No. T3168)를 사용하여 제조자의 지침에 따라 측정하였다. JC-1은 미토콘드리아 내에 전위-의존적으로 축적되며, 이 축적은 녹색(약 529 nm)으로부터 적색(약 590 nm)로의 형광 방출 전이(fluorescence emission shift)에 의하여 나타내어진다. 결과적으로, 미토콘드리아 탈분극(mitochondrial depolarization)은 적색/녹색 형광 강도 비의 감소에 의하여 나타내어진다. FACSCaliber(Beckton Dickson)를 이용하여 488 nm 여기광(excitation)과 530/30 nm 및 585/42 nm 밴드-패스 방출광 필터(filter)를 사용하여 유세포 분석기 상에서 분석하였다. 수득된 결과는 Cell Quest 3.2 software(Beckton Dickson)를 이용하여 분석하였다. smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 MMP에 대한 scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 상대적인 MMP를 도 4d에 나타내었다.
도 4c에 나타난 바와 같이 scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 ROS에 대한 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 ROS가 약 54%로 감소하고, 도 4d에 나타난 바와 같이 smurf2 siRNA로 형질감염시킨 세포의 MMP에 대한 scramble siRNA로 형질감염시킨 세포의 MMP가 약 65%에 불과하였다. 따라서, smurf2 siRNA에 의해 노화 세포의 미토콘드리아 손상이 회복됨을 확인하였다.
그러므로, smurf2 siRNA는 노화 세포의 자식작용 활성을 유도하고, 리포푸신 축적을 제거하고, 및 미토콘드리아 손상을 회복시킴으로써 노화 세포의 노화 수준을 회복시킴을 확인하였다.
<110> Samsung Electronics Co., Ltd. <120> Composition for reducing senescence of a cell or a subject comprising Smurf2 inhibitor and use thereof <130> PN107767 <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> smurf2 siRNA <400> 1 guuaaugacu ggaagguaa 19 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> scramble siRNA <400> 2 auacaguggu agaguauga 19

Claims (20)

  1. Smurf2(SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2)의 발현 저해제 또는 활성 저해제를 포함하는, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키기 위한 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 발현 저해제는 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA), 마이크로 RNA(microRNA; miRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 siRNA는 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열의 핵산 또는 이의 단편을 포함하는 것인 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포 또는 개체의 노화를 지연 또는 방지하거나, 노화(senescent) 세포 또는 개체를 그보다 젊은(young) 세포 또는 개체로 전환시키는 것인 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포의 증식능을 증가시키는 것, ULK1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1)의 인산화를 증가시키는 것, β-갈락토시다제 활성을 감소시키는 것, 자식작용(autophagy) 활성을 증가시키는 것, 리포푸신 축적을 감소시키는 것, 미토콘드리아 활성 산소 종을 감소시키는 것, 및 미토콘드리아 막 전위를 높이는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 것인 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 피부 주름, 상처 재생 저하, 퇴행성 뇌질환, 뇌졸중, 당뇨, 관절염, 동맥경화, 심장병, 탈모, 골다공증, 근감소증, 조로증(progeria), 리소좀 축적 질환(lysosome storage disease), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 세포 또는 개체의 노화와 연관된 증상 또는 질병은 리포푸신 축적과 연관된 질병인 것인 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 리포푸신 축적과 연관된 질병은 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofuscinoses; NCL), 황반 변성(macular degeneration), 신경근섬유의 엉킴(neurofibrillary tangles), 심장의 갈색 위축(Brown atrophy of the heart), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 말단 비대증(acromegaly), 탈신경 위축증(denervation atrophy), 지질 축적 근질환(lipid myopathy), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 대장 흑색증(Melanosis Coli), 죽상동맥경화증(Atherosclerosis), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  10. Smurf2의 발현 저해제 또는 활성 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화 수준을 감소시키는 방법.
  11. Smurf2의 발현 저해제 또는 활성 저해제를 세포 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 세포 또는 개체는 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸리거나 노화와 연관된 증상 또는 질병에 걸릴 위험이 있는 것인 방법.
  13. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 투여는 국소 또는 전신 투여인 것인 방법.
  14. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 투여는 노화 세포를 포함하는 조직에 국소적으로 투여하는 것인 방법.
  15. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 발현 저해제는 siRNA, miRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합인 것인 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 siRNA는 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열의 핵산 또는 이의 단편을 포함하는 것인 방법.
  17. 청구항 10에 있어서, 상기 세포 또는 개체의 노화 수준을 감소시키는 것은 세포의 증식능을 증가시키는 것, ULK1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1)의 인산화를 증가시키는 것, β-갈락토시다제 활성을 감소시키는 것, 자식작용(autophagy) 활성을 증가시키는 것, 리포푸신 축적을 감소시키는 것, 미토콘드리아 활성 산소 종을 감소시키는 것, 및 미토콘드리아 막 전위를 높이는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  18. 청구항 11에 있어서, 상기 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병은 피부 주름, 상처 재생 저하, 퇴행성 뇌질환, 뇌졸중, 당뇨, 관절염, 동맥경화, 심장병, 탈모, 골다공증, 근감소증, 조로증, 리소좀 축적 질환, 또는 이들의 조합인 것인 방법.
  19. 청구항 11에 있어서, 상기 세포 또는 개체에서 노화와 연관된 증상 또는 질병은 리포푸신 축적과 연관된 질병인 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 리포푸신 축적과 연관된 질병은 신경 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofuscinoses; NCL), 황반 변성(macular degeneration), 신경근섬유의 엉킴(neurofibrillary tangles), 심장의 갈색 위축(Brown atrophy of the heart), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 말단 비대증(acromegaly), 탈신경 위축증(denervation atrophy), 지질 축적 근질환(lipid myopathy), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 대장 흑색증(Melanosis Coli), 죽상동맥경화증(Atherosclerosis), 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
KR1020140191129A 2014-12-26 2014-12-26 Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도 KR102360028B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140191129A KR102360028B1 (ko) 2014-12-26 2014-12-26 Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도
US14/925,746 US9951336B2 (en) 2014-12-26 2015-10-28 Composition for reducing senescence of cell or subject comprising smurf2 inhibitor and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140191129A KR102360028B1 (ko) 2014-12-26 2014-12-26 Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160079572A true KR20160079572A (ko) 2016-07-06
KR102360028B1 KR102360028B1 (ko) 2022-02-08

