KR20150048235A - 베어 간섭물 전극을 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립 - Google Patents

베어 간섭물 전극을 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립 Download PDF

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Abstract

체액 샘플 내의 분석물의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립("TS")은 전기 절연성 기재, 전기-절연성 기재 위에 배치되고, 분석물 작동 전극("WE"), 베어 간섭물 전극("IE") 및 공유된 카운터/기준 전극("CE")을 갖는 패턴화된 도체 층을 포함한다. TS는 또한 WE, IE 및 CE를 노출시키도록 구성된 전극 노출 슬롯을 갖는 패턴화된 절연 층("PIL"), WE 및 CE 상에 배치된 효소 시약 층, 및 패턴화된 스페이서 층("PSL")을 포함한다. PIL 및 PSL은 샘플-수용 개구를 갖는 샘플 수용 챔버를 한정한다. IE 및 CE는 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제1 전극 쌍을 구성하고, WE 및 CE는 분석물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제2 전극 쌍을 구성한다. WE와 IE는 서로 전기적으로 격리된다.

Description

베어 간섭물 전극을 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립{ELECTROCHEMICAL-BASED ANALYTICAL TEST STRIP WITH BARE INTERFERENT ELECTRODES}
본 발명은 일반적으로 의료 장치에 관한 것이며, 특히 분석 검사 스트립 및 관련 방법에 관한 것이다.
유체 샘플 내의 분석물(analyte)의 판정(예컨대, 검출 및/또는 농도 측정)은 의료 분야에서 특히 관심의 대상이다. 예를 들어, 소변, 혈액, 혈장 또는 간질액(interstitial fluid)과 같은 체액의 샘플 내의 포도당, 케톤체, 콜레스테롤, 지질단백질, 트라이글리세라이드, 및/또는 HbA1c 농도를 판정하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 판정은, 예를 들어 시각적 기술, 광도측정 기술 또는 전기화학적 기술에 기초해, 분석 검사 스트립을 사용하여 성취될 수 있다. 종래의 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 예를 들어 미국 특허 제5,708,247호 및 제6,284,125호에 기술되어 있으며, 이들 미국 특허 각각은 이에 의해 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명의 제1 태양에서, 체액 샘플 내의 분석물의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(electrochemical-based analytical test strip)이 제공되며, 이 전기화학-기반 분석 검사 스트립은 전기 절연성 기재(substrate); 전기 절연성 기재 위에 배치되고, 적어도 하나의 분석물 작동 전극, 적어도 하나의 베어 간섭물 전극(bare interferent electrode), 및 공유된 상대/기준 전극을 포함하는 적어도 하나의 패턴화된 도체 층; 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극 상에 배치된 효소 시약 층; 및 패턴화된 스페이서(spacer) 층을 포함하며, 패턴화된 스페이서 층은 샘플-수용 개구를 갖는 샘플 수용 챔버를 한정하고, 적어도 하나의 베어 간섭물 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제1 전극 쌍을 구성하며, 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 분석물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제2 전극 쌍을 구성하고, 적어도 하나의 분석물 작동 전극과 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 서로 전기적으로 격리된다.
적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 제1 베어 간섭물 전극 및 제2 베어 간섭물 전극을 포함할 수 있다.
적어도 하나의 분석물 작동 전극은 제1 분석물 작동 전극 및 제2 분석물 작동 전극을 포함할 수 있다.
분석물 작동 전극의 면적 대 베어 간섭물 전극의 면적의 비(ratio)는 대략 2.4일 수 있다.
분석물은 포도당일 수 있고, 체액 샘플은 혈액일 수 있다.
제1 전극 쌍은 체액 샘플 내의 요산에 의해 적어도 부분적으로 발생되는 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성될 수 있다.
제1 전극 쌍은 체액 샘플 내의 아세트아미노펜에 의해 적어도 부분적으로 발생되는 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성될 수 있다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립은 적어도 하나의 분석물 작동 전극, 베어 간섭물 전극 및 공유된 상대/기준 전극이 평면형 구성(planar configuration)으로 있도록 전기 절연성 기재 상에 배치된 단일의 패턴화된 도체 층을 포함할 수 있다.
