KR20150105826A - Biodegradable nerve conduit having channels of microstructure and manufacturing method of the same - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a biodegradable nerve conduit having channels of microstructure inside, and a manufacturing method thereof. The nerve conduit of the present invention is a functional nerve conduit effectively promoting reproduction of neuraxis by filling the pipe with microstructure, which is not a simple nerve conduit formed in a hollow pipe currently used in clinics, thereby having an expected nerve reproduction effect improved than an existing nerve conduit. And, the nerve conduit of the present invention is made with a biocompatible/biodegradable polymer material, and thousands of internal microstructure channels exist inside the nerve conduit to expect high reproduction efficiency by providing orientation during reproduction of the neuraxis, and the nerve conduit is used as a drug delivery system to adjust a secretion time of drug such as a neurotropic factor and cicatrization inhibiting material, and has expected effect by addtion of various drugs.

Description

내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관 및 이의 제조방법{BIODEGRADABLE NERVE CONDUIT HAVING CHANNELS OF MICROSTRUCTURE AND MANUFACTURING METHOD OF THE SAME}FIELD OF THE INVENTION [0001] The present invention relates to a biodegradable neural tube having a microstructured channel therein, and a method of manufacturing the same. [0002]

본 발명은 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a biodegradable nerve conduit having a microstructured channel therein and a method for producing the same.

말초 신경이 외상에 의해 손상을 입은 경우, 절단된 신경의 절단면을 서로 직접 문합하는 방법이 시행된다. 그러나 대부분의 신경을 정확하게 직접 문합하는 것은 거의 불가능 하며, 직접 문합이 불가능한 경우 그 기능의 회복을 위해서 자가 신경 이식술을 시행하고 있다. 그러나 자가 신경 이식술의 경우 손상부위의 신경 조직과 이식되어지는 신경조직의 굵기와 형태를 일치시키기 어렵다는 단점이 있고, 채취 가능한 신경에도 제한이 있으며, 이식 신경을 채취한 부위에서도 기능의 저하가 일어날 수 있다. 따라서 신경 결손 부위가 생길 경우 그것의 기능을 회복하기 위한 방법으로 신경도관이 사용되고 있다.If the peripheral nerve is injured by trauma, a method of direct segmentation of the severed nerve sections is performed. However, it is almost impossible to directly associate most of the nerves with each other. In cases where direct anastomosis is impossible, autologous nerve grafting is performed to restore the function. However, in the case of autologous nerve grafting, there is a disadvantage that it is difficult to match the size and shape of the nerve tissue to the damaged nerve tissue and the shape of the nerve tissue to be implanted, and there is a limitation in the harvestable nerve, have. Therefore, nerve conduit is used as a way to restore its function when a nerve defect site develops.

신경도관은 결손 된 신경의 양끝을 연결하고 신경 재생의 통로역할을 하는 것으로, 절단된 신경의 양쪽 끝을 신경도관 안에 고정하고 도관의 안으로 신경의 연결을 유도한다. 신경도관을 이용하게 되면 신경재생에 방해되는 반흔 조직의 침투를 막을 수 있고, 올바른 방향으로 신경 재생의 방향을 유도할 수 있으며, 신경 자체에서 분비되는 신경 재생 촉진물질들이 도관 내에 유지시키고 재생에 방해되는 물질들은 외부로부터 차단될 수 있다는 이점을 가지고 있다.The nerve conduit connects both ends of the deficient nerve and acts as a pathway for nerve regeneration. It fixes both ends of the severed nerve in the nerve conduit and induces the connection of the nerve into the conduit. The use of nerve conduit can prevent penetration of scar tissue that interferes with nerve regeneration, can induce the direction of nerve regeneration in the right direction, keeps nerve regeneration substances secreted from the nerve itself in the conduit, Which can be shut off from the outside.

신경도관은 조직 거부 반응이 나타나지 않는 생체적합성을 가져야 하며, 신경의 재생 시기에 맞추어 생분해되어, 신경 재생 후 신경도관 제거 시술이 필요치 않아야 하며, 신경도관의 분해산물이 체내에서 독성을 가지지 않아야 하고, 신경 재생이 일어나는 동안 내부 공간을 유지시킬 수 있는 기계적 물성을 가져야 하며, 신경도관의 삽입 후 시술 부위의 움직임에도 신경도관의 말단 부위가 안정적으로 유지될 수 있도록 적절한 신축성과 인장강도를 가져야 하고, 시술 부위 주변의 정상조직의 손상 방지 및 시술 용이성을 지녀야 한다. 이러한 신경도관의 재료로는 크게 천연고분자 (콜라겐, 키토산 등)와 합성고분자 (실리콘, 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid,PGA), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(polylactic acid-co-glycolic acid, PLGA), 폴리카프로락톤 (polycaprolactone) 등)이 연구되고 있다.The nerve conduit should be biocompatible with no tissue rejection, biodegrade in accordance with the nerve regeneration period, do not require nerve conduit removal after nerve regeneration, should not have toxicity in the body, It should have mechanical properties to maintain the internal space during nerve regeneration and have proper stretchability and tensile strength so that the end portion of the nerve conduit can be stably maintained even after the insertion of the nerve conduit, And should be easy to prevent and treat normal tissue around the site. Materials for these nerve conduits are largely composed of natural polymers (collagen, chitosan, etc.) and synthetic polymers (silicone, polylactic acid, PLA, polyglycolic acid (PGA), polylactic acid- polylactic acid-co-glycolic acid (PLGA), polycaprolactone, and the like.

