KR20160003532A - Tenofovir disoproxil phosphate, and pharmaceutical composition comprising non-metalic salt disintegrant and non-metalic salt lubricant - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 테노포비어 디소프록실 인산염(테노포비어 디소프록실 포스페이트, 이하, "TDP"로 지칭함)과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 우수한 생체이용률과 안정성을 나타내는 테노포비어 디소프록실 인산염과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising tenofovir disoproxil phosphate (terfenoviride soaproxylphosphate, hereinafter referred to as "TDP"), a non-metallic salt disintegrating agent and a non-metallic salt lubricant, Relates to a pharmaceutical composition comprising tenofovir disoproxil phosphate exhibiting excellent bioavailability and stability and a non-metallic salt disintegrating and non-metallic salt lubricant.
하기 [화학식 a]로 표시되는 테노포비어 (화합물명: ({[(2R)-1-(6-아미노-9H-퓨리-9-닐)프로파-2-닐]옥시}메틸)포스포닉 에씨드)는 뉴클레오타이드 유사체로서, HIV, HBV 등 바이러스의 증식 과정을 억제하여 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용하게 사용된다. (6-amino-9H-puri-9-yl) prop-2-yl] oxy} methyl) phosphonic Is a nucleotide analogue that is useful for the treatment of HIV-1 infection and chronic hepatitis B by inhibiting the proliferative process of viruses such as HIV and HBV.
[화학식 a](A)
하지만 테노포비어는 생체이용률이 낮은 단점을 가지고 있다. (문헌: Antimacrobial agents and chemotherapy July 1998, p.1568-1573). 이를 해결하기 위한 시도가 테노포비어의 프로드럭인 테노포비어 디소프록실 (하기 [화학식 1]의 화합물)이지만, 생체이용률은 높아진 반면 안정성이 좋지 않아 제제화에 어려움이 따른다. 이 때문에 테노포비어 디소프록실의 염 형태를 개발하여 제제화하는 다양한 시도들이 알려져 있으며, 대표적으로 국내등록특허 제10-0661153호에는 테노포비어 디소프록실 푸마르산염이, 국제공개특허 WO 2010-142761에는 테노포비어 디소프록실 석신산염이, 국내공개특허 제10-2014-0028790호에는 테노포비어 디소프록실 아스파르트산염이 기재되어 있다.However, Tenofovir has a disadvantage of low bioavailability. (Antimicrobial agents and chemotherapy July 1998, p.1568-1573). An attempt to solve this problem is a tenofovir disoproxyl (a compound of the following formula [1]), which is a prodrug of Tenofovir, but it has a high bioavailability and poor stability, which makes it difficult to formulate it. Therefore, various attempts have been made to develop and formulate the salt form of tenofovir disoproxil. Typically, domestic patent 10-0661153 discloses that tenofovir disoproxil fumarate is disclosed in WO 2010-142761 Disclose tenofovir disoproxil succinate, and domestic patent publication 10-2014-0028790 describe tenofovir disoproxil aspartate.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
이 중, 국내등록특허 제10-0661153호에 기재된 테노포비어 디소프록실 푸마르산염을 포함하는 정제 조성물은 습식 과립 제조 방법에 의해 제조된 생성물이다. 하지만 공개된 문헌(Pharmaceutical Research. 2001, 18, 234-237)에 의하면 테노포비어 디소프록실은 수분의 영향으로 인해 안정성에 문제가 발생한다고 기재되어 있으며, 본 발명의 발명자들도 실험을 통해 이를 확인하고 안정성이 뛰어난 조성물 제조를 위한 또 다른 제조 방법이 필요함을 인지하였다.Among them, the tablet composition comprising the tenofovir disoproxil fumaric acid salt described in Korean Patent No. 10-0661153 is the product prepared by the wet granule production method. However, according to the published literature (Pharmaceutical Research, 2001, 18, 234-237), it has been reported that tenofovir disoproxil has a problem in stability due to the influence of water, and the inventors of the present invention And that there is a need for another method of preparation for the preparation of compositions with good stability and stability.
즉, 본 발명자들은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 생체이용률을 보이면서 유연물질 생성이 적은 다른 형태의 테노포비어 디소프록실 염이 필요함을 인지하였고, 또한, 테노포비어 디소프록실 자체의 안정성을 개선할 수 있는 약학 조성물의 개발이 필요함을 인지하였다.In other words, the present inventors have recognized that another type of terfenoviridisoproxyl salt exhibiting superior bioavailability and less generation of a flexible substance than terfenoviride soaproxyl fumarate is required, and that the stability of tenofovir disoproxil fumarate itself Lt; RTI ID = 0.0 > a < / RTI >
본 발명의 목적은 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 생체이용률을 보이는 약동학적 장점을 가지면서 유연물질의 발생이 적은 테노포비어 디소프록실 신규염, 및 테노포비어 디소프록실 자체의 안정성이 개선된 약학 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition which has pharmacokinetic merits that show better bioavailability than that of terfenoviride soaproxyl fumarate, and that the stability of the tenofovir disoproxylin novel salt and the tenofovir disoproxil itself, And to provide an improved pharmaceutical composition.
상기 기술적 과제를 달성하기 위해, 본 발명에서는 하기 [화학식 1]의 화합물의 인산염을 제공한다.In order to accomplish the above object, the present invention provides a phosphate of the compound of the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
또한, 본 발명에서는 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 비금속염 붕해제; 및 비금속염 활택제를 포함하는 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.Also, the present invention provides a compound of the above formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Nonmetallic salt disintegration; And a non-metallic salt gliding agent.
또한, 본 발명에서는 (a) 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화하여 과립물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 과립물에 비금속염 붕해제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 항바이러스용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a method for preparing granules comprising the steps of: (a) granulating a mixture comprising the compound of the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, to prepare granules; (b) adding a non-metallic salt disintegrant to the granule produced in the step (a), mixing the non-metallic salt disintegrant, and adding a non-metallic salt lubricant to the mixed granule; And (c) formulating the mixed granules prepared in the step (b).
본 발명의 발명자들은 테노포비어 디소프록실 인산염이 기존 테노포비어 디소프록실 푸마르산염보다 우수한 생체이용률을 보이면서 유연물질 생성이 적은 효과를 나타내고, 테노포비어 디소프록실과 비금속염 붕해제 또는 비금속염 활택제를 사용하여 약학 조성물을 제제화하는 경우에, 기존 제제에 비하여 테노포비어 디소프록실의 안정성이 현저히 개선되어, 테노포비어 디소프록실의 염이 제제화에 있어서 사용하는 부형제에 따라 호환성 안정성(Compatibility Stability)을 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.The inventors of the present invention have found that the tenofovir disoproxil phosphate exhibits excellent bioavailability as compared with the existing tenofovir disoproxil fumarate and exhibits a small effect on the production of a flexible substance and exhibits a low toxicity of the tenofovir disoproxil phosphate and the non- When the pharmaceutical composition is formulated using a lubricant, the stability of the tenofovir disoproxil is remarkably improved as compared with the conventional formulation, and the compatibility of the tablet of tenofovir disoproxyl with the compatibility of the excipient used in the formulation Compatibility Stability), thereby completing the present invention.
도 1은 [화학식 1]의 화합물과 이의 다양한 염들에 대해 수행한, 60℃ 안정성 시험에 따른 미지유연물질 A와 B의 생성량을 비교한 그래프이다(TD: 테노포비어 디소프록실; TDF: 테노포비어 디소프록실 푸마르산염; TDO: 테노포비어 디소프록실 오로트산염; TDP: 테노포비어 디소프록실 포스페이트). 1 is a graph comparing the amounts of the unknown softening substances A and B produced according to the 60 ° C stability test performed on the compound of Formula 1 and various salts thereof (TD: tenofovir disoproxil; TDO: tenofovir disoproxil orophosphate; TDP: tenofovir disulfoproxylphosphate).
본 발명에서는 하기 [화학식 1]의 화합물의 인산염을 제공한다.The present invention provides phosphates of the compound of the formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
또한, 본 발명에서는 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 비금속염 붕해제; 및 비금속염 활택제를 포함하는 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
Also, the present invention provides a compound of the above formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Nonmetallic salt disintegration; And a non-metallic salt gliding agent.
본 발명의 약학 조성물을 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
The characteristics and kinds of each component constituting the pharmaceutical composition of the present invention will be described in more detail as follows.
(1) 약리학적 활성성분(1) a pharmacologically active ingredient
본 발명에 따른 약학 조성물은, 약리학적 활성성분으로서 상기 [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.The pharmaceutical composition according to the present invention comprises a compound of the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient.
상기 [화학식 1]의 화합물은 국내등록특허 제10-0661153호에 기재된 바와 같이, 레트로바이러스, HIV, SIV 및 GALV, 헤파드나바이러스, HBV를 비롯한 인간 또는 동물에 있어서 1종 이상의 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려져 있다. The compound of the above formula 1 may be used for the treatment or prevention of one or more viral infections in a human or animal including retrovirus, HIV, SIV and GALV, hepadnavirus, HBV, or the like, as described in Korean Patent No. 10-0661153 ≪ / RTI >
상기 [화학식 1]의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 인산, 푸마르산, 석신산, 아스파르트산, 오로트산과의 염일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 인산 또는 오로트산과의 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) above may be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids. Preferably, it may be a salt with phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, aspartic acid, orotic acid, and more preferably, it may be a salt with phosphoric acid or orotic acid, but is not limited thereto.
상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 총 중량에 대하여 1.0 내지 80 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 50중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
The compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be contained in an amount of 1.0 to 80% by weight, preferably 1.0 to 50% by weight, based on the total weight of the composition, but is not limited thereto.
(2) 비금속염 붕해제(2) Non-metallic salt disintegration
붕해제는 고형 압축 제제에 있어서 습윤시 팽창을 위하여 첨가되는 성분으로서, 일반적인 고형 압축 제제를 제조함에 있어 필수적인 부형제이다. 붕해제는 제제가 생체내에 투여 되었을 때에 제제를 작은 입자로 만들어 약리성분의 흡수를 돕는 역할을 한다.Disintegrants are ingredients that are added to the solid compression formulation for swelling during wetting and are essential excipients in the manufacture of common solid compression preparations. The disintegrant serves to assist in the absorption of pharmacological ingredients by making the preparation into small particles when the preparation is administered in vivo.
본 발명에서는 붕해제에 포함되어 있는 금속염의 성분이 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어, [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성을 촉진시키는 것을 방지하기 위하여, 비금속염 붕해제를 사용하는 것을 특징으로 한다.In the present invention, in the preparation of a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound of the metal salt contained in the disintegrant is a major decomposition product of the compound of the formula Characterized in that a non-metallic salt disintegrant is used in order to prevent the promotion of the production of the flexible substances A and B.
본 발명에 따른 "비금속염 붕해제"는 금속성 물질을 포함하지 않는 붕해제를 의미하는 것으로, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스 카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨과 같은 금속염 붕해제는 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 비금속염 붕해제의 사용가능한 예로서, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 알긴산, 또는 예비 젤라틴화된 전분 등을 예시할 수 있으며, 이러한 비금속염 붕해제를 사용함으로 인하여 보관 안정성이 개선된 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다.&Quot; Non-metallic salt disintegration "according to the present invention means a disintegrant which does not contain a metallic substance and does not include metal salt disintegrants such as sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, starch glycolate sodium . Examples of usable non-metallic defoliants according to the invention are crospovidone, low substituted hydroxypropylcellulose, alginic acid, or pregelatinized starch, and the use of such non-metallic salt disintegrants, The improved pharmaceutical composition of the present invention can be produced.
본 발명의 일 태양에서, 비금속염 붕해제는 바람직하게는, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 알긴산, 또는 예비 젤라틴화된 전분, 가장 바람직하게는, 크로스포비돈 또는 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스이나, 이에 제한되는 것은 아니다. In one aspect of the invention, the non-metallic defoliant is preferably selected from crospovidone, low substituted hydroxypropylcellulose, alginic acid, or pregelatinized starch, most preferably crospovidone or low substituted hydroxypropylcellulose , But is not limited thereto.
상기 비금속염 붕해제는 단독 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다. The non-metallic salt decomposing may be used alone or in combination of two or more.
본 발명의 일 태양에서, 비금속염 붕해제는 약리학적 활성성분 1중량부에 대하여 0.001 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.005 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1 중량부의 양으로 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one aspect of the present invention, the non-metallic salt disintegrant can be used in an amount of 0.001 to 10 parts by weight, preferably 0.005 to 5 parts by weight, more preferably 0.01 to 1 part by weight, based on 1 part by weight of the pharmacologically active ingredient , But is not limited thereto.
상기 비금속염 붕해제의 양이 0.01 중량부 이상인 경우에 정제의 습윤시 붕해가 가장 신속해지고, 정제 타정시 점착(sticking) 등의 문제가 발생할 가능성이 가장 낮아진다. 또한, 비금속염 붕해제의 양이 1 중량부 이하인 경우에, 과립의 밀도가 타정에 가장 적합하게 되고, 적절한 경도의 유지, 기준 마손도 유지, 수분에 의한 제제의 성상변화의 방지 등의 장점이 있다.
When the amount of the non-metallic decarboxylation salt is 0.01 part by weight or more, the disintegration of the tablets when wetted is the fastest, and the possibility of problems such as sticking during tablets and tableting is minimized. In addition, when the amount of the non-metallic decarboxylator is 1 part by weight or less, the density of the granules becomes most suitable for tableting, and advantages such as maintenance of proper hardness, maintenance of standard flaws, have.
(3) 비금속염 활택제(3) non-metallic salt lubricants
활택제는 과립체의 압축 조작을 원활하게 진행시키기 위하여 첨가되는 성분으로서, 일반적인 고형 압축 제제를 제조함에 있어 필수적인 부형제이다. 활택제는 분립체의 유동성을 좋게 하여 다이(die)에의 충전성을 높이며, 분립체 상호간의 마찰 및 다이와 펀치 사이의 마찰을 감소시키고, 정제를 압축하고 다이로부터 배출시키는 것을 용이하게 하는 역할을 한다. The lubricant is an ingredient added for smoothly advancing the compression operation of the granule, and is an essential excipient for manufacturing a general solid compression preparation. The lubricant improves the flowability of the powder and improves the filling of the die, reduces frictions between the granules and the friction between the die and the punch, and facilitates discharging the tablet from the die by compressing the tablet .
본 발명에서는 활택제에 포함되어 있는 금속염의 성분이, [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어, [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성을 촉진시키는 것을 방지하기 위하여 비금속염 활택제를 사용하는 것을 특징으로 한다. In the present invention, in the preparation of a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the component of the metal salt contained in the lubricant is a major decomposition product of the compound of the formula A non-metallic salt lubricant is used in order to prevent the promotion of the production of the unknown soft materials A and B.
본 발명에 따른 "비금속염 활택제"는 금속성 물질을 포함하지 않는 활택제를 의미하는 것으로, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 및 스테아린산 아연 등과 같은 금속염 활택제는 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 비금속염 활택제의 사용가능한 예로서 지방산 에스테르류, 지방산류, 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리테트라플루오로에틸렌, 활석 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다."Nonmetallic salt glidant" according to the present invention means a glidant containing no metallic substance, and does not include metal salt glidants such as calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and zinc stearate. Examples of usable non-metallic salt lubricants according to the present invention include fatty acid esters, fatty acids, alcohols, oils, fumaric acid, polyethylene glycol, polytetrafluoroethylene, talc or mixtures thereof. It is not.
구체적으로, 본 발명의 일 태양에서, 비금속염 활택제는 바람직하게는, 지방산 에스테르류(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 또는 자당 지방산에스테르 등); 지방산 및 알코올류(예를 들면, 팔미트산, 팔미토일 알코올, 스테아린산 또는 스테아릴알코올 등); 오일류(예를 들면, 수소화피마자유, 미네랄유 또는 수소화식물유 등); 푸마르산; 폴리에틸렌글리콜(예를 들면, PEG 4000 또는 PEG 6000), 폴리테트라플루오로에틸렌; 또는 활석일 수 있고, 보다 바람직하게는, 자당지방산 에스테르, 스테아린산, 수소화식물유, 활석, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 전분, 또는 PEG 6000일 수 있고, 가장 바람직하게는, 자당 지방산에스테르 또는 스테아린산일 수 있다.Specifically, in one aspect of the present invention, the non-metallic salt lubricant is preferably selected from the group consisting of fatty acid esters (e.g., glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl monostearate, Glyceryl tristearate, or sucrose fatty acid ester); Fatty acids and alcohols (e.g., palmitic acid, palmitoyl alcohol, stearic acid or stearyl alcohol); Oils (for example, hydrogenated castor oil, mineral oil or hydrogenated vegetable oil, etc.); Fumaric acid; Polyethylene glycol (e.g., PEG 4000 or PEG 6000), polytetrafluoroethylene; Or talc, more preferably sucrose fatty acid ester, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, talc, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, starch, or PEG 6000, and most preferably sucrose fatty acid Ester or stearic acid.
상기 비금속염 활택제는 단독 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다. The non-metallic salt lubricant may be used alone or in combination of two or more.
본 발명의 일 태양에서, 비금속염 활택제는 약리학적 활성성분 1중량부에 대하여 0.0005 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량부, 보다 바람직하게는 0.005 내지 0.5 중량부의 양으로 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the non-metallic salt lubricant may be used in an amount of 0.0005 to 5 parts by weight, preferably 0.001 to 1 part by weight, more preferably 0.005 to 0.5 part by weight, based on 1 part by weight of the pharmacologically active ingredient .
상기 비금속염 활택제의 양이 0.005 중량부 이상이면, 정제를 압축 다이에서 용이하게 배출시킬 수 있고, 정제 타정시 점착(sticking) 등의 문제 발생 우려가 없다. 또한, 비금속염 활택제의 양이 0.5 중량부 이하인 경우에는, 정제 타정시 정제 깨짐(capping) 또는 정제 층분리(laminating) 현상의 발생 가능성이 가장 낮다. 일반적으로, 활택제는 발수성이 높아 과량으로 사용하면 붕해 지연, 용출 저하 등과 같은 의도치 않은 문제들을 야기할 수 있다.
