KR20150127037A - 로라제팜의 제어 방출성 제제 - Google Patents

Abstract

로라제팜의 제어 방출은 정상 상태 조건 하에 24시간 치료 효과를 제공하는 1일 1회 투여법을 포함한 향상된 투여 옵션을 제공할 수 있다. 약학 조성물은 약제학적 용출 시험에서 실질적으로 영차 방출 및 7 내지 12 시간 내에 90% 방출을 제공할 수 있다. 방출은 매트릭스 중합체로서 폴리에틸렌 산화물을 이용하여 달성될 수 있다.

Description

로라제팜의 제어 방출성 제제{CONTROLLED RELEASE FORMULATIONS OF LORAZEPAM}

본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2013년 1월 9일자 출원된 선행 미국 가특허출원 제61/750,792호 및 2013년 2월 8일자 출원된 선행 미국 가특허출원 제61/762,836호로부터의 우선권의 이익을 주장하며; 각각의 가출원의 전문이 본원에서 참고적으로 인용된다.

기술분야

본 발명은 로라제팜의 제어 방출성 제제 및 로라제팜의 1일 1회 용량을 이용한 환자 치료 방법에 관한 것이다.

로라제팜(Lorazepam)은 하기 구조를 갖는 활성 약학 성분 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-히드록시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온에 대한 일반명이다:

다른 벤조디아제핀과 달리, 로라제팜은 CNS 활성을 가지며 불안(anxiety) 관련 장애, 예컨대: 일반적인 불안 장애 또는 주요 우울증과 관련한 불안 및 기타에 대한 유용한 치료제로서 입증이 되어왔다. 이는 거의 수불용성이다. 이 화합물은 미국 특허 제3,296,249호에 개시되어있다.

로라제팜은 경구용 속방출성(immediate release) 정제의 형태로 (본래 Wyeth에서, 현재는 Valeant Intl에서) 상표명 ATIVAN® 하에 상업적으로 판매되고 있다. 정제는 0.5 mg, 1 mg, 또는 2 mg의 로라제팜을 함유하며 2 내지 6 mg/일(day)의 총 용량을 달성하기 위해 보통은 1일 2회 또는 3회(각각 b.i.d 및 t.i.d) 투여되지만, 1 내지 10 mg/일의 용량이 또한 사용될 수 있다. ATIVAN^®에 대한 미국 포장 삽입 자료에 따르면: "불안에 대해, 대부분의 환자는 b.i.d. 또는 t.i.d. 제공되는 2 내지 3 mg/일의 초기 용량을 요구한다". 피크 혈장 농도(Cmax)는 전형적으로 경구 투여 후 약 2 시간째(Tmax) 일어난다. 로라제팜은 포장 삽입에 따르면 인간 혈장에서 약 12 시간의 반감기를 갖는다.

로라제팜의 속방출성 정제가 하루에 복수 용량 요법으로 수 십년간 채택되어져왔지만, 지금까지 1일 1회 제형은 상업적으로 소개된 바가 없다. 이러한 제형은 종종 원해진다. 편의성의 이점 이외에도, 24시간 치료 효과를 제공할 수 있지만 속방출성 정제보다 더 낮은 피크 혈장 농도 수준을 갖는 지속 방출성(sustained release) 버전은 부작용을 감소시킬 수 있다. 이러한 이유로 인해, Abrams 등은 2 mg의 로라제팜을 함유하는 지속 방출성 정제를 개발하고 이를 2 mg 용량의 로라제팜 속방출성 정제(2x1mg 정제)와 비교했다. 문헌[참조: S. M. L. Abrams et al., "Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations of Lorazepam and Placebo," Human Psychopharmacology, Vol. 3, 133-138 (1988)]. 지속 방출성 정제는 Tmax(중앙값 8 시간) 및 Cmax(12 ng/ml)를 가졌으며 이는 예상한 바와 같이 속방출성 정제(각각, 2 시간 및 22 ng/ml)보다 긴 Tmax 및 더 낮은 Cmax였다. 그러나 상대적 생체이용률이 지속 방출성 정제에서 감소되어 30 시간 후에는 AUC가 속방출성 정제를 이용하여 달성된 AUC의 겨우 약 85%였다. Abrams 등은 또한 "두 제제의 [혈청] 농도가 10 내지 30 시간[h] 사이에 유사했음"을 기록하고 있다. 이에, 로라제팜 혈청 농도의 상승에 있어 약간의 지연과 보다 낮은 Cmax를 제공함에도 불구하고, 지속 방출성 정제는 실제로 로라제팜의 치료 기간을 속방출성 정제를 이용하여 달성되는 것 이상으로 연장하는 역할은 하지 못했다.

정제 제제와 관련하여, Abrams 등은 지속 방출성 정제를 제조하는데 사용되는 부형제 또는 디자인을 개시하고 있지 않다. 혈장 농도 곡선으로부터, 지속 방출성 정제는 비록 반응속도(kinetics)가 보고되지는 않지만 실제로 일차 방출 정제인 것으로 나타났다.

혈장에서 로라제팜의 긴 반감기는 로라제팜이 1일 1회 제제의 개발을 위해 전통적으로 무시된 후보자이도록 한다. 또한, 하루 3회 이상 용량과 반대로, 하루 2회 용량으로 24시간 치료를 제공하는 약물은 일반적으로 환자 순응 이익의 대부분을 달성해온 것으로 여겨진다. 1일 단일 용량 제제가 원해진다면, 혈장에서 로라제팜의 긴 반감기로 인해 속방출성 로라제팜 정제가 완전한 1일 용량을 달성하는데 사용될 수 있다. 그러나 단일 속방출성 제형에서 완전한 1일 용량의 투여는 Cmax 및 피크-골(peak-trough) 변화(Cmax와 Cmin 간의 농도 차이)를 통상적인 b.i.d. 투여(즉, 1일 2회 투여법)에서 달성되는 것보다 증가시키며, 이에 약물 관련 이상반응, 즉, 부작용의 리스크를 증가시킬 가능성이 있다. 지속 방출성 제제의 사용은 혈장 약물 농도의 증가 속도 및 Cmax 값을 감소시킬 수 있지만, 특히 투여 주기의 마지막 부근에, 치료 혈장 농도 수준 이하, 및/또는 현행 b.i.d. 속방출 정제 요법보다 짧은 전체 약물 노출의 리스크가 있다.