이 중 가장 많이 사용되는 천연고분자재료는 콜라겐이다. 콜라겐은 뛰어난 생체적합성과 약한 항원성 때문에 신경재생을 위한 신경도관의 재료로서 많이 사용되었다. 그러나 콜라겐은 동물로부터 추출해야하기 때문에 제작 과정이 어렵고 보관 방법이 까다로우며 대량 생산에 적합하지 않는다는 문제점이 있다. 또한 제조단가가 비싸므로 임상에서의 활용에 제한적이고 생체 내에서 인장력이 매우 취약하다는 단점이 있다. 또한, 폴리락틱산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 등 생체적합성이 검증된 합성 고분자 기반 신경도관은 공극이 없는 고분자 튜브 형태로 이루어져 있어 구조 안정성 및 인장강도는 우수하나, 물성 제어가 어렵고, 체액의 교환의 쉽게 이루어지지 않는 단점이 있다. The most commonly used natural polymer material is collagen. Collagen has been widely used as a material for nerve conduction for nerve regeneration because of its excellent biocompatibility and weak antigenicity. However, since collagen must be extracted from animals, it is difficult to produce, difficult to store, and unsuitable for mass production. In addition, since the manufacturing cost is high, it is limited in clinical application and has a disadvantage that the tensile force is very weak in vivo. In addition, the synthetic polymer-based nerve conduit which has been verified for biocompatibility such as polylactic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer and the like is excellent in structural stability and tensile strength because it is formed in the form of a polymer tube without voids, It is not easy to exchange data.

한편, 종래의 신경도관은 내부에 일정방향으로 배열된 채널을 갖지 않아 재생의 방향성이 무작위로 자라서 재생의 효율성이 떨어지는 문제점을 가지고 있다. 일례로 대한민국 공개특허 제10-2011-0110667호에서는 신경 재생의 효율을 높이기 위해 신경도관 내부에 신경유도채널을 만들었으나, 채널수가 많지 않아서 축삭 재생의 효율성에 문제점을 가지고 있다.On the other hand, the conventional nerve conduit does not have a channel arranged in a certain direction therein, so that the directionality of regeneration randomly grows, and thus the efficiency of regeneration is low. For example, Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2011-0110667 discloses a nerve conduction channel in the nerve conduit for improving the efficiency of nerve regeneration, but it has a problem in efficiency of axon regeneration because the number of channels is not large.

대한민국 공개특허 제10-2011-0110667호Korean Patent Publication No. 10-2011-0110667

이에, 본 발명은 신경재생의 효율을 높이고 신경도관 자체의 방향성뿐만 아니라 재생의 방향성을 유도하고, 축삭의 재생방향, 세포배양 또는 약물전달 용도를 최적화하기 위해 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, the present invention provides a biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable biodegradable And to provide a nerve conduit.

상기 과제를 달성하기 위해, 본 발명은 유리섬유를 잘라 유리관에 삽입하는 단계; 상기 유리관 내부를 생분해성 소재로 채워 생분해성 튜브를 제조하는 단계; 및 상기 생분해성 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 상기 생분해성 튜브 내부의 유리섬유를 녹이는 단계를 포함하는, 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관의 제조방법을 제공한다.In order to accomplish the above object, the present invention provides a method of manufacturing a glass tube, comprising: cutting glass fiber into a glass tube; Preparing a biodegradable tube by filling the inside of the glass tube with a biodegradable material; And dissolving the glass fiber inside the biodegradable tube after separating the biodegradable tube from the glass tube. The present invention also provides a method of manufacturing a biodegradable nerve conduit having a microstructured channel therein.

본 발명의 일 구현예는 상기 생분해성 소재가 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체, 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체, 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the biodegradable material is selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer, polylactic acid-caprolactone copolymer, polyhydroxybutyric acid- Acrylic acid copolymers, polyphosphoesters, and poly-L / D-lactide (PLDLA).

다른 일 구현예는 상기 유리섬유의 직경이 5 내지 25um인 것일 수 있다.In another embodiment, the diameter of the glass fiber may be 5 to 25 mu m.

또 다른 일 구현예는 상기 유리관에 삽입되는 유리섬유가 1500 내지 3500 가닥인 것일 수 있다.In another embodiment, the number of the glass fibers inserted into the glass tube may be 1500 to 3500 strands.

또 다른 일 구현예는 상기 생분해성 튜브를 제조하는 단계가 폴리카프로락톤을 60 내지 120℃에서 녹여 유리관 내부에 채우는 것일 수 있다.In another embodiment, the step of preparing the biodegradable tube may include dissolving the polycaprolactone at 60 to 120 DEG C to fill the glass tube.