If the amount of the nonmetallic salt glidant is 0.005 part by weight or more, the tablet can be easily discharged from the compression die, and there is no possibility of problems such as sticking or the like when tablets are tableted. In addition, when the amount of the non-metallic salt lubricant is less than 0.5 part by weight, the possibility of tablet capping or laminating is least likely to occur. Generally, lubricating agents are highly water repellent, and when used in excessive amounts, unintentional problems such as delayed disintegration and deterioration of dissolution may occur.
(4) 약학적으로 허용가능한 첨가제(4) Pharmaceutically acceptable additives
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함함으로써 다양한 제제로 제형화될 수 있으며, 본 발명에 따른 약학 조성물은, 바람직하게는 경구 투여용 제제이나, 이에 제한되는 것은 아니다. The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated into various preparations by additionally containing pharmaceutically acceptable additives, and the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably an agent for oral administration, but the present invention is not limited thereto.
상기 경구 투여용 제제는 예를 들면, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 과립제 등의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The formulations for oral administration may be in the form of powders, tablets, pills, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, granules and the like, preferably tablets or capsules, no.
본 발명의 경구 투여용 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 희석제, 결합제 등을 포함할 수 있다. The pharmaceutical preparations for oral administration of the present invention may include diluents, binders and the like as pharmaceutically acceptable additives.
상기 희석제로는 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 인산칼슘 등을 사용할 수 있으며, 결합제로는 예비 젤라틴화된 전분, 포비돈(Povidone), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 사용할 수 있다. Examples of the diluent include microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, calcium phosphate and the like. Examples of the binder include pregelatinized starch, povidone, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) Polyvinyl alcohol (PVA), carboxymethylcellulose sodium and the like can be used.
상기 희석제는 약리학적 활성성분 1중량부를 기준으로 0.1 내지 100 중량부, 결합제는 약리학적 활성성분 1중량부를 기준으로 0.01 내지 10 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
The diluent may be used in an amount of 0.1 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the pharmacologically active ingredient and the binder may be used in an amount of 0.01 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of the pharmacologically active ingredient.
또한, 본 발명에서는 (a) 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화하여 과립물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 과립물에 비금속염 붕해제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 항바이러스용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
The present invention also provides a method for preparing a granule, comprising the steps of: (a) granulating a mixture comprising the compound of the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, (b) adding a non-metallic salt disintegrant to the granule produced in the step (a), mixing the non-metallic salt disintegrant, and adding a non-metallic salt lubricant to the mixed granule; And (c) formulating the mixed granules prepared in the step (b).
본 발명의 일 태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 1) 컴팩팅(compacting) 과립법에 의한 건식 과립화, 또는 2) 결합액으로 물을 첨가하는 습식 과립화에 의하여 과립물을 제조한다. 상기 제조된 과립물에 비금속염 붕해제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 최종 혼합한다. 제조된 최종 과립물은 정제기를 이용하여 정제화될 수 있다.In one aspect of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention comprises 1) a compound of the above formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof and microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, Or 2) wet granulation in which water is added as a binding liquid. The non-metallic salt disintegrant is added to the granules, mixed with the non-metallic salt gliding agent, and finally mixed. The resulting final granulate can be purified using a purifier.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 약학적 제제의 제조공정에 의거하여 수행할 수 있다. The various processes involved in the production of the pharmaceutical composition according to the present invention can be carried out based on a conventional process for producing a pharmaceutical preparation.
이와 같이 제조된 본 발명의 약학 조성물은, 레트로바이러스, HIV, SIV 및 GALV, 헤파드나바이러스, HBV를 비롯한 인간 또는 동물에 있어서 1종 이상의 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 [화학식 1]의 화합물을 포함하여 HIV-1 감염 및 만성 B 형 간염을 효과적으로 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 비금속염 붕해제와 비금속염 활택제를 함께 포함함으로써 60℃ 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 4주 가혹조건, 또는 40℃, 75% 상대습도 및 HDPE 병포장과 같은 밀폐용기 보존 상태의 3개월 가속조건 하에서도 불순물(미지유연물질 A와 B)의 생성을 0.2% 이내로 억제시킬 수 있으므로, ICH(International Conference on Harmonization) 가속 조건에서 3개월 보관 시 미지유연물질이 0.2 중량% 이하인 조건을 만족시킬 수 있어, [화학식 1]의 화합물의 안정성을 향상시킬 수 있고, 이에 따라 [화학식 a]의 체내에서의 약리 효과를 높일 수 있다.
The thus prepared pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment or prevention of one or more viral infections in human or animal including retrovirus, HIV, SIV and GALV, hepadnavirus, HBV, In addition to being able to effectively treat HIV-1 infection and chronic hepatitis B, including non-metallic decongestants and non-metallic salt lubricants, Or the generation of impurities (unknown substances A and B) can be suppressed to within 0.2% even under accelerated condition of 3 months in a sealed container storage state such as 40 ° C., 75% relative humidity and packaging of HDPE bottles, Harmonization) When stored for 3 months under accelerated conditions, it is possible to satisfy the condition that the amount of unknown softening material is 0.2% by weight or less, so that the stability of the compound of formula (1) , So that it is possible to increase the pharmacological effect in the body of the [formula a].
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
<실시예 1 내지 4> 비금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조EXAMPLES 1 to 4 Preparation of Tablets Containing Non-metal Dehydrochloride
TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 자당 지방산에스테르(STEARINERIE DUBOIS) 및 비금속염 붕해제로서 알긴산(FMC), 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(SHIN-ETSU), 크로스포비돈(BASF), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette)을 하기 표 1에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 정제를 제조하였다.(FMC) as a non-metallic salt disintegrant, low-substituted hydrolyzate as a non-metallic salt disintegrant, TDP (Hanmi Precision, Korea) and microcrystalline cellulose (MINGTAI), lactose Tablets were prepared according to the composition and the content (unit: mg) shown in Table 1 below, using Roxypropylcellulose (SHIN-ETSU), Crospovidone (BASF) and Pregelatinized Starch (Roquette).
구체적으로, TDP 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 체과, 혼합 후 롤러 컴팩터(Roller compactor)를 사용하여 건식 과립화한 후, 과립물을 오실레이터(Oscillator)로 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조한 과립물에 붕해제를 혼합한 후, 30메쉬로 체과한 자당 지방산에스테르를 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물은 정제기(Sejong, 한국)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 10 내지 15 kp를 갖는 정제로 제조하였다. Specifically, TDP and microcrystalline cellulose, lactose and pregelatinized starch are sieved, dry granulated using a Roller compactor after mixing, and then granulated with an oscillator to prepare granules Respectively. The disintegrant was mixed with the granules prepared above, and the sucrose fatty acid ester sieved with 30 mesh was added and finally mixed. The final mixture thus prepared was made into tablets having a hardness of about 10 to 15 kp by a conventional method using a purifier (Sejong, Korea).
과립 deflation
Granule
<비교예 1 내지 4> 금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조≪ Comparative Examples 1 to 4 > Preparation of a tablet containing a metal salt disintegrant
하기 표 2에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 상기와 동일한 방법으로 수행하여 금속염 붕해제를 포함하는 정제를 제조하였다. Using the composition and the content (unit: mg) shown in the following Table 2, the tablets containing the disintegrant of metal salt were prepared in the same manner as above.
과립 deflation
Granule
<실시예 5 내지 19> 비금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조≪ Examples 5 to 19 > Preparation of Tablets Containing Nonmetallic Salt Glidants
TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 자당 지방산에스테르(DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU, 일본), 스테아린산(Emery oleochemicals.) 수소화식물유(Lubritab, JRS Pharma) 또는 활석(Nippon talc corp.)을 하기 표 3에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 정제를 제조하였다.(DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU, Japan) as a surfactant for TDP (Hanmi Precision, Korea) and microcrystalline cellulose (MINGTAI), lactose (original blowing agent), pregelatinized starch (roquette), crospovidone (BASF) JBS Pharma) or talc (Nippon talc corp.) With the composition and the content (unit: mg) shown in Table 3 below.
구체적으로, TDP 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 체과, 혼합 후 롤러 컴팩터를 사용하여 건식 과립화 한 후 과립물을 오실레이터로 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조한 과립물에 크로스포비돈을 사용하여 혼합한 후, 30메쉬로 체과한 활택제를 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물은 정제기(Sejong, 한국)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 10 내지 15 kp를 갖는 정제로 제조하였다. Specifically, TDP and microcrystalline cellulose, lactose, and pregelatinized starch were sieved, dry granulated using a roller compactor, and granulated with an oscillator to prepare granules. The granules thus prepared were mixed using crospovidone, and then the lubricant sieved with 30 mesh was added and finally mixed. The final mixture thus prepared was made into tablets having a hardness of about 10 to 15 kp by a conventional method using a purifier (Sejong, Korea).
과립 deflation
Granule
또한, TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 글리세릴베헤네이트(Compritol 888 ATO, Gattefosse) 글리세릴팔미토스테아레이트(Compritol HD5, Gatefosse), 전분(Roquette) 또는 PEG 6000(Sanyo chemical)을 하기 표 4에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 상기와 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.In addition, a mixture of TDP (Hanmi Precision, Korea) and microcrystalline cellulose (MINGTAI), lactose (Nippon Poultry), pregelatinized starch (Roquette), crospovidone (BASF) and glyceryl behenate (Compritol 888 ATO , Gattefosse glyceryl palmitostearate (Compritol HD5, Gatefosse), starch (Roquette) or PEG 6000 (Sanyo chemical) were prepared in the same manner as above with the composition and the content (unit: mg) Respectively.
과립 deflation
Granule
또한, TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 크로스포비돈(BASF) 및 비금속염 활택제로서 글리세릴모노스테아레이트(Capmul GMS-50), 팔미토일 알코올(landz international company, 중국), 스테아릴 알코올(Lubrizol advanced materials, 미국), 수소화피마자유(BASF), 미네랄유(Alfa aesar, 미국), 푸마르산(Merck) 또는 이산화규소(Grace davison, 미국)를 하기 표 5에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 상기와 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.In addition, glyceryl monostearate (Capmul GMS) as a TDP (Hanmi Precision, Korea) and microcrystalline cellulose (MINGTAI), lactose (Nippon Poultry), pregelatinized starch (Roquette), crospovidone -50), landz international company (China), stearyl alcohol (Lubrizol advanced materials, USA), hydrogenated castor oil (BASF), mineral oil (Alfa aesar, USA), fumaric acid (Merck) Grace davison, USA) was prepared in the same manner as above with the composition and the content (unit: mg) shown in Table 5 below.
13Example
13
14Example
14
15Example
15
16Example
16
17Example
17
18Example
18
19Example
19
과립 deflation
Granule
<비교예 5 내지 8> 금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조≪ Comparative Examples 5 to 8 > Preparation of Tablets Containing Metal Salt Glue Agent
하기 표 6에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 상기와 동일한 방법으로 수행하여 금속염 활택제를 포함하는 정제를 제조하였다. Using the composition and the content (unit: mg) shown in Table 6 below, the tablets containing the metal salt glue were prepared in the same manner as above.
과립 deflation
Granule
<비교예 9 내지 12> 습식 과립법을 이용한 정제의 제조≪ Comparative Examples 9 to 12 > Preparation of tablet using wet granulation method
TDP(한미정밀, 한국) 및 미결정 셀룰로오스(MINGTAI), 락토오스(원풍약품), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette), 자당 지방산에스테르(STEARINERIE DUBOIS) 및 비금속염 붕해제로서 알긴산(FMC), 저치환 하이드록시프로필셀룰로스(SHIN-ETSU), 크로스포비돈(BASF), 예비 젤라틴화된 전분(Roquette)을 하기 표 7에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)으로 정제를 제조하였다.(FMC) as a non-metallic salt disintegrant, low-substituted hydrolyzate as a non-metallic salt disintegrant, TDP (Hanmi Precision, Korea) and microcrystalline cellulose (MINGTAI), lactose Tablets were prepared according to the composition and the content (unit: mg) shown in Table 7 below. TABLE-US-00007 TABLE 7 Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets Tablets
구체적으로, TDP 및 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 예비 젤라틴화된 전분을 체과, 혼합 후 정제수를 사용하여 통상적인 방법에 따라 습식 과립화한 후 건조하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조한 과립물에 붕해제를 혼합한 후, 30메쉬로 체과한 자당 지방산에스테르를 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물은 정제기(Sejong, 한국)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 10 내지 15 kp를 갖는 정제로 제조하였다. Specifically, TDP and microcrystalline cellulose, lactose, and pregelatinized starch were sieved, mixed, and then subjected to wet granulation using purified water according to a conventional method, followed by drying to prepare granules. The disintegrant was mixed with the granules prepared above, and the sucrose fatty acid ester sieved with 30 mesh was added and finally mixed. The final mixture thus prepared was made into tablets having a hardness of about 10 to 15 kp by a conventional method using a purifier (Sejong, Korea).
과립 Wet
Granule
하이드록시프로필셀룰로스Low substitution
Hydroxypropylcellulose
<실시예 20 내지 23> TDO 및 비금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조Examples 20 to 23 Preparation of tablets containing TDO and non-metallic salt disintegrants
하기 표 8에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 테노포비어 디소프록실 오로트산염(이하 ‘TDO’로 지칭함) 및 비금속염 붕해제를 포함하는 정제를 제조하였다.(Hereinafter referred to as "TDO") and a non-metallic salt disintegrant were carried out in the same manner as in Example 1 using the composition and the content (unit: mg) shown in Table 8 below ≪ / RTI >
과립 deflation
Granule
<비교예 13 내지 16> TDO 및 금속염 붕해제를 포함하는 정제의 제조≪ Comparative Examples 13 to 16 > Preparation of tablets containing TDO and metal salt disintegrant
하기 표 9에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하여, TDO 및 금속염 붕해제를 포함하는 정제를 제조하였다.Tablets containing TDO and a metal salt disintegrant were prepared in the same manner as in Comparative Example 1 using the composition and the content (unit: mg) shown in Table 9 below.
과립 deflation
Granule
<실시예 24 내지 27> TDO 및 비금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조Examples 24-27 Preparation of tablets containing TDO and non-metallic salt lubricants
하기 표 10에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여, TDO 및 비금속염 활택제를 포함하는 정제를 제조하였다.Tablets containing TDO and a non-metallic salt lubricant were prepared by performing the same procedure as in Example 5 using the composition and the content (unit: mg) shown in Table 10 below.
과립 deflation
Granule
<비교예 17 내지 20> TDO 및 금속염 활택제를 포함하는 정제의 제조≪ Comparative Examples 17 to 20 > Preparation of tablets containing TDO and a metal salt lubricant
하기 표 11에 기재된 조성 및 함량(단위: mg)을 이용하여 상기와 동일한 방법으로 수행하여, TDO 및 금속염 활택제를 포함하는 정제를 제조하였다. Using the composition and the content (unit: mg) shown in Table 11 below, the same procedure as above was carried out to prepare tablets containing TDO and a metal salt lubricant.
과립 deflation
Granule
<시험예 1> 제조된 조성물의 유연물질 생성량 측정≪ Test Example 1 >
상기 실시예 1 내지 12, 20 내지 27 및 비교예 1 내지 20에서 제조한 정제를 대상으로 보관 안정성을 예측하기 위한 경시 변화를 관찰하기 위하여, 1g 실리카겔이 첨가된 HDPE 병에 상기 정제를 각각 포장하여 60℃ 챔버에 보관하였다. 2주 및 4주 후에 [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성량을 추출액(pH5.5 인산염 완충액:메탄올:부틸알콜 = 28:11:1)으로 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하였다. 실시예 1 내지 4의 결과를 하기 표 12 에, 실시예 5 내지 8의 결과를 하기 표 13 에, 실시예 9 내지 12의 결과를 표 14 에 나타내고, 실시예 20 내지 23의 결과를 표 15 에, 실시예 24 내지 27의 결과를 표 16 에, 비교예 1 내지 4의 결과를 하기 표 17 에, 비교예 5 내지 8의 결과를 표 18 에, 비교예 9 내지 12의 결과를 표 19 에, 비교예 13 내지 16의 결과를 표 20 에, 비교예 17 내지 20의 결과를 표 21 에 나타내었다.The tablets prepared in Examples 1 to 12, 20 to 27 and Comparative Examples 1 to 20 were examined for changes with time in order to predict storage stability. The tablets were individually packed in HDPE bottles containing 1 g silica gel And stored in a 60 ° C chamber. After 2 weeks and 4 weeks, the amount of the unknown products A and B, which are major degradation products of the compound of formula (1), was extracted with an extract (pH 5.5 phosphate buffer: methanol: butyl alcohol = 28: 11: 1) Lt; / RTI > The results of Examples 1 to 4 are shown in Table 12, the results of Examples 5 to 8 are shown in Table 13, the results of Examples 9 to 12 are shown in Table 14, and the results of Examples 20 to 23 are shown in Table 15 , The results of Examples 24 to 27 are shown in Table 16, the results of Comparative Examples 1 to 4 are shown in Table 17, the results of Comparative Examples 5 to 8 are shown in Table 18, the results of Comparative Examples 9 to 12 are shown in Table 19, The results of Comparative Examples 13 to 16 are shown in Table 20, and the results of Comparative Examples 17 to 20 are shown in Table 21.
또한, 실시예 1, 2, 5 및 6, 비교예 1, 2, 5 및 6 에서 제조한 정제에 대하여 수분 및 온도에 대한 안정성 변화를 관찰하기 위하여, 40℃ 및 상대습도 75%의 조건의 HDPE병 포장 상태로 1개월, 3개월 동안 보관한 후, [화학식 1]의 화합물의 주요 분해산물인 유연물질 A와 B의 생성량을 추출액(pH5.5 인산염 완충액:메탄올:부틸알콜 = 28:11:1)으로 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하여 그 결과를 하기 표 22, 표 23 에 나타내었다. The tablets prepared in Examples 1, 2, 5, and 6 and Comparative Examples 1, 2, 5, and 6 were examined for changes in stability with respect to moisture and temperature. HDPE After the mixture was stored for 1 month and 3 months in a packed state, the amount of the produced flexible substances A and B, which are major degradation products of the compound of formula (1), was measured using an extract (pH 5.5 phosphate buffer: methanol: butyl alcohol = 1), followed by HPLC analysis. The results are shown in Tables 22 and 23 below.
상기 표 12 내지 23 에서 나타낸 바와 같이, TDP 또는 TDO를 주성분으로 하는 제제에 있어 금속성 붕해제와 활택제 대신 비금속염 붕해제와 활택제를 사용하는 경우, 미지유연물질 A와 B의 생성을 약 5배에서 최대 50배 이상까지 감소시켰으며, 이를 통해 비금속염 붕해제와 활택제를 사용하는 본 발명의 정제는 제제의 보관에 있어서 안정성이 탁월하게 개선됨을 알 수 있었다. 뿐만 아니라 습식 과립법이 아닌 건식 과립법에 의해 조성물을 조제한 경우, 미지유연물질 A와 B의 생성이 약 2배에서 최대 20배 이상까지 감소하는 것을 알 수 있었다.As shown in Tables 12 to 23, when a non-metallic salt disintegrant and a lubricant were used in place of the metallic disintegrant and the lubricant in the formulation containing TDP or TDO as a main component, the production of the unknown softening substances A and B was about 5 It was found that the tablets of the present invention using the non-metallic salt disintegrating agent and the glidant improved the stability in storage of the preparation remarkably. In addition, when the composition was prepared by a dry granulation method other than the wet granulation method, the production of the unknown softening materials A and B was reduced from about 2 times to at least 20 times.
또한, ICH(International Conference on Harmonization) 기준에 따르면 구조를 모르는 불순물(unknown impurity)의 허가 기준은 0.2%이고 구조를 알고 있는 불순물의 기준은 0.5%로 설정되어 있다. 본 발명에서는 ICH에서 가속 조건으로 제시하는 40℃ 조건에서 실시예 1, 2, 5 및 6의 정제가 ICH 기준인 0.2%를 만족하였다. 그러나, 금속염 부형제를 사용한 비교예 1, 2, 5 및 6의 정제는 허가 기준을 초과함을 알 수 있었다.Also, according to the International Conference on Harmonization (ICH) standards, the permit standard for unknown impurity is set at 0.2% and the standard for known impurities is set at 0.5%. In the present invention, the tablets of Examples 1, 2, 5 and 6 satisfy the ICH standard of 0.2% under the condition of 40 ° C, which is presented as an accelerated condition in ICH. However, it was found that the tablets of Comparative Examples 1, 2, 5 and 6 using metal salt excipients exceeded the allowance standards.
상기의 결과에서, 테노포비어 디소프록실 인산염이 제제화에 있어서 사용하는 부형제에 따라 다른 호환성 안정성(Compatibility Stability)을 나타낸다는 사실을 확인할 수 있었다. 이는 제제에 있어서 같은 역할을 갖는 부형제라도 선택에 따라 제제의 안정성에 치명적인 영향을 줄 수 있다는 것이며, 추후 유사 제형의 개발에 있어 큰 도움이 될 것이다.
From the above results, it can be confirmed that tenofovir disoproxil phosphate exhibits other compatibility stability depending on the excipient used in the formulation. This means that even an excipient having the same role in the formulation can have a serious effect on the stability of the formulation depending on the selection, and will be of great help in the development of the similar formulation in the future.
<시험예 2> [화학식 1]의 화합물과 그 염의 생체이용률 확인≪ Test Example 2 > Determination of bioavailability of the compound of formula (I) and its salt
[화학식 a]의 화합물(테노포비어, 이하 'T'로 지칭함), 및 [화학식 1]의 화합물(테노포비어 디소프록실, 이하 ‘TD'로 지칭함)과 그 염인 테노포비어 디소프록실 푸마르산염(이하 ‘TDF’로 지칭함), 테노포비어 디소프록실 오로트산염(이하 ‘TDO’로 지칭함), TDP의 생체이용률을 예측하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.(Hereinafter referred to as 'T') and a compound of the formula (1) (terfenoviridisoproxyl, hereinafter referred to as 'TD') and a salt thereof such as tenofovir disoproxil In order to predict the bioavailability of fumarate (hereinafter referred to as "TDF"), tenofovir disoproxylolate (hereinafter referred to as "TDO") and TDP, the following experiment was conducted.
피험개체는 SD 랫트(Sprague-Dawley Rat)이고 각 군당 4마리씩 총 24마리를 사용하였다. 각각의 시험물질을 Tenofovir로써 4.3mg 해당량을 정제수에 완전히 용해시킨 다음 1ml 실린지를 이용하여 경구로 투여하였다. 투약 후 시간별로 경정맥에서 0.3ml의 혈액을 채혈하였으며 혈액샘플은 원심분리한 후 혈장만 취하여 분석하였다. 생체이용률의 평가방법은 투여 후 시간별로 혈중 Tenofovir의 농도를 측정하고, Tenofovir의 약물동력학적 파라미터를 분석하여 그 결과를 표 24에 나타내었다. The test subjects were SD rats (Sprague-Dawley Rat) and 24 rats were used for each group. Each test substance was completely dissolved in purified water by 4.3 mg of Tenofovir, and then orally administered with 1 ml of syringe. After the administration, 0.3 ml of blood was collected from the jugular vein by time, and blood samples were centrifuged and plasma was taken and analyzed. The method of evaluating the bioavailability was carried out by measuring the concentration of Tenofovir in blood after the administration and analyzing the pharmacokinetic parameters of Tenofovir. The results are shown in Table 24.
±565.33961.1
± 565.3
±179.9393.2
± 179.9
±556.81287.8
± 556.8
±112.1867.2
± 112.1
±93.5852.5
± 93.5
±120.8985.4
± 120.8
±4489.224451.3
± 4489.2
±21.152.9
± 21.1
±70.3210.9
± 70.3
±67.5195.4
± 67.5
±22.4150.0
± 22.4
±56.4204.0
± 56.4
±0.000.017
± 0.00
±0.771.56
± 0.77
±0.000.33
± 0.00
±0.300.46
± 0.30
±0.100.44
± 0.10
±0.850.40
± 0.85
상기 표 24 에서 나타낸 바와 같이, T는 생체이용률이 9.90%로서 낮고, 이를 개선하기 위해 개발된 TD는 그에 비해 높아진 생체이용률을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 반면, [화학식 1]의 화합물의 염들은 생체이용률이 다소 낮아지는 것으로 나타났지만 그 중에서는 인산염이 가장 높은 생체이용률을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
As shown in Table 24, the bioavailability of T was as low as 9.90%, and it was confirmed that the developed TD to improve the bioavailability showed a higher bioavailability. On the other hand, the salts of the compound of the formula (1) showed a somewhat lower bioavailability, but among them, the phosphate showed the highest bioavailability.
<시험예 3> [화학식 1]의 화합물과 그 염의 안정성 확인Test Example 3 Confirmation of the stability of the compound of formula (I) and its salt
TD, TDF, TDO, 및 TDP의 안정성을 예측하기 위한 경시 변화를 관찰하기 위하여, 1g 실리카겔이 첨가된 HDPE 병에 상기 화합물을 포함하는 정제를 각각 포장하여 60℃ 챔버에 보관하였다. 2주 및 4주 후에 [화학식 a]의 화합물의 주요 분해산물인 미지유연물질 A와 B의 생성량을 추출액(pH5.5 인산염 완충액:메탄올:부틸알콜 = 28:11:1)으로 추출한 후 HPLC 분석을 통해 측정하였다. 결과를 도 1 과 표 25 에 나타내었다.In order to observe the change with time in order to predict the stability of TD, TDF, TDO, and TDP, tablets containing the compound were packed in HDPE bottles containing 1 g silica gel, respectively, and stored in a chamber at 60 ° C. After 2 weeks and 4 weeks, the amount of the unknown products A and B, which are major degradation products of the compound of formula (a), was extracted with an extract (pH 5.5 phosphate buffer: methanol: butyl alcohol = 28: 11: 1) Lt; / RTI > The results are shown in FIG. 1 and Table 25.
상기 표 25 및 도 1 에서 나타낸 바와 같이, [화학식 1]의 화합물과 그 허용 가능한 염의 유연물질 증가 양상을 비교하였을 때, [화학식 1]의 화합물에 비해 그 염들의 안정성이 우수하였으며, 그 중에서도 인산염이 가장 우수한 안정성을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
As shown in Table 25 and FIG. 1, the stability of the salts of the compound of the formula (1) and the permissible salts thereof was superior to that of the compound of the formula (1) Was found to have the best stability.
Claims (13)
[화학식 1]
[Chemical Formula 1]
[화학식 1]
[Chemical Formula 1]
상기 약학적으로 허용가능한 염은 인산염 또는 오로트산염인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein said pharmaceutically acceptable salt is a phosphate or orotic salt.
상기 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 총 중량에 대하여 1.0 내지 80 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is contained in an amount of 1.0 to 80% by weight based on the total weight of the composition.
상기 비금속염 붕해제는 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 알긴산, 예비 젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein said non-metallic salt disintegrant is any one selected from the group consisting of crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, alginic acid, pregelatinized starch, and mixtures thereof.
상기 비금속염 붕해제는 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1중량부에 대하여 0.001 내지 10 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein the non-metallic salt disintegrant is contained in an amount of 0.001 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 비금속염 활택제는 지방산 에스테르류, 지방산류, 알코올류, 오일류, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리테트라플루오로에틸렌, 활석, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein the nonmetallic salt glidant is any one selected from the group consisting of fatty acid esters, fatty acids, alcohols, oils, fumaric acid, polyethylene glycol, polytetrafluoroethylene, talc, ≪ / RTI >
상기 비금속염 활택제는 자당지방산 에스테르, 스테아린산, 수소화식물유, 활석, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 전분, PEG 6000, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein the non-metallic salt lubricant is any one selected from the group consisting of sucrose fatty acid ester, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, talc, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, starch, PEG 6000, Lt; / RTI >
상기 비금속염 활택제는 [화학식 1]의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1중량부에 대하여 0.0005 내지 5 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein the non-metallic salt glidant is contained in an amount of 0.0005 to 5 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 항바이러스용 약학 조성물은 정제인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein the antiviral pharmaceutical composition is a tablet.
상기 항바이러스용 약학 조성물은 ICH(International Conference on Harmonization) 가속 조건에서 3개월 보관 시 미지유연물질이 0.2 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학 조성물.3. The method of claim 2,
Wherein the antiviral pharmaceutical composition has an unknown microcrystalline content of 0.2% by weight or less when stored for 3 months under an accelerated condition of ICH (International Conference on Harmonization).
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 과립물에 비금속염 붕해제를 첨가하여 혼합한 후, 비금속염 활택제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합 과립물을 제형화하는 단계
를 포함하는, 제2항의 항바이러스용 약학 조성물의 제조방법.
[화학식 1]
(b) adding a non-metallic salt disintegrant to the granule produced in the step (a), mixing the non-metallic salt disintegrant, and adding a non-metallic salt lubricant to the mixed granule; And
(c) Formulating the mixed granules prepared in the step (b)
2. The method for producing a pharmaceutical composition for an antiviral according to claim 2,
[Chemical Formula 1]
상기 (a) 단계의 과립화는 건식과립화인 것을 특징으로 하는 제2항의 항바이러스용 약학 조성물의 제조방법.13. The method of claim 12,
The method according to claim 2, wherein the granulation in step (a) is dry granulation.
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Legal Events
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| WITB | Written withdrawal of application |