효과적이면서 잘 용인된 1일 1회 투여 요법을 위한 잠재성을 가진 지속 방출성 프로파일을 제공하는 로라제팜 제제가 유리하다.

본 발명은 제어 방출성 로라제팜 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태는 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 상기 로라제팜의 제어 방출성을 갖는 고체 경구 제형을 제공하기에 충분한 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물로서, 로라제팜의 상기 제어 방출이

(1) 실질적으로 영차 방출이고;

(2) 로라제팜의 방출이 7 내지 12 시간의 시간 범위 내에서 90%에 이르는 것인 약학 조성물에 관한 것이다.

제어 방출 파라미터는 pH 6.8의 완충제를 포함하는 약제학적 용출 시험(pharmaceutical dissolution test)에서 결정된다. 바람직하게는 조성물의 1일 1회 투여 루트는 환자에게 24 시간의 치료 효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 제어 방출 매트릭스에 분산된 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 포함하는 제어 방출성 정제(tablet)에 관한 것으로서, 여기서 상기 매트릭스는 폴리에틸렌 산화물을 포함한다. 종종 폴리에틸렌 산화물은 분자량이 900,000 내지 2,000,000 예컨대 약 1,000,000 이다. 바람직하게는 정제는 24 시간의 치료 효과를 제공하는 1일 1회 투여 요법을 촉진하기에 충분한 로라제팜의 제어된 완전한 방출을 나타낸다.

본 발명의 추가 양태는 환자에서 로라제팜으로 치료가능한 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로하는 환자에게 정상 상태 조건 동안 24시간 치료 효과를 제공하는 0.5-10 mg의 로라제팜을 함유하는 제어 방출성 로라제팜 조성물을 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 조성물은 상술한 바와 같은 영차 제어 방출을 나타내고/거나 상술한 바와 같은 폴리에틸렌 산화물 매트릭스 정제이다. 전형적인 로라제팜으로 치료가능한 병태는 불안 장애 예컨대 일반적인 불안 장애, 및 주요 우울증과 관련된 불안(이에 한정되지 않음)을 포함한다.

도 1은 약제학적 용출 시험을 이용하여 실시예에서 제조된 정제의 용출을 나타낸다.

본 발명은 로라제팜 제제에 관한 것이다. 1일 1회 투여법(dosing)에 적합한 제어 방출성 로라제팜의 제공은 문제가 있다. 약물 방출 속도를 느리게하면 혈장 농도, 특히 하루 용량이 투여되기 이전 또는 이후의 시간에, 치료 혈장 농도 이하(sub-therapeutic plasma concentration)의 리스크를 나타낸다. 낮은 혈장 농도의 이러한 기간은 환자가 돌발성(break-through) 불안에 예민하도록 할 수 있으며; 예를 들어, 불안은 약물의 효과를 떨어뜨린다. 낮은 혈장 수준을 보상하기 위해 약물을 보다 빨리 제공하고/거나 보다 많은 약물을 제공하고 돌발성 불안을 회피하면 이상반응(통상적으로 부작용으로서 지칭됨) 예컨대 진정 상태, 현기증, 기억 장애, 등의 리스크를 증가시킨다. 실제로는, 단지 빠른 그리고 높은 피크 혈장 농도로 인한 부작용에 있어 거의 확실한 증가의 경우, 단순히 약물의 고유의 긴 혈장 반감기를 활용함으로써 충분한 속방출 용량의 로라제팜이 24 시간 동안 치료 수준을 제공할 수 있었다. 이에, 환자 안전성 이슈는 많은 단일 속방출 용량들의 사용을 배제하는데, 로라제팜의 경우 실용적이지 않다.

통상적으로, 경구 제어 방출성 제제는 일차 방출을 나타낸다. 이는 약물 방출 속도가 제제 중 약물의 양에 비례함을 의미한다. 보다 많은 약물이 방출될수록, 방출 속도는 감소한다. 수학적 모델을 적용하면, 일차 방출 프로파일은 제어 방출성 로라제팜 정제를 개발하는데 그다지 적합하지 않는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 일차 방출 시스템을 설계하기 위한 시도에서 투여 간격에 있어 치료 혈장 수준 이하의 지연 또는 이상반응의 리스크가 너무 컸다. 대신에, 연장된 기간에 걸쳐 로라제팜의 영차 방출이 로라제팜의 안전하고 효과적인 혈장 농도를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 일 양태는 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을, 로라제팜의 제어 방출성을 갖는 고체 경구 제형을 제공하기에 충분한 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 제어 방출은 하기 파라미터를 나타낸다: (1) 실질적으로 영차 방출 및 (2) 로라제팜의 방출이 7 내지 12 시간의 시간 범위 내에서 90%에 이른다. 이들 제어 방출 파라미터는 pH 6.8의 완충제를 포함하는 약제학적 용출 시험에서 결정된다. 명확성을 위해, "약제학적 용출 시험"은 약학적으로 적당한 조건 하에 수행되는 임의의 시험관내 용출 시험이다. 업계에 익히 알려진 바와 같이, 다양한 제제들이 종종 의미있는 데이터를 얻기 위해 다양한 조건하에, 예컨대 바스켓 장치 또는 패들 장치, 패들 스피드(예를 들어, 50 rpm, 60 rpm, 또는 75 rpm)를 달리하는 것, 등에 의해 시험된다. 전형적으로 용출 시험은 생체내 방출을 모델링하고/거나 부정확하게 제조된 제제를 정확하게 제조된 제제와 구별하기 위해 사용된다. 적합한 한 세트의 용출 조건을 개발하는 것은 일반 프랙티스 및 스킬의 문제이다. 본 발명의 경우, 약제학적 용출 시험은 pH 6.8 완충제의 사용을 포함해야 한다. 전체 시험은 pH 6.8에서 또는 완충제에서 수행될 필요는 없지만, 시험의 적어도 일부는 pH 6.8 완충제의 사용을 포함해야 하며; 즉, 2 상(phase) 시험, 가변 pH 시험, 등이 허용가능하다. pH 6.8의 완충제 수용액이 몇몇 포인트에 사용되는 요건 이외에, 나머지 조건들은 적절하다면 달라질 수 있다. 불합리한 조건을 사용하는 시험, 즉, 의미있는 데이터를 제공하지 않고/않거나 본 발명의 방출 파라미터를 충족하지 않도록 특별히 설계된 시험은 배제된다. 이에, pH 6.8 완충제를 포함하고, 규제 당국, 예컨대 미 FDA에 의해 제어 방출성 로라제팜 제제에 대한 허가 신청이 합당한 것으로 확인된 임의의 용출 시험이 약학적으로 적합한 조건하에 수행되는 용출 시험이고 따라서 본 발명의 목적을 위한 "약제학적 용출 시험"이다. 몇몇 약학적으로 적합한 용출 시험이 존재할 수 있지만, 본 발명의 방출 파라미터는 단지 하나의 그러한 시험에서 충족될 필요가 있다 - 모든 가능한 시험에서가 아닌 그리고 또 다른 시험에서 충족되지 않는 지 여부와 상관없이. pH 6.8 완충제는 전형적으로 인산염(포스페이트) 완충 수용액이며 추가 성분 예컨대 업계에 공지된 바와 같이 효소의 존재 (또는 부재) 하에 완전 모의 장액(SIF)을 형성함에 있어 추가 성분을 함유할 수 있다. 전형적인 약제학적 용출 시험은 50 내지 100 예컨대 60 또는 75의 rpm에서 패들을 사용하여 37℃에서 500 ml 내지 900 ml의 매질(media)을 사용하지만, 앞서 기재된 것에 한정되지 않는다. 약학 조성물이 로라제팜을 실질적으로 pH에 무관하게 방출하는 경우, 단일 매질이 종종 적합하며, 예를 들어, 전체 시험은 pH 6.8 완충제를 사용하여 수행될 수 있다. 조성물이 pH-민감성 방출을 갖는다면 (예를 들어, 방출 속도가 매질의 pH에 의해 영향을 받음), 적합한, 약학적으로 허용가능한 시험을 제작함에 있어 종종 다양한 매질이 원해진다. 예를 들면, 초기 상이 보다 낮은 pH 환경에서 실시된 다음 보다 높은 pH 6.8 완충제 환경에서 수행되는 2 상 시험이 사용될 수 있다. 제1 상은 종종 0.1 N HCl 및/또는 모의 위액(SGF)이고 전형적으로 1-3 시간, 종종 1 또는 2 시간 지속된다. 매질은 제2 상을 pH 6.8 완충제에서 출발하기 위해 변화되고 시험은 완료시까지 수행된다. 초기 상은 업계에 익히 알려진 바와 같이 음식이 공급된 위(fed stomach), 등을 시뮬레이션하기 위해 보다 높은 pH 예컨대 대략 pH 4일 수 있다. 낮은 그리고 중간 pH를 갖는 2 상 시험과 유사한 방식으로, 3, 4, 또는 그 이상의 상이한 매질 상을 갖는 다-상 시험이 채택될 수 있다. 보다 최근에, 용출 시험의 전부 또는 일부에 걸쳐 일정한 pH 변화에 가깝게 하기 위해 스테이지의 수가 매우 클 수 있는 가변 pH 용출 시험이 더욱 기술적으로 활용되고 있다.

약제학적 용출 시험 동안 방출된 로라제팜의 퍼센티지는 공칭(nominal) 또는 라벨 양으로 명시되며, 이는 업계에 통상적이다. 이에, 2 mg 정제로부터 1 mg 로라제팜의 방출은, 심지어 정제가 의도된 2.0 mg 대신에 단지 1.94 mg의 로라제팜을 함유하는 것으로 밝혀지더라도, 50% 방출로서 보고된다. 잘 제어된 공정에서, 실제 평가 양은 일반적으로 라벨 양의 +/- 5% 이내이다. 소정 시점에서 방출 퍼센티지는 그 시점까지 누적 방출을 지칭하며, 이는 업계에서 이들 용어의 통상적인 사용에 따른 것이다. 비드로부터 방출된 (즉, 용출 매질로 용해된) 로라제팜의 양은 일반 기술을 이용한 통상의 방법에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 로라제팜의 제어 방출을 제공한다. 본원에서 사용된 "제어 방출"은 속방출을 넘는 약물의 연장된 방출의 임의 유형을 의미하며 방출의 임의의 다른 품질 또는 특성을 지칭하는 의도가 아니다. 달리 지시하지 않는 한, 제어 방출은 연장 방출(extended release) 및 서방출과 동의어로 사용된다.

본 발명의 이러한 양태를 위한 제어 방출은 2개의 특징적인 파라미터를 갖는다: 실질적으로 영차 방출 및 방출 완료시까지 정해진 시간. 업계에 익히 알려진 영차 방출은 방출 속도가 시간에 따라 일정하고 제제 중 약물의 양에 비례하지 않음을 의미한다. 누적 약물 방출 (Y 축) vs. 시간 (X 축)으로 작도되는 완벽한 영차 방출 프로파일의 용출 곡선은 양의 기울기의 직선일 것이다. 이는, 방출의 초기 속도는 높지만 제형 중 약물의 농도가 감소함에 따라 시간에 따라 느려지는 보다 흔한 일차 방출 프로파일과 대조적이다.

본 발명은 완벽한 영차 방출, 완전히 실질적으로 영차 방출을 요구하지 않는다. 업계의 숙련인은 방출을 영차 또는 일차, 등으로 카테고리화하는데 익숙하다. 방출 곡선은 최상의 카테고리 또는 기재인 경우 실질적으로 영차이며; 즉, 이를 일차 방출로서 단언하는 것은 덜 정밀하거나 덜 정확하다. 때때로 업계의 숙련인은 용해 방출 곡선의 일부에 대해 방출의 종류를 분류할 것이다. 예를 들면, 하나의 부분은 영차 방출을 나타내고 또 다른 부분은 일차 방출을 나타낸다. 이러한 상황에서, 전체 방출이 실질적으로 영차로 간주되기 위해서는 영차 파트가 방출되는 로라제팜의 양의 적어도 50%, 더 전형적으로 적어도 60%, 종종 적어도 70%를 포함해야 한다. 명확성을 위해, 퍼센티지는 반드시 0부터일 필요는 없지만, 곡선의 연속 부분이며, 예를 들어, 로라제팜의 10% 내지 60% 방출의 영차 방출은 로라제팜의 50%가 영차 하에 방출되었음을 의미한다. 물론, 영차 방출 또는 실질적으로 영차 방출의 보다 많은 부분이 일반적으로 바람직하며, 여기에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 및 적어도 90%가 포함된다.

보다 정량적 용어들에서, 용출 곡선은 전체 곡선이 상당히 직선이거나 주요 부분이 매우 직선인 경우 실질적으로 영차 방출을 보여준다. 일반적으로 영차 방출 일차 방정식 Q_t = K_ot + Q_o 에 대한 상관 계수는 적어도 0.85, 더 전형적으로는 적어도 0.90, 종종 적어도 0.95이며 0.97, 0.98, 및 0.99가 포함된다 (Q_t는 방출된 약물의 양이고, Q_o는 방출된 약물의 초기 양이고, K_o는 영차 속도 상수이고, t는 시간임). 대신에, 방출 곡선은 영차 및 일차 방출 상을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 이러한 상황에서, 적어도 6 연속 시간, 바람직하게는 적어도 7 연속 시간, 보다 적합하게는 적어도 8 연속 시간이 명확히 영차 방출인 경우 곡선은 실질적으로 영차이다. 영차 방출의 이러한 명확한 상은 전형적으로 적어도 0.95, 더 바람직하게는 적어도 0.99의 상관 계수를 가진다.

실질적으로 영차 방출을 결정하기 위한 또 다른 수학적 모델은 방정식 Q_t/Q_T = ktⁿ 에 의존하며, 여기서 Q_t는 시간 t에서 방출된 약물의 양이고, Q_T는 제형 중 약물의 총량이고, k는 상수이고, n은 방출 반응속도 지수이다. n이 약 1이면, 방출은 영차 방출이다. 실질적으로 영차 방출은 0.6 내지 1.2, 더 전형적으로는 0.7 내지 1.05, 종종 0.8 내지 1의 값을 갖는 n을 포함한다.

본 발명의 목적을 위해, 실질적으로 영차 방출은 달리 언급하지 않는 한 실질적으로 영차 방출의 상기 정성적 또는 정량적 기준 또는 정의 중 임의의 것을 충족하는 방출이다. 종종 실질적으로 영차 방출은 하나 초과의 기준/정의를 충족할 것이지만, 이것이 요구사항은 아니다.

본 발명의 이러한 실시양태에 따른 약학 조성물은 실질적으로 영차 방출을 가질 뿐만 아니라, 7 내지 12 시간의 범위 내에서, 더 전형적으로는 7.5 내지 11 시간 내에서 로라제팜의 90% 방출을 달성한다. 명확성을 위해, 퍼센티지는 출발 조성물에서 로라제팜의 언급된 또는 공칭 값에 기초하며, 이는 업계의 관행이다. 약물을 너무 빠르게 방출하면 이상반응의 리스크를 증가시킬 수 있다. 이에, 90% 방출된 시점이 너무 빨리 나타나지 말아야 한다. 그러나 방출을 너무 길게 지연시키면 불완전한 흡수 및/또는 치료 수준 이하의 리스크를 증가시킬 수 있다. 따라서, 90% 방출은 일반적으로 7 시간 또는 이후까지 일어나지 않고, 더 전형적으로는 7.5 시간보다 이르게 일어나지 않고, 종종 8 시간보다 이르게 일어나지 않는다. 반면에, 90% 방출은 일반적으로 12 시간보다 늦지 않게, 전형적으로는 11 시간 이전에, 종종 10 시간 무렵에 일어난다. 전형적으로 약제학적 용출 시험의 2 시간째에, 로라제팜의 40% 이하가 용출되어지며 바람직하게는 35% 이하, 일부 실시양태들에서는 30% 이하가 용출되어진다.

약학 조성물은 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 함유한다. 로라제팜 및 이의 합성은 익히 알려져 있으며 약물은 일반적으로 상업적으로 입수가능하다. 로라제팜은 무정형 또는 결정형일 수 있다. 비록 로라제팜이 염 형성을 위해 사용될 수 있는 디아제핀 고리 질소를 가지지만, 전형적으로 로라제팜은 무염 또는 유리 베이스 형태로 사용된다. 본 발명의 목적을 위해, "로라제팜"은 달리 언급이 없다면 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 포함한 이의 결정형, 및 무정형을 포함한 로라제팜의 모든 이러한 약학적 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 조성물에서 로라제팜의 양은 표준 1일 총 용량 범위에 따라 0.5 내지 10 mg이다. 상업 목적을 위한 전형적인 양은 종종 1 내지 4 mg이며, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 및 4 mg이 포함되지만; 1 내지 10(1과 10도 포함하여)의 각 정수는 또한 적합한 구체적 용량을 나타낸다.

약학 조성물은 로라제팜을 로라제팜의 제어 방출성을 갖는 고체 경구 제형을 제공하기에 충분한 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 함유한다. 단독으로 또는 조합하여 제어 방출을 제공하는 부형제를 포함한 고체 경구 제형의 제조를 위한 약학적 부형제는 업계에 익히 알려져 있다. 제어 방출을 나타내는 고체 경구 제형의 구조 또한 익히 알려져 있으며, 정제, 캘슐 내 비드 또는 펠릿, 삼투성 디바이스, 등이 포함된다.

제어 방출성 제제로부터 실질적으로 영차 방출을 얻기 위해, 몇몇 디자인 접근법이 알려져 있다. 예를 들면, ALZA Corporation에서 개발된 삼투성 디바이스는 시간에 따른 일정한 방출 속도, 즉, 영차 방출을 제공하도록 의도된다. 정제의 외관을 가질 수 있는 이들 삼투성 디바이스는 일반적으로 내부에 약물을 갖는 챔버를 포함한다. 챔버의 벽은 물을 흡수하지만 약물을 내보내지는 못한다. 약물을 위한 탈출의 유일한 수단은 전형적으로 드릴이나 레이저에 의해 뚫린 챔버 내 구멍(통로)을 통해서이다. 내부는 종종 예컨대 겔, 등에 물을 흡수하기 위해 추가 부형제를 함유한다. 챔버 내에서 발생된 삼투압은 pH 비의존적이면서 비교적 일정한 속도로 약물을 통로 밖으로 내보내는 역할을 하며, 이는 부형제 및 통로의 크기에 의해 제어된다. 이러한 기술의 몇몇 예들은 미국 특허 제3,786,813호; 미국 특허 제3,845,770호; 및 미국 특허 제4,624,847호를 포함한다. 미국 특허 제7,195,778에서는 챔버내에 구멍을 형성하기 위해 플러그가 생체내에서 제거되는 이러한 개념에 있어 변경이 또한 영차 방출을 달성하기 위해 적합한 디바이스로서 제안되어졌다. 미국 특허 제8,231,897호에서는 정수 압력(hydrostatic pressure)을 사용하고 챔버 및 홀이 없는 콤팩트(compact)가 영차 방출을 제공하기 위해 제안되어졌다. 또 다른 디자인 접근법은 다층 비드를 사용한다. (실질적으로) 영차 방출을 달성하기 위해 다양한 정제가 제안되어졌다. 일반적으로 정제는 방출이 제어된 확산 대신에 (주로) 제어된 용출이도록 침식성(erodible) 매트릭스에 의존한다. 침식성 매트릭스 정제는 생분해성 매트릭스 타입 및 겔화 중합체 매트릭스-타입을 포함한다. 겔화 중합체는 우선 팽윤된 다음 표면 경계층에서 용출/침식을 겪는다. 겔화 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리(에틸렌 옥시드)(PEO)(때때로 폴리에틸렌 글리콜로서 지칭됨), 폴리비닐 알콜(PVA), 및 상표명 EUDRAGIT 하에 상업적으로 종종 판매되는 다양한 아크릴레이트 중합체를 포함한다. 제어 방출성 정제용 매트릭스로서 겔화 중합체의 사용 예는 미국 특허 제4,361,545호; 미국 특허 제5,009,895호; 미국 특허 제5,945,125호; 및 미국 특허 제6,703,045호를 포함하며; 각 특허는 영차 방출을 얻기 위해 의도된다.

제조의 용이성을 위해, 정제는 바람직한 고체 경구 제형이다. 전형적으로 본 발명의 정제는 겔화 중합체 매트릭스에 분산된 로라제팜을 포함한다. 매트릭스는 HPMC, PEO, PVA, 등을 포함한 하나 또는 여러 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상이한 분자량 또는 가교, 또는 점도, 등을 가진 동일 부류의 중합체들의 블렌드가 또한 사용될 수 있다. 매트릭스가 물에 지속적 노출시 어느 정도의 겔화를 제공하는 한, 매트릭스 블렌드에 비-겔화 중합체를 포함할 수도 있다.

PEO는 본 발명의 조성물에서 바람직한 중합체 매트릭스 성분이다. HPMC가 적합한 매트릭스 중합체인 것으로 여겨지지만, PEO의 사용이 로라제팜의 제어 방출에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. PEO는, 방출이 느려지고/지연될 수 있지만 요구된 시간 기간 내에서 완료될 수 있도록 로라제팜과 원하는 상호작용을 갖는다. 이러한 발견은 본 발명의 별도 양태이며; 즉 PEO는 방출 파라미터와 상관없이 로라제팜의 제어 방출성을 제제화함에 있어 일반적으로 HPMC 및 다른 매트릭스 중합체보다 더 우수하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 제어 방출성 매트릭스에 분산된 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 포함하는 제어 방출성 정제이며, 여기서 매트릭스는 폴리에틸렌 산화물을 포함한다. 매트릭스는 다른 중합체 예컨대 HPMC, Eudragit RSPO, 등을 함유할 수 있지만, PEO의 양이 존재하는 임의의 다른 겔화 중합체 중 최고여야 한다.

제어 방출성 로라제팜 정제를 제조하는데 사용되는 PEO는 전형적으로 적어도 900,000, 일반적으로 5,000,000 이하의 평균 (대략) 분자량을 가지지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. Dow Chemical Corp.에서 상표명 POLYOX 하에 판매되는 시판용 PEO는 최대 7,000,000의 분자량을 가진다. 분자량이 높을수록 일반적으로 방출 속도라 느려진다. 보다 높은 농도의 PEO는 또한 방출 속도를 감소시키는 경향이 있다. 이에, 보다 많은 양의 저 MW PEO의 사용은 보다 적은 양의 고 MW PEO를 사용하는 것과 유사한 방출을 제공할 수 있다. 전형적으로 정제는 900,000 내지 4,000,000, 더 전형적으로는 900,000 내지 약 2,000,000의 평균 MW를 갖는 PEO를 사용하여 형성된다. 상업적으로 입수가능하지 않다면, 원하는 MW는 상이한 평균 MW의 시판용 PEO를 블렌딩함으로써 달성될 수 있다. 일 실시양태에서, PEO는 약 1,000,000(예를 들어, +/- 100,000)의 MW를 가진다.

정제에서 중합체 매트릭스의 양은 전형적으로 정제의 20% 내지 70%, 더 전형적으로는 30% 내지 60%이다 (정제 성분에 대한 모든 퍼센티지는 달리 언급이 없다면 중량%를 말한다). 앞서 언급한 바와 같이, 중합체 매트릭스는 바람직하게는 전적으로 PEO로 이루어지지만, PEO가 매트릭스 중합체의 단일의 가장 일반적인 타입이라면 PEO와 다른 매트릭스 중합체의 조합일 수 있다. 매트릭스 중합체가 주로 (또는 배타적으로) 900,000 내지 1,500,000의 MW를 갖는 PEO인 경우, 매트릭스 중합체의 양은 종종 35 내지 55% 범위이며, 40% 내지 50%를 포함한다. 고 MW PEO를 가진 매트릭스 중합체는 일반적으로 약간 낮은 양으로 예컨대 20% 내지 50%의 양으로 사용되며, 25% 내지 45%가 포함된다.

중합체 매트릭스 이외에, 제어 방출성 정제는 일반적으로 희석제 및 윤활제를 포함한 다른 부형제를 함유한다. 희석제는 벌크를 제공하고 활성 및 매트릭스 중합체 단독 사용과 비교하여 정제화 또는 정제 성질을 향상시킬 수 있다. 희석제의 예는 당 예컨대 락토스 또는 만니톨; 미결정 셀룰로스; 및 인산칼슘 예컨대 제2(dibasic) 인산칼슘 이수화물, 제2 인산칼슘 무수물, 및 제3(tribasic) 인산칼슘을 포함한다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 희석제는 종종 정제의 30% 내지 70%를 구성하며 단일 희석제이거나 희석제들의 조합일 수 있다. 윤활제는, 존재한다면, 전형적으로 정제 중량의 1% 내지 3%를 구성한다. 로라제팜의 용량이 작기 때문에(1-10 mg), 로라제팜의 농도는 낮은 경향이 있고 전형적으로는 10% 미만, 더 전형적으로는 5% 미만, 종종 1-3% 범위이다. 중합체 매트릭스와 희석제(들)의 조합은 전형적으로 정제 중량의 85% 내지 99%, 더 전형적으로는 90% 내지 98%, 심지어 95% 내지 98%이다.

일 실시양태에서, 정제는 희석제로서 락토스 및 인산칼슘을 함유한다. 락토스는 전형적으로 락토스 일수화물이고 인산칼슘은 전형적으로 제2 인산칼슘이다. 락토스는 전형적으로 10 내지 50%, 예컨대 20 내지 40%의 양으로 사용되지만, 이에 한정되지 않는다. 게다가, 인산칼슘은 전형적으로 10 내지 50%, 예컨대 20 내지 40%의 양으로 사용되지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 이중 희석제 전략은 락토스와 인산칼슘에 한정되지 않으며 하나 또는 둘다 또 다른 희석제로 교체될 수 있다. 그러나 락토스와 인산칼슘 중 적어도 하나, 더 바람직하게는 둘다 상기 범위 내에서 정제에 존재하는 것이 바람직하다.

정제는 임의의 후속 코팅의 중량을 포함함이 없이 전형적으로 100 내지 200 mg의 중량을 가진다. 일반적으로 제어 방출성 매트릭스 정제에 적용되는 임의의 코팅은 미용 또는 안정성 이유를 위한 것이고 주요한 또는 의미있는 방출 변경을 위한 것이 아니다.

정제는 업계에 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다. 습윤 과립화 및 직접 타정(direct compression)이 정제 제조를 위한 두가지 흔한 기법이다. 직접 타정이 경제적 이유로 인해 일반적으로 바람직하며 종종 겔화 중합체 예컨대 PEO에 더 적합하다.

PEO 중합체 매트릭스를 함유하는 제어 방출성 정제는 바람직하게는 실질적으로 영차 방출 및 7 내지 12 시간 이내의 90% 방출의 상술한 시험관내 용해 방출 파라미터, 및/또는 앞서 충분히 기재된 다른 방출 파라미터를 달성하도록 제제화된다 (예를 들어, PEO MW, PEO 양의 선택, 등).

실질적으로 영차 방출을 달성하고 7 내지 12 시간 내의 90% 방출을 제공하는 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 1일 투여법으로 정상 상태 조건 하에 24시간 동안 치료 효과를 제공한다. 정량적으로, 본 발명의 바람직한 실시양태는 24 시간 기간에 걸쳐(예를 들어, 1일-용량에서 1일-용량까지) 정상 상태 조건 하에 적어도 20 시간, 종종 적어도 22 시간, 때때로 24 시간 동안 10 ng/ml 이상의 혈액 혈장 농도를 제공할 것이다. 명확성을 위해, 용어 "정상 상태"는 약제 분야에서 통상의 의미로 사용된다. 이는 일정함을 의미하는 것이 아니라, 오히려 약물의 일관된 연속 투여 후, 전형적으로 수 일 후(예를 들어, 로라제팜의 경우 ½ 반감기의 5배, 또는 3-5일) 얻어진 동적 평형을 의미한다. 예를 들면, 로라제팜 속방출성 정제를 일정 스케줄로 (하루에 2회 또는 3회) 이미 복용중인 환자는 다음 용량이 투여될 때 그의/그녀의 혈액 중에 로라제팜을 가진다. 복용 후, 용량은 방출되고 혈중 로라제팜의 양이 최대 혈액 혈장 농도 또는 "Cmax"까지 증가한다. 로라제팜은 신체의 생물학적 작용에 의해 동시에 대사되고/거나 혈액으로부터 제거되며 이에 혈액 혈장 농도가 떨어진다. 약물 혈액 혈장 농도에 있어 감소는 로라제팜의 다음 용량이 복용될 때까지 계속될 것이다. 약물 혈액 혈장 농도는 로라제팜의 다음 용량이 혈액 중으로 흡수되기 직전에 최저 농도 수준, "Cmin"에 도달할 것이다. 새로운 용량은 혈액 혈장 농도의 상승을 야기하고 사이클이 반복되어, 다시 Cmax에 도달한 다음 Cmin으로 떨어지고 로라제팜의 새로운 투여, 등이 이루어진다. 정상 상태와 대조적으로, 로라제팜의 제1 용량은, 투여 시점에 로라제팜이 혈액 중에 존재하지 않기 때문에 상이한 혈액 혈장 값을 생성한다. 이러한 단일 용량 실험에 대한 Cmin은 착수시에 제로(O)이다. Cmax는 전형적으로 정상 상태 Cmax보다 현저히 더 낮다. 본 발명은 로라제팜의 만성 투여에 적용가능하기 때문에(1주 이상 및 아마도 개월 또는 연), 정상 상태 파라미터가 더 의미있을 수 있다. 실제로, 본 발명의 일부 실시양태들에서는, 단일 용량 연구(예를 들어, 초기 용량)가 1 시간보다 빨리, 종종 2 시간 전에, 일부 실시양태들에서는 3 시간 전에는 혈류에 치료 농도를 제공하지 못할 것이다. 일부 실시양태들에서, 최소 치료 농도는 10 ng/ml로서 채택될 수 있다.

바람직한 실시양태들은 b.i.d 또는 t.i.d. 요법을 통해 속방출성 정제에 의해 동일한 총 1일 용량의 로라제팜을 투여하여 얻어진 정상 상태 Cmax와 대략 동일하거나 이보다 낮은 1일 투여로부터의 정상 상태 Cmax를 제공한다. 용어 "대략 동일하다"는 제어 방출성 조성물의 정상 상태 Cmax가 b.i.d. 또는 t.i.d로 제공되는 상응하는 속방출성 정제(동일한 총 1일 용량을 가짐)에 대한 정상 상태 Cmax의 +/- 35% 이내, 바람직하게는 +/- 20% 이내임을 의미한다. 일부 실시양태들에서, 제어 방출성 조성물의 정상 상태 Cmax는 b.i.d. 제공되는 상응하는 속방출성 정제에 대한 정상 상태 Cmax에 근접하거나 이보다 낮다. 용어 "근접하다"는 +/- 15%, 바람직하게는 +/- 10%를 의미한다. 제어 방출성 조성물에 대한 정상 상태 Cmin은 바람직하게는 b.i.d. 또는 t.i.d. 제공되는 상응하는 속방출성 정제(동일한 총 1일 용량)에 대한 정상 상태 Cmin과 대략 동일하거나 이보다 높다. 일부 실시양태들에서 정상 상태 Cmin은 b.i.d. 제공되는 상응하는 속방출성 정제에 대한 Cmin에 근접하거나 더 높다. 용어 "대략 동일하다" 및 "근접하다"는 Cmax에 대한 것과 동일한 의미를 가진다.

비록 본 발명의 제어 방출성 조성물의 정상 상태 Cmax 및 Cmin 값들이 b.i.d. (또는 t.i.d.) 제공되는 속방출성 정제의 상응하는 용량의 Cmax 및 Cmin과 대략 동일할 수 있지만, 제어 방출성 조성물은 이상반응의 리스크를 낮추는 것으로 여겨진다. Cmax 이외에, 혈액 혈장 농도에 있어 변화가 또한 이상반응 및/또는 이의 리스크에 기여하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 제어 방출성 조성물은 혈액 혈장 농도에 있어 변동이 덜하며; 즉, 속방출성 요법의 경우 2 또는 3 피크-골 사이클과 대비해서 24시간 당 하나의 피크 및 골. 또한, 로라제팜 혈액 농도의 증가 속도가 이상반응 리스크와 상관관계가 있는 것으로 여겨지며: 로라제팜 혈액 혈장 농도의 보다 느린 상승은 이상반응의 보다 적은 리스크를 나타낸다. 1일 1회 용량 형태의 본 발명의 조성물은 속방출성 정제보다 로라제팜 혈액 농도에 있어 보다 느린 상승을 제공한다. 이러한 차이는 "Tmax," 즉, 용량 투여 후 정상 상태 Cmax를 회복하기 위한 시간으로 표시될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 실시양태들은 전형적으로 6 시간보다 빠르지 않은, 더 전형적으로는 8 시간보다 빠르지 않은, 종종 10 시간보다 빠르지 않은 Tmax를 제공한다. 반면에, Tmax는 전형적으로 14 시간보다 늦지 않게, 일반적으로는 13 시간보다 늦지 않게 일어난다. 1일 1회 투여법의 경우 12 시간 +/- 1 시간 (또는 심지어 +/- 30 분)의 Tmax가 일반적으로 바람직하다.

본 발명의 구체적인 실시양태들은 2 mg의 로라제팜을 함유하고 1일 1회 투여법을 제공하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 바람직하게는 1일 1회 투여시 26 ng/ml 이하, 일반적으로 23 ng/ml 이하의 정상 상태 Cmax를 제공한다. 그러나, Cmin은 치료 수준 아래로 떨어지지 않는다. 바람직하게는 Cmin은 1일 1회 투여시 적어도 10 ng/ml, 때때로 적어도 11 ng/ml이며, 적어도 12 ng/ml일 수 있다. Tmax는 1일 1회 투여 후 전형적으로 10 내지 14 시간 범위 내이다.

전형적으로 본 발명의 조성물은 로라제팜의 1-6 mg 범위 내에서 용량 비례성(dose proportionality)을 나타낸다. 비례성은 전형적으로 AUC(총 노출)와 관련되지만 또한 바람직하게는 정상 상태 Cmax와도 관계하는 것으로 나타났다. 하기 근사치는 정상 상태 Cmax에 관한 바람직한 실시양태들에 적용될 수 있다. 각 1 mg의 로라제팜은 10 ng/ml 이하 + 20%의 정상 상태 Cmax를 제공한다. 이에 본 실시양태 하에서, 2 mg 용량은 바람직하게는 20 내지 24 ng/ml 또는 미만의 범위 내에서 정상 상태 Cmax를 제공한다; 3 mg 용량은 바람직하게는 30 내지 36 ng/ml 또는 미만의 범위 내에서 정상 상태 Cmax를 제공한다.