또 다른 일 구현예는 상기 생분해성 튜브를 제조하는 단계가 투명한 폴리카프로락톤을 유리관 내부에 채우는 것일 수 있다.Another embodiment may be to fill the glass tube with polycaprolactone which is transparent to the step of producing the biodegradable tube.

또 다른 일 구현예는 상기 튜브 내부의 유리섬유를 녹이는 단계가 초순수로 유리섬유를 녹이는 것일 수 있다.In another embodiment, the step of melting the glass fiber inside the tube may be to melt the glass fiber with ultra pure water.

또한 본 발명은 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체, 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체, 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하며, 직경 5 내지 25um의 채널을 갖는 생분해성 신경도관을 제공한다.The present invention also relates to a method for producing a polyhydroxybutyric acid-polyhydroxybutyric acid-polyhydroxybutyric acid-polyhydroxybutyric acid-polyhydroxybutyric acid copolymer, which comprises reacting at least one selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid- glycolic acid copolymer, polylactic acid- And poly-L / D-lactide (PLDLA), and has a channel having a diameter of from 5 to 25 mu m.

일 구현예는 내부에 미세구조의 1500 내지 3500개의 채널을 가지는 것일 수있다.
One embodiment may have 1500 to 3500 channels of microstructure therein.

본 발명의 신경도관은 현재 임상에서 사용되는 비어있는 관의 형태로 된 단순한 신경도관이 아닌, 관 내부가 미세구조로 채워져 있어 축삭의 재생을 효과적으로 촉진하는 기능성 신경도관으로 기존의 신경도관보다 향상된 신경재생 효과를 기대할 수 있다.The nerve conduit of the present invention is not a simple nerve conduit in the form of an empty tube used in clinical practice but a functional neural conduit that effectively promotes the regeneration of the axon because the inside of the tube is filled with micro structure. A reproduction effect can be expected.

또한, 본 발명의 신경도관은 생체적합성/생분해성 고분자 소재이며, 신경도관 내부에 수천 개의 내부 미세구조의 채널이 존재하여 축삭의 재생 시 방향성이 부여되는 것으로 인해 높은 재생의 효율을 기대할 수 있으며, 또한 약물전달체계로 활용되어 향신경성 인자 및 반흔 형성 억제물질 등 약물의 분비 시간을 조절할 수 있고, 다양한 약물의 첨가로 인한 효과도 기대할 수 있다.
In addition, since the nerve conduit of the present invention is a biocompatible / biodegradable polymer material and thousands of internal microstructural channels are present inside the nerve conduit, the efficiency of regeneration can be expected due to the orientation of axons during regeneration, In addition, it can be used as a drug delivery system to control the secretion time of drugs such as oriental neurotic factor and scar formation inhibitor, and the effect of various drugs can be expected.

도 1은 유리섬유와, 유리관, 주사기의 사진으로 A는 유리섬유와 유리관의 사진이고, B는 흡입 압력 발생에 필요한 주사기와 2-방향 밸브가 연결된 튜브이고, C는 A와 B에서 준비된 것들을 연결시킨 사진이다.
도 2는 생분해성 신경도관의 제조를 위해 PCL 용액(PCL solution)을 유리관(Glass pipette)과 유리섬유(Glass fibers) 사이의 공극에 압력을 이용해 흡수(Suction)시키는 모식도를 나타낸 것이다.
도 3은 SEM 사진으로 A는 신경도관의 단면 사진이고, B는 신경도관 단면의 미세구조를 확대한 사진이며, C와 D는 신경도관의 횡단면의 사진이다.
도 4는 신경도관의 횡단면에 피질의 뉴런을 배양하여 축삭 성장의 효율과 방향성을 미치는 영향을 공초점 현미경을 통해 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 생분해성 신경도관의 신경재생효과 확인을 위한 생체 내 실험과정을 나타낸 사진으로, A는 신경도관(흰색)과 생체 내 실험을 하기 위해 준비한 PLDLA 튜브(회색)의 사진이며, B는 PLDLA 튜브에 신경도관을 삽입한 사진이고, C는 렛드의 좌골신경을 절단 후, 5mm 신경도관을 삽입한 사진이다.
도 6은 공초점 현미경을 통해 관찰한 사진을 나타낸 것으로 A는 mouse SMI312 단클론 항체로 염색, B는 rabbit S100 다클론 항체로 염색, C는 이를 병합한(Merge) 사진을 나타낸 것이다. 1 is a photograph of a glass fiber, a glass tube and a syringe, A is a photograph of a glass fiber and a glass tube, B is a tube in which a syringe and a two-way valve are connected to each other, It is a photo.
FIG. 2 is a schematic view showing a method of sucking a PCL solution using a pressure in a gap between a glass pipette and glass fibers for the production of a biodegradable neural tube.
Fig. 3 is a SEM photograph, A is a cross-sectional photograph of a nerve conduit, B is an enlarged microstructure of a nerve conduit section, and C and D are photographs of a cross section of a nerve conduit.
FIG. 4 is a photograph of a cortical neuron cultured on a cross section of a nerve conduit and observing the effect of axon growth and orientation on a confocal microscope.
FIG. 5 is a photograph of the in vivo experiment procedure for confirming the nerve regeneration effect of the biodegradable nerve conduit according to the present invention, wherein A is a photograph of a neural tube (white) and a PLDLA tube (gray) prepared for in vivo experiment , B is a photograph in which a nerve conduit is inserted into a PLDLA tube, and C is a photograph in which a 5-mm nerve conduit is inserted after cutting the sciatic nerve of the rat.
FIG. 6 shows photographs taken through a confocal microscope, in which A is a mouse SMI312 monoclonal antibody, B is a rabbit S100 polyclonal antibody, and C is a Merge photograph.

본 발명자들은 유리섬유를 삽입한 유리관에 생분해성 재료인 폴리카프로락톤을 열로 녹인 후 유리관을 채우고 유리섬유를 초순수로 녹여, 축삭의 재생방향, 세포배양 또는 약물전달 용도에 최적화된, 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관을 개발하여 본 발명을 완성하였다. The present inventors have found that a polycaprolactone, which is a biodegradable material, is melted by heat in a glass tube into which glass fiber is inserted and then the glass tube is filled and the glass fiber is melted with ultrapure water to obtain a microstructure The present inventors have completed the present invention.

본 발명에 따르면, 다공성 신경도관은 영양물질 등을 공급하기 위해 생성시킨 통로의 크기가 마이크로미터 이상의 크기로 형성되는 경우 물질의 이동뿐만 아니라 재생되는 축삭 또한 통과가 가능한 크기로 신경재생의 방향성을 주는데 효율적이지 못하고, 이로 인한 신경재생의 효율 또한 떨어지는 문제점을 개선하는 효과를 나타낸다.
According to the present invention, when the size of the passage formed to supply the nutrients and the like is formed to have a size of micrometers or more, the porous nerve conduit gives the direction of the nerve regeneration not only the movement of the substance but also the size of the axon It is not efficient, and the efficiency of nerve regeneration due to this is also reduced.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 유리섬유를 잘라 유리관에 삽입하는 단계; 상기 유리관 내부를 생분해성 소재로 채워 생분해성 튜브를 제조하는 단계; 및 상기 생분해성 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 상기 생분해성 튜브 내부의 유리섬유를 녹이는 단계를 포함하는, 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관의 제조방법을 제공한다.The present invention relates to a method of manufacturing a glass tube, Preparing a biodegradable tube by filling the inside of the glass tube with a biodegradable material; And dissolving the glass fiber inside the biodegradable tube after separating the biodegradable tube from the glass tube. The present invention also provides a method of manufacturing a biodegradable nerve conduit having a microstructured channel therein.

상기 생분해성 소재는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체, 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체, 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 폴리카프로락톤 일 수 있다.Wherein the biodegradable material is selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer, polylactic acid-caprolactone copolymer, polyhydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid copolymer, Esters and poly-L / D-lactide (PLDLA), and may be preferably polycaprolactone.

상기 유리섬유는 인산유리섬유로, P2O5, CaO, 및 Na2O를 적절한 몰 비율로 섞어 제조한 유리섬유를 말한다. 예컨대, 상기 유리섬유는 P2O5, CaO, Na2O를 각각 4 내지 6:2 내지 4: 0.5:3의 몰 비율로 섞어 열로 녹인 후 사출하여 제조된 것일 수 있다. 이때 유리섬유의 직경은 발명의 목적에 따라 적절히 조절될 수 있다. 예컨대 유리섬유의 직경은 5 내지 25um일 수 있다.The glass fiber refers to a glass fiber produced by mixing P 2 O 5 , CaO, and Na 2 O in a proper molar ratio. For example, the glass fiber may be prepared by mixing P 2 O 5 , CaO, and Na 2 O at a molar ratio of 4: 6: 2 to 4: 0.5: 3, dissolving in heat, and then injecting. At this time, the diameter of the glass fiber can be suitably adjusted according to the object of the invention. For example, the diameter of the glass fibers may be between 5 and 25 um.

상기 유리섬유를 잘라 유리관에 삽입하는 단계는 상기 유리섬유를 일정 길이로 잘라, 예컨대 5 내지 6cm, 유리관에 빽빽이 삽입될 수 있다. 이때 유리관에 삽입되는 유리섬유의 가닥은 발명의 목적에 따라 적절히 조절될 수 있다. 예컨대, 삽입되는 유리섬유의 가닥은 1500 내지 3500가닥일 수 있으며, 바람직하게는 2000 내지 3300가닥, 가장 바람직하게는 2644 내지 3044 가닥일 수 있다. The step of cutting the glass fiber into the glass tube can cut the glass fiber into a predetermined length, for example, 5 to 6 cm, and can be closely inserted into the glass tube. At this time, the strands of the glass fiber to be inserted into the glass tube can be appropriately adjusted according to the object of the invention. For example, the strands of glass fiber to be inserted may be from 1500 to 3500 strands, preferably from 2000 to 3300 strands, and most preferably from 2644 to 3044 strands.

상기 생분해성 튜브는 폴리카프로락톤 튜브일 수 있으며, 상기 폴리카프로락톤 튜브를 제조하는 단계는 폴리카프로락톤을 60 내지 120℃에 녹여 유리관 내부에 채우는 것일 수 있다. 이때 투명한 액상으로 녹은 것만을 사용하는 것이 바람직하며, 과다한 열처리로 인해 갈색으로 변한 폴리카프로락톤을 사용할 시 신경도관이 쉽게 부서지는 단점이 나타날 수 있다. 상기 폴리카프로락톤을 채우는 방법으로서, 유리관과 주사기를 연결한 후 피스톤을 당겨 생겨난 압력을 이용하여 유리관 내부에 생성된 유리섬유 사이의 공극에 폴리카프로락톤을 채울 수 있으나, 특별히 이에 한정되지 않는다.The biodegradable tube may be a polycaprolactone tube, and the step of preparing the polycaprolactone tube may include dissolving polycaprolactone at 60 to 120 DEG C to fill the glass tube. In this case, it is preferable to use only the liquid which has been dissolved in a clear liquid state, and when using the polycaprolactone changed to brown due to the excessive heat treatment, the nerve conduit can easily break down. As a method of filling the polycaprolactone, polycaprolactone may be filled in the gap between the glass fibers generated inside the glass tube by using a pressure generated by connecting the glass tube and the syringe after pulling the piston, but the present invention is not limited thereto.

상기 생분해성 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 초순수로 유리섬유를 녹여 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관을 제조할 수 있다. 예컨대, 유리섬유로 채워진 폴리카프로락톤 튜브를 유리관으로부터 분리하고, 3 내지 10mm 길이로 잘라 37℃ 초순수에서 튜브 내부의 유리섬유를 녹여낼 수 있다. 이때, 튜브의 길이에 따라 초순수 처리시간을 다르게 할 수 있으며, 5mm 길이의 튜브일 경우 37℃ 초순수에서 2일간 처리하는 것이 바람직하다. 이로 인해 생겨난 내부에 미세구조의 채널은 축삭을 올바른 방향으로 자라게 하고 신경재생을 방해하는 반흔조직의 침투를 막는다. 또한, 생성된 미세구조의 채널은 향신경인자 등을 부착시켜 약물전달이 가능한 구조물을 제공한다.After separating the biodegradable tube from the glass tube, the biodegradable neural tube having the micro-structured channel therein can be manufactured by dissolving the glass fiber with ultrapure water. For example, a polycaprolactone tube filled with glass fiber can be separated from a glass tube and cut to a length of 3 to 10 mm to melt the glass fiber inside the tube at 37 占 폚 ultrapure water. At this time, the ultrapure water treatment time can be varied depending on the length of the tube, and in the case of a tube having a length of 5 mm, it is preferable to treat for 2 days in ultrapure water at 37 ° C. The resulting microstructural channels inside the resulting axons allow axons to grow in the right direction and prevent penetration of scar tissue that interferes with nerve regeneration. In addition, the resulting microstructure channel provides a structure capable of drug delivery by attaching an oriental neuropeptide or the like.

또한, 본 발명은 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관을 제공한다.The present invention also provides a biodegradable neural conduit having a microstructured channel therein.

상기 신경도관은 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체, 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체, 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 이루어지며, 직경 5 내지 25um의 채널을 갖는 것일 수 있다.Wherein the nerve conduit is selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer, polylactic acid-caprolactone copolymer, polyhydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid copolymer, polyphosphoester And poly-L / D-lactide (PLDLA), and may have a channel having a diameter of 5 to 25 mu m.

또한, 상기 신경도관은 내부에 1500 내지 3500개, 바람직하게는 2000 내지 3300개, 가장 바람직하게는 2644 내지 3044개의 채널을 가지는 것일 수 있다.
In addition, the nerve conduit may have 1500 to 3500, preferably 2000 to 3300, most preferably 2644 to 3044 channels therein.

이하, 본 발명을 준비예, 제조예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 준비예, 제조예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명은 하기 준비예, 제조예에 의해 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Preparation Examples and Production Examples. However, the following Preparation Examples and Preparation Examples are for illustrating the present invention, and the present invention is not limited by the following Preparation Examples and Production Examples, and can be variously modified and changed.

제조예Manufacturing example . 유리섬유의 제조. Manufacture of glass fiber

유리섬유를 제조하기 위하여 소디움 디하이드로젠 포스페이트(NaH2PO4), 디-포스페이트 펜토옥사이드(P2O5), 칼슘 카보네이트(CaCO3)를 사용하여, P2O5, CaO, Na2O를 각각 5:2:3의 몰 비율로 섞어주었으며, 이후 1000℃에서 녹이고, 스피닝 방법(spinning method)을 사용하여 녹인 용액을 아래로 흘려 스피닝 드럼(spinning drum)에 닿게 하였으며, 드럼(drum)을 800rpm으로 돌려 유리섬유를 만들었다.
For the production of glass fiber sodium dihydrogen phosphate (NaH 2 PO 4), di-phosphate pento oxide (P 2 O 5), using calcium carbonate (CaCO 3), P 2 O 5, CaO, Na 2 O Were mixed at a molar ratio of 5: 2: 3, respectively. Then, the solution was melted at 1000 ° C., and the solution melted by using a spinning method was flowed down to reach a spinning drum. The glass fiber was turned at 800 rpm.

