KR20150077974A - 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체 - Google Patents

암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20150077974A
KR20150077974A KR1020130166978A KR20130166978A KR20150077974A KR 20150077974 A KR20150077974 A KR 20150077974A KR 1020130166978 A KR1020130166978 A KR 1020130166978A KR 20130166978 A KR20130166978 A KR 20130166978A KR 20150077974 A KR20150077974 A KR 20150077974A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
bis
reduced pressure
under reduced
mmol
Prior art date
Application number
KR1020130166978A
Other languages
English (en)
Inventor
이광옥
조명기
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to KR1020130166978A priority Critical patent/KR20150077974A/ko
Publication of KR20150077974A publication Critical patent/KR20150077974A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 신규 락탐 유도체는, 암세포, 예컨대 B-세포 비호지킨 림프종의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있는바, 암 치료용 또는 암세포 성장 억제용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체 {NOVEL LACTAM DERIVATIVES HAVING THERAPEUTIC EFFECT ON CANCERS}
본 발명은 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
고등급 B-세포 비호지킨 림프종(Aggressive B-cell Non-Hodgkin's lymphoma)은 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 외투막세포 림프종(Mantle cell lymphoma, MCL), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 변형여포성 림프종(Transformed Follicular lymphoma, TFL) 및 말초성 T-세포 림프종(Peripheral T-cell lymphoma, PTCL)을 포함하는, 예후가 좋지 않은 암종으로 잘 알려져 있다. 고등급 B-세포 비호지킨 림프종과 같은 암종을 치료하기 위해, 근래에 세포독성 항암제인 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 프레드니손(prednisone) 및 CD20 항체 약물인 리툭시맙(Rituximab)의 병용요법(R-CHOP)이 표준요법으로 사용되고 있지만, 환자 중 50% 이상은 이러한 표준요법에 유효한 반응을 나타내지 못하고 있으며, 특히 재발성 환자들에게는 거의 효과가 없는 실정이다(Daruka Mahadevan et al., Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(14), 1876-1884). 최근에는 B-세포 림프종의 분자 표적들이 밝혀지면서 이들 표적들을 제어하는 다양한 표적 항암제의 개발이 이루어지고 있지만, B-세포 림프종의 이질적 성질(heterogeneity)은 이들 표적 항암제의 임상에서 항암 효과를 증명하는데 장애가 되고 있다. 따라서, 고등급 B-세포 비호지킨 림프종에 보다 효과적인 약물의 개발이 절실히 요구된다(Daphne de Jong et al ., Journal of Phathology, 2011 223, 274-282; Anas Younes et al ., Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9, 643-653).
최근에, 하버드 의대 메사추세츠 종합병원 연구팀에서 인도산 후추(Long pepper; Piper longum)의 열매에서 분리한 피퍼롱구민(piperlongumine)이라는 물질이 선택적으로 암세포 사멸효소의 활성을 유도해 암의 크기를 줄인다는 것을 보고한 바 있다(Lakshmi Raj et al ., Nature letter, 475, 231-234 (2011)).
하지만, 상기 물질은 비소세포성 폐암 세포주인 H1703에서 2.8 μM과 자궁경부암의 세포주인 HeLa에서 7.1 μM의 EC50 값을 보여 암 세포 성장 저해 활성이 낮고, 빛에 의한 이성질화가 일어나는 화학적 안정성이 낮은 단점이 있다(Drew J. Adams et al ., PANS, 109, 15115-15120, 2012).
이에 본 발명자들은 일련의 합성을 통해 락탐 유도체를 제조하였고, 상기 락탐 유도체가 피퍼롱구민과 비교하여 고등급 B-세포 비호지킨 림프종에 대해 10배 이상 우수한 약효를 나타낸다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 암세포의 성장을 선택적으로 억제하고 부작용이 적은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 C1 - 6알킨-R'이며, 이때 R'는 모폴린이고;
R2는 수소, 산소 또는 O-C1 - 6알킬-R'이며, 이때 R'는 모폴린이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 락탐 유도체는, 암세포, 예컨대 B-세포 비호지킨 림프종의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있는바, 암 치료용 또는 암세포 성장 억제용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 C1 - 6알킨-R'이며, 이때 R'는 모폴린이고;
R2는 수소, 산소 또는 O-C1 - 6알킬-R'이며, 이때 R'는 모폴린이다.
상기 화학식 1에서, R1은 수소 또는 모폴리노프로핀일 수 있다. 상기 화학식 1에서 R2는 수소 또는 모폴리노에톡시일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온);
2) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(3-(3-모폴리노프롭-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온);
3) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(피리딘-2,6-다이일)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온); 및
4) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(5-(2-모폴리노에톡시)-1,3-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온).
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중, 상기 첫 번째 및 두 번째 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
상기 반응식 1에서, 화합물(8)을 톨루엔 용매 중에서 70℃에서 트라이페닐포스핀과 반응시켜 축합된 화합물 (7)을 얻는다. 이어서 상기 화합물 (7)을 유기용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 알데히드기가 도입된 화합물 (6)과 70℃에서 올레핀화 반응시켜 이중결합이 도입된 에스터 화합물 (5)을 얻는다. 그리고 나서, 상기 화합물 (5)를 수산화리튬과 반응시켜 가수분해된 화합물 (4)를 얻는다. 이어서 상기 화합물 (4)를 옥살릴 클로라이드와 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드와 반응시켜 아실클로라이드 화합물을 얻고, 이를 락탐과 반응시켜 본 발명의 첫 번째 화합물 (3)을 수득한다.
이후, 상기 화합물 (3)을 피리딘 및 사염화탄소의 혼합 용매 하에서 요오드와 반응시켜 요오드가 치환된 화합물 (2)를 얻는다. 다음으로 상기 화합물 (2)를 1,4-다이옥산에 녹인 후 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II), 요오드화구리 및 유기 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필 에틸아민) 존재 하에 모폴리노 알킨과 반응시켜 본 발명의 두 번째 화합물 (1)을 수득한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중, 상기 세 번째 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00004
상기 반응식 2에서, 화합물 (14)를 수소화붕소나트륨을 이용하여 환원시켜 화합물 (13)을 얻는다. 그리고 나서, 상기 화합물 (13)을 이산화셀레늄과 반응시켜 알데히드기가 도입된 화합물 (12)를 얻는다. 이어서 상기 화합물 (12)를 유기용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 올레핀화 반응시켜 이중결합이 도입된 에스터 화합물 (11)을 얻는다. 다음으로 상기 반응식 1과 동일한 공정을 수행하여 본 발명의 세 번째 화합물 (9)를 수득한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중, 상기 네 번째 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00005
상기 반응식 3에서, 화합물 (21)을 N,N-다이메틸포름아마이드 유기용매 하에 50℃에서 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염 및 탄산칼슘과 반응시켜 화합물 (20)을 얻는다. 이어서 상기 화합물 (20)을 유기용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 수소화알루미늄리튬으로 환원반응시켜 화합물 (19)를 얻는다. 다음으로 상기 화합물 (19)를 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)와 반응시켜 알데히드가 도입된 화합물 (18)을 얻는다. 이어서 화합물 (18)을 유기용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 올레핀화 반응하여 이중결합이 도입된 에스터 화합물 (17)을 얻는다. 이어서, 상기 반응식 1에서 화합물 (5)로부터 화합물 (3)을 제조하는 것과 동일한 공정을 수행하여 본 발명의 네 번째 화합물 (15)를 얻는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 여포성 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종과 같은 고등급 B-세포 비호지킨 림프종의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제한다.
이에, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 암은 바람직하게는 B-세포 비호지킨 림프종일 수 있다. 또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온)의 제조
Figure pat00006
단계 1) 메틸 2-( 트라이페닐포스포라닐리덴 )- 프로피오네이트의 제조
트라이페닐포스핀 5 g(19.06 mmol)을 톨루엔 15 ㎖에 녹인 후, 여기에 요오드화칼륨 0.32 g(1.90 mmol)을 증류수 15 ㎖에 녹인 수용액 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 3.2 ㎖(28.6 mmol)을 넣고 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10N 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기화(pH 9)시킨 다음, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세척한 후, 감압 여과 및 감압 건조하여 표제 화합물 6.0 g(수율: 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 15H), 1.64 (s, 6H).
단계 2) 다이메틸 3,3'-(1,4- 페닐렌 )(2E,2'E)- 비스(2-메틸아크릴레이트)의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 5.0 g(14.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 40 ㎖에 용해시킨 후, 벤젠-1,4-다이카브알데히드 0.6 g(4.78 mmol)을 가하고 60℃에서 10시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1, 부피비)로 분리하여 표제 화합물 1.1 g(수율: 83 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 2H), 7.55 (s, 4H), 3.75 (s, 6H), 2.09 (s, 6H).
단계 3) (2E,2'E)-3,3'-(1,4- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴산 )의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1.0 g(3.6 mmol)을 메탄올:테트라하이드로퓨란:증류수의 혼합 용매(1:4:1, 부피비) 6 ㎖에 희석한 후, 수산화리튬 460 ㎎(10.9 mmol)을 가하고 40℃ 에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산을 가하여 산성화(pH 5)시켰다. 석출된 고체를 증류수로 세척한 후, 감압 여과 및 감압 건조하여 고체 상태의 표제 화합물 800 ㎎(수율: 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (br, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.51 (s, 4H), 2.05 (s, 2H).
단계 4) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온)의 제조
5,6-다이하이드로-1H-피리딘-2-온 100 ㎎(1.03 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 5 ㎖에 녹인 다음, 1.6M의 n-부틸리튬 1.28 ㎖(2.06 mmol)을 -78℃에서 가하여 40분간 교반시켰다. 한편, 상기 단계 3)에서 수득한 화합물 152 ㎎(0.61 mmol)을 다이클로로메탄 5 ㎖에 녹인 후, 여기에 옥살릴 클로라이드 190 ㎕(2.05 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 촉매량을 0℃에서 넣고, 1시간 동안 상온 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 증류 및 건조하고, 무수테트라하이드퓨란 5 ㎖에 녹였다. 상기 용액을 -78℃에서 교반 중인 혼합물에 천천히 적가하여 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물에 증류수를 가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1, 부피비)로 분리하여 표제 화합물 90 ㎎(수율: 30 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.90 (m, 2H), 3.78 (t, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.08 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z = 405.2 [M+H]+.
실시예 2: 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (3-(3- 모폴리노프롭 -1-인-1-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온)의 제조
Figure pat00007
단계 1) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (3- 아이오도 -5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온)의 제조
상기 실시예 1의 단계 4)에서 제조된 화합물 80 ㎎(0.19 mmol)을 피리딘:사염화탄소의 혼합 용매(1:1, 부피비) 2.4 ㎖에 녹인 후, 요오드 251 ㎎ (0.98 mmol)을 넣고 차광하여 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물에 염화암모늄 포화수용액을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 티오황산나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 상기 건조물을 감압 여과 및 감압 증류한 후, 얻어진 고체를 감압 건조하여 표제 화합물 32 ㎎(수율: 24%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.66 (m, 2H), 7.39 (s, 4H), 6.88 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.13 (s, 6H).
단계 2) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (3-(3- 모폴리노프롭 -1-인-1-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온)의 제조
단계 1)에서 제조된 화합물 14 ㎎(0.02 mmol)을 1,4-다이옥산 1 ㎖에 녹인 후, 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 6 ㎎(0.008 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 22 ㎕(0.127 mmol), 요오드화구리 2.4 ㎎(0.001 mmol) 및 4-프롭-2-엔일-모폴린 32 ㎎(0.25 mmol)을 가하고, 질소가스 하에 5분간 탈기한 다음, 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 염화암모늄 포화수용액을 가한 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:에틸아세테이트:메탄올=7:7:1, 부피비)로 분리하여 표제 화합물 3 ㎎(수율: 21 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 4H), 7.20 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 3.91 (t, 4H), 3.73 (m, 8H), 3.46 (s, 4H), 2.59 (m, 12H), 2.14 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z = 651.3 [M+H]+.
실시예 3: 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(피리딘-2,6- 다이일 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온)의 제조
Figure pat00008
단계 1) 피리딘-2,6- 다이카복실산 다이메틸에스터의 제조
2,6-피리딘 다이카복실산 5 g(29.9 mmol)을 메탄올 250 ㎖에 녹인 후, 황산 0.5 ㎖(8.97 mmol)를 넣고 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 증류하여 메탄올을 제거한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 묽히고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 수득된 고체를 감압 건조하여 표제 화합물 6.0 g(수율: 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (m, 3H), 3.92 (s, 6H).
단계 2) (6- 하이드록시메틸 -피리딘-2-일)-메탄올의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2.0 g(10.2 mmol)을 메탄올:다이에틸 에테르의 혼합 용매(1:4, 부피비) 250 ㎖에 녹인 후, 수소화붕소나트륨 7.7 g(204.8 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 묽히고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 수득된 고체를 감압 건조하여 표제 화합물 0.3 g(수율: 21%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.35 (brs, 2H), 4.51 (m, 4H).
단계 3) 피리딘-2,6- 다이카브알데하이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 300 ㎎(2.17 mmol)을 1,4-다이옥산 50 ㎖에 녹인 후, 이산화셀레늄 2.6 g(23.8 mmol)을 넣고, 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 충진된 필터로 여과시켜 이산화셀레늄을 제거하였다. 얻어진 여액을 감압 증류 및 감압 건조하여 표제 화합물 300 ㎎(수율: 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.09(s, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.21 (m, 2H).
단계 4) 다이에틸 3,3'-(피리딘-2,6- 다이일 )(2E,2'E)- 비스(2-메틸아크릴레이트)의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 300 ㎎(2.17 mmol)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 녹인 후, 에틸 2-(트라이페닐포스포라닐리덴)-프로피오네이트 2.4 g(6.5 mmol)을 넣고, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1, 부피비)로 분리하여 표제 화합물 200 ㎎(수율: 26%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (t, 1H), 7.57 (m, 4H), 4.21 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.28 (m, 6H).
단계 5) (2E,2'E)-3,3'-(피리딘-2,6- 다이일 ) 비스 (2- 메틸아크릴산 )의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 200 ㎎(0.66 mmol)을 메탄올:테트라하이드로퓨란:증류수의 혼합 용매(1:4:1, 부피비) 6 ㎖에 묽힌 후, 수산화리튬 160 ㎎(3.96 mmol)을 가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 1N 염산을 가하여 산성(pH 4~5)화시킨 후, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 수득된 고체를 감압 건조하여 표제 화합물 65 ㎎(수율: 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (br, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 2.16 (s, 6H).
단계 6) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(피리딘-2,6- 다이일 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온)의 제조
실시예 1의 단계 4)에서 (2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴산) 대신 상기 단계 5)에서 수득한 (2E,2'E)-3,3'-(피리딘-2,6-다이일)비스(2-메틸아크릴산)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.0 ㎎(최종 단계 수율: 5%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 5.99 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z = 406.2 [M+H]+.
실시예 4: 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(5-(2- 모폴리노에톡시 )-1,3- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온)의 제조
Figure pat00009
단계 1) 5-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 이소프탈릭산 다이메틸 에스터의 제조
다이메틸 5-하이드로프탈레이트 5.0 g(23.78 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 200 ㎖에 녹인 후, 여기에 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염 4.8 g(26.16 mmol)과 탄산칼슘 13.14 g(95.12 mmol)를 넣고 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 묽히고 증류수와 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세척한 후, 감압 여과 및 감압 건조하여 표제 화합물 6.5 g(수율: 88%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.74 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.59 (m, 4H).
단계 2) [3- 하이드록시메틸 -5-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-메탄올의 제조
수소화알루미늄리튬 1.4 g(37.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란 60 ㎖에 가한 후, 100℃에서 1시간 동안 환류 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 상기 단계 1)에서 수득한 화합물 3.0 g(9.27 mmol)을 천천히 적가한 후, 1시간 더 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 1N 염산으로 묽히고 클로로포름:2-프로판올(3:1, 부피비)로 5회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제 화합물 2.03 g(수율: 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.42 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).
단계 3) 5-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )-벤젠-1,3- 다이카브알데하이드의 제조
상기 단계 2)에서 수득한 화합물 2.03 g(7.59 mmol)을 다이클로로메탄:테트라하이드로퓨란의 혼합 용매(3:2, 부피비) 150 ㎖에 묽힌 후, 피리디늄 클로로크로메이트 4.91 g(22.78 mmol)과 실리카겔을 적당량 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 증류하여 얻진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 9:1, 부피비)로 분리하여 표제 화합물 1.18 g(수율: 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.50 (m, 4H).
단계 4) 다이메틸 3,3'-(5-(2- 모폴리노에톡시 )-1,3- 페닐렌 )(2E,2'E)-비스(2- 메틸아크릴레이트 )의 제조
상기 단계 3)에서 수득한 화합물 130 ㎎(0.49 mmol)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 묽힌 후, 실시예 단계 1)에서 수득한 화합물 1.03 g(2.96 mmol)을 넣고 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 증류하여 얻진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 20:1, 부피비)로 분리하여 표제 화합물 180 ㎎(수율: 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.74 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.11 (s, 6H).
단계 5) (2E,2'E)-3,3'-(5-(2- 모폴리노에톡시 )-1,3- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴산의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 170 ㎎(0.42 mmol)을 메탄올:테트라하이드로퓨란:증류수의 혼합 용매(1:4:1, 부피비) 3 ㎖로 묽힌 후, 수산화리튬 106 ㎎(2.52 mmol)을 가하고 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 1N 염산을 가하여 산성화(pH 5~6)시킨 후, 다이클로로메탄으로 3회 세척하였다. 분리된 수용액을 감압 증류하고 다이클로로메탄:메탄올의 혼합 용매(9:1, 부피비)에 묽히고, 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=9:1, 부피비)로 분리하여 표제 화합물 130 ㎎(수율: 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (br, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.57 (t, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.03 (s, 6H).
단계 6) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(5-(2- 모폴리노에톡시 )-1,3- 페닐렌 ) 비스 (2- 메틸아크릴로일 )) 비스 (5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온)의 제조
실시예 1의 단계 4)에서 (2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴산) 대신 (2E,2'E)-3,3'-(5-(2-모폴리노에톡시)-1,3-페닐렌)비스(2-메틸아크릴산)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.7 ㎎(최종 단계 수율:2 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ 6.93 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.00 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.91 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.56 (m, 8H), 2.11 (s, 6H).
MS (ESI+): m/z = 534.3 [M+H]+.
상기 실시예 1 내지 4에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 명명 구조식
1 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온)
Figure pat00010
2 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(3-(3-모폴리노프롭-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온)
Figure pat00011
3 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(피리딘-2,6-다이일)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온)
Figure pat00012
4 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(5-(2-모폴리노에톡시)-1,3-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온)
Figure pat00013
시험예 : 암세포 성장 억제 시험
상기 실시예 1 내지 4에서 얻어진 화합물이 B-세포 신호가 비정상적으로 활성화된 암세포에 대해 선택적 효과를 나타내는지 여부를 확인하기 위하여, 인간 여포성 림프종(human follicular)인 DOHH-2 세포주(DSMZ ACC-47) 및 미만성 거대 B-세포 림프종인 SU-DHL-4 세포주(ATCC® CRL-2957™)를 대상으로 본 발명의 화합물의 세포 성장 억제 시험을 다음과 같이 수행하였다.
구체적으로, 액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암 세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심 분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛(pellet)을 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco BRL)을 함유하는 RPMI1640(Gibco) 배지에 잘 섞고, 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에서 2 내지 3회 계대배양하였다. 그 후, 세포를 원심분리한 후, 3.0×10 5 세포/㎖가 되도록 희석하고, 96-웰 플레이트에 웰 당 100 ㎕씩 분주하였다. 이 때, 화합물을 처리하지 않은 초기 세포 밀도값을 측정하기 위하여 Celltiter 96 Aqueous One Solution(MTS, promega)을 각 웰 당 18 ㎕씩 가하고, 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 3시간 배양시킨 뒤 마이크로플레이트 판독기(microplate reader)를 이용하여 490 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 이후, 실시예 1 내지 4에서 제조된 화합물 및 대조군으로서 피퍼롱구민(piperlongumine)을 각각 99.5% 다이메틸술폭사이드(이하 DMSO, 세포 배양급)에 10 mM이 되도록 용해시키고, 상기 DMSO 용액을 배양 배지에 최종 20 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 2×10-4 μM까지 희석한 용액을 준비하였다(이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였고, 위와 같이 희석된 용액은 세포에 가해질 때 최종적으로 희석 농도의 1/2이 된다). 상기 준비한 각 화합물의 시험 용액을 세포를 분주해 놓은 96-웰 플레이트에 웰 당 100 ㎕씩 가한 다음, 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 96시간 동안 배양하였다. 이후, 96-웰 플레이트에 각 웰 당 18 ㎕씩 MTS 용액을 첨가하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 3시간 동안 배양한 후, 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100%로 하였을 때의 각 화합물이 세포 성장을 50% 억제한 농도로서 GI50 값을 산출하였다. 각 화합물의 GI50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
DOHH-2에서의 GI50 값(μM) SU-DHL-4에서의 GI50 값(μM)
실시예 1 0.19 -
실시예 2 1.98 -
실시예 3 1.83 -
실시예 4 0.20 0.13
비교예 1
(피퍼롱구민)		 2.09 2.34
실시예 1 내지 4의 화합물은 B-세포 신호가 비정상적으로 활성화된 암세포인 DOHH-2 및 SU-DHL-4 세포주에 대해 우수한 성장 억제 효과를 나타내었으며, 특히 상기 암세포 성장 억제 효과는 피퍼롱구민(piperlongumine)에 비해 현저히 우수하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00014

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1 - 6알킨-R'이며, 이때 R'는 모폴린이고;
    R2는 수소, 산소 또는 O-C1 - 6알킬-R'이며, 이때 R'는 모폴린이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 수소 또는 모폴리노프로핀인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2가 수소 또는 모폴리노에톡시인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온);
    2) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(1,4-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(3-(3-모폴리노프롭-1-인-1-일)-5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온);
    3) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(피리딘-2,6-다이일)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온); 및
    4) 1,1'-((2E,2'E)-3,3'-(5-(2-모폴리노에톡시)-1,3-페닐렌)비스(2-메틸아크릴로일))비스(5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온).
  5. 활성성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 암이 B-세포 비호지킨 림프종인 것을 특징으로 하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  7. 활성성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학적 조성물.
KR1020130166978A 2013-12-30 2013-12-30 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체 KR20150077974A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130166978A KR20150077974A (ko) 2013-12-30 2013-12-30 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130166978A KR20150077974A (ko) 2013-12-30 2013-12-30 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150077974A true KR20150077974A (ko) 2015-07-08

Family

ID=53790620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130166978A KR20150077974A (ko) 2013-12-30 2013-12-30 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20150077974A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11485725B2 (en) 2017-12-15 2022-11-01 Auransa Inc. Derivatives of piperlongumine and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11485725B2 (en) 2017-12-15 2022-11-01 Auransa Inc. Derivatives of piperlongumine and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6790040B2 (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
EP3057962B1 (en) Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition
TWI309650B (en) Heterocyclic inhibitors of erk2 and uses thereof
CN110256421A (zh) Kras-g12c抑制剂
TW201028393A (en) Kinase inhibitors and methods of their use
KR20190086442A (ko) 피리딘 화합물
WO2021213317A1 (zh) Hpk1抑制剂及其制备方法和用途
EP3176160B1 (en) Pyridine-substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitors
CN118055933A (zh) 选择性parp1抑制剂及其应用
Takasu et al. Synthesis and evaluation of β-carbolinium cations as new antimalarial agents based on π-delocalized lipophilic cation (DLC) hypothesis
WO2020224626A1 (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
RU2689421C2 (ru) Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны
EA018420B1 (ru) Агонист глюкокортикоидного рецептора, содержащий новые производные 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина с фенильной группой, имеющей структуру эфира сульфоновой кислоты, введенной в нее в качестве заместителя
CN111087408B (zh) 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途
JP2023535932A (ja) 三環式のヘテロ環
KR20150077974A (ko) 암 치료 효과를 갖는 신규 락탐 유도체
CN109438279B (zh) 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途
EP3560920A1 (en) Secondary alcohol quinolinyl modulators of ror gamma t
WO2011070298A1 (fr) DERIVES 9H-PYRIDINO[3,4-b]INDOLE DISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE
EP4177258A1 (en) Arylphosphine oxide compounds and use thereof
JP2022542449A (ja) Ｓｔａｔ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物のクラスおよびその応用
JP4709387B2 (ja) ４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製
JPH07505393A (ja) 非橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
WO1999002527A1 (fr) Derives de naphthyridine
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid