KR20150123918A - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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지 첸
펭 치
엘버트 친
숀 데이비드 에릭슨
스티븐 딤즈 가브리엘
뷜렌트 코서
에릭 메르츠
장-마르크 플랑셰
로버트 제이 웨이커트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
[화학식 I]

상기 식에서, 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 HCV 감염의 예방 또는 치료에서 화학식 I의 화합물의 사용 방법을 개시한다.

Description

항바이러스 화합물{ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)의 억제제로서, HCV 감염의 억제제로서, 및 C형 간염 감염의 예방 및 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 전세계적으로 1억 7천만 명 및 미국에서 3백만 내지 4백만 명에 영향을 미치는 주된 건강 문제이다(문헌[Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714]; 및 문헌[Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52] 참조). HCV 감염은 상당수의 감염된 개인에서 만성 간 질환(예컨대, 간경변 및 간세포 암종)을 유발한다. 간경변 및 간세포 암종과 관련된 만성 HCV 감염은 또한 미국에서 간 이식의 주된 원인이다. HCV 감염에 대한 현재의 치료법은 뉴클레오시드-유사체 리바비린과 조합된 페길화된 인터페론-α를 사용하는 면역 요법을 포함한다. 리바비린 및 HCV NS3 프로테아제 억제제로 최근에 승인된 인시베크(Incivek) 또는 빅트렐리스(Victrelis) 중 하나와 조합된 페길화된 인터페론-α가, 유전자형 1 HCV에 감염된 환자(가장 치료하기 힘든 환자 집단)의 치료를 위한 현재의 표준 처치법이다. 그러나, 현재의 HCV 치료법은 최적이 아닌(suboptimal) 지속적인 바이러스학적 반응 속도로 절충되며, 심한 부작용뿐만 아니라 상기 프로테아제 억제제에 대한 내성이 수반된다. 따라서, 더 나은 효능, 안전성 및 내성 프로파일을 갖는 개선된 항바이러스성 약물에 대한 분명한 필요성이 존재한다.
HCV에 의한 인간 간세포의 감염(HCV 도입으로도 공지됨)은, 바이러스에 의해 코딩된 외피 당단백질 E1 및 E2와 숙주 세포 보조-수용체(co-receptor)의 기능적 상호작용, 및 이어서 수용체-매개된 세포내 이입 과정에 의해 매개된다. 이러한 HCV 도입 단계가 치료적 개입의 추정적 표적이다. 또한, 바이러스에 의해 코딩된 몇몇 효소, 예컨대 메탈로프로테아제(NS2-3), 세린 프로테아제(NS3, 아미노산 잔기 1 내지 180개), 헬리카제(NS3, 전장), NS3 프로테아제 보조 인자(NS4A), 막 단백질(NS4B), 아연 금속단백질(NS5A) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(NS5B)가 치료적 개입의 추정적 표적이다.
숙주 세포 내로의 HCV 도입의 생물학을 연구하기 위한 시스템이 개발되었다. E1 및 E2 당단백질이 레트로바이러스의 당단백질을 기능적으로 대체하는 데 사용되는 위형화(pseudotyping) 시스템이 개발되었다(문헌[Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642]; 및 문헌[Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276] 참조). 이러한 시스템은, 천연 바이러스와 유사한 것으로 생각되는 방식으로 숙주 세포에 결합하여 숙주 세포로 도입되는 HCV 유사-입자를 생성함으로써, 이러한 입자가 바이러스 도입 단계를 연구하는 편리한 도구가 되게 할 뿐만 아니라, 이러한 과정을 차단하는 억제제를 동정하게 한다.
HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 치료법을 개발하는 것에 대한 분명하고 오랫동안 느껴온 필요성이 존재한다. 특히, HCV 바이러스 도입 및 복제를 선택적으로 억제하고, HCV-감염된 환자를 치료하고, 간 이식 환자를 HCV 재-감염으로부터 보호하는데 유용한 화합물을 개발하는 것이 필요하다. 본 발명은, HCV 감염의 예방에 효과적인 신규 화합물을 개시한다. 추가적으로, 개시된 화합물은, 예를 들어 이의 작용 기작, 결합, 감염 예방, 억제 효능 및 표적 선택도에 대한 약학 용도의 이점을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 불포화 또는 부분 불포화 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 또는 일환형 또는 스피로환형 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬 설폰일이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 저급 알콕시, 옥소, 아미노, 저급 알킬, C(=O)OR2', S(=O)2R2', S(=O)2NHR2', 하이드록시 저급 알킬, C(=O)NHR2' 또는 C(=O)R2'이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2'은 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 아다만틸이다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 단수형 개체는 하나 이상의 개체를 지칭한다. 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 마찬가지로, 단수형, "하나 이상" 및 "적어도 하나"가 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 전이구 또는 청구범위의 본문에 사용된 "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 개방-종지형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 함유하는"이라는 표현과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는, 이러한 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는, 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에서 "또는"이라는 용어는 "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고 "~중 하나"의 "독점적" 의미로 사용되지 않는다.
본원에서 "독립적으로"라는 용어는, 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 변수가 적용됨을 나타내는 것으로 사용된다. 따라서, R"이 2회 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"은 둘다 탄소이거나, R"은 둘다 질소이거나, 하나의 R"은 탄소이고 나머지는 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 도시하거나 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회보다 많이 나타나는 경우, 각각의 경우 그의 정의는 모든 다른 경우의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 화합물이 안정한 화합물을 제공하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 "*" 기호 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00002
" 기호는 각각, 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대 R4가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
고리 시스템 내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에서 "임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는, 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 원자 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
치환기가 "부재하다"고 지정된 경우, 이러한 치환기는 존재하지 않는다.
본원에서 "약"이라는 용어는, 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하는 것으로 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 값 상하로 경계를 확장함으로써 범위를 수식한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는, 본원에서 언급된 값의 상하 20%의 편차만큼의 수치 값을 수식하기 위해 이용된다.
본 발명의 특정 화합물은 호변 이성질성을 나타낼 수 있다. 호변 이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변 이성질체는 2개의 원자 사이에서 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변 이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고, 개별적인 호변 이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물들의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변 이성질체는 케토/에놀
Figure pct00006
, 아미드/이미드산
Figure pct00007
및 아미딘
Figure pct00008
호변 이성질체를 포함한다. 이들 중 후자 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 기술된 정의가 더해져 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. "알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. "-(아르)알킬"이라는 용어는, 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. "(헤테로)아릴" 또는 "(헤트)아릴"이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에서 "카본일" 또는 "아실"이라는 용어는 화학식 -C(=O)R(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에서 "에스터"라는 용어는 화학식 -C(=O)OR(이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소로 구성된 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
"알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 R'R"- 라디칼을 나타내고, 이때 R'은 페닐 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이라는 용어는, R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"이라는 용어는, R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
본원에서 "할로알킬" 또는 "할로 저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 포화된 2가 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 포화된 2가 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 빈 원자가(open valence)는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에서 "알콕시"라는 용어는, -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에서 "저급 알콕시"는, 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알콕시"는 -O-알킬(이때, 알킬은 C1-10임)을 지칭한다.
본원에서 "할로알콕시" 또는 "할로 저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"라는 용어는 저급 알콕시 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 "설핀일"이라는 용어는 -SO- 기를 나타낸다.
본원에서 "설폰일"이라는 용어는 -SO2- 기를 나타낸다.
본원에서 "알킬설폰일" 및 "아릴설폰일"이라는 용어는 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에서 "헤테로알킬설폰일"이라는 용어는 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 "헤테로알킬"이다.
본원에서 "저급 알킬 설폰일아미도"라는 용어는, 화학식 -S(=O)2NR2(이때, R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 저급 알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)의 기를 지칭한다.
본원에서 "트라이플루오로메틸 설폰일"이라는 용어는 화학식 -S(=O)2CF3의 기를 지칭한다.
본원에서 "트라이플루오로메틸 설핀일"이라는 용어는 화학식 -S(=O)CF3의 기를 지칭한다.
본원에서 "트라이플루오로메틸 설판일"이라는 용어는 화학식 -SCF3의 기를 지칭한다.
본원에서 "니트로"라는 용어는 화학식 -N+(=O)O-의 기를 지칭한다.
본원에서 "카복시"라는 용어는 화학식 -C(=O)R2(이때, R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 저급 알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)의 기를 지칭한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. "이환형"이란, 하나 이상의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화된 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
본원에서 "아미노"라는 용어는 화학식 -NR'R"(이때, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)의 기를 나타낸다. 다르게는, R' 및 R"은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. "1급 아미노"라는 용어는, R' 및 R"이 둘다 수소인 기를 나타낸다. "2급 아미노"라는 용어는, R'이 수소이고, R"은 수소가 아닌 기를 나타낸다. "3급 아미노"라는 용어는, R' 및 R"이 둘다 수소가 아닌 기를 나타낸다. 특정 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다.
본원에서 "아미도"라는 용어는, 화학식 -C(=O)NR'R" 또는 -NR'C(=O)R"(이때, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)의 기를 나타낸다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환형의 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤일, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 1가 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 특정 양태에서, 헤테로사이클로알킬은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자의 포화된 1가 일환형 고리 시스템이다. 포화된 일환형 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사아제판일이다. 포화된 이환형 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다.
HCV 도입의 억제제
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서,
A는 불포화 또는 부분 불포화 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 또는 일환형 또는 스피로환형 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬 설폰일이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 저급 알콕시, 옥소, 아미노, 저급 알킬, C(=O)OR2', S(=O)2R2', S(=O)2NHR2', 하이드록시 저급 알킬, C(=O)NHR2' 또는 C(=O)R2'이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2'은 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 아다만틸이다.
본원은 m이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 m이 2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하나의 R1이 할로이고, 나머지 하나가 할로 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 m이 2이고, 하나의 R1이 할로이고, 나머지 하나가 할로 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 둘다의 R1이 할로인화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 m이 2이고, 둘다의 R1이 할로인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 n이 0인, 임의의 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 n이 1인, 임의의 상기 화학식 I의 화합물을 대안적으로 제공한다.
본원은 n이 2인, 임의의 상기 화학식 I의 화합물을 대안적으로 제공한다.
본원은 A가 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일, 아제티딘일, 티오페닐 또는 피라졸릴인, 임의의 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 할로, 저급 알콕시, 옥소, 아미노, 저급 알킬, C(=O)OR2', S(=O)2R2', S(=O)2NHR2', 하이드록시 저급 알킬, C(=O)NHR2' 또는 C(=O)R2'인, 임의의 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인, 임의의 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은
N3-[3,5-다이클로로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
N3-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-3,5-다이클로로-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3,5-다이클로로-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
N-{5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-피리딘-2-일}-메탄설폰아미드;
N5-[3-플루오로-4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-(3-플루오로-4-피리딘-3-일-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(6-메탄설폰일-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
6-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 tert-부틸 에스터;
N3-(3-클로로-4-피리다진-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3-클로로-4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(3,5-다이클로로-4-피라졸-1-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터;
N3-[3,5-다이클로로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터;
N3-[3-클로로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N5-(3,5-다이클로로-4-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N-{3-클로로-4-[6-(프로판-2-설폰일)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-페닐}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 tert-부틸아미드;
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 아다만탄-1-일아미드;
N3-[2-클로로-4'-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(3-클로로-4-피리다진-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-페닐]-1H-피리딘-2-온;
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-카복시산 메틸아미드;
N3-(3,5-다이클로로-4-피리다진-4-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
1-{3-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-티오펜-2-일}-에탄온;
N3-(3,5-다이클로로-4-피리딘-4-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(3,5-다이클로로-4-피리딘-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-(3,5-다이클로로-4-피리미딘-5-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
N3-[3,5-다이클로로-4-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민; 및
N3-[3,5-다이클로로-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 억제제의 치료 효과량을 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 환자에게 투여함을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제, HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제 또는 이들의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제, HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제 또는 이들의 조합물을 투여함을 추가로 포함하되, 상기 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은 HCV의 예방용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 HCV의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 본원에 기재된 화합물, 조성물, 방법 또는 용도를 제공한다.
화합물
본 발명에 포함되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예를 하기 표에 제시한다. 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 실시예 및 제법을 제공한다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 글자체 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
하기 표 I은 화학식 I에 따른 화합물의 예를 도시하는 것이다.
[표 I]
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합성
일반적 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 일반적인 방법을 도시한다.
[절차 1]
Figure pct00020
[절차 2]
Figure pct00021
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로 중 특히, 연속(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 이용하는 경구식이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principle)의 존재 또는 부재하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는, 사용될 의도하는 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로; 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 직장 또는 질 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95 중량%의 활성 화합물을 포함할 것이다. "제제" 또는 "투여 형태"라는 용어는, 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라 또한 목적하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 "부형제"라는 용어는, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 이외에도 바람직한 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용되는"이란, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그외에도 바람직하며, 약학 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학 용도에도 허용되는 것을 포함한다.
또한, 활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 비-염 형태에서는 없는, 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이라는 어구는, 약학적으로 허용되고 본 발명의 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 하기를 포함한다: (1) 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우 형성되거나, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우 형성되는 염.
고체 형태 제제는, 분말, 정제, 필, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는, 비제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분에 추가하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 이는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이는, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키려는 의도의 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 사전-충전된 주사기, 소용량 주입물, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여 용기에 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은, 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 이용하여 사용하기 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 바르는 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형은, 향미된 베이스(일반적으로, 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔트) 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스(젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아) 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당분야에서 적합한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는, 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5 ㎛의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는, 당분야에 공지된 수단, 예를 들어 미분화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체와 함께 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
필요에 따라, 상기 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어형 방출 투여에 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 서방형 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 순응이 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 해당 화합물들은 또한 침투 증강제, 예를 들어, 아존(Azone, 1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막(예를 들어, 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예를 들어, 폴리락트산)로 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 하는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서, 구체적인 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시 내에서 제형을 개질할 수 있다.
본 발명의 화합물을, 예컨대 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 당업자에게 널리 공지되어 있는 약간의 개질(염 제형화, 에스터화 등)로 쉽게 달성될 수 있다. 환자에게 최대한 유리한 효과를 제공하도록 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 조정하기 위해서, 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에서 "치료 효과량"이라는 용어는, 개인에서 질환의 증상을 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 필요요건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은, 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 약제, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호도 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg의 일일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 일일 투여량은, 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 전형적으로 분할 투여량(1일 당 1 내지 5회 투여량)으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다는 더 적은, 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는, 과도한 실험과정 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 개별적 분량의 제제를 함유하도록 포장된 제제, 예컨대 바이알 또는 앰풀에 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 적당한 개수의 임의의 포장된 형태일 수 있다.
적응증 및 치료 방법
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 억제제의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본원은 상기 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공하며, 이때 상기 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
병용 요법
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 바이러스 또는 세포 요소 또는 HCV의 생활 주기와 관련된 기능을 표적으로 하는 다른 화합물과의 조합으로 사용되는 경우, HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에 유용한 화합물의 부류는, 비제한적으로 모든 부류의 HCV 항바이러스제를 포함한다.
병용 요법을 위해, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우 유용할 수 있는 제제의 기계론적 부류는, 예를 들어 HCV 폴리머라제의 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제, NS4B 억제제, NS5A 억제제; 내부 리보솜 도입 부위(IRES)를 기능적으로 억제하는 약제, 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 도입, HCV RNA 번역, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 어셈블리 또는 바이러스 방출을 억제하는 다른 약제를 포함한다. 본 발명에 유용한 이러한 부류의 특정 화합물은, 비제한적으로 거대환형, 헤테로환형 및 선형 HCV 프로테아제 억제제, 예컨대 텔라프레비어(telaprevir, VX-950), 보세프레비어(boceprevir, SCH-503034), 날라프레비어(narlaprevir, SCH-900518), ITMN-191(R-7227), TMC-435350(TMC-435로도 알려짐), MK-7009, BI-201335, BI-2061(실루프레비어(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095(HCV NS4A 프로테아제 보조 인자 억제제), VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420(및 동종체) 및 VBY-376을 포함하고; 본 발명에 유용한 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제(레플리카제) 억제제는, 비제한적으로 R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938, PSI-879, 및 2'-C-메틸 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 4'-아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 및 7'-데아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드로부터 유도된 것을 (비제한적으로) 포함하는 다양한 다른 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 및 HCV 억제제를 포함한다. 본 발명에 유용한 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제(레플리카제) 억제제는 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로필린(cyclophyllin) 및 면역필린(immunophyllin) 길항제(예를 들어, 비제한적으로 DEBIO 화합물, NM-811, 사이클로스포린 및 이들의 유도체), 키나제 억제제, 열 충격 단백질의 억제제(예를 들어, HSP90 및 HSP70), 비제한적으로 다음을 포함할 수 있는 다른 면역조절제와 조합으로 사용될 수 있다: 인터페론(-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성), 예컨대 인트론 A, 로페론-A, 칸페론(Canferon)-A300, 애드바페론(Advaferon), 인퍼젠(Infergen), 휴모페론(Humoferon), 수미페론(Sumiferon) MP, 알파페론(Alfaferone), IFN-β, 페론(Feron) 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도체화된(페길화된) 인터페론 화합물, 예컨대 PEG 인터페론-α-2a(페가시스(Pegasys)), PEG 인터페론-α-2b(PEG인트론(Intron)), 페길화된 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 장시간 작용성 제형 및 유도체화, 예컨대 알부민-융합 인터페론, 알부페론(Albuferon), 락테론 등; 다양한 유형의 조절된 전달 시스템을 갖는 인터페론(예를 들어, ITCA-638, DUROS 피하 전달 시스템으로 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 예컨대 레시퀴모드(resiquimod) 등, 인터류킨; 1형 도움 T 세포 반응의 발달을 강화하는 화합물, 예컨대 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제, 예컨대 CpG-10101(액틸론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등; 티모신 α-1; ANA-245 및 ANA-246; 히스타민 다이하이드로클로라이드; 프로파거마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예컨대 시바시르(civacir), XTL-6865 등 및 예방용 및 치료용 백신, 예컨대 인노백(InnoVac) C, HCV E1E2/MF59 등. 또한, NS5A 억제제, I형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α) 및 II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 단계를 포함하는 임의의 상기 방법은 TNF-α 길항제의 효과량의 투여에 의해 증가될 수 있다. 이러한 병용 요법에 사용하기에 적합한 예시적이고 비제한적인 TNF-α 길항제는 엔브렐(ENBREL), 레미카드(REMICADE) 및 휴미라(HUMIRA)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 HCV 감염의 치료에 효과적으로 여겨지는 항원충제 및 다른 항바이러스제, 예컨대 비제한적으로 전구 약물 니타족사나이드와 조합으로 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 유용한 다른 제제, 예컨대 페그인터페론(peginterferon) α-2a 및 리바비린과 조합되어 약품으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 인터페론 및 페길화된 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체(예를 들어, 타라바바린, 레보비론), 마이크로RNA, 작은 간섭 RNA 화합물(예를 들어, SIRPLEX-140-N 등), 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 간장보호제(hepatoprotectant), 항염증제 및 다른 NS5A 억제제의 대안적인 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활 주기 내 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제 억제제; NS4A 보조 인자 억제제; 안티센스 올리고뉴클레오티드 억제제, 예컨대 ISIS-14803, AVI-4065 등; 벡터-코딩된 짧은 헤어핀 RNA(shRNA); HCV 특이 리보자임, 예컨대 헵타자임, RPI, 13919 등; 도입 억제제, 예컨대 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글루코시다제 억제제, 예컨대 셀코시비어(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제를 포함한다. 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 하기 문헌에 개시된 것을 포함한다: 미국 특허 제5,807,876호; 제6,498,178호; 제6,344,465호; 및 제6,054,472호; 국제 특허 출원 공개 제WO 97/40028호; 제WO 98/40381호; 제WO 00/56331호, 제WO 02/04425호; 제WO 03/007945호; 제WO 03/010141호; 제WO 03/000254호; 제WO 01/32153호; 제WO 00/06529호; 제WO 00/18231호; 제WO 00/10573호; 제WO 00/13708호; 제WO 01/85172호; 제WO 03/037893호; 제WO 03/037894호; 제WO 03/037895호; 제WO 02/100851호; 제WO 02/100846호; 제WO 99/01582호; 제WO 00/09543호; 제WO 02/18369호; 제WO 98/17679호; 제WO 00/056331호; 제WO 98/22496호; 제WO 99/07734호; 제WO 05/073216호, 제WO 05/073195호; 및 제WO 08/021927호.
추가적으로, 예를 들어 리바비린과 인터페론의 조합은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 다중 병용 요법으로 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 부류 또는 화합물에 제한되지 않고 생물학적으로 활성제의 공지된 새로운 화합물 및 조합을 고려한다. 본 발명의 병용 요법은, 본 발명의 화합물과 본 발명의 화합물 또는 본 발명 이외의 다른 화합물과의 임의의 화학적으로 상용성인 조합이 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성 또는 상기 약학 조성물 자체의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 한, 이러한 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
병용 요법은 순차적일 수 있거나, 즉 먼저 하나의 약품 및 이어서 두 번째 약품을 사용하는 치료법일 수 있거나(예를 들어, 각각의 치료법이 상이한 본 발명의 화합물을 포함하는 경우 또는 하나의 치료법이 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 치료법이 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함하는 경우), 이러한 약품 둘다를 동시에(병행으로) 사용하는 치료법일 수 있다. 순차적 요법은 제1치료법 이후 제2치료법을 시작하기 이전에 적당한 기간을 포함할 수 있다. 이러한 약품 둘다를 동시에 사용하는 치료법은 동일한 일일 투여량 또는 분리된 투여량으로 사용될 수 있다. 병용 요법은 2개의 약품으로 제한될 필요가 없고, 3개 이상의 제제를 포함할 수 있다. 동시 및 순차적 병용 요법의 투여량은 병용 요법의 성분의 흡수율, 분배율, 대사율 및 배설률뿐만 아니라 당업자에 공지된 다른 요인에 의존할 수 있다. 또한, 투여량 값은 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 또한, 임의의 특정 개체에 대한 특정 투여량 섭생법 및 일정은 개인의 필요에 따라, 그리고 병용 요법을 투여하거나 관리하는 당업자의 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정될 수 있다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 억제제의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
본원은 상기 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제 또는 HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제, 또는 이들의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 임의의 상기 방법을 제공하며, 이때 상기 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
약어
통상적으로 사용되는 약어는 다음을 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), tert-부톡시카본일(Boc), 다이-tert-부틸 파이로카본에이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화합물 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복시레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복시레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄수소화물(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카본일-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복시산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), 에틸 이소프로필 에터(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 메틸 테트라하이드로푸란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일)팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(상온, rt 또는 RT), 2급-부틸리튬(sBuLi), tert-부틸다이메틸실릴 또는 tert-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n), 이소(i-), 2급(s-), 3급(tert-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명명법은, 알킬 잔기와 함께 사용될 경우 이들의 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.] 참조).
일반적인 조건
본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에서 기술되는 예시적 합성 반응에 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급처(예컨대, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))로부터 입수가능하거나, 참고문헌(예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon 화합물s, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 참조)에 개시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 실시예 부분에 도시된 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 예시적인 방법일 뿐이며, 본원에 함유된 개시내용에 대한 분야의 당업자는 이러한 합성 반응식의 다양한 개질을 수행할 수 있고 생각해낼 수 있음을 이해해야 한다.
필요에 따라, 이러한 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단(예컨대, 물리 상수 및 스펙트럼 데이터)을 사용하여 특징규명될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 전형적으로 불활성 대기하에 대기압 및 약 -78 내지 약 150℃, 흔히 약 0 내지 125℃의 반응 온도 범위에서, 더욱 흔히 그리고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예를 들어 약 20℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물 상의 다양한 치환기는 출발 물질 내에 존재하거나, 공지된 치환 방법 또는 전환 반응에 의해, 중간체 중 임의의 하나에 부가되거나, 최종 생성물의 형성 후에 부가될 수 있다. 치환기 자체가 반응성인 경우, 치환기는 당분야에 공지된 기술에 따라 보호될 수 있다. 다양한 보호기가 당분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 다양한 가능한 기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al., John Wiley and Sons, 1999]에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 니트로 기는 질화에 의해 부가될 수 있고, 이러한 니트로 기는 다른 기로 전환될 수 있으며, 예를 들어 환원에 의해 아미노로, 아미노 기의 다이아조화 및 다이아조 기의 할로겐 대체로 인해 할로겐으로 전환될 수 있다. 아실 기는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 부가될 수 있다. 이어서, 이러한 아실 기는 볼프-키쉬너(Wolff-Kishner) 환원 및 클레멘슨(Clemmenson) 환원을 비롯한 다양한 방법에 의해 상응하는 알킬 기로 변환될 수 있다. 아미노 기는 알킬화되어 모노- 및 다이-알킬아미노 기를 형성할 수 있고, 머캅토 기 및 하이드록시 기는 알킬화되어 상응하는 에터를 형성할 수 있다. 1급 알콜은 당분야에 공지된 산화제에 의해 산화되어 카복시산 또는 알데하이드를 형성할 수 있고, 2급 알콜은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변경 반응은, 출발 물질, 중간체, 또는 단리된 생성물을 비롯한 최종 생성물의 분자 전체에 걸쳐 다양한 치환기를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
제조 실시예
중간체 1
절차 1
N *3* -(4- 브로모 -3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(중간체 1)
Figure pct00022
2- 브로모 -1- 클로로 -5- 이소티오시아네이토 -3-( 트라이플루오로메틸 )벤젠
Figure pct00023
0℃에서 다이클로로메탄(13.2 g, 10.0 ml, 155 mmol, 당량: 25.3) 중의 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(15 g, 54.7 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에 1,1'-티오카본일다이이미다졸(11.7 g, 65.6 mmol, 당량: 1.2)을 첨가하였다. 반응 생성물을 점진적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 크로마토그래피(220 g 레디셉(Redisep), 5 내지 15% 다이클로로메탄/헥산)하여 연황색 오일(13.84 g, 80%)을 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-4- 브로모 -3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 - N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00024
다이메톡시에탄(100 mL) 중의 2-브로모-1-클로로-5-이소티오시아네이토-3-(트라이플루오로메틸)벤젠(13.84 g, 43.7 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(3.36 g, 52.5 mmol, 당량: 1.2) 및 메탄올(10 mL)을 첨가하였다. 30분 후에, 메틸 요오다이드(15.9 g, 7 ml, 112 mmol, 당량: 2.56)를 마젠타색 용액에 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고 아세토니트릴(약 50 mL)에 용해시켰다. 물(100 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 백색 고체를 여과하고 물로 헹구고 밤새 기건하여 백색 고체(16.0 g, 99%)를 수득하였다.
N *3* -(4- 브로모 -3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(중간체 1)
Figure pct00025
500 mL 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-메틸 N-4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(1.45 g, 3.89 mmol, 당량: 1.00)를 에탄올(15 ml)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 하이드라진(1.25 g, 1.22 ml, 38.9 mmol, 당량: 10)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고, 진탕하면서 물(약 40 mL)을 반응 생성물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 물로 세척하고 45℃에서 주말동안 진공 오븐으로 건조하였다. 목적 생성물(1.12 g, 81% 수율)로서 백색 고체를 수득하였다. 또다른 샘플을 모액으로부터 분홍색 고체(148 mg, 약 90 순도, 9.6% 수율)로 수집하였다.
MS m/z 356 [M+H]
중간체 2
절차1
N *3* -(4- 브로모 -3,5- 다이클로로 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 2)
Figure pct00026
(Z)- 메틸 N-4- 브로모 -3,5- 다이클로로페닐 - N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00027
나트륨 메톡사이드의 용액(2.6 ml, 1.3 mmol, 당량: 1.23)을 시안아미드(50 mg, 1.19 mmol, 당량: 1.12)에 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-1,3-다이클로로-5-이소티오시아네이토벤젠(300 mg, 1.06 mmol, 당량: 1.00)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(331 mg, 146 μl, 2.33 mmol, 당량: 2.2)을 첨가하고, 연황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 기건하여 목적 생성물(154 mg, 43%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.
