KR20160002357A

KR20160002357A - 항혈전성 연신 폴리테트라플루오르에틸렌(e-PTFE) 튜브형 인공혈관 제조 방법

Info

Publication number: KR20160002357A
Application number: KR1020150087264A
Authority: KR
Inventors: 이영규; 이경주; 이창환; 박은아
Original assignee: (주)웰크론
Priority date: 2014-06-27
Filing date: 2015-06-19
Publication date: 2016-01-07

Abstract

본 발명은 항혈전성 및 조직 적합성이 우수한 혈전 물질 고정화 인공혈관에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인공혈관용 폴리테트라플루오로에틸렌 (e-PTFE) 튜브의 표면을 화학적으로 개질하여 항혈전 단백질인 헤파린 등을 고정화함으로써 항혈전 단백질의 활성기간 동안 혈액과 접촉할 경우 혈전의 생성을 효과적으로 지연시키거나 억제할 수 있어 인공혈관 및 혈관 카테타 등 혈액과 직접적으로 접촉하는 의료기기에 적용 할 수 있으며 본 발명에 의해 화학적으로 표면이 개질된 폴리테트라플루오르에틸렌 인공혈관 등은 표면이 초소수성에서 친수성으로 개질되어 표면에 항 혈전 물질을 결합하여 생체 적합성을 높일 수 있다.

Description

항혈전성 연신 폴리테트라플루오르에틸렌(e-PTFE) 튜브형 인공혈관 제조 방법{Manufacturing method of artificial blood tube}

폴리테트라플루오르에틸렌(Polytetrafluoroethylene)은 CF3 -(CF2 -CF2 ) n -CF3의 화학구조를 가진 고분자 물질이다. 연신 폴리테트라플루오르에틸렌(Expanded Polytetrafluoroethylene : 이하 e-PTFE이라고 명기함)은 미세 다공성 구조를 가진 소재로 인공혈관, 생체 재료, 분리막 등으로 주로 사용되고 있다. 이러한 e-PTFE 인공혈관의 가장 큰 단점은 초소수성으로 체내에 이식된 후 생체 적합성이 낮아서 여러 가지 부작용을 유발한다. 따라서, 생체 적합성을 높이기 위한 e-PTFE 인공혈관의 표면개질 방법이 요구되고 있다. e-PTFE의 표면 친수화를 위해 가스나 액체를 이용하여 플라즈마를 형성시키는 플라즈마 처리 등의 방법이 있으나, 플라즈마 처리는 시간 변화에 따라 성능이 저하되는 단점이 있으며, 미세 다공성 구조인 e-PTFE 특성상 표면을 고르게 개질할 수 없는 단점이 있다. (출처: 특2003-0069326 폴리테트라플루오르에틸렌 물질의 화학적 표면개질 방법)

음주와 흡연 및 노령화 사회에 따른 혈관의 노화로 인해 심혈관계 질환 뿐 아니라 말초 혈관 질환 등이 증가하는 추세이며 식습관의 서구화로 인해 성인병 발병 연령이 점차 낮아지고 있다. 혈관 질환은 암에 이어 국내 사망원인의 2위를 차지하고 있는 심각한 질환으로 이러한 혈관을 수술이나 약물 치료가 불가능할 때 파손된 혈관을 대체하기 위해서는 인공혈관이 필요하다. 현재 실용화 되어 있는 인공혈관은 체내에서는 장시간 재료의 물성이 거의 변하지 않는 폴리에스터를 소재로 한 Dacron과 PTFE 소재로 한 Gore Tex 등이 있으며 Dacron 인공 혈관은 위 내막(neointima)의 성장에 따른 혈전생성능이 있어 6㎜ 이상의 비교적 큰 인공혈관으로 사용되고 있고 e-PTFE를 사용한 인공혈관의 경우 6㎜ 이하의 작은 혈관 대용으로 사용이 가능하다. 해외 선진국 중심으로 계속해서 개발이 거듭되고 있는 인공혈관 관련 기술은 국내에서는 기능성 위주로 개발이 진행되고 있으며 기존 인공혈관과의 차별화를 위한 기능성 코팅에 대한 연구가 계속 진행 중에 있는 실정이다. e-PTFE 인공혈관의 경우에는 조직 친화성이 낮고, 내피 세포의 재생이 이루어지지 않아 혈관이 막히는 현상이 발생되어 사용에 제한이 되는 것으로 보고되고 있으며 최근에는 이러한 혈전 생성 방지를 위하여 e-PTFE 항 혈전 코팅 관련 연구가 계속 되고 있는 상황이다.

일본공개특허공보 2003-80590호 일본공개특허공보 평7-316327호 공개번호 10-2011-0120202 공개번호 특2003-0076109 공개번호 특2003-0069326 공개번호 10-2004-0002694 공개번호 10-2001-0038098

본 발명은 e-PTFE의 생체 적합성을 높이기 위해 항 혈전 처리를 위한 화학적 표면 개질 방법을 제공하는데 있다. 또한 이러한 발명을 통해 PTFE 소재는 인공혈관, 인공 심장 판막, 인공혈관 스텐트, 혈관 카테타 등의 의료기기 등을 제공하는데 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 항혈전성 튜브형 인공혈관을 제조하는 방법은 연신된 폴리테트라플루오르에틸렌(e-PTFE) 튜브를 이소프로필알콜, 폴리비닐알콜 및 염화리튬 혼합액에 침지시켜서 표면을 개질하고, 표면이 개질된 상기 튜브를 0.1~5% 농도의 헤파린 용액에 침지하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 e-PTFE의 생체 적합성을 높이기 위해 항 혈전 처리를 위한 화학적 표면 개질 방법을 제공하는데 있다. 이러한 효과로 인해 항혈전 단백질인 헤파린 등을 고정화함으로써 항혈전 단백질의 활성기간 동안 혈액과 접촉할 경우 혈전의 생성을 효과적으로 지연시키거나 억제할 수 있어 인공혈관 및 혈관 카테타 등 혈액과 직접적으로 접촉하는 의료기기에 적용 할 수 있으며 본 발명에 의해 화학적으로 표면이 개질된 폴리테트라플루오르에틸렌 인공혈관 등은 표면이 소수성에서 친수성으로 개질되어 표면에 항 혈전 물질을 결합하여 생체 적합성을 높일 수 있다.

도 1은 e-PTFE 튜브의 표면 다공성 SEM 사진
도 2a는 표면 개질되지 않은 소수성 e-PTFE 표면에 증류수를
떨어뜨린 사진
도 2b는 본 발명에 따라 화학적으로 표면 개질된 친수성 e-PTFE 표면에 증류수를
떨어뜨린 사진
도 3a는 표면 개질되지 않은 소수성 e-PTFE 표면 SEM 사진
도 3b는 본 발명에 따라 화학적으로 표면 개질된 친수성 e-PTFE 표면 SEM 사진

실시예 1: e- PTFE 화학적 표면 개질

e-PTFE 튜브는 PTFE powder와 윤활제를 89:11∼67:33의 적정 비율로 혼합하여 12시간 이상 숙성 과정을 거쳐 예비성형(preform)을 한 후 압출 과정을 거쳐 연신을 하여 제조한다. 생산시 사용하는 노즐의 크기에 따라 e-PTFE 튜브의 직경이 달라지며, 연신 조건에 의해 e-PTFE튜브의 두께가 달라지게 된다. 본 실시예에서 사용한 e-PTFE 튜브는 직경 6∼8㎜이며 두께는 250㎛ 이하이다.

잘라낸 e-PTFE 튜브를 이소프로필알코올(IPA) 100% 농도에 2분간 상온에서 침지하고 폴리비닐알코올(PVA) 1% 수용액과 염화리튬(LiCl)을 PVA 중량 대비 5% 혼합하여 30분간 80℃에서 가열한 상태로 침지한다. 그 후 증류수로 30초간 세척한 후 오븐에 건조를 시켜준다.

상기의 과정을 거쳐 표면이 친수성으로 개질된 e-PTFE 튜브에 증류수 1㎖를 표면에 떨어드려 증류수가 흡수되는지로 확인하였다. 위의 방법외에도 표면 접촉각을 측정하여 확인하는 방법이 있다.

실시예 2: e-PTFE 항혈전 가공

상기 단계에서 얻어진 e-PTFE를 항혈전 단백질과 결합시켜 고정화하기 위해 0.1~5% 농도의 헤파린 용액에 침지한 후 아래와 같이 항혈전 테스트를 진행하였다.

실시예 3: 항혈전성 실험

동물실험용 rat를 에테르로 마취시킨 후, 10㎖의 주사기를 이용하여 2㎖의 혈액을 체취하였다. 체취 하는 과정에서의 혈액응고를 막기 위해 주사기 안에 3.8% 구연산 나트륨 (sodium citrate) 0.2㎖을 미리 넣어두었으며, 체취한 혈액은 즉시 실험에 사용되었다. 표면 개질을 하지 않은 e-PTFE 튜브를 대조군으로 한 후 상기 단계에서 얻어진 e-PTFE 2가지를 채취한 rat의 혈액에 담근 후 20분, 40분, 60분 경과함에 따라 비교하여 실험한 후 그 결과는 표 1에 나타내었다.

	20분 경과	40분 경과	60분 경과
대조군	+	++	+++
e-PTFE	-	+	+

+++: 표면 혈액 응고현상이 강하게 나타남

++: 표면 혈액 응고혈상이 나타남

+: 표면 혈액응고현상 미미하게 나타남

-: 표면 혈액응고현상 없음

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Claims

항혈전성 튜브형 인공혈관을 제조하는 방법에 있어서,
연신된 폴리테트라플루오르에틸렌(e-PTFE) 튜브를 이소프로필알콜, 폴리비닐알콜 및 염화리튬 혼합액에 침지시켜서 표면을 개질하고, 표면이 개질된 상기 튜브를 0.1~5% 농도의 헤파린 용액에 침지하는 것을 특징으로 하는 항혈전성 연신 폴리테트라플루오르에틸렌(e-PTFE) 튜브형 인공혈관의 제조 방법.
제 1항에 있어서, 상기 연신된 폴리테트라플루오르에틸렌(e-PTFE) 튜브를 이소프로필알코올(IPA) 100% 농도에 2분간 상온에서 침지하고 폴리비닐알코올(PVA) 1% 수용액과 염화리튬(LiCl)을 상기 폴리비닐알코올 중량 대비 5% 혼합하여 30분간 80℃에서 가열한 상태로 침지한 후 증류수로 30초간 세척한 후 오븐에 건조하는 것을 특징으로 하는 항혈전성 연신 폴리테트라플루오르에틸렌(e-PTFE) 튜브형 인공혈관의 제조 방법.