KR20150076229A - 인간과 환자의 영양 요구를 측정, 평가하고 그 영양 요구의 충족을 돕는 방법 및 시스템 - Google Patents

인간과 환자의 영양 요구를 측정, 평가하고 그 영양 요구의 충족을 돕는 방법 및 시스템 Download PDF

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Abstract

환자의 신체 에너지 상태(body energy state; BES)와 같은 대사 상태나 대사 유동을 추정하는 시스템, 기술, 방법이 기재되어 있다. BES는 환자의 영양 요구에 대한 깊은 통찰을 제공하여, 환자의 정교한 혈당 조절을 가능하게 한다. 본 발명은 포도당 신생합성 비율(fractional gluconeogenesis)을 추산하는 시스템과 방법을 제시한다. 또한 본 발명은 환자의 혈중 락테이트 농도를 추정하고 목표로 하는 시스템과 방법을 제시하는데, 이 두 방법은 환자의 포도당 신생합성을 통한 포도당 생성량을 추산하고 목표하는데 대한 목표 그 자체로, 그리고 중간 단계로 이용한다. 영양 보충 방법과 배합 역시 본 발명에서 제시한다. 본 발명은 외상성 뇌손상과 같은 부상을 입었거나, 건강 상태가 좋지 않거나, 대사 시스템에 다른 어떠한 문제가 있는 등의 어떤 유형의 환자에게도 적합하다.

Description

인간과 환자의 영양 요구를 측정, 평가하고 그 영양 요구의 충족을 돕는 방법 및 시스템{METHODS AND SYSTEMS TO ESTIMATE NUTRITIONAL NEEDS OF HUMAN AND OTHER PATIENTS AND TO SUPPORT SUCH NUTRITIONAL NEEDS}
본 발명은 전반적인 의료분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 환자의 대사 상태와 영양 요구를 확인하는 시스템과 방법을 제시한다. 환자의 대사 상태와 영양 요구는 환자의 신체 에너지 상태 (Body Energy State, BES)로 간주될 수 있다. 환자의 BES는 환자에게 적절한 치료와 영양을 제공하는 데 핵심이 되는 정보이다. BSE의 평가는 생체지표의 하나인 포도당 신생합성 비율(fractional gluconeogenesis)의 동적인 측정에 기반하는데, 포도당 신생합성 비율은 체내의 총 포도당 생성량 중 포도당 신생합성에 의해 생성되는 비율을 말한다. 이 생체지표에 기반한 환자의 영양 처치 방법, 시스템, 재료 또한 제공한다.
포도당은 인체(뿐만 아니라 다른 많은 생명체들에서)의 기본적인 연료이며, 혈액을 통해 온 몸으로 운반된다. 포도당 생성률(rate of glucose production; glucose rate of appearance; glucose Ra)은 휴식 중인 건강한 사람에서 약 2-3 mg/min/kg of body weight 으로 측정되고, 운동이나 질병 등의 스트레스로 인해 8 mg/min/kg까지 높아질 수 있다. 포도당 신생합성의 전구체이자 포도당 대사의 산물인 피루브산과 락테이트 역시 인간과 다른 생명체의 기본적 연료이다.
육탄당의 일종인 포도당은 체내의 여러 주요 기관과 조직에서 생명 유지에 필수적인 주요 에너지원이다. 특히 뇌와 신경은 지속적으로 포도당을 필요로 하며, 이는 부상 이후에도 마찬가지이다. 따라서 포도당은 철저하게 조절되는 대사물질이다.
포도당 생성률은 혈중 포도당 농도([glucose])와 혼동되어서는 안 된다. 혈중 포도당 농도는 단순히 혈액에 포함된 포도당의 총량을 측정한 것이며, 포도당 생성 속도와는 다르다. 혈중 포도당 농도는 병원 방문이나 가정에서의 당뇨 진단 등에서 일반적으로 혈액 채취를 통해 측정되는 값이다. 포도당 값는 휴식 중에 사람에 따라 상당한 편차가 발생할 수 있지만, 평균적으로 90-100 mg/dl 또는 5.5 mM 정도이다. 생리적으로 인간의 혈액에 포도당이 생성되는 세 가지 방법이 있다: 흡수되어 운반된 섭취한 음식의 탄수화물, 간에서의 글리코겐 분해(glycogenolysis; GLY), (간과 신장에서의) 포도당 신생합성(gluconeogenesis; GNG). 탄수화물 함유 음식의 1일 섭취 권장량은 약 130g이며, 이는 하루에 뇌의 최소 포도당 요구량에 맞추어 결정된 값이다(8) (비특허 인용은 괄호 내의 숫자로 표기하였으며, 이에 해당하는 참고문헌들은 본 명세서의 끝에 나열되어 있다). 따라서 섭취한 탄수화물과 총 영양 부족은 많은 포도당을 필요로 하는 뇌와 다른 조직들(신경, 적혈구, 신장)의 포도당 요구를 유지하기 위해 GLY와 GNG를 증가시키는 원인이 된다.
포도당은 GLY와 GNG에 의해 생성된다. 일반적으로 대파트의 포도당은 GLY에 의해 생성되는데, 그 이유는 GLY가 효율적인 포도당 생성 과정이기 때문이다. GLY는 주로 근육, 간, 신장 등에 저장되어 있는 포도당 중합체 인 글리코겐의 단순한 분해 과정이다. 보통 영양 상태가 좋은 휴식 상태에서, 대파트의(보통 75% 이상) 포도당은 GLY에 의해 생성된다. 이 비율은 운동이나 질병과 같은 스트레스 상황 하에서 신체가 GLY에 의해 공급될 수 있는 양보다 더 많은 포도당을 필요로 할 때 감소할 수 있다.
GNG는 GLY를 제외한 다른 모든 포도당 생성 경로를 말한다. GNG는 피루브산, 락테이트, 글리세롤, 일부 아미노산, 기타 등등 탄소 기질들로부터 포도당을 합성한다. 이런 물질들을 GNG 전구체라고 한다. GNG에 의한 포도당 생성은 좀 더 복잡한 경로들을 거치기 때문에, 저장된 에너지 대비 생성 포도당으로 비교했을 때 GLY에 비해 덜 효율적이다. 따라서 GNG는 신체에서 일반적으로 선호되지는 않으나, 상황에 따라 신체에 필요한 포도당을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 다른 관점에서도 GNG는 GLY에 비해 비효율적이다. GNG 전구체를 포도당-6-인산과 포도당의 에너지 수준까지 올리는 일은 상당한 에너지를 필요로하며 이런 전구체를 만드는데 제지방체중, 근육과 같은 몸에 중요한 구성성분들이 분해되기도 한다. GNG는 직접 글리코겐을 포도당으로 전환시키는 대신 체내의 다른 부위에 글리코겐을 저장하기 위해 사용될 수도 있다.
대사 상태를 측정하고 처치하는 현재 기술에는 최소 두 종류의 중대한 문제가 있다. 그 중 하나는 환자의 전반적 BES를 정확히 파악하기 위한 어떠한 생체지표도 사용되지 않고 있다는 점이다. 현재 기술에서 사용되고 있는 혈중 포도당 농도는 BES의 지표로써는 적절하지 않다.
생체지표 중 하나인 혈중 포도당 농도는 잘 알려져 있고 혈액 검사에서 평가하기 용이하다. 혈중 포도당 농도의 큰 변동이 주의의 대상이 되고 환자의 식이 유형을 알려줄 수는 있으나, BES의 좋은 지표가 되지는 못하며, 특히 그 변동폭이 크지 않을 경우 더욱 그러하다. 실제로 혈중 포도당 농도의 항상성 유지는 생리적으로 최고의 우선순위에 위치하며, 신체에는 그 항상성을 유지하려는 다양하고 중복되는 기전들이 존재한다. 따라서 정상 범위의 혈중 포도당 농도는 신체의 항상성 유지를 위한 엄청난 노력으로 인해 실제 체내의 대사 스트레스를 충분히 반영하지 못할 수 있다. 이 혈중 포도당 농도 유지에 관여하는 기전 중 하나가 GNG이며, 혈중 포도당 농도 측정으로는 이 중요한 과정인 GNG에 대한 직접적인 정보를 얻을 수 없다.
또 다른 생체지표인 포도당 생성률은 혈중포도당 농도에 비해 BES를 대변하는 좀 더 나은 지표일 수 있으나 이 역시 BES를 잘 대변하지는 못한다. 예를 들어, 높은 포도당 생성률은 환자가 스트레스(부상, 운동, 기아 등) 상황에 처해 있음을 나타낼 수 있다. 이는 어느 정도 유용할 수 있으나, BES를 대변할 수 있는 좀 더 엄밀한 지표가 필요하다. 이에 더하여, 포도당 생성률의 측정은 복잡하며, 많은 시간과 비용이 소요된다. 이 측정은 동위원소가 표지된(labeled) 포도당을 필요로 하는데, 일반적으로 듀테리움(deuterium)(보통 D, 2H 등으로 표기) 또는 13-탄소(13C)로 표기된 포도당을 환자에게 투여한 후 표지된 포도당과 표지되지 않은 포도당의 비교를 통하여 포도당 생성률을 결정한다(표지되지 않은 포도당이 체내에서 생성된 포도당)(80).
복잡하며 많은 시간과 비용을 소모하는, 수소의 안정동위원소나 13-탄소를 이용하는 포도당 생성률의 측정 과정은 문헌에 잘 설명되어 있다(2, 26, 55). 그 과정은 일반적으로 아래와 같다. 환자(또는 대조군 대상)는 우선하여 계속적인 [6,6-2H] 포도당 주입을 받는다. [6,6-2H] 포도당은 6번 탄소에 두 개의 듀테리움(deuterium)를 갖는 일명 D2-glucose이며, 멸균생리식염수에 0.9%로 희석시켜 발열원성과 무균성을 검사한 후 사용된다. 좀 더 빠르게 혈액을 동위원소로 풍부하게 하기 위하여, 위의 분당 계속적 투여량의 약 125배가 되는 양, 즉 약 250 mg의 D2-glucose가 계속적 투여에 수 분 우선하여 환자에게 주입된다. 그 후의 계속적 투여는 약 2.0 mg D2-glucose/min의 속도로 이루어진다. 이 방법으로, 환자 혈액의 동위원소 평형은 약 60-90분 내에 얻어진다(이는 최초에 다량 투여가 이루어지지 않았을 때 소요되는 시간의 약 절반이다).
동위원소 평형이 이루어졌음을 확인하기 위해서, 수 ml의 혈액이 연속해서 채취된다. 평형 확인은 다양한 부피의 6-8% 과염소산(perchloric acid; PCA)을 섞어줌으로써 이루어질 수 있다. 이후 얻어진 단백질이 제거된 상층액은 penta-acetate 유도체 형성과 기체 크로마토그래피/질량 분석법(gas chromatography/mass spectrometry; GC/MS)을 통해 분석된다.
농도 분석을 동시에 진행하기 위해서, 알려진 양의 표지된 내부 스탠다드가 사용된다.
그 하나의 예로 균일하게 표지된 포도당을 들 수 있는데, 이는 포도당의 각 탄소가 모두 표지된 것으로, 예를 들어 13-탄소가 사용되었다고 하면 [U-13C] 포도당이라 표기할 수 있을 것이다. 이 경우 각 포도당 분자는 6만큼 증가된 분자량을 가질 것이다. 이 표지된 포도당은 대조군과 환자(실험군) 샘플의 과염소산 처리로 얻어진 상층액에 각각 더해진다. 포도당을 분리하기 위해서, 샘플들은 2 N KOH로 중화되고 50 W-X8(Bio-rad Laboratories의 제품)과 같은 양이온 수지 이온 교환 컬럼으로 옮겨진다. 포도당은 이중 탈이온수(doubly deionized H2O)와 함께 첫 번째로 용출된다(그와 대조적으로 양이온과 음이온은 컬럼에 남는다).
포도당 이온교환 용출수는 동결 건조를 통해 환원된다. 유도체합성(derivatization)은 다음과 같이 이루어진다: 동결건조한 샘플을 소량의 메탄올(예: 1ml)에 재부유시키고, 소량만을(예: 200 microliter) 2ml 미세반응 바이알에 옮겨 질소 기체 하에서 건조시킨다. 소량(예: 100 microliter) 2:1 acetic anhydrite-pyridine 용액을 각 샘플 바이알에 더한 뒤 60℃에서 10분간 가열한다. 샘플을 다시 질소 기체 하에서 건조시키고, 소량의(예: 200 microliter) ethyl acetate에 재부유시킨 후 분석을 위해 마이크로 바이알로 옮긴다.
포도당의 동위원소 풍부도(isotopic enrichment; IE)는 penta-acetate 유도체의 GC/MS(예: GC model 6890 series와 MS model 5973N, Agilent Technologies 제품)를 통해 결정된다. 이 때 메탄이 질량-대-전하 비(m/z)[331(표지되지 않은 포도당), 332(M+1 동위원소 이성질체; [1-13C] 포도당), 333(M+2 동위원소 이성질체; D2-glucose), 337(M+6 동위원소 이성질체; [U-13C] 포도당)]의 선택된 이온 모니터링을 위해 이용된다. 혈액의 총 포도당 농도는 331/337 비율로 결정된다. 선택된 이온의 풍부도는 농도와 동위원소 풍부도의 계산을 위해 외부의 표준 곡선(external standard curve)과 비교된다.
따라서, BES의 좋은 지표가 되는 생체지표가 필요하며, 그 생체지표를 간단하고 효과적으로 측정하는 방법 역시 필요하다.
이 발명은 환자의 대사 상태와 영양 요구를 확인하는 시스템과 방법을 제시한다. 이는 생체지표인 포도당 신생합성 비율, 즉 체내의 포도당 생성량 중 포도당 신생합성을 통해 생성되는 비율의 계속적이고 동적인 측정을 기반으로 한다. 또한 이 생체지표의 측정을 기반으로 한 환자의 영양적 처치를 위한 방법, 시스템 및 재료를 제시한다. 이 발명은 다음의 내용과 변형들을 포함하되 이에 제한되지는 않는다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자에게 영양을 공급하는 방법을 제공하며, 이는 환자에게 표지를 투여하고 환자의 혈액 샘플을 채취하며, 이로부터 포도당이나 포도당 유도체를 분석하고, 하나 또는 그 이상의 질량 스펙트럼의 풍부도에 기초하여 포도당 신생합성 비율을 위한 하나의 값를 얻고, 하나 또는 그 이상의 질량 스펙트럼으로부터 포도당 신생합성 비율과 글리코겐 분해를 위한 하나의 값를 얻고, 이 값들을 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하고, 그 추산치에 기초하여 환자에게 비경구적 영양 제형을 투여하는 것을 포함한다. 표지는 듀테리움(deuterium)가 될 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 제공하고, 이는 환자에게 표지를 부여하고 체내의 수분 중에서 표지된 만큼의 비율을 추산하며, 이를 총 포도당 생성량의 기준을 형성하는데 이용하며, 표지를 측정하여 포도당 신생합성으로만 만들어진 포도당 생성량을 추산하고, 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 것을 포함한다.
위 방법들은 듀테리움(deuterium)로 표지된 물을 이용하는 것을 포함하며, 여기에서 체내 수분의 약 1% 미만이 표지되며, 이 때 몸의 물은 최초의 다량 투입(initial bolus)로 우선 표지되고, 이후 표지된 물의 연속적인 투입으로 몸의 물이 계속하여 표지된다. 여기에서 포도당 유도체는 분자량 약 390의 penta-acetate 포도당이며, 이 때 추산의 일파트은 포도당의 1,3,4,5,6번 탄소의 표지 풍부도에 기반하며 추산의 다른 일파트은 포도당의 2번 탄소의 표지 풍부도를 기초로 이루어진다. 여기에서 GNG의 절대적 비율 추산을 위해 포도당 생성률이 추산되고, 표지를 포함하는 분자들의 분율을 보정하기 위해 보정률을 사용한다. 이 방법은 기체 크로마토그래피 질량 분석기를 통한 분자 분석을 준비한다. 이 방법에서 환자는 포도당 신생합성 비율의 추산에 따라 비경구적으로 영양 배합을 투여받으며, 여기에서 영양 배합은 MCC나 GNG, 또는 둘 다의 전구체를 포함할 수 있으며, 피루브산이나 락테이트 또는 모두를 포함할 수 있다. 여기에서 영양 배합은 포도당 신생합성 비율이 25% 또는 35% 이상일 때 투여되거나 더 증가될 수 있으며, 15 또는 20% 이하일 때 중단되거나 감소될 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자에게 물과 함께 MCC 또는 GNG 또는 두 경로 모두의 전구체가 포함된 비경구 영양 제형을 제공함으로써 환자의 포도당 신생합성 비율을 감소시키거나 안정화시킨다. 본 발명은 또한 부상을 당하였거나 질병에 걸린 환자에게 MCC 또는 GNG 또는 두 경로 모두의 전구체가 포함된 비경구 영양 제형을 제공함으로써 환자의 포도당 신생합성 비율을 감소시키거나 안정화시킨다. 본 발명은 환자에게 물과 함께 락테이트 또는 포도당 또는 두 물질 모두, 그리고 하나 또는 그 이상의 염(salt)이 포함된 비경구 영양 제형을 제공함으로써 환자의 포도당 신생합성 비율을 감소시키거나 안정화시킨다. 이 때 제형은 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가진다.
위 제형은 한 종류나 그 이상의 염을 포함할 수 있다. 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 - 중의 하나 또는 그 이상과, 듀테리움(deuterium)와 같은 표지를 포함할 수 있으며, 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가지며, 이 때 MCCs나 GNGs 중 하나는 락테이트이나 피루브산 또는 둘 다이며, MCCs나 GNGs 중 하나는 아미노산이며, MCCs나 GNGs 중 하나는 몸에서 자연적으로 생겨나는 GNG 전구체이며, MCCs나 GNGs 중 하나는 몸에서 자연적으로 생겨나는 화합물은 아니지만 GNG의 전구체로 사용될 수 있으며, MCCs나 GNGs 중 하나는 글리세롤이나 glycerol tri-lactate이다. 제형은 약 3 mg/kg/min의 속도로 투여될 수 있으며, 이 때 kg는 환자의 몸무게이고 3 mg은 제형 내의 MCC나 GNG의 양이다. 제형은 약 50 micro Moles/kg/min의 속도로 투여될 수 있으며, 이 때 kg은 환자의 몸무게이고 50 micro M은 제형 내의 MCC나 GNG의 양이다. GNG 비율(포도당 신생합성 비율)이 약 25%나 35% 이상일 때 제형은 그대로 투여되거나 증가되며, GNG 비율이 20%나 15% 이하일 때 제형은 감소되거나 투여가 중단된다.
위 제형은 듀테리움(deuterium)와 같은 표지를 포함할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 염을 포함할 수 있다. 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -와 같은 이온들이나 그 이상을 포함할 수 있다. 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -를 각각 대략 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0의 비율로 포함할 수 있다. 제형은 MCC나 GNG 또는 둘 다의 전구체를 가질 수 있다. 제형은 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가질 수 있다. 제형은 락테이트이나 피루브산인 MCCs나 GNGs, 또는 둘 다를 포함할 수 있으며, 아미노산, 체내에서 자연적으로 생성되는 GNG 전구체, 체내에서 자연적으로 생성되지는 않지만 GNG의 전구체로 이용될 수 있는 화합물, 글리세롤 트라이-아세테이트(glycerol tri-acetate) 또는 아르기닐 락테이트(arginyl lactate)를 포함할 수 있다. 제형은 약 3 mg/kg/min의 속도로 투여될 수 있다. 이 때 kg은 환자의 몸무게이고 3 mg은 제형 내의 MCC나 GNG 전구체의 양이며, 이는 GNG 비율이 25% 또는 35% 이상일 때 그대로 투여되거나 증가될 수 있으며, GNG 비율이 20% 또는 15% 이하일 때 감소되거나 투여가 중단될 수 있다. 제형은 비경구적일 수 있으며, GNG 비율을 추산하는 데 사용될 수 있으며, GNG 비율을 안정화시키거나 감소시키는 데 사용될 수 있다. 표지는 포도당에 위치될 수 있다. 포도당은 표지가 GNG 경로를 통해서 삽입되었는지 GLY 경로를 통해서 삽입되었는지에 따라 구별하여 표지될 수 있다.
영양 제형은 듀테리움(deuterium), 락테이트이나 피루브산 또는 둘 다, 그리고 하나 또는 그 이상의 염을 포함하며 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가질 수 있다. 영양 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -와 같은 이온들이나 그 이상을 포함할 수 있고 비경구적일 수 있다. 영양 제형은 GNG 비율을 안정화시키거나 감소시키는 데 사용될 수 있다. 영양 제형은 듀테리움(deuterium), 락테이트이나 피루브산 또는 둘 다, 그리고 하나 또는 그 이상의 염을 포함하며 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가질 수 있으며, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -와 같은 이온들이나 그 이상을 포함할 수 있다.
모든 시스템과 방법들에서, 듀테리움(deuterium)를 포함한 다양한 표지들이 사용될 수 있다. 듀테리움(deuterium)는 중수(deuterium oxide)의 형태로 이용될 수 있으며, 때때로 물의 1% 이하의 농도로 사용된다. 이 배합은 경구 또는 비경구로 사용될 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 그 유도체 또는 유도체들을 분석하고, 포도당과 표지를 포함하는 혈액 샘플을 분석하여 포도당 신생합성의 값들과 총 포도당 생성의 값들을 얻어 포도당 신생합성 비율을 추산하는 것을 포함한다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 그 유도체 또는 유도체들을 분석하고, 포도당과 표지를 포함하는 혈액 샘플울 분석하며, 체내의 물 중 표지되었던 비율을 추산하고, 이를 총 포도당 생성량의 기준을 형성하는데 이용한다. 표지와 위의 내용들을 이용하여 포도당 신생합성을 통해 생성된 포도당의 양을 추산하여 포도당 신생합성 비율을 추산한다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율의 추산을 돕는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 그 유도체 또는 유도체들을 분석하고, 포도당과 표지를 포함하는 혈액 샘플울 분석하며, 포도당의 1,3,4,5,6번 탄소의 표지 풍부도(abundance)를 바탕으로 포도당 신생합성의 값들을 얻고, 포도당의 2번 탄소의 표지 풍부도(abundance)를 바탕으로 총 포도당 생성량의 값들을 얻는다. 이 방법은 더 나아가 이 값들을 이용해 추산된 포도당 신생합성 비율의 값들을 얻는 것을 포함한다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율의 추산을 돕는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 그 유도체 또는 유도체들을 분석하고, 포도당과 표지를 포함하는 혈액 샘플울 분석하고, 체내의 표지된 물의 비율을 추산하고 이 표지를 측정하여 총 포도당 생성량의 기준이 되는 값들과 포도당 신생합성의 값들을 얻는 데 사용한다. 이 방법은 이 값들을 이용해 추산된 포도당 신생합성 비율의 값들을 얻는 것을 포함한다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 제공한다. 이 방법은 포도당 신생합성의 값들과 포도당 총 생성량의 값들을 받고, (a)와 (b)를 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 것을 포함한다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 제공한다. 이 방법은 포도당 신생합성의 값들과 총 포도당 생성량의 값들, 체내의 표지된 물의 비율의 값들을 받은 후 이들을 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 것을 포함한다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자에게 영양을 공급하는 방법을 제공한다. 이 방법은 포도당 신생합성 비율의 값들을 얻고, 추산된 포도당 신생합성 비율을 기반으로 영양 지원을 줄이거나 늘리거나 유지하는 것을 포함한다. 영양 지원은 추산된 포도당 신생합성 비율의 값들이 약 25% 이상일 때 중지되거나 감소되며, 포도당 신생합성 비율의 값들이 약 15% 이하일 때 시작되거나 증가된다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자에게 영양 지원을 공급하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 표지의 투여, (b) 제형의 투여, (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플 채취, (d) 포도당 신생합성 비율의 추산을 위한 포도당의 표지 포함도 측정. 이 방법에서 (c)와 (d)는 주기적으로 행해져서 계속적으로 포도당 신생합성 비율을 추산하도록 할 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (1) 표지의 투여, (b) 제형의 투여, (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플 채취, (d) 혈액 샘플의 포도당 또는 포도당 유도체의 분석, (e) 포도당 신생합성 비율의 값 획득, (f) 포도당 신생합성+글리코겐 분해의 비율의 값 획득, 그리고 (g) (e)와 (f)를 이용한 포도당 신생합성 비율의 추산. 이 방법의 (c)-(g)는 주기적으로 행해져서 계속적으로 포도당 신생합성 비율을 추산하도록 할 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 표지의 투여, (b) 제형의 투여, (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플 채취, (d) 체내의 표지된 물의 비율 추산, (e) (d)를 이용해 총 포도당 생성량의 기준 형성, (f) 표지를 측정하여 포도당 신생합성만으로 생성된 포도당 생성량 측정, 그리고 (g) (e)와 (f)를 이용한 환자의 포도당 신생합성 비율 추산. 이 방법의 (c)-(g)는 주기적으로 행해져서 계속적으로 포도당 신생합성 비율을 추산하도록 할 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 조절하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 표지의 투여, (b) 제형의 투여, (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플 채취, (d) 포도당 신생합성 비율의 추산을 위한 포도당의 표지 포함도 측정, (e) 포도당 신생합성 비율의 특정 범위를 목표로 하여 제형의 조성이나 주입 속도의 변화. 이 방법의 (c)와 (d)는 주기적으로 행해져서 계속적으로 포도당 신생합성 비율을 추산하도록 할 수 있다. 포도당 신생합성 비율의 목표 범위는 약 15-35%일 수 있고, 약 20-25%일 수도 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자에게 영양 지원을 공급하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 환자의 혈중 락테이트 농도의 추산, (b) 환자의 혈중 락테이트 농도에 따른 제형 투여, 증가, 감소, 또는 중단.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 혈중 락테이트 농도를 조절하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 환자의 혈중 락테이트 농도의 추산, (b) 목표 범위 내의 혈중 락테이트 농도를 얻기 위한 제공 제형 증가, 감소, 유지 또는 중단.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자의 혈중 락테이트 농도를 조절하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 환자의 혈중 락테이트 농도의 추산, (b) 목표 혈중 락테이트 농도를 얻기 위한 최초 제공 제형 증가, 감소 또는 유지, (c) 환자의 포도당 신생합성 비율 추산, (d) 목표 범위 내의 혈중 락테이트 농도를 얻기 위한 이차 제형 제공.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 제형을 제공한다: (a) GNG 전구체 또는 MCC 또는 둘 다, (b) 하나 또는 그 이상의 염. 이는 혈중 락테이트 농도에 영향을 미칠 수 있는 제형이다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 제형을 제공한다: (a) GNG 전구체나 MCC 또는 둘 다. 이는 이화 작용이나 영양불량상태 또는 둘 다를 감소시키거나 안정화시킬 수 있는 제형이다. 이 제형은 혈중 락테이트 농도에 영향을 미칠 수 있으며, 이화작용이나 영양불량상태 또는 둘 다를 감소시키거나 안정화시킬 수 있다. 이 제형은 포도당 중합체를 포함할 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 환자에게 영양 지원을 공급하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (a) GNG 전구체나 MCC 또는 둘 다를 포함하는 제형의 제공. 이 제형은 환자의 혈중 락테이트 농도에 영향을 미칠 수 있으며, 이 때 목표로 하는 혈중 락테이트 농도의 범위는 1-8 mM 이상일 수 있다.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 신체활동에 필요한 영양 지원을 제공하는 제형을 제공한다. 이 제형은 다음을 포함한다: GNG 전구체나 MCC 또는 둘 다, 그리고 하나 또는 그 이상의 염.
본 명세의 한 실시 예에 따르면, 본 발명은 신체활동에 필요한 영양 지원을 제공하는 방법을 제공한다. 이 방법은 GNG 전구체나 MCC 또는 둘 다, 그리고 하나 또는 그 이상의 염을 포함하는 제형을 제공하며, 이 때 목표로 하는 혈중 락테이트 농도의 범위는 1-8 mM 이상일 수 있다.
본 발명의 방법과 제형들은 체내의 물을 최초 다량 투여나 계속적인 투여 또는 두 방식 모두로 표지할 수 있다. 포도당 총생성량의 값들은 체내의 물이 표지된 비율을 나타낼 수 있으며, 1, 3, 4, 5, 6번 탄소 중 하나 이상이 표지된 포도당의 풍부도를 바탕으로 할 수 있다. 포도당 신생합성의 값들은 2번 탄소가 표지된 포도당의 풍부도를 바탕으로 할 수 있다. 분석되는 포도당 유도체는 분자량이 약 390인 penta-acetate 포도당이거나, 169 또는 172의 분자량을 가질 수 있다. 포도당 생성률은 추산되어서 이후 포도당 신생합성의 절대 비율를 추산하는 데 제공될 수 있다. 이 방법의 제형은 GNG 전구체나 MCC 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 이 제형은 추산된 포도당 신생합성 비율이 약 25% 이상일 때 투여되거나 증가될 수 있다. 이 제형은 추산된 포도당 신생합성 비율이 약 20% 이하일 때 중단되거나 감소될 수 있다.
이 방법과 제형들은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -를 포함할 수 있고, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -를 각각 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0의 비율로 포함할 수 있으며, 듀테리움(deuterium)와 같은 표지를 포함할 수 있다. 제형의 삼투농도는 약 310 mOsm 이하일 수 있다.
제형들은 약 3 mg/kg/min의 속도로 투여될 수 있으며, 이 때 kg은 환자의 몸무게이고 3 mg은 제형 내의 GNG 전구체나 MCC의 양이다. 제형은 약 50 micro Moles/kg/min의 속도로 투여될 수 있으며, 이 때 kg은 환자의 몸무게이고 50 micro M은 제형 내의 GNG 전구체나 MCC의 양이다. 제형은 적절하게 음식을 섭취하는 환자들에게 맞추기 위해 영양물질을 포함하지 않거나 극소량 포함할 수 있다. 표지는 환자에게 최초 다량투여 될 수 있고, 이는 환자의 체내 물의 1%보다 적으며 표지는 듀테리움(deuterium)일 수 있다. 표지는 영양 제형에 있을 수도 있다. 방법과 제형들은 신체활동에 참여하는 환자에게 사용될 수 있다. 방법과 제형들은 포도당 신생합성 비율의 범위를 목표로 하여 포도당 신생합성 비율에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명은 위 내용 모두를 수행하는 시스템과 장치를 공개한다. 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 표지 투여 모듈, 혈액 샘플 채취 모듈, 포도당 분석 모듈, 포도당 신생합성 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈. 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율의 추산을 돕는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 포도당 분자 분석 모듈, 포도당 신생합성 비율 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈. 본 발명은 환자의 포도당 신생합성을 추산하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 포도당 신생합성 데이터 수취 모듈, 포도당 총생성량 데이터 수취 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈. 본 발명은 포도당 신생합성 비율의 목표 범위를 추산하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 표지 투여 모듈, 혈액 샘플 채취 모듈, 포도당 분석 모듈, 포도당 신생합성 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈, 포도당 신생합성 범위 목표(targeting) 모듈. 본 발명은 환자에게 영양 지원을 공급하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 표지 투여 모듈, 제형 투여 모듈, 혈액 샘플 채취 모듈, 포도당 분석 모듈, 포도당 신생합성 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈. 본 발명은 환자에게 영양 지원을 공급하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 혈액 샘플 채취 모듈, 혈중 락테이트 모듈, 제형 투여 모듈.
본 발명은 환자의 혈중 락테이트 범위를 목표로 하는 시스템을 공개한다. 이는 다음을 포함한다: 혈액 샘플 채취 모듈, 혈중 락테이트 모듈, 제형 투여 모듈, 락테이트 목표 범위 설정 모듈. 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 목표로 하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 혈액 샘플 채취 모듈, 혈중 락테이트 모듈, 제형 투여 모듈, 락테이트 목표 범위 설정 모듈, 표지 투여 모듈, 이차 제형 투여 모듈, 혈액 샘플 채취 모듈, 포도당 분석 모듈, 포도당 신생합성 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈, 포도당 신생합성 목표 모듈. 이차 제형 투여 모듈과 최초 제형 투여 모듈은 동일할 수 있다.
이 시스템은 제형 투여 모듈, 체내 물 비율 모듈, 절대 포도당 생성률의 데이터를 이용하는 포도당 신생합성의 절대 비율 계산 모듈 역시 포함할 수 있다. 포도당 신생합성 비율 계산 모듈은 1, 3, 4, 5, 6번 탄소 중 하나 이상이 표지된 포도당의 풍부도를 이용할 수 있다. 포도당 신생합성 비율 계산 모듈은 2번 탄소가 표지된 포도당의 풍부도를 이용할 수 있다. 이 데이터는 포도당이나 하나 또는 그 이상의 포도당 유도체, 또는 그 둘 다로부터 나올 수 있다. 본 발명은 컴퓨터 제품 역시 공개하며, 이는 프로세서에 의해 실행 가능하여 위의 모든 방법, 시스템, 장치를 수행할 수 있다.
본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 표지 투여 모듈, 혈액 샘플 채취 모듈, 포도당 분석 모듈, 포도당 신생합성 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈. 본 발명은 환자의 포도당 신생합성 비율의 추산을 돕는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 포도당 분자 분석 모듈, 포도당 신생합성 비율 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈. 본 발명은 환자의 포도당 신생합성을 추산하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 포도당 신생합성 데이터 수취 모듈, 포도당 총생성량 데이터 수취 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈. 본 발명은 포도당 신생합성 비율의 목표 범위를 추산하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 표지 투여 모듈, 혈액 샘플 채취 모듈, 포도당 분석 모듈, 포도당 신생합성 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈, 포도당 신생합성 범위 목표(targeting) 모듈. 본 발명은 환자에게 영양 지원을 공급하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 표지 투여 모듈, 제형 투여 모듈, 혈액 샘플 채취 모듈, 포도당 분석 모듈, 포도당 신생합성 계산 모듈, 포도당 총생성량 계산 모듈, 포도당 신생합성 비율 추산 모듈. 본 발명은 환자에게 영양 지원을 공급하는 시스템을 포함하며, 이 시스템은 다음을 포함한다: 혈액 샘플 채취 모듈, 혈중 락테이트 모듈, 제형 투여 모듈.
도 1은 생물학적으로 우세한 alpha-D-포도당 구조의 포도당 분자의 표준 화학적 표현/그림이며, 분자량(MW)은 약 180이다.
도 2는 일곱 개의 수소가 모두 듀테리움(deuterium)(표지)로 대체된 포도당 분자의 표준 화학적 표현/그림이다.
도 3은 penta-acetate 포도당 유도체이며, 분자량은 약 390이다. 이는 본 발명의 선호되는 실시 예에서 질량 분석 방법의 일부이다.
도 4는 penta-acetate 포도당 유도체의 단편이며, 우리가 관심이 있는 수소들은 그대로 분자에 존재하는 상태로 분자량은 약 331이며, 다른 동위원소를 가지는 분자들(분자량 332 등)도 포함한다.
도 5는 penta-acetate 포도당 유도체의 단편이며, 분자량은 약 271이고 다른 동위원소를 가지는 분자들(분자량 272 등)도 포함한다.
도 6은 penta-acetate 포도당 유도체의 또 다른 단편을 보여주며, 분자량은 약 169이고 다른 동위원소를 가지는 분자들(분자량 170 등)도 포함한다.
도 7은 분자량 331의 분자와 관련된 이온에 초점을 맞춘 도식적인 질량 스펙트럼을 보여준다.
도 8은 분자량 169의 분자와 관련된 이온에 초점을 맞춘 도식적인 질량 스펙트럼을 보여준다.
도 9는 분자량 169, 271, 331의 분자와 관련된 이온들의 도식적인 질량 스펙트럼을 보여준다.
도 10은 본 발명의 실제 GC/GS 스펙트럼이며, 분자량 331, 332 이온들의 선택된 이온 모니터링(SIM)에 해당하는 피크들을 보여준다. 신호의 강도는 피크 아래의 면적을 적분하여 계산된다.
도 11은 본 발명의 GNG 방법을 도식적으로 표현하는 순서도이다.
도 12는 본 발명의 GNG 시스템를 나타낸 도식이다.
도 13은 본 발명의 락테이트 방법을 도식적으로 표현하는 순서도이다.
도 14는 본 발명의 락테이트 시스템를 나타낸 도식이다.
도 15는 본 명세의 내용을 실행하기 위해 사용될 수 있는 예시적 컴퓨팅 시스템를 나타낸 블록 도식이다.
포도당 신생합성( GNG )
환자의 BES를 평가하는 우수한 생체지표로, 본 발명에서 공개된 것은 GNG 비율로, 이는 포도당 총생성량 중 GNG로부터 생성된 포도당의 비율이다.
본 명세의 다양한 실시 예는 환자의 GNG 비율을 추산하는 시스템과 기전들을 제공한다. 이 공개된 발명은 환자의 영양 상태와 요구를 결정하는 시스템과 방법들을 포함한다. 이는 여러 다른 값들 중 GNG의 절대 비율와 포도당 생성 속도를 기반으로 한다. 본 발명은 환자에게 공개된 것과 같은 영양 제형을 처치하는 시스템과 방법을 포함한다. 본 발명의 선호되는 실시 예에서, 우리는 환자의 GNG 비율을 추산하고, 이를 이용하여 비경구 및 경구를 통한 에너지 기질 투여율을 결정하고 환자의 회복을 지원한다. 이 처치의 예상되는 한 가지 이점은 치료속도 증가와 입원 시간 감소이다. 특히 중요한 것은, 우리의 발명의 결과가 일부 환자들에서 회복력의 차이를 만들 수 있고, 또 다른 환자들에서 삶과 죽음의 차이를 만들 수 있다는 것이다. BES의 생체지표로서의 GNG 비율의 발견과 에너지 기질 영양의 필요의 발견 과정은 여기에 서술되어 있다.
발명의 영감은 파트적으로는 발명자의 공공 서비스, 교육, 산업 자문, 운동생리학에서의 대사 연구 등에서 누적된 전문적 경험으로부터 나왔다. 특히, 높은 고지에서의 산소-제한 상황, 흡연 등과 같은 대사 스트레스, 특히 발명자 중 한 명인 Michael Horning(MAH)의 개인적 경험으로는 가족 한 명이 앓은 외상성 뇌손상(traumatic brain injury; TBI)이 대사에 미치는 영향의 관찰이 발명자들이 발명을 고안하고 실용화시킬 수 있도록 도왔다.
현재의 기술에서 혈당(glycemia)이라는 용어는 막연한 신체의 상태와 혈중 포도당, 특히 혈중 포도당 농도를 의미하였다. 그러나 본 발명에서 이 용어는 더욱 엄밀하게 사용되며, GNG와 GNG 비율과 같은 혈당 조절의 기전들을 표현하는 데 사용된다. “엄격한“ 혈당 조절이라는 용어는 때로는 현재 기술에서 좀 더 뉘앙스가 있는 접근을 의미하기도 하지만, 이 역시 매우 정확한 것은 아니다. 본 발명은 환자의 BES를 추산하고 환자의 영양 요구를 충족시키는 데 전적으로 우수한 '정교한' 혈당 조절을 위한 시스템과 방법을 제공한다.
2006년에, MAH의 어머니인 Ruthe Horning(RH)은 캘리포니아의 Pacific Grove에서 자전거를 타다가 차에 치였다. 그녀는 심각한 외상성 뇌손상을 겪었으며, 긴급 수술로 그녀는 처음 두개골 절제술을 받았다. 그날 밤, 그녀는 부상으로 인해 생긴 경막하혈종을 완화시키기 위해 두 번째 긴급 두개골 절제술(양측(bilateral) 두개골 절제술)을 받았으며, 그녀의 생존 가능성은 불투명했다. MAH는 몇 주간 중환자실(intensive care unit; ICU)에 있는 RH를 방문하면서 그의 어머니가 혼수상태에 있는 동안 증가한 심박수와 체온 등을 포함한 대사 상태를 관찰하였다.
과학에서의 경험과 훈련으로부터, MAH는 총체적인 RH의 상태와 바이탈 사인을 관찰한 후 그의 어머니의 대사 상태는 휴식 중의 사람의 것이 아니라, 운동중인 사람의 대사 상태와 같다고 보았다. 이 관찰들과 더불어 MAH는 RH의 회복이 그의 재촉에 의해 경구 영양을 투여 받았을 때 가속되었다는 것을 주목하였다. 이 영양원은 뚜렷한 호전을 가져왔고, 그녀는 신체적, 정신적 능력을 즉시 되찾았다.
RH는 심각한 영양 요구 상태에 있었으나, 처치 상태에서 영양 부족 상태에 놓여 있었다. 몇 달 후 RH는 충분한 정신적 능력을 되찾고 사고와 그녀의 부상의 심각성을 이해하였으며, MAH는 부상당한 환자들을 위한 더 나은 치료를 찾아내겠다고 약속했다. 이와 같이 강렬한 요구가 본 발명으로 이어지게 됐다. 이 요구 중 한 파트은 하나 또는 그 이상의 BES의 핵심 생체지표와, 이를 측정하는 방법, 그리고 이 측정치들에 기반한 영양 처치 방법과 배합이었다.
여러 해를 지나며, 두 발명자는 BES의 평가와 처치에 사용될 수 있는 특정한 생체지표들을 찾아 나서기 시작했다. 발명자들은 아프거나 부상 당해 입원한 환자 또는 동물의 대사 상태와 영양 요구, 또는 BES를 평가할 수 있는 이상적인 진단 방법을 찾고 있었다. 시간이 지나며, 많은 연구들과 경험적인 관찰들에 기초해, 발명자들은 GNG를 통한 포도당 생성의 비율인 GNG 비율이 BES의 핵심 생체지표임을 확신했다. 포도당 생성률도 어느 정도 유용하였으나(그리고 포도당 생성률과 GNG 비율을 이용하여 GNG의 포도당 생성률을 구할 수도 있었다; GNG 비율x포도당 생성률=GNG의 포도당 생성률), GNG 비율만도 환자의 BES와 영양 요구를 정확하게 평가하는 데 사용될 수 있었다.
현재에도 GNG 비율을 추산하고 그것으로 BES를 평가하는 방법이 존재하지만(3, 55-57), 본 발명은 GNG 비율을 추산하는 새롭고, 개선된, 그리고 단순화된 방법을 공개한다.
현재의 기술에서는 잘 움직이지 않거나 의식이 없는 환자들은 휴식 상태로 간주하며, 이들은 신체적으로 비활동적이기 때문에 휴식하는 환자의 영양적 지원 그 이상으로는 지원이 필요하지 않다고 본다. 또한 현재의 기술에서는 일부 치명적인 질병들을 대사항진적이라 간주하여, 추가적인 열량 보충이 필요하다고 본다. 이런 경우에도, BES의 정확한 평가는 존재하지 않으며, 영양 지원은 종종 지연되고 영양 관리는 환자의 요구에 반드시 부합하지 않는 배합에 기반한다. 시간이 지나며, 발명자들은 혼수상태, 아프거나 부상당한 환자들을 포함하는 많은 환자들이 질병이나 부상의 스트레스로 인해 종종 이화적(신체 조직과 에너지 저장물의 분해) 상태에 있다는 것을 깨달았다. 다양한 경험적 관찰에 기반하여, 발명자들은 아프거나 부상당한 환자들의 GNG 비율이 25% 이상이라는 것을 확인하였고, 이는 스트레스 상황, 강도 높은 운동을 하는 사람, 또는 기아 상황에 처한 사람들의 경우와 비슷하였다.
실제로 정의에 따르면, GNG는 포도당 생성을 돕기 위한 신체 조직의 이화 작용을 수반한다. GNG는 비효율적이고 잘 선호되지 않는 포도당 생성 방법이다. 포도당은 필수적인 몸의 영양소이며 뇌, 신경, 신장, 적혈구 등과 같은 조직의 유일한 연료이다. 아프거나 부상당한 사람이 호전되고 힘을 얻기 위해서는 다량 영양소, 특히 포도당이나 포도당의 전구체들이 필요하다.
또 다른 실시 예는 생체지표인 %GNG에 더하여 GNG의 절대 비율를 mg/kg/min 단위로 추산한다. GNG 절대 비율를 추산하는 데는 GNG 비율에 더해 포도당 생성률의 추산을 필요로 한다(GNG 절대 비율=포도당 생성률xGNG 비율)
1970년대 후반과 1980년대 초반, 발명자들은(11, 23) 방사성의 포도당 및 락테이트 추적자를 이용하여 운동과 훈련이 실험실 쥐들의 정상 혈중 포도당 농도([포도당])를 유지하는 능력을 증가시켰음을 보았다. 이는 락테이트 등의 전구체를 이용한 GNG를 통한 포도당 생성 능력의 증가에 따른 것이었다. 인간과 포유류들에서, 락테이트은 운동 중인 근육에서 생성되며, 주로 간과 신장에서 포도당으로 전환된다. 안정한 비방사성 동위원소의 출현과 더불어 발명자들은 휴식과 운동 중의 남성을 해수면 높이의 연구소에서 연구하였으며, 이들의 포도당 신생합성을 측정하는 기술을 개발하였다. 그리고 1980년대 후반에 발명자들은 안정적인 동위원소들을 이용하여 해수면 높이의 연구소에서 휴식과 운동 중인 남성의 포도당과 락테이트 흐름을 측정하고 비교할 수 있었으며, Pike's Peak의 14,000 피트 고도 환경의 스트레스를 더하여 비교할 수 있었다(9, 10). 주목할 만한 발견들 중 일부는 실험 대상자들의 락테이트 생성과 에너지로써의 락테이트 소비 능력의 증가였고, 소비된 락테이트의 일부는 GNG를 통해 포도당으로 변환시키는 것이었으며 남은 락테이트들은 바로 산화시키는 것이었다.
또한, 발명자들은(21, 22, 39) 포도당과 락테이트의 안정적인 동위원소의 사용으로 흡연자들이 비흡연자들에 비해서 운동 중에 락테이트으로부터의 GNG가 증가된다는 것을 보여주는 측정 결과를 얻었다. 이후에, 수십 년간의 실험 과정을 거쳐 발명자들은 인체 생리학 연구와 앞에서 언급된 스트레스 상황에서의 인간과 다른 포유류들의 다양한 대사 유동률을 측정하기 위해 동위원소 추적자를 사용하는 과학과 기술 분야 전문가가 되었다.
발명자들의 실험실에서의 경험들은 더 다양한 경험들로 보충되었으며, 이는 일반적 현장 연구의 환경에서 일어난 지식의 습득과 전수를 포함하였다. 경력의 분야들은 사업, 과학 기구, 정부 기구에의 자문 제공 등을 포함하였다. 추가적인 경력의 분야들은 과학 전문 학술지의 편집 및 감수 제공 등을 포함한다.
본 발명은 아픈 사람이나 부상당한 사람에게 GNG 비율을 주요한 생체지표로 사용하여 처치에 도움을 준다. GNG 비율을 추산하는 일반적인 개념들은 새로운 것은 아니지만(3, 14, 20, 26, 27, 73, 74), 본 발명은 그 추산을 위한 새로운 개선된 시스템과 방법을 소개한다. 본 발명은 또한 BES 균형의 유용한 결정 요인으로 그 추산들을 사용하며, 예를 들면 이화 대 동화 작용이나 아프거나 부상당한 환자의 적절한 영양 공급 처치를 위한 영양 요구 등이 있을 것이다. 일반적인 생체지표와 다른 대사 흐름 측정치들의 일반적인 개념에 대한 논의는 다음을 예시로 참고해라(28, 65).
다른 개선들에 덧붙여, 본 발명은 연속적, 역동적인 GNG 비율 추산의 개선을 포함하여, 한 시점의 GNG 비율의 측정에 더하여 환자의 BES를 이해하고 처치할 수 있는 연속적인 기반을 제공한다. 본 발명은 환자의 대사, 영양 상태나 BES를 측정하기 위한 GNG 비율의 평가를 위한 새로운 대사 진단 검사를 포함한다. 과학 문헌들은 점점 이 측정이 필요하다고 제안하나, 구체적으로 어떻게 이 정보를 환자의 대사 및 영양 상태의 맥락에서 해석할지를 명확히 하지 못하며, 이를 통해 어떤, 그리고 어느 양의 배합이 필요한지에 대한 논의도 진행하지 못한다(75). 영양이 부족한 환자들에서, 간, 그리고 그보다는 덜하지만 신장은 GNG를 통해 새로운 포도당을 합성하는 신체 기관들이다. 본 발명은 위의 검사로 얻은 정보들을 통해 환자의 대사 상태와 영양 요구 정보를 설명하는 것 역시 포함한다.
포도당 신생합성 비율의 추산(Estimating Fractional GNG )
선호되는 한 실시 예에서, GNG 비율이 추산되며, 이는 단독으로도 매우 유용하게 이용될 수 있으며, BES의 결정적 생체지표로 이용될 수 있다. 기본적 원리는 환자의 체내 물의 일부를 표지한 후 GNG 경로를 통해 표지가 붙게 된 포도당 생성량의 비율을 추산하는 것이다. 듀테리움(deuterium)와 같은 표지는 GLY 혹은 GNG로부터의 포도당 생성에 따라 포도당의 서로 다른 위치의 탄소에 붙을 수 있기 때문에, 이와 같은 표지는 본 발명에서 GNG 비율을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
효과적인 전구체 표지로 작용하기 위하여, 체내 물의 표지된 비율은 체내의 물이나 혈당 등 어떤 탐지 방법이 동위원소 풍부도 측정을 위해 사용되더라도 정확한 측정값을 얻을 수 있을 정도로 충분히 커야 한다. 이는 또한 충분히 민감하여 상대적으로 적은 혈액 샘플만이 채취될 수 있도록 하여, 편안함과 효율성을 늘리고 방사성 동위원소 표지와 분석의 비용을 줄여야 한다. 선호되는 한 실시 예에서, 그 표지는 듀테리움(deuterium)이며, 즉 물의 수소가 듀테리움(deuterium) 동위원소(2H 또는 D로 표기)이고 D2O가 체내의 물에 더해졌다.
듀테리움(deuterium)로 표지된 물(대개 98% 이상의 순도 제품 시판 중)은 일반적으로 정맥을 통해 환자에게 투여된다. 선호되는 한 실시 예에서, 체내 물의 약 0.3-0.5%에 해당하는 듀테리움(deuterium)로 표지된 물이 환자에게 한 번에 투여(as a bolus)된다. 이 양은 보통 체중의 70%가 물이라는 가정 하에 계산된다. 몇 시간 내에, 표지된 물은 체내의 물과 평형을 이루며 GLY와 GNG 경로를 통해 혈중 포도당에 삽입되며, 이는 포도당 합성 과정 중의 과당-6-인산과 포도당-6-인산 간의 빠른 이성질화 때문이다. 포도당의 2번 탄소에 결합한 수소 원자는 포도당 합성 과정에서 몸의 물의 표지에 비례하여 표지되며, 이는 듀테리움(deuterium)로 표지된 몸의 물의 비율을 확인하는 데 이용될 수 있다.
이에 반해서, 포도당의 1, 3, 4, 5, 6번 탄소에 결합한 수소 원자들은 GNG 경로의 전구체들의 변화 과정에서 듀테리움(deuterium)로 표지된다. 포도당의 1, 3, 4, 5, 6번 탄소의 수소 원자들은 GNG 과정에서 균등하게 표지되며, 이는 글리세르알데히드-3-인산(glyceraldehyde-3-phosphate)과 디히드록시아세톤인산(dehydroxyacetone phosphate) 간의 삼탄당 이성질화 효소에 의한 이성질화와 포스포에놀피루브산(phosphoenolpyruvate)과 디히드록시아세톤인산간의 연쇄적인 평형 반응 때문이다. 따라서 이들의 평균이 잠재적으로 좀 더 정확한 측정치일 수 있음에도 불구하고, 이들 각 탄소의 표지 풍부도는 각각이 GNG를 통한 표지를 나타낸다. 따라서 예를 들자면, 1번 탄소가 듀테리움(deuterium)로 표지된 포도당의 비율은 5번 탄소의 표지된 포도당의 비율과 동일하겠지만, GNG와 GLY의 조합된 경로로 인해 2번 탄소의 표지된 포도당의 비율보다 작을 것이다.
선호되는 한 실시 예에서, 혈액 샘플은 최초 다량 투여 이후 채취되며, 포도당은 현재 기술에서 알려진 표준적 방법에 따라 용매로 추출된다. 선호되는 한 실시 예에서, 포도당은 도 2의 분자량 약 390의 penta-acetate 분자로 변환되며, 이 포도당 유도체는 기체 크로마토그래피(gas chromatography; GC)와 질량 분석기(mass spectrometer; MS)를 통해 분석될 수 있다. 2번 탄소의 수소-듀테리움(deuterium) 원자는 이온화 과정에서 제거되어 우리가 GNG 과정에서 표지된 탄소들을 분리할 수 있도록 한다. 이 질량 대 전하(m/z) 이온은 표지 되지 않은 경우 169의 분자량과 1의 전하를 가진다. 만약 이온이 하나의 탄소에 듀테리움(deuterium)로 표지 되어 있다면, m/z는 170이 될 것이다.
한 실시 예에서, 본 발명은 크로마토그래피 없이도 수행될 수 있다. 과당이나 갈락토오스와 같은 다른 혈중 당과 포도당을 분리하는 크로마토그래피 과정을 생략한 당은 그래도 약 95%가 포도당일 것이다. 즉, 분리 없이도 의미 있는 양의 포도당을 얻을 수 있는 것이다. 탄수화물 소화는 세포 대사의 기초적 에너지원으로 포도당을 높은 비율로 생성한다. 다른 두 형태의 당, 갈락토오스와 과당은 역시 탄수화물 소화의 산물이다. 소화관 흡수에서의 비교적 높은 과당과 갈락토오스의 비율(약 20%)에도 불구하고, 간의 효소들은 이들 당의 대파트을 포도당으로 바꾸어, 95%라는 값를 이끌어낸다.
물론, 이온 중 일부는 하나 이상의 탄소가 표지 될 수 있으며, 하나 이상의 동위원소로 표지 될 수 있다. 예를 들어, 체내 물질들의 13C에 의한 내생(배경) 동위원소 풍부도는 약 1.09%에 달한다. 유사하게, 듀테리움(deuterium)에 의한 내생(배경) 풍부도는 약 0.015%로 매우 작으며, 목표로 하는 체내 물의 D2O 풍부도는 약 0.3에서 0.5%로, 따라서 배경 듀테리움(deuterium)는 여기에서 설명하는 GNG 비율의 추산에 유의미한 영향을 미치지 않는다. 그리고 원한다면 보정될 수 있다.
문헌에서는 여기서 우리가 언급하는 GNG 비율과 D2O 투여 후 체내 물의 동위원소 풍부도의 결정 방법에 대한 언급이 없다. 하지만 일부 문헌에서는 D2O 투여 후 포도당의 동위원소 풍부도와 체내 물의 풍부도를 비교하는 다른 방법을 사용하기도 했다(20, 30, 45).
체내 물의 풍부도로 나누어진 170/169 이온의 비율(이후 이온화된 포도당 단편의 수소 원자 수인 6으로 나누어진다)은 GNG 비율의 풍부도 값을 내놓을 것이다. 체내 물의 풍부도 값은 위에서 설명한 것과 같은 다량 투여량 대 체중 추정 값으로부터(선호되는 한 실시 예에서는 0.3에서 0.5%로 목표된다) 얻어질 수 있으며, 또는 아래의 등식에 따라 포도당 2번 탄소의 표지 풍부도로부터 추산될 수 있다.
GNG 비율 = ((170 풍부도/169 풍부도)/6)/체내 물의 표지된 비율
참고로, 분자량 약 180의, 포도당의 표준 화학적 표현은 도 1에 나타나 있다(생물학적으로 우세한 형인 alpha-D-포도당). 각 일곱 개의 수소가 듀테리움(deuterium)(D) 표지로 대체된 같은 포도당 분자가 도 2에 있다.
도 2는 일곱 개의 수소가 모두 듀테리움(deuterium)(표지)로 대체된 포도당 분자의 표준 화학적 모식도이다.
도 3은 분자량 약 390의 penta-acetate 포도당 유도체를 보여주며, 이는 본 발명의 선호되는 한 실시 예에서 GC/MS 분석법에 사용된다.
도 4는 penta-acetate 포도당 유도체의 단편이며, 분자량은 약 331이고 다른 동위원소를 가지는 분자들(분자량 332 등)도 포함한다.
도 5는 penta-acetate 포도당 유도체의 단편이며, 분자량은 약 271이고 다른 동위원소를 가지는 분자들(분자량 272 등)도 포함한다.
도 6은 penta-acetate 포도당 유도체의 또 다른 단편을 보여주며, 분자량은 약 169이고 다른 동위원소를 가지는 분자들(분자량 170 등)도 포함한다.
본 발명의 선호되는 한 실시 예에서 체내 물의 풍부도는 표지된 penta-acetate 포도당 유도체(분자량 331)의 풍부도를 측정함으로써 얻어진다. 이 이온은 표지되지 않은 경우 331의 분자량과 1의 전하를 가진다. 이 이온은 원래 포도당 분자의 모든 탄소와 수소 원자를 가지고 있기 때문에, 이는 GLY와 GNG 모두를 통해 표지 되었으며, 여섯 개의 탄소와 연결된 일곱 개의 수소 중 하나가 표지되어 분자량 332의 이온이 된다. 따라서 이 분자의 풍부도는 두 경로를 통한 표지 모두를 뜻한다. 2번 탄소에의 표지는 두 경로 모두를 통해 이루어지며, 다른 탄소의 표지는 GNG만을 통해 이루어진다.
도 7은 331 이온에 주목한 도식적 질량 스펙트럼을 보여준다. 설명하였듯이, 332 이온(하나의 듀테리움(deuterium)로 표지된) 대 331 이온의 상대적 풍부도는 GLY와 GNG 두 경로를 통한 표지 모두를 나타낸다.
도 8은 271 이온에 주목한 도식적 질량 스펙트럼을 보여준다. 이 이온은 2번 탄소의 수소를 잃었기 때문에, GLY 경로로는 표지 될 수 없다. 즉 272 대 271의 비율은 GNG를 통한 표지만을 나타낸다. 그런데 이온이 그 수소가 아직 분자에 존재하고 있는 형태로 존재할 수도 있기 때문에, GNG를 통한 표지의 추산은 보정 인자에 의해 변경되어야 한다. 이는 한 실시 예에서는 1.0/0.9이며, 이는 90%의 분자들이 2번 탄소에 수소가 없는 형태로 존재하기 때문이다.
도 9는 169 이온에 주목한 도식적 질량 스펙트럼을 보여준다. 이 이온은 2번 탄소의 수소를 잃었기 때문에, GLY 경로로는 표지될 수 없다. 즉 170 대 169의 비율은 GNG를 통한 표지만을 나타낸다. 그런데 이온이 그 수소가 아직 분자에 존재하고 있는 형태로 존재할 수도 있기 때문에, GNG를 통한 표지의 추산은 보정 인자에 의해 변경되어야 한다. 이는 한 실시 예에서는 1.0/0.65이며, 이는 65%의 분자들이 2번 탄소에 수소가 없는 형태로 존재하기 때문이다.
우리가 두 경로의 정보를 모두 가지고 있으므로, 우리는 GLY와 GNG 두 경로를 통해 만들어진 표지의 양을 위한 기준(baseline)을 설정할 수 있다. 332 대 331의 비율은 두 경로를 통한 표지 모두를 뜻한다. 170/169 또는 272/271 비율(또는 둘의 평균)이 여기에서 빼질 때, 이는 체내 물의 표지된 비율 %을 내놓으며, 이는 체내의 물이 두 포도당 생성 경로 모두의 시작점이 되기 때문이다. 한 실시 예에서 이 비율은 체내 물의 표지된 비율 %를 확인하는 데 사용될 수 있다. 우리는 또한 체내 표지된 물 비율 %의 기준을 몸에 투입된 표지된 물의 양과 체중, 그리고/또는 총 체내 물의 추정량(일반적으로 체내 물의 양은 몸무게의 70%로 가정된다)을 비교하여 설정할 수 있다. 또 다른 실시 예에서, 만약 332/332 비율 빼기 170/169 또는 272/271(또는 둘 다) 비율이 이와 다르다면, 우리는 평균을 사용하거나 이 숫자들의 다른 조합을 사용하여 체내 표지된 물 비율 %의 기준을 설정할 수 있다.
위의 도식적 질량 스펙트럼에서, 이온의 상대적 풍부도가 날카로운 일차원적 선으로 그려졌음을 주목하라. 풍부도는 필수적으로 y축에 강도로 나타난다. 실제 상황에서, 질량 스펙트럼의 강도 값는 이차원 피크(잘 된다면, 비교적 날카로운)로 나타난다. 각 이온의 신호/강도/풍부도는 일반적으로 피크 곡선 아래의 면적으로 계산된다. 도 10은 본 발명의 실제의 선택된 이온 모니터링(selected ion monitoring; SIM) GC/MS 스펙트럼이며, 선택된 이온 331과 332의 피크들을 보여준다. 어떤 경우에라도, 풍부도가 좋은 크로마토그래피를 위해 적절하다면 y축의 단위는 일반적으로 중요하지 않다는 것을 알아야 하는데 그 이유는 우리가 관심있는 것은 강도/풍부도 비율이고 비율은 단위가 없기 때문이다.
선호되는 한 실시 예에서, 사용된 GC/MS Agilent GCMSD 5973이다. 물론, 다른 종류의 GC/MS 장치들이나 액체 크로마토그래피와 같은 다른 유형의 질량 분석기들 역시 표지가 정확히 감지될 수 있을 만큼 충분하며 분자들이나 그들의 유도체, 단편들의 상대적 표지(들)의 대표가 감지될 수 있다면 사용될 수 있다. 다른 종류의 질량 분석기들, 이에 한정되지는 않지만 예를 들자면 삼차원 사중극자 이온 트랩, 선형 사중극자 이온 트랩, orbitrap, sector, time-of-flight, 푸리에 변환 이온 사이클로트론 공명 또는 다른 탐지기들은 단독으로 사용되거나 조합되어(직렬 질량 분석법) 사용될 수 있다-예를 들어 삼중 사중극자, 사중극자 이온 트랩.
이온의 형성은 다양한 방법, 시스템을 통해 이루어질 수 있으며 이는 기체들과 증기에 사용되는 전자 이온화(electron ionization; EI)와 화학적 이온화(chemical ionization; CI), 전기 분무(electrospray) 이온화, 나노 분무(nanospray) 이온화, 기질-보조 레이저 탈착 이온화(matrix-assisted laser desorption ionization; MALDI), 유도 결합 플라즈마(inductively coupled plasma; ICP), 글로우 방전(glow discharge), 전계 탈리(field desorption), 고속원자충격법(fast atom bombardment; FAB), 열분사(thermospray), 실리콘 상 탈착/이온화(desorption/ionization on silicon; DIO), 실시간 직접 분석(direct analysis in real time; DART), 대기압 하 화학적 이온화(atmospheric pressure chemical ionization; APCI), 이차 이온 질량 분석법(secondary ion mass spectrometry; SIMS), 스파크 이온화(spark ionization), 열 이온화(thermal ionization; TMS) 등을 포함한다. 이와 같은 이온화 기술들은 분자의 이온 또는 여러 이온 단편들로의 변형을 초래한다. 다양한 크로마토그래피 기술들, 예를 들어 기체 크로마토그래피(GC)와 액체 크로마토그래피(liquid chromatography; LC)는 질량 분석 탐지기와 조합될 수 있다. LC/MC에서 액체 상태와 기체 상태의 인터페이스는 일반적으로 나노 분무 이온화나 전기 분무 이온화를 이용한다.
본 발명은 특별한 목적으로 만들어진(purpose-built) 질량 분석기와도 사용될 수 있다. 통상적인 중앙 연구소 질량 분석기들과는 구분되는, purpose-biult 질량 분석기는 일반적으로 작고, 한 가지의 생명공학에 적용되며, 대기압과 비슷한 압력에서 작용하는 소형화된 분자 트랩과 소형 버전의 펌프, 이온화 장치, 탐지기와 전자 장치 등이 사용된다. 손바닥 크기의 버전은 소량의 혈액 샘플을 재취하여 GNG 비율을 쉽게 측정하도록 할 수 있다.
본 발명은 듀테리움(deuterium)화 산소(D2O)를 단독으로 사용하거나, D2O와 D2-포도당 또는 [1-13C]포도당 추적자(tracer)들을 함께 사용하여 병원의 중환자실(intensive care unit; ICU)의 허가 하에서-수술 전의 준비로써나 다른 형태의 병원 허가를 통해-포도당 생성률, %GNG, GNG의 절대 비율의 기준 값들을 얻기 위하여 정맥으로 투여할 수 있다. 선호되는 한 실시 예에서, 혈중 포도당이 외부로부터의 정맥을 통한 포도당 보충 없이 정상 범위에 있다는 가정 하에서 D2O의 단독 사용은 생체지표로서의 %GNG를 얻기에 충분하며, %GNG만의 분석은 본 발명의 선호되는 한 실시 예이다.
짧게 말하자면, %GNG의 추산은 추적자(들)의 정맥 투여, 소량(영유아와 어린이들의 진단에도 사용될 수 있을 만큼 충분히 적은 양)의 혈액 샘플, 생성된 포도당에의 D2O 삽입과 전구체인 체내 물의 듀테리움(deuterium) 풍부도의 질량 동위원소 이성질체 분포를 결정하기 위한 분석과 질량 분석법을 진행하기 위한 샘플의 준비로 이루어진다. 상대적으로 쉽고 빠르며 효율적인 우리의 발명은 전 세계의 병원과 외상 치료 전문 센터들에 쉽게 배치될 수 있다. 다른 선호되는 실시 예들에서, 우리는 %GNG 추산과 다른 분석들(D2O에 더해 D2-포도당(C-6에 2개의 듀테리움(deuterium)) 또는 [1-13C]포도당(C-1에 탄소-13))을 조합하여 포도당 생성률과 GNG의 절대 비율를 추산해 낼 수 있었다. 이는 환자의 대사 및 영양 상태를 결정하는 데 추가적인 정보를 줄 것이다.
포도당 신생합성 비율을 추산하기 위한 질량분석법을 사용하는 이전의 방법들(20, 30, 44)을 확장하여, 우리는 새로운 독립형의 주입액(infusate)과 진단 방법을 제안한다. D2O의 경구 및 혈관 투여와 단일, 소량의 혈액 샘플을 이용하여 GNG 비율 추산치와 체내 물(D2O 또는 2H2O; 전구체)의 듀테리움(deuterium) 풍부도가 단일 질량 스펙트럼의 이온 단편화 패턴을 통해 동시에 측정될 수 있다. 평균 듀테리움(deuterium)(D 또는 2H) 풍부도가(포도당의 1, 3, 4, 5, 6번 탄소를 통틀어) %GNG를 결정하기 위해 사용될 때, 우리는 이를 GNG 비율 추산의 “평균내기(averaging)" 방법이라고 부를 수 있다.
GNG 비율(이 경로의 산물은 포도당이다)의 추산치가 체내 물(전구체)의 듀테리움(deuterium) 풍부도로 나누어졌을 때, 포도당 신생합성을 통한 포도당 생성의 비율의 추산치를 내놓으며, 이는 우리가 GNG 비율(fractional GNG) 또는 %GNG라고 부르는 것이다-본 발명에서 용어들은 서로 교체가능하다. 체내 물의 동위원소 풍부도를 결정하기 위해 별도의 분석을 행하는 대신, 우리는 penta-acetate 포도당 유도체로부터 나오는 여러 단편들과 질량 분석법을 사용하기를 제안한다. GNG 추산의 평균내기 방법을 위한 우리의 발명은 포도당의 모든 수소의 듀테리움(deuterium) 풍부도를 측정하고 C-1, C-3, C-4, C-5, C-6의 듀테리움(deuterium) 풍부도를 빼는 것이다. 이 차이는 포도당의 C-2(2번 탄소)에 결합된 듀테리움(deuterium)의 풍부도를 계산할 것이며, 이는 체내 물의 듀테리움(deuterium) 풍부도와 같다. 다른 식으로 표현하자면, C-2의 듀테리움(deuterium) 풍부도=(1,2,3,4,5,6,6-H7-1,3,4,5,6,6-H6)이다.
따라서, GNG 비율=average (1,3,4,5,6,6-H6)/(1,2,3,4,5,6,6-H7-1,3,4,5,6,6-H6).
포도당의 penta-acetate 유도체는 여섯 개의 탄소 모두와 본래 포도당의 히드록시기를 대체한 5개의 acetate 작용기를 포함한다. 메탄 화학적 이온화(CI)와 전자 충돌 이온화(EI)를 거쳐, 가장 눈에 띄는 단편은 질량-대-전하 (m/z) 331이며 이와 연관된 자연적으로 발생하는 동위원소 이성질체 (m/z 332, 333, 334)들이다. 이 “331 단편”은 포도당의 모든 탄소를 포함하며 포도당 분자의 모든 수소를 포함한다(즉, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5와 H-1, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-6[이는 1,2,3,4,5,6,6-H7과 같이 표기될 수도 있다] (총 7개의 수소)). 이 제안된 방법에서 다른 관심 있는 이온 단편은 m/z 169와 이와 연관된 자연적으로 발생하는 동위원소 이성질체(m/z 170, 171, 172)들이다. 331 단편과 비슷하게, 169 단편 역시 모든 포도당의 탄소들을 포함하나, 다른 수의 연관된 수소들을 포함한다(즉, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5와 H-1, H-3, H-4, H-5, H-6, H-6[또는 1,3,4,5,6,6-H6]). 우리의 발명의 특징은 169 단편의 H-2의 손실의 인식과, D2O의 투여와 GNG 과정을 따르는 포도당의 penta-acetate 유도체의 331 단편의 H-2의 포함이다.
포도당-6-인산과 과당-6-인산 간 이성질화에서 몸의 물과의 완전한 수소 교환 때문에, 포도당의 C-2의 2H 풍부도는 몸의 물의 표지 풍부도를 나타낸다. 앞에서 확인된 두 단편간의 이온 강도 차이를 이용하는 것은 이온 169와 170을 이용한 평균 듀테리움(deuterium) 표지 풍부도와, 이에 더해 이온 331과 332(332/331)로부터의 M+1 비율과 이온 169와 170(170/169)으로부터의 M+1 비율의 차이로부터 계산된 체내 물의 표지 풍부도를 내놓는다. 따라서 GNG 비율은 C-2의 듀테리움(deuterium) 풍부도를 D2O 투여 후에 penta-acetate 포도당 유도체의 2H 평균 풍부도와 비교함으로써 얻을 수 있다.
다른 방식으로 서술하자면, 다른 한 실시 예에서는, GNG 비율은 “평균” 2H 포도당 동위원소 풍부도(생성물)를 물과 D2O 투여 후 체내 물의 표지 풍부도(전구체)로 나누어서 계산될 수 있으며, 그 예는 다음을 보라(20, 30, 58). 다른 방식으로 다시 말하자면, D2O 투여 후 포도당 penta-acetate 유도체의 C-2의 2H 풍부도는 GNG와 GLY 둘 모두에 의한 것이다. 그러나, 우리의 새로운 %GNG 측정 방법은 GNG 과정에서 표지된 듀테리움(deuterium)의 위치상 이성질체의 결정에 의존하며, 이 가정은 독립적으로 입증되었다(20, 30). 그리고 어떤 하나 또는 그 이상의 GNG 표지된 탄소도 %GNG 추산치에 도달하는 데 이용될 수 있다.
본 발명과 관계된 공식들을 다시 살펴보자:
M+1 비율=m/z(M+1/M); M과 M+1은 질량 분석법의 이온 단편들을 나타낸다.
M+1 비율은(M+1/Sum(M + (M+1)) 과 같이 표현될 수도 있다. 단편 331을 사용하여 예를 들자면, M+1 비율=332/(331+332).
몰 비율 초과(mole percent excess; MPE)=샘플의 M+1 비율-배경 M+1 비율; 샘플은 2H2O의 투여 이후 얻어진 혈액 샘플이며, 배경은 병원의 허락 하에 D2O의 투여 전에 얻어진 혈액 샘플이다. M+1 비율(332/331)-M+1 비율(170/169)=body 2H2O.
M+1 비율(170/169)sample-M+1 비율(170/169)background=총 MPE
총 MPE/6=혈중 포도당의 penta-acetate 유도체의 C-1, C-3, C-4, C-5, C-6의 평균 2H 풍부도
GNG 비율=평균 2H 풍부도/체내 2H2O.
선호되는 한 실시 예에서, 본 방법의 발명은 세 독립된 파트으로 구성된다. 파트 1은 두 하위 파트으로 구성되며, (1A)에서는 GNG가 측정되어야 할 아프거나 부상당한 환자 또는 건강한 대조군에게 D2O를 투여하며, (1B)에서는 위에서 설명한 것과 같이 포도당 penta-acetate 이온 단편화 패턴을 질량 분석법으로 측정한다.
하위 파트 1A(Sub-part 1A)
연구소나, 아프거나 부상당한 사람들을 위한 병원 또는 진료소에서, 건강한 대상과 과학적 연구를 위하여 처치를 시작할 때 D2O의 투여 이전에 배경 혈액 샘플이 채취되고 분석을 위해 준비되어야 한다. 환자의 식이 및 환경적 내력에 따라서, 적은 양의 2H와 13C의 동위원소 이성질체가 자연적으로 체내의 물, 혈중 대사산물 및 다른 신체 구성 성분에서 발생할 수 있기 때문에, 배경 혈액 샘플은 유용하다. 이 배경 혈액 샘플 채취 및 분석 이후에, 지속적인 D2O 주입이 시작될 것이다(다량 투여 여부는 %GNG가 첫 수 시간 내에 평가되어야 하는지의 여부에 따를 것이다). D2O가 체내의 물과 평형을 이루기 때문에, 원하는 표지 풍부도가 얻어질 수 있으며 입원 기간 내내 유지될 수 있다.
체내 물의 목표 동위원소 풍부도(한 실시 예에서는 0.3-0.5% 또는 사용된 질량 분석법의 이온 강도 비교를 위해 적절한 만큼)는 지속적인 D2O의 주입에 의해 조정될 것이며 C-2의 듀테리움(deuterium) 풍부도 결정(위에서 서술한 대로 이온 단편 331과 169의 이온 강도 차이를 이용하여)에 의해 확인될 것이다. 다른 방법으로, 체내 물의 풍부도는 동위원소 비율 질량 분석법(31, 66) 또는 아세톤을 이용한 동위원소 교환법(81)에 의해 결정될 수 있다. 그리고 필요할 때 및 필요한 만큼 자주, 소량의 혈액 샘플이 GNG 비율을 계속적으로 측정하기 위해 채취되어야 한다. 영양 지원이 다음의 발명의 파트들을 사용하여 증강되는 만큼, GNG 비율이 조절될 것이며, 선호되는 한 실시 예에서의 목표 범위(20-25%)와 같이, 그리고 매일의 일주기 패턴을 모방하도록 변화되거나, 다른 실시 예에서는 0에서 100%까지의 어떤 특정 %GNG의 값이라도 내놓게끔 변화될 것이다.
D2O 투여 이후의 혈액 샘플 채취의 빈도, 이에 따른 %GNG의 계산, 그리고 경구 및 비경구 영양 조정은 분석에 필요한 시간에 의해 제한된다. 현재의 주어진 기술 하에서, 2시간의 빈도가 실용적이다. 그러나 기술이 발전함에 따라, 샘플 채취의 빈도는 증가할 수 있다. 바쁜 병원 환경 내에서, 아침, 정오, 그리고 저녁의 샘플 채취는 %GNG와 다른 생체지표들의 추산을 위해 필수적일 수 있다.
하위 파트 1B(Sub-part 1B)
파트 1의 분석적 과정에서 얻어진 듀테리움(deuterium)가 삽입된 포도당의 질량 동위원소 이성질체 분포로부터 결정된 데이터의 분석은 GNG의 속도를 내놓으며, 이는 포도당 생성률 중 GNG 전구체(주로 락테이트)로부터 유도된 비율 %로 이해될 수도 있다. 이는 GNG 비율 또는 %GNG라고 일컬어진다. 보통의 휴식 중인 사람에서, 총 포도당 생성량 중 뇌를 지원하기 위해 사용되는 비율이 약 25%이며, 이는 몸 전체에서 뇌가 차지하는 질량의 비율을 고려할 때 매우 높은 값이다. 혈당 요구는 부상의 부위와 관계 없이 부상당한 사람에서 증가하며, GLY와 GNG로부터의 포도당 생성률의 균형은 영양 상태, 시간, 다양한 체내 조직의 대사 요구에 따라 달라진다. 역설적으로, 뇌 손상에 의해 뇌의 포도당 흡수가 감소되는데, GNG로부터 뇌의 포도당 흡수 % 비율은 높아지며, 이는 발명자들과 다른 연구자들에 의해 관찰되었고, 이 연구는 다가오는 달에 출판될 것이다.
건강하고 부상당하지 않은 사람에서 %GNG는 ~10%(많이 먹은 경우)에서 ~20-25%(적당한 영양 공급을 받은 경우)사이에서 변동하며 90%까지 높게(영양이 결핍된 경우, 그리고 이화 작용을 하는 환자에서) 나타날 수 있다. 우리의 관찰은 %GNG가 ICU의 외상성 뇌손상(TBI) 환자에서 약 70%에 근접함을 보여준다. 이는 발명자들과 다른 연구자들에 의해 관찰되었고, 이 연구는 다가오는 달에 출판될 것이다.
중요한 것은, 만일 %GNG가 트라우마를 입거나 치명적으로 아픈 환자들에서 일주기 변동을 따른다 할지라도, 이 변동은 정상적인 대사 및 영양 상태를 암시하는 정상(20-25)의 %GNG를 얻기 위한 영양 지원으로 최소화될 수 있다. 이 방법을 통해, “정교한” 혈당 조절과 포도당 생성률이 상용적인 또는 집중적인 인슐린 치료의 사용 없이 얻어질 수 있으며, 이는 환자에게 매우 중요한 이점이 될 수 있다.
%GNG를 표현하는 데 있어서, %GNG는 0에서 100%의 생리학적 범위를 가질 수 있음이 이해되어야 한다. 우리와 다른 연구자들의 연구에 기반하여 정해진 목표 범위-건강한 식후 상태 개인에서 20-25%-는 아프거나 부상당한 환자, 또는 적절한 다량 영양소 공급을 받지 못한 개인들에서 적절한 영양 운반의 생체지표가 된다. 이는 Harris-Benedict(32)나 Institute of Medicine equations(8, 51)에서 명시되었다. 본 발명의 선호되는 한 실시 예에서는, %GNG가 약 15에서 30%가 되도록 영양이 공급된다. 본 발명의 또 다른 선호되는 실시 예에서는 식후 3-4시간의 젊고 건강한 개인들에 대한 연구를 기반으로 약 20-25%의 %GNG가 목표된다(3, 24, 26, 27, 58, 73)
파트 2(Part 2)
파트 2는 대사 및 영양 상태에 대해 설명한다. 이는 환자의 신체 에너지 상태(body energy state)(76)라고도 알려져 있다. 파트 2는 체내의 물과 포도당의 듀테리움(deuterium)와 수소 함량의 질량 동위원소 이성질체 분포의 획득, 탄소와 다른 원자들의 자연적 동위원소 발생의 고려, 관심 있는 이온들의 질량 대 전하 비율(m/z)의 선택적 이온 모니터링(selective ion monitoring; SIM)이 전구체와 생성물의 관계에 관련된 관심 있는 이온들의 풍부도와 연관된 응답 요인들을 이끌어 내는 것으로 구성된다.
본 발명은 전구체와 생성물의 관계를 환자의 기준 측정과 매일(또는 하루에 여러 번)의 측정에 기초하여 비교하는 방법과 시스템을 포함한다. 선호되는 한 실시 예에서, 본 발명은 어떠한 영양적 상태가 평가되고 영양 지원의 처방이 결정되었는지를 알려주는 데이터베이스를 가진다. 파트 1의 추가적인 과정과 함께, 데이터베이스는 관련된 이온들(예를 들어 331, 332, 272, 271, 169, 170 등)의 변수를 가지며 GNG 비율과 체내 물의 표지 풍부도 비율-이들이 추적자 D2O의 주입과 정확한 영양 지원의 처방과 관계되기 때문-을 계산하도록 한다. 이와 더불어, 이 시스템은 환자들의 식별할 수 없는 데이터, 본 연구에 들어올 때의 부상의 심각도, 최초 %GNG, 제공된 경구 및 비경구 영양, 환자의 결과 등을 포함한다.
많은 상술된 방법들이 현재 기술에서 잘 알려진 컴퓨터나 특수 목적의 하드웨어, 또는 둘의 조합과 같은 시스템으로 자동적으로 매개되고 계산될 수 있다는 것에 감사한다. 본 발명의 특수화된 소프트웨어나 하드웨어는 나의 질량 스펙트럼이 제공하는 신호의 강도를 읽을 수 있으며 자동적으로 비율과 다른 중요한 데이터들을 읽어 GNG 비율을 읽어낼 수 있다. 이처럼 읽어진 값들은 자동적으로 데이터베이스나 컴퓨터 메모리에 저장될 수 있으며 사용자에게 다양한 시각적 형태로 보여질 수 있다. 이 소프트웨어는 또한 영양 공급의 계획과 시간, 환자 샘플 채취의 빈도 등을 추천해 줄 수 있으며, 이 방법들을 자동적으로 진행할 수도 있다.
본 발명은 어떤 적절한 컴퓨터 시스템에서도 실행될 수 있다. 본 발명을 실행하기 적합한 전형적이고 일반적 목적의 컴퓨터 시스템은 read only memory, random access memory, hard drive 등의 일차 기억 장치와 짝지어진 임의의 수의 프로세서를 포함한다. 어떤 많은 데이터와 데이터베이스 구조도 방법들, 계획 및 추천들을 저장하고 검색하는 데 사용될 수 있으며, 데이터를 저장하고 인터넷과 다른 통신망을 통하여 서버와 통신하는 데 사용될 수 있다.
하드웨어 시스템은 요구되는 목적들을 위해 특별히 구성될 수 있으며, 또는 서버 컴퓨터나 메인프레임 컴퓨터와 같은 컴퓨터에 저장된 프로그램에 의해 선택적으로 활성화되거나 설정되는 일반적 목적의 컴퓨터일 수도 있다. 위에 나타내어진 프로세스들은 본질적으로 어떤 특정한 컴퓨터나 컴퓨팅 장치에 관계되어 있지 않다. 다양한 일반-목적 컴퓨터들이 여기의 지시들에 부합하게 쓰여진 프로그램과 함께 사용될 수 있으며, 또는 요구되는 작업들을 수행하기 위해 좀 더 특수화된 컴퓨터 시스템을 구성하는 것이 더 편리할 수도 있다.
본 발명의 한 실시 예에 부합한 프로세싱을 수행하기에 적절한 일반-목적 컴퓨터 시스템은 서버 컴퓨터이거나, 클라이언트 컴퓨터, 또는 메인프레임 컴퓨터일 수 있다. 아래에 설명된 하나 또는 그 이상의 마이크로프로세서(또는 중앙 처리 장치)를 포함하는 다양한 하위 시스템들로 이루어진 다른 컴퓨터 시스템 구조와 설정 또한 사용될 수 있다. 메모리로부터 호출된 지시들을 이용하여, 마이크로프로세서는 입력 데이터의 수신과 조작 및 출력과 출력 장치를 통한 데이터의 표시를 조정한다.
파트 3(Part 3)
파트 3은 영양적 방법들, 배합들 및 그 양과 관련된다. 본 발명에서 지시한 대로 파트 1과 2에서 결정된 각 환자의 약의 처방과 함께, 주치의는 각 환자에게 %GNG를 정상화시키기 위한 영양 지원 투여의 수준을 관리할 수 있다. 더 나아가, 주치의 또는 다른 건강 관리 전문가는 환자들이 회복하거나 상태가 변화함에 따라 환자들을 위해 본 발명의 파트 1과 2의 다음 응용에 계속적인 GNG 및 영양 전달의 측정으로부터 얻어진 정보를 사용할 수 있다. 본 발명은 환자를 위한 영양 공급 계획을 (8, 51)에 서술된 일반적인 영양 개념에 기반하여 아래와 같이 처방한다.
(A) 선호되는 처치의 한 형태는 포도당 신생합성 전구체의 정맥 주입으로 이루어질 것이다. 이 때 포도당 신생합성 전구체는 다음의 조합이나 또는 단독으로 이루어 진다: L-(+)-lactate salts, 다른 락테이트 화합물들, L-(+)-pyruvate salts, 다른 피루브산 화합물들, L-(+)-lactate, 락테이트과 락테이트에 포함된 다른 개정물(amendment)들, 피루브산과 그와 유사한 영양 분자들-이들은 여기에서는 MCC(monocarboxylate compounds)라고 일컬어진다. GNG 경로에서 포도당의 대사 전구체들은 여기서 GNG 전구체라고 일컬어진다. 이들은 많은 여기 나열된 MCC들과 더불어 몇몇 아미노산(예: 알라닌)과 글리세롤 화합물 등 다른 화합물들을 포함한다.
이들 영양 배합들은 여기에서 칵테일, 주입, 제형, MCC 칵테일, GNG 전구체 칵테일 등으로 일컬어진다. 트라우마나 만성 질환상태에서 영양 지원을 제공하고 이화 작용에서 동화 작용으로 체내 상태를 변화시키기 위해서 MCC의 주입 속도는 높거나(13) 낮을(13) 수 있으며 이는 개인별로 측정된 %GNG와 포도당 생성률에 의해 통제된다:
A1:높은(최대) MCC 칵테일 주입률(mg/min)=포도당 생성률(mg/min)
A2:낮은(최소) MCC 칵테일 주입률(mg/min)=포도당 생성률(mg/min)x(%GNG)=GNG의 절대 비율
가장 단순한 형태로, MCC 칵테일은 L-(+)-Lactic acid를 NaOH로 적정하여 준비된 sodium-L-(+)-lactate(24, 52, 55-57)일 수 있다. 간략히, MCC 주입 칵테일은 30% L-(+)-Lactic acid 용액(예: Sigma)을 2N NaOH와 pH가 4.8이 되게 섞어 준비할 수 있다. 한 실시 예에서, 본 발명은 최초 주입률을 11-50 micro Moles/kg/min (분당, 몸무게 kg당 micro Moles)로 구체화시키며, 혈중 락테이트 농도 3.5-4.5 mM으로 목표로 주입률을 유지한다(57, 71). 더 높은 혈중 락테이트 농도(6mM)가 유해한 효과 없이 관찰된 적이 있다. 위의 파트의 방법과 일관되게, sodium lactate의 화학식량을 112 mg/mMol이라 가정했을 때 11 micro Moles/kg/min의 sodium lactate MCC 주입률은 1.0 mg/kg/min 포도당과 질량으로 동등한 양을 운반하게 되며, 23 micro Moles/kg/min의 sodium lactate MCC 주입률은 3 mg/kg/min 포도당과 질량으로 동등한 양을 운반하게 되며, 이에 비해 50 micro Moles/kg/min의 주입률은 4.5 mg/kg/min 포도당과 질량으로 동등한 양을 운반하게 된다. 이상적으로, MCC는 최고의 순도로, 병원체가 없는 상태로 인체에 약학적 용도로 인증된 물질들로부터 준비되며, 큰 중심 정맥으로 가해지나 만일 용혈로 인한 정맥염을 일으킬 수 있는 주입 위치에의 삼투농도와 pH 영향을 최소화하기 위해 생리식염수와 함께 투여될 때는 말초 정맥이 사용될 수 있다.
한 실시 예에서, 시작 MCC 주입률은 약 3 mg/kg/min이었으며, 또 다른 실시 예에서 발명자들과 다른 연구자들이 다가오는 달에 출판될 연구에서 관찰한 바로는 포도당 생성률의 100%였다. 한 실시 예에서, 이는 %GNG, 포도당 생성률, 또는 다른 생체지표의 추산 없이도 이루어질 수 있다. 이 혈관을 통한 락테이트 투여의 경로와 양은 안전해 보였다(55-57, 71). 그 양 역시 TBI 환자들에서 경험적으로 측정된 포도당 생성률과 일치하며(74), 이는 발명자들과 다른 연구자들이 다가오는 달에서 출판될 연구에서 관찰한 바이다.
본 발명은 목표 %GNG가 얻어지도록, MCC 주입률을 포함한 영양을 조정하는 것을 제공한다. 몇몇에게는, 인간에서의 포도당 신생합성 범위에 대한 연구 결과가 꽤 변동이 심한 것처럼 보일 수 있다. 그러나 포도당 신생합성 결과가 가장 최근의 섭식 이후 시간이라는 맥락에서 해석된다면, 뚜렷한 패턴이 나타난다: GNG는 소화관, 문맥, 순환계에 영양이 들어감에 따라 억제되며(예: 포도당 생성률의 0-15%로), CHO(탄수화물)을 포함한 혼합 식사 3-4시간 이후에 포도당 생성률의 20-25%, 그리고 이 비율은 이후 계속적으로 증가한다(74).
또 다른, 그리고 역시 선호되는 처치의 한 형태는 절차 A에 더하여 nasal gastric 또는 nasal jejunal tube를 통한 장관 영양(B1) 또는 정맥 카테터를 통한 비장관 영양(B2)을 포함할 것이다. 만일 이 방법 B1이 유용하다면, 그 이유는 영양이 위로 들어가 장, 문맥 순환, 간에 도달하고 그리하여 생리적으로 적절한 그리고 동화적인 국소적 장과 긴 신경 분비 반사와 더불어 적절한 영양 에너지 지원의 존재에 대한 신호가 간, 이자, 근육, 심장, 지방 조직, 시상하부를 포함하는 뇌에 도달하는 전반적인 내분비 반응을 이끌어내기 때문이다(79).
( B1a ) 의료진은 위의 (A)와 같이 진행할 수도 있지만, 더불어 Institute of Medicine(IOM)에서 정의한 Appropriate Macronutrient Distribution Range(AMDR)과 같은 다양한 프로토콜에 따른 장관 영양 지원을 제공할 수도 있다. 이 AMDR 범위는 다음과 같다: 탄수화물 45-65%, 단백질 10-35%, 지방 20-35%, 총 에너지 투입은 남성과 여성을 위한 IOM equation에 따라 결정되며(8, 51), 신체활동은 없다고 가정되지만 총 매일 에너지 지출(total daily energy expenditure; TEE) 10% 증가가 트라우마로 인한 대사 과다와 조직 복구를 위한 에너지 필요를 충당하기 위해 가정된다. 신체활동 수준(physical activity level; PAL)(8,51)=1.1:
남성: TEE=1864-9.72x나이[년]+PALx(14.2x몸무게[kg]+503x키[m])
여성: TEE=1387-7.31x나이[년]+PALx(10.9x몸무게[kg]+660.7x키[m])
(B1b) 의료진은 위의 (A)와 같이 진행할 수도 있지만, 더불어 Institute of Medicine에서 정의한 Appropriate Macronutrient Distribution Range(AMDR)(51)과 같은 다양한 프로토콜에 따른 장관 영양 지원을 제공할 수도 있으며, 그 에너지는 Harris-Benedict Equation에 따라 운반된다(32)(W: 몸무게, H: 키, Age: 나이):
남성: TEE=66.473+13.7516W[kg]+5.0033H[cm]-6.7550Age[yr]
여성: TEE=655.0955+9.5634W[kg]+1.8496H[cm]-4.6756 Age[yr]
(B2) 의료진은 (B)와 같이 진행할 수 있지만, 영양은 indwelling cathter를 통해 혈액으로 투여된다. MCC와 다량 영양소 주입률의 감시와 조정은 (A)와 (B1)과 비슷할 것이다.
(C) 본 발명의 또 다른 실시 예는 견고하고 과학적으로 결정된, 신경외상을 포함하는 트라우마에 대한 대사 및 GNG 반응에 의존한다. 이는 발명자들과 다른 연구자들에 의해 다가오는 달에 출판될 연구에서 관찰한 바이며, 동위원소와 분석 장비가 사용 불가능할 때 환자가 적절한 장비가 있는 곳으로 재배치될 때까지 생존하여야 할 때의 비상 절차로 간주된다.
( C1a ) 의료진은 3 mg/kg/min의 속도로 Na+-L-(+)-Lactate의 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며 이에 더해 IOM에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치에 따른 장관 영양 지원을 시작할 수 있다(8, 51).
( C1b ) 의료진은 3 mg/kg/min의 속도로 Na+-L-(+)-Lactate의 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며 이에 더해 Harris와 Benedict에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치에 따른 장관 영양 지원을 시작할 수 있다(32).
( C1c ) 의료진은 3 mg/kg/min의 속도로 Na+-L-(+)-Lactate의 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며 이에 더해 IOM에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치에 따른 비장관(혈관을 통한) 영양 지원을 시작할 수 있다(8, 51).
( C1d ) 의료진은 3 mg/kg/min의 속도로 Na+-L-(+)-Lactate의 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며 이에 더해 Harris와 Benedict에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치에 따른 비장관(혈관을 통한) 영양 지원을 시작할 수 있다(32).
(D) 본 발명의 또 다른 실시 예 역시 견고하고 과학적으로 결정된, 트라우마에 대한 대사 및 GNG 반응에 의존하며 동위원소와 분석 장비, MCC가 사용 불가능할 때 환자가 적절한 장비가 있는 곳으로 재배치될 때까지 생존하여야 할 때의 비상 절차로 간주된다. 이와 같은 장소는 예를 들어, 전장이나 시골 지역을 포함할 수 있다.
( D1a ) %GNG를 결정할 수 있는 장비가 없는 시설에서 의료진은 D-포도당의 혈관 내 주입을 1-2 mg/kg/min의 속도로 개시할 수 있으며 IOM에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치(8, 51)에 따라 장관 영양 지원을 시작할 수 있다. 발명자들과 다른 연구자들이 다가오는 달에 출판될 연구에서 관찰한 것과 같이, 발명자들은 TBI 환자에서 3 mg/kg/min의 속도를 본 적이 있다. 그러나 심하게 부상당한 환자들에서 원하는 혈중 포도당 농도를 유지하는 것의 어려움은 경험적으로 알고 있다(78). 심하게 부상당한 환자들에서 외부 포도당 투여는(일반적으로 dextrose의 형태로) 고혈당을 유발하여 인슐린 반응을 야기하거나 너무 높은 혈중 포도당 농도로 인해 인슐린 투여의 필요를 불러올 수 있다.
이 원치 않는 과정은 의료진이 서투르게 혈관 dextrose 투여와 뒤따르는 인슐린과 또 다시 dextrose의 패턴으로 나타나는 “대사 롤러코스터”를 타는 것으로 묘사될 수 있으며, 본 발명은 이 문제를 제거할 수 있다. 중요한 것은, 환자의 혈중 포도당 농도를 관리하기 위해 dextorse와 인슐린 주입률을 번갈아 조정하면서 시간, 노력, 자원과 주의를 기울이는 동안, 의료진은 환자의 영양 요구에 대한 유용한 정보를 조금밖에 얻지 못한다는 것이다. 본 발명은 의료진이 환자의 영양 요구를 충족시킬 수 있게 하며 시간과 노력을 절약하게 하고 앞서 언급한 대사 롤러코스터를 통제할 책임에서 벗어나게 해 준다.
( D1b ) 의료진은 1-2 mg/kg/min의 속도로 D-포도당의 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며 이에 더해 Harris와 Benedict에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치에 따른 장관 영양 지원을 시작할 수 있다(32).
( D1c ) 의료진은 1-2 mg/kg/min의 속도로 D-포도당의 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며 이에 더해 IOM에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치에 따른 비장관(혈관을 통한) 영양 지원을 시작할 수 있다(8, 51).
( D1d ) 의료진은 1-2 mg/kg/min의 속도로 D-포도당의 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며 이에 더해 Harris-Benedict Equation에 의해 주어진 AMDR과 TEE 추산치에 따른 비장관(혈관을 통한) 영양 지원을 시작할 수 있다(32).
( D1e ) 만일 장관 또는 비장관 영양 지원이 여의치 않을 경우에는, 의료진은 3 mg/kg/min 속도의 D-포도당 혈관 내 주입을 시작할 수 있으며, 이는 경험적으로 얻어진 TBI 또는 다른 부상, 병환이나 다른 상황 등에 따르는 최고의 체내 포도당 흐름 추정치이며, 이는 다가오는 달에 출판될 연구에서 발명자들과 다른 연구자들이 관찰한 바이다. 이 TBI 또는 다른 부상, 병환이나 다른 상황 이후에 나타나는 상승된 포도당 흐름의 값는 “과신진대사(hypermetabolic)" 상태를 나타내며, 이는 노화등의 ”대사저하(hypometabolic)" 상태에서 나타날 수 있는 포도당 흐름의 강하와 대조된다(아래를 보라).
선호되는 한 실시 예에서, 영양 지원 처치는 20-25%의 %GNG를 목표로 한다. 또다른 선호되는 실시 예에서는 혈중 포도당 농도가 5-7 mM으로 목표된다. 또 다른 선호되는 실시 예에서는 혈장 락테이트 농도가 3-4mM으로 목표된다. 이런 목표들은 MCC, 장관 및 비장관 투여 속도 조정을 조합하거나 각각을 조정함으로써 얻어질 수 있다. 그러나 방법 C와 D에서는 %GNG 값은 알 수 없을 것이다. 이런 경우들에서는, MCC와 장관 및 비장관 투여 속도를 조정함에 더하여, 인슐린 요법이 혈중 포도당 농도가 특정 값 이상(예: 7.8 이상) 또는 이하(5.6mM 이하)일 때 지시될 수 있다(75)
부상의 스트레스로 인한 GNG 반응의 견고한 특성은 MCC의 공급으로 지원될 수 있으며, 이 때 MCC는 다음 중 하나 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다: sodium L-(+)-lactate, arginyl lactate, glycerol, glycerol tri-lactate, sodium L-(+)-pyruvate, arginyl pyruvate, glycerol tri-pyruvate, glycerol tri-acetate, beta-OH-butyrate or acetoacetate[모든 monocarboxylate 거울상이성질체들은 L-(+)-거울상이성질체], 또는 각각의 구성 성분의 상대적 양이 0-100%인 혼합물. 이와 더불어, MCC 칵테일은 Ca++, Mg++, 락테이트의 K+-염, pyruvate, alanine, beta-OH-butyrate, acetoacetate 등 모두 monocarboxylic acid의 염인 물질들을 포함할 수 있다. 그러나 sodium 이온(Na+)은 혈장의 주 양이온으로, 평상시 농도는 145 mM이며, 다른 양이온들은 혈장 내 양이 훨씬 적다. 예를 들어, K+, Ca++, Mg++의 평상시 농도는 순서대로 4, 2.5, 1.5 mM이다. 따라서, Na+, K+, Ca++, Mg++로 구성된 무기 락테이트염의 혼합물은 순서대로 145, 4, 2.5, 1.5의 비율로 주어지게 될 것이다. 본 발명의 실시 예에서, 주 음이온은 락테이트일 수 있으나, 인산 이온(PO4 3-), 인산수소 이온(HPO4 2 -), 이인산수소 이온(H2PO4 -)이 1.0 mEq의 양으로 주어질 수도 있다. Na+, K+, Ca++, Mg++와 H2PO4 -가 건강한 사람의 혈장에 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0 milliequivalent per liter(mEq/l, MCC의 이 선호되는 실시 예는 라틴어 단어의 피(sanguis)와 염(salt)에서 따와서 “sanguisal”이라고 부를 수 있을 것이다)로 존재한다(53). Sodium과 다른 양이온들의 MCC의 락테이트 음이온 운반 수단으로써의 공급은 TBI에 따르는 뇌의 부기를 완화시키는 이점이 있다. 이는 발명자들과 다른 연구자들에 의해서 다가오는 달에 출판될 연구들(15)과 트라우마를 앓는 중환자들의 영양 지원 공급(70)에서 관찰되었다.
락테이트을 주 음이온으로 사용하는 Sanguisal-L(위를 보라)의 대용으로, Sanguisal-P는 위에서 말한 것과 같은 수준의 양이온들{Na+, K+, Ca++, Mg++와 H2PO4 -가 건강한 사람의 혈장에 존재하는 비율로: 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0 mEq/l}과 함께 주 음이온으로 피루브산(P)을 사용한다. 대응되는 성분인 락테이트과 같이, 피루브산은 해당과정의 락테이트의 전구체이다. 더 나아가, 피루브산은 산화 가능한 연료이며 락테이트으로 전환될 때 세포의 산화 환원 상태에 영향을 미칠 수 있는 GNG 전구체이다. 보통 락테이트의 1/10 또는 그 이하의 농도로 존재하지만, 피루브산은 심장마비를 모방하기 위해 순환이 방해된 상태의 대형 포유류들에서 전신 순환에 투입되었다(61-63, 68) 이 경우에 100% 피루브산 주입은 순환하는 피루브산 수준을 끌어올리고, 이어서 순환하는 락테이트 농도를 끌어올려 2-3의 순환하는 L/P 값을 얻는다(69). 그럼에도 불구하고, 그 화학적 구조 때문에 피루브산은 락테이트에 비해 재관류 부상자의 심근에서 항산화제로서의 역할을 하는데 이점이 있으며, 더 나아가 외부 피루브산은 혈류가 방해된 이후 뇌의 자유 라디칼들을 제거하는 역할을 할 수도 있다.
Sanguisal-P의 사용을 고려할 때, -L 형태와 대조해서 발생하는 문제는, 순환하는 피루브산은 적혈구와 폐 유조직의 락테이트 탈수소효소의 영향으로 인해 빠르게 락테이트으로 바뀐다는 것이다(41). 따라서, 피루브산의 항산화 성질(48)을 위해, Sanguisal-P의 최적 주입 위치는 경동맥이나 상행 대동맥일 것이다. Sanguisal-L과 Sanguisal-P의 혼합물을 체순환, 상행 동맥 또는 경동맥에 주입할 수 있는 능력에 의해, 의료진은 여전히 부상당한 뇌의 산화 환원 상태에 영향을 미칠 수 있는 기회를 가질 수 있을 것이다. 그러나, 경동맥이나 상행 대동맥의 카테터 삽입은 ICU에서조차도 일반적이지 않기 때문에, 100% Sanguisal-P나 2.0의 Sanguisal-P/Sanguisal-L의 혼합물(L/P=주입물에서 1/2)과 같은 매우 낮은 L/P 비율의(즉, 높은 P/L 비율) 용액이 동맥의 락테이트에 비한 피루브산 값를 올릴 것이다.