N *3* -(4- 브로모 -3,5- 다이클로로 - 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (중간체 2)
Figure pct00028
에탄올(5 mL) 중의 (Z)-메틸 N-4-브로모-3,5-다이클로로페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(154 mg, 454 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(153 mg, 150 μl, 4.78 mmol, 당량: 10.5)의 용액을 65℃에서 가열하였다. 3시간 후에, LCMS로 출발 물질이 없음을 확인하였다. 실온으로 냉각하고, 용액을 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(11 g 수펠코(Supelco), 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)하여 목적 생성물을 회백색 고체(80 mg, 55%)로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.35 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.05 (s, 2H) ppm
중간체 3
절차1
N 5 -(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5-다이아민(중간체 3)
Figure pct00029
2- 브로모 -1- 플루오로 -5- 이소티오시아네이토 -3- 트라이플루오로메틸벤젠
Figure pct00030
4-브로모-3-플루오로-5-트라이플루오로메틸아닐린(4.22 g, 16.4 mmol, 당량: 1.00) 및 탄산 칼슘(3.44 g, 1.17 ml, 34.3 mmol, 당량: 2.1)을 50% 수성 다이클로르메탄(20 ml) 혼합물에 현탁화하였다. 농후한 현탁액을 0℃에서 활발히 교반하였다. 티오포스겐(2.07 g, 1.38 ml, 18.0 mmol, 당량: 1.1)을 서서히 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 목적 물질(4.71 g, 96%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1 H)
(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐아미노 )-( 메틸 -λ 4 설판일리덴 )- 메틸 -시안아미드
Figure pct00031
2-브로모-1-플루오로-5-이소티오시아네이토-3-트라이플루오로메틸벤젠(4.71 g, 15.7 mmol, 당량: 1.00)을 무수 메탄올(30 ml)에 용해시켰다. 나트륨 수소 시안아미드(1.00 g, 15.7 mmol, 당량: 1)를 첨가하고, 반응 생성물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 메틸 요오다이드(4.46 g, 1.96 ml, 31.4 mmol, 당량: 2)를 적가하고, 반응 생성물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 옅은 갈색 현탁액을 여과하여 목적 생성물(1.91 g, 34%)을 분홍색 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 357.7. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 10.38 (br. s, 1 H)
N 5 -(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5-다 이아민(중간체 3)의 제조
Figure pct00032
하이드라진(1.71 g, 53.4 mmol, 당량: 10)을 에탄올(30 ml) 중의 (4-브로모-3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-(메틸-λ4설판일리덴)-메틸-시안아미드(1.9 g, 5.34 mmol, 당량: 1.00)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감소된 부피(약 5 ml)로 농축하고, 교반하면서 물(약 10 ml)을 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물(약 50 ml)로 세척한 후에, 고진공하에 70℃에서 2시간 동안 건조하여 여과하여 목적 생성물(1.73 g, 95%)을 옅은 분홍색 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 339.9. (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.03 (s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.40 (s, 1 H)
N *3* -[3,5- 다이클로로 -4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 1)
Figure pct00033
3,5- 다이클로로 -4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)아닐린
Figure pct00034
4-브로모-3,5-다이클로로아닐린(250 mg, 1.04 mmol, 당량: 1.00), 6-메톡시피리딘-3-일보론산(206 mg, 1.35 mmol, 당량: 1.3), 탄산 나트륨(275 mg, 2.59 mmol, 당량: 2.5) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(42.0 mg, 59.8 μmol, 당량: 0.0577)를 함유하는 마이크로파 바이알을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 다이메톡시에탄(4 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 30분 동안 마이크로파로 115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 크로마토그래피(40 g 레디셉, 100% 헥산 → 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적 생성물(206 mg, 74%)을 무색 오일로 수득하였다.
5-(2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토페닐 )-2- 메톡시피리딘
Figure pct00035
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 ml)/물(10.0 ml) 중의 탄산 칼슘(192 mg, 1.92 mmol, 당량: 2.51) 및 티오포스겐(105 mg, 70 μl, 913 μmol, 당량: 1.19)의 현탁액에 3,5-다이클로로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)아닐린(206 mg, 765 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 점진적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 1 N HCl(24 mL)을 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산 나트륨으로 건조하여 목적 생성물(186 mg, 78%)을 연황색 오일로 수득하였다.
N-((3,5- 다이클로로 -4-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐아미노 )( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00036
MeOH(5 mL) 중의 5-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-2-메톡시피리딘(186 mg, 598 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(48 mg, 750 μmol, 당량: 1.25)를 첨가하였다. 30분 후에, 메틸 요오다이드(170 mg, 75 μl, 1.2 mmol, 당량: 2.01)를 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(24 g 레디셉, 10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 생성물(131 mg, 60%)을 백색 고체로 수득하였다.
N *3* -[3,5- 다이클로로 -4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 1)
Figure pct00037
에탄올(5 mL) 중의 N-((3,5-다이클로로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(131 mg, 355 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(123 mg, 120 μl, 3.82 mmol, 당량: 10.8)을 첨가하였다 . 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 목적 생성물(80 mg)을 백색 고체로 수득하였다. 여과액을 추가로 침전시키고 여과하여 추가적 백색 고체(49 mg)를 수득하였다(총 129 mg, 100%).
MS m/z 351 [M+H]
N *3* -[3,5- 다이클로로 -4-(5- 메탄설폰일 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 2)
Figure pct00038
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 2, 100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 5-(메틸설폰일)피리딘-3-일보론산(98 mg, 488 μmol, 당량: 1.57), 탄산 나트륨(85 mg, 802 μmol, 당량: 2.59) 및 Pd(Ph3P)4(38 mg, 32.9 μmol, 당량: 0.106)를 함유하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파 처리로 탈기하고, 반응 생성물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 크로마토그래피(24 g 수펠코, 0 내지 10% MeOH/DCM)하여 목적 생성물(20 mg)을 황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 399 [M+H]
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 3)
Figure pct00039
AcOH(5 mL) 중의 N3-(3,5-다이클로로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 1, 95 mg, 271 μmol, 당량: 1.00) 및 HBr(231 mg, 155 μl, 1.37 mmol, 당량: 5.06)의 용액을 100℃에서 2일 동안 밀폐된 관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주의하여 얼음 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 나트륨으로 건조하여 목적 생성물(42 mg, 46%)을 회백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 337 [M+H]
N *3* -[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-3,5- 다이클로로 - 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 4)
Figure pct00040
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 2, 100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(104 mg, 473 μmol, 당량: 1.53), 탄산 나트륨(92 mg, 868 μmol, 당량: 2.8) 및 Pd(Ph3P)4(58 mg, 50.2 μmol, 당량: 0.162)를 함유하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파 처리로 탈기하고, 반응 생성물을 125℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 분취 플레이트 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목적 생성물(26 mg, 25%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 336 [M+H]
N *3* -[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3,5- 다이클로로 - 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 5)
Figure pct00041
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 2, 100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민(108 mg, 489 μmol, 당량: 1.58), 탄산 나트륨(88 mg, 830 μmol, 당량: 2.68) 및 Pd(Ph3P)4(49 mg, 42.4 μmol, 당량: 0.137)를 함유하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파 처리로 탈기하고, 반응 생성물을 125℃에서 1.5시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 크로마토그래피(11 g 수펠코, 0 내지 10% MeOH/DCM)하여 목적 생성물(9.5 mg, 9%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 337 [M+H]
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-(2- 메톡시피리딘 -4-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5-다 이 아민(화합물 6)
Figure pct00042
에탄올(7 mL) 중의 N-((3,5-다이클로로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(192 mg, 520 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(184 mg, 180 μl, 5.74 mmol, 당량: 11.0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 크로마토그래피(23 g 수펠코, 0 내지 10% MeOH/DCM)하여 목적 생성물(126 mg, 69%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00043
3,5- 다이클로로 -4-(2- 메톡시피리딘 -4-일)아닐린
Figure pct00044
4-브로모-3,5-다이클로로아닐린(350 mg, 1.45 mmol, 당량: 1.00), 2-메톡시피리딘-4-일보론산(289 mg, 1.89 mmol, 당량: 1.3), 탄산 나트륨(394 mg, 3.72 mmol, 당량: 2.56) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(65 mg, 92.6 μmol, 당량: 0.0637)를 함유하는 마이크로파 바이알을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. DME(8 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 30분 동안 마이크로파로 115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 크로마토그래피(40 g 레디셉, 100 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 생성물(254 mg, 65%)을 무색 오일로 수득하였다.
4-(2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토페닐 )-2- 메톡시피리딘
Figure pct00045
0℃에서 다이클로로메탄(10.0 mL)/물(10.0 mL) 중의 탄산 칼슘(264 mg, 2.64 mmol, 당량: 2.79) 및 티오포스겐(135 mg, 90 μl, 1.17 mmol, 당량: 1.24)의 현탁액에 3,5-다이클로로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린(254 mg, 944 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 점진적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 1 N HCl(2.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산 나트륨으로 건조하여 목적 생성물(240 mg, 82%)을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
N-((3,5- 다이클로로 -4-(2- 메톡시피리딘 -4-일) 페닐아미노 )( 메틸티오 ) 메틸 )시안아미드
Figure pct00046
MeOH(6 mL) 중의 4-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-2-메톡시피리딘(240 mg, 771 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 나트륨 수소 시안아미드(61.9 mg, 967 μmol, 당량: 1.25)를 첨가하였다. 30분 후에, 메틸 요오다이드(227 mg, 100 μl, 1.6 mmol, 당량: 2.07)를 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 목적 생성물(94 mg)을 백색 고체로 수득하였다. 여과액을 농축하고 크로마토그래피(24 g 레디셉, 10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 추가적 목적 생성물(98 mg)을 회백색 고체로 수득하였다(총 192 mg(68%)의 생성물).
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-(2- 메톡시피리딘 -4-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5-다 이 아민(화합물 6)
Figure pct00047
에탄올(7 mL) 중의 N-((3,5-다이클로로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐아미노)(메틸티오)메틸)시안아미드(192 mg, 520 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 하이드라진(184 mg, 180 μl, 5.74 mmol, 당량: 11.0)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 농축하고 크로마토그래피(23 g 수펠코, 0 내지 10% MeOH/DCM)하여 목적 생성물(126 mg, 69%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 352 [M+H]
4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 7)
Figure pct00048
5/9 10 am, AcOH(5 mL) 중의 N3-(3,5-다이클로로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 6, 126 mg, 359 μmol, 당량: 1.00) 및 HBr(298 mg, 200 μl, 1.77 mmol, 당량: 4.93)의 용액을 100℃에서 2일 동안 밀폐된 관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주의하여 얼음 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 나트륨으로 건조하여 목적 생성물(64 mg, 53%)을 회백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 337 [M+H]
N-{5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 페닐 ]-피리딘-2-일}- 메탄설폰아미드 (화합물 8)
Figure pct00049
N-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)피리딘-2-일) 메탄설폰아미드
Figure pct00050
0℃에서 DCM(10 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민(500 mg, 2.27 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(538 mg, 550 μl, 6.8 mmol, 당량: 2.99)의 용액에 Ms-Cl(323 mg, 220 μl, 2.82 mmol, 당량: 1.24)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1 N HCl로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하여 목적 생성물 및 불순물을 함유하는 백색 고체(118 mg, 17%)를 수득하였다.
N-{5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 페닐 ]-피리딘-2-일}- 메탄설폰아미드
Figure pct00051
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(화합물 7, 100 mg, 310 μmol, 당량: 1.00), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드(118 mg, 396 μmol, 당량: 1.28), 탄산 나트륨(82.0 mg, 774 μmol, 당량: 2.5) 및 Pd(Ph3P)4(42 mg, 36.3 μmol, 당량: 0.117)를 함유하는 마이크로파 바이알을 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파 처리로 탈기하고, 반응 생성물을 125℃에서 1.5시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 크로마토그래피(24 g 레디셉, 0 내지 10% MeOH/DCM)하여 생성물 및 불순물을 함유하는 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH/DCM으로 마쇄하여 목적 생성물(30 mg, 24%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.
MS m/z 414 [M+H]
N 5 -(3- 플루오로 -4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-5- 트라이플루오로메틸페닐 )-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 9)
Figure pct00052
15 mL 마이크로파 바이알에 DME(1.5 ml) 중의 N5-(4-브로모-3-플루오로-5-트라이플루오로메틸페닐)-1H-[1,2,4]-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 3, 50 mg, 147 μmol, 당량: 1.00), 6-플루오로피리딘-3-일보론산(31.1 mg, 221 μmol, 당량: 1.5) 및 수산화 나트륨(735 μl, 735 μmol, 당량: 5)을 첨가하였다. Pd(Ph3P)4(8.49 mg, 7.35 μmol, 당량: 0.05)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 바이알을 캡핑하고 마이크로파로 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 MeOH에 취하고 4 μm 필터를 통해 여과하고, 미가공 물질을 분취 HPLC(20% ACN:물 중의 0.3% TFA→100% ACN)로 정제하여 목적 생성물(11 mg, 20%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 357.0. (M+1)
N 5 -(3- 플루오로 -4-(피리딘-3-일)-5- 트라이플루오로메틸페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 10)
Figure pct00053
6-플루오로피리딘-3-일보론산을 피리딘-3-보론산으로 대체한 것을 제외하고 화합물 8의 절차와 유사하게 제조하여 목적 물질(5 mg, 7%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 339.0. (M+1)
N 5 -(3,5- 다이클로로 -4-(6- 메탄설폰일 -피리딘-3-일)- 페닐 )-1H-[1,2,4]- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 11)
Figure pct00054
15 mL 마이크로파 바이알에 n-부탄올(3.00 ml) 및 물(600 μl) 중의 N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 2, 201 mg, 622 μmol, 당량: 1.00), 6-(메틸설폰일)피리딘-3-일보론산(125 mg, 622 μmol, 당량: 1.00) 및 Cs2CO3(608 mg, 1.87 mmol, 당량: 3)를 첨가하였다. PdCl2(DPPF)(50.8 mg, 62.2 μmol, 당량: 0.1)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 바이알을 캡핑하고 마이크로파로 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 Na2SO4를 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 메탄올에 취하고 여고하고 농축하였다. 미가공 물질을 분취 HPLC(물 중 0.1% TFA/AcCN 중 0.1% TFA, 95% → 10%)로 25분 동안 정제하여 목적 물질(13 mg, 5%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 398.9/400.8. (M+1)
6-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로페닐 ]-2,6-다 이 아자- 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복시산 tert -부틸 에스터(화합물 12)
Figure pct00055
6-(2,6- 다이클로로 -4- 니트로페닐 ]-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복시산 tert-부틸 에스터
Figure pct00056
50 ml 둥근바닥 플라스크에서, 1,3-다이클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠(467 mg, 2.22 mmol, 당량: 1.00), tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복시레이트(529 mg, 2.67 mmol, 당량: 1.2) 및 Cs2CO3(1.81 g, 5.56 mmol, 당량: 2.5)를 DMF(10 ml)와 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 아르곤하에 18시간 동안 교반하였다. TLC는 총 전환율을 지시하였다. 냉각하고 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 수층을 EtOAc(2 x 40 ml)로 세척하였다. 유기층을 합하고 H2O(2 x 25 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 목적 생성물을 정량적 수율로 밝은 황색 분말로 수득하였다.