실시예Example 1. 생분해  1. Biodegradation 신경도관의Nerve conduit 제조 Produce

1-1. 내경 1.5mm, 길이 13cm인 유리관을 준비하여 제조예의 유리섬유 2844±200 가닥 정도를 5~6cm 단위로 잘라 삽입하였다 (도 1의 A).
1-1. A glass tube having an inner diameter of 1.5 mm and a length of 13 cm was prepared, and about 2844 ± 200 strands of the glass fiber of the manufacturing example were cut and inserted in a unit of 5 to 6 cm (FIG.

1-2. 내경 0.8mm, 길이 15cm인 실리콘 튜브에 2-방향 밸브가 부착된 주사기를 연결한 압력장치를 상기 실시예 1-1에서 준비된 유리관을 끼워 준비하였다 (도 1의 B 및 C).
1-2. A pressure device connecting a syringe with a 2-way valve to a silicone tube having an inner diameter of 0.8 mm and a length of 15 cm was prepared by inserting the glass tube prepared in Example 1-1 (FIGS. 1B and 1C).

1-3. 폴리카프로락톤 5g을 50ml 비커에 채우고 120℃에서 서서히 녹이다가, 투명한 액상으로 변하면 상기 실시예 1-2에서 준비된 주사기를 이용하여 유리섬유 사이의 작은 공극에 폴리카프로락톤이 완전히 스며들도록 빨아들였다 (도 2).
1-3. 5 g of polycaprolactone was filled in a 50 ml beaker and slowly dissolved at 120 ° C. When the liquid turned into a clear liquid, the polycaprolactone was sucked into the small pores between the glass fibers using the syringe prepared in Example 1-2 2).

1-4 상기 실시예 1-3에서 만들어진 유리섬유로 채워진 폴리카프로락톤 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 5mm 길이로 잘라 37℃ 초순수에서 48시간 처리하고, 튜브 내부의 인산유리섬유를 모두 녹여내어 인산유리섬유로 인한 다중채널이 형성되도록 하였다 (도 2).
1-4 The polycaprolactone tube filled with the glass fiber prepared in Example 1-3 was separated from the glass tube, cut into a length of 5 mm, treated at 37 ° C in ultrapure water for 48 hours, melted all the phosphate glass fiber inside the tube, So that multiple channels due to glass fibers were formed (Fig. 2).

실험예Experimental Example 1. 생분해  1. Biodegradation 신경도관의Nerve conduit SEMSEM 확인 Confirm

상기 실시예 1에서 제조된 생분해 신경도관의 내부 미세구조를 SEM(scanning electron microscopy)를 이용하여 확인하였고, 결과를 도 3에 나타내었다.The internal microstructure of the biodegradable neural tube prepared in Example 1 was confirmed by scanning electron microscopy (SEM). The results are shown in FIG.

도 3은 SEM 사진으로 A는 신경도관의 단면 사진이고, B는 신경도관 단면의 미세구조를 확대한 사진이며, C와 D는 신경도관의 횡단면의 사진이다.Fig. 3 is a SEM photograph, A is a cross-sectional photograph of a nerve conduit, B is an enlarged microstructure of a nerve conduit section, and C and D are photographs of a cross section of a nerve conduit.

도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 생분해 신경도관 내부의 채널이 원위부부터 근위부까지 연속되어 있는 것을 확인하였다.
As shown in FIG. 3, it was confirmed that the channel inside the biodegradable nerve conduit produced in Example 1 was continuous from the distal portion to the proximal portion.

실험예Experimental Example 2. 신경 세포성장의 측정을 위한 생체 외( 2. In vitro for the measurement of neuronal cell growth inin vitrovitro ) 실험) Experiment

생체 외(in vitro) 실험을 위해 상기 실시예 1에서 제조된 생분해성 신경도관을 횡단으로 자른 후 커버슬립 위에 길이방향으로 배열한 후 바닥을 폴리-L/D-락타이드 (PLDLA)로 붙여 고정시켰다. 신경도관을 붙인 커버슬립을 12 well 배양접시에 넣고 20μg/ml의 폴리-D-라이신으로 4℃에서 하룻밤 코팅하였고, 이후 10μg/ml의 라미닌(Sigma)으로 2시간 코팅하였다. 17일차 Spargue-Dawley 랫드 배아의 뇌로부터 피질(cortex)을 적출한 후 해부현미경하에서 피질을 둘러싼 막들을 제거하였다. 이 후 2.5mg/ml 농도의 콜라게네이즈로 37℃ 항온 수조에서 60분간 처리하였다. 그런 후 낮은 속도로 원심분리하여 콜라게네이즈를 걷어내고 미리 데워진 배양 배지를 넣어주어 콜라게네이즈를 씻어내었다. 배지를 걷어내고 새로 준비한 0.5~1.0ml의 배양배지를 넣고 피질의 뉴런들을 조심스럽게 풀어준 후, 미리 준비해두었던 라미닌/폴리-D-라이신으로 코팅된 커버슬립 위에서 배양하였다. 배양 후 24시간마다 배지를 갈아주었으며 7일을 배양하였다. 생분해 신경도관이 신경세포의 성장에 주는 영향과 축삭성장의 방향성에 어떠한 영향을 주는지 관찰하기 위해 4% 파라포름알데하이드로 30분 고정 후 면역염색을 진행하였다. 1차 항체는 신경세포의 축삭 염색을 위해 mouse SMI312 단클론 항체를 사용하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.For in vitro experiments, the biodegradable nerve conduit prepared in Example 1 was cut in a transverse direction, and then longitudinally arranged on a cover slip. Then, the bottom was fixed with a poly-L / D-lactide (PLDLA) . The cover slip with the nerve conduit was placed in a 12-well culture dish and coated with 20 μg / ml poly-D-lysine overnight at 4 ° C., followed by coating with 10 μg / ml laminin (Sigma) for 2 hours. The cortex was removed from the brain of the 17th day Spargue-Dawley rat embryo and the membranes surrounding the cortex were removed under a dissecting microscope. Thereafter, the cells were treated with collagenase at a concentration of 2.5 mg / ml in a constant temperature water bath at 37 ° C for 60 minutes. They were then centrifuged at low speed to remove the collagenase and wash the collagenase with a pre-warmed culture medium. The medium was removed and freshly prepared 0.5-1.0 ml of the culture medium was added and the cortical neurons were carefully released and then cultured on a cover slip coated with the laminin / poly-D-lysine previously prepared. The culture medium was changed every 24 hours after incubation and cultured for 7 days. Immunohistochemical staining was performed with 4% paraformaldehyde for 30 min to observe the effect of biodegradable neuronal conduits on the growth of neurons and the direction of axon growth. The primary antibody used was mouse SMI312 monoclonal antibody for axonal staining of neurons, and the results are shown in Fig.

도 4는 신경도관의 횡단면에 피질의 뉴런을 배양하여 축삭 성장의 효율과 방향성을 미치는 영향을 공초점 현미경을 통해 관찰한 사진을 나타낸 것이다.FIG. 4 is a photograph of a cortical neuron cultured on a cross section of a nerve conduit and observing the effect of axon growth and orientation on a confocal microscope.

도 4에 나타난 바와 같이, 7일 간의 배양결과에서 생분해 신경도관 위에서 자란 피질의 뉴런이 신경도관 내부의 채널을 따라 축삭이 자라는 것을 확인 할 수 있다.
As shown in Fig. 4, in the result of culturing for 7 days, it can be confirmed that the cortical neurons grown on the biodegradable nerve conduit grow axons along the channel inside the nerve conduit.

실험예Experimental Example 3. 신경재생효과 확인을 위한 생체 내( 3. In vivo for the confirmation of nerve regeneration effect ( inin vivovivo ) 실험) Experiment

생분해성 신경도관이 신경 재생에 미치는 효과를 알아보기 위하여 신경도관을 동물 체내에 이식하는 실험을 수행하였다. To investigate the effect of biodegradable nerve conduction on nerve regeneration, nerve conduit was implanted into an animal body.

동물 체내에 이식하기 위하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 평균 2844±200개의 채널, 직경 1.2mm, 길이 5 mm를 가지는 생분해성 신경도관을 준비하여 직경 1.3mm, 길이 7mm의 PLDLA 튜브 안에 삽입하여 준비하였다 (도 5의 A 및 B). 그 후 12주령 암컷 Spargue-Dawley 랫드를 무작위로 선정하여 고관절로부터 5mm 아래의 좌골 신경을 5mm 길이로 잘라 제거한 후, 상기 생분해성 신경도관을 손상부위에 이식하였다 (도 5의 C). 이때 신경관과 신경이 서로 분리되는 것을 방지하기 위해 미세봉합사(10-0: 0.02 내지 0.029mm 굵기의 나일로 봉합사)를 이용하여 신경관의 양끝을 신경과 180도 간격으로 2 부분을 봉합하여 주었다. A biodegradable nerve conduit having an average length of 2844 ± 200 channels, a diameter of 1.2 mm and a length of 5 mm was prepared in the same manner as in Example 1, and inserted into a PLDLA tube having a diameter of 1.3 mm and a length of 7 mm (FIGS. 5A and 5B). 12-week-old female Spargue-Dawley rats were randomly selected, and the sciatic nerve 5 mm below the hips was cut out to a length of 5 mm, and the biodegradable neural ducts were implanted in the injured area (FIG. At this time, to prevent the neural tube and neuron from being separated from each other, the two ends of the neural tube were sutured at 180 ° intervals using a micro suture (10-0: 0.02-0.029 mm thick nylon suture).

이후 좌골신경의 성장을 확인하기 위해 면역염색을 진행하였다. 이식 1주 후, 5mm 길이의 이식체를 포함한 좌골신경을 적출하고, 4% 파라포름알데하이드에 고정하였다. 이후 다시 30% 스쿠로즈에 3일간 처리 후 16μm의 두께로 동결절편 하였다. 자른 조직은 신경세포의 축삭 염색을 위해 mouse SMI312 단클론 항체를 사용하였고 시반 세포 염색을 위해 rabbit S100 다클론 항체를 사용하였다. 공초점 현미경으로 관찰하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.Immunostaining was then performed to confirm the growth of the sciatic nerve. One week after transplantation, the sciatic nerve including the 5 mm-long graft was removed and fixed in 4% paraformaldehyde. Thereafter, the mixture was treated with 30% sucrose for 3 days and then frozen at a thickness of 16 탆. The cut tissue was used mouse monoclonal antibody SMI312 for axon staining of neurons and rabbit S100 polyclonal antibody was used for staining of the cells at the time. Confocal microscopy was used to observe the results, and the results are shown in Fig.

도 6은 공초점 현미경을 통해 관찰한 사진을 나타낸 것으로 A는 mouse SMI312 단클론 항체로 염색, B는 rabbit S100 다클론 항체로 염색, C는 이를 병합한(Merge) 사진을 나타낸 것이다. FIG. 6 shows photographs taken through a confocal microscope, in which A is a mouse SMI312 monoclonal antibody, B is a rabbit S100 polyclonal antibody, and C is a Merge photograph.

도 6에 나타난 바와 같이, 신경도관의 근위부에 축삭과 시반 세포가 채널을 따라 자라는 것을 확인할 수 있었다.
As shown in FIG. 6, it was confirmed that axons and spermatocytes were growing along the channels in the proximal portion of the nerve conduit.

이상에서 본 발명은 기재된 실시예, 실험예에 대해서만 상세히 설명되었지만 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 명백하다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments.

Claims (8)

유리섬유를 잘라 유리관에 삽입하는 단계;
상기 유리관 내부를 생분해성 소재로 채워 생분해성 튜브를 제조하는 단계; 및
상기 생분해성 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 상기 생분해성 튜브 내부의 유리섬유를 녹이는 단계를 포함하며,
상기 생분해성 소재는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체, 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체, 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것인,
내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관의 제조방법.Cutting the glass fiber into a glass tube;
Preparing a biodegradable tube by filling the inside of the glass tube with a biodegradable material; And
Separating the biodegradable tube from the glass tube and then melting the glass fiber inside the biodegradable tube,
Wherein the biodegradable material is selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymer, polylactic acid-caprolactone copolymer, polyhydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid copolymer, Ester and poly-L / D-lactide (PLDLA).
A method of manufacturing a biodegradable neural conduit having a microstructured channel therein. 청구항 1에 있어서,
상기 유리섬유의 직경은 5 내지 25um인 것을 특징으로 하는 신경도관의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the glass fiber has a diameter of 5 to 25 mu m. 청구항 1에 있어서,
상기 유리관에 삽입되는 유리섬유는 1500 내지 3500 가닥인 것을 특징으로 하는 신경도관의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the glass fiber to be inserted into the glass tube has 1500 to 3500 fibers. 청구항 1에 있어서,
상기 생분해성 소재는 폴리카프로락톤이며,
상기 생분해성 튜브를 제조하는 단계는 폴리카프로락톤을 60 내지 120℃에서 녹여 유리관 내부에 채우는 것을 특징으로 하는 신경도관의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the biodegradable material is polycaprolactone,
Wherein the step of preparing the biodegradable tube comprises dissolving the polycaprolactone at 60 to 120 DEG C to fill the inside of the glass tube. 청구항 4에 있어서,
상기 생분해성 소재는 폴리카프로락톤이며,
상기 생분해성 튜브를 제조하는 단계는 투명한 폴리카프로락톤을 유리관 내부에 채우는 것을 특징으로 하는 신경도관의 제조방법.The method of claim 4,
Wherein the biodegradable material is polycaprolactone,
Wherein the step of preparing the biodegradable tube comprises filling the transparent polycaprolactone inside the glass tube. 청구항 1에 있어서,
상기 생분해성 튜브 내부의 유리섬유를 녹이는 단계는 초순수로 유리섬유를 녹이는 것을 특징으로 하는 신경도관의 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the step of melting the glass fibers in the biodegradable tube dissolves the glass fiber with ultrapure water. 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체, 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체, 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하며,
내부에 직경 5 내지 25um의 채널을 갖는 생분해성 신경도관Polyacrylic acid-glycolic acid copolymer, polylactic acid-caprolactone copolymer, polyhydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid copolymer, polyphosphoester and poly-L / D-lactide (PLDLA), and more preferably,
A biodegradable neural conduit having a channel of between 5 and 25 < RTI ID = 0.0 > um < 청구항 7에 있어서,
상기 신경도관은 내부에 1500 내지 3500개의 채널을 갖는 것을 특징으로 하는 신경도관.The method of claim 7,
Wherein the nerve conduit has between 1500 and 3,500 channels therein.
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