Family

ID=56163499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140191129A KR102360028B1 (ko) 2014-12-26 2014-12-26 Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도

Country Status (2)

Country Link
US (1) US9951336B2 (ko)
KR (1) KR102360028B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112057442A (zh) * 2020-08-27 2020-12-11 四川大学 一种硫脲类化合物的抗肌萎缩侧索硬化作用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506559B1 (en) * 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
EP1192174A4 (en) * 1999-06-11 2002-08-28 Univ New York State Res Found BMP AND TGF BETA SIGNALING PATHWAY ANTAGONISTS
US7354722B1 (en) 1999-06-11 2008-04-08 Signal Pharmaceuticals Modulators of Smurf and BMP/TGFβ signaling pathways
US7927793B2 (en) 2002-11-18 2011-04-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cell lines and host nucleic acid sequences related to infectious disease
CA2688299A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 President And Fellows Of Harvard College Molecules involved in regulation of osteoblast activity and osteoclast activity, and methods of use thereof
EP2591797A4 (en) 2010-07-09 2014-01-15 Inst Pasteur Of Shanghai Cas FACTOR FOR REGULATING FOXP3 AND REGULATORY T CELLS AND USE THEREOF

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hiroyuki Kaneki, et al., J Biol Chem. 2006 Feb 17* *
Hong Zhang, et al., Genes Dev. 2004 Dec 15* *
Tal Hirschhorn, et al., PLoS One. 2012* *
Yahui Kong, et al., Aging Cell. 2011 Dec* *

Also Published As

Publication number Publication date
US9951336B2 (en) 2018-04-24
US20160186181A1 (en) 2016-06-30
KR102360028B1 (ko) 2022-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9241991B2 (en) Agents, compositions, and methods for treating pruritus and related skin conditions
US10736892B2 (en) Stem cell modulation II
EP3006028B1 (en) Composition for reducing cell senescence comprising rho-kinase inhibitor and use thereof
US9763923B2 (en) Composition for reducing senescence of cell or subject including BRAF inhibitor and use thereof
CN106310275A (zh) 用于降低细胞衰老水平的组合物及其用途
Ghadge et al. Knockdown of GADD34 in neonatal mutant SOD1 mice ameliorates ALS
US9770451B2 (en) Composition including ATM inhibitor for reducing cellular senescence and use of the composition
US20230233565A1 (en) A treatment approach involving kif18a inhibition for chromosomally unstable tumors
KR102360028B1 (ko) Smurf2의 저해제를 포함하는 세포 또는 개체의 노화를 감소시키기 위한 조성물 및 그의 용도
AU2019309587B2 (en) Compositions comprising intermediate non-coding RNA regulators modulating the expression of ETV6 or FOXO1 and uses thereof
JP2022531841A (ja) ハンチントン病を予防又は処置するためのｐ１６ＩＮＫ４ａ阻害剤
EP3987030A2 (en) Ppm1a inhibitors and methods of using same
US20160362686A1 (en) Composition including rcc1-regulating substance for reducing senescence of cell or subject and method of reducing senescence of cell or subject by using the composition
EP2843049B1 (en) Neuronal differentiation promoter
US20240197760A1 (en) Activators of integrated stress response pathway for protection against ferroptosis
US9988632B2 (en) Composition including pint gene expression inhibitor or pint activity inhibitor and use thereof
TWI585204B (zh) 用以治療癌症之短干擾核糖核酸分子
US20210102202A1 (en) Promotion of Cardiomyocyte Proliferation and Regenerative Treatment of the Heart by Inhibition of microRNA-128
JP2023513188A (ja) 遺伝子の発現増加のためのｍｉｒｎａ－４８５阻害剤
WO2024102867A1 (en) Staufen-1 modulating agents, compositions, and methods
WO2015030078A1 (ja) 角膜上皮障害治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant