KR20150087246A - 4-(사이클로프로필메톡시)-n-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법 - Google Patents

4-(사이클로프로필메톡시)-n-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 염기 또는 수화물 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하기 위한 신규 방법, 및 또한 이 제조 방법에서 유용한 몇몇 신규 합성 중간체에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 4-(CYCLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLORO-1-OXIDO-4-PYRIDYL)-5-METHOXYPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE}
본 발명은 화합물 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 제조하기 위한 신규 방법, 및 또한 본 제조 방법에서 유용한 몇몇 신규 합성 중간체에 관한 것이다.
화합물 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드 및 제조 방법은 문헌 WO 제95/04045호에 기재되어 있다. 본 발명의 대상은 원하는 화합물을 다량으로 생성하기 위하여, 그리고 충분히 순수한 형태로, 즉 원치 않는 부산물을 형성하지 않고 본 화합물을 얻기 위하여 산업적 규모에 적합할 수 있는 신규하고, 강력한 합성 방법이다.
본 발명은 하기 화학식에 대응하는 화합물 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드(화합물 1)를 염기 또는 수화물 형태로, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
문헌 WO 제95/04045호는 치환체의 특정 조합에 따라 화학식 1의 화합물을 정의할 수 있는 화학식 I에 대응하는 화합물 세트를 얻기 위한 몇몇 일반적인 접근 경로를 기재한다.
WO 제95/04045호에 기재되어 있는 제1 접근에 따르면, 이하의 반응식에서, 일반 화학식 I의 화합물은 일반 화학식 II의 화합물을 일반 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
Figure pct00002
이 반응식에서, R1, R2, R3, Q1, Q2, Q3, Z1 및 Z2는 WO 제95/04045호에 기재되어 있다. X는 할로겐 원자를 나타낸다. 반응은 염기, 예컨대 알칼리금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 또는 아민, 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, 선택적으로 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 일어난다.
대안적으로, 일반 화학식 I의 화합물은 일반 화학식 II의 화합물을 다음의 일반 화학식 IV의 R4CONHR3의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있으며, 이때, R4는 5 개까지의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 사이클로알킬기를 나타낸다.
일반 화학식 II의 화합물은 이하의 일반 화학식 XIX의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
Figure pct00003
일반 화학식 XIX의 화합물은 이하의 일반 화학식 XVIII의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
Figure pct00004
문헌 WO 제95/04045호에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 작업 조건은 제한적이며, 안정성의 이유로 산업적 규모로 바꿀 수 없고, 더 나아가 상기 조건은 제거하기가 어려운, 화합물 1의 트리클로로 불순물의 형성을 수반한다.
화학식 1의 화합물은 또한 반응식 1에 의해 예시되는 11-단계 방법에 따라 얻어질 수 있다. 이 방법에 따르면, 최종 화합물은 브로모메틸사이클로프로판을 이용하는 디하이드로피리디논 에스테르(5)의 알킬화 단계 다음, 비누화 후에 모노아세틸화된 3,5-디클로로아미노피리딘 N-옥시드를 이용하는 아미드화를 통해 얻어진다.
반응식 1
Figure pct00005
본 발명의 다양한 양태는 단계의 수를 감소시키고, 대규모로 본 방법을 산업적으로 이용가능하게 만들며, 불순물의 양을 감소시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법을 최적화할 수 있게 한다.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법은 이하의 반응식 2에 나타낸 단계 a) 내지 단계 c)를 포함한다.
반응식 2
Figure pct00006
본 발명의 제1 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물의 합성은 메틸사이클로프로판 유도체를 이용하는, 더 구체적으로는 메틸사이클로프로판 브로마이드를 이용하는 화합물 5(2-하이드록시메틸-5-메톡시-4-피리드-(1H)-온)의 직접적 O-알킬화를 수행함으로써 단순화되었다(반응식 3). 이는 메틸화 및 카복실레이트의 탈메틸화 순서(반응식 1)를 회피하게 하고, 따라서 화합물 2(4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카복실산)를 야기하는 단계의 수를 감소시킬 수 있게 한다.
반응식 3
Figure pct00007
반응식 3에 따른 합성은 또한 디하이드로피리미디논 유사체 5의 N-알킬화와 O-알킬화 간의 선택성 문제를 가진다. 본 발명자는 작업 조건의 작용으로서, O-알킬화 생성물 4의 매우 우세한 형성쪽으로 반응을 향하게 할 수 있었다. 구체적으로, 본 발명자들은 반응식 3의 단계 c)에서 정의된 바와 같은 혼합물의, 예를 들어 80℃에서의 고온 가열이 60% 초과의 O-알킬화 생성물을 얻을 수 있게 한다는 것을 입증하였다. 본 발명자들은 또한 메틸사이클로프로판 브로마이드가 고온까지, 예를 들어 80℃까지 사전가열된 반응 혼합물 내로 뜨거운 상태로 도입될 때에 이 수율이 증가된다는 것을 나타내었다. 이후의 방법에서, "엔올레이트/아미드" 평형 상태는 거의 배타적으로 O-알킬화 생성물 4를 야기하는 알콕시드의 형성쪽으로 분명하게 이동된다.
따라서 이러한 신규 합성 경로(반응식 3)는 단계 수를 11로부터 7로 감소시킴으로서 전체 수율이 3.5% 대신 15%인 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있게 한다(반응식 1).
본 발명에 따른 방법의 다른 이점은 디하이드로피리디논 중간체(화합물 5)의 O-알킬화를 위한 단계의 선택성에서의 획득물이 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않는 상대적으로 순수한 생성물을 야기한다는 점이다.
이들 결과는 상기 합성을 가능한 작업 단위(OU) 조립체에 적합하게 만든다.
이러한 제1 양태에 따르면, 본 발명은 또한 중간체 생성물로서 유용한 CH2OH 중간체인 화합물 4, 즉 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-하이드록시메틸피리딘에 관한 것이다.
Figure pct00008
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명자들은 또한 이하의 반응에 따르는 "원-포트(one-pot)" 방법을 통해 화합물 4로부터 화합물 2를 야기하는 방법의 단계 b)를 최적화하였다(반응식 4).
반응식 4
Figure pct00009
본 발명의 제3 양태에 따르면, 산업화에 적합한 신규 대안 방법이 단계 a)에 대해 개발되었다.
제1 방법은 산과 N-옥시드 간의 n-프로필포스폰 무수물(T3P)의 사이클릭 트리머를 이용하는 아미드화 반응을 수반한다(반응식 5).
반응식 5
Figure pct00010
T3P는 순수한 형태로 또는 (예를 들어, 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트 또는 임의의 기타 다른 혼합가능한 용매 중에서) 용액으로서 상업적으로 입수가능한 산업적으로 제조된 시약(Clariant)이다.
더 나아가, 약 75℃에서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP/최소 0.2 당량)의 존재 하에, 모든 디아실은 약 80%의 수율로 그리고 마이크로분석 등급에서 수성 매질 중에서의 단순한 침전 및 이소프로판올로부터의 재결정화에 의해 단리되는 최종 생성물로 전환된다(반응식 6).
시약 T3P의 사용 및 DMAP를 이용하는 촉매 작용의 사용으로 인간용으로 의도된 배취 제조에 충분한 품질을 얻는다.
반응식 6
Figure pct00011
대안적으로, 제2 방법은 산 이미다졸리드와 N-옥시드 간의 결합 반응을 수반한다(반응식 7).
반응식 7
Figure pct00012
이러한 매우 편리한 활성화 방법은 염화티오닐과 같은 부식성 시약의 사용을 회피하게 할 수 있고, 이미다졸리드가 대응하는 산 염화물보다 물에 덜 민감하기 때문에 덜 급격한 물 배제 조건 하에서 작업할 수 있게 한다.
이미다졸리드는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메틸-THF 중의 카보닐디이미다졸(CDI)의 존재 하에 산을 가열함으로써 제조되고, 냉각 여과에 의해 단리된다. 형성된 이미다졸은 가용성으로 남아있고, 따라서 제거된다. N-옥시드의 음이온은 유기마그네슘 시약을 사용하는 탈보호에 의해 얻어진다. 염화 사이클로헥실마그네슘(CyMgCl) 또는 염화이소프로필마그네슘(iPrMgCl)은 사용에 적합하고, 이들 시약은 산업적 규모로 저렴하게 이용가능하다. 안전성의 이유로, N-옥시드의 탈보호 동안 가연성 기체인 프로판의 형성을 야기하는 iPrMgCl보다 CyMgCl이 바람직하다.
이미다졸리드와의 결합은 THF 중의 환류에 의해 수행된다(4 시간 내지 5 시간). 예상된 생성물은 수성 가수분해(인산마그네슘의 공침전 위험 때문에 인산염보다 선호되는 수성 NH4Cl) 후에 추출되고, 재결정화에 의해 정제된다(iPrOH 또는 n-PrOH).
본 발명의 다른 대상은 다음의 화학식을 갖는 화학식 6의 이미다졸리드 중간체에 관한 것이다.
Figure pct00013
대안적으로, 제3 방법은 화학식 2의 화합물의 카보디이미드 및 화합물 3의 N-Boc 유도체(N-Boc-디클로로피리드옥시드)를 이용하는 아미드화를 수반한다. 화학식 1의 화합물은 산성 매질 중에서 Boc 기의 가수분해에 의해 얻어진다(반응식 8).
반응식 8
Figure pct00014
전구체 N-Boc-디클로로피리드옥시드는 다음의 2 가지 방법에 따라 합성될 수 있다(반응식 9):
1) 디클로로피리드옥시드로부터 Boc2O를 이용하는 처리(2 당량/실온/3 시간) 후, 메탄분해를 통한 모노-탈보호를 통해: 이 방법은 디클로로피리드옥시드가 Boc2O에 대해 아미노디클로로피리딘보다 훨씬 더 반응성이기 때문에, 방법 2)보다 바람직하다.
2) 4-아미노-3,5-디클로로피리딘으로부터, Boc2O를 이용하는 처리(4 당량/환류 THF/30 시간), 메탄분해를 통한 모노-탈보호, 그 다음에 메타-클로로퍼벤조산을 이용하는 N-산화에 의해.
Figure pct00015
본 발명의 다른 대상은 화학식 7의 중간체, 즉 다음의 화학식을 갖는 화합물 1의 N-Boc 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00016
본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법은 이하의 반응식 2에 나타낸 단계 a) 내지 단계 c)를 포함한다.
반응식 2
Figure pct00017
본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법은 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
● 단계 a) 선택적으로 DMPA를 이용하는 촉매작용의 존재 하에서 결합 반응
○ n-프로필포스폰 무수물 T3P의 사이클릭 트리머를 이용; 또는
○ 화합물 3 또는 이의 N-Boc 유도체와 함께 카보닐디이미다졸(CDI)을 이용.
● 단계 b): "원-포트" 산화 반응
● O-알킬화의 단계 c): DMF(디메틸포름아미드)와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 화학식 5 의 화합물 2-하이드록시메틸-5-메톡시-4-피리드-(1H)-온과 메틸사이클로프로판 유도체, 예컨대 메틸사이클로프로판 브로마이드, 및 탄산세슘과 같은 염기의 반응.
대안적으로, 단계 b) 및 단계 c)는 화합물 4를 단리시키지 않고 수행될 수 있다.
정의
용어 "염기"는 염화사이클로헥실마그네슘, 염화이소프로필마그네슘 또는 염화벤질마그네슘과 같은 유기마그네슘 시약; 헥실리튬; 수화물; 또는 탄산세슘을 의미한다.
용어 "극성 비양성자성 용매"는 에테르, 예컨대 THF(테트라하이드로푸란), MeTHF(메틸테트라하이드로푸란), DME(디메톡시에탄), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르) 또는 디옥산, 염소화된 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 아미드, 예컨대 DMF(디메틸포름아미드), DMAC(디메틸아세트아미드) 또는 NMP(N-메틸피롤리돈)를 의미한다.
용어 "비극성 비양성자성 용매"는 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 자일렌 또는 클로로벤젠 및 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 의미한다.
용어 "극성 양성자성 용매"는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올을 의미한다.
용어 "강산"은 염산, 황산, 설폰산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 인산 또는 아세트산을 의미한다.
본 발명의 다른 대상은 상기 및 이하에 기재된 바와 같은 단계 a), 단계 b) 또는 단계 c) 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하거나, 단계 a) 내지 단계 c)를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 단계 c)가 직접적 O-알킬화인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명의 다른 대상은 단계 c)를 포함하거나 또는 단계 a) 내지 단계 c)를 포함하되, 알킬화제가 메틸사이클로프로판 브로마이드인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 다른 대상은 단계 c)를 포함하거나 또는 단계 a) 내지 단계 c)를 포함하되, 염기가 탄산세슘인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 다른 대상은 단계 c)를 포함하거나 또는 단계 a) 내지 단계 c)를 포함하되, 극성 비양성자성 용매가 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명의 다른 대상은 단계 c)를 포함하거나 또는 단계 a) 내지 단계 c)를 포함하되, O-알킬화 반응이 적어도 80℃의 온도에서 일어나는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명의 다른 대상은 단계 c)를 포함하거나 또는 단계 a) 내지 단계 c)를 포함하되, 디메틸포름아미드 및 탄산세슘은 적어도 80℃의 온도까지 사전가열되고, 메틸사이클로프로판 브로마이드는 뜨거운 상태로 도입되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 단계 b)가 "원-포트" 단계인 것을 특징으로 하는 1의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 단계 a)가 n-프로필포스폰산 무수물(T3P)의 사이클릭 트리머를 이용하는 아미드화 단계인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 이 단계는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행된다.
본 발명의 다른 대상은 단계 a)가 화합물 2의 이미다졸리드(4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-피리딘카복실산 이미다졸리드)와 모노아세틸화된 3,5-디클로로아미노피리딘 N-옥시드 간의 결합 단계인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 이 단계는 염화사이클로프로필마그네슘의 존재 하에서 수행된다.
본 발명의 다른 대상은 단계 a)가 화합물 2(4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-피리딘카복실산)와 화합물 3(3,5-디클로로아미노피리딘 N-옥시드)의 N-Boc 유도체 간의 카보이미드 - 매개 아미드화 단계인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 이 단계는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행된다.
본 발명의 다른 대상은 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 화학식 6의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 화학식 7의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 대상은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법에서 중간체 화합물로서 화학식 4, 6 및 7의 화합물 중 하나 이상의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양태 중 하나에 따르면, 특히 다음의 불순물을 확인할 수 있다:
● 화합물 I.1: 4-(사이클로부틸옥시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드
분자식: C16H15Cl2N3O4, 상대 분자 질량: 384.22
Figure pct00018
● 화합물 I.2: 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카복실산 (4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카보닐)-(3,5-디클로로-1-옥시-4-피리딜)아미드
분자식: C27H26Cl2N4O7, 상대 분자 질량: 589.44
Figure pct00019
● 화합물 I.3: 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드
분자식: C16H15Cl2N3O3, 상대 분자 질량: 368.22
Figure pct00020
이들 화합물 중 하나 이상의 확인은 본 발명에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법의 마커로서 유용할 수 있다.
특허청구된 방법에 따른 제조의 상세한 예를 이하에 기재한다. 이들 예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 예시하는 것이다.
실시예 1: 직접적 O-알킬화에 의한 CH 2 OH 중간체(4- 사이클로프로필메톡시 -5-메톡시-2- 하이드록시메틸피리딘 , 화합물 4)의 합성
10 용적의 DMF 중에서 2-하이드록시메틸-5-메톡시-4-피리드-(1H)-온(화합물 5), 탄산세슘(1.5 당량)과 브로모메틸사이클로프로판(1 당량)의 혼합물을 80℃(15 분)에서 가열함으로써, N-알킬화 생성물(30% 내지 40%)과 O-알킬화 생성물(60% 내지 70%)의 혼합물이 형성된다.
