KR20160043348A - 신규한 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체, 이의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

신규한 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체, 이의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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KR20160043348A
KR20160043348A KR1020140137592A KR20140137592A KR20160043348A KR 20160043348 A KR20160043348 A KR 20160043348A KR 1020140137592 A KR1020140137592 A KR 1020140137592A KR 20140137592 A KR20140137592 A KR 20140137592A KR 20160043348 A KR20160043348 A KR 20160043348A
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청-치 첸
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아즈나 바이오테크 컴퍼니 엘티디.
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Abstract

본 발명은 일련의 신규한 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체를 제공한다. 추가로, 본 발명은 또한 상기 유도체의 제조 방법 및 응용 방법을 제공하고, 상기 응용 방법은 유효량의 상기 유도체를 토포이소머라제 I형 및 II형의 억제, 암 세포 증식의 억제하기 위한, 추가로 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로 제조하는 것을 포함한다.

Description

신규한 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체, 이의 제조 방법 및 응용{Novel thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one derivatives, preparation method and application thereof}
본 발명은 암 약물의 개발에 관한 것이고, 특히, 신규한 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체, 이의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
텔로머라제는 텔로미어-결합 단백질과 함께 염색체에 안정성을 부여하는, 염색체 종점에서 말단 DNA인 텔로머 DNA를 합성하는 효소이다. 유기체 대부분에서, 텔로미어의 길이 복제 및 유지는 텔로머라제에 의존해야만 한다. 상기 텔로머라제는 RNA 및 단백질 서브유니트로 이루어진다. 현재, 중요한 텔로머라제 서브유니트 부분이 동정되었다. 사람 텔로머라제의 조성은 역전사효소 활성을 갖는 사람 텔로머라제 역전사효소(hTERT), 주형으로서 사용되는 사람 텔로머라제 RNA 성분 및 사람 텔로머라제 연합 단백질, p23, hsp90, hsp40, hsp70 등과 같은 일부 텔로미어-결합 단백질을 포함한다.
많은 연구는 사람 텔로머라제의 활성이 높은 증식 활성을 갖는 세포, 예를 들어, 배아 세포, 조혈 세포, 일부 줄기 세포, 대부분의 불멸화된 세포 및 대부분의 종양 세포에서만 검출될 수 있음을 지적했다. 체세포에서, 상기 텔로미어는 세포 분열 횟수가 증가함에 따라 점차 짧아지고 이것은 세포 분열 수를 계수하기 위한 유사분열 시계로서 고려될 수 있다. 텔로미어가 특정 정도로 짧아지는 경우, 세포는 분열을 멈추고 노화 단계로 진입하여 일정 기간동안 상기 단계에 머무르고 이어서 사멸하게 된다. 이러한 기간은 사망 단계 1(M1 단계)로 불리운다. p53 또는 Rb와 같은 종양 서프레서 유전자가 M1 단계에서 돌연변이되는 경우, 상기 세포는 노화 단계로부터 이탈하여 사망 단계 2(M2 단계)로 불리우는 기간에서 계속 세포 분열을 유지한다. 세포가 상기 기간동안 텔로머라제 활성이 없는 경우, 텔로미어 길이는 여전히 감소될 것이고 상기 텔로미어는 염색체의 말단을 보호할 수 없어 이는 염색체의 불안정성을 유발할 뿐만 아니라 상기 세포는 유전자 정보를 완전하게 전달할 수 없고 결국에 아폽토시스 단계로 진입한다. 따라서, M2 단계는 또한 위기 단계로 불리운다. 대부분의 세포는 M2 단계에서 죽지만 텔로머라제 활성을 갖는 작은 부분의 세포는 생존할 것이다. 이러한 작은 부분의 세포는 제한 없이 계속 분열하게 되고 불멸화된 세포(또는 암 세포)가 된다.
이전의 관점에서, 일반적으로 텔로머라제의 활성화가 텔로미어의 길이를 유지시켜 세포가 노화 단계로 진입하는 것을 막거나 텔로머라제 활성의 억제가 암 세포의 분열을 제한하기 위해 사용될 수 있는 것으로 사료된다. 상기 둘다의 개념은 불멸화 또는 암화쪽으로 세포가 발육하는데 주요 인자가 될 수 있다. 요약컨대, 암을 치료하기 위해 텔로머라제 억제제를 사용하는 것은 대부분의 종양 세포가 고발현된 텔로머라제를 갖는 반면 대부분의 정상 체세포는 낮거나 검출가능하지 않은 수준의 텔로머라제를 발현하기 때문에 신규한 암-특이적 치료법으로서 고려됨에 따라 항암제의 디자인을 위한 매력적인 표적이다.
암은 DNA의 비정상적인 증식으로부터 발생한다. 따라서, 정상 세포의 DNA를 손상시키는 것 없이 암 세포의 DNA를 선택적으로 파괴하는 것이 고도로 요망된다. 그러나, 정상 세포와 암 세포간의 DNA를 구분하는 것은 어렵다. 결과적으로, 특이적 '표적화된 치료법'은 정상 세포와 암 세포간의 차이를 동정한 후 개발되었고, 다른 화학요법 또는 방사선 치료와 조합되는 경우, 표적화된 치료법이 부작용을 상당히 감소시킬 수 있고 보다 우수한 치료 결과를 제공한다. 따라서, 표적화된 치료법은 현재 암 치료를 연구하는데 있어서 유망한 분야이다. 토포이소머라제는 DNA 복제에 필수적인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌기 때문에 이들은 항암 치료를 위해 표적화된 치료법의 대상이 되었다. 천연 물질의 시스템적 스크리닝을 통해 제조원(M.E. Wall and M.C. Wani in 1996)에 의해 발견된 상기 항암 약물 캠프토테신은 I형 토포이소머라제를 위한 억제제이다.
불행히도, 캠프토테신은 수많은 단점을 갖고 따라서 임상적 치료를 위해 사용될 수 없다. 예를 들어, 상기 락톤 환은 생체내의 정상 pH에서 하이드록시카복실레이트로 용이하게 가수분해될 수 있고 이어서 혈청 알부민에 결합하고 I형 토포이소머라제의 기능을 억제하는 이의 효과를 상실한다. 추가로, 캠프토테신-Top I-DNA의 삼중복합체의 구조는 상기 복합체가 공유 결합에 의해 유지되지 못하기 때문에 안정하지 못하고 캠프토테신의 수용성은 불량하여 이는 생물유용성을 저하시킨다. 세포막에서 상기 p-당단백질(MDR1, ABCB1) 유출 수송체 단백질은 약물을 세포 밖으로 수송하고 보다 중요하게는 일부 종양 세포가 서서히 캠프토테신에 대해 내성을 나타내고 부작용이 발생하게 된다. 결과로서, 다수의 수용성의 반합성 약물은 난소암을 치료하기 위해 사용되는 토포테칸(HYCAMTIN®) 및 결장암을 치료하기 위해 사용되는 이리노테칸(CAMPTO®)(상기 둘다의 약물은 임상적 치료를 위해 사용되는 경우 문제점을 갖는다)과 같은 캠프토테신의 상업화 후에도 개발되었다.
따라서, 항암 약물의 개발에서 토포이소머라제 억제제의 중요성을 기반으로, 본원의 발명자는 일련의 신규한 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체를 개발하였고, 다수의 혁신적인 개선 후에 본원의 관련 출원 뿐만 아니라 제조 방법을 기재하였다.
발명의 요약
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I로 나타낸 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 에난티오머을 제공한다:
Figure pat00001
상기식에서,
R은,
i) 할로, 아미노, 하이드록실 및 티올 그룹;
ii) N(CH2)nH의 선형 알킬쇄, 치환된 측쇄를 갖는 알킬 그룹, 치환된 아미노 그룹을 갖는 알킬 측쇄 및 치환된 하이드록실 그룹을 갖는 알킬 측쇄(여기서, 1≤n≤10);
iii) O(CH2)nH, N(CH3)2, NH(CH2)nNH(CH2)nOH(여기서, 1≤n≤10);
iv) 질소-함유 사이클로알킬 그룹 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12의 헤테로사이클릭 화합물(여기서, 오르토-, 파라- 및 메타-위치는: 수소 그룹, (CH2)n 알킬 그룹, (CH2)n 하이드록실 그룹, (CH2)nC3-12 사이클로알킬 그룹, (CH2)nC3-12 질소-함유 사이클로알킬 그룹, (CH2)n 벤젠 환, 포밀 그룹 및 (CH2)nCOC3-12 질소-함유 사이클로알킬 그룹(여기서, 1≤n≤10) 으로 이루어진 그룹 중 하나로부터 독립적으로 추가로 선택될 수 있다);
v) NH(CH2)nR1(1≤n≤10)(여기서, R1은 N(CH3)2, C(NH2)2, N(CH2)nH의 선형 알킬 쇄, 치환된 측쇄를 갖는 알킬 그룹, 치환된 아미노 그룹을 갖는 알킬 측쇄 및 치환된 하이드록실 그룹을 갖는 알킬 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 및
vi) NH(CH2)nR2 (1≤n≤10) (여기서, R2는 벤젠 환, C3-12 사이클로알킬 그룹 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 오르토-, 파라- 및 메타-위치는 메톡시 그룹, 아미노 그룹, 벤젠 환, 알킬, 아미노, 니트로, 치환된 C1-C3 측쇄를 갖는 하이드록실 그룹 및 C3-12 헤테로사이클릭 그룹(여기서, C3-12 헤테로사이클릭 그룹은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다)으로 이루어진 그룹 중 하나로부터 독립적으로 추가로 선택될 수 있다)
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라, i) 내지 vi)로 이루어진 R 그룹은,
클로린, 하이드록실, 메톡실, 디메틸아미노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-페닐피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-벤질피페리딘-1-일, (1,4'-바이피페리딘)-1'-일, 4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜탄-3-일아미노, (2-(디메틸아미노)에틸)아미노, (2-(디에틸아미노)에틸)아미노, 2-에탄올아미노, 3-프로판올아미노, 5-펜탄올아미노, (1-하이드록시부탄-2-일)아미노, (4-메틸펜탄-2-일)아미노, (2-아미노에틸)아미노, (2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)아미노, (2-모르폴리노에틸)아미노, (3-(디메틸아미노)프로필)아미노, (3-(디에틸아미노)프로필)아미노, (3-((2-하이드록시에틸)아미노)프로필)아미노, (2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노, 사이클로헥실아미노, (1-벤질피페리딘-4-일)아미노, (티오펜-2-일메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)아미노, 벤질아미노, (피리딘-2-일메틸)아미노, (벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노, (2-메톡시벤질)아미노, (3,4-디메톡시벤질)아미노, 펜에틸아미노, (4-메톡시펜에틸)아미노, (4-아미노펜에틸)아미노, 구아니딘 및 피페리딘-1-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 상기 화합물은,
3-((4-클로로페닐)티오)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복실산,
6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-하이드록시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-메톡시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-디메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12온,
6-(4-벤질피페라진-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-페닐피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-티오모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-(4-벤질피페리딘-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(2-옥소피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-에틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-프로필아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-(부틸아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-이소부틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(펜탄-3-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(2-에탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(3-프로판올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(5-펜탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((2-아미노에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-모르폴리노에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3-((2-하이드록시에틸)아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(사이클로헥실아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((티오펜-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((사이클로헥실메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-(벤질아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(펜에틸아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((4-메톡시펜에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((4-아미노펜에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
2-(10-클로로-12-옥소-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-6-일)구아니딘,