명확성을 위해, 정상 상태 Cmax, Cmin, 및 Tmax에 대한 값들 모두는 단일 대상체에 대한 것일 수 있지만 보다 흔히는 복수 대상체, 예를 들어, 복수 환자, 생체이용률 연구에서의 복수 참가자, 등의 평균이다. 또한, 정상 상태 값들은 업계에 공지된 방법에 의해 단일 용량 연구로부터 계산될 수 있다. 이러한 계산된 값들은 본 발명의 목적을 위해 정상 상태 값들을 결정하는데 적합하다.

본 발명의 약학 조성물은 임의의 로라제팜으로 치료가능한 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 병태는 가장 흔하게는 불안 관련 장애를 포함한 불안의 치료 또는 처치에 관한 것이다. 예로는 일반적인 불안 장애 및 주요 우울증과 관련한 불안을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 그러나 로라제팜을 위한 다른 용도가 또한 본 발명에 적용될 수 있다; 예를 들어, PTSD, 불면증 및/또는 수면장애, 양극성 장애, 강박충동장애(OCD), 사회적 불안 장애, 발작(convulsions), 등. 본 발명의 약학 조성물은 일반적으로 하루에 1회 투여된다. 비록 용량이 일반적으로 하루에 1회 투여되지만, 일부 임상의는 일부 환자에 대해 총 1일 용량을 나누어 하루에 1회 이상 투여를 선택할 수 있다.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예의 관점에서 추가적으로 기재될 것이다.

실시예

하기 공칭 조성을 갖는 PEO 매트릭스를 갖는 약학 정제를 제조했다.

정제는 전형적으로 로라제팜(20 메쉬 체) 및 부형제(30 메쉬 체)(마그네슘 스테아레이트 제외)를 스크리닝하고, 25 RPM에서 총 대략 20분간 V-블렌더에서 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 대략 2분간 혼합한다. 생성된 블렌드를 8 mm 둥근 표준 오목 펀치/다이로 타정하여 6500 로라제팜 정제의 배치(batch)를 형성한다.

샘플 정제에 대해 시험관내 용출 시험을 실시하여 정제의 용출을 측정한다. 조건 및 전형적인 결과가 하기에 나타나 있다.

상기 약제학적 용출 시험은 정제가 실질적으로 영차 방출을 나타내고 8시간째 90% 방출에 도달함을 보여준다. 평균 용출 값이 도 1에 작도되어 있다.

앞서 언급된 특허 및 논문들 각각은 본원에서 참고적으로 인용된다. 기재되어진 본 발명은 다양한 방식으로 변경될 수 있고 이러한 모든 변경은 하기 청구범위에서 규정된 본 발명의 범위 내인 것으로 간주됨은 자명할 것이다.

Claims (20)

1. 0.5 내지 10 mg의 로라제팜(lorazepam)을 상기 로라제팜의 제어 방출성을 갖는 고체 경구 제형을 제공하기에 충분한 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물로서, 로라제팜의 상기 제어 방출이 (1) 실질적으로 영차 방출이고 (2) 로라제팜의 방출이 7 내지 12 시간의 시간 범위 내에서 90%에 이르고; 상기 제어 방출 파라미터가 pH 6.8의 완충제를 포함하는 약제학적 용출 시험(pharmaceutical dissolution test)에서 결정되는 것인 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 로라제팜의 상기 90% 방출이 7.5 내지 11 시간 내에 일어나는 것인 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 로라제팜의 상기 제어 방출이 2시간째에 로라제팜의 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 일부 실시양태에서는 30% 이하를 방출하는 것인 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 환자에게 1일 1회 투여되는 경우 24 시간 이상 동안 치료 효과를 유지하는 것인 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 4 mg의 로라제팜을 함유하는 것인 약학 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 투여되는 경우 6 내지 14 시간의 범위 내에서 Tmax를 제공하는 것인 약학 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 1일 2회 제공되고 동일한 총 1일 용량을 갖는 속방출성 정제에 의해 달성되는 상응하는 Cmax와 대략 동일하거나 이보다 낮은 정상 상태(steady state) Cmax를 제공하는 것인 약학 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 투여되는 경우 10 ng/ml 이상의 정상 상태 Cmin을 제공하는 것인 약학 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 2 mg의 로라제팜을 함유하고, 1일 1회 투여되는 경우 26 ng/ml 이하의 평균 정상 상태 Cmax를 제공하고, 1일 1회 투여되는 경우 10 ng/ml 이상의 평균 정상 상태 Cmin을 제공하고, 1일 1회 투여 후 10 내지 14 시간의 범위 내에서 평균 정상 상태 Tmax를 제공하는 것인 약학 조성물.
10. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 겔화 중합체(gelling polymer)를 포함하고 상기 로라제팜은 상기 겔화 중합체 매트릭스에 분산되는 것인 약학 조성물.
11. 제10항에 있어서, 상기 겔화 중합체는 폴리에틸렌 산화물인 약학 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 산화물은 약 900,000 이상의 분자량을 갖는 것인 약학 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 산화물은 상기 조성물의 20 내지 70 중량%, 보다 전형적으로는 30 내지 60 중량%, 종종 35 내지 55 중량%를 구성하는 것인 약학 조성물.
14. 제11항에 있어서, 상기 로라제팜은 1 내지 3%의 양으로 함유되는 것인 약학 조성물.
15. 제11항에 있어서, 상기 부형제는 10 내지 50%의 락토스를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
16. 제15항에 있어서, 상기 부형제는 10 내지 50%의 인산칼슘을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
17. 제어 방출성 중합체 매트릭스에 분산된 0.5 내지 10 mg의 로라제팜을 포함하는 제어 방출성 정제로서, 상기 매트릭스가 폴리에틸렌 산화물을 포함하는 것인 제어 방출성 정제.
18. 제17항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 산화물이 900,000 내지 2,000,000의 평균 분자량을 갖는 것인 제어 방출성 정제.
19. 환자에서 로라제팜으로 치료가능한 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로하는 환자에게 정상 상태 조건 동안 24시간 치료 효과를 제공하는 제1항에 따른 약학 조성물을 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
20. 환자에서 로라제팜으로 치료가능한 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로하는 환자에게 정상 상태 조건 동안 24시간 치료 효과를 제공하는 제17항에 따른 약학 조성물을 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.

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