수용성 피루브산-포함 용액과 관하여 주목해야 할 한 사실은 피루브산의 자발적 분해와 의도하지 않은 수용성 환경에서의 독성 물질들의 축적이다. 따라서, Sanguisal P와 Sanguisal L-P 혼합물의 제조와 저장은 무수 상태여야 한다. 물(순수하고 멸균된)은 환자에게 전달되기 바로 직전에 제형에 더해질 수 있다.
Sanguisal-L과 Sanguisal-P, 또는 락테이트과 피루브산의 다른 sodium 염을 사용함에 있어서 가정은 지원을 받을 환자는 정상적인 신장 기능을 가지며 sodium 투입을 감당할 수 있어야 한다는 것이다. 환자가 신장 부전을 앓고 있는 경우에는, Sanguisal 또는 다른 sodium-기반 염들은 sodium, potassium 그리고 다른 혈장 양이온들이 정상 범위에 있는 수준까지 감소되어야 할 것이다. 이 경우에는 또한, 환자의 기질 이용 가능성은 인슐린 투여와 함께 또는 인슐린 투여 없이 정맥으로 들어가는 dextrose(포도당의 동의어), 그리고 위의 section D에서 묘사된 것과 같은 장관 영양의 조합으로 유지될 수 있다. 그러나 여전히, %GNG는 장관 또는 비장관 영양을 공급하는 데 있어서의 생체지표로 사용될 것이다.
%GNG를 추산하기 위한 다른 방법들(Alternative Methods to Estimate %GNG )
이 발명은 병들거나 부상당한 사람 또는 다른 포유류들의 대사 상태를 평가하고 다량 영양소 에너지를 공급하기 위한 세 부분의 과정으로 이루어져 있다. 첫 번째 부분은 %GNG의 추산이며, 선호되는 방식은 D2O를 단독으로 사용하거나, D2O를 병원의 ICU의 승인 아래 정맥을 통해 투여된 D2-포도당 또는 [1-13C]포도당 추적자와 함께 사용하는 것이다(20).
이 새로운 방법의 한 이점은 추적자가 한 번 투여되면 며칠간 매일 GNG 측정에 충분하다는 것이며, 지속적인 주입은 액체의 섭취로 인해 생긴 D2O의 희석을 상쇄하기 위해 시작될 수 있다. 그러나 우리는 포도당 재사용이나 락테이트의 포도당으로의 포함을 측정하기 위해 주된 지속적 주입(primed-continuous infusions)을 사용하여 왔다. 전자의 방법(포도당 재사용)은 D2-포도당(탄소 재사용을 포함하지 않는)과 탄소가 재사용되는 13C-포도당 추적자(예: [1-13C]포도당)의 사용을 필요로 한다(26, 27). 이 탄소-재사용 방법에서, %GNG=(100) 포도당 생성률(13C-포도당으로부터)-포도당 생성률(D2-포도당으로부터)/포도당 생성률(D2-포도당으로부터))이다. 이 방법의 단점은 추적자들이 여러 날에 걸쳐, 아마 여러 주에 이어, 연속적으로 주어져야 한다는 것이며, 크렙스 회로(Krebs cycle; tricarboxylic acid cycle)에서의 탄소 동위원소 희석정도에 관한 가정이 필요하다는 것이다(37, 38).
다른 방법 역시 D2O를 사용하며 aldonitrile penta-acetate와 methyloxime-trimethylsilyl 유도체와 함께 질량 동위원소 이성질체 분석 기법을 사용해 포도당 탄소에의 듀테리움(deuterium) 삽입을 측정한다(42).
또다른 방법은 역시 D2O를 사용하나 HMT(hexamethylebetetramine) 유도체를 이용하여 포도당의 2,5,6번 탄소의 듀테리움(deuterium) 풍부도를 측정한다. 이 방법의 단점은 유도체 준비의 복잡함에 있다(44, 45)
또 다른 방법은 D2-포도당과 13C-락테이트 추적자(예: [1-13C] 락테이트)의 주된 연속적 주입이며(3), 락테이트의 탄소는 포도당으로 재사용된다. 이 방법의 단점은 추적자들이 여러 날에 걸쳐, 아마 여러 주에 이어, 연속적으로 주어져야 한다는 것이며, TCA 회로에서의 탄소 동위원소 희석 정도에 관한 가정이 필요하다는 것이다.
또 다른 방법은 포도당 신생합성 과정에서의 동위원소 평형의 결과로 고정될 H13CO3 -(예: 13C-bicarbonate)의 주된 연속적 주입이다(37, 65). 이 방법의 단점은 추적자들이 여러 날에 걸쳐, 아마 여러 주에 이어, 연속적으로 주어져야 한다는 것이며, 또 다시, 이 방법은 GNG 과정에서의 탄소 교환과 개인의 대사 상태에 따른 동위원소 희석에 대한 가정들이 필요하다는 것이다(38).
또 다른 방법은 표지된 글리세롤 전구체를 이용한 질량 동위원소 이성질체 분포 분석(mass isotopomer distribution analysis; MIDA)을 포함한다. 이 방법의 단점은 측정을 위해 다량의 추적자가 필요하다는 것이다(35, 58).
또 다른 방법은 [U-13C]포도당의 사용을 포함한다(72). 이 방법은의 “상호적 pool 모델”에 의해 개선되었다(34). 이 방법의 단점은 추적자들이 여러 날, 어쩌면 여러 주에 걸쳐서 주어져야 한다는 것이다.
생체 내 GNG를 평가하는 다른 방법들이 질량 분석법을 이용한 동위원소 탐지를 포함하지 않더라도, 대신 핵자기공명 분석법(nuclear resonance spectrometry; MRS 또는 NMR)에 의존한다(예: (46)). MRS를 통한 동위원소 이성질체 탐지에 대한 문헌은 많지는 않지만, 이 방법이 더 민감하다는 것이 증명될 수도 있다-예를 들어 GNG나 %GNG를 추산하기 위한 D2O 투여의 빈도 사이의 시간을 늘리는 것-. 그러나 측정을 위한 많은 양의 D2O 필요는 효능을 부족하게 할 수 있다.
GNG 비율을 측정하기 위한 한 선호되는 실시 예에서, 듀테리움(deuterium)화 산소 또는 중수라고도 불리는 D2O는 단독으로 또는 [6,6-2H]포도당(즉, DD-포도당 또는 D2-포도당)이나 [1-13C]포도당과 조합되어 정맥을 통해 투여될 수 있다(20). 정해진 시간이 지난 후 혈액 샘플이 채취될 수 있으며, 중수 전구체로부터 생성된 혈중 포도당 질량 동위원소 분포가 간과 신장의 총 포도당 생성률에서의 포도당 신생합성의 기여 퍼센트(%GNG)를 결정하기 위해 분석될 수 있다. 포도당 생성률(포도당 출현율(glucose Ra)이라고도 불리는)은 혈중 D2-포도당의 동위원소 풍부도(isotopic enrichment; IE)로부터 결정될 수 있다. 동위원소 추적자 방법을 넘어선 %GNG 측정의 방법들이 제시되어 있으며, %GNG를 결정하는 다른 방법들이 존재한다. 아래를 보라(3, 26).
주 GNG 전구체는 monocarboxylate인 2-hydroxy-propionate(이는 락테이트으로도 알려져 있다)이며(3, 40, 54), 이는 뇌(28, 33, 64)를 포함한 대부분의 몸의 조직들에서 주요 에너지 기질이기도 하다(5-7). 이보다는 덜하지만, 다른 monocarboxylic acid들의 염들 역시 포도당 신생합성 전구체이다; 이들은 pyruvate, acetate, acetoacetate, beta-hydroxybutyrate, 그리고 관련된 화합물들을 포함한다. 아래를 보라. 생리학적 혈액 pH(약 7.4)에 의해, monocarboxylic acids(lactic, pyruvic, acetic, beta-hydroxybutyric, acetoacetic acids 등)는 양성자와 대응하는 음이온으로 해리될 것이며, 여기서 monocarboxylate 음이온은 lactate, pyruvate, acetate, acetoacetate, beta-hydroxybutyrate를 말한다.
발명에 따르면, 한 실시 예에서, GNG 비율은 선호되는 포도당 생성률과 GNG 비율을 얻기 위한 영양 지원의 속도를 결정하기 위해 사용된다. 예를 들어, 부상당한 환자는 증가된 대사율(과신진대사)을 보일 수 있으며 따라서 포도당지원과 GNG 전구체 지원 둘 다를 필요로 할 수 있다. 반면에, 노화되었거나 만성적 질병을 앓는 환자는 신체 전반에서 낮춰진 대사율(대사저하)을 보일 수 있다. 이들은 포도당 지원은 제외한 증가된 GNG 전구체 요구를 가진다. 일반적으로 측정되는 혈중 포도당 농도에 대한 정보를 가지고도, GNG 비율(환자의 대사 및 영양 상태에 대한 우리의 생체지표)에 대한 명확한 정보가 없이는 의료진은 환자가 이화 상태(catabolic state)에 있으며 GNG에 필요한 전구체와 에너지를 공급하기 위해 필수적인 체내 저장물들을 분해하고 있음을 알아차리지 못할 수 있다.
역으로, 의료진은 각 환자의 대사 및 영양 상태에 대한 정보 부족으로 인해 너무 많은 영양을 투여함으로써 환자를 과영양 상태(overfed)로 만들 수 있다. 환자의 과영양 상태는 중대한 대사 스트레스를 가져올 수 있으며 합병증 등으로 기계적 환기 상태의 연장, 감염 위험, 퇴원의 연기, 심지어 사망률의 증가까지도 가져올 수 있다(29, 47). 정말로, GNG 비율에 대한 정보 없이 기존 기술의 잘못된 가정에 기반한다면, 의료진은 GNG를 통해 포도당을 공급하려는 몸의 시도를 인식하지 못할 수 있고, 우연히 GNG를 억제하도록 할 수도 있다(78).
다양한 부상과 질병에 대한 본 발명의 적용(Application of the Invention to Various Injuries and Illnesses)
부상당한 환자들에게 영양 지원을 제공하는 우리의 방법의 중요성을 설명하는 방법은 TBI(두개내 부상으로도 알려짐)의 상태를 묘사하는 것이다. 이와 같은 부상은 외부의 힘이 갑자기 충격을 줄 때 일어나며, 두부 외상을 일으킨다(15). 종종 부상의 메커니즘은 둘 또는 그 이상의 병변을 일으키며, 충격이나 두개 관통의 장소에 하나의 열상 또는 좌상을 일으키며, 충격의 힘이 최초 충격 방향으로 뇌를 가속시켜 두개에 닿게 할 만큼 강할 경우 반대쪽의 좌상이 발생할 수 있다. TBI는 그 심각도, 메커니즘(닫힌 또는 관통하는 두부 부상) 또는 다른 특징들(예: 특정한 부위에만 일어나거나, 넓은 영역에 걸쳐 일어나거나 (15, 28)에 따라 분류될 수 있다. 두부 외상은 일반적으로 TBI를 지칭하지만, 실은 두부 외상은 두피나 두개골과 같은 뇌가 아닌 다른 구조들의 손상을 포함할 수 있기 때문에 더 넓은 범주이다(15). TBI는 전 세계적으로 사망과 장애의 주요 원인이며, 특히 어린이나 청소년, 노인에서 그러하다. 원인은 낙상, 차량 사고, 폭력 등을 포함한다.
일반적으로, 심각한 TBI 다음에, 환자는 혼수 무의식 상태로 있으며, 병원의 ICU에서 생명을 지원받고 있다. 이들은 100% 미만의 생존 확률과, 그들이 살아남는다면 100% 미만의 부상 전 뇌 기능의 회복 확률을 가진다(28). 더욱이, 미식축구나 다른 활동들에서 운동과 연관된, 의식 상실 또는 다른 신경학적 증상들-어지럼증, 메스꺼움, 환자에게 “별이 보이는” 증상, 행동 변화 등-을 수반하는 뇌진탕이 TBI의 가벼운 형태로 인식 되어지고 있다. 특히, 아직 신경 발달이 진행 중이고 특별히 반복되는 뇌의 부상에 민감한 학생 선수들의 운동과 연관된 뇌진탕의 빈도와 심각도가 점점 인지되고 주의의 대상이 되고 있다. 그리고 마지막으로, 갑작스럽게, 또는 다른 폭발 장치로 인해 전장에서 부상당하고 뇌진탕을 일으킨 군인들이 또 다른 TBI의 원인이다.
차량 사고, 낙상, 폭력, 운동, 전쟁 등의 TBI의 배경들을 생각할 때, 우리의 트라우마에 따른 GNG 속도의 결정과 이를 정상 수준으로 회복시키는 방법은 이런 부상의 빈도와 심각성 때문에 점점 더 중요해지고 있다.
본 설명은 트라우마와 만성적 질병에 따른 환자 처치의 예시들을 포함한다. 본 발명은 BES의 평가, 진단 및 처치가 적절한 때에 극도의 경우들과 그 밖의 경우 및 예들의 대처 방법을 포함한다. 예시들은 수술의 전후, 약물 치료 또는 식이 조정 전후, BES를 알거나 표준화하는 것이 어떤 처치의 결과를 결정하는 데, 인간이나 다른 포유류들에 대한 언급된 처치들의 영향을 밝히는 데 필수적인 어떤 상황에서나 환자 또는 다른 이들의 BES를 평가하는 것을 포함한다. 그러나 이에 국한되지는 않는다.
GNG는 비상 상황에 대한 잘 알려진 “싸움과 도망(fight and flight)” 반응(예시로는 Selye의 대표적 연구(67), 참고도서로는 Cannon, W.B.의 “The Wisdom of the Body"(17)과 Brooks(12)를 보라)을 포함하는 일반 생리학의 일부이다. 건강하고 다치지 않은 사람들에서, 포도당 신생합성은 혈중 포도당 농도, 또는 혈당을 이전 저녁에 소화되고 영양소들이 혈액에서 제거된 이후인 이른 아침에 정상 범위로 유지하기 위해 작동하며, 혈당의 유지는 GNG에 의존한다(54). 싸움과 도망 반응의 중요성을 설명하기 위해 보통 제시되는 예는 포식자로부터 도망치거나 큰 먹이 동물을 잡는 것과 같이 자연 진화적이다.
이와 같은 흥미로운 예시들은 현대 인간의 체험과는 거리가 멀지만, 사회에 계속되는 부상과 질병은 영양 부족을 포함하는 공존이환(comorbidities)과 연관되어 있다. 현재의 싸움과 도망 반응의 관점에서 본다면, 치명적인 질환을 앓거나 부상을 당하여 TBI와 다른 형태의 트라우마를 앓는 환자들은 혈중 포도당 공급의 필요성이 가장 중요하며 이는 포도당이 뇌(이는 발명자들과 다른 연구자들에 의해 다가온 달에 출판될 연구들에서 관찰되었다)와 신경, 적혈구, 신장 등(8, 51)의 주요한 연료이기 때문이다. 정말로, 일일 총 탄수화물(CHO) 소비의 영양 섭취 기준(dietary reference intake; DRI)은 뇌의 포도당 요구를 기준으로 책정되었다(8, 51). 따라서, TBI에 뒤따라 몸 전체의 포도당 요구가 증가할 뿐만 아니라, 락테이트과 다른 GNG 전구체들로부터의 포도당 신생합성 역시 증가하며, 이는 발명자들과 다른 연구자들에 의해 다가온 달에 출판될 연구들에서 관찰한 것과 같다.
TBI에 뒤따라 몸의 GNG의 필요성은 증가하고, 몸의 조직들이 분해(이화)되는 기아 상태와 같이 된다. 이는 현재 이 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 위해서는 Brooks의 교과서(12)를 보라. 이 경로는 탄수화물의 부산물들(예: 락테이트, 피루브산), 아미노산들(예: 알라닌), 그리고 지방들(예: 글리세롤, beta-hydroxybutyrate와 acetoacetate와 같은 케톤들)을 공급한다(16). 이 중에서, 락테이트은 단연코 가장 중요한 GNG 전구체이며, 운동 중 혈중 락테이트 농도가 상승할 때 쉽게 관찰된다(3-5, 7). 결정적으로, GNG가 짧은 기간 싸움과 도망 반응의 포도당 공급에 대한 비상 요구를 뇌, 신경, 다른 포도당 필요조직에 공급한다 해도, GNG의 대가는 필수적인 몸의 구성 물질과 조직을 희생(이화)하는 것이다. 포도당 요구 조직들의 포도당과 다른 다량 영양소들의 기본적 요구는 그들 조직이 외상을 입었는지의 여부와 관계없이 줄어들지 않는다는 것 역시 중요하다. 따라서 본 발명의 근본적인 핵심 개념은 포도당과 다른 다량 영양소들은 항상 요구되며, 이 요구는 트라우마 이후에도 평상시와 같거나 또는 증가된다는 것이며, GNG의 속도가 부상에 따른 체내 조직 이화의 중요한 지표가 될 수 있으며, 단독적으로 영양 처치를 위해 사용될 수 있다는 것이다.
GNG가 신체소모의 최고의 실시간 측정이기 때문에 %GNG를 최소화하면서 포도당 생성률을 보조하는 의료 절차와 재료들이 이와 같은 혁신적 기술의 지식들로부터 얻어졌다. 또한, 우리는 이들 방법들이 TBI를 넘어서 일반적인 트라우마, 만성 및 감염성 질병에 대한 처치를 위해 활용될 것이라고 주장한다. 그 이유는 같은 방법이 손상된 그리고 손상되지 않은 영양을 요구하는 조직들이 구성하는 몸 전체를 지원하기 때문이다.
트라우마를 겪는 환자에게, 건강상태 악화 , 또는 신체소모 증후군(body-wasting syndrome)은 문제인데, 이는 사람이 먹을 수는 없는데 기초대사율은 증가되기 때문이다. 체중의 손실, 근위축과 쇠약, 피로는 그들이 살아남는다 할지라도 사람을 위축된 상태로 남겨놓는다. 트라우마에 더하여, 다른 조건들과 질병들은 식욕의 감소 및 건강상태 악화와 동반된다. 이들은 노화, 감염성 질병(예: 폐결핵, AIDS), 만성질환들(만성폐쇄성폐질환, 다발성 경화증, 울혈심부전증), 암 그리고 몇몇 자가 면역 질환들을 포함한다. 유감스럽게도, 환경 독소들(예: 수은)에의 노출 역시 건강상태을 악화시킬 수 있으며, 음식을 먹지 못하여 굶주린 사람들도 가끔 있다. 이와 같은, 체내 요구를 충족시키기 위한 적절한 다량 영양소의 섭취가 불가능하여 혼자서 건강을 회복해야 하는 모든 아픈 사람들과 만성질환자들에게도 우리가 설명하는 본 발명은 치료에 도움을 줄 것이다.
ICU에서 보살피는 환자들은, 중대한 질병으로 인한 스트레스로 인해, 혈중 포도당 농도의 모니터링이 필요하다는 것은 오래전부터 인식되어 왔다. 몇몇 이들은 90% 이상의 ICU 환자들에서 혈중 포도당 농도의 모니터링 요구를 야기하는 인슐린 저항과 억누를 수 없는 포도당 신생합성(즉, 증가하는 혈중 포도당 농도로부터의 음성 피드백이 GNG를 하향 조절하는 데 실패하는 경우)을 발견하였다(83). 추가적으로, 180-215 mg/dL의 혈중 포도당 농도를 갖는 고혈당을 포함하는 혈중 포도당 농도의 다양한 조절 시도들은 유익한 것으로 생각된다.
역으로, 다른 이들은 혈중 포도당 농도를 80-110 mg/dL의 범위로 엄격한 정상 혈당 범위로 조절하려는 시도를 하였다. 그러나 포도당 생성과 제거의 균형이 알려지지 않았고, 혈중 포도당 농도의 단순한 측정에서는 이것이 고려되지 않기 때문에, 혈중 포도당 농도를 진단법으로, 인슐린을 그 치료법으로 사용하는 것은 종종 혈중 포도당 농도에의 큰 변동을 가져왔다. 유감스럽게도, 혈중 포도당 농도를 정상화시키기 위한 dextrose drip과 인슐린 주입 등을 통해 환자를 유지하려는 의료진들의 근면한 노력에도 불구하고, 환자는 이상적인 혈중 포도당 농도를 짧은 기간 동안만 유지할 것이다. 이에 더하여, 너무 과한 인슐린 요법에 의한 저혈당 역시 심각한 위험이며, 이 위험은 강도 높은 인슐린 요법에서 증가된다. 부상당하고 병든 환자들에서 혈중 포도당 농도의 유지를 위한 dextrose와 인슐린 요법의 어려움을 인식한 다른 이들은 치료를 돕기 위해 컴퓨터-보조 기록 유지 장치(59)를 만들었으며, 또 다른 이들은 빠른 vs. 늦은 비장관 보충에서 장관 및 경구 지원의 이익과 불이익을 연구하여 환자의 더 나은 경과와 입원 기간의 단축을 얻고자 하였다(18). 이 방법들은 유동(flux; 대사물질들의 생성과 제거)에 대한 근본 기전에 대한 지식 부족으로 실패한다.
심하게 아픈 환자들의 스트레스로 인한 병리생리학의 더 나은 이해가 요구되며, 환자들에 대한 더 나은 치료를 위해 필요하다. 이제, 우리의 발명을 통해, GNG 비율의 측정을 사용함으로써 의료진들은 환자의 정확한 영양 및 대사 상태를 결정할 수 있으며, 따라서 조산된 영아들의 돌봄, 입원을 요구하는 임신 합병증들, 수술 전 준비 및 수술 후 모니터링, 뇌졸중, 동맥류, 불치병, 비뇨기 부패, 심부전(심장 수술 이후), 암종으로 인한 식도 절제술, 지주막하출혈, 장폐색, 경막하혈종, 폐의 패혈증, 심부전(심근경색 후 증후군), 호흡부전(만성폐쇄성폐질환), 구강인두 농양, 관상동맥 우회, 흉부 대동맥류 절제, 기아, 화상, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 그리고 인플루엔자와 관련된 잠재적인 전염병 및 유행병 등등의 질병들이 환자의 대사 상태에 따른 에너지 요구에 기반한 영양 요구에 따라 좀 더 정확히 다루어질 수 있다.
환자(patient)라는 단어는 종종 부상이나 만성질환을 앓고 있는 개인(인간, 다른 포유류나 심지어 다른 동물들)을 지칭한다. 이는 또한 급성 또는 만성 스트레스를 앓는 이들: 조산된 영아, 만성적 영양 결핍에 처한 체력적으로 고갈된 운동선수, 군인, 육체노동자, 의약 개발 연구의 실험자들, 그리고 다른 많은 이들 역시 지칭할 수 있다. 또한 여기서 환자는 명백하고 일반적인 부상당하거나 병든 환자의 개념에 맞지 않으나, 진단이나 영양 섭취, 다른 치료 등으로 혜택 받을 수 있는 사람들을 말할 수 있고, 여기에서 그렇게 의도하고 있다.
사실, GNG 비율은 위에서 나열한 많은 질병들을 앓고 있는 사람들에서 이미 측정되어 왔다. 그러나 현재까지 아무도 병들거나 부상당한 환자의 영양 요구가 고정된 범위를 목표함으로써 충족될 수 있음을 인식하지 못하였다. 발명자들은 12시간의 단식이 약 40%의 GNG 비율을 야기한다는 것을 관찰하였고, 며칠간의 기아는 GNG 비율을 90% 이상으로 끌어올린다는 것을 관찰하였다. 본 발명에 따르면 병들거나 부상당한 개인들의 치료는 장관 영양과 MCC 주입의 음성 피드백 조정을 포함한다: 높은 %GNG에 대한 대처는 장관 영양과 MCC 주입을 늘리는 것이 될 수 있으며, 낮은 %GNG는 과영양을 의미하며 영양 투여 속도를 낮춰야 함을 의미한다. 25% 부근의 범위가 일반적으로 적절한 영양 공급 상태이며, 균형잡인 CHO-함유 식사 3-4시간 이후의 상태이다. 건강하고 부상당하지 않은 개인들에서, 약 10% 부근의 낮은 GNG 비율은 균형잡힌 CHO-함유 식사 직후에 측정될 수 있다. ICU의 TBI 환자와 같은 혼수상태의 사람에서 약 10%의 낮은 GNG 비율은 발명자들과 다른 연구자들에 의해 다가오는 달에 출판될 연구에서는 잘 나타나지 않지만, 과다 영양 공급을 가리킬 수 있으며, 위에서 설명한 몇몇 결과들을 피하기 위해 장관 영양 공급 및 MCC 주입의 속도를 %GNG가 20-25% 범위에 들 때까지 낮추어야 할 필요를 가리킬 수 있다. ICU의 TBI 환자들에서 더 일반적인 경우는 %GNG가 40%를 넘는 경우이며, 따라서 장관 영양과 혈관 MCC 주입의 증가가 요구되는 경우이다. 뇌 손상을 입은 환자들에서, 접근 방법은 장관 영양과 MCC 주입 모두를 통해서 혈당을 유지하는 것이어야 하며, 후자는 뇌의 영양 공급을 위해 중요하며 전해질은 뇌의 부기를 가라앉히고 dextrose로 인한 고혈당을 최소화시킨다.
한 실시 예에서는 목표된 GNG 비율이 20-25%이며, 다른 실시 예에서는 15-35%이다. 유감스럽게도, 현재 이 분야의 그 누구도 GNG 비율이 심각한 질병에 관련된 병리생리학의 핵심 생체지표임을 인식하지 못한다. 또한 유감스럽게도, 어는 누구도 환자의 영양 요구를 평가하기 위해 GNG 비율에 대한 정보를 사용한 적이 없다. 우리는 환자에게 정맥을 통하거나, 경구 또는 위를 통한 영양 공급 방법을 고안하였다.
광범위한 많은 연구들이 영양 지원과 관련된 이점을 이해하기 위해 진행되었다(18). 이런 연구들은 환자의 영양 요구를 어느 정도 이해하였지만, 환자에게 영양 공급이 잘 되었는지, 과다하게 또는 부족하게 공급되었는지를 알려줄 좋은 생체지표를 찾지 못하였다. 환자의 내재적 대사 상태를 모르고서는 해당 환자의 정확한 영양 요구를 파악하는 것은 불가능하다. 따라서 5000명이 넘는 환자들을 연구하였지만 이 연구는 장관 영양을 완료하기 위한 조기 비장관 영양의 분명한 이점을 알아낼 수 없었다. 연구자들은 영양의 과다 및 과소 공급의 부정적 결과를 확인하였으나, 환자들의 정확한 영양 상태를 확인할 수 있는지는 명확하지 않다.
몇몇 연구들은(65) 24시간 동안의 정확한 에너지 소비량을 결정하기 위해 간접열량 계를 이용하였으며, 각 환자의 에너지 소비에 부합하도록 요구되는 100%의 영양을 투여하였다. 그러나 데이터의 세밀한 분석에서 포도당 신생합성이 포도당 생성에 기여하는 비율은 환자에게 영양이 과다공급 되었음을 가리킨다. 에너지 소비량을 측정하고 100%의 필요 영양을 장관에 공급하려 한 시도에도 불구하고, 그들은 부주의하게 환자들에게 영양을 과다공급한 것이다. 입원 환자의 영양 과다공급은 영양의 과소공급과 마찬가지로, 감염, 연장된 환기, 대사 이상(고혈당, 이상지질혈증, 간기능 장애), 사망률 등을 포함하는 심각한 부정적 결과들을 야기할 수 있다(50).
다른 몇몇 적용들(Some Other Applications)
트라우마와 만성질환 환자의 처치는 이미 설명되었다. 본 발명은 그러한 극단적인 경우와 다른 경우들, 그리고 BES의 평가, 진단 및 처치가 적절한 경우에 대처하는 방법 역시 포함한다. 예시들은 수술의 전후, 약물 치료 또는 식이 조절 전후, BES를 알거나 표준화하는 것이 어떤 처치의 결과를 결정하는 데에, 그리고 인간이나 다른 포유류들에 대한 언급된 처치들의 영향을 밝히는 데 필수적인 상황에서 환자 또는 다른 이들의 BES를 평가하는 것을 포함한다. 그러나 이에 국한되지는 않는다.
약 개발(drug development) 과정에서 안전, 효율성, 기능성을 평가하기 위해 BES 배경을 설정하는 것은 새로운 발명의 한 예이다. 약 개발은 약을 시장에 가져오는 것을 설명하기 위한 용어이며, 이는 승인을 받기 위해 동물 연구를 포함하는 임상 전 연구, 인간 임상시험 등을 포함할 수 있다. 영양이 잘 주어진 개인들에서 %GNG는 10% 정도로 낮을 수 있으며, TBI 환자들에서 ICU에서 수 일 이후에 %GNG는 70%가 될 수도 있다. 이 GNG 흐름의 7배 범위로 인해 제약회사들은 대사 흐름에 몇 배의 영향을 끼칠 수 있는 약들의 신약효과를 입증하기 어려울 수 있다. 따라서 GNG 조절 지점을 결정하고 환자들에게 영양을 공급하여 신약의 효과성을 평가하는 안정적인 배경을 세울 수 있는 본 발명을 이용하여 환자의 처치는 최적화될 수 있을 것이다. 또한 신약의 효과를 검사하는 데 관련된 비용 역시 최소화될 수 있을 것이다.
추가적으로, %GNG의 활용은 용량 반응(dose response)을 개선시킬 수 있고, 이미 정립된 약들의 효율성을 개선시킬 수 있으며, 이미 시장에 있는 약들의 새로운 사용법을 밝힐 수도 있다. 예를 들어, 일반적으로 사용되는 약인 Decadron(Dexamethasone)은 염증에 대한 수술 후 적용으로 새롭게 응용될 수 있다. 그러나 Decardon은 환자의 대사 기능에 영향을 미칠 것으로 예상된다. 이 증가된 대사 기능은 약물의 투여만으로 환자가 이화적(catabolic) 상태가 되게 할 수 있으며, 원하지 않았던 부작용으로 인해 원래 의도했던 항염증 기능을 제거할 수 있다. 이런 작용이 나타난다면, 약의 적용은 환자에게 형편없는 결과를 초래했다고 해석될 수 있다. 하지만 이러한 결과는 %GNG를 진단 방법으로 사용해서 적절한 영양 공급으로 개선될 수 있다. 적절한 영양이 공급되는 상태에서 Decardon의 투여는 염증을 최소화할 수 있으며, 약물의 원했던 결과를 가져오고 환자에게 전반적으로 더 나은 결과를 가져올 수 있다.
%GNG의 결정과 영양 제공의 시기, 유형, 양(Determination of %GNG and The Timing, Type and Amount of Nutrient Delivery
포도당 신생합성 비율(%GNG)은 부분 1에서의 측정과 부분 2에서의 해석이 이루어지고 환자에게 목표한 GNG나 %GNG가 하루 동안 얻어지도록 대개 아침에 결정될 것이다. 이 일정에 의해 GNG는 하루에 세 번 결정될 것이라고 기대할 수 있으며, 이상적으로는 아침, 정오 그리고 저녁이 될 것이다. 아침의 측정은 환자의 저녁 영양 상태와 목표 범위의 %GNG를 얻기 위한 현재의 환자의 장관 영양 및 MCC 주입의 필요의 유효성에 대한 중요한 정보를 제공할 것이다. 또한 중요하게도, 아침 측정은 의료진에게 장관 영양과 MCC 주입의 속도를 조정할 필요를 알릴 것이다. 정오나 이른 오후의 측정은 환자 개인의 변화하는 상태를 감시하고 아침의 목표 %GNG를 얻기 위한 조정의 효과를 평가하는 데 중요하다. 그리고 저녁의 측정은 보통 치료가 덜 빈번한 밤 시간동안 환자의 혈중 포도당 농도와 %GNG가 안정화되게끔 하는 데 중요하다.
질병과 트라우마로부터의 회복 및 경구 섭취 재개(Recovery from Illness and Trauma and Resumption of Oral Feeding)
위에서 설명한 처치들(A-D)을 이용하여, 혼수상태의 환자에서 정교한 혈당 조절이 이루어질 수 있다. 그러나 환자가 의식을 되찾고 실제 음식이나 영양을 포함한 경구 섭취가 가능해졌으나, 여전히 혈관을 통한 영양 지원이 필요할 때의 절차들 역시 준비되어 있어야 한다. 모든 상황에서, 아침에 기상 후에 결정되었던지, 또는 12시간의 단식 후에 결정되었던지, 목표 %GNG는 25%로 변함이 없다. 예를 들어, 깨어 있는 동안 대부분의 식이 에너지가 소비되기 때문에, 비장관 영양이 GNG가 포도당 총생산량의 25%를 초과하는 것을 막기에 불충분할 수도 있다. 따라서 음식과 비장관 영양이 ~20-25%의 목표 %GNG 범위를 달성하기 위해 주어질 것이다.
영아들의 처치(Care of Infants)
위의 인용된 대부분의 문헌들은 크게 병들거나 부상당한 어른들의 처치에 대해 다룬다. 그러나 CDC는 미국에서 매년 500,000건의 조산을 보고한다. 조산은 37주의 임신 기간 이전의 영아 출생을 말한다. 조산은 영아 사망의 가장 흔한 원인이며, 신경 장애의 대표적 원인이다(49). 이런 어린이들은 생존을 위한 수술 필요 여부와 관계없이 명백한 영양 지원이 필요하며, 영양 지원의 공급은 뇌성마비, 발달장애, 난청 등이나 다른 신경학적 장애나 죽음을 피하게 할 수 있다. 문헌들에서 고도로 발달되지는 않았지만, 미성숙한 영아들에서 영양 지원의 공급과 포도당 신생합성의 모니터링은 연구의 대상이 되어 왔다(43, 77). 포도당 신생합성은 열 달을 다 채우고 태어난 영아들에서 출생 4-6시간 이후에 확립된 것이 보고되었으며(43), 포도당 신생합성은 영양 지원에 반응한다(77). 출산 시 체중이 매우 낮은 조산 영아들은 출생 시 영양 공급에 대한 반응으로 GNG를 조절하는 능력에 이상을 보이나(19), 그럼에도 불구하고 영양 지원은 영아들의 생존에 필수적이다.
병들거나 부상당한 포유류들의 처치(Care of Ill or Injured Mammals)
본 발명, 원리, 이론 그리고 실행의 상당한 부분이 대부분 포유류(11, 23)와 다른 생명체(37, 72, 84)의 처치에 적용될 수 있다. 주목할 만한 예외는 섬유질의 식물 물질들을 소화하도록, 예를 들어 셀룰로오스를 락테이트(2-hydroxypropionate)과 밀접한 관련이 있는 propionate로 소화하는 등의 작용을 하는 진화된 반추 포유류들일 것이다(42). 따라서 반추 포유류들의 경우에 영양 배합은 0-100%의 propionate를 포함할 수 있다.
영양 제형(Nutritive Formulations)
GNG의 추산(어떤 경우에는 다른 생체지표들까지도) 이후에 환자에게 주어지는 영양 제형은 위에서 논의되었으나, 아래에서 좀 더 자세히 논의 될 것이다.
락테이트-기반 제형(Lactate-Based Formulations) ( Sanguisal -L)
가장 간단한 형태의 MCC 칵테일은 L-(+)-Lactic acid를 NaOH와 적정하여 만들어진 sodium-L-(+)-Lactate일 것이다. 다음은 이와 같은 절차를 설명한다: (24, 52, 55-57). 간단히, MCC 주입 칵테일은 30-88% 농도의 L-(+)-lactic acid solution(예: Sigma-Aldrich or PCCA)을 2N NaOH에 pH 4.8이 되도록 섞어서 준비된다. 제시된 예에서, 시작점은 30%의 stock lactic acid solution이다: 300g의 30% lactic acid stock solution은 133.3g의 2N NaOH로 적정되며 물에 의해 1,000ml로 희석된다. 이는 11.2% weight-by-volume(w/v) MCC 칵테일 (sodium-L-(+)-Lactate) (삼투농도 약 2,000 mOsm/l)을 만들게 된다. 사용된 stock lactic acid solution에 따라서, NaOH 적정 용액 (>2N) 이 의도된 용량의 초과 없이 stock lactic acid를 중화하기 위해 필수적일 수 있다. 산 적정의 세부 사항과는 관계없이, 1.72%의 Na+-lactate 수용액은 등삼투 용액이다(308 mOsm/l); 위에서 설명된 최초에 제조된 MCC는 말초 정맥에 주어지기에는 너무 농도가 높으며 따라서 1,000 mOsm/l(5.6% Na+-lactate 용액) 이하로 희석되어야 한다. 팔의 말초 정맥에 5.0-5.6%의 Na+-lactate MCC는 표준(0.9%, 308 mOsm/l) 식염수나 물(보통 D5W로 불리는) 에 녹인 5mM 포도당(또는 dextrose) 용액과 같은 다른 등삼투 용액과 함께 투여되어야 한다(더 많은 것은 아래에서 봐라).
MCC 주입 장소에의 MCC와 희석액의 등삼투 혼합물은 주입 장소의 혈관 개방성을 유지하고 정맥염이나 용혈 현상을 예방하기에 충분하다(56). 큰 혈관에서 5% Na+-lactate MCC 칵테일은 주입 장소의 용혈 현상 예상 없이 투여 가능하다(57). 희석에 관계 없이, 최초 MCC 용액의 투입율은 10-50 micro Moles/kg/min이 투입되도록 조정되어야 하며, 비록 더 높은 수준의 목표 혈중 락테이트 농도(6mM)가 유해한 효과 없이 사용된 적이 있다 하더라도, 혈중 락테이트 농도 3.5-4.5 mM를 목표로 하여 주입률이 유지되어야 한다(57, 71). 위의 방법들과 일관되게, 11 micro Moles/kg/min의 주입률은 질량 당량으로 1.0 mg/kg/min의 포도당을 투입할 것이며, 23 micro Moles/kg/min의 sodium lactate MCC 주입률은 질량 당량으로 3 mg/kg/min의 포도당을 투입할 것이며, 50 micro Moles/kg/min의 주입률은 질량 당량으로 4.5 mg/kg/min의 포도당을 투입할 것이다. 이상적으로, MCC는 가장 순도가 높고 병원체가 없는, 인간 약학적 사용이 승인된 물질들로부터 준비되며, 중앙의 대정맥으로 투입되지만, 정맥염이나 용혈 현상을 일으킬 수 있는 주입 위치에서의 삼투농도와 pH 영향을 최소화할 수 있도록 생리식염수와 함께 투여된다면 말초 정맥이 사용될 수도 있다.
또 다른 가장 간단한 형태의 MCC 칵테일은 건조된 분말 형태의 염을 원하는 농도[예: 등삼투 용액(308 mOsm/l)을 위해서는 154 mM 락테이트(+ 154 mM Na+)]에 맞추어 탈이온화된 물에 녹임으로써 준비될 수 있는 sodium-L-(+)-Lactate이며, 동맥 락테이트 농도를 의도한 수준으로 끌어올리기 위해 위에서 설명한 양만큼 주입될 것이다.
가장 단순한 반복의 선호되는 형태로, 염기성 sodium-L-(+)-Lactate 칵테일은 건강한 사람의 혈장에 존재하는 것과 같은 다른 락테이트 염들을 포함하도록 수정될 것이다. sodium 이온(Na+)은 혈장의 주 양이온으로, 보통 145 mM의 농도로 존재하며, K+, Ca++ 및 Mg++의 값는 순서대로 4, 2.5 및 1.5 mM이다. 따라서 Na+-, K+-, Ca++- 및 Mg++-lactate로 구성된 무기 락테이트 염의 혼합물은 144, 4, 2.5 및 1.5의 비율로 혼합될 수 있다. 본 발명의 실시 예에서 주요 음이온은 락테이트이나, 인산은 에너지 대사에 중요한 이온이며 따라서 1 mM NaH2PO4 -의 형태로 더해질 것이다. Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 - 는 건강한 사람의 혈장에 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0 milliequivalent per liter (mEq/l)으로 존재한다(53). 이 MCC의 특정 실시 예는 피를 뜻하는 라틴어인 sanguis와 염(salt)을 합쳐 "Sanguisal"이라 불릴 수 있다. 반복하자면, 락테이트 음이온을 운반하기 위한 수단으로의 MCC의 sodium과 다른 양이온들의 공급은 TBI에 따르는 뇌의 부기를 감소시키는 이점이 있으며(15) 트라우마를 겪은 중환자들에게 영양 지원 공급의 이점이 있다(70).
피루브산-기반 제형( Pyruvate -Based Formulations) ( Sanguisal -P)
락테이트을 주 음이온으로 사용하는 Sanguisal-L(위를 보라)의 대체물로서, Sanguisal-P는 위에서 서술한 양이온들의 수준{Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -가 건강한 사람의 혈장에: 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0 mEq/l로 존재}을 유지하는 동시에 주 음이온으로서 피루브산(P)의 사용을 수반할 것이다. 대응되는 성분인 락테이트과 같이, 피루브산은 해당 과정에서 락테이트의 전구체이다. 더 나아가, 피루브산은 산화될 수 있는 연료이며 그 대사가 락테이트으로 전환될 때 세포의 산화환원 상태에 영향을 미칠 수 있는 GNG 전구체이다. 더 나아가, 피루브산은 항산화 성질을 가진다(48). 비록 락테이트에 비해 일반적으로 1/10 또는 더 낮은 농도로 존재하지만, 피루브산은 심장마비를 모방하기 위해 순환이 방해된 상태의 대형 포유류들에서 전신 순환에 투입되었다(61-63, 68). 이 경우에 100% 피루브산 주입은 순환하는 피루브산 수준을 끌어올리고 순환하는 락테이트 농도를 더 끌어올려 2-3의 순환하는 L/P 값을 얻는다. 그럼에도 불구하고, 그 화학적 구조 때문에 피루브산은 락테이트에 비해 재관류 부상자의 심근에서 항산화제로서의 역할을 하는데 이점이 있으며, 더 나아가 외부 피루브산은 혈류가 방해된 이후 뇌의 자유 라디칼들을 제거하는 역할을 할 수도 있다. Sanguisal-P의 사용을 고려할 때, -L 형태와 대조해서 발생하는 문제는 순환하는 피루브산은 적혈구와 폐 유조직의 락테이트 탈수소효소의 영향으로 인해 빠르게 락테이트으로 바뀐다는 것이다(41). 따라서 피루브산의 항산화 성질을 위해, Sanguisal-P의 최적 주입 위치는 경동맥이나 상행 대동맥일 것이다. Sanguisal-L과 Sanguisal-P의 혼합물을 체순환, 상행 동맥 또는 경동맥에 주입할 수 있는 능력에 의해, 여전히 의료진은 부상당한 뇌의 산화 환원 상태에 영향을 미칠 수 있는 기회가 있다. 하지만 경동맥이나 상행 대동맥의 catheteriztion은 ICU에서조차도 일반적이지 않기 때문에, 100% Sanguisal-P나 2.0의 Sanguisal-P/Sanguisal-L의 혼합물(L/P=주입물에서 1/2)과 같은 매우 낮은 L/P 비율(즉, 높은 P/L 비율)의 용액이 동맥의 락테이트에 비해 피루브산을 증가시킬 것이다.
가장 간단한 형태로, Sanguisal-P는 L-(+)-Pyruvic acid를 위에서 설명한 락테이트과 같이 NaOH와 적정하여 만들어진 sodium-L-(+)-Pyruvate일 것이다(24, 52, 55-57). 락테이트과 함께(위를 보라) 최초 Na+-pyruvate 주입률은 11-50 micro Moles/kg/min을 운반할 것이며, 비록 더 높은 수준의 목표 혈중 락테이트 농도(6mM)가 유해한 효과 없이 사용된 적이 있다 하더라도, 혈중 락테이트 농도 3.5-4.5 mM를 목표로 하여 주입률이 유지되어야 한다(57, 71). 위에서 설명한 방법과 일관되게, 11 micro Moles/kg/min의 sodium pyruvate MCC 주입률은 질량 당량으로 1.0 mg/kg/min의 포도당을 투입할 것이고, 23 micro Moles/kg/min의 주입률은 질량 당량으로 3 mg/kg/min의 포도당을 투입할 것이며, 50 micro Moles/kg/min의 주입률은 질량 당량으로 4.5 mg/kg/min의 포도당을 투입할 것이다. 이상적으로, Na+-pyruvate MCC는 가장 순도 높으며 병원체가 없는, 인간 약학적 사용이 승인된 물질들로부터 준비되며, 중앙의 대정맥으로 투입되지만, 정맥염이나 용혈 현상을 일으킬 수 있는 주입 위치에서의 삼투농도와 pH 영향을 최소화할 수 있도록 생리식염수와 함께 투여된다면 말초 정맥이 사용될 수도 있다.
가장 단순한 형태의 다른 버전으로, MCC 칵테일은 건조된 분말 염과 의도한 농도를 맞출 만큼의 탈이온화된 물을 사용하여 준비된 sodium-L-(+)-Pyruvate일 것이며, 의도된 수준으로 동맥 락테이트 농도를 끌어올리기 위해 위에서 설명한 양을 주입할 수 있다. 되풀이하자면, Sanguisal P와 Sanguisal L-P 혼합물과 같은 피루브산-포함 제형의 제조와 저장은 무수 상태여야 한다. 순수한 무균의 물이 투입 직전에 더해질 수 있으며, 이는 피루브산 분해와 원하지 않는 피루브산 분해 산물들의 축적을 피하기 위함이다.
가장 단순한 반복의 선호되는 형태로, 염기성 sodium-L-(+)-Lactate 칵테일은 건강한 사람의 혈장에 존재하는 것과 같은 다른 락테이트 염들을 포함하도록 수정될 것이다. sodium 이온(Na+)은 혈장의 주 양이온으로, 보통 145 mM의 농도로 존재하며, K+, Ca++ 및 Mg++의 값는 순서대로 4, 2.5 및 1.5 mM이다. 따라서 Na+-, K+-, Ca++- 및 Mg++-lactate로 구성된 무기 락테이트 염의 혼합물은 144, 4, 2.5 및 1.5의 비율로 혼합될 수 있다. 본 발명의 실시 예에서 주요 음이온은 피루브산이나, 인산은 에너지 대사에 중요한 이온이며 따라서 1 mM NaH2PO4 -의 형태로 더해질 것이다. Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 - 는 건강한 사람의 혈장에 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0 milliequivalent per liter (mEq/l)으로 존재한다(53). 이 MCC의 특정 실시 예는 피를 뜻하는 라틴어인 sanguis와 염(salt)을 합쳐 "Sanguisal"이라 불릴 수 있다. 이 경우는 Sanguisal-P(피루브산에 대한). 반복하자면, 락테이트 음이온을 운반하기 위한 수단으로의 MCC의 피루브산과 다른 양이온들의 공급은 TBI에 따르는 뇌의 부기를 감소시키는 이점이 있으며, 이는 발명자들과 다른 연구자들이 다가오는 달에 출판될 연구에서 관찰한 것과 같다. 또한 (15)를 참고해라. 본 발명은 또한 트라우마를 겪은 중환자들에게 영양을 공급해줄 수 있으며(70) 활성 산소종(ROS)을 제거할 수 있다(48).
이 선호되는 형태에서, Sanguisal-P는 145:4:2.5:1.5:1.0 비율의 건조된 분말의 피루브산 염(Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -)들을 154 milliequivalent per liter (mEq/l)의 음이온 농도가 얻어지도록 탈이온화된 무균의 물에 녹여 준비될 것이며, 동맥의 피루브산 농도를 1-2 mM로, 그리고 동맥의 락테이트 농도를 의도된 범위로 끌어올리기 위해 위에서 설명한 양만큼 주입될 것이다.
락테이트과 피루브산의 조합에 기반한 제형 들 (Lactate and Pyruvate Combination-Based Formulations) (Sanguisal-L/P)
Sanguisal-L과 Sanguisal-P의 등삼투(154 mM) 혼합물은 섞일 수 있으며 순환하는 L/P를 변화시키기 위해 사용될 수 있다. 돼지에게 2N Na+-Pyruvate의 주입은 2-3 범위의 L/P에서 동맥의 피루브산 농도를 3.5 mM, 락테이트 농도를 8 mM로 올리는 것으로 관찰되었다(68). 만약 10-11의 동맥의 L/P값이 휴식 중의 건강한 사람에서 일반적이라면(36), Sanguisal-P 2에 Sanguisal-L 1의 비율로 Sanguisal 혼합물을 주입하면 체내의 상승된 L/P 값를 정상적인 사람의 수준으로 낮출 수 있을 것이다. 그 때, 관찰에 의해, 의료진은 주어지는 Sanguisal 혼합물의 L/P를 낮춤으로써 순환하는 L/P를 낮출 수 있다. 역으로, 의료진은 주어지는 Sanguisal 혼합물의 L/P를 높임으로써 순환하는 L/P를 증가시킬 수 있다. 요약하자면, 100% S-Pyruvate에서 100% S-Lactate의 Sanguisal(S) 혼합물은 손상된 뇌나 다른 손상된 또는 비손상 조직에 영양 지원을 공급하기 위해 사용될 수 있으며, 포도당 신생합성 전구체를 공급하고, 산재한 모든 조직의 ROS를 제거할 수 있다.
Sanguisal-P의 주입과 관련하여, 어떤 사람은 다음과 같이 논리적으로 물을 수 있다: “왜 결과적인 동맥의 '락테이트' 농도가 모니터 되는가” 여기에는 실용적이며 과학적인 이유들이 있다. 실용적인 관점에서, 피루브산이 아닌 락테이트 분석기는 빨리 사용이 가능하다. 과학적으로는, 락테이트은 자연에서 선호되는 MCC 화합물이다: 건강한 사람에서 동맥의 L/P는 최소 10이며, 일반적인 생리학의 수준에서 10배는 더 오를 수 있다. 둘째로, 피루브산은 혈액의 적혈구(RBC)나(69) 폐의 유세포(41)의 락테이트 탈수수효소에 의하여 빠르게 락테이트으로 전환되며, 피루브산이 아닌 락테이트이 주요한 에너지원이며 GNG의 전구체이다(위를 보라).
Sanguisal-L, -P, 또는 -L/-P 혼합물 중 무엇이 투여되는지에 관계없이, 의료진은 %GNG를 모니터하고 약 15-30%의 목표 GNG 추정치를 얻기 위해 Sanguisal 주입률을 적정할 것이다.
MCC로서 락테이트 에스터(Lactate Esters as MCCs )
여기서 설명한 것과 같이, Sanguisal-L과 -P는 무기 염 기반의 영양 지원 공급 방식이다. 그러나 에스터를 포함한 다른 방법으로 락테이트과 다른 영양물질들(피루브산과 아세트산)을 전달하는 것도 가능하다. Arginyl lactate(미국 특허 5,420,107)는 에너지 공급과 혈액 완충을 위해 스포츠 음료의 (장관) 개선으로 널리 사용되어 왔다(1, 25). Arginyl lactate는 lactic acid로부터의 lactate와 염기성 조건에서의 염기성(zwitterion) 아미노산인 arginine의 정전기적 결합을 통해 형성된다. 이 각각의 구성단위는 사람 혈장에서 존재하는 것처럼 중성 pH에서 자발적으로 해리된다. Arginyl lactate의 구성물들(arginine and lactate)은 사람 혈액 내에서 무해하고 효과적이다.
이와 유사하게, lactate와 N-acetylcystein의 조합으로 형성되는 lactate thiolester(“LNACE”라 불리며, 예시로 미국 특허 6,482,853을 참고해라)가 에너지 공급과 혈액 완충을 위한 스포츠 음료의 개선으로 제안되었다. Arginyl lactate와 같이, LNACE는 병들거나 부상당한 환자들을 위한 비장관 영양의 다른 플랫폼이다.
병들거나 부상당한 환자를 위한 또 다른 비장관 영양 전달 방법은 글리세롤 트라이-락테이트(glycerol tri-lactate)이다("GTL"이라 불리며, 예시로 US Patent 6,743,821을 참고해라). 글리세롤 트라이-락테이트는 유기 또는 효소 촉매 작용을 이용한 lactic acid를 통한 글리세롤의 에스테르화를 통해 형성된다(예시로 미국 특허 6,743,821을 참고해라). 이 각각의 구성단위는 인간 혈장의 lipase와 esterase로 인해 빠르게 해리된다. GTL의 구성물(glycerol and lactate)은 사람 혈액 내에서 무해하고 효과적이다. 글리세롤은 혈장 증량제로 사용되어 왔으며(76) 포도당 신생합성 전구체이다(73). 영양 전달의 측면에서, 더 많은 락테이트을 전달할 수 있고 sodium 부하가 발생하지 않으며 글리세롤 운반체가 효과적이기 때문에 GTL이 sodium-락테이트 그리고 다른 무기 염 락테이트에 비해 선호된다.
병들거나 부상당한 환자를 위한 또다른 비장관 영양 전달 방법은 글리세롤 트라이-아세테이트(glycerol tri-acetate)("GTA"이라 불리며, 예시로 미국 특허 6,743,821을 참고해라) 또는 acetin이다. Acetate는 비록 뇌는 아니지만 또 다른 신체의 에너지원이다.
락테이트 , 피루브산, 포도당 조합 기반 제형들(Lactate, Pyruvate , and Dextrose Combination-Based Formulations) ( Sanguisal -L/P/D)
최신 기술은 5% dextrose(D5W, 물 속 포도당, 위를 보라)를 이용한 비장관 영양 지원을 공급한다. 포도당(glucose, dextrose)은 180의 분자량을 가지기 때문에, D5W의 삼투농도는 278 mM이며, 이는 정상 혈장 삼투농도(275-310 mEq/l)의 낮은 범위에 해당한다. D5W의 포도당 농도가 혈장의 항상성 상태에 비해 50배 높더라도, 포도당이 유일한 용질이기 때문에 D5W는 등삼투성(isosmotic)이다. 같은 부피의 154 mM Sanguisal-L과 같은 등삼투 용액을 D5W 포도당과 섞는 것은 정상 범위의 높은 쪽의 삼투농도를 만들어낼 것이다. 앞서 보았듯이, sodium 함량으로 인해 약간 상승된 삼투농도는 조직으로부터 혈관으로 액체액을 끌어낼 것이고, 이는 부상으로 인한 부기를 완화시킬 것이다(15).
락테이트, 피루브산, 아미노산 조합 기반 제형 들 (Lactate, Pyruvate , and Amino Acid Combination-Based Formulations) (Sanguisal-L/P/A)
비장관 영양은 영양 전달을 촉진하거나 위장관 및 다른 조건이 장관의 영양 전달을 제한할 때 공급된다. 위에서 확인된 Sanguisal 제형들은 모두 탄수화물(CHO) 기반이며 뇌와 다른 기관들의 영양을 공급하기 위해 사용되고 조정될 수 있다. 생체 내에서, 에너지 균형과 질소 균형은 상호작용하며, 아미노산과 단백질 섭취의 일일 권장량(RDA)은 0.8 g/kg body weight/day이며(8, 51), 이는 식이 공급이 에너지 균형을 유지하기 위한 충분한 에너지를 공급한다는 가정 하이다. 후자의 가정은 일반적으로 2 g/lb/body weight 이상을 섭취하는 운동선수들에게는 거의 인식되지 않았으나(60), 비록 매우 높은 질소량이 동반되는 고단백 식이라도 사람이 질소 균형을 유지하는 데에 에너지가 부족할 것이다. 따라서 병들고 부상당한 환자들에게 질소 균형과 체중을 유지하기 위한 시도로, 적절한 에너지 공급 하에 RDA의 50 이상까지의 아미노산과 단백질 보충이 신중하게 고려된다(82).
상업적으로 이용 가능한 비장관 아미노산 용액은 필수 그리고 비필수 아미노산들을 포함한다. 현재 문헌에서, 연구자들은 특정 아미노산들의 효과를 평가하였으며, 아미노산의 종류는 다음을 포함한다: glutamine, arginine, cysteine, taurine, branched chain amino acids(BCAA; leucine, isoleucine, valine-특히 leucine). 현재 필수 및 비필수 아미노산을 포함하는 비장관 용액이 기본적인 비장관 영양의 일부로 안전하고 효과적임은 명백하다. 이와 같은 용액들은 일반적으로 고삼투성이나, 그 농도는 1,000 mOsm/l 이하이다. 현재의 기술은 Sanguisal-L, Sanguisal-P, 또는 Sanguisal(L/P) 혼합물의 주입이 1.0-1.2 g nitrogen/kg body weight/day를 운반하는 아미노산의 비장관 용액 주입에 의해 증대될 수 있도록 할 수 있다.
락테이트 , 피루브산, 포도당, 아미노산 조합 기반 제형들(Lactate, Pyruvate, dextrose and Amino Acid Combination-Based Formulations) ( Sanguisal -L/P/D/A)
%GNG가 알려지지 않았을 때, 혈중 포도당은 실시간으로 모니터 될 수 있다는 가정 하에서, 의료진은 위에서 설명한 비장관 및 장관 영양을 공급할 수 있다. 간부전 또는 신부전과 이에 따른 환자의 sodium 제거 또는 GNG 전구체 공급을 통한 혈당 조절 능력의 한계 아래에서, 의료진은 락테이트- 그리고 또는 피루브산- 기반 MCCs의 공급을 완화할 수 있고, 대신 환자에게 D5W를 보충해줄 수 있으며, 심각한 저혈당 상황에서는 D10W을 보충할 수 있다(5 mM glucose(dextrose))
Sanguisal 제형 에 D 2 O의 추가(Adding D 2 O to Sanguisal Formulations)
D2O 방법을 사용한 GNG의 평가에서, 첫 응답자는 D2O의 주입 이전에 최초(배경; background) 혈액 샘플을 채취해야 할 것이다. 위에서 보았듯이, 포도당의 penta-acetate 유도체와 GC/MS로부터 GNG를 추산하기 위해 필수적인 0.3-0.5 %의 D2O 풍부도는 D2O의 다량 투입을 통해 얻어질 수 있다. 그러나 역시 위에서 보았듯이, D2O의 0.3-0.5%의 풍부도는 TBI나 다른 부상당하고 병든 환자들에게 주어지는 모든 주입물에 D2O를 더함으로써 몇 날 몇 주에 걸쳐 유지될 수 있다. Sanguisal 용액이 비장관 영양 공급과 혈당 유지를 위해 주어질 것이므로, 한 선호되는 형태로 D2O는 Sanguisal 용액을 0.3-0.5% D2O를 갖도록 만들 수 있다. 또 다른 선호되는 형태의 D2O는 정맥으로 주입되는 식염수를 0.3-0.5%의 D2O로 만들 수 있으며, 이는 병들거나 부상당한 환자에게 주어지는 주 외인성 액체이며, 병원에서 관례적으로 사용하는 정맥 주입(intravenous; i.v.) 식염수이다. 만일 외부 액체 투입이 일반적 i.v. 식염수의 사용을 통해 의료진에 의해 조절될 수 있다면, 체내 물의 듀테리움(deuterium) 표지 풍부도 역시 조절될 수 있으며 따라서 %GNG의 측정이 병원에 있는 동안 의료진에 의해 필요한 만큼 자주 이루어질 수 있다. 예를 들어, 만약 외부 용액의 100%가 i.v. 식염수로부터 오며 i.v. 용액이 1리터라면, i.v. 용액은 약 0.3-0.5g의 D2O가 더해졌을 것이다. 예를 들어, 장관 영양이 25%의 외인성 액체에 기여한다면, D2O 식염수는 25% 더 많은 D2O를 가져 증가된 외인성 액체 섭취에 맞출 수 있다. 따라서 이제 식염수는 0.375-0.625 g의 D2O를 포함할 것이다.
BES / %GNG 측정 없이, 또는 그에 앞선 영양 지원과 락테이트 범위 목표(Nutritional Support and Lactate Range Targets Without, or In Advance of, BES/%GNG Measurement)
%GNG를 통한 환자의 BES %GNG 평가는 즉시 가능하지 않을 수도 있으며, 경우에 따라서는 부상이나 병환에 따라 몇 시간 또는 며칠 동안 불가능할 수도 있다. 이에 더하여, 후속으로 유발된 대사 위기(metabolic crises)가 측정이 진행되기 전에 빠르게 진행될 수도 있다. 따라서 본 발명은 BES 측정의 부재 하에서 환자에게 영양을 공급하고 처치하는 효과적인 방법들 역시 제공한다.
본 발명의 실시 예의 일반적인 접근은 혈중 락테이트 농도의 범위 또는 범위들을 목표로 하는 것이며, 이는 sodium-lactate, lactate esters and polymers, 그리고/또는 다른 MCC 및 GNG 전구체들을 포함하는 제형들을 이용한다. 이는 환자의 적절한 에너지 공급과 제한된 이화작용을 보장하는 것을 돕는 데 단순히 현재의 기술과 같이 혈중 포도당 농도 범위를 목표하는 것보다 훨씬 낫다.
락테이트 농도는 포도당 농도와 같이 피 한 방울로 쉽게 측정될 수 있으며, ICU나 병원 응급실은 물론 경기장이나 전장, 응급 차량 등 사고의 장소에서도 측정될 수 있다. 위에서 설명한 것을 반복하고 확장하자면, 혈중 포도당 항상성이 생리적으로 중요한 우선순위를 차지하며, 혈중 포도당 농도를 유지하는 다양한 중복되는 생리학적 기작들이 존재하기 때문에, 혈중 포도당 농도는 정상 생리적 범위에서 떨어지지 않는 한 환자의 BES에 대한 정보를 제공해주지 않는다. 그 시점에서 환자는 심각한 저혈당이나 고혈당을 경험할 수 있다. 본 발명에서 더욱 중요한 것은 포도당 농도 측정은 어떠한 영양 행위를 취해야 할지에 대한 데이터를 제공해 주지 않는다. 반면, 락테이트 농도는 비록 환자의 BES에 해당하는 통찰을 제공해 주지는 않더라도 행위로 연결 지을 수 있는 데이터를 제공한다.
GNG 전구체들 중에서도, 락테이트은 가장 중요하다(11, 12, 24, 54, 113). 신체의 보호적인 싸움과 도망 기전의 일부로써, 혈중 락테이트 농도는 일반적으로 상승하며, 이 상승은 락테이트을 부상을 입거나 그렇지 않은 다른 조직들에 GNG 전구체와 연료를 공급하기 위해 작용한다. 그러나 부상의 방식과 시간 및 환자의 영양 상태에 따라, 락테이트의 증가는 환자의 요구를 충족시키기에 불충분할 수 있으며, 특히 신체의 에너지 저장물이 고갈되었을 때 그러하다.
락테이트(24, 52, 55-57, 104)과 다른 MCC 또는 GNG 전구체 보충은 환자에게 큰 도움이 되며, 이는 이들이 신체의 일반적 에너지원일 뿐만 아니라(3, 5-7, 55, 56, 104, 112, 116, 117), 뇌와 같은 조직과 기관들에 특히 중요하기 때문이다(33, 105, 115, 118). 이에 더하여, 락테이트을 운반체로 이용하여 sodium 이온을 공급함으로써 부상에 따른 뇌의 부기가 완화될 수 있다는 것이 알려져 있다(108). 락테이트 보충은, 경구적으로 주어지던지 정맥을 통해 주어지던지, 운동선수나 다른 격렬한 신체활동을 하는 사람들의 근육에 연료를 공급하는 것으로 알려져 있다. 경구 또는 정맥을 통한 락테이트 투여는 안전하며 미약한 알칼리혈증 외에는 다른 분명한 부작용이 없다. 이는 고강도의 운동과 과신진대사 환자들과 같이 산혈증이 문제가 되는 병들거나 부상당한 사람들에게 아마도 실질적인 도움이 될 수 있다(101).
위에서 설명하였듯이, 본 발명은 BES를 평가하고 영양 지원을 공급하는 다양한 방법과 시스템을 제공한다. 부상이나 급성 질병의 시작과 %GNG를 통한 BES의 평가의 사이 기간은 즉각적인 보충 없이는 영양적으로 지원받지 못하는 위험에 처해 있는 시기이다. 운동선수들에게 락테이트 보충의 이점들이 여기 병들고 부상당한 영양적으로 위태로운 환자들에게 적용된다. 따라서 발명자들은 환자의 영양 공급에 대한 사이 기간(interim), 그리고 장기간의 방법으로서 락테이트 농도 목표 범위의 설정을 이제 언급한다. 락테이트이나 다른 MCC 또는 GNG 전구체의 주입은 환자에게 적절한 영양을 공급하는 면을 고려하여 락테이트 농도의 측정 이전에도 공급될 수 있다.
포도당 농도는 일반적으로, 락테이트이나 다른 MCC 또는 GNG 전구체의 보충으로 인해 영향을 받지 않는다는 것을 주목하라. 이는 락테이트이 에너지원으로 선호되어 사용되기 때문이며, 또한 간의 포도당 생성(hepatic glucose production; HGP)의 자기조절 때문이다. HGP가 엄격하게 조절되기 때문에, GNG 전구체(MCC나 락테이트과 같은)의 이용 증가는 GNG를 통한 HGP를 증가시킬 것이며, GLY의 기여를 감소시킬 것이다. 따라서 혈중 포도당 농도는 영양 요구의 지표로써 락테이트 농도에 비해 일반적으로 덜 유용할 뿐만 아니라, 특히 본 발명의 영양 계획에 대해 특히 제한적이다.
간은 외인성과 더불어 GNG를 통해 포도당을 생성하기 위해 락테이트, 피루브산, 글리세롤, 알라닌, 그리고 포도당 신생합성에 관여하는 아미노산들과 같은 내인성 비축물들을 이용한다. GNG를 지원하기 위한 신체 조직의 이화작용은 신체 소모를 포함하는 단기 그리고 장기적으로 부정적 결과들을 가져온다. 락테이트이나 다른 MCC 또는 GNG 전구체들(빠르게 락테이트이 되는)을 병들거나 부상당한 환자들에게 제공하는 것은 몸의 이화작용을 완화시킬 것이다. 위에서 보았듯이, 정상적인 포도당 농도는 혈당을 정상 범위로 유지하기 위해 열심히 활동하는 체내의 대사 스트레스를 간과하게 할 수 있으며, 따라서 몸의 에너지 저장물과 조직들을 고갈시킬 수 있다.
생체지표인 혈중 락테이트 농도는 현재 분야에서 잘 알려져 있으며 혈액 검사로부터 간단하게 평가하여 운동선수와 다른 격렬한 신체활동에 참여하는 사람들의 대사 스트레스의 수준을 밝힐 수 있다. 최근의 논문은 고전적인 생각과는 대조되게, 경구 또는 정맥을 통한 락테이트 공급이 운동선수의 생리적 상태와 수행능력을 증진시킬 수 있다는 결과를 보여주었다. 정맥을 통한 락테이트 공급은 혈중 포도당 항상성을 최소한 두 가지 주요한, 연관된 방법으로 지원한다. 락테이트은 GNG 전구체이며, 그 자체로도 농도 범위와 이용/생성의 대사 유동율의 규모에서 포도당을 능가하는 주요 에너지원이다(4, 104, 112, 116, 117).
사실, 외인성 락테이트을 공급하는 것은 혈중 포도당을 대사로부터 절약시키는데, 이는 락테이트이 선호되는 에너지원이기 때문이다. 이는 혈중 소량의 포도당(5 L의 혈액-1 L의 혈액은 1 g의 포도당을 포함하므로 총 열량은 약 20kcal-포도당 1g 산화는 4 kcal를 생성한다)을 몸에서 사용 가능하게 남겨둔다.
병들거나 부상당한 사람의 BES의 유사물로, 우리는 식후 12시간 휴식중인 건강한 남성의 예를 활용할 수 있다. 이 사람은 대략 총 1.8 kcal/min의 에너지를 사용할 것이며, 탄수화물(CHO: 글리코겐, 포도당, 락테이트)이 에너지의 40%를 공급하며, 지질이 약 50%, 그리고 단백질과 아미노산이 나머지 10%를 공급한다(103). 이 맥락에서 볼 때, i.v. 포도당 제공과 대조적으로 락테이트이나 다른 MCC 또는 GNG 전구체를 공급하는 것은 CHO와 에너지 결손을 보상해 줄 수 있다. 간과 신장의 혈액 포도당 농도 자기조절 때문에, GNG 전구체 공급은 포도당 농도를 적절히 유지하는 속도로 공급할 것이며 강한 인슐린 반응을 이끌어낼 수 있는 혈중 포도당 농도의 급상승을 일으키지 않을 것이다. 이 과인슐린 반응의 회피는 바람직한데, 이는 과인슐린 반응이 종종 환자에게 혈중 포도당 농도를 매우 높이는 포도당이 주어졌을 때, 인슐린 반응이 유도되고 이는 포도당 농도를 매우 낮게 만드는데, 이는 i.v. 포도당과 인슐린 주입의 또 다른 순환에 의해 이어지는 대사 롤러코스터를 일으키기 때문이다(위를 보라).
만약 우리가 아래에 기술된 것과 같이 영양 보충을 제공한다면, 환자가 기능상 과신진대사 상태가 되는 것을 허용할 것이며, 이는 빠른 속도로 에너지가 소비되고 공급되는 것이다. 이러한 사실은 환자가 저강도, 중강도의 신체활동을 하는 운동선수와 비슷한 BES를 가지도록 할 것이고, CHO-유래 에너지원의 상대적 이용과 에너지 소비(kcal/min)를 상승시킨다.
락테이트 클램프(lactate clamp; LC)는 포도당(농도) 분야에서 행해지는 것과 유사하게 특정 락테이트 농도 또는 그 범위가 목표로 설정된다는 면에서 포도당 클램프라는 것을 주목하라. 본 발명에서, 우리는 락테이트 클램프를 혈중 락테이트 농도를 4 mM(또는 다른 목표 농도 또는 농도 범위)까지 끌어올리는 sodium lactate 또는 다른 MCC 또는 GNG 전구체 칵테일의 주입과 함께 수행한다. 본 발명에서 설명하였듯이, sodium lactate나 다른 MCC 또는 GNG 전구체 칵테일의 주입에는 혈중 락테이트 농도의 빈번한 모니터링이 뒤따르며, 주입률의 증가 또는 감소로 목표 혈중 락테이트 농도가 얻어지고 유지된다. 운동 중인 젊고 건강한 남성(총 에너지 소비가 휴식중 에너지 소비에 비해 10배 이상일 수 있다)에서 LC가 사용되었을 때, 외인성 그리고 내인성 락테이트이 그 당시 체내에서 이용한 CHO-에너지의 대부분을 차지하였다(104).
기술한 바와 같이 과신진대사성 환자들이 일반적으로 휴식중인 사람보다는 운동중인 사람과 비슷하다 할지라도, 본 발명에 제공된 예시들은 다양한 반응들을 설명한다. 락테이트-혈관을 통해 외인적으로 공급된 것을 포함하여-은 그 무엇보다도 몸의 에너지원으로 중요한 역할을 할 수 있다. 외인적으로 공급된 락테이트이 이로운 효과를 발휘하는 락테이트 농도는 정상 범위(1-2 mM)를 초과하며, 보통 약 4mM이다(102). 보통 순환하는 락테이트의 농도를 주목하라. 따라서 혈중 락테이트 농도는 손상된 뇌나 다른 조직에 직접적인 연료로 충분한 락테이트이 전달되고, 간접적으로는 뇌와 같은 포도당-의존적 조직들에 GNG를 통해 연료를 공급하며, 산혈증과 조직의 부기를 완화시키고 있음을 나타내는 한 목표물이다(108).
본 발명은 환자의 락테이트 농도의 추산과 목표 설정을 제공하며, 이 목표는 그 자체로도 목표이면서 환자의 체내 포도당 총생산의 GNG 비율을 추산하고 목표하는 중간 단계로도 작용한다. BES/%GNG 추산과 연계하여, 또한 이 측정치들 없이도 사용될 수 있는 영양 지원 방법과 제형들 역시 포함되어 있다.
본 발명은 부상을 당했거나 중증의 환자에게 락테이트이나 다른 MCC 또는 GNG 전구체 제형의 투여를 지도하는 시스템과 방법들을 제공한다. 본 방법은 두 가지 방식 중 하나로 사용될 수 있다: (1) 유해한 질환이나 부상 사건과 %GNG를 통한 BES 평가의 중간기(interim)의 첫 번째 단계. 선호되는 한 실시 예에서, 최초 락테이트/MCC/GNG 전구체 주입률은 3-4.5 mg/kg/min이며, 여기서 kg는 환자 몸무게의 kg이며 3-4.5 mg은 sodium lactate와 같은 MCC 또는 GNG 전구체의 양이다.
다른 대안으로, 부상이나 급성 질환과 %GNG를 통한 BES 결정 사이의 시간에 약 23-50 micor Moles/kg body weight/min의 주입률이 사용될 수 있다. 제형의 주입률은 목표 락테이트 농도 수준을 맞추기 위해서 상향 또는 하향 조정될 수 있다. 이는 락테이트 농도가 (a) 뇌와 다른 조직에 연료를 공급하고, (b) 간접적으로 포도당을 필수적으로 요구하는 조직들에 연료를 공급하고(GNG를 통해 생성된 포도당), (c) 두개 내의 압력을 줄임으로써 조직의 부기를 완화시키고, (d) 락테이트 셔틀 및 강한 음이온 공급을 통한 수소 이온 제거에 따르는 대사 또는 호흡성 산증 완화시키는데 적절하다는 것을 보장하는데 도움을 준다. 혈액 pH, 전해질, 총 식이 열량 및 포도당 수준 등 다른 표준 임상적 값들 역시 본 발명의 다양한 면에서 목표로 설정될 수 있다.
본 발명은 부상의 시점과 %GNG 결정을 통한 환자의 BES 평가 사이의 시간에 환자의 요구를 충족시키기 위해 필요한 락테이트이나 다른 MCC, GNG 전구체의 주입률을 추산하는 방법을 제공한다. 이 방법은 락테이트이나 다른 MCC, GNG 전구체를 투여함으로써 시작되고 위에서 설명한 것과 같이 소량의 정맥 또는 동맥 혈액 샘플을 환자로부터 채취한 후 혈중 락테이트 농도를 분석하고, 목표 혈중 락테이트 농도를 유지하기 위해 주입률을 시간에 따라 조정한다. 소량의 (20-100 micro liter)의 동맥, 정맥, 손가락 또는 귓불의 피가 일반적으로 락테이트 농도의 측정에 사용된다.
본 발명은 관례적으로 혈액의 산/염기 상태를 결정하기 위해 의료 환경에서 사용되는 임상 혈액 기체 분석기나 비슷한 장치를 이용한 혈중 락테이트 농도의 분석을 제공한다. 본 발명은 승인된 휴대 가능한, 손바닥 크기의 기구 또는 연구실, 임상 또는 현장 평가에서 사용되는 장치로 휴식 중인 사람이나 격렬한 신체활동을 행하는 운동선수의 혈중 락테이트 농도의 분석을 제공한다. 이러한 장치들은 쉽게 사용 가능하며, 비싸지 않고, 마치 휴대용 심박 측정기와 같이 스포츠 의학 의사들, 운동선수들 그리고 코치들에 의해 사용될 수 있다. 비록 일반적으로 FDA-승인을 받은 장치들이나 다른 임상용 장치들만큼 정확하지는 않으나, 손바닥 크기의 휴대 가능한 락테이트 분석기는 mM 범위에서 정확하며, 아프거나 부상당한 환자가 의료 시설로 옮겨지는 동안 LC 값이나 범위를 목표로 설정하는 데에 이용될 수 있다. 락테이트 농도, 또는 발명에서 관심 있는 다른 생체지표들을 분석하기 위한 새롭고, 휴대성이 더욱 개선되고 더욱 정교한 장치들이 계속하여 개발되고 있으며 발명에서 고려되고 있다.
Institute of Medicine 등으로부터의 몸 전체의 영양 계산에 관해, 현재의 부모의 보충은 이 계산에 포함될 수 있으며, 한 선호되는 실시 예에서는, 이 숫자들에 더해진다. TBI와 같은 경우에 존재하는 과신진대사 상태는, 장관으로 적절히 공급될 수 없을 만큼의 훨씬 높은 총 일일 열량을 필요로 할 것이다.
본 발명의 제형들은 하나 또는 그 이상의 염들과, Na+, K+, Ca++, Mg+ 및 H2PO4 - 중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있으며, 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가질 수 있으며, MCC나 GNG 전구체는 락테이트이나 피루브산, 또는 둘 다이다. 한 선호되는 실시 예에서 310 mOsm보다 더 낮은 제형의 대체는 위에서 설명한 것과 같은 삼투농도가 약 3000 mOsm인 stock 제형이 무균의 저장성(hypotonic) 또는 등장성(isosmotic) 용액으로 희석되어 사용될 수 있다(증류수로, 절반이 정상 또는 정상 생리적인, 154mM 염분 농도를 가져 몸에 들어가는 용액이 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 갖게끔, 또한 어떤 경우에는 1,000 mOsm 이하가 되도록)
이 제형은 약 10-50 micro moles per kg of body weight per minute(micro Moles/kg/min)의 속도로 투여될 수 있으며, 이 때 kg은 환자의 몸무게 kg이며 10-50 micro Moles는 제형의 락테이트이나 다른 MCC 또는 GNG의 양이며, 측정된 혈중 락테이트 농도가 목표치(들)과 다를 때 주입률은 증가되거나 감소될 수 있다.
락테이트은 한때 산소 부족으로 인해 생기는 대사 노폐물이라 간주되었으며, 근육의 피로와 통증의 원인이라 간주되었고, 이는 주로 고전적인 Hill, Margaria, Meyerhof의 1920, 1930 년대의 논문들에 기반하였다(107, 111, 114). 오늘날 락테이트 셔틀 이론의 일부로, 락테이트은 에너지원, GNG 전구체, 그리고 신호물질-다른 말로는 lactormone-으로 조명된다(5, 106). 락테이트은 완전한 유산소 조건에서도 계속 생성되며, 탄소 대사 경로들의 교차로에서 필수적인 대사 중간체로 작용한다(5-7). 오래된 과거 개념에서 락테이트은 부채(liability)였다. 현재의 관점에서 락테이트은 큰 유용성과 중요성을 가지는 대사물이다.
혈중 락테이트 농도는 lactatemia라고도 부른다. 과락테이트혈증은 휴식 상태(약 1-2 mM)의 락테이트 농도보다 혈중 락테이트 농도가 상승된 것을 말한다. 운동생리학이나 스포츠 의학에서, 4 mM 값의 과락테이트혈증은 종종 락테이트 역치(lactate threshold; LT)라 불리며, 혈중 락테이트 축적의 시작(onset of blood lactate accumulation; OBLA)이라고도 알려져 있다(12, 52, 102).
4 mM의 목표 혈중 락테이트 농도는 본 발명에서의 외인적 혈관 주입에 의해 유도된 과락테이트혈증이다. 이와 같은 목표 락테이트 농도는 에너지원, 포도당 신생합성의 재료, 항염증 및 완충 효과를 제공하기 위한 충분한 락테이트을 제공한다.
1963년에, 탁월한 운동선수였던 발명자 GAB는, 그의 대학 코치에게 왜 그가 많은 노력에도 불구하고 미국 올림픽 팀에 들어가지 못했는지 물었다. 코치는 당시의 사회적 통념에 따라 그가 산소 부채와 과량의 락테이트을 가졌다고 대답하였다. 이 후, GAB는 박사학위 논문 주제를 찾다가, 100년은 지난 설명들이 현재의 생리학 및 생화학적 지식과는 맞지 않다는 것을 깨달은 GAB는 산소 부채와 락테이트 산성증의 생리학과 생화학에 대한 명확한 연구를 시작하였다. 따라서 그의 스포츠 과학에 대한 흥미는 그의 대사 조절에 대한 과학 연구 경력의 시작점이 되었다. 발견의 과정은 운동과 회복 중의 산소 섭취 역학, 동물과 인간에서의 대사 흐름의 동위원소 추적자 연구, 운동과 다른 스트레스에 대한 조직 적응의 분자생물학 등을 포함하였다.
1984년에, 락테이트 흐름과 통합의 중요성과 중간 대사의 중요성을 깨달은 발명자 GAB는 락테이트 셔틀이라는 용어를 창안하여 세포 구성물들, 세포, 조직 그리고 기관간의 락테이트 교환과 에너지원으로써의 락테이트 이용을 설명하고자 하였다. 발명의 본래의 표현에 따라, 세포 내 그리고 세포간의 락테이트 셔틀이 문헌에 기술되었다(위를 보라). 마찬가지로, 다른 과학자들도 락테이트 셔틀의 일반적 원리를 인지하고 뇌의 락테이트 셔틀을 설명하였다(33, 64, 115, 118).
에너지원으로써의 락테이트의 중요성을 깨닫고, 2002년에 발명자들은 휴식과 운동 중인 사람의 에너지 기질 분할에 대한 연구를 위한 락테이트 클램프 기술을 개발하였다(55). 그 이후, 혈액의 산-염기 균형과 전해질 함량에 대한 락테이트 클램프 기술의 효과가 밝혀졌으며(57), 그 기술은 운동 중인 사람에서 락테이트 역치(LT)의 의미를 조사하기 위해 사용되었다(52, 104). 개인별 그리고 연구의 조건에 따라 달라질 수 있으나, 운동 중인 사람에서 LT는 약 4mM 정도의 혈중 락테이트 농도에서 나타난다(102). 운동 중인 사람에서 상승된 혈중 락테이트 농도는 에너지원과 GNG 전구체로써의 락테이트 이용을 가능하게 한다(2-4, 5-7, 24, 104, 112).
따라서, 본 발명의 한 측면은 MCC 또는 GNG 전구체 또는 둘 다를 포함하는 배합의 주입을 제공하며, 이는 주기적 혈액 샘플링과 부상이나 중증 질환의 시작 이후 곧바로 목표 혈중 락테이트 농도를 얻기 위한 측정과 함께한다. 이는 락테이트 농도나 %GNG 또는 둘 다의 추산에 기반한 영양 공급으로 이어지는 첫 단계가 될 수 있다. 본 발명에서 목표 락테이트 농도는, 어떠한 경우에는 약 0.5에서 1 mM 이상이며, 0.5에서 1 mM은 락테이트 농도의 정상 범위의 가장 아래쪽이다. 다른 실시 예에서, 락테이트 농도는 약 2 mM 이상이며, 2 mM은 락테이트 농도의 정상 범위의 가장 위쪽이다. 또 다른 실시 예에서 락테이트 농도는 약 4 mM 이상이며, 4 mM은 과락테이트혈증 상태에 해당하며, 이로운 효과는 8 mM까지 계속 나타난다. 또 다른 실시 예에서 락테이트 농도의 전체 범위는 정상에서 꽤 높은 범위까지, 약 0.5-8 mM이다.
예를 들어, 심각한 TBI와 같은 트라우마의 경우에, 처치는 본 발명의 제형을 50 micro Moles/kg/min (약 4.5 mg/kg/min)의 속도로 시작할 것이다. 그것이 가능할 때, 목표하는 혈중 락테이트 농도를 얻기 위해 혈중 락테이트 농도는 정기적인 간격으로 모니터 될 것이다. 이어서, 본 발명에 따르면, MCC나 GNG 전구체의 주입률은 목표하는 혈중 락테이트 농도값이나 범위를 얻기 위해 증가되거나 감소되거나 유지될 수 있다.
이와 같은 목표 락테이트 농도 범위를 사용하는 것은 %GNG 추산을 통한 BES 평가가 가능하기 전까지의 과도적인 목표가 될 수 있다. 이는 환자가 일반적으로 높은 락테이트 농도도 잘 허용하기 때문에, 본 발명에서 또한 독립적으로 작용할 수도 있다. 따라서 락테이트 농도를 지나치다 싶을 정도로 높이는 것도 납득이 가능하다. MCC나 GNG 전구체의 주입은 확실히 혈중 락테이트 농도를 높이나, 일반적으로 이는 포도당 농도에는 영향을 미치지 않는다(24, 55, 56).
락테이트 클램프 과정 중의 혈중 포도당 농도의 안정성은 간과 신장의 포도당 생성 자기조절에 기인한다. 포도당 생성의 요구가 증가하면, 증가된 GNG 전구체 공급이 이를 충족시켜 줄 수 있다. 그러나 증가된 GNG 전구체 공급은 간의 GLY를 감소시켜 포도당 생성률을 안정화시키고, 심지어 글리코겐 합성마저 감소시킬 수 있다. 또한, 외인성 락테이트은 말초의 포도당 사용을 대체할 수 있다. 따라서 MCC 또는 GNG 전구체 용액의 주입은 간접적이지만, 다음 요인들에 의존해서 포도당 생성률에 작은 영향을 미칠 수 있다: 최근의 식이 이력, 환자의 대사 저하 또는 과신진대사 상태, sodium lactate 주입의 정도.
혈중 포도당 흐름의 작은 감소가 락테이트이 포도당보다 선호되는 연료로 사용되어 포도당 이용률이 감소될 때 나타날 수 있다. 다시, 간과 신장의 포도당 생성(HGP, RGP)의 자기조절의 결과로, 말초 부위에서의 에너지원으로써 포도당의 락테이트으로의 대체는 간의 포도당 생성(GLY와 GNG를 통한)의 필요와 RGP(GNG를 통한)의 필요를 감소시킬 것이다. LC 과정의 이용은 추가적인 이로운 효과들이 있다: 외래 락테이트은 혈장 전해질에 큰 영향 없이 혈중 pH를 완충시킨다(H+를 낮추고 pH를 높인다)(57).
그러나, 4 mM의 혈중 락테이트 농도가 스포츠 의과학자들에게 친숙한 합리적인 목표라도, 혈중 락테이트 농도 값 자체는 생성률(rate of apprearance; Ra), 제거율(rate of disposal; Rd), 산화율(rate of oxidation; Rox), 대사 제거율(metabolic clearance rate; MCR), 그리고 물론 GNG와 같은 락테이트 역학(kinetics)에 대한 직접적인 정보를 제공하지 않는다(2-4, 11, 24, 52, 53, 104).
농도로부터 혈액의 락테이트 역학을 확인할 수 없는 것은 락테이트의 대사 제거율(락테이트 Rd/[lactate])의 중요성과 관계가 있다(4, 53, 102, 116, 117). 그럼에도 불구하고, 안정적인 혈중 락테이트 농도를 얻기 위한 외인성 락테이트의 공급하는 방법으로, 본 발명은 부상당한 뇌와 다른 조직으로 직접적으로 영양 지원을 제공하기 위해 충분한 락테이트을 공급하며, 이는 락테이트으로 직접적으로도 공급되며, GNG를 통해 간접적으로도 공급된다.
규범적인 sodium lactate나 다른 MCC 또는 GNG 전구체의 3-4.5 mg/kg/min의 주입률로 주입 개시에 의해 초래된 혈중 락테이트 농도는 2 mM일 수 있다. 낮은(약 2mM 미만) 혈중 락테이트 농도는 에너지와 GNG 전구체로써 락테이트의 요구 증가를 나타내는 과신진대사 상태의 표현으로 해석될 것이며, 선호되는 한 실시 예에 따르면 주입률의 증가로 이어질 것이다.
한편, 다른 장관 또는 비장관 영양이 없는 상태에서 초래된 혈중 락테이트 농도가 8 mM을 초과하거나, 알칼리혈증이나 혈중 전해질의 교란이 일어났다면, 본 발명에서 우리는 내인성 및 외인성으로 조합한 락테이트 생성률이 락테이트 이용률보다 크다는 것을 알게 되어 규범적인 락테이트 주입을 줄일 수 있다.
%GNG 데이터가 사용 가능할 때, 그리고 %GNG가 위에서 지시된 범위 내로 적정될 때, 본 방법은 환자의 BES에 대한 최적의 정보를 가질 것이며, 과도기적인 목표 수준이었던 4 mM은 더 이상 BES에 대한 피드백 값로써의 큰 비중을 지니지 않을 것이다. 그러나 혈중 락테이트 농도는 여전히 유용한 길잡이일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시 예에서, 어떤 상황에서, 4 mM이 아닌 1-2 mM의 혈중 락테이트 농도가 사용될 수 있으며, 이는 %GNG가 뇌나 다른 조직을 위한 다른 에너지원이 충분한 에너지를 준다는 것을 말해주기 때문이다.
따라서, %GNG에 의해 결정된 BES에 대한 정보에 의존하여, 목표 혈중 락테이트 농도는 0.5-2 mM 정도로 낮을 수도 있고, %GNG 정보가 없는 경우에는 약 4 mM의 범위에서, 어떤 실시 예들에서는 8mM까지 높아질 수도 있다.
%GNG가 없을 때, 약 3 mg/kg/min의 MCC 또는 GNG 전구체 주입률은 주기적 혈액 채취가 혈중 락테이트 농도가 4 mM에 도달하였음을 나타낼 때까지 지속될 수 있으며, 이 때 주입률은 그 목표 수준에 혈중 락테이트 농도를 유지하기 위해서 유지되거나 상향 또는 하향조정 될 것이다. %GNG 데이터가 사용 가능해질 때, 장관 및 비장관 영양의 조합은 25%의 GNG를 목표로 하여 유지되거나 상향 또는 하향 조정 될 것이며, 이 때 외인성 MCC 또는 GNG 전구체 주입률은 동맥 혈중 락테이트 농도를 1-2 mM의 범위에서 유지하기 위하여 조정될 수 있다(위를 보라).
비장관 영양은 장관 영양 전달이 BES를 정상화시키기게 적절하다면 궁극적으로 감소되거나 생략될 수 있으나, 혈관을 통한 Na+-L-(+)-Lactate 주입은 환자의 BES가 장관 영양의 보충과 25%의 GNG 달성을 필요로 할 때 유지되거나 다시 시작될 수 있다. Na+-L-(+)-Lactate는 대뇌내 압력(intracerebral pressure; ICP)을 관리하기 위해서 사용될 수도 있다. 본 발명의 한 선호되는 실시 예는, Na+-L-(+)-Lactate의 혈관 주입을 3 mg/kg/min의 속도로 시작할 수 있다. %GNG에 대한 데이터가 없을 때, 약 3mg/kg/min의 MCC 또는 다른 대체물의 주입률은 주기적 혈액 샘플링이 혈중 락테이트 농도가 4 mM에 도달하였음을 나타낼 때까지 지속될 수 있으며, 이 때 주입률은 그 목표 수준에 혈중 락테이트 농도를 유지하기 위해서 유지되거나 상향 또는 하향 조정될 것이다.
%GNG 데이터가 사용 가능해질 때, 몇몇 실시 예에서 장관 및 비장관 영양의 조합은 목표로 하는 20-25%의 GNG가 얻어지도록 유지되거나 조정될 것이며, 다른 실시 예에서는 15-35%를 목표로 한다. 동시에 외인성 MCC 또는 GNG 전구체 주입은 동맥 혈중 락테이트 농도를 1-2 mM 범위에 유지하기 위하여 조정될 수 있다(위를 보라). 비장관 영양은 장관 영양 전달이 충분할 때 궁극적으로 중단될 것이나, 혈관을 통한 Na+-L-(+)-Lactate 주입은 환자의 BES가 장관 영양의 보충과 25%의 GNG 달성을 필요로 할 때 유지되거나 다시 시작될 수 있으며 의료진이 대뇌 영양을 증가시키도록 하거나 압력을 관리하려고 결정하였을 때 사용될 수도 있다.
한 실시 예에서, 본 발명은 Na+-L-(+)-Lactate의 혈관 주입을 3 mg/kg/min의 속도로 시작할 수 있으며, 이에 더하여 IOM에 의해 주어진 AMDRs와 TEE 추산에 따른 비장관(혈관을 통한) 영양 지원을 시작할 수 있다. %GNG에 대한 데이터가 없을 때, 약 3 mg/kg/min의 MCC 또는 다른 대체물의 주입률은 주기적 혈액 채취가 혈중 락테이트 농도가 4 mM에 도달하였음을 나타낼 때까지 지속될 수 있으며, 이 때 주입률은 그 목표 수준에 혈중 락테이트 농도를 유지하기 위해서 유지되거나 상향 또는 하향 조정될 것이다.
%GNG 데이터가 사용 가능해질 때, 몇몇 실시 예에서 장관 및 비장관 영양의 조합은 목표로 하는 GNG가 얻어지도록 유지되거나 조정될 것이며, 이 때 외인성 MCC 또는 GNG 전구체 주입은 동맥 혈중 락테이트 농도를 1-2 mM 범위에 유지하기 위하여 조정될 수 있다(위를 보라). 비장관 영양은 장관 영양 전달이 충분할 때 궁극적으로 중단될 것이나, 혈관을 통한 Na+-L-(+)-Lactate 주입은 환자의 BES가 장관 영양의 보충과 25%의 GNG 달성을 필요로 할 때 유지되거나 다시 시작될 수 있으며 대뇌 영양을 증가시키도록 하거나 압력을 관리하려고 결정하였을 때 사용될 수도 있다.
한 실시 예에서, 본 발명은 Na+-L-(+)-Lactate의 혈관 주입을 3 mg/kg/min의 속도로 시작할 수 있으며, 이에 더하여 Harris-Benedict Equation에 의해 주어진 AMDRs와 TEE 추산에 따른 비장관(혈관을 통한) 영양 지원을 시작할 수 있다. %GNG에 대한 데이터가 없을 때, 약 3 mg/kg/min의 MCC 또는 다른 대체물의 주입률은 주기적 혈액 채취가 혈중 락테이트 농도가 4 mM에 도달하였음을 나타낼 때까지 지속될 수 있으며, 이 때 주입률은 그 목표 수준에 혈중 락테이트 농도를 유지하기 위해서 유지되거나 상향 또는 하향 조정될 것이다. %GNG 데이터가 사용 가능해질 때, 몇몇 실시 예에서 장관 및 비장관 영양의 조합은 목표로 하는 GNG가 얻어지도록 유지되거나 조정될 것이며, 이 때 외인성 MCC 또는 GNG 전구체 주입은 동맥 혈중 락테이트 농도를 1-2 mM 범위에 유지하기 위하여 조정될 수 있다(위를 보라). 비장관 영양은 충분한 장관 영양 전달에 의해 궁극적으로 중단될 것이나, 혈관을 통한 Na+-L-(+)-Lactate 주입은 환자의 BES가 장관 영양의 보충과 25%의 GNG 달성을 필요로 할 때 유지되거나 다시 시작될 수 있으며 대뇌 영양을 증가시키도록 하거나 압력을 관리하려 결정하였을 때 사용될 수도 있다.
한 선호되는 실시 예에서, 영양 지원 처치 목표는 15-35%의 GNG 또는 20-25%의 GNG이다. 이 실시 예에서, 혈장 락테이트 농도는 4 mM으로 목표된다. 다른 선호되는 실시 예에서는 혈중 포도당 농도가 5-7 mM으로 목표된다. 이 목표들은 장관 및 비장관 투여율을 각각 조절하거나 조합하여 조절하는 것으로 달성 될 수 있다. 그러나 %GNG가 알려지지 않았을 때, MCC, 장관 및 비장관 투여율을 조정하는 것에 더하여, Dextrose 및/또는 인슐린 요법이 포도당 농도가 7.8 이상 또는 5.6 이하와 같은 경우에 지시될 수 있다. Dextrose 주입률은 내인성 포도당 이용률(2-3 mg/kg/min)을 초과해서는 안 되는데, 그 이유는 고혈당 상태를 초래할 것이기 때문이다.
신체활동에 참여하는 사람들을 위한 영양 지원(Nutritive Support For Those Engaged in Physical Activity)
여기까지 설명된 발명은 대사가 병의 상태에 중대한 영향을 받으며 휴식 중인 사람과 유사한, 병들고 부상당한 사람들의 치료에 관계되어 있다. 그러나 위에서 설명된 방법과 제형들은 힘든 신체 활동에 관여된 운동선수, 군인, 육체노동자 등과 같은 과신진대사 상태에 있는 다른 사람들의 BES를 지원하는 것에도 적절하다. 운동 경기장, 수영장, 스타디움, 작전 지대, 그리고 공장이나 농장 등에서 개인의 대사율은 휴식 상태의 20-30배로 증가할 수 있다. 중요한 것은, 중강도에서 고강도의 운동 중에, 탄수화물 에너지원들(근육 글리코겐, 혈중 락테이트, 간 글리코겐, 혈중 포도당)은 지배적인 에너지원이다(103).
그러한 경우에서, 대사율은 병들고 부상당한 이들의 대사율을 훨씬 뛰어넘으나, 혈액을 채취하여 %GNG를 측정하는 것으로 BES를 평가하는 것이 불가능하며, 비장관 또는 장관 또는 둘의 조합의 공급을 통해 에너지 흐름을 맞추는 것 역시 불가능하다. 더욱이, 에너지 함유 제형의 혈관 주입을 통해 BES를 지지하려는 시도들은 비실용적이며, 경쟁의 규칙에 어긋난다. 그래도 아직, 여기에 기술된 제형들과 이들의 경구 섭취율은 힘든 운동 시의 에너지 부족을 줄이고, 한정된 글리코겐과 혈중 포도당을 보존하며, 땀을 흘림으로 인한 탈수와 염분 손실을 보상하고, 덥고 습한 환경에서의 고체온의 영향을 조정하며, 활동의 자각(perception of exertion)을 줄이고, 따라서 운동이나 전쟁, 작업 등의 활동 기간을 연장시키는 데 효과적일 수 있다.
또다시, 예시로 운동선수에 가해지는 스트레스를 참고로 하여, 에너지 흐름(energy flux)은 장관 영양 전달의 용량이 액체 또는 고체 음식으로의 접근에 의해 제한되는 것이 아니라 위 배출(gastric emptying)과 장 흡수(intestinal absorption)에 의해 제한될 때 10배 이상 증가할 수 있다. 운동선수에게 연료를 공급하는 것에 관하여, 남성 사이클리스트는 첫 번째 예시가 된다. 단일 성분 음료{예를 들어, 100% 포도당(즉, dextrose)}로, 용질 농도가 6 g%(6 g/100 ml 또는 60 g/1,000 ml)일 때 1000 ml/hr의 속도로 섭취되었을 때 위 배출과 장 흡수의 속도가 1 g/min에 근사한다. 그러나 만일 섭취 용액이 두 형태의 당을 포함한다면-포도당과 과당과 같이-용질 흡수율은 증가할 수 있으며 증가된 산화를 불러온다(109, 110). 흥미롭게도, 락테이트 셔틀 이론에 따르면, 포도당에 과당을 더한 영양 보충은 락테이트 가용성을 명백히 늘린다(1, 109, 110). 더욱이, 만일 섭취 용액이 다양한 형태의 탄수화물을 포함한다면, 총 탄수화물(CHO) 흡수율과 운동수행은 더욱 상승될 수 있다(1).
스포츠 음료에서 단일 형태 CHO에 반대되는 다양한 형태의 CHO 가용성의 이점은 다양한 요인들에 기인하지만, 주로 장의 벽의 다양한 수송 단백질들의 발현이 아주 중요하다. 젖?, 포도당, 과당, 아세트산, 아미노산 등의 수송체들이 장의 점막에 발현된다. 더욱이, 몇몇 수송체들은 공동수송체(symporter)로, 다른 물질들을 공동수송(cotransport)하는 수송체이며, 예로는 락테이트과 포도당 수송체가 있으며, 이들에서 함께 수송되는 절반은 sodium 이온(Na+)이다. sodium-매개 공동수송체의 존재는 에너지, 전해질 및 수분 흡수 측면에서 효과적이다.
이들 장 수송체들은 용질들의 촉진 수송(facilitated transport)을 수행한다. 이는 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate; ATP)와 같은 세포 에너지원이 사용되지 않으며, 수송체들의 3차원 구조가 특정한 대사물에 특이적인 통로를 이루어 장에서 문맥 혈액으로 농도 기울기를 따라 이동한다는 것을 의미한다. 효소로 적절히 분류되지는 않으나, 수송체들은 Michaelis-Menten 역학을 보여주며, 이는 이들의 수송 능력이 기질의 농도(kM)에 민감하다는 것과 기질 수송의 최대 속도(Vmax)를 가진다는 것을 의미한다. 수송체들의 또 다른 핵심 특징은 그들이 포화(saturation)라 부르는 특징을 나타낸다는 것이며, 이는 Vmax에 도달한 후에는 용질 가용성이 증가하여도 수송이 더 이상 증가하지 않는다는 것이다. 따라서, 다양한 장 용질 수송체들의 풍부성과 이들이 각자 독립적으로 기능한다는 것, 그리고 각 기질의 포화에 민감하다는 것 때문에, 단일 용질에 비해 다양한 형태의 용질을 포함시킴으로써 장 내강에서 문맥의 혈액까지의 더 높은 총 용질 수송률을 얻을 수 있다.
장 수송체들의 다른 특징은 아쿠아포린(aquaporin)이라고 명명된 물 채널을 통한 물의 촉진 확산과 관련되어 있다. 아쿠아포린은 농도 기울기에 따른 물의 이동을 촉진한다. 다르게 말하자면, 물은 용질을 따라간다. 또 다른 표현으로는, 물은 서로 다른 교환 가능한 구획(마치 장 내강과 문맥 혈액과 같은)의 용질에 의해 가해지는 삼투압 차이를 최소화하도록 이동한다. 다른 방식으로 다시 서술하자면, 더 많은 탄수화물 에너지 형태의 수송은 더 많은 Na+ 이온을 이동시키고, 더 많은 물이 따라가게 된다. 따라서 아포화(sub-saturated) 수준의 다양한 탄수화물 및 아미노산 에너지 형태들을 포함하는 스포츠 음료는 단일 또는 두 종류의 용질을 포함하는 스포츠 음료에 비해 더 많은 에너지, 액체 및 전해질을 이동시킨다.
부상당하고 아픈 사람들의 BES를 지지해주기 위해 위에서 우리는 락테이트 염/에스터/중합체(예: Na+-lactate, arginyl-lactate, glycerol tri-lactate), glycerol tri-acetate, hexose(포도당 및 과당), 설탕(포도당+과당)과 같은 이당류, 말토덱스트린, 아미노산 등을 포함하는 비장관 및 장관 액체 제형을 설명하였다. 또한, 위에서 아프거나 부상당한 이들에게 %GNG 측정의 피드백에 기초하여 제형을 전달하는 방법 역시 설명하였다. 여기서 우리는 혈중 락테이트에 대한 정보(예: 4 mM)의 피드백에 기초하여 아프거나 부상당한 이들에게 제형을 전달하는 방법 역시 설명한다. 이제 우리는 매우 높은 에너지 소비에 관여된 사람들-어쩌면 D2O나 혈중 대사물질 농도를 이용한 BES의 측정이 불가능하거나 적절하지 않은 도전적인 환경에 있는-에게 투여될 수 있는 같은 제형 또는 이들로부터 변형된 것들을 설명한다. 이러한 경우에 용액은 간헐적으로 섭취되는 6-8%(w/v) 용액으로 제조될 수 있으며, 운동이나 노력의 강도에 따라 요구된다(예: 250 ml/15 min, 또는 1,000 ml/hr, 이는 연료를 1 g/min 이상의 속도로 전해질, 물과 함께 전달하기 위한 속도이다). 보통 말하듯, 스포츠 음료 처방 또는 계획은 개인이 수행하는 활동의 강도나 유형에 따라 에너지 음료의 소비를 변경시킬 수 있게 할 것이다.
이상적인 제형에서, 스포츠 음료는 운동선수나 다른, 어쩌면 스트레스가 많은 환경에 있는 힘든 운동을 하는 사람들의 요구를 지원하기에 충분한 에너지 기질, 전해질, 그리고 물을 포함한다. 이미 설명된 제형들(위를 보라)을 사용할 때 8% 용액은 다음을 포함할 수 있다: Sanguisal{Na+- K+- Ca++- 및 Mg++-L-(+)-lactate, and NaH2PO4 -}, 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0의 비율로. Sanguisal은 에너지 기질(락테이트)과 함께 전해질{Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -} 역시 공급할 것이다. 이에 더하여, 다양한 추가적 기질들(arginyl-lactate, dextrose, fructose, sucrose, maltodextrin, arginine과 다른 아미노산(예: glycine, alanine, glutamate, glutamine, leucine, isoleucine 및 valine))들이 따로 또는 제형과 조합되어 경구로 섭취되도록 제공될 수 있다. 경구(장관) 보충 내에서, 배합식은 혈관 주입에는 적절하지 않은 포도당과 말토덱스트린(포도당 중합체)을 포함할 수 있다.
8%(w/v) 스포츠 음료 제형의 한 예로, 음료는 다음으로 구성될 수 있다: 0.17% Sanguisal, 1.00% arginyl lactate 및/또는 glycerol tri-acetate, 2.40% dextrose, 2.43% maltodextrin, and 2.00% fructose. 제공된 예시 내에서, 8% 용질 함량을 유지하는 한에서, 각 재료의 상대적 기여량의 변화는 glycerol tri-acetate(GTA), 알라닌, 분지(branched chain) 그리고 다른 아미노산들의 추가가 가능하게끔 하기에 효과적일 것이다. 이는 특이적 장 수송체들에 의해 다양한 에너지 기질이 수송되게끔 하는 과학적 이유에 의해서 크게 결정되나, 재료의 가용성에 의해 또는 음료의 맛을 위해서도 결정될 수 있다. 예를 들어, 포도당과 말토덱스트린의 구성물은 조합되어 4.8% 를 제공하게끔 될 수 있고, 과당과 포도당 구성물은 4.4%의 총 설탕(자당 또는 첨채당)을 제공하도록 조합될 수 있으며, Sanguisal, arginyl-lactate+GTL 및 GTA 구성물은 1.0-2.0%이 되도록 조합될 수 있다. 비슷하게, 알라닌, 분지 및 다른 아미노산들을 1%가 되게끔 포함시키는 것은, 총 용질 함량을 약 8%(w/v)로 맞추기 위해 다른 추가물들의 계획적인 농도 감소를 불러올 것이다.
스포츠 음료 “처방”의 예시로, 제안되는 에너지 음료의 섭취량은 가장 높은 강도에서 1 g/min일 수 있으나, 최대 부하의 50%에서(예: 빠른 걸음) 소비량은 0.5 g/min이 될 것이다.
경구 스포츠 음료의 투여/음용은 농도계(concentration meter)와 훈련 중 혈중 락테이트 농도를 모니터링하기 위한 소량의 혈액 샘플을 이용한 혈중 락테이트 농도 측정과 함께 이루어질 수 있다. 개인은 휴식과 운동 중의 혈중 락테이트 농도 측정값을 제형과 스포츠 음료의 섭취를 훈련 목표 및 활동의 유형에 따라 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 락테이트- 또는 과당-함유 음료의 섭취를 통해 운동 중에 혈중 락테이트 농도를 0.5에서 1.0 mM으로 증가시켜(109, 110) 내인성 탄수화물 저장물을 보존하여, 운동수행이 향상될 수 있다(속도, 지구력, 기간 등)(1). 당뇨 상태에서 인슐린 작용을 평가하기 위한 hyperinsulinemic-euglycemic glucose clamp의 사용과 유사하게, 4 mM LC procedure를 사용하여 훈련 전후의 휴식 중인 운동선수의 락테이트 제거 능력을 평가할 수 있다.
요약하자면, 운동선수, 육체노동자, 전투 중인 군인들의 에너지 및 액체 요구가 위 배출 및 장 흡수의 제약으로 인해 식이 에너지 및 액체 재공급률을 초과할 수 있으나, 경구 제형은 적어도 비교적 빠르게 동화될 수 있는 어느 정도의 연료와 전해질들을 공급해 주는 것으로 BES를 지원해 줄 수 있다. 락테이트-함유 및 다른 GNG 전구체 또는 MCC 음료들은 가장 빠르게 산화 가능한 연료들을 제공해 주는 이점이 있다(1, 104). 마찬가지로, 락테이트이 주요 포도당 신생합성 전구체이기 때문에(24, 54, 113), 스포츠 음료의 락테이트은 힘든 운동 중에 GNG를 위한 기질을 제공하고 간과 근육의 GLY를 감소시켜 간접적으로 혈중 포도당 항상성을 지원할 것이다. 추가적으로, 산의 염으로써, 락테이트(lactate) 음이온은 완충 작용을 한다. 포도당(dextrose)을 스포츠 음료로 공급하는 것은 직접적으로 혈중 포도당 항상성을 지원하며 간의 GLY를 최소화시키는 것을 도울 것이다. 스포츠 음료에의 락테이트과 포도당의 포함은 이들이 섭취된 후 장 내강에서 문맥 순환으로 sodium 이온을 이동시키는 공동수송체에 의해 수송되기 때문에도 역시 효과적이다. 과당을 스포츠 음료에서 제공하는 것은 맛이 좋기 때문에 효과적이며, 또한 간의 포도당 및 락테이트 생성을 증가시킨다.
스포츠 음료에서 아세트산의 제공은 장 수송체의 풍부함 때문에 효과적이며, 또한 아세트산이 빠르게 산화되어 글리코겐의 원천인 포도당을 절약하기 때문에 효과적이다. Leucine과 같은 분지 아미노산(branched-chain amino acids; BCAA)들을 스포츠 음료에서 소량 제공하는 것은 BCAA들이 독립적으로 수송되며 운동 중 산화되기 때문에 효과적이다. 스포츠 음료에서 아미노산 arginine을 제공하는 것은 그것이 락테이트 운반체(carrier)로써 그리고 일산화질소(NO, 혈관 확장제)의 전구체로써 사용될 수 있기 때문에 효과적이다. GTL과 GTA의 형태로 스포츠 음료에서 글리세롤을 제공하는 것은 글리세롤이 락테이트과 아세트산의 운반체로 사용될 수 있으며, 글리세롤이 포도당 신생합성의 전구체이기 때문에 효과적이다. 따라서 독립적으로 작용해도 그러하지만, 스포츠 음료의 다양한 첨가물들이 협조적으로 작용하였을 때 운동의 시간을 늘림으로써(특히 높은 강도에서) 지구력을 증대시키기 위한 연료, 액체, 전해질의 공급으로 더욱 효과적으로 운동의 스트레스를 감소시킨다(1).
추가적인 표지 기술들(Additional Labeling Techniques)
한 실시 예에서는, 위에서 상세히 설명하였듯이, 영양 배합이 듀테리움(deuterium) 표지를 중수(deuterium oxide)의 형태로 포함하였으며, 제형의 다른 영양 재료들에 추가되었다. 그러나 본 발명은 듀테리움(deuterium) 혹은 중수 표지에 국한되지 않는다. 다른 실시 예에서, 제형의 탄수화물, 지질 또는 단백질이 분자의 하나 또는 그 이상의 원자에 표지될 수 있었으며 따라서 표지의 전달원으로 작용하여 개인에게 다량 투여(bolus) 그리고/또는 계속적으로 투여될 수 있었다. 탄수화물, 지질 또는 단백질 분자 중 표지 원자의 위치는 탄소(13C), 수소/듀테리움(deuterium)(2H), 그리고 질소(15N) 등을 포함할 수 있다.
또 다른 실시 예에서는, 제형의 다른 재료들이 표지를 포함한다. 이 재료들은 개인에게 특이적인 처치를 위한 특화된 약일 수 있으며, 제형에 추가된 소염제, 제형에 추가된 감염 치료 물질, 생균제, 등일 수 있다. 이들 분자들의 하나 또는 그 이상의 분자들이 안정적인 동위원소로 표지된다면 이들은 역시 표지의 전달원이 될 수 있고 다량 투여 그리고/또는 계속적으로 투여될 수 있다. 소염제, 감염 치료 물질, 생균제 등등의 표지 원자의 위치는 탄소(13C), 수소/듀테리움(deuterium)(2H), 그리고 질소(15N) 등을 포함할 수 있다.
모든 실시 예에서 제형에 포함된 어떠한 재료의 표지도 장관 및 비장관 양쪽에 다 적용될 수 있다. 추적자 D2O나 다른 제형에 포함된 추적자 재료들 주입의 목표된 사용은 다수의 환자 집단에 대한 다수의 분석 측정을 가능하게 한다. 예를 들어, D2O 풍부도, 즉 몸의 물의 표지 풍부도에 의존하여 다양한 산물들의 대사 흐름이 측정될 수 있다. 이는 대사체학(metabolomics), 단백질체학(proteomics), 유동학(fluxomics) 등의 플랫폼의 동시의 입력 함수로 유용할 수 있다. 예시들은 전구체(몸의 물) 표지 풍부도와 생성물(포도당 및 지질) 표지 풍부도 등이다. 비동위원소 추적 및 표지 기술이 비록 분자들의 표지와 추적에 있어 다른 방법을 요구하겠지만, 본 발명에서 마찬가지로 사용될 수 있음을 확인하라. 몇몇 예시들은 혈액 흐름을 측정하기 위한 염색약이나 차가운 식염수 등을 이용한 지시약 희석(indicator dilution)이나 도플러 측정(Doppler measurements)을 포함한다.
추적자 D2O의 주입은 한 실시 예에서, 모든 환자군에서 약 0.5%로 목표될 것이다. 성인과 영아는 체중이 큰 차이가 있으므로, 주입되는 추적자의 양 역시 큰 차이가 있을 것이나, 몸의 물의 표지 퍼센트는 비슷할 것이다.
본 발명의 방법들의 흐름도(Flowcharts of Methods of the Invention)
도 11은 본 발명의 방법들을 도식적으로 보여주는 흐름도이며, 특히 GNG 방법인 1101을 보여준다. 본 발명의 다양한 실시 예들이 보여진 본 방법 흐름의 요소들을 사용하나, 꼭 이들 모두를 사용하지는 않는다. 이에 더하여, 몇몇 요소들은 한 번보다 더 많이 수행해지거나, 방법이 진행되는 내내 계속적으로 수행될 수도 있다. 도 11은 다음 요소들을 포함한다: 표지 투여 1105; 혈액 샘플 채취 1107; 혈액 샘플으로부터 포도당 또는 포도당 유도체 분석 1109; 포도당 신생합성 값 획득 1111; 총 포도당 생성(일반적으로 포도당 신생합성+글리코겐 분해) 값 획득 1113. 흐름도는 또한 표지된 체내 물의 비율 값 획득 1115를 포함할 수 있으며, 이는 총 포도당 생성 1113의 정확한 대용물이 될 수 있다. 본 흐름도는 또한 포도당 생성 절대 비율(absolute rate)의 측정 1117을 포함할 수도 있다.
최종적인 방법의 요소들은 일반적으로 포도당 신생합성 비율 추산 1119; 영양 요구를 지원하기 위한 영양 제형 투여 1121, 이는 포도당 신생합성 비율 추산에 의해 가능해진다; 희망 GNG 비율 목표 설정 1123 중 하나 또는 그 이상을 포함한다. 제형의 투여는 제형의 공급, 유지, 증가, 감소 또는 중단을 포함하며, 비장관 또는 장관 또는 둘 다를 포함한다. 도 11의 흐름도는 체내 에너지 상태(BES)를 평가하고 목표된 영양을 공급하며, 특히 GNG 비율을 추산하거나 목표된 영양을 공급하는 방법으로 이해될 수 있다.
본 방법의 몇몇 부분들은 흐름도에서 여러 번 수행될 수도 있다는 것을 주목하라. 예를 들어, 제형의 투여 1121은 BES의 분석 이후에도 행해질 수 있지만, 그러한 분석 이전의 시작점에서도 영양의 측면에서 안전을 기하기 위한 예방책으로 행해질 수 있다. 추가적으로, 방법의 다양한 부분들이 클라이언트-서버 관계의 양쪽에서 행해질 수 있다. 따라서 예를 들어, 포도당 신생합성 값의 획득 1111은 포도당 신생합성에 대한 값를 받아들이는 것으로 행해질 수도 있다. 이는 예를 들어, 포도당 신생합성 값(들)를 위한 표지 투여 및 혈액 샘플 분석 및 데이터 생성이 한 장소 또는 한 장치에서 행해지고 이 데이터들의 이후의 계산이나 조작들이 다른 장소 또는 장치에서 행해질 때, 예를 들어, 인터넷 상에서 여러 병원에서 얻어진 자료들을 저장하고 사용하는 서버와 같은 경우에서 일어날 수 있다. 다시 말해서, 데이터가 생성되는 것이 아니라 수신된다는 것이다. 위에서 보았듯이, 본 발명에서 생성되거나 수신된 데이터는 하나의 값보다 많을 수 있으며, 여러 값들의 세트(set), 세트(set) 값의 범위, 값들의 범위들일 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 다양한 실시 예들에서, 도 11의 일부분만이 수행될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시 예는 혈액 샘플으로부터 포도당 또는 포도당 유도체 분석 1109로부터 시작할 수 있으며, 그 후 포도당 신생합성 값 획득 1111; 총 포도당 생성 값 획득 1113; 그리고 GNG 비율 추산 1119까지 진행될 수 있다. 표지의 투여 1105; 혈액 샘플 채취 1107; 그리고 제형의 투여 1121 등 본 발명의 다른 부분들은 예를 들자면 한 병원의 특정 장소와 같은 곳에서 별도로 행해질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 예에서, 환자에게 도움을 주기 위한 혈중 락테이트 농도 측정 및/또는 목표 설정이 수행된다. 도 12는 락테이트 방법 1201을 보여주는 도식적 흐름도이다. 이는 다음 요소들을 포함한다: 혈액 샘플 채취 1205; 환자의 혈중 락테이트 농도 측정 1207; 제형의 투여 1209, 제형의 공급, 유지, 증가, 감소 또는 중단을 통한; 그리고 희망 혈중 락테이트 농도 범위 목표 설정 1121. 이 요소들은 어떠한 실시 예들에서는 여러 번 수행될 수도 있고, 아예 수행되지 않을 수도 있다. 도 12의 방법들은 도 11의 방법들과 호환이 가능하다. 예를 들어, 혈중 락테이트 측정과 락테이트 농도 목표 설정은 락테이트 농도와 GNG 비율 그리고 영양 지원의 목표 설정이 호환되도록 도 11의 방법들의 이전 또는 이후, 또는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명을 위한 시스템, 장치 및 구성(Systems and Apparatus and Architecture of the Invention)
선호되는 실시 예들에서, 본 발명은 영양 복약량 처방을 계산하는 함수들을 포함하며, 이들 함수들은 서로 다른 집단에서, 예를 들어 TBI, 조산아, 당뇨 환자, 훈련된 운동선수, 그리고 다양한 다른 유형의 환자들의 집단에서 각각 특수화되어 있다. 이들 함수들은 보통 데이터베이스에 저장되어 있다. 이들 함수들은 특정한 제형을 제공하도록 특수화되어있을 뿐만 아니라, 각 집단의 생체지표에 대해 특수화되어 있다. 예를 들어, 특정 %GNG는 한 집단과 다른 집단에서 상태와 영양 처방을 고려했을 때 서로 다른 의미를 지닐 수 있다. 본 발명에서, 한 선호되는 실시 예는 내장된 조절 코드 역시 가지고 있으며, 이들은 소프트웨어 업데이트를 통해 갱신될 수 있다. 본 발명은 다량 영양소(macronutrient)와 미량 영양소(micronutrient)를 통틀어 다루는 복합적인 복약 처방을 만들 수 있으며, 몇몇 실시 예들에서는, 약, 소염제 또는 다른 처방된 물질들 역시 포함할 수 있다. 본 발명의 접근은 테라노스틱스적(theranostics) 접근일 수 있으며, 이는 완전하고 효과적인 환자의 해법을 위해 진단(diagnostics)과 치료(therapeutics)가 밀접하게 짝지어진 것을 말하며, companion diagnostics라고도 알려져 있다. 본 발명은 혈액 측정이 혈액을 실제로 추출하지 않고 생체내(in vivo)에서 이루어질 수 있는 존재할 수도 있는 이러한 기술과도 호환 가능함을 주목하라. 본 발명에서 설명한 것과 같이, 혈액을 채취하는 것은, 따라서 이러한 기술을 포함할 수도 있다.
위에서 다루었듯이, 실행된 본 발명은 수동적으로 또는 어떤 장치들, 시스템 또는 컴퓨터 또는 이들의 조합을 이용해 자동적으로 수행될 수 있는 부분들을 가진다. 이상적인 경우, 방법의 최대한 많은 부분들이 소프트웨어와 하드웨어, 하나 또는 그 이상의 물리적 기계를 이용하여 가능한 한 자동화될 것이다. 예를 들어, 혈액 샘플은 환자로부터 수동적으로 채취되어 연구소에서의 분석을 위해 준비될 수 있다. 대부분의 혈액 샘플들이 오늘날 아직까지도 의료 종사자들에 의해 수동적으로 채취되고 있으나, 혈액을 채취하는 전자기기도 존재하며 이들은 컴퓨터를 통해서 또는 전자적으로 조종될 수 있다. 비슷하게, 배합식과 표지의 투여는 방울(drip) 투여 속도의 조작을 통해 행해질 수도 있으며, 자동적으로 처리될 수도 있고, 이 때 투여 속도는 하드웨어나 컴퓨터에 의해 조절된다.
도 13은 GNG 비율 및 영양 지원 시스템의 도식적 시스템 도해 1301 이다. 다양한 실시 예들은 이들 요소들 중 모두를 포함하지 않을 수도 있으며, 일부 요소들은 중복될 수도 있다. 이 장치는 다음을 포함한다: 표지 투여 모듈 1305; 혈액 샘플 모듈 1307; 포도당 분석 모듈 1309; 포도당 신생합성 분석 모듈 1311; 총 포도당 계산 모듈 1313. 본 발명은 몸의 물 비율 모듈 1315를 포함할 수 있으며, 이는 총 포도당 계산 1313의 정확한 대용물이 될 수 있다. 이는 또한 포도당 생성의 절대 비율 모듈 1317을 포함할 수도 있다.
본 발명은 일반적으로 하나 또는 그 이상의 포도당 신생합성 비율 추산 모듈 1319를 포함하며, 이는 본 발명에서 GNG 비율의 추산을 제공한다; 영양 제형 투여 모듈 1321은 제형 투여를 조정하는 포도당 신생합성 비율 추산에 의해 가능해진다; 그리고 GNG 비율 범위 목표 설정 모듈 1323은 목표를 달성하기 위하여 1321과 협력한다. 본 시스템은 또한 정보 버스 1351을 포함하며, 이는 장치 모듈들이 통신할 수 있게 한다. 정보 버스 1351은 효과적인 통신 양식으로 일반적으로 이해되어야 하며, 발명의 각 모듈은 다른 어떤 모듈과 다른 양식으로 통신할 수 있다. 따라서 정보 버스 1351은 특정 프로세서나 하드웨어, 또는 컴퓨터의 내부 구성요소들이 통신하는 내부 정보 버스를 포함할 수 있으며, 그것은 국지 네트워크(local area network)나 광역 네트워크(wide area network), 인터넷이나 다른 네트워크 등 같은 장소에 있지 않은 모듈들이 통신할 수 있는 네트워크일 수 있다. 정보 버스 1351 은 하나 또는 그 이상의 데이터 수송 방법일 수 있으며, 이는 로컬 마이크로프로세서 버스 및/또는 하나 또는 그 상의 입/출력(I/O) 버스를 포함할 수 있다. 구성요소들은 여러 장치나 서버에 분산될 수 있으며, 네트워크 및/또는 무선 시스템을 통해 통신하도록 설정될 수 있다.
정보 버스 1351은 또한 수동적 측면에 의해 발명이 실행될 경우에, 쓰여진, 구두의, 또는 화면을 읽는 것과 같은, 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)과 같이, 인간에 대한 통신 및 상호작용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 한 실시 예에서, 혈액 샘플은 GNG 비율의 추산을 제공하는 기계에 주어질 수 있다. 이 기계로부터 생성된 데이터는 자동적으로 정맥을 통한 영양 투여를 계량하는 장치에 전달될 수 있다. 이는 또한 의료 종사자가 수동적으로 제형 투여를 조정하도록 정보를 제공하는 디스플레이를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 정보 버스 1351은 디스플레이를 읽고 그 내용 및 의료 종사자가 수동적으로 실행한 제형 투여 지시를 기억한다. 도 13의 장치는 따라서 완전히 자동화된 모듈 및 통신을 계획하지만, 몇몇 수동적 요소들 역시 허용한다.
도 14는 혈중 락테이트 측정 및 목표 설정 시스템의 도식적 시스템 도해 1401이다. 이는 다음 요소들을 포함한다: 혈액 샘플 모듈 1411; 혈중 락테이트 농도 측정을 제공하는 혈중 락테이트 농도 측정 모듈 1413; 제형 투여 모듈 1415, 이는 제형을 제공, 유지, 증가, 감소, 중단시킴으로써 작동한다. 이는 또한 혈중 락테이트 범위 목표 설정 모듈 1417을 포함하며, 이는 목표 혈중 락테이트 농도 범위(클램프)를 얻기 위해 1415와 협력한다.
본 시스템은 장치의 모듈들이 통신할 수 있는 정보 버스 1451을 포함한다. 정보 버스 1451은 효과적인 통신 양식으로 일반적으로 이해되어야 하며, 발명의 각 모듈은 다른 어떤 모듈과 다른 양식으로 통신할 수 있다. 따라서 정보 버스 1451은 특정 프로세서나 하드웨어, 또는 컴퓨터의 내부 구성요소들이 통신하는 내부 정보 버스를 포함할 수 있으며, 그것은 국지 네트워크(local area network)나 광역 네트워크(wide area network), 인터넷이나 다른 네트워크 등 같은 장소에 있지 않은 모듈들이 통신할 수 있는 네트워크일 수 있다. 정보 버스 1451은 하나 또는 그 이상의 데이터 수송 방법일 수 있으며, 이는 로컬 마이크로프로세서 버스 및/또는 하나 또는 그 상의 입/출력(I/O) 버스를 포함할 수 있다. 구성요소들은 여러 장치나 서버에 분산될 수 있으며, 네트워크 및/또는 무선 시스템을 통해 통신하도록 설정될 수 있다.
정보 버스 1451은 또한 수동적 측면에 의해 발명이 실행될 경우에, 쓰여진, 구두의, 또는 화면을 읽는 것과 같은, 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)과 같이, 인간에 대한 통신 및 상호작용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 한 실시 예에서, 혈액 샘플은 GNG 비율의 추산을 제공하는 기계에 주어질 수 있다. 이 기계로부터 생성된 데이터는 자동적으로 정맥을 통한 영양 투여를 계량하는 장치에 전달될 수 있다. 이는 또한 의료 종사자가 수동적으로 제형 투여를 조정하도록 정보를 제공하는 디스플레이를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 정보 버스 1451은 디스플레이를 읽고 그 내용 및 의료 종사자가 수동적으로 실행한 제형 투여 지시를 기억한다. 도 14의 장치는 따라서 완전히 자동화된 모듈 및 통신을 계획하지만, 몇몇 수동적 요소들 역시 허용한다. 이 시스템은 도 13의 시스템과 호환이 가능하며 현존하는 한 시스템에서 양쪽의 요소들을 둘 다 가질 수 있으며 도 13과 14의 양쪽 기능을 모두 수행할 수 있다.
본 발명의 시스템/장치의 한 실시 예로써, 락테이트 범위의 목표 설정(락테이트 클램프)을 고려한다. 본 시스템은 실시간 측정 및 락테이트 범위에 대한 피드백-예를 들면, 침대 옆이나 훈련 도중에-을 위한 작은 락테이트 농도 계량기을 포함할 수 있다. 본 발명은 락테이트 농도의 미가공 데이터나 LCD 화면이나 색깔 불빛을 이용한 간단한 지시를 제공할 수 있다. 예를 들어, 붉은 빛은 사용자에게 섭취/주입을 감소시키라는 것, 초록 빛은 사용자에게 섭취/주입을 증가시키라는 것, 또는 GUI와 같은 다른 사용자 상호작용 인터페이스들이 사용될 수 있다. 이는 락테이트 측정계와 SOC(system on chip)를 이용한, 몇 하드웨어와 소프트웨어의 조합으로 생물학적 샘플(혈액 방울)의 삽입으로 전자적 결과가 나오며 사용자에게 처방을 계산하고 보여주는 알고리즘을 수행하는 장치로 구현될 수 있다. 이 처방은 사용자에게 침대 옆에서 사용 가능할 수 있거나, 지속적인 분석, 공유, 과거와 또는 변화하는 상태의 비교 및 데이터베이스 저장을 위해 네트워크에 연결될 수 있다. 본 발명은 펌웨어, 소프트웨어, SOC 또는 시중의 락테이트 측정기와 비교할 만 한 토탈 솔루션 측정 장치 등으로 구현될 수 있다.
본 발명의 GNG 비율 실시 예의 경우에, 어떠한 종류의 질량 분석기가 시스템의 일부로 요구된다. 탁상용 질량 분석기와 심지어 손바닥 크기, 칩 크기의 장치들이 현재 사용 가능하다. 발명의 한 실용적인 실행은 위에서 설명한 것과 같은 특정한 포도당 단편 패턴을 측정하기 위한 특수화된 질량 분석기를 이용하는 것이다. 이와 같은 장치들은 무선으로 웹사이트 서버 서비스들과 서비스형 소프트웨어(software as a service; SAAS) 솔루션으로 클라이언트들에게 연결될 수 있다. 독립형이나 내부의 네트워크 솔루션 역시 수행될 수 있다.
논의된 것과 같이, 본 발명은 발명의 수동적 실행을 고려한다. 예를 들어, 체내 물 표지, 락테이트 농도, 영양 제형 투여율 중 하나 또는 그 이상은 의료 종사자에 의해 한 시스템으로 읽혀지고 기록되어 현장 또는 시스템 서버 또는 인터넷 클라우드에 저장될 수 있다. 주치의는 이에 접근하고, 환자를 시간에 따라 모니터링하고, 치료와 락테이트 농도 또는 %GNG의 추산에 기반하여 처방을 증가, 감소, 유지 또는 중단시키거나, 시스템에 의해서 계산되고 표시되는 지시들을 단순히 따를 수 있다. 국지적으로 작업할 때, 장치는 계량기 제조사 또는 SOC 디자이너에게 유용한 소프트웨어를 가질 수 있으며 따라서 주목할 만한 사건들이 간호사, 의료진, 운동선수, 작업자 등에게 경구 섭취 또는 주입률 또는 둘 다를 변화시키도록 지시할 조치를 취할 수 있게 하는 될 처방을 만들도록 프로그램화될 수 있다. 또 다른 실시 예에서, 제형 투여는 시스템-예를 들어 정맥을 통해 자동적으로 계량되는-에 의해 자동적으로 수행될 수 있다.
예를 들어, 본 발명은 혈중 락테이트 농도를 0.5에서 1 mM으로, 물만을 기반으로 한 섭취와 비교했을 때 측정 농도보다 높게 상승시키는 것을 제공한다. 따라서 운동 중에 운동선수는 섭취 없이, 또는 물만 섭취하였을 때의 락테이트 농도가 배경 농도 측정치 결정을 위해 측정될 수 있다. 그 후, 같은 강도의 운동에서, 다양한 양의 스포츠 음료 배합이 혈중 락테이트 농도를 배경치 이상으로 올리기 위해 투여될 수 있다. 이는 운동선수에게 현재의 신체 에너지 흐름의 상태에 따라 근육을 위한 최적의 양의 연료를 섭취하도록 할 수 있다. 본 발명은 적절한 조치를 취하게 할 수 있는 단계들(음용량 및 속도)이나 적절한 시간에의 적절한 양의 자동 투여를 보여줄 수 있다.
예를 들어, 0.5-1.9 mM, 2.0-2.9 mM, 3.0-3.9 mM과 같은 락테이트 농도의 범위에 기초하여, 본 발명은 요구되거나 제안되는 영양 투여율을 생성할 것이다. 또 다른 예시로, MW 169, 170, 331, 332 포도당 penta-acetate 유도체 단편들의 이온 강도에 기반한 %GNG 추산을 생각할 때, 이들은 행과 열들로 메모리나 데이터베이스에 입력될 것이라 예상될 수 있다. 예를 들어, 만약 GNG 비율이 이온 강도 ([이온 170/169]/6)/([이온 332/331]-[이온 170/169])<15% 로 나타날 때, 외인성 에너지 제형의 주입률을 감소시킬 것이며, 만약 >15% 그리고 <30%라면 외인성 에너지 제형의 주입률을 유지할 것이며, >30%라면 외인성 에너지 제형의 주입률을 증가시킬 것이다.
위에서 자세히 다루었듯이, 본 플랫폼의 에너지 균형의 핵심 생체지표는 %GNG이다. 그리고 질소 균형, 알부민, 프리알부민, 헤모글로빈, sodium(농도, delivery in kg/day, mEq/kg 그리고 액체의 총 용량 등이 측정된다), potassium, 칼슘, 마그네슘, 인, 소변 요소 질소 균형, 총 질소 균형, 체온, 맥박수, pH, 유체 항상성(삼투압: 혈액 및 소변 삼투 농도), 탄수화물, 지방, 단백질의 퍼센트의 총 칼로리(그리고 각각의 분율), 장관 및 비장관 영양 전달률 과 같은 것들이 다른 중요한 생체지표와 계량치 들이다.
본 발명은 이들 다른 생체지표들 중 몇몇을 다루는 것도 고려한다. 예를 들어, 질소 균형은 단백질 섭취의 적절성의 척도가 되며 환자의 현재 단백질 요구를 추산할 수 있다. 질소 균형의 계산은 하루 총 단백질 섭취량에서 배설량을 뺀 값에 기반한다.
질소 균형(nitrogen balance)=질소 섭취(nitrogen intake)-질소 손실(nitrogen losses)
질소 섭취=단백질 섭취(g/day)/6.25
질소 손실=소변 요소 질소(urinary urea nitrogen)(g/day)+4g
소변 요소 질소는 일반적으로 24시간 소변 모음으로부터 결정되며, 4g은 여러 가지의 질소 손실에 대한 보정인자이다.
중증의 질병이나 부상으로 다루어지고 있는 당뇨 환자들의 경우에, BES 결정 방법은 위에서 설명한 비 당뇨 환자들과 같으나 기준(baseline)만이 상향 조정된다. 요컨대, 당뇨 환자는 영양이 충분한 BES에서 비 당뇨 환자와 비슷한 이화 상태의 BES로 변하겠지만, 그 값들은 비 당뇨 환자들에 비해 상승되어 있을 것이다. 최적의 영양 보충을 달성하기 위해서, 본 발명은 제2형 당뇨병과 같은 다양한 환자 집단과 개인의 표현형을 수용할 수 있다. 제2형 당뇨병에서, 같은 주목할 만한 사건들이 정상과 당뇨 상태에서 발생하지만, %GNG 기준이 당뇨 환자들에서는 위쪽으로 이동되어 있다는 것이다. 예를 들어, 한 실험에서는, 같은 23시간의 단식 기간 이후에, 정상 대조군 실험대상은 70%의 GNG 비율에 도달한 반면 제2형 당뇨병인 실험대상은 88%의 GNG 비율에 도달함이 관찰되었다. 여기에는 값적인 예시들을 더하면 가장 좋을 것이다.
이와 같은 세부 사항에 기반하여, 수많은 진단들이 BES에 대한 더 세세한 해석을 얻기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에서, 복약량 측정법(dosimetry)의 패러다임이 영양에 적용되었음을 주목하라, 이는 바꿔 말하면 영양 복약량 측정법이 본 발명이 수행하는 것에 핵심 부분이며, 이는 분야에서 새로운 패러다임이며 개념인 것이다. 본 발명은 궁극적으로 보편적인 환자들을 위한 영양 관리의 작동 체제의 일종으로 보여질 수 있으며, 이는 많은 시스템들과 실행물들과 호환이 가능하다. 이는 개방 기준들 및 응용 프로그래밍 인터페이스를 통해 제 삼자들의 통합을 가능하게 하는 개방 플랫폼(open platform)으로 지어질 수 있다.
도 15는 예시가 되는 컴퓨팅 시스템의 블록선도이며, 이는 본 명세의 실용 측면으로 이용될 수 있다. 도 15는 예시적 컴퓨팅 장치 1500을 묘사하며 이는 본 ㅅ시스템과 방법들의 구현을 실행하기 위해 사용될 수 있다. 도 15의 시스템 1500은 컴퓨팅 장치, 네트워크, 서버 또는 이들의 조합과 같은 맥락에서 실현될 수 있다. 도 15의 컴퓨팅 장치 1500은 하나나 그 이상의 프로세서 1510과 주 메모리 1520을 포함한다. 주 메모리 1520은 부분적으로는 프로세서 1510에서의 실행을 위한 지시들과 데이터들을 포함한다. 주 메모리 1520은 작동 중에 실행 가능한 코드들을 저장할 수 있다. 도 15의 시스템 1500은 또한 대용량 기억 장치 1530, 휴대용 기억 장치 1540, 출력 장치 1550, 사용자 입력 장치 1560, 화면 표시(display) 장치 시스템 1570, 주변 장치 1580 등을 포함한다. 몇몇 실시 예들에서, 주 메모리 1520은 데이터를 저장하기 위한 저장소로 사용된다.
도 15에서 보여진 구성요소들은 단일 버스 1590으로 연결된 것으로 그려진다. 구성요소들은 하나 또는 그 이상의 데이터 이동 수단으로 연결될 수 있다. 프로세서 유닛 1510과 주 메모리 1520은 로컬 마이크로프로세서 버스를 통해 연결될 수 있으며, 대용량 기억 장치 1530, 주변 장치 1580, 휴대용 기억 장치 1540, 출력 장치 1550은 하나 또는 그 이상의 입/출력 버스를 통해 연결될 수 있다.
자기 디스크 드라이브나 광 디스크 드라이브로 실현될 수 있는 대용량 기억 장치 1530은 프로세서 유닛 1510에서 사용할 데이터와 지시들을 저장하기 위한 비휘발성 기억 장치이다. 대용량 기억 장치 1530은 주 메모리 1520으로 그 소프트웨어를 로딩시키기 위한 본 기술의 실시 예의 실현을 위한 시스템 소프트웨어를 저장할 수 있다. 몇몇 실시 예들에서, 휴대용 기억 장치 1540이 데이터를 저장하는 저장소로 사용된다.
휴대용 기억 장치 1540은 플로피 디스크, 컴팩트 디스크, 디지털 비디오 디스크, USB 저장 장치와 같은 휴대용 비휘발성 저장 매체와 함께 작동하며, 도 15의 컴퓨터 시스템 1500으로 입력 데이터를 전달하고 그로부터 출력 데이터를 받는다. 현 기술에서 본 실시 예를 실현하기 위한 시스템 소프트웨어는 이와 같은 휴대 가능한 매체에 저장될 수 있으며 휴대용 기억 장치 1540에 의해 컴퓨터 시스템 1500에 입력될 수 있다. 몇몇 실시 예들에서, 휴대용 기억 장치 1540은 데이터를 저장하기 위한 저장소로 사용된다.
사용자 입력 장치 1560은 사용자 인터페이스의 일부를 제공한다. 사용자 입력 장치 1560은 키보드와 같은 글자와 숫자가 있는 자판을 포함할 수 있으며, 글자와 숫자 및 다른 정보의 입력이나, 위치 지정 도구(pointing device)를 위해서는 마우스나 트랙볼, 스타일러스, 또는 커서 다이렉션 키 등을 포함할 수 있다. 추가적인 사용자 입력 장치들 1560은 음성 인식 시스템, 얼굴 인식 시스템, 동작 기반 입력 시스템, 제스처 기반 시스템 등등으로 구성될 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 사용자 입력 장치 1560은 터치스크린을 포함할 수 있다. 추가적으로, 도 15에 보여진 것과 같이 시스템 1500은 출력 장치 1550을 포함한다. 적절한 출력 장치들은 스피커, 프린터, 네트워크 인터페이스, 모니터 등을 포함한다.
출력 장치 1550은 LCD나 다른 적절한 화면 표시 장치를 포함할 수 있다. 화면 표시 장치 시스템 1550은 문자 및 그래픽 정보를 받고 화면 표시 장치에의 출력을 위해 정보를 처리한다.
주변 장치 1580은 컴퓨터 시스템에 추가 기능을 더하는 어떤 종류의 컴퓨터 지원 장치를 포함할 수 있다. 주변 장치 1580은 모뎀이나 라우터를 포함할 수 있다.
도 15의 컴퓨터 시스템 1500에 제공된 구성요소들은 본 기술의 구현에서 사용하기 적절한 컴퓨터 시스템에서 일반적으로 찾을 수 있는 것들이며 현재 잘 알려진 넓은 범주의 컴퓨터 구성 요소들을 대표하도록 의도되었다. 따라서, 도 15의 컴퓨터 시스템 1500은 개인용 컴퓨터(PC), 한 손 크기의 컴퓨팅 장치, 전화기, 이동식 컴퓨팅 장치, 워크스테이션, 서버, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터 또는 그 어떤 컴퓨팅 장치라도 될 수 있다. 컴퓨터는 서로 다른 버스 배치, 네트워크 플랫폼, 멀티프로세서 플랫폼 등을 포함할 수 있다. 다양한 운영 체제는 Unix, Linux, Windows, Mac OS, Palm OS, Android, iOS(2010년 6월 이전에는 iPhone OS로 알려짐), QNX, 그리고 다른 적절한 운영체제들을 포함할 수 있다.
여기에 설명된 프로세싱을 수행할 수 있는 어떠한 적절한 하드웨어 플랫폼이라도 여기에 제공된 시스템과 방법과 함께 사용되기에 적절하다는 것은 주목할 만하다. 컴퓨터로 읽을 수 있는 저장 매체는 중앙 처리 장치(CPU), 프로세서, 마이크로컨트롤러 등에 지시를 주는 데 참여하는 어떠한 매체도 될 수 있다. 이러한 매체들은 각각 광학 또는 자기 디스크와 동적 기억 장치와 같은 비휘발성 및 휘발성 매체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 컴퓨터로 읽을 수 있는 저장 매체의 일반적인 형태들은 플로피 디스크, 플렉시블 디스크, 하드 디스크, 자기 테이프 또는 다른 어떠한 자기 저장 매체, CD-ROM 디스크, 디지털 비디오 디스크(DVD), 다른 어떠한 광 저장 매체, RAM, PROM, EPROM, FLASHEPROM, 다른 어떠한 메모리 칩이나 카트리지 등을 포함한다.
본 기술의 특징들의 작업을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 코드는 하나 또는 그 이상의 어떠한 프로그래밍 언어의 조합으로도 써질 수 있다. 이들은 Python, Java, Smalltalk, C++와 같은 객체지향 프로그래밍 언어들 또는 "C" 프로그래밍 언어나 다른 유사한 언어들과 같은 다른 통상적인 절차지향 프로그래밍 언어들을 포함할 수 있다. 프로그램 코드는 사용자의 컴퓨터에서 독립적인(stand-alone) 소프트웨어 패키지로, 그 전체가 실행될 수도 있고, 부분적으로 실행될 수도 있으며, 부분적으로 사용자의 컴퓨터에서 그리고 부분적으로는 원격의 컴퓨터에서 또는 전체가 원격의 컴퓨터 또는 서버에서 실행될 수도 있다. 후자의 경우에, 원격 컴퓨터는 근거리 통신망(LAN)이나 광역 통신망(WAN), 또는 외부의 컴퓨터로부터 제공되는 연결(예를 들어, 인터넷 서비스 제공자를 이용한 인터넷을 통하여) 등 어떠한 종류의 네트워크를 통해서도 사용자의 컴퓨터와 연결될 수 있다.
본 발명에 관해서, 본 발명의 다양한 특징들과 이점들이 쓰여진 설명들로부터 명백하며, 따라서 첨부된 청구 항들은 본 발명의 그러한 모든 특징들과 이점들을 포함하도록 의도되었다. 더 나아가, 여러 변형들과 변경들이 분야에서 숙련된 사람들에게 순조롭게 진행되고 있으므로, 표현되고 설명된 만큼만의 정확한 구성과 작동에 본 발명을 제한하고자 하지 않는다. 따라서, 모든 적절한 변경들과 이에 동등한 것들이 본 발명의 범위 내에 들어가도록 요청될 수 있다.
본 발명의 다양한 요소들이 범용 컴퓨터와 다른 하드웨어 요소들에의 소프트웨어로 실현된 모듈들로 묘사되어 있다. 본 발명의 다양한 실시 예들에서, 소프트웨어의 실행은 내장된 하드웨어에 의해, 또는 그 역으로, 또는 소프트웨어와 하드웨어의 어떠한 조합으로 실행될 수 있음은 명백하다. 또한, 컴퓨터는 집적회로, 인쇄 회로 기판, 휴대용 컴퓨터 또는 제한 없이 어떠한 범용 컴퓨터의 형태라도 될 수 있다.
본 발명의 일부는 범용 컴퓨터, 내장 회로, 또는 이들의 어떤 조합에 의해 수행될 수 있다. 소프트웨어의 실행은 컴퓨터에 의해 읽힐 수 있는 프로그램 저장 장치의 사용과 위의 작업들을 수행하기 위한 컴퓨터에 의해 실행 가능한 지시 프로그램의 인코딩에 의해 성취될 수 있다. 프로그램 저장 장치는 현재 알려진, 그리고 이후 개발될 어떠한 메모리의 형태든 될 수 있다. 명령들의 프로그램은 목적 코드, 즉 컴퓨터에서 거의 직접 실행할 수 있는 이진수 형태일 수 있으며, 실행 전에 컴파일이나(complitation) 인터프리테이션(interpretation)을 거쳐야 하는 소스 코드일 수도 있고, 부분적으로 컴파일 된 코드나 실행 가능한 라이브러리 파일들의 모음과 같이 중간 형태일 수도 있다. 프로그램 저장 장치와 명령들의 인코딩의 정확한 형태는 여기서 중요하지 않다.
본 발명은 현재 기술에서 알려진 컴퓨터 네트워크의 사용 역시 고려하며, 이는 사내 네트워크(corporate network), 근거리 그리고 광역 통신마아, 인터넷과 월드 와이드 웹 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 현재 기술에서 알려진 유선 및 무선 통신과 통신 규약들은 라디오, 적외선, 블루투스, 이더넷 그리고 다른 무선 및 유선 네트워크들 역시 고려되며, 이에 한정되지는 않는다.
요소들 사이의 흐름 지시의 선호되는 실시 예들로 루핑과 반복이 다루어졌으나, 이들 흐름들의 다른 실시 예들도 발명에서 고려된다. 도의 어떠한 요소들이나 다른 특징들, 설명에서 묘사되지 않은 것이라도, 가능하게 하기 위하여 도에서 지원된다. 여기에 인용된 모든 참고문헌들은 그들 전부가 모든 목적들을 위하여 포함되었다.
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Claims (129)

  1. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율(fractional gluconeogenesis)을 추산하는 방법:
    (a) 환자에게 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 환자로부터 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (c) 상기 혈액 샘플로부터 포도당 또는 포도당 유도체를 분석하는 단계;
    (d) 포도당 신생합성 비율 값을 획득하는 단계;
    (e) 포도당 신생합성 및 글리코겐 분해 비율을 더한 값을 획득하는 단계; 및
    (f) 상기 (d) 단계 및 (e) 단계의 값을 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 표지는 듀테리움(deuterium)인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 표지는 환자 체내 물의 약 1% 이하로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 표지는 환자 체내 물에 최초 다량 투여 또는 지속적인 주입, 또는 둘 다를 통해 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (e) 단계의 값은 체내 물의 표지된 농도(%)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 포도당 유도체는 분자량 약 390kDa의 펜타-아세테이트(penta-acetate) 포도당 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 (d) 단계는 포도당 탄소 1, 3, 4, 5, 6번 중 하나 이상의 표지의 풍부도(abundance)에 기반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 (e) 단계는 포도당의 2번 탄소의 표지의 풍부도(abundance)에 기반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 포도당 신생합성 절대 비율을 추가로 추산하기 위하여,포도당 Ra을 추산하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 분석은 질량 분석기를 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 분석은 하나 또는 그 이상의 크로마토그래피 기술을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 포도당 신생합성 비율 추산 시, 환자는 장관 영양 제형 또는 비장관 영양 제형, 또는 둘 모두를 투여 받는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제형은 GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 제형은 피루브산 또는 락테이트, 또는 둘 다를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 추산된 포도당 신생합성 비율이 25% 이상일 때, 제형을 투여하거나 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 추산된 포도당 신생합성 비율이 35% 이상일 때, 제형을 투여하거나 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 추산된 포도당 신생합성 비율이 15% 이하일 때, 제형을 중단하거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 추산된 포도당 신생합성 비율이 20% 이하일 때, 제형을 중단하거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 다음의 단계를 포함하는 환자에게 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) 환자에게 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 환자로부터 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (c) 상기 혈액 샘플로부터 포도당 또는 포도당 유도체를 분석하는 단계;
    (d) 포도당 신생합성 비율의 값을 획득하는 단계;
    (e) 포도당 신생합성 및 글리코겐 분해 비율을 더한 값을 획득하는 단계;
    (f) (d) 단계 및 (e) 단계의 값을 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계; 및
    (g) 포도당 신생합성 비율 추산에 기반하여 비장관 영양 제형 또는 장관 영양 제형, 또는 둘 다를 환자에게 투여하는 단계.
  20. 제19항에 있어서, 상기 표지는 듀테리움(deuterium)인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 표지는 환자 체내 물의 약 1% 이하로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 표지는 환자 체내 물에 최초 다량 투여 또는 지속적인 주입, 또는 둘 다를 통해 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 (e) 단계의 값은 체내 물의 표지된 농도(%)인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 포도당 유도체는 분자량 약 390kDa의 펜타-아세테이트(penta-acetate) 포도당 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 (d) 단계는 포도당 탄소 1, 3, 4, 5, 6번 중 하나 이상의 표지의 풍부도(abundance)에 기반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 19항에 있어서, 상기 (e) 단계는 포도당의 2번 탄소의 표지의 풍부도(abundance)에 기반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제19항에 있어서, 상기 영양 제형은 GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제19항에 있어서, 상기 분석은 질량 분석기를 이용하는 것을 특징으로 하는 방법
  29. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법, 방법은 다음을 포함한다:
    (a) 환자에게 일정량의 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 체내 물의 표지된 비율을 추산하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 추산을 이용하여 총 포도당 생성량의 기준을 생성하는 단계;
    (d) 상기 표지를 측정하여 포도당 신생합성으로만 생산된 포도당의 양을 측정하는 단계; 및
    (e) (c) 단계 및 (d) 단계의 값을 이용하여 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  30. 다음의 단계를 포함하는 환자에게 영양 지원을 공급하는 방법:
    (a) 환자에게 일정량의 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 체내 물의 표지된 비율을 추산하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 추산을 이용하여 총 포도당 생성량의 기준을 생성하는 단계;
    (d) 상기 표지를 측정하여 포도당 신생합성으로만 생산된 포도당의 양을 측정하는 단계;
    (e) (c) 단계 및 (d) 단계의 값을 이용하여 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계; 및
    (f) 포도당 신생합성 비율 추산에 기반하여 비장관 영양 제형을 환자에게 투여하는 단계.
  31. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법:
    (a) 포도당과 표지(label)를 함유하는 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 하나 또는 그 이상의 포도당 유도체, 또는 둘 다를 분석하는 단계;
    (b) 포도당 신생합성의 값을 획득하는 단계;
    (c) 총 포도당 생성량의 값을 획득하는 단계; 및
    (d) (b) 단계 및 (c) 단계를 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  32. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법:
    (a) 포도당과 표지(label)를 함유하는 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 하나 또는 그 이상의 포도당 유도체, 또는 둘 다를 분석하는 단계;
    (b) 체내 물의 표지된 비율을 추산하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 추산을 이용하여 총 포도당 생성량의 기준을 생성하는 단계;
    (d) 상기 표지를 측정하여 포도당 신생합성으로만 생산된 포도당의 양을 측정하는 단계; 및
    (e) (c) 단계 및 (d) 단계의 값을 이용하여 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  33. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율의 추산을 돕는 방법:
    (a) 포도당과 표지(label)를 함유하는 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 하나 또는 그 이상의 포도당 유도체, 또는 둘 다를 분석하는 단계;
    (b) 포도당 신생합성 비율의 값 또는 값 세트(set)를 획득하는 단계; 및
    (c) 총 포도당 생성량의 값 또는 값 세트(set)를 획득하는 단계.
  34. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율의 추산을 돕는 방법:
    (a) 포도당과 표지(label)를 함유하는 환자의 혈액 샘플로부터 포도당이나 하나 또는 그 이상의 포도당 유도체, 또는 둘 다를 분석하는 단계;
    (b) 체내 물의 표지된 비율을 추산하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 추산을 이용하여 총 포도당 생성량의 기준 값이나 값 세트(set)를 획득하는 단계; 및
    (d) 상기 표지를 측정하여 포도당 신생합성의 값 또는 값 세트(set)를 획득하는 단계.
  35. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법:
    (a) 포도당 신생합성의 값 또는 값 세트(set)를 수취하는 단계;
    (b) 총 포도당 생성량의 값 또는 값 세트(set)를 수취하는 단계; 및
    (a) 단계와 (b) 단계의 값 또는 값 세트(set)를 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  36. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법:
    (a) 포도당 신생합성의 값 또는 값 세트(set)를 수취하는 단계;
    (b) 체내 물의 표지된 비율의 값 또는 값 세트(set)를 수취하는 단계; 및
    (c) (a) 단계와 (b) 단계의 값을 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  37. GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하는, 포도당 신생합성 비율에 영향을 미칠 수 있는 영양 제형.
  38. 제37항에 있어서, 상기 영양 제형은 하나 또는 그 이상의 염들을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  39. 제37항에 있어서, 상기 영양 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  40. 제37항에 있어서, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -들은 각각 약 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0의 비율로 공급되는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  41. 제37항에 있어서, 물은 듀테리움(deuterium)과 같은 표지를 포함하는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  42. 제37항에 있어서, 상기 영양 제형은 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가지는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  43. 제37항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다인 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  44. 제37항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 아미노산인 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  45. 제37항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 글리세롤, 글리세롤 트라이-락테이트(glycerol tri-lactate) 및 아르기닐 락테이트(arginyl lactate)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  46. 제37항에 있어서, 상기 영양 제형은 3 mg/kg/min의 속도로 투여되고, 이 때 kg은 환자의 몸무게 kg이며 3 mg은 제형 내의 GNG 또는 MCC 전구체의 양인 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  47. 제37항에 있어서, 상기 영양 제형은 50 micro Moles/kg/min의 속도로 투여되고, 이 때 kg은 환자의 몸무게 kg이며 50 micro M은 제형 내의 GNG 또는 MCC 전구체의 양인 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  48. 제37항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 25% 이상일 때 상기 제형을 투여하거나 증가시키는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  49. 제37항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 35% 이상일 때 상기 제형을 투여하거나 증가시키는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  50. 제37항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 20% 이하일 때 상기 제형을 중단하거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  51. 제37항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 15% 이하일 때 상기 제형을 중단하거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  52. 다음을 포함하는 제형:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염.
  53. 제52항에 있어서, 상기 제형은 듀테리움(deuterium)과 같은 표지를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  54. 제52항에 있어서, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -들은 각각 약 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0의 비율로 공급되는 것을 특징으로 하는 제형.
  55. 제52항에 있어서, 상기 제형은 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가지는 것을 특징으로 하는 제형.
  56. 제52항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다인 것을 특징으로 하는 제형.
  57. 제52항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 아미노산인 것을 특징으로 하는 제형.
  58. 제52항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 체내에서 자연적으로 발생하는 GNG 전구체인 것을 특징으로 하는 제형.
  59. 제52항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 체내에서 자연적으로 발생하지는 않지만 GNG 전구체로 쓰일 수 있는 화합물인 것을 특징으로 하는 제형.
  60. 제52항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 글리세롤, 글리세롤 트라이-락테이트(glycerol tri-lactate) 및 아르기닐 락테이트(arginyl lactate)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제형.
  61. 제52항에 있어서, 상기 제형은 3 mg/kg/min의 속도로 투여되고, 이 때 kg은 환자의 몸무게 kg이며 3 mg은 제형 내의 GNG 또는 MCC 전구체의 양인 것을 특징으로 하는 제형.
  62. 제52항에 있어서, 상기 제형은 50 micor Moles/kg/min의 속도로 투여되고, 이 때 kg은 환자의 몸무게 kg이며 50 micro M은 제형 내의 GNG 또는 MCC 전구체의 양인 것을 특징으로 하는 제형.
  63. 다음을 포함하는 포도당 신생합성 비율에 영향을 미치기 위한 영양 제형:
    (a) 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다;
    를 포함하고 포도당 신생합성 비율에 영향을 미칠 수 있는 영양 제형.
  64. 다음을 포함하는 제형:
    (a) 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염.
  65. 다음을 포함하는 환자에게 영양을 공급하는 방법:
    (a) 포도당 신생합성 비율 추산의 값 또는 값 세트(set)를 획득하는 단계; 및
    (b) 포도당 신생합성 비율 추산의 값 또는 값 세트(set)에 기반하여 영양 지원을 감소, 증가 또는 유지하는 단계.
  66. GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율에 영향을 미치는 방법.
  67. 다음을 포함하는 제형:
    (a) 듀테리움(deuterium)과 같은 표지(label); 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염.
  68. 제65항에 있어서, 상기 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  69. 제1항에 있어서, 상기 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -들은 각각 약 145, 4, 2.5, 1.5 및 1.0의 비율로 공급된는 것을 특징으로 하는 제형.
  70. 제65항에 있어서, 상기 제형은 GNG 또는 MCC 전구체, 또는 둘 다를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  71. 제65항에 있어서, 상기 제형은 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가지는 것을 특징으로 하는 제형.
  72. 제65항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다인 것을 특징으로 하는 제형.
  73. 제65항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 아미노산인 것을 특징으로 하는 제형.
  74. 제65항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 글리세롤, 글리세롤 트라이-락테이트(glycerol tri-lactate) 및 아르기닐 락테이트(arginyl lactate)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제형.
  75. 제65항에 있어서, 상기 제형은 3 mg/kg/min의 속도로 투여되고, 이 때 kg은 환자의 몸무게 kg이며 3 mg은 제형 내의 GNG 또는 MCC 전구체의 양인 것을 특징으로 하는 제형.
  76. 제65항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 25% 이상일 때 상기 제형을 투여하거나 증가시키는 것을 특징으로 하는 제형.
  77. 제65항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 35% 이상일 때 상기 제형을 투여하거나 증가시키는 것을 특징으로 하는 제형.
  78. 제65항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 20% 이하일 때 상기 제형을 중단하거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 제형.
  79. 제65항에 있어서, 추산된 포도당 신생합성 비율이 15% 이하일 때 상기 제형을 중단하거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 제형.
  80. 제65항에 있어서, 상기 표지는 듀테리움(deuterium)인 것을 특징으로 하는 제형.
  81. 제65항에 있어서, 상기 듀테리움(deuterium)은 중수로써 물에 존재하고, 물에 약 1% 이하로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  82. 제65항에 있어서, 상기 제형은 비장관으로 주어지는 것을 특징으로 하는 제형.
  83. 제65항에 있어서, 상기 제형은 포도당 신생합성 비율을 추산하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 제형.
  84. 제65항에 있어서, 상기 제형은 포도당 신생합성 비율을 안정화시키거나 감소시키기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 제형.
  85. 제65항에 있어서, 상기 표지(label)는 포도당에 삽입되는 것을 특징으로 하는 제형.
  86. 제65항에 있어서, 상기 표지(label)는 포도당 신생합성 경로를 따르느냐 글리코겐 분해 경로를 따르느냐에 따라 포도당에 다르게 삽입되는 것을 특징으로 하는 제형.
  87. 다음을 포함하는 제형:
    (a) 듀테리움(deuterium);
    (b) 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다; 및
    (c) 하나 또는 그 이상의 염.
  88. 제87항에 있어서, 상기 제형은 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가지는 것을 특징으로 하는 제형.
  89. 제87항에 있어서, 상기 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  90. 다음을 포함하는 영양 제형:
    (a) 듀테리움(deuterium); 및
    (b) 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다;
    를 포함하고 포도당 신생합성에 영향을 미칠 수 있는 제형.
  91. 제87항에 있어서, 상기 제형은 약 310 mOsm 이하의 삼투농도를 가지는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  92. 제87항에 있어서, 상기 제형은 Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 H2PO4 -로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 영양 제형.
  93. 다음을 포함하는 제형:
    (a) 듀테리움(deuterium)과 같은 표지(label); 및
    (b) 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다.
  94. 다음의 단계를 포함하는 환자에게 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 제형을 투여하는 단계;
    (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플을 채취하는 단계; 및
    (d) 포도당 신생합성 비율을 추산하기 위한 포도당에 삽입된 표지를 측정하는 단계.
  95. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하기 위한 방법:
    (a) 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 제형을 투여하는 단계;
    (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (d) 상기 혈액 샘플로부터 포도당 또는 포도당 유도체를 분석하는 단계;
    (e) 포도당 신생합성 비율의 값을 획득하는 단계;
    (f) 포도당 신생합성 및 글리코겐 분해 비율을 더한 값을 획득하는 단계; 및
    (g) (e) 단계와 (f) 단계를 이용하여 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  96. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하기 위한 방법:
    (a) 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 제형을 투여하는 단계;
    (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (d) 체내 물의 표지된 비율을 추산하는 단계;
    (e) (d) 단계의 추산을 이용하여 총 포도당 생성량의 기준을 생성하는 단계;
    (f) 상기 표지를 측정하여 포도당 신생합성으로만 생산된 포도당의 양을 측정하는 단계; 및
    (g) (e) 단계와 (f) 단계를 이용하여 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
  97. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 조절하는 방법:
    (a) 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 제형을 투여하는 단계;
    (c) 환자로부터 하나 또는 그 이상의 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (d) 포도당 신생합성 비율을 추산하기 위해 포도당에 삽입된 표지를 측정하는 단계; 및
    (e) 목표 포도당 신생합성 비율 범위를 맞추기 위한 제형의 조성과 주입률 또는 둘 다를 변경하는 단계.
  98. 다음의 단계를 포함하는 환자에게 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) 환자의 혈중 락테이트 농도를 추산하는 단계; 및
    (b) 혈중 락테이트 농도에 기반하여 환자에게 제형을 제공, 유지, 증가, 감소 또는 중단하는 단계.
  99. 다음의 단계를 포함하는 환자의 혈중 락테이트 농도를 목표로 하는 방법:
    (a) 환자의 혈중 락테이트 농도를 추산하는 단계; 및
    (b) 혈중 락테이트 농도에 기반하여 환자에게 제형을 제공, 유지, 증가, 감소 또는 중단하는 단계.
  100. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율에 영향을 미치는 방법:
    (a) 환자의 혈중 락테이트 농도를 추산하는 단계;
    (b) 혈중 락테이트 농도에 기반하여 환자에게 제형을 제공, 유지, 증가, 감소 또는 중단하는 단계;
    (c) 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계; 및
    (d) 포도당 신생합성 비율 목표 범위를 얻기 위해 환자에게 이차 제형을 투여하는 단계.
  101. 다음을 포함하는 제형:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염.
  102. 다음을 포함하는 제형:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다;
    를 포함하고, 이화 작용 또는 건강상태 악화(cachexia) 또는 둘 다를 감소시키거나 안정화 시킬 수 있는 제형.
  103. 다음의 단계를 포함하는 환자에게 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하는 제형으로서, 환자의 혈중 락테이트 농도에 영향을 미칠 수 있는 제형을 제공하는 단계.
  104. 다음을 포함하고 신체활동을 위한 영양 지원을 제공하는 제형:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염.
  105. 다음을 포함하고 신체활동을 위한 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하는 제형을 제공하는 단계; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염을 제공하는 단계.
  106. 다음의 단계를 포함하는 환자에게 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) 환자의 혈중 락테이트 농도를 추산하는 단계; 및
    (b) 상기 혈중 락테이트 농도에 기반하여 환자에게 제형을 제공, 유지, 증가, 감소 또는 중단하는 단계.
  107. 다음의 단계를 포함하는 환자의 혈중 락테이트 농도 목표 설정 방법:
    (a) 환자의 혈중 락테이트 농도를 추산하는 단계; 및
    (b) 상기 혈중 락테이트 농도에 기반하여 환자에게 제형을 제공, 유지, 증가, 감소 또는 중단하는 단계.
  108. 다음의 단계를 포함하는 환자의 포도당 신생합성에 영향을 미치는 방법:
    (a) 환자의 혈중 락테이트 농도를 추산하는 단계;
    (b) 상기 혈중 락테이트 농도에 기반하여 환자에게 제형을 제공, 유지, 증가, 감소 또는 중단하는 단계;
    (c) 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계; 및
    (d) 목표 포도당 신생합성 비율을 얻기 위해 환자에게 이차 제형을 제공하는 단계.
  109. GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하고 혈중 락테이트 농도에 영향을 미칠 수 있는 영양 제형.
  110. 다음을 포함하는 제형:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염;
    을 포함하고, 혈중 락테이트 농도에 영향을 미칠 수 있는 제형.
  111. 다음을 포함하는 제형:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다;
    를 포함하고, 이화 작용 또는 건강상태 악화, 또는 둘 다를 감소시키거나 안정화 시킬 수 있는 제형.
  112. 다음의 단계를 포함하는 환자에게 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하고, 환자의 혈중 락테이트 농도에 영향을 미칠 수 있는 제형을 제공하는 단계.
  113. 제66항에 있어서, 상기 GNG 전구체나 MCC는 락테이트 또는 피루브산, 또는 둘 다인 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 다음을 포함하는 신체 활동을 위한 영양 지원을 제공하는 제형:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염.
  115. 다음의 단계를 포함하는 신체활동을 위한 영양 지원을 제공하는 방법:
    (a) GNG 전구체 또는 MCC, 또는 둘 다를 포함하는 제형을 제공하는 단계; 및
    (b) 하나 또는 그 이상의 염을 제공하는 단계.
  116. 다음을 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 시스템:
    (a) 표지(label) 투여 모듈;
    (b) 혈액 샘플 채취 모듈;
    (c) 포도당 분석 모듈;
    (d) 포도당 신생합성 계산 모듈;
    (e) 총 포도당 생성량 계산 모듈; 및
    (f) 포도당 신생합성 비율 추산 모듈.
  117. 제116항에 있어서, 상기 시스템은 제형 투여 모듈을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  118. 제116항에 있어서, 상기 시스템은 체내 물 표지 분율 모듈을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  119. 제116항에 있어서, 상기 시스템은 포도당 생성량의 절대 비율 데이터를 사용하는 포도당 신생합성 절대 비율 모듈을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  120. 제116항에 있어서, 상기 포도당 신생합성 비율 계산 모듈은 포도당의 1, 3, 4, 5, 6번 탄소 중 하나 또는 그 이상의 표지 데이터를 이용하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  121. 제116항에 있어서, 상기 포도당 신생합성 비율 계산 모듈은 포도당의 2번 탄소의 표지 데이터를 이용하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  122. 제116항에 있어서, 상기 시스템은 포도당, 하나 또는 그 이상의 포도당 유도체 또는 둘 다로부터의 데이터를 이용하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  123. 다음을 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율 추산을 돕는 시스템:
    (a) 포도당 분자 분석 모듈;
    (b) 포도당 신생합성 비율 계산 모듈; 및
    (c) 총 포도당 생성량 계산 모듈.
  124. 다음을 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 시스템:
    (a) 포도당 신생합성 데이터 수취 모듈;
    (b) 총 포도당 생성량 데이터 수취 모듈; 및
    (c) 포도당 신생합성 비율 추산 모듈.
  125. 다음을 포함하는 환자의 포도당 신생합성 비율의 범위 목표를 추산하는 시스템:
    (a) 표지(label) 투여 모듈;
    (b) 혈액 샘플 채취 모듈;
    (c) 포도당 분석 모듈;
    (d) 포도당 신생합성 계산 모듈;
    (e) 총 포도당 생성량 계산 모듈;
    (f) 포도당 신생합성 비율 추산 모듈; 및
    (g) 포도당 신생합성 범위 목표 설정 모듈.
  126. 다음을 포함하는 환자에게 영양 지원을 제공하는 시스템:
    (a) 표지(label) 투여 모듈;
    (b) 제형 투여 모듈;
    (c) 혈액 샘플 채취 모듈;
    (d) 포도당 분석 모듈
    (e) 포도당 신생합성 계산 모듈;
    (f) 총 포도당 생성량 계산 모듈; 및
    (g) 포도당 신생합성 비율 추산 모듈.
  127. 다음의 단계를 포함하고, 프로세서를 통해 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 컴퓨터 프로그램 제품:
    (a) 환자에게 표지(label)를 투여하는 단계;
    (b) 환자로부터 혈액 샘플을 채취하는 단계;
    (c) 상기 혈액 샘플로부터 포도당 또는 포도당 유도체를 분석하는 단계;
    (d) 포도당 신생합성 비율의 값을 획득하는 단계; 및
    (e) 포도당 신생합성 및 글리코겐 분해 비율을 더한 값을 획득하는 단계.
  128. 다음의 단계를 포함하고, 프로세서를 통해 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 것을 돕는 컴퓨터 프로그램 제품:
    (a) 환자의 포도당과 표지를 포함하는 혈액 샘플로부터, 포도당이나 하나 또는 그 이상의 포도당 유도체 또는 둘 다의 분석하는 단계;
    (b) 포도당 신생합성 비율의 값 또는 값 세트(set)를 획득하는 단계; 및
    (c) 총 포도당 생성량의 값 또는 값 세트(set)를 획득하는 단계.
  129. 다음의 단계를 포함하고, 프로세서를 통해 환자의 포도당 신생합성 비율을 추산하는 방법을 수행하는 컴퓨터 프로그램 제품:
    (a) 포도당 신생합성 값 또는 값 세트(set)를 수취하는 단계;
    (b) 총 포도당 생성량의 값 또는 값 세트(set)를 수취하는 단계; 및
    (c) (a) 단계와 (b) 단계의 값을 이용한 포도당 신생합성 비율을 추산하는 단계.
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