KR20150102102A - 종양, aids 및 백혈병의 치료를 위한 지지 요법으로 사용하기 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항종양 화학요법 치료, 후천면역결핍증후군 치료 및 백혈병 치료에서 지지 요법으로 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 적어도 하나의 고무, 바람직하게는 알기네이트 및/또는 젤, 바람직하게는 젤과 혼합된, 락토바실러스 펜토수스 종에 속하고 항바이러스 및 항박테리아 활성을 갖는 박테리아 균주, 및 틴달화된 박테리아 세포에서 내재화된 고도로 생체이용 가능한 아연을 포함한다.
Description
본 발명은 항종양 화학요법 치료, 후천면역결핍증후군 치료, 및 백혈병 치료에서 지지 요법으로 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 적어도 하나의 고무, 바람직하게는 알기네이트 및/또는 젤, 바람직하게는 젤과 혼합된, 락토바실러스 펜토수스(Lactobacillus pentosus) 종에 속하고 항바이러스 및 항박테리아 활성을 갖는 박테리아 균주, 및 틴달화된 박테리아 세포(tyndalized bacterial cell)에 내재화된 고도로 생체이용 가능한 아연을 포함한다.
화학요법은 면역계 활성을 감소시키는 것으로 공지되어 있으며, 결핍 면역계는 박테리아 및 바이러스 감염으로부터 유기체를 보호할 수 없다.
또한, 화학요법(chemo)은 종양에 대해 유력한 효과를 갖는 것으로 공지되어 있으나, 불행하게도, 이는 또한 모든 조직이지만 주로 점막염, 구역, 구토, 설사, 영양 장애 및 이에 따른 영양실조를 야기하는 장과 같은 조직 중 일부에서 건강한 조직에 대한 부작용을 갖는다.
물론 특정 범위 내에서 지지 요법에 의한 화학요법의 유해 효과와 대비될 수 있는 요법이 수행되지 않는 경우 유효 화학요법 용량을 투여하는 것이 가능하지 않을 것이다.
따라서, 화학요법에 대한 지지 요법, 특히 식도, 위 및 장 점막에 대해 야기된 손상에 대한 지지 요법이 여전히 필요하며, 따라서, 상기 점막이 적합하게 보호되어야 하는 것이 절대적으로 필요하다.
또한, 화학요법에 대한 지지요법, 특히 면역계에 대한 지지요법이 여전히 필요한데, 이는 화학요법이 면역계의 효과의 감소를 수반하며, 이는 박테리아 및 바이러스 감염의 발생을 야기시키는 박테리아 및 바이러스에 대한 유기체의 취약성을 발생시키기 때문이다.
길고 심층적인 연구 활동 후, 본 출원인은 강한 항바이러스 활성을 갖는 박테리아 균주를 확인하고 선택하였다. 본 출원인에 의해 선택된 박테리아 균주는 현저한 항바이러스 활성을 넘어 강한 항박테리아 활성을 갖는데, 이는 이것이 항박테리아 활성을 갖는 박테리오신 및/또는 과산화수소 및/또는 대사물을 생성시킬 수 있기 때문이다.
따라서, 본 출원인에 의해 선택된 균주는 독특한데, 이는 이것이 동시에 항바이러스 및 항박테리아 활성을 발휘할 수 있기 때문이다.
본 출원인에 의해 선택된 박테리아 균주는 면역계에 대해 현저한 자극 활성을 나타내어, 인터루킨 17, 특히 인터루킨 17A(IL-17A) 및 감마-인터페론의 내인성 생성을 발생시킨다.
인터루킨 IL-17A는 종양 세포가 위치된 영역에서 혈관에 대한 혈관화 활성을 발휘할 수 있다. 혈관에서의 더 강한 혈액 순환 또는 혈관화는 전이의 발생을 억제시키는데, 이는 종양 세포가 더욱 국소화되고 결집되기 때문이다. 또한, 상기 언급된 전혈관형성 효과는 화학요법 치료제가 종양 덩어리에 더 잘 침투하도록 하며, 치료제가 더 효과적이고 국소화되도록 한다. 또한, 감마-인터페론은 항바이러스 능력을 갖는다.