Figure pct00021
반면에, 화합물 5 를 Cs2CO3의 존재 하에 DMF 중에서 80℃까지 사전가열하고, 메틸사이클로프로판 브로마이드가 뜨거운 상태로 도입된다면, 예상한 O-알킬화 생성물이 거의 배타적으로 형성되며, 엔올레이트/아미드 평형 상태는 이 조건 하에서 알콕시드의 형성쪽으로 분명하게 이동된다.
Figure pct00022
나타날 수 있는 가능한 미량의 N-알킬화 생성물은 처리 동안 물로 세척함으로써 제거되는데, 이는 이 방법을 OU 조립체에 적합하게 만든다. 화합물 4의 수율은 75% 이상이다.
실시예 2: 4- 사이클로프로필메톡시 -5- 메톡시피리딘 -2- 카복실산의 합성
7 용적의 DMF 중에서 메톡시피리돈 일수화물(OU)을 함유하는 현탁액을 농축하고 나서, DMF와 함께 진공 하에서 증류에 의해 2 용적으로 건조시킨다. 탄산세슘(1.1 당량/건조)을 첨가한 후에, 이 현탁액을 약 85℃까지 사전가열한다. 이 온도에서, 브로모메틸사이클로프로판을 약 30 분에 걸쳐 첨가한다(1.05 당량/건조 - 발열 반응). 실온까지 냉각시킨 후에, 무기염을 여과에 의해 제거하고, DMF를 자일렌과 함께 공비 비말동반에 의해 증류시킨다. 농축물을 염화메틸렌 중에서 취하고 나서, 물로 세척한다. 예상한 생성물 4(약 0.5 M에서 8 용적/약 80%의 수율)를 포함하는 클로로메틸렌 추출 상을 다음 단계에 있어서 얻은 대로 사용하였다.
사이클로프로필피리디놀(OU), 중탄산나트륨(1.0 당량), 브롬화나트륨(0.5 당량) 및 4-아세트아미도-TEMPO(0.04 당량)를 함유하는 염화메틸렌(약 15 m/m%의 자일렌에서 약 8 용적)/물(20 용적)의 2 상 시스템에 0℃ 내지 5℃에서 약 1 시간에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 약 2 M(2.4 당량/5.9 용적)로 수성 표백제 용액을 첨가한다. 0℃ 내지 5℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 과량의 산화제를 2 M 티오황산나트륨 수용액(qs, 즉 기재된 본 경우에 있어서 0.6 용적)을 이용하여 중화시킨다. 실온까지 냉각 및 침강에 의한 상 분리 후에, 수성상을 표준압력에서 농축시키고(12 용적), 카복실산나트륨 침전물을 여과하여 제거하고 나서, 40℃에서 물(약 8 용적) 중에서 재용해시켰다. 황산을 이용하여 약 4 내지 5의 pH까지 산성화 후에, 화합물 2를 약 69%의 수율로 40℃에서 물로부터 결정화한 후에 단리시킨다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 0.36 (m, 2 H); 0.59 (m, 2 H); 1.24 (m, 1 H); 3.95 (s, 3 H); 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2 H); 7.57 (s, 1 H); 8.25 (s, 1 H)
실시예 3: 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -4- 피리딜 )-5-메톡시피리딘-2- 카복스아미드의 합성
에틸 아세테이트(EtOAc)(약 10 용적) 중에서 화합물 2의 산(4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카복실산)과 화합물 3의 N-옥시드(3,5-디클로로-4-아미노피리딘 1-옥시드, 1.25 당량)의 현탁액에 EtOAc(1.2 당량), 트리에틸아민(2.5 당량) 및 DMAP(0.2 당량) 중 50%인 T3P의 용액을 첨가한다. 혼합물을 약 10 시간 동안 환류시키고 나서, 냉각시키고, 물로 가수분해시키고 나서, 여과시킨 다음, 물 및 EtOAc로 세척하였다. 조질의 화합물 1을 약 80%의 수율 및 99% 초과의 마이크로분석 순도로 단리시킨다.
1H NMR 스펙트럼 (500 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 0.37 (m, 2 H); 0.60 (m, 2 H); 1.25 (m, 1 H); 3.99 (s, 3 H); 4.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H); 7.62 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 8.71 (s, 2 H); 10.51 (광범위 s, 1 H)
실시예 4: 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -4- 피리딜 )-5-메톡시피리딘-2- 카복스아미드의 합성
메틸-THF(7 용적) 중의 카보닐디이미다졸(CDI, 1.1 당량)의 용액을 메틸-THF(7 용적) 중의 사이클로프로필피리딘산(OU = 50 g)의 현탁액에 붓고 나서, 60℃까지 가열한다. CO2 의 진행을 CDI의 도입 속도에 의해 제어한다. 60℃에서 1 시간 내지 2 시간 동안 가열한 후에, 반응 매질을 약 5℃까지 냉각시킨다. 이미다졸리드 침전물을 질소 하에 여과에 의해 제거하고 나서, 최소량의 메틸-THF(2 용적)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시킨다. 이미다졸리드를 약 80%의 수율 및 95% 초과의 순도로 단리시킨다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 0.39 (m, 2 H); 0.62 (m, 2 H); 1.28 (m, 1 H); 4.01 (s, 3 H); 4.04 (d, J=7.0 Hz, 2 H); 7.12 (광범위 s, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.95 (광범위로드 s, 1 H); 8.40 (s, 1 H); 8.76 (광범위 s, 1 H)
20 용적의 THF 중의 디클로로피리드옥시드(1.5 당량)의 현탁액을 THF/톨루엔 혼합물(1.2 당량) 중의 1.3 M 용액으로서 염화 사이클로헥실마그네슘으로 20℃ 내지 30℃에서 처리한다. 3 시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 5 용적의 THF 중에서 현탁시킨 이미다졸리드(OU = 20 g)를 아미드에 붓는 것에 의해 형성된다. 60℃에서 5 시간, 이어서 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 몰 단위의 염화암모늄 수용액(30 용적)으로 가수분해시키고 나서, 에틸 아세테이트(30 용적)로 추출하고, 물(10 용적)로 세척하고 나서, 용매 교환 후에 이소프로판올(15 용적)로부터 결정화하고; 화합물 1을 여과에 의해 단리시킨 후, 약 70%의 수율 및 마이크로분석 순도로 건조시킨다.
1H NMR 스펙트럼 (500 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 0.37 (m, 2 H); 0.60 (m, 2 H); 1.25 (m, 1 H); 3.99 (s, 3 H); 4.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H); 7.62 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 8.71 (s, 2 H); 10.51 (광범위 s, 1 H)
실시예 5: 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -4- 피리딜 )-5-메톡시피리딘-2- 카복스아미드의 합성:
화합물 1 의 N- Boc 유도체:
EDC(1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염/1.2 당량)의 클로로메틸렌 용액을 약 10℃에서 사이클로프로필피리딘 산(화합물 2/OU), N-Boc-디클로로피리드옥시드(1 당량) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘/0.1 당량)을 함유하는 클로로메틸렌 용액에 첨가한다. 18 시간 동안 20℃에서 교반시킨 후에, 반응 매질을 물로 세척하고 나서, 건조시킨다. 화합물 1의 N-Boc 생성물을 이소프로판올로부터의 재결정화 후에 70%의 수율로 순수한 형태로 단리시킨다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 0.36 (m, 2 H); 0.59 (m, 2 H); 1.24 (광범위 s, 10 H); 3.96 (s, 3 H); 4.00 (d, J=7.0 Hz, 2 H); 7.43 (s, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 8.80 (s, 2 H)
Boc 의 가수분해 및 화합물 1 의 생성:
화합물 1의 N-Boc 유도체의 클로로메틸렌 용액을 트리플루오로아세트산(13 당량)의 존재 하에 30℃에서 약 4 시간 동안 가열한다. 화합물 1을 70% 초과의 수율로 수성 중탄산나트륨을 이용하는 반응 매질의 처리 후에 침전에 의해 단리시킨다.