10-클로로-6-(피페리딘-1-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온, 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 유효량의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는, 토포이소머라제 I 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1항에 따른 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는 토포이소머라제 II 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1항에 따른 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 상기 암은 백혈병, 비-소형 세포 폐암, 결장직장암, 중추 신경계(CNS) 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체를 제조하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(1) 혼합 이사틴, 2-((4-클로로페닐)티오)아세트산 및 나트륨 아세테이트를 1시간동안 150℃에서 가열시키고 상기 혼합물을 냉각시킨 후 아세트산을 첨가하고, 상기 침전물을 수거하고 아세트산, 물 및 n-헥산으로 세척하고 화합물 2(3-((4-클로로페닐)티오)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복실산)을 수득하는 단계,
(2) 삼염화인 중 화합물 2 (3-((4-클로로페닐)티오)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복실산)의 용액을 48시간 동안 150℃에서 가열하고, 상기 혼합물을 냉각시킨 후 0℃ 물에 붓고. 침전물을 여과에 의해 수거하고 이어서 1시간동안 왕성한 교반과 함께 10% NaHCO3 중에 첨가하고, 상기 수득한 침전물을 수거하고 H2O로 세척하고 조 고체를 디클로로메탄으로 재결정화하여 화합물 3(6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)을 수득하는 단계;
(3) DMF 중에 화합물 3 (6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)의 용액을 진한 HCl에 첨가하고 환류시키고, 6시간 후 진한 HCl을 적가하고 또 다른 12시간동안 환류시키고, 상기 혼합물을 진공 증발시키고 H2O로 처리하고 여과 후 조악한 고체를 EtOH로 세척하여 화합물 4 (10-클로로-6-하이드록시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)을 수득하는 단계;
(4) 메탄올 중 화합물 3 (6,9-디클로로-12H- 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온) 및 나트륨 메톡사이드의 현탁액을 16시간동안 환류시키고 냉각 후 상기 용매를 제거하고 여과하며 에탄올 및 n-헥산으로 세척하여 화합물 5 (10-클로로-6-메톡시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)를 수득하는 단계;
(5) DMSO 중 화합물 3 (6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온), 적당한 2차 아민 및 탄산나트륨의 용액을 10시간동안 환류시킴에 이어서 상기 반응물에 빙수를 첨가하고 상기 침전물을 여과하고 물/메탄올로 세척하고 수거하여 각각,
10-클로로-6-디메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12온,
6-(4-벤질피페라진-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-페닐피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-티오모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-(4-벤질피페리딘-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온, 및
10-클로로-6-(2-옥소피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온의 화합물 6 내지 21을 수득하는 단계;
(6) DMSO 중에 화합물 3 (6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)의 용액을 적당한 1차 아민에 첨가하고 8시간동안 환류시키고 냉각시킨 후 상기 반응물을 물에 첨가하고 침전물을 여과하고 물 및 메탄올로 세척하여 각각
10-클로로-6-메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-에틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-프로필아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-(부틸아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-이소부틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(펜탄-3-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(2-에탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(3-프로판올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(5-펜탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((2-아미노에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-모르폴리노에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3-((2-하이드록시에틸)아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(사이클로헥실아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((사이클로헥실메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-(벤질아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((2-메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-(펜에틸아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
10-클로로-6-((4-메톡시펜에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
6-((4-아미노펜에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
2-(10-클로로-12-옥소-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-6-일)구아니딘, 및
10-클로로-6-(피페리딘-1-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온의 화합물 N1 내지 N34를 수득하는 단계를 포함한다.
이들 본 발명의 특징 및 이점은 첨부된 도면의 하기 상세한 기재로부터 완전하게 이해되고 평가된다.
도 1은 일련의 티오크로메노 [2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체에 대한 일반 반응식을 도시한다.
도 2는 25μM 및 50μM의 농도에서 TOP I에 의해 촉매되는 DNA 이완에 대한 화합물 5, 7, 8, 16, 19 및 CPT의 효과를 도시한다.
도 3은 50μM의 농도에서 TOP I에 의해 촉매되는 DNA 이완에 대한 화합물 N2, N7, N8, N9, N14-N19, N25, 및 CPT의 효과를 도시한다.
도 4a 내지 4d는 TOP I 매개된 슈퍼코일링된 DNA 이완에 대한 화합물 7, N7, N14, N15, N18, N19 및 N25의 효과를 도시한다.
도 5는 25μM 및 50μM의 농도에서 TOP II에 의해 촉매되는 DNA 이완에 대한 화합물 5, 7, 8, 16, 19 및 VP-16의 효과를 도시한다.
도 6은 50μM의 농도에서 TOP II에 의해 촉매되는 DNA 이완에 대한 화합물 N2, N7, N8, N9, N14-N19, N25, 및 VP-16의 효과를 도시한다.
도 7a 내지 7d는 TOP II 매개된 슈퍼코일링된 DNA 이완에 대한 화합물 7, N7, N8, N14, N15, N18, 및 N19의 효과를 도시한다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 기술 분야의 당업자에게 이해되는 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 하기의 용어는 달리 특정되지 않는 경우 이들에게 귀속된 의미를 갖는다. 본 발명은 지금 하기의 양태를 참조로 구체적으로 기재될 것이고 이는 발명을 제한하는 것이 아닌 입증할 목적으로 제공된다
용어 "치료", "치료 중" 및 이의 유사 용어는 환자의 질환 또는 상기 질환에 의해 유발된 임의의 관련 증상들을 완화시키거나, 개선시키거나 감소시키거나 역전시키는 방법, 또는 상기 질환 또는 임의의 유도된 증상들의 발병을 예방할 수 있는 방법을 언급한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 조성물에 사용될 물질이 제형 중에 다른 성분들과 혼화성이고 대상체에 해롭지 않음을 기재하기 위해 사용된다.
본 발명의 조성물은 상기 언급된 락토바실러스 (Lactobacillus) 분리된 균주를 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 제형화함을 통해 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 기술을 사용하여 본 발명의 조성물을 적용하기에 적합한 투여 형태로 제조될 수 있고, 여기서, 상기 부형제는 용제, 에멀젼, 현탁제, 산제, 정제, 환제, 로젠지제, 트로키제, 쵸잉검, 슬러리 및 다른 적합한 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 비히클은 하기의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 시약을 함유할 수 있다: 용매, 유화제, 현탁제, 붕해제, 결합제, 부형제, 안정화제, 킬레이팅제, 희석제, 겔화제, 방부제, 윤활제, 계면활성제 및 본 발명에 사용하기에 적합한 기타 제제.
상기 언급된 조성물에, 하나 이상의 용해 보조제, 완충제, 방부제, 착색제, 방향제. 향제 등, 제형화를 위해 통상적으로 사용되는 것들이 목적하는 바와 같이 첨가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 생리학적으로 불활성이거나 약리학적으로 불활성이고 소라페니브(sorafenib) 또는 GW5074의 화학적 특성 뿐만 아니라 물리적 특성과 혼화성인 당업자에게 공지된 물질을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 희석제, 결합제, 붕해제, 용매, 조용매, 계면활성제, 방부제, 감미제, 방향제, 약제학적 등급의 염료 또는 안료, 및 점도 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적 조성물"은 환자(예를 들어, 사람 또는 동물)에서 투여용으로 적합하고 투여 후 목적하는 생리학적 변화를 유도할 수 있는 형태, 농도 및 순도의 고체 또는 액체 조성물을 기재하기 위해 사용된다. 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균성이고 비-발열성이다.
본 발명은 제한 보다는 입증을 목적으로 제공되는 하기의 양태를 참조로 보다 구체적으로 기재된다. 본 발명에 사용되는 생물질 뿐만 아니라 약물은 모두 시판되는 물질이고 하기의 공급원은 단순히 예이다.
모든 반응은 실리카 겔 60 F254이 피복된 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. 모든 합성 화합물의 융점은 Buchi B-545 융점 장치를 사용하여 측정하였다. 1H NMR: Varian GEMINI-300 (300 MHz) 또는 Agilent 400 MR DD2 (400 MHz); δ 값은 내부 표준(0 ppm)으로서 테트라메틸실란(TMS)에 상대적인 ppm이다. 다중도는 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quin (오중선), sext (육중선), sep (칠중선), m (다중선), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선), td (이중선의 삼중선), qd (이중선의 사중선) 및 br (광범위)로서 기록하였다. 질량 스펙트럼: 고 분리능 전기 분무 이온화 (HRESI): Finnigan MAT 95S (Instrumentation Center, National Taiwan University, Taipei, Taiwan). X선 단일 결정 회절: Bruker Enraf-Nonius APEX II 회절측정기 (Department of Chemistry, National Taiwan Normal University). 티오크로메노퀴놀론의 제조를 위한 일반 과정을 설명하는 전형적인 실험은 하기에 기재한다(도 1).
화학적 합성을 위한 일반 과정
일반 과정 A: 화합물 2의 제조
이사틴 (1) (0.44 g, 2.99 mmol), 2-((4-클로로페닐)티오)아세트산 (0.70 g, 3.47 mmol), 및 나트륨 아세테이트(0.05 g)의 혼합물을 미니클레이브에서 1시간 동안(TLC 모니터링됨) 150℃에서 가열시켰다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 아세트산 10mL에 첨가하고 회색 침전물을 수거하고 아세트산, 물 및 n-헥산으로 세척하여 연보라 화합물을 수득하였다.
일반 과정 B: 화합물 3의 제조
삼염화인(5mL) 중의 화합물 2(0.55 g, 2.1 mmol)의 용액을 48시간동안 150℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 0℃에서 빙수(50mL)에 붓는다. 분리된 상기 수득한 녹색 침전물을 여과 수거하였다. 여과 케이크를 1시간동안 왕성한 교반과 함께 10% NaHCO3 용액(50mL) 중에 현탁시켰다. 상기 수득한 침전물을 수거하고 H2O로 세척하였다. 상기 조 고체를 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 황색 생성물을 수득하였다.
일반 과정 C: 화합물 4의 제조
DMF(20mL)중의 화합물 3(0.32 g, 0.96 mmol)의 용액에 진한 HCl(3mL)을 첨가하고 환류시켰다. 6시간 후, 진한 HCl (6 mL)을 적가하고 추가의 12시간동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공 증발시키고 H2O (20 mL)로 처리하고, 여과 후 조악한 고체를 EtOH로 세척하고 황색 고체를 수득하였다.
일반 과정 D: 화합물 5의 제조
메탄올(20mL) 중 화합물 3 (0.33 g, 1.0 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (0.55g, 10 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 용매를 회전증발 진공에 의해 제거하고 여과하고 에탄올 및 n-헥산으로 세척하여 백색 고체를 수거하였다.