MS -m/z: 386.9/389.0. (M-1)
6-(4-아미노-2,6- 다이클로로페닐 ]-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복시산 tert-부틸 에스터
Figure pct00057
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, tert-부틸 6-(2,6-다이클로로-4-니트로페닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복시레이트(700 mg, 1.8 mmol, 당량: 1.00) 및 폼산 암모늄(955 mg, 15.1 mmol, 당량: 8.4)을 메탄올(100 ml) 및 물(15 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아연(495 mg, 7.57 mmol, 당량: 4.2)을 첨가하고, 현탁액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가적 폼산 암모늄(1.02 g, 16.2 mmol, 당량: 9) 및 아연(472 mg, 7.21 mmol, 당량: 4)을 메탄올(50 ml) 및 물(10 ml)과 함께 첨가하고, 황색 현탁액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 고온의 EtOAc로 마쇄하고 여과하고 스트립핑하였다. 짙은 황색 여과액을 진공에서 스트립핑하고, 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 80 g, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 짙은 황색 오일을 진공하에 25℃에서 밤새 건조하여 목적 생성물(399 mg, 62%)을 황색 결정질 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 358/360. (M+1)
6-(2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토 - 페닐 ]-2,6- 다이아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복시산 tert -부틸 에스터
Figure pct00058
Tert-부틸 6-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복시레이트(137 mg, 382 μmol, 당량: 1.00) 및 탄산 칼슘(80.4 mg, 803 μmol, 당량: 2.1)을 50% 수성 다이클로로메탄(3 ml)에 현탁화하였다. 티오포스겐(48.4 mg, 32.2 μL, 421 μmol, 당량: 1.1)을 25℃에서 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 결정질 고체를 수득하였다. 미가공 물질을 임의의 추가적 정제없이 사용하였다.
tert -부틸 6-(2,6- 다이클로로 -4-( 시안아미도(메틸티오)메틸렌아미노 ) 페닐 )-2,6-다 이아자스피로[3.3] 헵탄-2- 카복시레이트
Figure pct00059
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, tert-부틸 6-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복시레이트(153 mg, 382 μmol, 당량: 1.00)를 메탄올(2 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 나트륨 시안아미드(26.9 mg, 420 μmol, 당량: 1.1)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1.5시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 메틸 요오다이드(65.1 mg, 28.7 μl, 459 μmol, 당량: 1.2)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 임의의 추가적 정제없이 사용하였다.
MS +m/z: 457/459. (M+1)
6-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로페닐 ]-2,6-다 이 아자- 스피로[3.3]헵탄 -2- 카복시산 tert -부틸 에스터(화합물 12)
Figure pct00060
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, tert-부틸 6-(2,6-다이클로로-4-(시안아미도(메틸티오)메틸렌아미노)페닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복시레이트(174 mg, 381 μmol, 당량: 1.00)를 에탄올(3 ml)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 하이드라진 일수화물(191 mg, 185 μl, 3.81 mmol, 당량: 10)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 MeOH로 마쇄하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 미가공 물질을 분취 HPLC(물 중 0.1% TFA/AcCN 중 0.1% TFA, 95% → 10%)로 25분 동안 정제하였다. 깨끗한 분획을 풀링하고 1 M NaOH(3 방울)로 염기화시키고 진공에서 스트립핑하여 백색 분말을 수득하였다. 분말을 여과하고 물로 세척하여 염을 제거하였다. 깨끗한 생성물을 진공하에 45℃에서 밤새 건조하여 목적 생성물(13.5 mg, 8%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 440.0/441.9. (M+1)
{3- 아미노메틸 -1-[4-(5-아미노-2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로페닐 ]- 아제티딘 -3-일}-메탄올(화합물 13)
Figure pct00061
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, tert-부틸 6-(4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로페닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복시레이트(화합물 11, 21 mg, 47.7 μmol, 당량: 1.00)를 다이클로로메탄(2 ml), 메탄올(0.5 ml) 및 TFA(1.5 ml)와 합하여 분홍색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 잔사를 분취 HPLC(물 중 0.1% TFA/AcCN 중 0.1% TFA, 95% → 10%)로 16분 동안 정제하였다. 무색 유리를 진공하에 45℃에서 건조하여 목적 생성물(2.3 mg, 14%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS -m/z: 356/358 (M-1)
N 3 -(3- 클로로 -4-( 피리다진 -3-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 14)
Figure pct00062
3- 클로로 -4- 피리다진 -3-일- 페닐아민
Figure pct00063
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아닐린(950 mg, 3.75 mmol, 당량: 1.00), 3-클로로피리다진(437 mg, 3.82 mmol, 당량: 1.02) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(437 mg, 378 μmol, 당량: 0.101)을 톨루엔(38.0 mL)과 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 2.0 M 수성 용액의 탄산 나트륨(7.6 ml, 15.2 mmol, 당량: 4.06) 및 에탄올(7.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유가상을 건조하고(Na2SO4) 여과한 후에, 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(115 g, 아나로직스(Analogix)) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 70% 에틸 아세테이트)하여 부수적 불순물로서 트라이페닐포스핀 산화물을 함유하는 3-클로로-4-피리다진-3-일-페닐아민(700 mg, 90%)을 수득하였다.
3-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )- 피리다진
Figure pct00064
1 L 둥근바닥 플라스크에서, 3-클로로-4-(피리다진-3-일)아닐린(0.7 g, 3.4 mmol, 당량: 1.00) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(700 mg, 3.93 mmol, 당량: 1.15)을 메틸렌 클로라이드(20 mL)와 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 농축하였다. 실라카-지지된 미가공 생성물을 아나로직스 컬럼(115 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산)하여 3-(2-클로로-4-이소티오시아네이토-페닐)-피리다진(400 mg, 47%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-3- 클로로 -4-( 피리다진 -3-일) 페닐 - N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00065
50 mL 배모양 플라스크에서, 시안아미드(204 mg, 4.84 mmol, 당량: 3.0) 및 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 0.5 M 용액(4.84 mL, 2.42 mmol, 당량: 1.5)을 메탄올(6.5 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 3-(2-클로로-4-이소티오시아네이토페닐)피리다진(400 mg, 1.61 mmol, 당량: 1.00) 및 메탄올(6.5 mL)의 현탁액에 적가하였다. 시안아미드-나트륨 메톡사이드 혼합물을 첨가하자마자, 현탁액이 신속하게 약간 황색 용액이 되었다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 요오도메탄(344 mg, 151 μl, 2.42 mmol, 당량: 1.5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, 황색 침전물이 존재하였다. 반응 혼합물을 여과하고 수집하고, 고체를 최소량의 메탄올로 세척하였다. 뷔흐너 깔때기 상에서 추가적 건조한 후에, 이 생성물을 수집하였다. 모액을 황색 침전물로 수득할 때, 제2크롭을 수득하였다. 2개의 생성물을 합하여 (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(피리다진-3-일)페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(229 mg, 46%)를 황색 분말로 수득하였다.
N 3 -(3- 클로로 -4-( 피리다진 -3-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 14)
Figure pct00066
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(피리다진-3-일)페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(229 mg, 754 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(245 mg, 240 μl, 7.64 mmol, 당량: 10.1)을 에탄올(7.5 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 약 10분 동안 교반한 후에, 거의 모든 출발 물질을 황색 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 단 15분의 가열 후에, 반응 혼합물은 다시 황색 현탁액이 되었다. 반응 생성물을 85℃에서 총 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 진공 여과를 사용하여 수집하여 N3-(3-클로로-4-(피리다진-3-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(153 mg, 71%)을 황색 분말로 수득하였다. C12H10ClN7 [(M+H)]에 대한 MS 계산치: 288, 실측치: 288.0.
N 3 -(3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 15)
Figure pct00067
2- 클로로 -N- 메틸 -4-니트로- 벤즈아미드
Figure pct00068
500 mL 둥근바닥 플라스크에서, 2-클로로-4-니트로벤조산(5.0 g, 24.8 mmol, 당량: 1.00) 및 티온일 클로라이드(40.8 g, 25 ml, 343 mmol, 당량: 13.8)를 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이후, 반응 혼합물을 회전 증발기에 농축하였다. 미가공 생성물을 메틸렌 클로라이드(45 mL)와 합하고 얼음-물 배쓰를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드(2.01 g, 29.8 mmol)를 첨가한 후에, N,N-다이이소프로필에틸아민(8.66 mL, 49.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 얼음 배쓰로 점진적으로 용융시켜 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 밤새 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 세척한 후에, 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 2-클로로-N-메틸-4-니트로-벤즈아미드(258 mg, 63%)를 황색 고체로 수득하였다. 미가공 생성물을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
5-(2- 클로로 -4-니트로- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 테트라졸
Figure pct00069
500 mL 둥근바닥 플라스크에서, 2-클로로-N-메틸-4-니트로-벤즈아미드(6.31 g, 29.4 mmol) 및 티온일 클로라이드(5.25 g, 3.22 ml, 44.1 mmol, 당량: 1.5)를 톨루엔(200 mL)과 합하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 아침에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에 농축하였다. 이어서, 미가공 잔사를 추가적 톨루엔(20 mL)과 합하고 다시 농축하였다. 상기의 미가공 생성물 및 아세토니트릴(40 mL)의 혼합물을 아세토니트릴(80 mL) 중의 아지도트라이메틸실란(5.44 ml, 41.2 mmol, 당량: 1.4)의 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 아나로직스 컬럼(220 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(45% 에틸 아세테이트-헥산)하여 5-(2-클로로-4-니트로-페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(4.14 g, 59%)을 황색 결정질 고체로 수득하였다.
3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐아민
Figure pct00070
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(0.6 g, 2.5 mmol, 당량: 1.00), 철(700 mg, 12.5 mmol, 당량: 5.01) 및 염화 암모늄(1.34 g, 25.0 mmol, 당량: 10.00)을 메탄올(6.7 ml)과 합하여 회색 현탁액을 수득하였다. 물(3.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 농축하였다. 미가공 생성물을 포화 수성 중탄산 나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 3-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐아민(490 mg, 93%)을 무색 오일로 수득하였다. 미가공 생성물을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
5-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토페닐 )-1- 메틸 -1H- 테트라졸
Figure pct00071
500 mL 둥근바닥 플라스크에서, 3-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아닐린(490 mg, 2.34 mmol, 당량: 1.00) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(480 mg, 2.69 mmol, 당량: 1.15)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)와 합하여 옅은 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 벌룬하에 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 농축하고, 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 아나로직스 컬럼(115 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트-헥산)하여 5-(2-클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(334 mg, 57%)을 무색 필름으로 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 - N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00072
250 mL 배모양 플라스크에서, 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 0.5 M 용액(4.0 mL, 2.00 mmol, 당량: 1.51) 및 시안아미드(167 mg, 3.98 mmol, 당량: 3.0)를 메탄올(13 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 5-(2-클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(334 mg, 1.33 mmol, 당량: 1.00) 및 메탄올(13 mL)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 메틸 요오다이드(284 mg, 125 μl, 2.00 mmol, 당량: 1.51)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, 백색 침전물을 형성하였다. 이 생성물을 진공 여과를 사용하여 수집하여 (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(258 mg, 63%)를 백색 분말로 수득하였다.
N 3 -(3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 15)
Figure pct00073
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(258 mg, 838 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(265 μL, 8.43 mmol, 당량: 10.1)을 에탄올(8.5 mL)과 합하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, 백색 침전물을 용액으로부터 형성하여 농후한 백색 현탁액을 수득하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하여 N3-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민을 수득하였다. C10H10ClN9 [(M+H)]에 대한 MS 계산치: 292, 실측치: 292.0.
N 3 -(3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5 다이아민 (화합물 16)
Figure pct00074
2- 클로로 -N-[1- 다이메틸아미노 - 메트 -(Z)- 일리덴 ]-4-니트로- 벤즈아미드
Figure pct00075
500 mL 둥근바닥 플라스크에서, 2-클로로-4-니트로벤즈아미드(3.5 g, 17.4 mmol, 당량: 1.00) 및 N,N-다이메틸폼아미드 다이메틸 아세탈(23 mL, 173 mmol, 당량: 9.92)을 합하여 회백색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 아침에, 용매를 증발시켜 2-클로로-N-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-4-니트로-벤즈아미드를 황색 고체로 수득하였다. 이 미가공 생성물을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
5-(2- 클로로 -4- 니트로페닐 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸
Figure pct00076
500 mL 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-2-클로로-N-((다이메틸아미노)메틸렌)-4-니트로벤즈아미드(2.0 g, 7.82 mmol, 당량: 1.00) 및 메틸하이드라진(5.35 mL, 102 mmol, 당량: 13)을 빙초산(90 mL)과 합하여 회백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 약 50℃로 냉각한 후에, 회전 증발기 상에 농축하였다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(120 g 아나로직스 컬럼, 15 내지 35% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(481 mg, 26%)을 황색 고체로 수득하였다.
3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)아닐린
Figure pct00077
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, 5-(2-클로로-4-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(481 mg, 2.02 mmol, 당량: 1.00), 철(113 mg, 2.02 mmol, 당량: 1.00) 및 염화 암모늄(108 mg, 2.02 mmol, 당량: 1.00)을 메탄올(5.4 mL)과 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 물(2.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 단 15분 후에, 반응 혼합물은 녹슨 색의 현탁액으로 변하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, TLC는 일부 출발 물질이 여전히 남아 있음을 지시하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 추가적 철(108 mg 철, 1.93 mmol) 및 염화 암모늄(113 mg, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가적 1시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, TLC는 반응이 완료됨을 지시하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아닐린을 황색 오일로 수득하였다.
5-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토페닐 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸
Figure pct00078
1 L 둥근바닥 플라스크에서, 3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아닐린(421 mg, 2.02 mmol, 당량: 1.00) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(414 mg, 2.32 mmol, 당량: 1.15)을 메틸렌 클로라이드(20.2 mL)와 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(120 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트-헥산)하여 5-(2-클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(280 mg, 55%)을 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일) 페닐 - N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00079
10 mL 배모양 플라스크에서, 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 0.5 M 용액(840 μL, 420 μmol, 당량: 1.5) 및 시안아미드(35.0 mg, 833 μmol, 당량: 2.98)를 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 메탄올(11 mL) 및 5-(2-클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(70 mg, 279 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(104 μL, 1.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, 반응 혼합물은 투명한 무색 용액이었다. 용매를 가열없이 증발시켜 메탄올(1 mL)을 남겼다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10 mL)로 희석하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하자마자, 반응 혼합물이 탁해졌다. 희석된 반응 혼합물을 최소한으로 가열하면서 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(25 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(80 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산)하여 (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐-N'-시아노-카밤이미도티오에이트(28 mg, 33%)를 백색 고체로 수득하였다.
N 3 -(3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 16)
Figure pct00080
10 mL 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐-N'-시아노-카밤이미도티오에이트(28 mg, 91.3 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(30.6 mg, 30 μL, 955 μmol, 당량: 10.5)을 에탄올(1 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 몇 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 N3-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(23 mg, 87%)을 백색 분말로 수득하였다. C11H11ClN8 [(M+H)]에 대한 MS 계산치: 291, 실측치: 291.0.
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-(1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 17)
Figure pct00081
1-(2,6- 다이클로로 -4-니트로- 페닐 )-1H- 피라졸
Figure pct00082
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, 1,3-다이클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠(1.5 g, 7.14 mmol, 당량: 1.00), 1H-피라졸(486 mg, 7.14 mmol, 당량: 1.00) 및 탄산 칼륨(1.5 g, 10.9 mmol, 당량: 1.52)을 DMF(30 mL)와 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 얼음물(약 100 mL)에 부었다. 크림색 고체를 침전시켰다. 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고 기건하여 1-(2,6-다이클로로-4-니트로-페닐)-1H-피라졸(1.73 g, 94%)을 회백색 고체로 수득하였다.
3,5- 다이클로로 -4- 피라졸 -1-일- 페닐아민
Figure pct00083
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, 1-(2,6-다이클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸(1.73 g, 6.7 mmol, 당량: 1.00), 철(1.80 g, 32.2 mmol, 당량: 4.81) 및 염화 암모늄(3.6 g, 67.3 mmol, 당량: 10.0)을 메탄올(18 mL)과 합하여 회색 현탁액을 수득하였다. 물(9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화 암모늄 사이에 분배하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 최종적으로 농축하여 3,5-다이클로로-4-피라졸-1-일-페닐아민(1.29 g, 84%)을 베이지색 고체로 수득하였다.
1-(2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )-1H- 피라졸
Figure pct00084
1 L 둥근바닥 플라스크에서, 3,5-다이클로로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린(1.5 g, 6.58 mmol, 당량: 1.00) 및 1,1'-티오다이카본일이미다졸(1.30 g, 7.29 mmol, 당량: 1.11)을 메틸렌 클로라이드(50 mL)와 합하여 옅은 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 농축하고, 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(120 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트-헥산)하여 1-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토-페닐)-1H-피라졸(886 mg, 50%)을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
(Z)- 메틸 N-3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)- 페닐 - N' - 시아노카밤이미도티오에이트
Figure pct00085
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 시안아미드(75 mg, 1.78 mmol, 당량: 3.01) 및 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 0.5 M 용액(1.77 mL, 886 μmol, 당량: 1.5)을 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 시안아미드 혼합물을 메탄올(10 mL) 중의 1-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-1H-피라졸(160 mg, 592 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 신속히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 요오도메탄(126 mg, 55.6 μL, 888 μmol, 당량: 1.5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10 mL)로 희석하고 셀라이트 상에 농축하였다. 셀라이트-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(40 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15 내지 75% 에틸 아세테이트-헥산)하여 (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-1-일)-페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(62 mg, 32%)를 백색 고체로 수득하였다.
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-(1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 17)
Figure pct00086
25 mL 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-메틸 N-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-1-일)-페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(62 mg, 190 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(61.2 mg, 60 μl, 1.91 mmol, 당량: 10.1)을 에탄올(1.5 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 수집하고 10% 에탄올-메틸렌 클로라이드 용액에 재용해시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 생성물을 약 75℃에서 진공 오븐에서 건조하여 N3-(3,5-다이클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(58 mg, 99%)을 옅은 갈색 분말로 수득하였다. C11H9Cl2N7 [(M+H)]에 대한 MS 계산치: 311, 실측치: 311.8.
tert -부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트 (화합물 18)
Figure pct00087
4-(4-아미노-2,6- 다이클로로 - 페닐 )-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1- 카복시산 tert-부틸 에스터
Figure pct00088
밀폐된 관에서, 1-(tert-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일보론산(450 mg, 1.98 mmol, 당량: 0.955), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(150 mg, 205 μmol, 당량: 0.0988) 및 4-브로모-3,5-다이클로로아닐린(0.5 g, 2.08 mmol, 당량: 1.00)을 DMF(7 mL)와 합하여 짙은 적색 현탁액을 수득하였다. 탄산 칼륨(860 mg, 6.22 mmol, 당량: 3.00)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 합한 후에, 짙은 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고(MgSO4) 여과하고 농축하여 흑색 오일을 수득하였다. 이 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 혼합물을 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(80 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 4-(4-아미노-2,6-다이클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터(0.267 g, 38%)를 옅은 황색 오일로 수득하였다.
4-(2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )-3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-카 복시 산 tert -부틸 에스터
Figure pct00089
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, tert-부틸 4-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(0.229 g, 667 μmol, 당량: 1.00) 및 1,1'-티오카본일다이이미다졸(140 mg, 786 μmol, 당량: 1.18)을 메틸렌 클로라이드(4 mL)와 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 실리사이클(SiliCycle) 컬럼(80 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(216 mg, 84%)를 황색 오일로 수득하였다.
(Z)- tert -부틸 4-(2,6- 다이클로로 -4-( 시안아미도(메틸티오)메틸렌 -아미노) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트
Figure pct00090
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 시안아미드(70 mg, 1.67 mmol, 당량: 2.98) 및 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 0.5 M 용액(1.7 mL, 850 μmol, 당량: 1.52)을 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 메탄올(5.6 mL) 중의 tert-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(0.215 g, 558 μmol, 당량: 1.00)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 메틸 요오다이드(118 mg, 52.0 μL, 832 μmol, 당량: 1.49)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 셀라이트 상에 농축하였다. 셀라이트-지지된 미가공 생성물을 실리사이클 컬럼(40 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(30 내지 65% 에틸 아세테이트-헥산)하여 (Z)-tert-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-(시안아미도(메틸티오)메틸렌-아미노)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(33 mg, 13%)를 무색 오일로 수득하였다.
tert -부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 페닐)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트 (화합물 18)
Figure pct00091
50 mL 배모양 플라스크에서, (Z)-tert-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-(시안아미도(메틸티오)메틸렌-아미노)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(33 mg, 74.8 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(24.5 mg, 24 μL, 765 μmol, 당량: 10.2)를 에탄올(1 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이후, LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하여 오일을 수득하였다. 이 생성물을 CDCl3 및 CD3OD에 재용해시켰다. 용매를 다시 증발시켜 tert-부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(22 mg, 69%)를 회백색 오일성 고체로 수득하였다. MS [(M+H)+] 실측치: 425.0.
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일) 페닐 )-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 19)
Figure pct00092
5 mL 바이알에서, tert-부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(화합물 17, 16 mg, 37.6 μmol, 당량: 1.00) 및 다이옥산 중 4.0 M HCl(250 μL, 1.00 mmol, 당량: 26.6)을 메틸렌 클로라이드(250 μL)와 합하여 옅은 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 N3-(3,5-다이클로로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민을 무색 오일로 수득하였다. MS [(M-H)-] 실측치: 323.1.
tert -부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트 (화합물 20)
Figure pct00093
tert -부틸 4-(4-아미노-2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트
Figure pct00094
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, 4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(2.55 g, 9.29 mmol, 당량: 1.00), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(2.76 g, 8.92 mmol, 당량: 0.96) 및 탄산 칼륨(3.85 g, 27.9 mmol, 당량: 3.0)을 DMF(30 mL)와 합하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(1.14 g, 1.39 mmol, 당량: 0.15)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 2개의 로트로 분할하였다. 각각의 로트를 개별적으로 플래쉬 크로마토그래피(15 내지 40% 에틸 아세테이트-헥산)를 사용하여 실리사이클 컬럼(120 g) 상에 정제하여 tert-부틸 4-(4-아미노-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(2.23 g, 64%)를 옅은 황색 오일로 수득하였다.
tert -부틸 4-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-다 이하이드로피 리딘-1(2H)- 카복시레이트
Figure pct00095
1 L 둥근바닥 플라스크에서, tert-부틸 4-(4-아미노-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(2.23 g, 5.92 mmol, 당량: 1.00) 및 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(1.2 g, 6.73 mmol, 당량: 1.14)을 메틸렌 클로라이드(60 mL)와 합하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 농축하였다. 실리카겔-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(120 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(10 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산)하여 tert-부틸 4-(2-클로로-4-이소티오시아네이토-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(1.67 g, 67%)를 무색 오일로 수득하였다.
(Z)- tert -부틸 4-(2- 클로로 -4-( 시안아미도 ( 메틸티오 )- 메틸렌아미노 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트
Figure pct00096
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 0.5 M 용액(7.16 mL, 3.58 mmol, 당량: 1.5) 및 시안아미드(301 mg, 7.16 mmol, 당량: 3.0)를 합하여 무색 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메탄올(18 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로-4-이소티오시아네이토-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(1.0 g, 2.39 mmol)의 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 메틸 요오다이드(224 μL, 3.58 mmol, 당량: 1.5)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 농축하였다. 셀라이트-지지된 미가공 생성물을 실리카겔 컬럼(80 g) 상에 적재하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15 내지 50% 에틸 아세테이트-헥산)하여 (Z)-tert-부틸 4-(2-클로로-4-(시안아미도-(메틸티오)메틸렌아미노)-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(0.776 g, 68%)를 옅은 황색 오일로 수득하였다.
tert -부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트 (화합물 20)
Figure pct00097
250 mL 둥근바닥 플라스크에서, (Z)-tert-부틸 4-(2-클로로-4-(시안아미도(메틸티오)-메틸렌아미노)-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(0.776 g, 1.63 mmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(524 mg, 513 μL, 16.3 mmol, 당량: 10)을 에탄올(16 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 후에, 실온으로 냉각하고 추가적 3시간 동안 교반하였다. 이후, LC-MS 분석은 소량의 출발 물질 및 가능한 중간체를 나타냈다. 가열을 추가적 14시간 동안 계속하였다. 이후, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 농축하여 분홍색 오일을 수득하였다. 이 미가공 생성물을 30% 에탄올-메틸렌 클로라이드(10 mL)로부터 침전시켰다. 침전물의 제1크롭을 여과로 단리하였다. 상기의 모액을 끝내 주말 동안 고화시켰다. 이들 고체를 찬 에탄올로 마쇄한 후에, 슬러리를 여과하였다. 수집한 고체를 찬 에탄올로 세척한 후에, 진공 여과를 사용하여 건조하여 제2크롭을 수득하였다. 제1크롭 및 제2크롭을 합하여 tert-부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(183 mg, 24%)를 회백색 고체로 수득하였다. C19H22ClF3N6O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 459, 실측치: 459.0.
N 3 -[3- 클로로 -4-(1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 하이드로클로라이드 (화합물 21)
Figure pct00098
20 mL 배모양 플라스크에서, tert-부틸 4-(4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(화합물 19, 20 mg, 43.6 μmol, 당량: 1.00) 및 다이옥산 중의 염산의 4 M 용액(500 μL, 2.00 mmol, 당량: 45.9)을 다이옥산(500 μL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 단 몇 분 만에, 오일성 고체가 반응 플라스크의 바닥에 침전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 교반없이 가라앉혔다. 액체를 디켄팅하여 오일성 고체만을 플라스크에 제공하였다. 이 생성물을 메탄올에 용해시킨 후에, 바이알에 옮기고 농축하여 N3-[3-클로로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. C14H14ClF3N6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 359, 실측치: 359.0.
N *3* -(3,5- 다이클로로 -4-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일- 페닐 )-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 22)
Figure pct00099
4-([1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일)-3,5- 다이클로로아닐린
Figure pct00100
CH3OH 중의 2,6-다이클로로-4-니트로-벤즈알데하이드(105 mg, 0.48 mmol) 및 2-하이드라진일피리딘(57 mg, 0.52 mmol)의 용액을 50℃로 3시간 동안 가열한 후에, 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 THF(5 mL)에 현탁화하고, 클로르아민-T(164 mg, 0.67 mmol)를 첨가하여 짙은 버건디색 반응 혼합물을 수득하고, 이를 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물을 다시 제거하고, 목적 생성물, 3-(2,6-다이클로로-4-니트로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(120 mg, 81%)을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 주황색 고체로 단리하였다.
THF:포화 NH4Cl의 1:1 혼합물(4 mL) 중의 3-(2,6-다이클로로-4-니트로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(105 mg, 0.34 mmol)의 용액을 아연 가루(67 mg; 1.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 감압하에 휘발물을 제거하여 미가공 반응 생성물을 수득하였다. 4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-3,5-다이클로로아닐린(26 mg, 27%)을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 황색 오일로 단리하였다.
N *3* -(3,5- 다이클로로 -4-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-3-일- 페닐 )-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 22)
Figure pct00101
4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-3,5-다이클로로아닐린(58 mg, 0.28 mmol) 및 티오카본일다이이미다졸(58 mg, 0.21 mmol)을 CH2Cl2의 용액(2 mL) 중에서 밤새 교반한 후에, 생성물, 3-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 66% EtOAc)로 백색 고체(37 mg, 55%)로 직접 정제하였다.
나트륨 수소 시안아미드(8.4 mg, 0.13 mmol)를 1:1 CH3OH:CH3CN(2 mL) 중의 3-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(35 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, TLC로 출발 물질이 없음을 검출하였다. 이어서, 요오도메탄(13.6 μL; 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하여 왁스질 고체 수득하고, 이로부터 (Z)-메틸 N-4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-3,5-다이클로로페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(29 mg; 71%)를 실리카겔 크로마토그래피(AcOEt)로 정제하였다
(Z)-메틸 N-4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-3,5-다이클로로페닐-N'-시아노카밤이미도티오에이트(26 mg, 0.069 mmol) 및 하이드라진(10.8 L, 0.34 mmol)을 에탄올 중에서 3시간 동안 가열한 후에, 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 미가공 생성물, N*3*-(3,5-다이클로로-4-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민으로부터 컬럼 크로마토그래피로 백색 고체(21 mg, 84%)로 단리하였다. MH+ = 361.0
N *3* -{3- 클로로 -4-[6-(프로판-2- 설폰일 )-피리딘-3-일]-5- 트라이플루오로메틸 -페닐}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 23)
Figure pct00102
5- 브로모 -2- 이소프로필설판일 -피리딘
Figure pct00103
다이메틸폼아미드(20 ml) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘(1.03 g, 5.35 mmol, 당량: 1)의 용액에 나트륨 2-프로판티올레이트(3 g, 30.6 mmol, 당량: 5.71)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 메틸렌 클로라이드(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1 x 100 ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 미가공 5-브로모-2-이소프로필설판일-피리딘을 황색 오일로 수득하였다.
5- 브로모 -2-(프로판-2- 설폰일 )-피리딘
Figure pct00104
다이클로로메탄(10 ml) 중의 미가공 5-브로모-2-이소프로필설판일-피리딘(1.24 g, 5.34 mmol, 당량: 1)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(4.61 g, 13.4 mmol, 당량: 2.5)을 5개의 분획으로 나누어 15분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 1 N 수산화 나트륨 용액(25 ml)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 물(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬(IntelliFlash) 310, 아나로직스 SF15-12g 컬럼, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 5-브로모-2-(프로판-2-설폰일)-피리딘을 백색 고체(995 mg, 71%)로 수득하였다.
2-(프로판-2- 설폰일 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-피리딘
Figure pct00105
다이옥산(15 mL) 중의 5-브로모-2-(프로판-2-설폰일)-피리딘(995 mg, 3.77 mmol, 당량: 1), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(2.96 g, 11.6 mmol, 당량: 3.09), 및 아세트산 칼륨(1.69 g, 17.3 mmol, 당량: 4.58)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(295 mg, 403 μmol, 당량: 0.107)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 밤새 아르곤 대기하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)에 취하고 염수(100 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 실리카겔(약 3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬, 벌사팍(VersaPak) 구형 실리카 컬럼 20 내지 45 μM, 23 g, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 미가공 2-(프로판-2-설폰일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘을 연황색 고체(1.1221 g, HNMR에 의한 54% 순도, 52%)로 수득하였다.
N *3* -{3- 클로로 -4-[6-(프로판-2- 설폰일 )-피리딘-3-일]-5- 트라이플루오로메틸 -페닐}-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 23)
Figure pct00106
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 1, 407 mg, 1.14 mmol, 당량: 1.08), 2-(이소프로필설폰일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘(607 mg, 1.05 mmol, 당량: 1.00), 3 M 탄산 칼륨 용액(702 μl, 2.11 mmol, 당량: 2), 다이메톡시에탄(2 ml), p-다이옥산(2 ml) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(277 mg, 240 μmol, 당량: 0.228)의 혼합물을 마이크로파 반응관에 두고, 아르곤으로 초음파 처리하에 15분 동안 탈기하였다. 관을 밀폐하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 128℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(2 mL) 및 물(1 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고, 이를 실리카 상에 크로마토그래피하였다(아나로직스 인텔리플래쉬 310, 레디셉 실리카 24 g, 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄 구배). 비슷한 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 SFC 크로마토그래피(70 ml/분으로 25% 메탄올/이산화 탄소로 용리하는, 220 nM, 35℃ 및 100 bar의 배압에서 검출하는 시아노 컬럼 3X25 cm 상에 THAR/SFC/워터스 멀티그램(Waters Multigram) II 시스템)로 정제하여 N*3*-{3-클로로-4-[6-(프로판-2-설폰일)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-페닐}-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민을 옅은 황색 고체(125 mg, 26%)로 수득하였다. MS +m/z: 460.8 (M+H)+
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-피리딘-2- 설폰산 tert - 부틸아미드 (화합물 24)
Figure pct00107
2-( 벤질티오 )-5- 브로모피리딘
Figure pct00108
건조 테트라하이드로푸란(75 ml) 중의 벤질 머캅탄(5.29 g, 5.00 ml, 42.6 mmol, 당량: 1.1)의 용액에 수소화 나트륨(1.41 g, 55.7 mmol, 당량: 1.44)을 3개의 분획으로 나누어 30분 동안 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 2,5-다이브로모피리딘(9.17 g, 38.7 mmol, 당량: 1)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(75 ml)로 켄칭하고 에터(3 x 100 mL)로 추출하였다. 에터 층을 합하고 포화 중탄산 나트륨 용액(250 ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 2-(벤질티오)-5-브로모피리딘을 황색 오일(10.68 g)로 수득하였다.
5- 브로모 -피리딘-2- 설폰산 tert - 부틸아미드
Figure pct00109
미가공 2-(벤질티오)-5-브로모피리딘(2.94 g, 10.5 mmol, 당량: 1.00), 물(30.0 ml) 및 사염화 탄소(125 ml)의 혼합물을 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각하고 염소 기체를 서서히 혼합물에 통과시켜 버블링하면서 활발하게 교반하였다. 3분 후에, 반응 혼합물을 염소로 포화시키고 밝은 연두색으로 변하였다. 버블링을 10분 동안 계속하고, 이어서 추가적 5분 동안 염소 블랭킷하에 교반한 후에, 용액에 아르곤을 10분 동안 버블링함으로써 혼합물 염소를 살포하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(100 ml)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물(100 ml), 포화 중탄산 나트륨 용액(100 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 tert-부틸아민(3.84 g, 5.56 ml, 52.5 mmol, 당량: 5)으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(2 x 100 ml), 포화 중탄산 나트륨 용액(2 x 100 ml) 및 염수(1 x 200 ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬 310, SF15-12g 컬럼, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 5-브로모-피리딘-2-설폰산 tert-부틸아미드를 연황색 고체(565 mg, 18%)로 수득하였다.
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-피리딘-2- 설폰산 tert -부틸아미드
Figure pct00110
다이옥산(20 ml) 중의 5-브로모-피리딘-2-설폰산 tert-부틸아미드(565 mg, 1.93 mmol, 당량: 1.00), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(1.51 g, 5.95 mmol, 당량: 3.09) 및 아세트산 칼륨(866 mg, 8.83 mmol, 당량: 4.58)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(151 mg, 206 μmol, 당량: 0.107)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃로 밤새 아르곤 대기하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(25 ml)로 추출하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)에 취하고 염수(50 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 실리카겔(약 1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬, 벌사팍 구형 실리카 컬럼 20 내지 45 uM, 11 g 컬럼, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 미가공 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘-2-설폰산 tert-부틸아미드를 회백색 고체(404 mg, 37% 순도, 23%)로 수득하였다.
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-피리딘-2- 설폰산 tert - 부틸아미드 (화합물 24)
Figure pct00111
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 1, 253 mg, 709 μmol, 당량: 1), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘-2-설폰산 tert-부틸아미드(635 mg, 709 μmol, 당량: 1.00), 3 M 탄산 칼륨 용액(473 μl, 1.42 mmol, 당량: 2), 다이메톡시에탄(1.5 ml), p-다이옥산(1 ml) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(152 mg, 131 μmol, 당량: 0.185)의 혼합물을 마이크로파 반응관에 두고 초음파 처리하에 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 관을 밀폐하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 128℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(3 mL) 및 물(8 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고, 이를 실리카 상에 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬 310, 레디셉 실리카 24 g, 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄 구배)하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 SFC 크로마토그래피(220 nM, 35℃ 및 100 bar의 배압에서 검출하는 시아노 컬럼 3X25 cm 상의, 70 ml/분으로 25% 메탄올/이산화 탄소로 용리하는 THAR/SFC/워터스 멀티그램 II 시스템)로 정제하여 5-(4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-tert-부틸피리딘-2-설폰아미드를 옅은 황색 고체(45 mg, 13%)로 수득하였다. MS +m/z: 489.9 (M+H)+
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-피리딘-2- 설폰산 (2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드(화합물 25)
Figure pct00112
5- 브로모 -피리딘-2- 설폰일 클로라이드
Figure pct00113
미가공 2-(벤질티오)-5-브로모피리딘(화합물 2에서 제조됨, 7.74 g, 27.6 mmol, 당량: 1.00), 물(80.0 ml) 및 사염화 탄소(300 ml)의 혼합물을 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각하고, 염소 기체를 서서히 혼합물에 통과시켜 버블링하면서 활발하게 교반하였다. 3분 후에, 반응 혼합물을 염소로 포화시키고 밝은 연두색이 되었다. 버블링을 10분 동안 계속하고, 이어서 추가적 5분 동안 염소 블랭킷하에 교반한 후에, 용액에 아르곤을 10분 동안 버블링함으로써 혼합물에 염소를 살포하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(100 ml)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물(100 ml), 포화 중탄산 나트륨 용액(100 ml) 및 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 5-브로모피리딘-2-설폰일 클로라이드를 반결정질 고체(4.34 g, 61%)로 수득하였다.
5- 브로모 -피리딘-2- 설폰산 (2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00114
건조 피리딘(10 ml) 중의 5-브로모피리딘-2-설폰일 클로라이드(2.17 g, 6.34 mmol, 당량: 1)의 용액에 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민(806 mg, 6.34 mmol, 당량: 1)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카 상에 흡수시키고 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬 310, 레디셉 Rf 40 g 컬럼, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 5-브로모-피리딘-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드를 옅은 황색 고체(660 mg, 30%)로 수득하였다.
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-피리딘-2- 설폰산 (2,2,2-트 라이플 루오로-1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드
Figure pct00115
다이옥산(20 ml) 중의 5-브로모-피리딘-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(660 mg, 1.9 mmol, 당량: 1), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(1.49 g, 5.87 mmol, 당량: 3.09) 및 아세트산 칼륨(855 mg, 8.71 mmol, 당량: 4.58)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(149 mg, 203 μmol, 당량: 0.107)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃로 밤새 아르곤 대기하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)에 취하고 염수(50 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 실리카겔(약 1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬, 레디셉 Rf 24 g 컬럼, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 미가공 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드를 회백색 고체(637 mg, HNMR에 의한 70% 순도, 60%)로 수득하였다.
5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-피리딘-2- 설폰산 (2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아미드(화합물 25)
Figure pct00116
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 1, 190 mg, 533 μmol, 당량: 1.00), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드(300 mg, 533 μmol, 당량: 1.00), 3 M 탄산 칼륨 용액(355 μl, 1.07 mmol, 당량: 2), 다이메톡시에탄(1 ml), p-다이옥산(1 ml) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(114 mg, 98.5 μmol, 당량: 0.185)의 혼합물을 마이크로파 반응관에 두고, 반응관을 초음파 처리하에 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 관을 밀폐하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 128℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(2 mL) 및 물(1 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고 이를 실리카 상에 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬 310, 레디셉 실리카 24 g, 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄 구배)하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 SFC 크로마토그래피(220 nM, 35℃ 및 100 bar의 배압에서 검출하는 실리카 컬럼 3X25 cm 상에, 70 ml/분으로 20% 메탄올/이산화 탄소로 용리하는 THAR/SFC/워터스 멀티그램 II 시스템)로 정제하여 5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드를 회백색 고체(22.4 mg, 8%)로 수득하였다. MS +m/z: 453.9 (M+H)+
4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-피리딘-2- 설폰산 아다만탄 -1- 일아미드 (화합물 26)
Figure pct00117
5- 브로모 -피리딘-2- 설폰산 아다만탄 -1- 일아미드
Figure pct00118
피리딘(10 ml) 중의 5-브로모피리딘-2-설폰일 클로라이드(실시예 3에서 제조됨, 2.17 g, 6.34 mmol, 당량: 1)의 용액에 1-아다만타민(960 mg, 6.34 mmol, 당량: 1)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카 상에 흡수시키고 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬 310, 레디셉 Rf 40 g 컬럼, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 5-브로모-피리딘-2-설폰산 아다만탄-1-일아미드(900 mg, 38%)를 수득하였다.
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보로란 -2-일)-피리딘-2- 설폰산 아다만탄 -1- 일아미드
Figure pct00119
다이옥산 중의 5-브로모-피리딘-2-설폰산 아다만탄-1-일아미드(900 mg, 2.42 mmol, 당량: 1) , 비스(피나콜라토)다이보론(1.9 g, 7.49 mmol, 당량: 3.09) 및 아세트산 칼륨(1.09 g, 11.1 mmol, 당량: 4.58)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(190 mg, 259 μmol, 당량: 0.107)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 85℃로 밤새 아르곤 대기하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)에 취하고 염수(50 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 실리카겔(약 1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬, 레디셉 Rf 24 g 컬럼, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시켜 미가공 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘-2-설폰산 아다만탄-1-일아미드를 연황색 고체(759 mg, HNMR에 의한 71% 순도, 53%)로 수득하였다.
4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-피리딘-2- 설폰산 아다만탄 -1- 일아미드 (화합물 26)
Figure pct00120
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(256 mg, 717 μmol, 당량: 1), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘-2-설폰산 아다만탄-1-일아미드(300 mg, 717 μmol, 당량: 1), 3 M 탄산 칼륨 용액(478 μl, 1.43 mmol, 당량: 2), 다이메톡시에탄(1 ml), p-다이옥산(1 ml) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(114 mg, 98.5 μmol, 당량: 0.185)의 혼합물을 마이크로파 반응관에 두고, 초음파 처리하에 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 관을 밀폐하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 128℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트(2 mL) 및 물(1 mL)로 추출하고, 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 1 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고, 이를 실리카 상에 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬 310, 레디셉 실리카 24 g, 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄 구배)하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 SFC 크로마토그래피(220 nM, 35℃ 및 100 bar의 배압에서 검출하는 실리카 컬럼 3X25 cm 상의, 70 ml/분으로 20% 메탄올/이산화 탄소로 용리하는 THAR/SFC/워터스 멀티그램 II)로 정제하여 4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 아다만탄-1-일아미드를 옅은 황색 고체(44.4 mg, 11%)로 수득하였다. MS +m/z: 568 (M)+
3-(2- 클로로 -4'-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-( 트라이플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 27)
Figure pct00121
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 1, 590 mg, 1.65 mmol, 당량: 1), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)피페라진(500 mg, 1.65 mmol, 당량: 1), 3 M 탄산 칼륨 용액(1.1 ml, 3.31 mmol, 당량: 2), 다이메톡시에탄(1.67 ml), p-다이옥산(1.67 ml) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(354 mg, 306 μmol, 당량: 0.185)의 혼합물을 마이크로파 반응관에 두고, 초음파 처리하에 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 관을 밀폐하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 128℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 관을 개방하고, 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)피페라진(200 mg, 1.65 mmol, 당량: 1)을 첨가하였다. 관을 재밀폐하고 마이크로파 반응기에서 128℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고, 이를 실리카 상에 크로마토그래피(아나로직스 인텔리플래쉬 310, 레디셉 실리카 24 g, 4 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄 구배)하였다. 비슷한 분획을 합하고 증발시키고, 잔사를 HPLC(깁손(Gilson), 수펠코실 ABZ+플러스 컬럼, 25 cm x 21.2 mm 12 μM, 25 내지 100% 아세토니트릴/물 구배 0.3% 폼산)로 정제하였다. 비슷한 분획을 합하고 동결건조하여 N3-(2-클로로-4'-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민을 동결건조된 백색 고체(20.23 mg, 44.8 μmol, 2.71 %)로 수득하였다. MS +m/z: 543.0 (M+H)+
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )- 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 28)
Figure pct00122
1-(4-니트로- 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00123
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, 칼륨 tert-부톡사이드(885 mg, 7.89 mmol, 당량: 1.50) 및 피리딘-2(1H)-온(500 mg, 5.26 mmol, 당량: 1.00)을 0℃에서 질소하에 DMF(10.0 mL)와 합하여 옅은 갈색 용액을 수득하였다. 1-플루오로-4-니트로벤젠(742 mg, 5.26 mmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 단리하여 회백색 고체(1 g, 88%)를 수득하였다. MH+ 217.1
1-(4-아미노- 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00124
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 1-(4-니트로페닐)피리딘-2(1H)-온(1.0 g, 4.63 mmol, 당량: 1.00) 및 아연(1.51 g, 23.1 mmol, 당량: 5.00)을 포화 NH4Cl 수성 용액/THF의 용액(1:1)(50 ml)과 합하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 CH2Cl2(50 mLx2)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고; 용액을 진공하에 농축하여 미가공 생성물(740 mg, 86%)을 수득하였다. MH+ 188.3
1-(4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00125
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(718 mg, 4.03 mmol, 당량: 1.5)을 CH2Cl2(30 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. CH2Cl2(20 mL) 중의 1-(4-아미노페닐)피리딘-2(1H)-온(500 mg, 2.69 mmol, 당량: 1.00)을 0℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 80/20)로 단리하여 생성물(580 mg, 95%)을 수득하였다. MH+ 228.9
메틸설판일 -[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐아미노 ]- 메틸 -시안아미드
Figure pct00126
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, MeOH (20 mL) 중의 1-(4-이소티오시아네이토페닐)피리딘-2(1H)-온(580 mg, 2.54 mmol, 당량: 1.00) 및 나트륨 수소 시안아미드(184 mg, 2.87 mmol, 당량: 1.13)를 첨가하였다. 현탁액이 몇 분 후 투명하게 변하였고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 요오도메탄(721 mg, 5.08 mmol, 당량: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리하여 회백색 고체(120 mg, 17%)를 수득하였다. MH+ 284.9
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )- 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 28)
Figure pct00127
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, EtOH(30 mL) 중의 메틸설판일-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐아미노]-메틸-시안아미드(120 mg, 419 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(134 mg, 4.19 mmol, 당량: 10.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O(20 mL)를 잔사에 첨가하고, 고체를 여과하고, 고체를 H2O(30 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)로 세척하고, 고체를 밤새 기건하여 회백색 고체(36 mg, 32%)를 수득하였다. MH+ 268.9
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 - 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 29)
Figure pct00128
1-(2- 클로로 -4-니트로- 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00129
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, 칼륨 tert-부톡사이드(7.08 g, 63.1 mmol, 당량: 1.50) 및 피리딘-2(1H)-온(4 g, 42.1 mmol, 당량: 1.00)을 0℃에서 질소하에 DMF(50.0 mL)와 합하여 옅은 갈색 용액을 수득하였다. N2.2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠(7.38 g, 42.1 mmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 단리하여 회백색 고체(4.07 g, 39%)를 수득하였다. MH+ 250.9
1-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00130
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 1-(2-클로로-4-니트로페닐)피리딘-2(1H)-온(4.07 g, 16.2 mmol, 당량: 1.00) 및 아연(5.31 g, 81.2 mmol, 당량: 5.00)을 포화 NH4Cl 수성 용액/THF 용액(1:1)(50 mL)과 합하고, 혼합물을을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 CH2Cl2(50 mLx2)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고; 용액을 진공하에 농축하여 미가공 생성물(3.3 g, 92%)을 수득하였다. MH+ 221.0
1-(2- 클로로 -4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00131
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(2.42 g, 13.6 mmol, 당량: 1.5)을 CH2Cl2(30 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. CH2Cl2(20 mL) 중의 1-(4-아미노-2-클로로페닐)피리딘-2(1H)-온(2 g, 9.06 mmol, 당량: 1.00)을 0℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 50/50)로 단리하여 생성물(1.1 g, 46%)을 수득하였다. MH+ 262.9
[3- 클로로 -4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐아미노 ]- 메틸설판일 - 메틸 -시안아미드
Figure pct00132
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, MeOH(20 mL) 중의 1-(2-클로로-4-이소티오시아네이토페닐)피리딘-2(1H)-온(1.1 g, 4.19 mmol, 당량: 1.00) 및 나트륨 수소 시안아미드(303 mg, 4.73 mmol, 당량: 1.13)를 첨가하였다. 현탁액이 몇 분 후 투명하게 변하였고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 요오도메탄(1.19 g, 8.37 mmol, 당량: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리하여 회백색 고체(590 mg, 44%)를 수득하였다. MH+ 320.9
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 - 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 29)
Figure pct00133
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, EtOH(30 mL) 중의 [3-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐아미노]-메틸설판일-메틸-시안아미드(590 mg, 1.84 mmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(589 mg, 18.4 mmol, 당량: 10.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O(20 mL)를 잔사에 첨가하였다, 고체를 여과하고, 고체를 H2O(30 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)로 세척하고, 고체를 밤새 기건하여 회백색 고체(494 mg, 89%)를 수득하였다. MH+ 303.0
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 30)
Figure pct00134
1-(2,6- 다이클로로 -4-니트로- 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00135
50 mL 둥근바닥 플라스크에서, 칼륨 tert-부톡사이드(3.54 g, 31.5 mmol, 당량: 1.50) 및 피리딘-2(1H)-온(2 g, 21.0 mmol, 당량: 1.00)을 0℃에서 질소하에 DMF(25.0 ml)와 합하여 옅은 갈색 현탁액을 수득하였다. 1,3-다이클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠(4.42 g, 21.0 mmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 H2O(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이로부터 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 70/30)로 단리하여 회백색 고체(2.8 g, 47%)를 수득하였다. MH+ 284.9
1-(4-아미노-2,6- 다이클로로 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00136
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 1-(2,6-다이클로로-4-니트로페닐)피리딘-2(1H)-온(2.8 g, 9.82 mmol, 당량: 1.00) 및 아연(3.21 g, 49.1 mmol, 당량: 5.00)을 포화 NH4Cl 수성 용액/THF 용액(1:1)(50 mL)과 합하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 CH2Cl2(50 mLx2)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고; 용액을 진공하에 농축하여 미가공 생성물(1.3 g, 50%)을 수득하였다. MH+ 255.9
1-(2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure pct00137
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(1.26 g, 7.06 mmol, 당량: 1.5)을 CH2Cl2(30 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. CH2Cl2(20 mL) 중의 1-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-피리딘-2(1H)-온(1.2 g, 4.7 mmol, 당량: 1.00)을 0℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 50/50)로 단리하여 생성물(520 mg, 37%)을 수득하였다. MH+ 296.8
[3,5- 다이클로로 -4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐아미노 ]- 메틸설판일 - 메틸 -시안아미드
Figure pct00138
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, MeOH(20 mL) 중의 1-(2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토페닐)피리딘-2(1H)-온(520 mg, 1.75 mmol, 당량: 1.00) 및 나트륨 수소 시안아미드(127 mg, 1.98 mmol, 당량: 1.13)를 첨가하였다. 현탁액이 몇 분 후 투명하게 변하였고, 반응 생성물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 요오도메탄(497 mg, 3.5 mmol, 당량: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 화합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 95/5)로 단리하여 회백색 고체(200 mg, 32%)를 수득하였다. MH+ 352.9
1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 페닐 ]-1H-피리딘-2-온(화합물 30)
Figure pct00139
100 mL 둥근바닥 플라스크에서, EtOH(30 mL) 중의 [3,5-다이클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐아미노]-메틸설판일-메틸-시안아미드(200 mg, 563 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(180 mg, 5.63 mmol, 당량: 10.00)을 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O(20 mL)를 잔사에 첨가하고, 고체를 여과하고, 고체를 H2O(30 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)로 세척하고, 고체 밤새 기건하고 회백색 고체(36 mg, 19%)로 수득하였다. MH+ 336.9
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-(1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2-일) 페닐 )-1H-1,2,4-트 라 이아졸-3,5- 다이아민 . 트라이플루오로아세트산 염(화합물 31)
Figure pct00140
2,6- 다이클로로 -4- 니트로벤조니트릴
Figure pct00141
DMSO(5 mL) 중의 구리(i) 시아나이드(2.6 g, 29.0 mmol, 당량: 2)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. Tert-부틸 니트라이트(5.98 g, 6.9 ml, 58.0 mmol, 당량: 4.00) 및 DMSO(5 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-니트로아닐린(3 g, 14.5 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 첨가하고, 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 크로마토그래피(200 g 아나로직스, 100% 헥산 → 5% EtOAc/헥산)하여 목적 생성물(515 mg, 16%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.
4-아미노-2,6- 다이클로로벤조니트릴
Figure pct00142
메탄올(30 mL)/물(10 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-니트로벤조니트릴(2.46 g, 11.3 mmol, 당량: 1.00), 철(3.17 g, 56.7 mmol, 당량: 5) 및 염화 암모늄(6.06 g, 113 mmol, 당량: 10)의 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. TLC는 불완료 반응을 나타냈다. 가열을 100℃에서 6시간 동안 계속한 후에, 60℃에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트에 현탁화하여 불용성 고체를 수득하였다. 슬러리를 건조상태까지 농축하고 물에 현탁화하고 여과하고 물로 헹궜다. 고체를 둥근바닥 플라스크에 옮기고 벤젠에 현탁화하고 농축하였다. 추가적 분획의 벤젠을 첨가하고 다시 한번 농축하여 목적 생성물(1.37 g, 65%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.
2,6- 다이클로로 -4- 이소티오시아네이토벤조니트릴
Figure pct00143
벤젠(30 ml) 중의 4-아미노-2,6-다이클로로벤조니트릴(500 mg, 2.67 mmol, 당량: 1.00), 티오포스겐(1.35 g, 900 μl, 11.7 mmol, 당량: 4.39), 트라이에틸아민(875 mg, 1.2 ml, 8.64 mmol, 당량: 3.23)의 현탁액을 환류에서 밤새 가열하였다. 갈색 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(80 g 아나로직스, 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 생성물(436 mg, 71%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.
(Z)- 메틸 N' - 시아노 -N-(3,5- 다이클로로 -4- 시아노페닐 ) 카밤이미도티오에이트
Figure pct00144
나트륨 메톡사이드(메탄올 중 0.5 M)(5.7 ml, 2.85 mmol, 당량: 1.22)를 시안아미드(108 mg, 2.58 mmol, 당량: 1.1)에 첨가하였다. 15분 후에, 용액을 메탄올(5 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-이소티오시아네이토벤조니트릴(537 mg, 2.34 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 메틸 요오다이드(704 mg, 310 μl, 4.96 mmol, 당량: 2.11)를 첨가하고, 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 건조하여 목적 생성물(43 mg)을 회색 고체로 수득하였다. 여과액을 농축하고 크로마토그래피(40 g 아나로직스, 50% EtOAc/헥산 → 75% EtOAc/헥산)하여 목적 생성물(191 mg)을 황색 고체로 수득하였다. 고체를 합하여 목적 생성물(234 mg, 35%)을 수득하였다.
4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 벤조니트릴
Figure pct00145
에탄올(10 mL) 중의 (Z)-메틸 N'-시아노-N-(3,5-다이클로로-4-시아노페닐)카밤이미도티오에이트(234 mg, 821 μmol, 당량: 1.00) 및 하이드라진(263 mg, 258 μl, 8.21 mmol, 당량: 10)의 용액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(23 수펠코, 100% DCM → 5 내지 10% MeOH/DCM)하여 목적 생성물(156 mg, 71%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.55 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.14 (s, 2H) ppm
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-(1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 -2-일) 페닐 )-1H-1,2,4-트 라 이아졸-3,5- 다이아민 . 트라이플루오로아세트산 염(화합물 31)
Figure pct00146
4-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로벤조니트릴(85 mg, 316 μmol, 당량: 1.00), 프로판-1,3-다이아민(70.2 mg, 948 μmol, 당량: 3) 및 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(60.1 mg, 316 μmol, 당량: 1.00)의 혼합물을 210℃에서 5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 냉각하고, 생성된 고체를 진공에서 건조한 후에, 역상 HLPC로 정제하여 목적 생성물(46 mg, 33%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS -m/z: 438.0 (M-H)-
5-(4-(5-아미노-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-N- 메틸피콜린아미드 (화합물 32)
Figure pct00147
N3-(4-브로모-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 1, 200 mg, 561 μmol, 당량: 1.00), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피콜린아미드[945863-21-8](198 mg, 757 μmol, 당량: 1.35) 및 (트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(64.8 mg, 56.1 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 탈기한 후에(진공/질소 순환), 건조 다이옥산(1.85 ml)으로 탈기하고(초음파 처리로 질소 버블링) 탈기하고(초음파 처리로 질소 버블링), 물 중의 탄산 나트륨의 2 M 용액(561 μl, 1.12 mmol, 당량: 2)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐하고 105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카(1 g) 상에 흡수시키고 농축하고 실리카겔(실리카 24 g, 다이클로로메탄/메탄올 97:3 내지 70:30) 상에서 정제하였다. 하나의 분획을 단리하고 진공에서 건조하여 목적 생성물(45 mg, 20%)을 황색 반고체 고체로 수득하였다.
MS +m/z: 411.9 (M+H)+
N 3 -(3,5- 다이클로로 -4-( 피리다진 -4-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 33)
Figure pct00148
N3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 2, 80 mg, 248 μmol, 당량: 1.00) 및 Pd(PPh3)2Cl2(17.4 mg, 24.8 μmol, 당량: 0.1)의 탈기된(순환 진공/질소) 혼합물에 탈기된(초음파 처리로 질소 버블링) 건조 다이메틸폼아미드(3 ml)를 첨가한 후에, 4-(트라이부틸스탄일)피리다진(229 mg, 195 μl, 619 μmol, 당량: 2.5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 탈기하였다(진공/질소 순환).
반응 혼합물 100℃에서 3일 동안 교반한 후에, 실리카(0.7 g) 상에 흡수시키고 실리카겔(컬럼 12 g, 다이클로로메탄/메탄올 100:0 내지 60:40) 상에서 정제하였다. 갈색 고체(37 mg)를 수득하였다. 화합물을 메탄올(1 mL)에서 마쇄한 후에, 메탄올(2x1 mL)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조하여 목적 생성물(30 mg, 38%)을 갈색-적색 고체로 수득하였다.
NMR (300 MHz, DMSO d6): 11.38 (1H, s); 9.45 (1H, s); 9.34 (1H, dd, J= 1, 6 Hz); 9.22 (1H, broad s); 7.78 (2H, s); 7.74 (1H, dd, J= 3, 6 Hz); 6.06 (2H, s).
1-{3-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일아미노 )-2,6- 다이클로로 - 페닐 ]-티오펜-2-일}- 에탄온 (화합물 34)
Figure pct00149
다이옥산(1.25 ml) 중의 N-3-(4-브로모-3,5-다이클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3,5-다이아민(중간체 2, 80.7 mg, 0.25 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(23.1 mg, 20 μmol, 당량: 0.08), 탄산 칼륨(167 μl, 3 M, 당량: 2) 및 2-아세틸-3-티엔일보론산(85 mg, 0.5 mmol 당량: 2)을 첨가하였다. 혼합물을 2회 질소하에 탈기한 후에, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 미가공 생성물에 몇 방울의 아세트산을 첨가한 후에, MeOH/CH3CN/H2O의 혼합물(45%/45%/10%)(2 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 원심분리하고, 용액을 분리하고 역상 HPLC(아세토니트릴 및 물 중 0.1% HOAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 동결건조하여 1-{3-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-티오펜-2-일}-에탄온(28.5 mg, 31%)을 백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 369 (M+H)+.
하기 화합물 35 내지 44 모두를 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다:
N-3-(3,5- 다이클로로 -4-(피리딘-4-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트라이아졸 -3,5- 다이아 민(화합물 35)
Figure pct00150
피리딘-4-일보론산으로부터 출발, 수율 = 13%, MS m/z 322 (M+H)
N-3-[3,5- 다이클로로 -4-(5- 클로로 -티오펜-2-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 36)
Figure pct00151
5-클로로티오펜-2-보론산으로부터 출발, 수율 = 2%, MS m/z 362 (M+H)
N-3-(3,5- 다이클로로 -4-피리딘-3-일- 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 37)
Figure pct00152
피리딘-3-보론산으로부터 출발, 수율 = 15%, MS m/z 322 (M+H)
N-3-[3,5- 다이클로로 -4-(1H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 38)
Figure pct00153
피라졸-3-보론산으로부터 출발, 수율 = 1%, MS m/z 311 (M+H)
N-3-(3,5- 다이클로로 -4-피리미딘-5-일- 페닐 )-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 39)
Figure pct00154
피리미딘-5-보론산으로부터 출발, 수율 = 4%, MS m/z 323 (M+H)
N-3-[3,5- 다이클로로 -4-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 40)
Figure pct00155
2-메톡시피리미딘-5-보론산으로부터 출발, 수율 = 26%, MS m/z 353 (M+H)
N-3-[3,5- 다이클로로 -4-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5- 다이아민 (화합물 41)
Figure pct00156
2-트라이플루오로메틸-5-피리딘보론산으로부터 출발, 수율 = 61%, MS m/z 390 (M+H)
N-3-[3,5- 다이클로로 -4-(1- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5- 다이아민 (화합물 42)
Figure pct00157
1-메틸-3-트라이플루오로메틸피라졸-4-보론산으로부터 출발, 수율 = 3%, MS m/z 393 (M+H)
N-3-[3,5- 다이클로로 -4-(5- 클로로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 43)
Figure pct00158
5-클로로피리딘-3-보론산으로부터 출발, 수율 = 31%, MS m/z 357 (M+H)
N-3-[3,5- 다이클로로 -4-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)- 페닐 ]-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3,5-다이아민(화합물 44)
6-메톡시피리딘-2-보론산으로부터 출발, 수율 = 1%, MS m/z 352 (M+H)
생물학적 실시예
위형화된 ( pseudotyped ) HCV 입자( HCVpp ) 리포터 분석을 사용한, 화합물의 HCV GT1b 및 GT1a 도입 억제 활성 결정
위형화된 바이러스 입자의 생성을 위한 포유동물 발현 플라스미드
HCV 코어 단백질의 마지막 60개 아미노산 및 모든 HCV E1 및 E2 단백질을 코딩하는 핵산을 pcDNA3.1(+) 벡터 내로 클로닝함으로써, GT1a H77 균주(문헌[Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43] 참조) 또는 GT1b Con1 균주(문헌[Science 1999 285:110-3] 참조)의 HCV E1 및 E2 외피 단백질을 발현하는 플라스미드를 구축하였다. 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G(VSV G)를 발현하는 플라스미드 pVSV-G는 클론테크(Clontech)(카탈로그 번호 631530)로부터 입수하였다. HIV 외피 단백질의 일부를 추가로 제거함으로써, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자를 발현하는 HIV 패키징 구축물을 외피 결함성 pNL.4.3.Luc-R-.E- 벡터(문헌[Virology 1995 206:935-44] 참조)에 기초하여 개질하였다.
일시적으로 형질감염된 HEK -293T 세포에서 위형화된 바이러스 입자의 생성
일시적으로 형질감염된 HEK-293T 세포(ATCC 카탈로그 번호 CRL-573)로부터 위형화된 HCV GT1a 및 GT1b 입자(HCVpp) 및 위형화된 VSV G 입자(VSVpp)를 생성하였다. HCVpp를 생성하기 위해, 폴리에틸렌이민(폴리사이언시스(Polysciences) 카탈로그 번호 23966)을 형질감염 시약으로 사용함으로써, 동량의, HCV 외피 단백질을 발현하는 플라스미드와 HIV 패키징 게놈으로, HEK-293T 세포를 형질감염시켰다. VSVpp를 생성하기 위해, 폴리에틸렌이민을 사용하여, 동량의, VSV G를 발현하는 동량의 플라스미드와 HIV 패키징 게놈으로, HEK-293T 세포를 형질감염시켰다. 형질감염시키고 24시간 후에, 형질감염 혼합물을 함유하는 세포 배양 배지를, 10% 소 태아 혈청(인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147) 및 2 mM L-글루타민(인비트로겐 카탈로그 번호 25030-081)이 보충된 새로운 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글(Eagle) 배지(DMEM-글루타맥스(Glutamax, 상표)-I; 인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)로 대체하였다. 형질감염시키고 48시간 후 상청액을 모으고, 살균된 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다. 상청액의 분취량을 동결시켜, 사용 시까지 -80℃에서 저장하였다.
높은 CD81 발현 수준을 갖는 고(high)-Huh7 CD81 세포를, FITC-표지된 CD81 항체 JS-81(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences) 카탈로그 번호 561956)을 사용하는 유동 세포계측 분류(sorting)에 의해 농화시켜(enrich), 더 효율적으로 HCV가 도입되게 하였다. 이 고-Huh7 CD81 세포를 둘베코의 개질된 이글 배지(DMEM-글루타맥스(상표)-I; 인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010) 내에서 배양하였다.　 이 배지는 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(인비트로겐 카탈로그 번호 15070-063)이 보충된 것이었다. 세포를 37℃의 가습된 5% CO2 대기 내에 유지하였다.
고- Huh7 CD81 세포에서 화합물의 HCVpp 도입 억제 활성의 결정
고-Huh7 CD81 세포를 96 웰 플레이트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 번호 6005660) 내에서 웰 당 8000 세포의 세포 밀도로 평판 배양하였다. 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(인비트로겐 카탈로그 번호 15070-063)이 보충된 100 μL의 둘베코의 개질된 이글 배지(DMEM-글루타맥스(상표)-I, 인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010) 중에서 세포를 평판 배양하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 평형화시키고, 이때 화합물 및 위형화된 바이러스를 가했다. 분석 당일에, HCVpp 분취량을 37℃의 수조 내에서 해동하고, 사용 시까지 4℃로 유지하였다. 화합물(또는 대조군으로서의 배지)을 DMEM-글루타맥스(상표)-I 내에서 2% DMSO 및 2% 페니실린/스트렙토마이신을 사용하여 3배 희석 시리즈로 희석하였다. 각각의 배양 웰에서 100 μL의 평판 배양 배지를 제거하고, 이어서 50 μL 화합물 희석액 및 50 μL 해동된 HCVpp를 가했다. 화합물 및 HCVpp를 첨가하고 72시간 후, 제조사의 지침을 따라 스테디-글로(Steady-Glo) 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega), 카탈로그 번호 E2520)을 사용하여, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 신호를 판독하였다. EC50 값은, 화합물이 없는 대조군 시료에 비해, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 수준의 50% 감소가 관찰되는 화합물 농도로서 정의되었으며, 화합물 투여량-반응 데이터를 비-선형 피팅함으로써 결정되었다.
고- Huh7 CD81 세포에서 화합물 선택도의 결정
Huh7 hCD81 세포 분석 플레이트 및 화합물 희석액을 HCVpp 분석과 동일한 포멧으로 구성하였다.　 세포를 평판 배양하고 24시간 후, 해동된 VSVpp를, 10% 소 태아 혈청이 보충된 DMEM-글루타맥스(상표)-I 내에서 800배 희석하였다. 배양 웰로부터 세포 평판 배양 배지를 제거한 후, 이 웰에 50 μL의 화합물 희석액 및 50 μL의 희석된 VSVpp를 가했다. 화합물 및 VSVpp를 첨가하고 72시간 후, 스테디-글로 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가, 카탈로그 번호 E2520)을 사용하여 반딧불이 루시퍼라제 리포터 신호를 판독하였다. EC50 값은, 화합물이 없는 대조군 시료에 비해, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 수준의 50% 감소가 관찰되는 화합물 농도로서 정의되었으며, 화합물 투여량-반응 데이터를 비-선형 피팅함으로써 결정되었다. 최대 억제%가 90% 미만 70% 초과인 경우, EC50은 어림값으로 기록되었다.
대표적인 분석 데이터는 하기 표 II에서 발견할 수 있다:
[표 II]
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
전술된 발명은 명료함 및 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 자세히 기술되었다. 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 변화 및 변형이 수행될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
따라서, 상기 설명은 예시적이고 비제한적인 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명을 기준으로 하여 결정되어서는 안되며, 첨부된 특허청구범위를 기준으로, 첨부된 특허청구범위의 등가물로 자격이 부여된 전체 범주를 포괄하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 문헌이 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본원에 그 전체가 참고로 혼입된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00163

    상기 식에서,
    A는 불포화 또는 부분 불포화 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 또는 일환형 또는 스피로환형 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 할로 저급 알킬 또는 저급 알킬 설폰일이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, 저급 알콕시, 옥소, 아미노, 저급 알킬, C(=O)OR2', S(=O)2R2', S(=O)2NHR2', 하이드록시 저급 알킬, C(=O)NHR2' 또는 C(=O)R2'이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R2'은 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 아다만틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    m이 2인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    하나의 R1이 할로이고, 나머지 하나가 할로 저급 알킬인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    둘다의 R1이 할로인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일, 아제티딘일, 티오페닐 또는 피라졸릴인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가 할로, 저급 알콕시, 옥소, 아미노, 저급 알킬, C(=O)OR2', S(=O)2R2', S(=O)2NHR2', 하이드록시 저급 알킬, C(=O)NHR2' 또는 C(=O)R2'인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R2'이 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬인, 화합물.
  12. N3-[3,5-다이클로로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
    N3-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-3,5-다이클로로-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3,5-다이클로로-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
    N-{5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-피리딘-2-일}-메탄설폰아미드;
    N5-[3-플루오로-4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-(3-플루오로-4-피리딘-3-일-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(6-메탄설폰일-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    6-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 tert-부틸 에스터;
    N3-(3-클로로-4-피리다진-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3-클로로-4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(3,5-다이클로로-4-피라졸-1-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    4-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터;
    N3-[3-클로로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N5-(3,5-다이클로로-4-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N-{3-클로로-4-[6-(프로판-2-설폰일)-피리딘-3-일]-5-트라이플루오로메틸-페닐}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 tert-부틸아미드;
    5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)-아미드;
    5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-설폰산 아다만탄-1-일아미드;
    N3-[2-클로로-4'-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-피리다진-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-페닐]-1H-피리딘-2-온;
    1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
    1-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-1H-피리딘-2-온;
    5-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-클로로-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리딘-2-카복시산 메틸아미드;
    N3-(3,5-다이클로로-4-피리다진-4-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    1-{3-[4-(5-아미노-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2,6-다이클로로-페닐]-티오펜-2-일}-에탄온;
    N3-(3,5-다이클로로-4-피리딘-4-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(3,5-다이클로로-4-피리딘-3-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-(3,5-다이클로로-4-피리미딘-5-일-페닐)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민;
    N3-[3,5-다이클로로-4-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민; 및
    N3-[3,5-다이클로로-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-1H-[1,2,4]트라이아졸-3,5-다이아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    면역 체계 억제제의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역 체계 조절제, HCV의 복제를 억제하는 항바이러스제 또는 이들의 조합물을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
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