본 출원인은 선택된 박테리아 균주가 면역계(IS)를 활성화시키고 자극하여, 인터루킨 17, 특히 인터루킨 17A(IL-17A) 및 감마-인터페론의 더 높은 내인성 생성을 야기시킬 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 항바이러스 활성(사이토카인 생성) 및 항박테리아 활성(박테리오신 생성)을 갖는 락토바실러스 렌토수스 종에 속하는 박테리아 균주이다.
한 구체예에서, 락토바실러스 펜토수스 종에 속하고, 항바이러스 및 항박테리아 활성을 갖는 박테리아 균주는 부다페스트 조약에 따라 Probiotical SpA에 의해 2008년 11월 14일에 기탁된 수탁번호 DSM 21980을 갖는 락토바실러스 펜토수스 LPS01이다.
또한, 본 출원인은 IS 활성화가 B. 락티스 종에 속하는 균주, 바람직하게는 참조로서 본원에 포함되는 유럽 특허 출원 번호 08789404호의 목적인 2005년 12월 23일에 DSMZ에 기탁된 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactic) Bb 1 균주 DSM 17850에 속하는 세포인 틴달화된 박테리아 세포에 내재화된 아연으로 수득된 매우 높은 생체이용률을 갖는 아연에 의해 수행될 수 있는 것을 발견하였다.
실제로, 본 출원인은 틴달화된(비활성화된) 세포에 내재화된 고도로 생체이용 가능한 아연이 IS, 특히 인터루킨 IL-17A 및 감마-인터페론과 같은 비독성의 내인성 사이토카인을 생성하는 T-림프구를 생성시키는 것으로 지정된 가슴샘을 활성화시키는 것을 발견하였다. 전반적으로 이러한 메커니즘은 수탁번호 DSM 21980을 갖는 박테리아 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01으로 인해 활성화된다.
수탁번호 DSM 21980을 갖는 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01은 장구균, 대장균군 및 대장균과 같은 그람-음성 박테리아에 의해 야기된 감염의 치료에 적합하다. 사실, 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01 DSM 21980은 약 1x108 CFU/g의 충전으로 표적 병원체 대장균 ATCC 8739, 대장균 ATCC 10536, 대장균 ATCC 35218 및 대장균 ATCC 25922에 대해 과산화수소, 박테리오신 및 대사물을 생성함으로써 성공적으로 시험되었다.
수탁번호 DSM 21980을 갖는 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01은 시험관내 증식 및 건강한 공여자로부터의 PBMC 세포로부터의 사이토카인의 방출을 조절하는 이의 능력을 평가하기 위해 시험되었다. PBMC 세포는 인간 말초 혈액으로부터 분리되었고, 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01 DSM 21980과 공동 배양되었다. 다양한 집단의 면역 세포의 특이적 자극 및 내인성 사이토카인의 분비가 FACS 및 ELISA에 의해 각각 모니터되었다. 통계 값을 갖는 결과는 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01 DSM 21980이 IL-17A(표 A) 및 IFN-γ(표 B)에 대한 강한 증가와 함께 내인성 Th1 사이토카인의 현저한 분비를 유도하는 것을 나타낸다.
IL-17A 사이토카인의 투여가 배양 5일 후에 3개의 단일 박테리아 균주 L. 살리바리우스 DLV1 DSM 25138, L. 살리바리우스 LS01 DSM 22775 및 L. 펜토수스 LPS01 DSM 21980으로 자극된 PBMC로부터의 상층액에서 이루어졌다. IL-17A(pg/ml)로 표현된 통계 값을 갖는 결과가 하기 표 A에 제시된다.
표 A
분석된 3개의 박테리아 균주는 IL-17A 사이토카인을 조절하는 상이한 능력을 나타내었고, 특히, L. 살리바리우스 DLV1 DSM 25138 및 L. 살리바리우스 LS01 DSM 22775에 대해서는 효과가 없는 반면, L. 펜토수스 LPS01 DSM 21980에 대해, 이는 기저 상태(기저)와 관련하여 IL-17A의 분비를 매우 증가시켰다.
감마-인터페론의 투여가 인간 말초 혈액으로부터 분리되고, 균주 L. 플란타룸 LP01(LMG P-21021) 및 균주 L. 펜토수스 LPS01 DSM 21980과 공동 배양된 PBMC에서 이루어졌다. IFN-감마(pg/ml)로 표현된 통계 값을 갖는 결과가 하기 표 B에 제시된다.
표 B
균주 L. 펜토수스 LPS01 DSM 21980은 대조군보다 10배 높은 감마 감마-인터페론을 자극하는 능력을 나타낸다.
유리하게는, 내인성 사이토카인의 생성은 주입에 의해 투여되는 외인성 사이토카인과 달리 독성을 수반하지 않는다.
본 발명의 목적은 첨부된 청구항에 청구된 바와 같은 특징을 갖는 약학적 조성물 또는 식품 조성물 또는 식품 보충제를 포함하는 조성물 또는 의학 장치를 포함하는 조성물(이하, 본 발명에 따른 조성물로 언급됨)이다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 항종양 화학요법 치료, 후천면역결핍증후군 치료 및 백혈병 치료에서 지지 요법으로 유용하게 적용된다.
본 발명에 따른 조성물은 고무, 바람직하게는 알기네이트 또는 이의 유도체 및/또는 젤, 바람직하게는 알로에 젤 또는 이의 유도체를 포함한다.
알기네이트 또는 이의 유도체는 바람직하게는 소듐 알기네이트이다.
알로에-기반 제품 또는 이의 유도체는 바람직하게는 알로에 아르보레센스(Aloe arboresens), 바람직하게는 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스이다. 알로에 아르보레센스는 바람직하게는 동결건조된 형태이다.
알기네이트 및 알로에-기반 제품 둘 모두는, 이들이 정제 또는 과립을 삼키거나 과립 또는 분말 조성물을 용해시키기 위해 사용되는 타액 또는 물과 접촉한 후, 젤을 발생시킬 수 있다. 젤 형태의 알기네이트 또는 알로에-기반 제품은 식도, 위 및 위장관에서 기계적 효과를 가질 수 있거나 점막을 보호할 수 있다.
알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트는 기계적 항-역류, 항-식도염 및 항-위염 활성을 가지며, 화학요법 치료의 부작용이 종양 질병으로 고통받는 환자들에게 더욱 용인되도록 만들 수 있다.
알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결 건조된 형태의 알로에 아르보레센스는 식도, 위 및 장 점막의 물리적 보호의 기계적 기능을 갖는다. 또한, 알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결건조된 형태이고 젤 형태로 재구성된 알로에 아르보레센스는 식도 및 위장관 둘 모두에서 병원성 균주, 특히 편모 병원성 균주의 부착 능력을 감소시킬 수 있다. 최종적으로, 알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결 건조된 형태이고, 젤 형태로 재구성된 알로에 아르보레센스는 위 및 장 투과성을 감소시킬 수 있다.
식도, 위 및 장 점막을 코팅하고, 편모 병원체의 부착 능력을 감소시킴으로써 알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결 건조된 형태이고 젤 형태로 재구성된 알로에 아르보레센스는 화학요법 치료제의 부작용(박테리아 감염)이 종양 질병으로 고통받는 환자에게 더욱 용인되도록 만들 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 1:50(알기네이트:알로에) 내지 50:1, 바람직하게는 1:30(알기네이트:알로에) 내지 30:1의 중량비의 소듐 알기네이트 및 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트, 및/또는 알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스와 회합된 일부 박테리아 균주를 추가로 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트, 및/또는 알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스와 회합된 항바이러스 및 항박테리아 활성을 갖는 락토바실러스 펜토수스 종에 속하는 박테리아 균주를 포함하며, 상기 균주는 Probiotical SpA에 의해 2008년 11월 14일에 기탁된 수탁번호 DSM 21980을 갖는 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01이다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트, 및/또는 알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스와 회합된 틴달화된 박테리아 세포에 내재화된 고도로 생체이용 가능한 아연과 회합된 박테리아 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01 DSM 21980을 포함한다.
본 출원인은 틴달화된(비활성화된) 세포의 형태에서 아연을 고도로 생체이용 가능하게(내재화) 만들 수 있는 일부 박테리아 균주를 선택하였다. 이러한 형태의 아연은 고도로 생체이용 가능하며, 유기체에 의해 더욱 용이하게 그대로 흡수될 수 있다. 유기체에 의해 생체이용 가능하고 용이하게 흡수 가능하게 된 아연 이온은 림프구의 형성/생성을 담당하는 가슴샘에 대해 중요한 역할 및 작용을 한다.
아연 이온을 내재화시키는 상기 박테리아 균주는 2007년 7월 13일에 DSMZ에 기탁된 균주 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus) ST16 BM DSM 19526 및 2005년 12월 23일에 DSMZ에 기탁된 균주 비피도박테리움 락틱 Bb 1 DSM 17850을 포함하거나, 대안으로서 이들로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 조성물은 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트, 및/또는 알로에-기반 제품, 바람직하게는 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스와 회합된 2007년 7월 13일에 DSMZ에 기탁된 균주 스트렙토코쿠스 써모필루스 ST16 BM DSM 19526 및 2005년 12월 23일에 DSMZ에 기탁된 균주 비피도박테리움 락틱 Bb 1 DSM 17850을 포함하거나 대안적으로 이들로 구성된 군으로부터 선택된 틴달화된 박테리아 세포 내에 내재화된 고도로 생체이용 가능한 아연과 회합된 박테리아 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01 DSM 21980을 포함한다.
본 발명의 목적은 항종양 화학요법 치료, 후천면역결핍증후군 치료, 및 백혈병 치료에서 지지 요법으로 사용하기 위한 조성물이며, 상기 조성물은 Probiotical SPA에 의해 2008년 11월 14일에 기탁된 수탁번호 DSM 21980을 갖는 박테리아 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01을 포함한다. 조성물은 1x108 내지 1x1011 CFU/조성물 g의 양으로 상기 균주를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 틴달화된 박테리아 세포에 내재화된 고도로 생체이용 가능한 아연을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 틴달화된 박테리아 세포는 2007년 7월 13일에 DSMZ에 기탁된 균주 스트렙토코쿠스 써모필루스 ST16 BM DSM 19526 및 2005년 12월 23일에 DSMZ에 기탁된 균주 비피도박테리움 락틱 Bb 1 DSM 17850을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 고무, 바람직하게는 식물성 고무를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 식물성 고무는 적어도 하나의 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트이다.
다른 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 젤을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 젤은 알로에 젤, 바람직하게는 알로에 아르보레센스 젤이다. 추가로 더 바람직하게는, 상기 알로에 젤은 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스 젤이다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 수탁번호 DSM 21980을 갖는 박테리아 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01; 수탁번호 DSM 19526을 갖는 균주 스트렙토코쿠스 써모필루스 ST16 BM 및 수탁번호 DSM 178505를 갖는 균주 비피도박테리움 락틱 Bb 1을 포함하는 군으로부터 선택된 아연 이온을 내재화시키는 적어도 하나의 박테리아 균주; 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트 및 알로에 아르보레센스, 바람직하게는 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스 기반 제품을 포함한다.
Claims (9)
- 항종양 화학요법 치료, 후천면역결핍증후군 치료, 및 백혈병 치료에서 지지 요법으로 사용하기 위한 조성물로서, Probiotical SpA에 의해 2008년 11월 14일에 기탁된 수탁번호 DSM 21980을 갖는 박테리아 균주 락토바실러스 펜토수스(Lactobacillus pentosus) LPS01을 포함하는, 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 틴달화된 박테리아 균주(tyndalized bacterial strain) 내에 내재화된 고도로 생체이용 가능한 아연을 추가로 포함하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 틴달화된 박테리아 세포가 2007년 7월 13일에 DSMZ에 기탁된 균주 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus) ST16 BM DSM 19526 및 2005년 12월 23일에 DSMZ에 기탁된 균주 비피도박테리움 락틱(Bifidobacterium lactic) Bb 1 DSM 17850을 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 고무, 바람직하게는 식물성 고무를 추가로 포함하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 식물성 고무가 적어도 하나의 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트인 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 젤을 추가로 포함하는 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 젤이 알로에-기반 젤, 바람직하게는 알로에 아르보레센스(Aloe arboresens)를 기반으로 한 젤인 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 알로에-기반 젤이 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스를 기반으로 한 젤인 조성물.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 수탁번호 DSM 21980을 갖는 박테리아 균주 락토바실러스 펜토수스 LPS01; 수탁번호 DSM 19526을 갖는 균주 스트렙토코쿠스 써모필루스 ST16 BM 및 수탁번호 DSM 178505를 갖는 균주 비피도박테리움 락틱 Bb1을 포함하는 군으로부터 선택된, 아연 이온을 내재화시키는 적어도 하나의 박테리아 균주; 알기네이트, 바람직하게는 소듐 알기네이트 및 알로에 아르보레센스, 바람직하게는 동결건조된 형태의 알로에 아르보레센스를 기반으로 한 제품을 포함하는 조성물.
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