일반 과정 E: 화합물 6 내지 21의 제조
DMSO (20mL) 중 화합물 3 (0.33 g, 1.0 mmol), 적당한 2차 아민 (1.1 mmol) 및 탄산나트륨 (5 mmol)을 10시간동안 (TLC 모니터링됨) 환류시켰다. 30분 후, 상기 반응물을 빙수(100mL)에 첨가하였다. 상기 침전물을 여과하고 물/메탄올로 세척하고 수거하여 황색 고체를 수득하였다.
일반 과정 F: 화합물 N1 내지 N32의 제조
DMSO(30mL) 중 화합물 3(0.33 g, 1.0 mmol)의 용액에 적당한 1차 아민(1.1mmol)을 첨가하고 8시간 동안(TLC 모니터링됨) 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 반응물을 물(100mL)에 첨가하였다. 상기 침전물을 여과하고 물 및 고온 메탄올로 세척하여 황색 고체를 수거하였다.
실시예 1
3-((4-클로로페닐)티오)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복실산(TC-SCl) (2)
순수한 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(수율 86%)
(R f = EA에서 0.5: AcOH = 20:1). Mp 306-308 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 7.26 (3H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.34 (2H, d, J = 6.0 Hz, Ar-H), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 12.22 (1H, s, -COOH). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 115.58, 116.26, 120.36, 123.21, 126.21, 129.33, 130.30, 131.47, 132.54, 134.36, 140.11, 151.69, 159.37, 166.80 (CO). HRMS(ESI) C16H10NO3SCl에 대한 계산치 [M]+ 331.0070; 실측치 [M+H]+ 332.0147 (100), [M+H+2]+ 334.0122 (33); 실측치 [M-H]- 330.0002.
실시예 2
6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (3)
상기 황색 고체 물질은 90% 수율로 분리하였다(R f = CH2Cl2에서 0.50: n-헥산 = 1:1). Mp 259-261oC (CH2Cl2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.71 (2H, m, Ar-H), 7.77-7.85 (2H, m, Ar-H), 8.10-8.13 (m, 1H, Ar-H), 8.60 (t, 1H, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.67-9.71 (1H, m, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 124.87, 126.28, 127.85, 129.17, 129.39, 129.93, 130.31, 131.20, 131.90, 133.01, 133.09, 133.38, 134.43, 145.27, 146.61, 180.64 (CO). HRMS (ESI) C16H7NOSCl2에 대한 계산치 [M]+ 330.9625; 실측치 [M+H]+ 331.9699 (100), [M+H+2]+ 333.9672 (67), [M+H+4]+ 335.9645 (11).
실시예 3
10-클로로-6-하이드록시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온(4)
황색 고체 물질을 95%의 수율로 분리하였다 (R f = EA에서 0.40). Mp > 410 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 7.35 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, td, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.89 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, Ar-H), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, Ar-H), 12.73 (br, 1H, -OH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ(ppm) 116.61, 117.52, 123.65, 126.82, 128.44, 130.22, 130.49, 130.54, 132.52, 133.00, 133.42, 135.09, 136.27, 138.90, 158.70, 180.38 (CO). HRMS (ESI) m/z C16H8NO2SCl에 대한 계산치 [M]+: 312.9964, 실측치, 314.0051.
실시예 4
10-클로로-6-메톡시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (5)
회색 고체 물질을 91% 수율로 분리하였다 (R f = CH2Cl2에서 0.52: n-헥산 = 1: 1). Mp 227-228 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.27 (3H, s, -OCH3), 7.60 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.70 (1H, td, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.94 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, Ar-H), 8.60 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.64 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 54.83 (OCH3), 122.91, 126.23, 126.54, 126.76, 127.66, 127.95, 129.23, 129.50, 130.54, 132.49, 133.48, 133.85, 143.82, 156.06, 180.47 (CO). HRMS (ESI) m/z C17H10NO2SCl에 대한 계산치 [M]+ 327.0121; 실측치 [M+H]+ 328.0203, [M+H+2]+ 330.0172.
실시예 5
10-클로로-6-디메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (6)
생성물 6은 생성물 3 및 디메틸아민으로부터 제조하였다. 담황색 고체 물질을 85%의 수율로 분리하였다(R f = CH2Cl2에서 0.45: n-헥산 = 1:1). Mp 194-195 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.06 (6H, s, -CH3), 7.59-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.59 (1H,d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.60 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 43.00, 123.44, 125.71, 127.22, 127.78 128.47, 129.07, 129.37, 130.59, 130.67, 132.23, 132.46, 133.61, 134.36, 144.84, 158.32, 181.52 (CO). HRMS (ESI) C18H13N2OSCl에 대한 계산치 [M]+ 340.0437; 실측치 [M+H] + 341.0517 (100), [M+H+2]+ 343.0501 (33).
실시예 6
10-클로로-6-(피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (7)
생성물 7은 생성물 3 및 피페라진으로부터 제조하였다. 암황색 고체 물질을 69% 수율로 분리하였다 (R f = EA에서 0.12: MeOH: 암모니아수 = 20:5:1). Mp 211-213 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.20 (4H, t, J = 4.8 Hz, -CH2-), 3.36 (4H, t, J = 4.8 Hz, -CH2-), 7.60-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.70 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.99 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.60 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 45.95, 52.31, 123.62, 125.81, 127.58, 127.86, 128.72, 129.10, 129.37, 130.65, 130.99, 132.17,132.47, 133.63, 134.33, 144.94, 157.61, 181.45 (CO). HRMS (ESI) C20H16N3OSCl에 대한 계산치 [M]+ 381.0703; 실측치 [M+H] + 382.0783.
실시예 7
10-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (8)
생성물 8은 생성물 3 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 80% 수율로 분리하였다(R f = EA에서 0.24: 메탄올 = 5:1). Mp 212-214 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.51 (3H, s, -CH3), 2.84 (4H, br, -CH2-), 3.50 (4H, t, J = 4.5 Hz, -CH2-), 7.60-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.68-7.72 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-H), 9.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 45.73, 50.31, 54.65, 123.70, 125.90, 127.60, 127.80, 128.82, 129.20, 129.39, 130.62, 130.84, 132.36, 132.47, 133.78, 134.24, 145.08, 157.18, 181.42 (CO). HRMS (ESI) C21H18N3OSCl에 대한 계산치 [M]+ 395.0859; 실측치 [M+H]+ 396.0926.
실시예 8
10-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온(9)
생성물 9는 생성물 3 및 1-에틸피페라진으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 74% 수율로 분리하였다 (R f = EA에서 0.48: MeOH = 10:1). Mp 196-198 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz, -CH3), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz, -CH2-), 2.78 (4H, br, -CH2-), 3.46 (4H, t, J = 4.4 Hz, -CH2-), 7.61-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.68-7.73 (1H, td, J = 8.4, 1.6 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 4.0 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 12.07, 50.88, 52.46, 52.67, 123.55, 125.77, 127.48, 127.83, 128.78, 129.12, 129.36, 130.62, 130.76, 132.21, 132.47, 133.62, 134.34, 144.97, 157.34, 181.50 (CO). HRMS (ESI) C22H20N3OSCl에 대한 계산치 [M]+ 409.1016; 실측치 [M+H]+ 410.1069.
실시예 9
10-클로로-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12온 (10)
생성물 10은 생성물 3 및 2-(피페라진-1-일)에탄올로부터 제조하였다. 상기 녹황색 고체 물질을 60% 수율로 분리하였다(R f = EA에서 0.37: MeOH= 2:1). Mp 211-213 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.74 (2H, t, J = 5.2 Hz, -CH2-), 2.87 (4H, t, J = 3.6 Hz, -CH2-), 3.45 (4H, t, J = 3.6 Hz, -CH2-), 3.72 (2H, t, J = 5.2 Hz, -CH2O-), 7.62-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.72 (1H, td, J = 7.2, 1.6 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 0.6 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 50.85, 52.72, 57.74, 59.35, 123.65, 125.81, 127.66, 127.82, 128.73, 129.14, 129.44, 130.68, 130.77, 132.19, 132.51, 133.69, 134.21, 144.90, 157.26, 181.43 (CO). HRMS (ESI) C22H20N3O2SCl에 대한 계산치 [M]+ 425.0965; 실측치 [M+H]+ 426.1024.
실시예 10
6-(4-벤질피페라진-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (11)
생성물 11은 생성물 3 및 4-벤질피페라진으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 81% 수율로 분리하였다(R f = EA에서 0.43: n-헥산 = 1:4). Mp 191-193 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.78 (4H, br, -CH2N-), 3.43 (4H, t, J = 4.85 Hz, - NCH2-), 3.68 (2H, s, -CH2-), 7.27-7.42 (5H, m, Ar-H), 7.61-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.61 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 50.94, 52.96, 63.08, 123.57, 125.78, 127.18, 127.48, 127.83, 128.33, 128.73, 129.09, 129.17, 129.34, 130.58, 130.90, 132.18, 132.44, 133.60, 134.36, 138.11, 144.95, 157.48, 181.47 (CO). HRMS (ESI) C27H22N3OSCl에 대한 계산치 [M]+ 471.1172; 실측치 [M+H]+ 472.1241.
실시예 11
10-클로로-6-(4-페닐피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (12)
생성물 12는 생성물 3 및 1-페닐피페라진으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질은 77% 수율로 분리하였다(R f = EA에서 0.73: n-헥산 = 1: 4). Mp 236-237 oC. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.50-3.60 (8H, m, -CH2-), 6.94 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.33 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.63-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 8.02 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, s, Ar-H), 9.63 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ(ppm) 48.60, 50.33, 115.77,119.51, 123.21, 125.38, 127.14, 127.30, 128.27, 128.65, 128.71, 128.88, 130.23, 131.77, 131.97, 133.22, 133.70, 144.52, 150.90, 156.83, 159.91, 180.91 (CO). HRMS (ESI) C26H20N3OSCl에 대한 계산치 [M]+ 457.1016; 실측치 [M+H]+ 458.1095.
실시예 12
10-클로로-6-모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (13)
생성물 13은 생성물 3 및 모르폴린으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 70% 수율로 분리하였다(R f = CH2Cl2에서 0.42). Mp 217-218 oC. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.41 (4H, t, J = 4.5 Hz, -NCH2-), 4.02 (4H, t, J = 4.5 Hz, -CH2O-), 7.62-7.70 (3H, m, Ar-H), 7.73 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz, Ar-H), 8.03 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz, Ar-H), 9.35 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ(ppm) 51.36, 66.88, 123.92, 126.06, 127.85, 127.91, 128.94, 129.34, 129.52, 130.71, 131.05, 132.50, 132.61, 133.95, 134.29, 145.23, 157.29, 181.51 (CO). HRMS (ESI) C20H15N2O2SCl에 대한 계산치 [M]+ 382.8633; 실측치 [M+H]+ 383.0620.
실시예 13
10-클로로-6-티오모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (14)
생성물 14는 생성물 3 및 티오모르폴린으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질은 86% 수율로 분리하였다 (R f = EA에서 0.77: n-헥산 = 1: 4). Mp 219-220 oC. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.98 (4H, t, J = 4.8 Hz, -NCH2-), 3.64 (4H, t, J = 5.1 Hz, -SCH2-), 7.62-7.84 (3H, m, Ar-H), 7.73 (1H, td, J = 8.4, 1.8 Hz, Ar-H), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz, Ar-H), 9.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ(ppm) 27.06, 52.64, 114.95, 123.23, 125.40, 127.27, 127.31, 128.30, 128.68, 128.87, 130.55, 131.81, 131.96, 133.29, 133.70, 144.93, 157.43, 180.86 (CO). HRMS (ESI) m/z C20H15N2S2OCl+에 대한 계산치 [M]+ 398.0314, 실측치 [M+H]+ 399.0420, [M+H+2]+ 401.0394.
실시예 14
10-클로로-6-(피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (15)
생성물 15는 생성물 3 및 피페리딘으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 86% 수율로 분리하였다(R f = EA에서 0.75). Mp 187-188 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.71-1.74 (2H, m, -CH2-), 1.88 (4H, p, J = 4.5 Hz, -CH2-), 3.31 (4H, t, J = 4.2 Hz, -NCH2-), 7.60-7.64 (2H, m, Ar-H), 7.61 (1H, d, J = 6.3 Hz, Ar-H), 7.69 (1H, td, J = 5.1, 1.2 Hz, Ar-H), 7.99 (1H, dd, J = 5.4, 0.6 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.27, 25.89, 52.33, 123.47, 125.75, 127.28, 127.85, 128.56, 129.02, 129.23, 130.48, 131.62, 132.16, 132.33, 133.46, 134.67, 144.97, 158.50, 181.51 (CO). HRMS (ESI) C21H17N2OSCl에 대한 계산치 [M]+ 380.0750; 실측치 [M+H] + 381.0816.
실시예 15
10-클로로-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12- 온 (16)
생성물 16은 생성물 3 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 제조하였다. 갈황색 고체 물질을 84% 수율로 수득하였다(R f = EA에서 0.4: n-헥산 = 1: 1). Mp 224-225 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.89 (1H, td, J = 7.2, 2.7 Hz, 피페리딘-CHa), 1.94 (1H, td, J = 6.9, 2.7 Hz, 피페리딘-CHa), 2.15-2.21 (2H, m, 피페리딘-CHe), 3.19 (2H, td, J = 8.4, 2.1 Hz, 피페리딘-NCHa), 3.60-3.65 (2H, m, 피페리딘-NCHe), 4.01 (1H, sext, J = 3.0 Hz, 피페리딘-CH), 7.61-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, td, J = 6.3, 1.2 Hz, Ar-H), 7.99 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, dd, J = 1.5, 0.6 Hz, Ar-H), 9.64 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 34.49, 48.90, 67.80, 123.62, 125.82, 127.54, 127.88, 128.64, 129.11, 129.36, 130.61, 131.29, 132.20, 132.47, 133.63, 134.43, 144.91, 157.83, 181.47 (CO). HRMS (ESI) C21H17N2OSCl에 대한 계산치 [M]+ 396.0699; 실측치 [M+H] + 397.0757.
실시예 16
6-(4-벤질피페리딘-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (17)
생성물 17은 생성물 3 및 4-벤질피페리딘으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 90% 수율로 분리하였다(R f = CH2Cl2에서 0.57: n-헥산 = 2: 1). Mp 184-185 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.67 (2H, td, J = 9.3, 3.0 Hz, -CH2-), 1.79-1.89 (1H, m, -CH-), 1.88 (2H, d, J = 6.9 Hz, 피페리딘-CH2), 2.71 (2H, d, J = 5.1 Hz, 피페리딘-CH2), 3.00 (2H, td, J = 9.3, 1.2 Hz, -NCH2-), 3.65 (2H, d, J = 9.3 Hz, -NCH2-), 7.20-7.25 (3H, m, Ar-H), 7.31-7.33 (2H, m, Ar-H), 7.60-7.72 (4H, m, Ar-H), 7.98 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 6.6, 0.6 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 32.21, 37.88, 43.30, 51.64, 123.52, 125.79, 125.99, 127.36, 127.87, 128.61, 129.09, 129.17, 129.29, 130.55, 131.49, 132.22, 132.41, 133.54, 134.62, 140.46, 144.98, 147.04, 158.25, 181.55 (CO). HRMS (ESI) C28H23N2OSCl에 대한 계산치 [M]+ 471.0130; 실측치 [M+H] + 471.1276.
실시예 17
6-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12- 온 (18)
생성물 18은 생성물 8 및 1.4'-바이피페리딘으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 92% 수율로 분리하였다(R f = EA에서 0.15: MeOH= 5: 1). Mp 187-189 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.50-1.52 (2H, m, 피페리딘-H), 1.66-1.67 (3H, m, 피페리딘-H), 1.86-1.98 (2H, qd, J = 12.4, 2.8 Hz, 피페리딘-H), 2.06 (2H, d, J = 11.6 Hz, 피페리딘-H), 2.54 (1H, t, J = 10.8 Hz, 피페리딘-H), 2.65 (3H, br, 피페리딘-H), 3.05 (2H, t, J = 12 Hz, 피페리딘-H), 3.73 (2H, d, J = 12.8 Hz, 피페리딘-H), 7.60-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.70 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, s, Ar-H), 9.62 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.79, 26.36, 28.24, 50.45, 51.16, 62.40, 123.57, 125.80, 127.42, 127.86, 128.61, 129.08, 129.30, 130.52, 131.41, 132.18, 132.43, 133.56, 134.54, 144.92, 157.92, 181.47 (CO). HRMS (ESI) C26H26N3OSCl에 대한 계산치 [M]+ 463.1485; 실측치[M+H] + 464.1593.
실시예 18
10-클로로-6-(4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)피페리딘-1-일)-12H - 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (19)
생성물 19는 생성물 3 및 1,3-디(피페리딘-4-일)프로판으로부터 제조하였다. 황색 고체 물질을 76% 수율로 분리하였다 (R f = CH2Cl2에서 0.13). Mp 164-165 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.16 (2H, qd, J = 11.6, 3.2 Hz, -CH2-), 1.20-1.28 (2H, m, -CH2-), 1.36-1.39 (4H, m, -CH2-), 1.51-1.58 (4H, m, -CH2-), 1.70 (2H, d, J = 13.6 Hz, -CH2-), 1.87 (2H, d, J = 9.6 Hz, -CH2-), 2.43 (1H, br, -NH), 2.60 (2H, td, J = 12.0, 2.0 Hz, -CH2-), 2.99 (2H, t, J = 11.2 Hz, -CH2-), 3.10 (2H, d, J = 12 Hz, -CH2-), 3.64 (2H, d, J = 12.4 Hz, -CH2-), 7.59-7.65 (3H, m, Ar-H), 7.68 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 8.00 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.61 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 23.66, 32.40, 33.24, 35.73, 36.08, 36.86, 37.38, 46.58, 51.76, 123.49, 125.79, 127.30, 127.84, 128.57, 129.05, 129.26, 130.49, 131.55, 132.17, 132.36, 133.50, 134.64, 144.98, 158.34, 181.50 (CO). HRMS (ESI) C29H32N3OSCl에 대한 계산치 [M]+ 505.1955; 실측치 [M+H] + 506.2004.
실시예 19
10-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (20)
생성물 20은 생성물 3 및 피롤리딘으로부터 제조하였다. 상기 고체 물질은 86% 수율로 분리하였다(R f = CH2Cl 0.56: n-헥산 = 1: 1). Mp 170-171 oC. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.05 (4H, quin, J = 3.6 Hz, -CH2-), 3.76 (4H, t, J = 6.9 Hz, -NCH2-), 7.50(1H, td, J = 7.2, 1.5 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-H11), 7.65 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz, Ar-H), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, t, J = 1.5 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz, Ar-H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.89, 50.52, 121.90, 124.97, 125.17, 126.92, 127.33, 128.42, 128.84, 130.09, 131.77, 131.92, 133.10, 133.32, 144.73, 154.62, 159.91, 181.07 (CO). HRMS (ESI) C20H15N2OSCl에 대한 계산치 [M]+ 366.0594; 실측치 [M+H] + 367.0659.
실시예 20
10-클로로-6-(2-옥소피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (TC-SCl-B-18) (21)
생성물 21은 89% 수율로 분리된 황색 고체 물질이다. Mp: 258-261 oC.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm. 1.25 (1H, d, J = 4.8 Hz, 피페리돈-H), 2.44 (2H, quin, -CH2-), 2.61 (1H, s, 피페리돈-H), 2.75 (2H, t, J = 8.4 Hz, -CH2-), 4.11-4.14 (2H, m, -CH2-), 7.60-7.67 (2H, m, Ar-H), 7.78-7.81 (2H, m, Ar-H), 8.09-8.12 (1H, m, Ar-H), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.72-9.75 (1H, m, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δppm. 19.37, 31.47, 41.05, 49.14, 125.25, 126.08, 127.65, 129.29, 129.51, 129.80, 129.88, 130.74, 131.96, 132.26, 132.74, 133.47, 133.91, 145.05, 148.08, 176.14, 181.01.
실시예 21
10-클롤로-6-메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온(N1)
생성물 N1은 생성물 3 및 메틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 92%).(R f = CH2Cl2에서 0.65). Mp 237-238 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.26 (3H, d, J = 4.8 Hz, -CH3), 4.92 (1H, d, J = 4.8 Hz, -NH-), 7.45 (1H, td, J = 11.2, 1.6 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.69-7.65 (2H, m, Ar-H), 7.86 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.56 (1H,d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 29.38, 120.73, 123.68, 124.65, 125.87, 127.18, 127.49, 129.38, 129.51, 129.62, 131.04, 132.50, 132.53, 134.14, 145.64, 151.21, 180.96 (CO). HRMS (ESI) m/z C17H11N2OSCl에 대한 계산치 [M]+ : 326.0281, 실측치 [M+H]+: 327.0356.
실시예 22
10-클로로-6-에틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N2)
생성물 N2를 생성물 3 및 에틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 91%) (R f = CH2Cl2에서 0.75). Mp 204-205 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz, -CH3), 3.75 (2H, q, J = 1.6 Hz, -CH2 -), 4.81 (1H, br, -NH-), 7.44 (1H, td, J = 8.4, 1.6 Hz, Ar-H), 7.58-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 14.79, 37.28, 120.70, 123.50, 124.58, 125.84, 127.18, 127.47, 129.39, 129.47, 129.66, 131.08, 132.50, 132.53, 134.12, 145.67, 150.55, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z C18H13N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 340.0437, 실측치 [M+H]+: 341.0493.
실시예 23
10-클로로-6-프로필아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N3)
생성물 N3는 생성물 3과 프로필아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 85%) (R f = CH2Cl2에서 0.82). Mp 178-179 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz, -CH3), 1.81 (2H, sext, J = 7.2 Hz, -CH2-), 3.69 (2H, q, J = 7.2 Hz, -NCH2-), 4.87 (1H, br, -NH-), 7.44 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58-7.64 (3H,m, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.56 (1H,d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 11.68, 22.64, 44.13, 120.67, 123.53, 124.53, 125.82, 127.15, 127.46, 129.38, 129.46, 129.65, 131.05, 132.49, 134.10, 145.66, 150.62, 181.02 (CO). HRMS (ESI) m/z C19H15N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 354.0594, 실측치 [M+H]+: 355.0651.
실시예 24
6-(부틸아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N4)
생성물 N4는 생성물 3 및 부틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 91%) (R f = CH2Cl2에서 0.85). Mp 147-149 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz,-CH3), 1.53 (2H, sext, J = 7.2 Hz, -CH2-), 1.76 (2H, quin, J = 7.2 Hz, -CH2- ), 3.71 (2H, q, J = 6.8 Hz, -NCH2-), 4.83 (1H, br, -NH-), 7.43 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.57-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.55 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 13.97, 20.36, 31.54, 42.12, 120.67, 123.53, 124.52, 125.84, 127.16, 127.46, 129.38, 129.46, 129.65, 131.05, 132.48, 132.52, 134.11, 145.68, 150.62, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z C20H17N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 368.0750, 실측치 [M+H]+: 369.0846.
실시예 25
10-클로로-6-이소부틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N5)
생성물 N5는 생성물 3 및 이소부틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 결정으로서 수득하였다 (수율 61%) (R f = CH2Cl2에서 0.85). Mp 159-160 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz,-CH3), 2.10 (1H, sep, J = 6.8 Hz,-CH-), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz, -CH2-), 4.94 (1H, br, -NH), 7.44(1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.59-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 20.50, 28.16, 49.72, 120.67, 123.54, 124.51, 125.82, 127.13, 127.47, 129.39, 129.47, 129.69, 131.02, 132.50, 134.11, 138.34, 145.62, 150.68, 181.02 (CO). HRMS (ESI) m/z C20H17N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 368.0750, 실측치 [M+H]+: 369.0825.
실시예 26
10-클로로-6-(펜탄-3-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N6)
생성물 N6은 생성물 3 및 3-아미노펜탄으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 담황색 결정으로서 수득하였다(수율 65%) (R f = CH2Cl2에서 0.87). Mp 160-161 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.92 (6H, t, J = 7.6 Hz, -CH3), 1.69 (4H, quin, J = 6.0 Hz, -CH2-), 4.34 (1H, sext, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.58 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.36(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.34 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 11.21, 26.86, 54.41, 120.16, 123.92, 125.13, 125.81, 127.05, 128.49, 129.02, 129.37, 129.73, 132.17, 132.55, 133.22, 133.29, 145.69, 151.64, 180.85 (CO). HRMS (ESI) m/z C21H19N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 382.0907, 실측치 [M+H]+: 383.0994, [M-H] :381.0851.
실시예 27
10-클로로-6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N7)
생성물 N7은 생성물 3 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 결정으로서 수득하였다(수율 76%) (R f = EA에서 0.82: MeOH: 암모니아수= 10:5:1). Mp 156-157 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.36 (6H, s, -N(CH3)2), 2.69 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH2N-), 3.57 (2H, q, J = 5.6 Hz, -NCH2-), 5.86 (1H, br, -NH), 7.44 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz, Ar-H), 7.62 (2H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz, Ar-H), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz, Ar-H), 9.46 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 39.53, 45.28, 57.57, 120.71, 123.46, 125.90, 127.02, 127.27, 127.57, 129.35, 129.43, 129.56, 131.46, 132.43, 132.56, 134.02, 145.72, 150.90, 181.05. (CO). HRMS (ESI) m/z C20H18N3OSCl에 대한 계산치 [M]+: 383.0859, 실측치 [M+H]+: 384.0925.
실시예 28
10-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크롬메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N8)
생성물 N8은 생성물과 3 및 N,N-디에틸에틸렌디아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 결정으로서 수득하였다(수율 86%) (R f = EA에서 0.8: MeOH: 암모니아수= 10:5:1). Mp 152-153 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz,-CH3), 2.64 (4H, q, J = 6.8 Hz,-NCH2-), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz,-CH2N-), 3.70 (2H, q, J = 5.2 Hz, -NCH2-), 6.08 (1H, br, -NH-), 7.43(1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.59-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 12.34, 39.52, 46.81, 50.89, 120.64, 124.25, 124.34, 125.89, 126.96, 127.63, 129.32, 129.41, 129.53, 131.49, 132.37, 132.55, 133.98, 145.79, 150.96, 181.06 (CO). HRMS (ESI) m/z C22H22N3OSCl에 대한 계산치 [M]+: 411.1172, 실측치 [M+H]+: 412.1262.
실시예 29
10-클로로-6-(2-에탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N9)
생성물 N9는 생성물 3 및 에탄올아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 결정으로서 수득하였다(수율 77%) (R f = EA에서 0.65). Mp 190-192 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.93 (2H, q, J = 4.4 Hz, -NCH2-), 4.00 (2H, t, J = 4.4 Hz, -CH2O-), 4.23 (1H, br, -OH), 5.45 (1H, br, -NH), 7.48 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz, Ar-H), 7.62-7.68 (3H, m, Ar-H),7.81 (1H, dd, J =7.6, 0.8 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 45.88, 63.59, 120.97, 123.67, 125.12, 125.92, 126.60, 127.50, 129.48, 129.83, 130.15, 130.91, 132.55, 132.69, 134.35, 144.65, 151.32, 180.87 (CO). HRMS (ESI) m/z C18H13N2O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 356.8260, 실측치 [M+H]+: 357.0476, [M+H+2]+: 359.0455.
실시예 30
10-클로로-6-(3-프로판올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N10)
생성물 N10은 생성물 3 및 3-아미노-1-프로판올로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 94%) (R f = EA에서 0.66). Mp 201-202 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.94 (2H, p, J = 6.0 Hz, -CH2-), 3.72 (2H, t, J = 5.2 Hz, -NCH2-), 3.93 (2H, q, J = 6.0 Hz, -CH2O-), 4.41 (1H, br, -OH), 5.38 (1H, t, J = 5.2 Hz, -NH-), 7.45 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58-7.65 (3H, m, Ar-H), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, dd, J = 2.0, 0.4 Hz, Ar-H), 9.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 33.23, 38.94, 59.25, 120.72, 123.44, 124.84, 125.94, 126.32, 127.45, 129.44, 129.92, 130.11, 130.84, 132.49, 132.64, 134.31, 144.83, 151.33, 180.88 (CO). HRMS (ESI) m/z C19H15N2O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 370.0543, 실측치 [M+H]+: 371.0622.
실시예 31
10-클로로-6-(5-펜탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N11)
생성물 N11은 생성물 3 및 5-아미노-1-펜탄올로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 91%) (R f = EA에서 0.7). Mp 158-160 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.40 (1H, br, -OH),1.49-1.62 (2H, m, -CH2-), 1.71 (2H, quin, -CH2-), 1.83 (2H, quin, -CH2-), 3.74 (4H, quin, -CH2-), 4.91 (1H, br, -NH), 7.45(1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7. 59 (3H, m, Ar-H), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 23.39, 29.17, 32.40, 42.24, 62.83, 120.69, 123.53, 124.60, 125.84, 127.11, 127.48, 129.40, 129.51, 129.71, 131.02, 131.79, 132.53, 134.14, 145.60, 150.58, 181.02 (CO). HRMS (ESI) m/z C21H19N2O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 398.0856, 실측치 [M+H]+: 399.0914.
실시예 32
10-클로로-6-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N12)
생성물 N12는 생성물 3 및 2-아미노-1-부탄올로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 94%) (R f = EA에서 0.8). Mp 203-204 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz, -CH3), 1.71-1.88 (2H, m, -CH2-), 3.79 (1H, dd, J =11.2, 1.6 Hz, -CH2-), 3.99 (1H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz, -CH2-), 4.34 (1H, quin, J = 11.2 Hz, -NCH-), 4.59 (1H, br, -OH), 5.02 (1H, d, J = 6.0 Hz, -NH-), 7.44(1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.40 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.95, 24.95, 56.89, 67.08, 120.83, 123.68, 124.98, 125.88, 126.51, 127.40, 129.39, 129.75, 130.02, 130.81, 132.38, 132.62, 134.28, 144.53, 151.09, 180.75 (CO). HRMS (ESI) m/z C20H17N2O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 384.0699, 실측치 [M+H]+: 385.0790.
실시예 33
10-클로로-6-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-o온 (N13)
생성물 N13은 생성물 3 및 4-메틸펜탄-2-아민으로부터 제조하였다. 순수한 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 94%) (R f = CH2Cl2에서 0.9). Mp 176-177 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz, -CH3), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz, -CH3), 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz, -CH3), 1.45 (1H, quin, J = 6.4 Hz, -CH2-), 1.66 (1H, quin, J = 6.8 Hz, -CH2-), 1.80 (1H, sep, J = 6.8 Hz, -CH-), 4.63 (1H, br, -NH), 4.63-4.66 (1H, m, -CH-), 7.43 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58-7.63 (3H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 21.38, 22.87, 22.92, 25.40, 45.73, 46.80, 120.55, 123.42, 124.36, 125.80, 127.21, 127.44, 129.38, 129.71, 131.08, 132.47, 132.52, 134.07, 145.76, 150.01, 181.05 (CO). HRMS (ESI) m/z C22H19N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 396.1063, 실측치 [M+H]+: 397.1142.
실시예 34
6-((2-아미노에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N14)
생성물 N14는 생성물 3 및 1,2-디아미노에탄으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 90%) (R f = EA에서 0.6: MeOH: 암모니아수 = 10: 5: 1). Mp 193-194 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm) 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH2-), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH2-), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.59(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.35 (1H, br, Ar-H), 9.32 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm) 40.79, 45.06, 120.24, 124.08, 125.31, 125.84, 127.00, 128.39, 128.83, 129.32, 129.69, 132.06, 132.33, 133.12, 133.26, 145.58, 151.52, 180.65 (CO). HRMS (ESI) m/z C18H14N3OSCl에 대한 계산치 [M]+: 355.0546, 실측치 [M+H]+: 356.0641.
실시예 35
10-클로로-6-((2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N15)
생성물 N15는 생성물 3 및 N-(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 58%) (R f = EA에서 0.63: MeOH: 암모니아수 = 10: 5: 1). Mp 141-143 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 2.69 (2H, t, J = 5.6 Hz, -CH2-), 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH2-), 3.51 (2H, t, J = 5.6 Hz, -CH2-), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH2-), 7.10 (1H, br, -NH-), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.26 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ(ppm) 41.90, 48.16, 51.80, 60.72, 120.13, 123.96, 125.14, 125.81, 126.94, 128.26, 128.65, 129.16, 129.60, 131.82, 132.11, 132.96, 133.19, 145.50, 151.35, 180.45 (CO). HRMS (ESI) m/z C20H18N3O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 399.8938, 실측치 [M+H]+: 400.0880.
실시예 36
10-클로로-6-((2-모르폴리노에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N16)
생성물 N16은 생성물 3 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 87%) (R f = 0.48 at EA). Mp 189-190 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.63 (4H, br, -CH2-), 2.81 (2H, br, -CH2-), 3.81 (6H, br, -CH2-), 5.92 (1H, br, -NH-), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.45 (1H, td, J = 7.8, 1.6 Hz, Ar-H), 7.60-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, s, Ar-H), 9.46 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 38.28, 53.31, 56.52, 67.13, 120.73, 123.94, 124.58, 125.91, 127.01, 127.56, 129.37, 129.49, 129.64, 131.27, 132.47, 132.54, 134.10, 145.66, 150.76, 180.99 (CO). HRMS (ESI) m/z C22H20N3O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 425.0965, 실측치 [M+H]+: 426.1058, [M-H]-: 424.0885.
실시예 37
10-클로로-6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N17)
생성물 N17은 생성물 3 및 3-(디메틸아미노)-1-프로필아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 결정으로서 수득하였다 (수율 43%) (R f = 0.71 at EA: MeOH: 암모니아수 = 10: 5: 1). Mp 194-195 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.92 (2H, quin, J =6.0 Hz, -CH2-), 2.41 (6H, s, -N(CH3)2), 2.60 (2H, t, J = 5.6 Hz, -CH2N-), 3.81 (2H, q, J = 5.6 Hz, -NCH2-), 7.95 (1H, br, -NH), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 7.56-7.63 (4H, m, Ar-H), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.83, 43.64, 45.68, 59.72, 120.46, 123.97, 124.56, 125.84, 126.83, 127.54, 129.32, 129.48, 131.84, 132.29, 132.56, 133.86, 146.01, 151.27, 181.14 (CO). HRMS (ESI) m/z C21H20N3OSCl에 대한 계산치 [M]+: 397.1016, 실측치 [M+H]+: 398.1072.
실시예 38
10-클로로-6-((3-(디체닐아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N18)
생성물 N18은 화합물 3 및 3-(디에틸아미노)-1-프로필아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 바늘 모양의 결정으로서 수득하였다 (수율 70%) (R f = 0.68 at EA: MeOH: 암모니아수 = 10: 5: 1). Mp 142-143 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.15 (6H, t, J = 6.8 Hz, -CH3), 1.91 (2H, quin, J = 6.0 Hz, -CH2-), 2.66-2.72 (6H, m, -NCH2-), 3.81 (2H, q, J = 4.8 Hz, -NCH2-), 7.40 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.55-7.58 (1H, dd, J = 8.4, 3.6 Hz, Ar-H), 7.60-7.64 (2H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.93 (1H, br, Ar-H), 8.58 (1H,t, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 11.44, 24.71, 44.25, 47.09, 53.57, 120.45, 123.99, 124.50, 125.86, 126.87, 127.46, 129.34, 129.43, 131.85, 132.32, 132.57, 133.88, 146.04, 151.30, 181.15 (CO). HRMS (ESI) m/z C23H24N3SOCl에 대한 계산치 [M]+: 425.1329, 실측치 [M+H]+: 426.1396, [M-H]+ 424.1284.
실시예 39
10-클로로-6-((3-((2-하이드록시에틸)아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N19)
생성물 N19는 생성물 3 및 N-(2-하이드록시에틸)-1,3-디아미노프로판으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 75%) (R f = EA에서 0.65: MeOH: 암모니아수 = 10: 5: 1). Mp 65-67 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.89 (2H, quin, J = 6.0 Hz, -CH2-), 2.15 (2H, br, -OH & -NH-), 2.85 (4H, quin, -CH2-), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH2-), 3.80 (2H, t, J = 5.2 Hz, -CH2-), 6.53 (1H, br, -NH-), 7.39 (1H, td, J = 7.6, 0.8 Hz, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.39 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 28.37, 42.23, 48.74, 51.65, 61.42, 120.48, 123.99, 124.22, 125.85, 126.88, 127.42, 129.13, 129.33, 129.38, 131.23, 132.21, 132.33, 133.95, 145.69, 150.82, 180.92 (CO). HRMS (ESI) m/z C21H20N3O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 413.0965, 실측치 [M+H]+: 414.1053, [M+H+2]+: 416.1037.
실시예 40
10-클로로-6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온(N20)
생성물 N20은 생성물 3 및 2-아미노인단으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 65%) (R f = CH2Cl2에서 0.7 : n-헥산= 2: 1). Mp 251-252 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.02 (1H, d, J = 5.2 Hz, indane-H), 3.06 (1H, d, J = 5.2 Hz, indane-H), 3.59 (1H, d, J = 7.2 Hz, indane-H), 3.63 (1H, d, J = 7.2 Hz, indane-H), 5.10 (1H, d, J = 6.8 Hz, -NH), 5.23 (1H, q, J = 5.2 Hz, indane-H), 7.21-7.25 (2H, m, Ar-H), 7.28-7.31 (2H, m, Ar-H), 7.47 (1H, td, J = 6.8, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.61-7.67 (1H, td, J = 6.8, 1.2 Hz, Ar-H), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.46 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 40.41, 53.27, 120.79, 123.60, 124.81, 124.93, 125.84, 126.76, 127.37, 127.46, 129.38, 129.51, 129.71, 131.02, 132.50, 132.54, 134.12, 141.29, 145.56, 150.20, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z C25H17N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 428.0750; 실측치 [M+H]+: 429.0822.
실시예 41
10-클로로-6-(사이클로헥실아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N21)
생성물 N21은 생성물 3 및 사이클로헥실아민으로부터 제조하였다. 순수한 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 91%) (R f = CH2Cl2에서 0.7: n-헥산= 2: 1). Mp 196-197 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.25-1.40 (4H, m, 사이클로헥실아민-CH2), 1.49-1.60 (2H, m, 사이클로헥실아민-CH2), 1.70-1.74 (2H, m, 사이클로헥실아민-CH2), 1.79-1.84 (2H, m, 사이클로헥실아민-CH2), 2.21 (2H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 사이클로헥실아민-CH2), 4.30 (1H, sep, J = 3.6 Hz, 사이클로헥실아민-CH), 4.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, -NH-), 7.41(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.51-62 (3H, m, Ar-H), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.41 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 24.94, 25.92, 33.10, 50.26, 120.51, 123.50, 124.34, 125.77, 127.11, 127.37, 129.27, 129.35, 129.60, 131.01, 132.37, 132.41, 134.00, 145.66, 149.75, 180.95 (CO). HRMS (ESI) m/z C22H19N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 394.0907; 실측치 [M+H]+: 395.0991.
실시예 42
6-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온(N22)
생성물 N22는 생성물 3 및 1-벤질피페리딘-4-아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 62%) (R f = EA에서 0.77). Mp 194-196 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.62-1.72 (2H, m, 피페리딘-H), 2.24 (2H, d, J = 13.2 Hz, 피페리딘-H), 2.32 (2H, t, J = 11.2 Hz, 피페리딘-H), 2.92 (2H, d, J = 11.6 Hz, 피페리딘-H), 3.59 (2H, s, -CH2-), 4.35 (1H, sext, J = 6.4 Hz, 피페리딘-CH), 4.75 (1H, d, J = 7.2 Hz, -NH), 7.26-7.30 (1H, m, Ar-H), 7.36-7.38 (4H, m, Ar-H), 7.44 (1H, td, J = 7.6, 0.8 Hz, Ar-H), 7.59-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J =8.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 32.26, 48.63, 52.35, 63.22, 120.63, 123.47, 124.57, 125.81, 127.07, 127.12, 127.47, 128.25, 129.21, 129.35, 129.44, 129.74, 130.99, 132.46, 132.52, 134.10, 138.37, 145.57, 149.76, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z C28H24N3OSCl에 대한 계산치 [M]+: 485.1329; 실측치 [M+H]+: 486.1379.
실시예 43
10-클로로-6-((티오펜-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N23)
생성물 N23은 생성물 3 및 2-티오펜메틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 78%) (R f = CH2Cl2에서 0.7: n-헥산 = 2: 1). Mp 178-180 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 5.07 (1H, d, J = 5.2 Hz, -NCH2-), 5.17 (1H, br, -NH-),7.00 (1H, t, J = 4.4 Hz, 티오펜-H), 7.16 (1H, d, J = 3.2 Hz, 티오펜-H), 7.25 (1H, d, J = 0.8 Hz, 티오펜-H), 7.47(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.53 (1H, s, Ar-H), 9.46 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 41.14, 121.06, 123.58, 125.05, 125.47, 125.89, 126.47, 126.73, 127.29, 127.45, 129.33, 129.57, 129.71, 130.94, 132.39, 132.51, 134.12, 141.36, 145.20, 149.82, 180.80 (CO). HRMS (ESI) m/z C21H13N2OS2Cl에 대한 계산치 [M]+: 408.0158; 실측치 [M+H]+: 409.0251, [M-H]+ 407.0085.
실시예 44
10-클로로-6-((사이클로헥실메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N24)
생성물 N24는 생성물 3 및 사이클로헥실메탄아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 79%) (R f = CH2Cl2에서 0.7: n-헥산 = 2: 1). Mp 165-166 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.07 (1H, d, J = 11.2 Hz, 사이클로헥실-CH2), 1.30 (1H, d, J = 11.2 Hz, 사이클로헥실-CH2), 1.23 (2H, q, J = 11.6 Hz, 사이클로헥실-CH2), 1.31 (2H, q, J = 11.6 Hz, 사이클로헥실-CH2), 1.78-1.81 (4H, m, 사이클로헥실-CH2), 1.90 (2H, d, J = 12.4 Hz, 사이클로헥실-CH2), 3.53 (2H, t, J = 6.0 Hz, -NCH2-), 4.85 (1H, br, -NH-), 7.40 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.60 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.41 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 25.97, 26.52, 31.23, 37.63, 48.50, 120.59, 123.57, 124.41, 125.80, 127.10, 127.38, 129.26, 129.38, 129.45, 130.95, 132.33, 132.41, 134.02, 145.58, 150.64, 180.87 (CO). HRMS (ESI) m/z C23H21N2OCl에 대한 계산치 [M]+: 408.1063; 실측치 [M+H]+: 409.1115.
실시예 45
6-(벤질아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온(N25)
생성물 N25는 생성물 3 및 벤질아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 93%) (R f = CH2Cl2에서 0.67: n-헥산 = 2: 1). Mp 194-195 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.94 (2H, d, J = 5.2 Hz, -CH2-), 5.16 (1H, br, -NH-), 7.33-7.51 (6H, m, Ar-H), 7.58-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.47 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 37.63, 120.98, 123.54, 124.89, 125.87, 127.26, 127.50, 127.63, 128.24, 128.79, 129.43, 129.57, 129.85, 131.02, 132.58, 134.18, 138.82, 145.48, 150.33, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z C23H15N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 402.0594; 실측치 [M+H]+: 403.0692.
실시예 46
10-클로로-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N26)
생성물 N26은 생성물 3 및 2-피콜릴아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다 (수율 93%) (R f = EA에서 0.25). Mp 187-189 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 5.01 (2H, d, J = 4.0 Hz, -CH2-), 6.79 (1H, br, -NH-), 7.24-7.28 (1H, m, Ar-H), 7.45 (2H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H & Ar-H), 7.61-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.73 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.67 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar-H), 9.47 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 46.74, 120.81, 122.37, 124.19, 124.61, 125.93, 127.04, 127.60, 129.33, 129.44, 129.60, 131.40, 132.46, 132.52, 134.03, 136.94, 145.62, 148.94, 150.43, 156.58, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z C22H14N3OSCl에 대한 계산치 [M]+: 403.0546; 실측치 [M+H]+: 404.0615.
실시예 47
6-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N27)
생성물 N27은 생성물 3 및 피페로닐아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 90%) (R f = EA에서 0.88). Mp 205-206 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.82 (2H, t, J = 5.2 Hz, -NCH2-), 5.08 (1H, br, -NH-), 5.97 (2H, s, -OCH2O-), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.60-7.66 (2H, m, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.46 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 46.30, 101.10, 108.40, 108.85, 120.95, 121.58, 123.52, 124.88, 125.86, 127.23, 127.46, 129.39, 129.56, 129.76, 130.98, 132.48, 132.55, 132.61, 134.15, 145.42, 147.07, 147.92, 150.21, 180.93 (CO). HRMS (ESI) m/z C24H15N2O3SCl에 대한 계산치 [M]+: 446.0492; 실측치 [M+H]+: 447.0586, [M-H]+ 445.0440.
실시예 48
10-클로로-6-((2-메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N28)
생성물 N28은 생성물 3 및 2-메톡시벤질아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 82%) (R f = CH2Cl2에서 0.65: n-헥산 = 2:1). Mp 223-224 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.95 (3H, s, -OCH3), 4.93 (2H, d, J = 5.6 Hz, -NCH2-), 5.57 (1H, t, J = 5.6 Hz, -NH-), 5.97 (2H, s, -OCH2O-), 6.94-7.00 (2H, m, Ar-H), 7.30 (1H, td, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar-H), 7.45 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz, Ar-H), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.59-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 42.33, 55.49, 110.47, 120.68, 120.81, 123.90, 124.59, 125.82, 126.68, 127.20, 127.52, 128.88, 129.38, 129.44, 129.71, 130.49, 131.23, 132.46, 132.54, 134.04, 145.59, 150.62, 157.89, 181.04 (CO). HRMS (ESI) m/z C24H17N2O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 432.0699; 실측치 [M+H]+: 433.0783.
실시예 49
10-클로로-6-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N29)
생성물 N29는 생성물 3 및 3,4-디메톡시벤질아민으로부터 제조하였다. 순수 화화합물은 갈색 고체로서 수득하였다 (수율 84%) (R f = CH2Cl2에서 0.66: n-헥산 = 2:1). Mp 251-252 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.89 (3H, s, -OCH3), 3.90 (3H, s, -OCH3), 4.86 (2H, d, J = 4.8 Hz, -NCH2-), 5.11 (1H, t, J = 5.2 Hz, -NH-), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar-H), 7.08 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.48 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H), 7.66 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, dd, J = 1.5, 0.4 Hz, Ar-H), 9.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 46.45, 55.96, 55.99, 111.31, 111.82, 120.59, 120.99, 123.56, 124.88, 125.91, 127.20, 127.50, 129.45, 129.60, 129.88, 131.04, 131.34, 132.59, 134.21, 145.52, 148.63, 149.20, 150.34, 181.01 (CO). HRMS (ESI) m/z C25H19N2O3SCl에 대한 계산치 [M]+: 462.0805; 실측치 [M+H]+: 463.0900, [M-H]]+ 461.0754.
실시예 50
10-클로로-6-(펜에틸아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N30)
생성물 N30은 생성물 3 및 펜에틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 갈색 고체로서 수득하였다(수율 94%) (R f = CH2Cl2에서 0.52: n-헥산= 2:1). Mp 151-152 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.10 (2H, t, J = 6.8 Hz, -CH2-), 3.98 (2H, q, J = 6.4 Hz, -NCH2-),4.91 (1H, t, J = 4.8 Hz, -NH-), 7.27-7.39 (5H, m, Ar-H), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 35.33, 43.52, 120.77, 123.66, 124.69, 125.85, 126.56, 127.23, 127.50, 128.73, 128.94, 129.33, 129.48, 129.50, 131.03, 132.54, 134.08, 139.30, 145.57, 150.36, 180.94 (CO). HRMS (ESI) m/z C24H17N2OSCl에 대한 계산치 [M]+: 416.9226; 실측치[M+H]+: 417.0857, [M+H+2]+: 419.0834.
실시예 51
10-클로로-6-((4-메톡시펜에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N31)
생성물 N31은 생성물 3 및 2-(4-메톡시페닐)에틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다(수율 95%) (R f = CH2Cl2에서 0.89). Mp 214-215 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.03 (2H, t, J = 6.8 Hz, -CH2-), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.94 (2H, q, J = 6.4 Hz, -NCH2-), 4.90 (1H, t, J = 4.8 Hz, -NH-), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 34.39, 43.68, 55.31, 114.13, 120.76, 123.67, 124.67, 125.85, 127.22, 127.52, 129.36, 129.49, 129.68, 129.87, 131.05, 131.24, 132.48, 134.09, 145.59, 150.41, 158.31, 180.99 (CO). HRMS (ESI) m/z C25H19N2O2SCl에 대한 계산치 [M]+: 446.0856; 실측치 [M+H]+: 447.0938.
실시예 52
6-((4-아미노펜에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (N32)
생성물 N32는 생성물 3 및 2-(4-아미노페닐)에틸아민으로부터 제조하였다. 순수 화합물은 황색 고체로서 수득하였다 (수율 82%) (R f = CH2Cl2에서 0.52). Mp 208-210 oC (MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz, -CH2-), 3.63 (2H, br, -NH2), 3.91 (2H, q, J = 6.4 Hz, -NCH2-),4.91 (1H, t, J = 4.8 Hz, -NH-), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 34.37, 43.70, 115.52, 120.72, 123.73, 124.59, 125.83, 127.19, 127.51, 129.06, 129.31, 129.45, 129.59, 129.75, 131.09, 132.42, 134.04, 144.89, 145.60, 150.45, 180.96 (CO). HRMS (ESI) m/z C24H16N3OSCl에 대한 계산치 [M]+: 431.0859; 실측치 [M+H]+: 432.0950.
실시예 53
2-(10-클로로-12-옥소-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-6-일)구아니딘 (TC-SCl-A-41) (N33)
생성물 N33은 황색 고체이다 (수율 85%). Mp: 370 oC.(dec.) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm. 7.40 (3H, td, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H & -NH2), 7.59 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, Ar-H), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δppm. 120.77, 124.49,125.86, 126.82, 128.11, 128.60, 129.21, 129.85, 132.13, 132.52, 132.68, 136.17, 136.80, 144.49, 159.19, 181.16. HRMS (ESI) C17H11N4OSCl에 대한 계산치 [M]+ 354.0342; 실측치 [M+H] + 355.0438.
실시예 54
10-클로로-6-(피페리딘-1-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 (TC-SCl-A-26) (N34)
생성물 N34는 황색 고체이다 (수율 60%). Mp: 180-181 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm. 1.72-1.74 (2H, m, -CH2-), 1.89 (4H, quin, J= 5.2 Hz, -CH2-), 3.32 (4H, J = 4.8 Hz, -CH2-), 7.36(1H, tt, J = 8.7, 2.1 Hz, Ar-H10), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz, Ar-H8), 7.61-7.73 (3H, m, Ar-H), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.59 (1H,d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.63 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δppm. 24.28, 25.91, 52.36, 123.49, 125.77, 127.32, 127.90, 128.59, 129.06, 129.27, 130.51, 131.66, 132.18, 132.39, 133.49, 134.70, 144.98, 158.53, 181.58.
약리학적 활성 분석
약리학적 시험에서, 2-21, N-1 내지 N-34 (총 54개의 약물)를 포함하는 화학적으로 합성된 화합물은 하기의 약리학적 활성 시험에 적용한다: (1) MTT 분석; (2) 토포이소머라제 I 및 II 활성 분석; (3) 60개 암 세포주에서 26개의 스크리닝된 화합물에 대해 NCI에 의해 수행된 세포독성 분석.
실시예 55
세포 독성에 대한 MTT 분석
모든 합성 화합물은 PC-3 및 DU-145 세포주에 대한 MTT 비색 측정 분석을 사용하여 세포 독성에 대해 평가하였다. DU-145 및 PC-3은 각각, 기탁기관(American Type Culture Collection (HTB-81TM ATCC, Rockville, MD125) 및 기탁기관(Bioresource Collection and Research Center (60122, BCRC, Taiwan)126)으로부터 수득한 사람 호르몬-불응성 (안드로겐-독립적) 전립선암 세포주이다. 2개의 "전형적인" 세포주는 5% 태아 소 혈청 (v/v), 100 U/mL의 페니실린, 및 50 mg/mL의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 대략적으로, 2 x 103 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 씨딩하고 24시간동안 37℃에서 5% CO2에서 배양하였다. 시험관내 세포독성을 평가하기 위해, 모든 합성 화합물을 실험 직전 제조되고 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가되기 전에 완전 배지내로 희석된 DMSO에 용해시켰다. 이어서 각각의 화합물은 지정된 다양한 농도 (0.15, 0.5, 1.5, 5, 15 μM)에 대한 배양 배지에 첨가하였다. 72시간 후, 100 μL의 MTT (1 mg/mL)의 양을 각각의 웰에 첨가하고 상기 샘플을 4시간동안 37℃에서 항온처리하였다. MTT 용액을 제거한 후, 100 μL의 DMSO를 각각의 웰에 첨가하고 다시 20분동안 37℃에서 항온처리하였다. 560nm에서 흡광도는 ELISA 판독기를 사용하여 측정하였다.
결과는 3회 이상의 독립적인 실험의 평균 수치로서 나타낸다. 시험 화합물의 IC50 값은 표 1에 기재하였다.
[표 1]
MTT 분석에 의한 세포 독성에 대한 10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체의 효과
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005

a SD: 표준 유도체, 모든 실험은 3회 이상 독립적으로 수행하였다.
추가로, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹 또는 방향족 환을 갖는 것 보다 측쇄에 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 화합물 N7, N8, N14, N15, N17, 및 N18은 두드러진 세포독성 활성을 보여주었다. 화합물 5, 7, 8, 16, 19, N2, N7, N8, N9, N14, N15, N16, N17, N18, N19, 및 N25를 TOP 활성 분석을 위해 선택하였다.
실시예 56
토포이소머라제 I 및 II 활성 분석
세포 독성에 따라, 화합물 5, 7, 8, 16, 19, N2, N7, N8, N9, N14-N19, 및 N25 는 또한 25 및/또는 50 μM에서 1차 TOP I 및 II 활성 분석에 대해 선택하였다(도 2-4). TOP I 활성 분석에서, 화합물 7, N7, N14, N15, N17, N18, 및 N25는 CPT 보다 강한 억제 효과를 나타내었고 5개의 상이한 농도를 사용함에 의한 추가의 평가를 위해 선택하였다 (도 4). 화합물 7, N7, N14, N15, N18, N19, 및 N25의 IC50 값은 각각 약 10, 10, 1, 5, 25, 5, 및 25 μM이었다(TopoGEN TG2005H, TG-2000H-1에 의한 검출).
본 발명자는 또한 화합물들이 TOP II를 억제할 수 있는지를 평가하기 위해 플라스미드 DNA 분석의 TOP II-촉매된 완화를 수행하였다(도 5-7). 본 발명의 약물 디자인에 응답하는 화합물 7, N7, N8, N14, N15, N18, 및 N19는 양성 제제 VP-16 보다 강한 억제 효과를 나타내었고 5개의 상이한 농도를 사용함에 의한 추가의 평가를 위해 선택하였다(도 7). 화합물 7, N7, N8, N14, N15, N18, 및 N19의 IC50 값은 각각 약 10, 10, 1, 10, 5, 1, 및 1 μM이었다(TopoGEN TG2005H, TG-2000H-1에 의한 검출).
실시예 57
국가 암 기관 암 세포 독성 분석:
상기 섹션에 나타낸 시험 결과는 암 세포주에 대한 시험관내 화합물 세포독성이고 국가 암 기관(NCI)은 항암 약물을 스크리닝하여 26개의 화합물(2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, N1, N2, N6, N7, N9, N12, N13, N14, N16, N17, N19, N21, N25, N27, N30, N31)을 스크리닝하였다. 상기 제1 단계에서, 10μM의 농도에서 26개 화합물의 세포독성은 60개 세포주에 대해 수행하였고 SRB 분석은 항온처리 48시간 후 수행하였다. 상기 결과는 표 2 내지 4에 나타내고 성장 %로 나타낸다.
추가로, 5개의 화합물 중에는 5개 용량 연구 (0.01, 0.1, 1, 10 및 100 mM)를 사용함에 의한 60개 세포 패널에 대한 이들의 추가의 세포 억제 및 세포 독성 활성 에 대한 활성 약물이 있다(표 5).
본 발명의 상기된 양태에서의 많은 변화 및 변형은 물론 이의 범위에서 벗어나는 것 없이 수행될 수 있다. 따라서, 과학 문헌 및 유용한 문헌에서 상기 과정을 촉진시키는 것이 본 발명에 기재되어 있고 단지 첨부된 특허청구범위에 의해 제한되는 것으로 의도된다.
[표 2]
NCI의 약물 스크리닝 프로그램에서 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 및 13의 시험관내 항암 활성.
Figure pat00006

a 10-5 몰 농도에서 NCI 시험관내 60-세포 약물 스크리닝 프로그램부터 수득한 데이타. b N.T. = 시험되지 않음.
[표 3]
NCI 시험관내 60-세포 약물 스크리닝 프로그램에서 화합물 N1, N2, N6, N7, N9, N12, N13, 및 N14 의 성장 %
Figure pat00007

a 10-5 몰 농도에서 NCI 시험관내 60-세포 약물 스크리닝 프로그램부터 수득한 데이타. b N.T. = 시험되지 않음
[표 4]
NCI 시험관내 60-세포 약물 스크리닝 프로그램에서 화합물 N16, N17, N19, N21, N25, N27, N30, 및 N31의 성장 %
Figure pat00008

a 10-5 몰 농도에서 NCI 시험관내 60-세포 약물 스크리닝 프로그램부터 수득한 데이타. b N.T. = 시험되지 않음
[표 5]
선택된 화합물 N2,N7, N14, N19, 및 N25의 시험관내 항종양 활성(mM의 GI50), 독성(mM의 LC50) 및 TGI 데이타.
Figure pat00009

Claims (9)

  1. 화학식 I로 나타낸 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 에난티오머.
    화학식 I
    Figure pat00010

    상기식에서, R은,
    i) 할로, 아미노, 하이드록실 및 티올 그룹;
    ii) N(CH2)nH의 선형 알킬쇄, 치환된 측쇄를 갖는 알킬 그룹, 치환된 아미노 그룹을 갖는 알킬 측쇄 및 치환된 하이드록실 그룹을 갖는 알킬 측쇄(여기서, 1≤n≤10);
    iii) O(CH2)nH, N(CH3)2, NH(CH2)nNH(CH2)nOH(여기서, 1≤n≤10);
    iv) 질소-함유 사이클로알킬 그룹 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12의 헤테로사이클릭 화합물(여기서, 오르토-, 파라- 및 메타-위치는: 수소 그룹, (CH2)n 알킬 그룹, (CH2)n 하이드록실 그룹, (CH2)nC3-12 사이클로알킬 그룹, (CH2)nC3-12 질소-함유 사이클로알킬 그룹, (CH2)n 벤젠 환, 포밀 그룹 및 (CH2)nCOC3-12 질소-함유 사이클로알킬 그룹(여기서, 1≤n≤10) 으로 이루어진 그룹 중 하나로부터 독립적으로 추가로 선택될 수 있다);
    v) NH(CH2)nR1(1≤n≤10)(여기서, R1은 N(CH3)2, C(NH2)2, N(CH2)nH의 선형 알킬쇄, 치환된 측쇄를 갖는 알킬 그룹, 치환된 아미노 그룹을 갖는 알킬 측쇄 및 치환된 하이드록실 그룹을 갖는 알킬 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 및
    vi) NH(CH2)nR2 (1≤n≤10)(여기서, R2는 벤젠 환, C3-12 사이클로알킬 그룹 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 오르토-, 파라- 및 메타-위치는 메톡시 그룹, 아미노 그룹, 벤젠 환, 알킬, 아미노, 니트로, 치환된 C1-C3 측쇄를 갖는 하이드록실 그룹 및 C3-12 헤테로사이클릭 그룹(여기서, C3-12 헤테로사이클릭 그룹은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다)으로 이루어진 그룹 중 하나로부터 독립적으로 추가로 선택될 수 있다)
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 i) 내지 vi)로 이루어진 R 그룹이 클로린, 하이드록실, 메톡실, 디메틸아미노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-페닐피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-벤질피페리딘-1-일, (1,4'-바이피페리딘)-1'-일, 4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜탄-3-일아미노, (2-(디메틸아미노)에틸)아미노, (2-(디에틸아미노)에틸)아미노, 2-에탄올아미노, 3-프로판올아미노, 5-펜탄올아미노, (1-하이드록시부탄-2-일)아미노, (4-메틸펜탄-2-일)아미노, (2-아미노에틸)아미노, (2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)아미노, (2-모르폴리노에틸)아미노, (3-(디메틸아미노)프로필)아미노, (3-(디에틸아미노)프로필)아미노, (3-((2-하이드록시에틸)아미노)프로필)아미노, (2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노, 사이클로헥실아미노, (1-벤질피페리딘-4-일)아미노, (티오펜-2-일메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)아미노, 벤질아미노, (피리딘-2-일메틸)아미노, (벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노, (2-메톡시벤질)아미노, (3,4-디메톡시벤질)아미노, 펜에틸아미노, (4-메톡시펜에틸)아미노, (4-아미노펜에틸)아미노, 구아니딘 및 피페리딘-1-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이,
    3-((4-클로로페닐)티오)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복실산,
    6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-하이드록시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-메톡시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-디메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12온,
    6-(4-벤질피페라진-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-페닐피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-티오모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-(4-벤질피페리딘-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(2-옥소피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-에틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-프로필아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-(부틸아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-이소부틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(펜탄-3-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(2-에탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(3-프로판올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(5-펜탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((2-아미노에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-모르폴리노에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3-((2-하이드록시에틸)아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(사이클로헥실아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((사이클로헥실메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-(벤질아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(펜에틸아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((4-메톡시펜에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((4-아미노펜에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    2-(10-클로로-12-옥소-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-6-일)구아니딘,
    10-클로로-6-(피페리딘-1-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온, 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 따른 유효량의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는, 토포이소머라제 I 활성을 억제하기 위한 방법.
  6. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는, 토포이소머라제 II 활성을 억제하기 위한 방법.
  7. 제1항에 따른 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법.
  8. 제7항에 있어서. 상기 암이 백혈병, 비-소형 세포 폐암, 결장직장암, 중추 신경계 (CNS) 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  9. (1) 혼합 이사틴, 2-((4-클로로페닐)티오)아세트산 및 나트륨 아세테이트를 1시간동안 150℃에서 가열시키고 상기 혼합물을 냉각시킨 후 아세트산을 첨가하고, 상기 침전물을 수거하고 아세트산, 물 및 n-헥산으로 세척하고 화합물 2(3-((4-클로로페닐)티오)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복실산)을 수득하는 단계,
    (2) 삼염화인 중 화합물 2 (3-((4-클로로페닐)티오)-2-하이드록시퀴놀린-4-카복실산)의 용액을 48시간 동안 150℃에서 가열하고, 상기 혼합물을 냉각시킨 후 0℃ 물에 붓고. 침전물을 여과에 의해 수거하고 이어서 1시간동안 왕성한 교반과 함께 10% NaHCO3 중에 첨가하고, 상기 수득한 침전물을 수거하고 H2O로 세척하고 조악한 고체를 디클로로메탄으로 재결정화하여 화합물 3(6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)을 수득하는 단계;
    (3) DMF 중에 화합물 3 (6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)의 용액을 진한 HCl에 첨가하고 환류시키고, 6시간 후 진한 HCl을 적가하고 또 다른 12시간동안 환류시키고, 상기 혼합물을 진공 증발시키고 H2O로 처리하고 여과 후 조악한 고체를 EtOH로 세척하여 화합물 4 (10-클로로-6-하이드록시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)을 수득하는 단계;
    (4) 메탄올 중 화합물 3 (6,9-디클로로-12H- 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온) 및 나트륨 메톡사이드의 현탁액을 16시간동안 환류시키고 냉각 후 상기 용매를 제거하고 여과하며 에탄올 및 n-헥산으로 세척하여 화합물 5 (10-클로로-6-메톡시-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)를 수득하는 단계;
    (5) DMSO 중 화합물 3 (6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온), 적당한 2차 아민 및 탄산나트륨의 용액을 10시간동안 환류시킴에 이어서 상기 반응물에 빙수를 첨가하고 상기 침전물을 여과하고 물/메탄올로 세척하고 수거하여 각각,
    10-클로로-6-디메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-에틸피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12온,
    6-(4-벤질피페라진-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-페닐피페라진-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-티오모르폴리노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-(4-벤질피페리딘-1-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(4-(3-(피페리딘-4-일)프로필)피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온, 및
    10-클로로-6-(2-옥소피페리딘-1-일)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온의 화합물 6 내지 21을 수득하는 단계;
    (6) DMSO 중에 화합물 3 (6,9-디클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온)의 용액을 적당한 1차 아민에 첨가하고 8시간동안 환류시키고 냉각시킨 후 상기 반응물을 물에 첨가하고 침전물을 여과하고 물 및 메탄올로 세척하여 각각
    10-클로로-6-메틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-에틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-프로필아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-(부틸아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-이소부틸아미노-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(펜탄-3-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(2-에탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(3-프로판올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(5-펜탄올아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((4-메틸펜탄-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((2-아미노에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-모르폴리노에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3-((2-하이드록시에틸)아미노)프로필)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(사이클로헥실아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((사이클로헥실메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-(벤질아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((2-메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((3,4-디메톡시벤질)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-(펜에틸아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    10-클로로-6-((4-메톡시펜에틸)아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    6-((4-아미노펜에틸)아미노)-10-클로로-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온,
    2-(10-클로로-12-옥소-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-6-일)구아니딘, 및
    10-클로로-6-(피페리딘-1-일아미노)-12H-티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온의 화합물 N1 내지 N34를 수득하는 단계
    를 포함하는, 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체를 제조하기 위한 방법.
KR1020140137592A 2014-10-13 2014-10-13 신규한 티오크로메노[2,3-c]퀴놀린-12-온 유도체, 이의 제조 방법 및 응용 KR20160043348A (ko)

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