1H NMR 스펙트럼 (500 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 0.37 (m, 2 H); 0.60 (m, 2 H); 1.25 (m, 1 H); 3.99 (s, 3 H); 4.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H); 7.62 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 8.71 (s, 2 H); 10.51 (광범위 s, 1 H)
N- Boc - 디클로로피리드옥시드의 생성
방법 1:
THF(10 용적), Boc2O(2.2 당량), 디클로로피리드옥시드(OU) 및 DMAP(0.1 당량)를 함유하는 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시킨다. THF의 증류 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 예상한 N-Boc-디클로로피리드옥시드 생성물을 65%의 수율로 단리시킨다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 1.38 (s, 18 H); 8.79 (s, 2 H)
방법 2:
디클로로피리드옥시드 화합물(OU), 탄산칼륨(3 당량) 및 메탄올(10 용적)을 함유하는 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 무기염의 여과 및 MeOH의 증류 후에, 예상된 N-Boc-디클로로피리드옥시드 생성물을 에틸 아세테이트를 이용한 추출 및 중화될 때까지 수성 HCl을 이용한 세척에 의해 단리시킨다. 얻어진 수율은 84%이다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ(ppm), DMSO-d6): 1.47 (s, 9 H); 8.66 (s, 2 H); 9.28 (광범위 s, 1 H).

Claims (12)

  1. 이하의 화학식 1의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 염기 또는 수화물 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하기 위한 방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure pct00023

    ● 단계 c): 이하의 반응식에 따르는 극성 비양성자성 용매 중에서 화학식 5의 화합물 2-하이드록시메틸-5-메톡시-4-피리드-(1H)-온과, 메틸사이클로프로판 유도체 및 염기의 반응 단계:
    Figure pct00024

    ● 단계 b): 이하의 반응식에 따르는 단계 c)에서 얻은 화합물 4의 산화 반응 단계:
    Figure pct00025

    ● 단계 a): 이하의 반응식에 따르는 단계 b)에서 얻은 화합물 2와, 3,5-디클로로아미노피리딘 N-옥시드(화합물 3) 또는 이의 N-Boc 유도체의 결합 반응 단계;
    Figure pct00026

    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메틸사이클로프로판 유도체는 메틸사이클로프로판 브로마이드이고, 상기 염기는 탄산세슘이며, 상기 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)는 원-포트(one-pot) 단계인 것을 특징으로 하는, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)는 n-프로필포스폰 무수물(T3P)의 사이클릭 트리머를 이용하는 아미드화 단계인 것을 특징으로 하는, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아미드화 단계는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)는 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-피리딘카복실산 이미다졸리드와 3,5-디클로로아미노피리딘 N-옥시드 간의 결합 반응인 것을 특징으로 하는, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)는 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-피리딘카복실산과 상기 3,5-디클로로아미노피리딘 N-옥시드의 N-Boc 유도체 간의 카보디이미드-매개 아미드화인 것을 특징으로 하는, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조 방법.
  8. 이하의 화학식 1의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리딜)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 염기 또는 수화물 형태로 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하기 위한 방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure pct00027

    이하의 반응식에 따르는 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-피리딘카복실산(화합물 2)과, 3,5-디클로로아미노피리딘 N-옥시드(화합물 3) 또는 이의 N-Boc 유도체의 결합 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00028
    .
  9. 이하의 화학식 4의 화합물:
    Figure pct00029
    .
  10. 이하의 화학식 6의 화합물:
    Figure pct00030
    .
  11. 이하의 화학식 7의 화합물:
    Figure pct00031
    .
  12. 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 제9항 내지 제11항에 따른 화학식 4, 6 및 7의 화합물의 용도.
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