적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 대면 구성(co-facial configuration)으로 있을 수 있다.
베어 간섭물 전극은 증가된 표면 활성을 위해 개질된 표면을 가질 수 있다.
본 발명의 제2 태양에서, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 적어도 하나의 간섭물을 함유하는 체액 샘플을, 효소 시약 층에 의해 덮인 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 적어도 하나의 베어 간섭물 전극을 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 적용하는 단계로서, 적어도 하나의 분석물 작동 전극과 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 서로 전기적으로 격리된, 상기 적용 단계; 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답 및 분석물 작동 전극의 비-보정된(uncorrected) 전기화학적 응답을 측정하는 단계; 알고리즘을 사용하여 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답에 기초해 분석물 작동 전극의 측정된 비-보정된 전기화학적 응답을 보정하여, 분석물 작동 전극의 보정된 전기화학적 응답을 생성하는 단계; 및 보정된 전기화학적 응답에 기초해 분석물을 판정하는 단계를 포함한다.
체액 샘플은 전혈(whole blood)일 수 있다.
적어도 하나의 간섭물은 요산일 수 있고, 보정하는 단계는 체액 샘플 내의 요산의 존재에 대해 비-보정된 전기화학적 응답을 보정할 수 있다.
적어도 하나의 간섭물은 아세트아미노펜일 수 있고, 보정하는 단계는 체액 샘플 내의 아세트아미노펜의 존재에 대해 비-보정된 전기화학적 응답을 보정할 수 있다.
알고리즘은 하기의 형태를 가질 수 있으며: I = IGE ― (α
Figure pct00001
IIE)
여기서,
I는 포도당 전극의 보정된 전류이고,
IGE는 포도당 전극의 측정된 전류이고,
IIE는 간섭 전극의 측정된 전류이고, α는 보정 계수이다.
보정 계수는 0보다 큰 양의 값을 가질 수 있다.
보정 계수는 대략 2.4일 수 있다.
베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답은 전류일 수 있고, 분석물 작동 전극의 비-보정된 전기화학적 응답은 전류일 수 있다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립은 공유된 상대/기준 전극을 추가로 포함할 수 있고, 적어도 하나의 분석물 작동 전극, 공유된 상대/기준 전극 및 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 평면형 구성으로 있다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립은 공유된 상대/기준 전극을 추가로 포함할 수 있고, 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 대향 구성(opposing configuration)으로 있다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 이루는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예를 예시하며, 상기에 제공된 개괄적인 설명 및 하기에 제공된 상세한 설명과 함께 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 단순화된 분해도이며, 이때 파선은 그것의 다양한 층들의 정렬을 나타냄.
도 2는 도 1의 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 단순화된 사시도.
도 3은 도 1의 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 패턴화된 도체 층의 단순화된 평면도.
도 4는 비제한적인 치수들이 표시되어 있는, 도 3의 패턴화된 도체 층의 일부분의 단순화된 평면도.
도 5는 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립 상에서 측정된 전류 과도(즉, 전기화학적 응답)의 그래프.
도 6a 내지 도 6c는 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답(즉, 5초 검사 시간에서의 전극 전류) 대 체액 샘플의 포도당 및 요산 농도의 그래프.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법에 있어서의 단계들을 도시하는 흐름도.
하기의 상세한 설명은 도면을 참조하여 읽어야 하며, 도면에 있어서 상이한 도면들에서의 동일한 요소는 동일한 도면 부호로 지시된다. 반드시 일정한 축척으로 작성된 것은 아닌 도면들은 오직 설명의 목적으로 예시적인 실시예를 도시하며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한으로서가 아니라 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게도 당업자가 본 발명을 제조 및 사용하는 것을 가능하게 할 것이며, 현재 본 발명을 실시하는 최선의 형태로 여겨지는 것을 비롯해, 본 발명의 몇몇 실시예, 개조, 변형, 대안 및 용도를 기술한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합체가 본 명세서에 기술된 바와 같은 그것의 의도된 목적으로 기능하는 것을 허용하는 적합한 치수 허용오차를 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 실시예에 따른 체액 샘플(예를 들어, 전혈) 내의 (포도당과 같은) 분석물의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립은 전기 절연성 기재, 전기-절연성 기재 위에 배치된 적어도 하나의 패턴화된 도체 층을 포함하며, 이때 패턴화된 도체 층(들)은 분석물 작동 전극, 베어 간섭물 전극 및 공유된 상대/기준 전극을 갖는다. 전기화학-기반 분석 검사 스트립은 또한 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극 상에 배치된(그러나, 베어 간섭물 전극 상에는 배치되지 않음) 효소 시약 층, 및 패턴화된 스페이서 층을 포함한다. 또한, 패턴화된 스페이서 층은 샘플-수용 개구를 갖는 샘플-수용 챔버를 한정한다. 더욱이, 베어 간섭물 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제1 전극 쌍을 구성하고, 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 분석물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제2 전극 쌍을 구성한다. 더욱이, 작동 전극 및 베어 간섭물 전극은 서로 전기적으로 격리된다(즉, 전기 절연성 기재 상에서 물리적으로 분리됨).
베어 간섭물 전극(들), 분석물 작동 전극(들) 및 공유된 상대/기준 전극은 적합한 평면형 구성 또는 적합한 대면(co-facial)(즉, 대향) 구성으로 구성될 수 있다. 전형적인 그러나 비제한적인 평면형 구성에서, 전기 절연성 기재 상에 배치된 단일의 패턴화된 도체 층이 전술된 전극들 모두를 포함한다. 그러한 평면형 구성에서, 분석물 작동 전극, 베어 간섭물 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 전기 절연성 기재의 표면 상에 단일 평면 내에 있다. 전형적인 그러나 비제한적인 대면 구성에서, 분석물 작동 전극과 공유된 상대/기준 전극은, 예를 들어 분석물 작동 전극이 전기 절연성 기재 층 상에 배치되고 공유된 상대/기준 전극이 전기 절연성 기재 층 위에 있는 층의 밑면 상에 배치되는 상태로, 대향 관계에 있다.
용어 "베어 간섭물 전극"은 그것의 표면 상에 또는 간섭물 전극에 작동 근접(close operative vicinity)하게 어떠한 전기화학적 활성 실재물(entity)(즉, 화학 실재물이 전기화학 반응을 겪어, 예를 들어 효소 또는 매개물질(mediator)과 같은 간섭물 전극에서 응답을 발생시킬 수 있음)도 없는 간섭물 전극을 말함에 유의한다. 그러나, 베어 간섭물 전극은, 원하는 경우, 베어 간섭물 전극의 표면 활성을 증가시키기 위해, 예를 들어 적합한 플라즈마 처리에 의해 개질된 표면을 가질 수 있다. 용어 "전극 쌍"은 원하는 전기화학적 응답 선형성, 민감성 및 범위를 제공하도록 구성된 2개의 전극을 말함에 또한 유의한다. 이 점에 있어서, 제2 전극 쌍 중의 공유된 상대/기준 전극 및 분석물 작동 전극의 면적들은, 제2 전극 쌍의 전기화학적 응답이 공유된 상대/기준 전극의 면적에 의해 제한되지 않도록 사전결정된다. 더욱이, 제1 전극 쌍 중의 공유된 상대/기준 전극 및 베어 간섭물 전극의 면적들이 또한, 제1 전극 쌍의 전기화학적 응답이 공유된 상대/기준 전극의 면적에 의해 제한되지 않도록 사전결정되어야 한다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립의 판정 정확도는 간섭물(즉, 작동 전극에서의 "간섭" 전기화학적 응답(예를 들어, 간섭 전류)의 발생으로 인해 판정을 좌절시키는 체액 샘플 내의 물질) 때문에 악화될 수 있다. "간섭" 전기 신호는 목표 분석물(예를 들어, 포도당)이 관여되는 효소 반응으로부터는 발생되지 않기 때문에, 검사 결과는 보통 잘못된 높은 분석물 농도 측정값으로 이어진다. 요산, 아스코르브산 및 아세트아미노펜은 체액 샘플 내의 포도당의 전기화학-기반 판정에 있어서 일반적인 간섭물이다. 본 발명에 따른 다양한 실시예에서, 간섭 물질의 영향은, 적어도 하나의 베어 간섭물 전극을 사용해 간섭 전기화학적 응답을 측정하고, 이어서 알고리즘을 사용해 분석물 작동 전극에서의 측정된 전기화학적 응답에의 간섭 물질의 기여를 보상함으로써 분석물 작동 전극으로부터의 측정된 전기화학적 응답을 보정하는 것에 의해 완화된다. 이 점에 있어서, 용어 "베어"는 전극의 표면 상에 어떠한 매개물질 또는 효소도 존재하지 않음을 말한다.
본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 예를 들어 (i) 베어 간섭물 전극이 목표한 개별 간섭물만이 아니라 다수의 관련 간섭물에 대한 직접적인 전기화학적-응답을 생성하고; (ii) 간섭물 전극이 분석물 작동 전극(들) 및 공유된 상대/기준 전극을 형성하는 데 사용되는 것과 동일한 전도성 층으로부터 형성될 수 있어, 제조 공정을 단순화시키고 비용을 절감할 수 있으며; (iii) 베어 간섭물 전극(들)이 분석물 작동 전극(들)으로부터 물리적으로 분리되기 때문에, 베어 간섭물 전극(들)이 분석물 작동 전극(들)의 성능(예를 들어, 민감성, 선형성, 안정성, 정확성 등)에 대한 어떠한 불이익한 위험도 제공하지 않는다는 점에서 유익하다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 단순화된 분해도이며, 이때 파선은 그것의 다양한 층들의 정렬을 나타낸다. 도 2는 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 단순화된 사시도이다. 도 3은 도 1의 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 패턴화된 도체 층의 단순화된 평면도이다. 도 4는 도 3의 패턴화된 도체 층의 일부분의 단순화된 평면도이다.
도 1 내지 도 4를 참조하면, 체액 샘플(예를 들어, 전혈 샘플) 내의 (포도당과 같은) 분석물의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)은 전기-절연성 기재(110), 패턴화된 도체 층(120), 전극 노출 슬롯(132)을 그 내에 갖는 패턴화된 절연 층(130), 효소 시약 층(140), 패턴화된 스페이서 층(150), 패턴화된 친수성 층(160), 및 상부 층(170)을 포함한다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 전기-절연성 기재(110), 패턴화된 도체 층(120)(이는 제1 베어 간섭물 전극(120a), 제2 베어 간섭물 전극(120b), 공유된 상대/기준 전극(120c), 제1 분석물 작동 전극(120d) 및 제2 분석물 작동 전극(120e)을 포함함, 특히 도 3 및 도 4 참조), 패턴화된 절연 층(130), 효소 시약 층(140), 패턴화된 스페이서 층(150), 패턴화된 친수성 층(160) 및 상부 층(170)의 배치 및 정렬은, 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100) 내에 샘플-수용 챔버가 형성되게 하도록 된다. 전술된 전극에 추가해, 패턴화된 도체 층(120)은 또한 복수의 전기 트랙(track)(122a 내지 122e) 및 전기 접속 패드(124a 내지 124e)를 포함하며, 이때 전기 접속 패드는 관련 검사 계측기와 작동가능하게 전기 접촉하도록 구성된다(특히 도 3 참조).
전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)이 2개의 베어 간섭물 전극 및 2개의 분석물 작동 전극을 포함하는 것으로 묘사되지만, 본 발명의 실시예를 포함한 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 실시예는 임의의 적합한 수의 베어 간섭물 전극 및 분석물 작동 전극을 포함할 수 있다. 그러나, 2개의 베어 간섭물 전극의 포함은 이들 베어 간섭물 전극 각각의 전기화학적 응답들의 유익한 비교가, 베어 간섭물 전극에는 본질적으로 결함이 없다는 것 및 전기화학적 응답은 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 적절한 사용의 결과이다는 것을 검증하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 2개의 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답들 사이의 절대 바이어스 또는 2개의 전기화학적 응답의 비가 검증 목적을 위해 사전결정된 임계치와 비교될 수 있다.
제1 베어 간섭물 전극(120a), 제2 베어 간섭물 전극(120b), 공유된 상대/기준 전극(120c), 제1 분석물 작동 전극(120d), 및 제2 분석물 작동 전극(120e)뿐만 아니라, 패턴화된 도체 층(120)의 나머지는, 예를 들어 금, 팔라듐, 백금, 인듐, 티타늄-팔라듐 합금, 및 전기 전도성 흑연 재료를 비롯한 전기 전도성 탄소계 재료를 포함한 임의의 적합한 재료(들)로 형성될 수 있다. 패턴화된 도체 층(120)에 대한 예시적인 그러나 비제한적인 재료는 듀폰(DuPont) 7240 스크린 인쇄가능 중합체 탄소 도체(Screen Printable Polymeric Carbon Conductor)로 구매가능한 스크린-인쇄가능 전도성 잉크이다.
도 4를 참조하면, 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 다양한 전극에 대한 예시적인 비제한적 치수 및 이들 사이의 간격은 다음과 같다: L = 4.82 mm; DE1 및 DE2 = 0.20 mm; RE = 0.96 mm; WE1 및 WE2 = 0.48 mm; S1 = 1.5 mm; S2 = 0.60 mm; S3 및 S4 = 0.20 mm.
본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립에서, 베어 간섭물 전극과 공유된 상대/기준 전극(예를 들어, 도 4에서 치수 S2) 사이의 간격은, 효소 시약 층 내의 전기화학적 활성 실재물이, 예를 들어 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 작동가능한 사용 동안 확산 또는 체액 샘플 유동에 의해 베어 간섭물 전극의 표면으로 이동하지 못하도록 사전결정된다. 따라서, 이러한 간격은 효소 시약 층 및 그 내의 전기화학적 활성 실재물의 수화, 용해 및 확산 특성, 검사 지속시간, 및 점도 및 온도와 같은 체액 샘플의 특성을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
사용 동안, 체액 샘플이 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)에 적용되고 그의 샘플-수용 챔버로 전달되어서, 제1 베어 간섭물 전극(120a), 제2 베어 간섭물 전극(120b), 공유된 상대/기준 전극(120c), 제1 분석물 작동 전극(120d) 및 제2 분석물 작동 전극(120e)과 작동식으로 접촉한다.
전기-절연성 기재(110)는, 예를 들어 유리 기재, 세라믹 기재, 나일론 기재, 폴리카르보네이트 기재, 폴리이미드 기재, 폴리비닐 클로라이드 기재, 폴리에틸렌 기재, 폴리프로필렌 기재, 글리콜화된 폴리에스테르(PETG) 기재, 또는 폴리에스테르 기재를 포함한 당업자에게 공지된 임의의 적합한 전기-절연성 기재일 수 있다. 전기-절연성 기재 재료의 예시적인 그러나 비제한적인 예는 듀폰으로부터 멜리넥스(Melinex) ST328로 구매가능한 폴리에스테르 시트 재료이다. 전기-절연성 기재는, 예를 들어 약 5 mm의 폭 치수, 약 27 mm의 길이 치수 및 약 0.5 mm의 두께 치수를 포함한 임의의 적합한 치수를 가질 수 있다.
전기-절연성 기재(110)는 취급의 용이함을 위해 스트립에 구조물을 제공하며, 또한 후속 층들(예를 들어, 패턴화된 도체 층)의 적용(예를 들어, 인쇄 또는 침착)을 위한 베이스(base)로서의 역할을 한다. 본 발명의 실시예에 따른 분석 검사 스트립에 채용되는 패턴화된 도체 층들은 임의의 적합한 형상을 취할 수 있으며, 예를 들어 금속 재료 및 전도성 탄소 재료를 포함한 임의의 적합한 재료로 형성될 수 있음에 유의해야 한다.
패턴화된 절연 층(130)의 전극 노출 슬롯(132)은 패턴화된 도체 층(120)의 전극을 노출된 상태로 두도록 구성된다. 절연 층은 임의의 유전 재료(dielectric material), 예를 들어 스크린-인쇄가능 중합체-기반 절연 잉크로 형성될 수 있다. 그러한 스크린-인쇄가능 절연 잉크는 미국 매사추세츠주 웨어햄 소재의 에르콘(Ercon)으로부터 에르콘 E6110-116 제트 블랙 인슐레이어 잉크(Jet Black Insulayer ink)로 구매가능하다.
패턴화된 스페이서 층(150)은 높이가 110 마이크로미터 내지 150 마이크로미터의 범위이고 폭이 1.0 mm 내지 1.5 mm의 범위인 샘플-수용 챔버를 한정한다. 패턴화된 스페이서 층(150)은 패턴화된 도체 층(120)의 전극을 노출된 상태로 두도록 구성되며, (i) 사전-형성된 양면 접착 테이프(예를 들어, 테이프 스페셜리티즈 엘티디(Tape Specialities Ltd)로부터 구매가능한 ETT 비타 톱 테이프(Vita Top Tape))로부터, (ii) 접착제 층을 직접 침착(예를 들어, 스크린-인쇄)시킴으로써(예를 들어, 테이프 스페셜리티즈 엘티디.로부터의 A6435 스크린 인쇄가능 접착제(Screen Printable Adhesive)와 같은 접착 잉크를 스크린-인쇄함으로써), 또는 영국 스태포드셔 탬워스 소재의 아폴로 어드헤시브즈(Apollo Adhesives)로부터 구매가능한 스크린-인쇄가능 감압 접착제로부터 생성될 수 있다. 도 1의 실시예에서, 패턴화된 스페이서 층(150)은 샘플-수용 챔버의 외측 벽을 한정한다.
도 1 내지 도 4의 실시예에서, 패턴화된 친수성 층(160)은 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 사용 동안 통기구(air vent)로서의 역할을 하는, 1.0 mm 폭의 간극(162)을 갖는다. 패턴화된 친수성 층은, 원하는 경우, 샘플-수용 챔버 내의 체액 샘플의 유동이 검사시에 관찰될 수 있도록 투명할 수 있다. 친수성 층(160)은, 예를 들어 유체 샘플(예를 들어, 전혈 샘플)에 의한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 습윤 및 충전을 촉진하는 친수성 특성을 갖는 투명 필름일 수 있다. 그러한 투명 필름은, 예를 들어 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 쓰리엠(3M)으로부터 구매가능하다.
비-전기 전도성 상부 층이 (예를 들어, 접착에 의해) 스페이서의 외측 면(side)에 부착되어 스페이서와 함께 통기구를 형성한다. 그것은 플라스틱 시트/필름과 같은 임의의 전기 절연성 재료로 제조될 수 있다. 이상적으로는, 그것은 샘플-수용 챔버 내의 유체 샘플 이동의 가시화를 허용하도록 투명하다. 예시적인 상부 층은 (테이프 스페셜리티즈 엘티디로부터의) 울트라 플러스 톱 테이프(Ultra Plus Top Tape)이다.
원하는 경우, 패턴화된 스페이서 층(150), 패턴화된 친수성 층(160) 및 상부 층(170)은 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 조립 전에 단일 구성요소로 통합될 수 있다. 그러한 통합된 구성요소는 또한 엔지니어드 톱 테이프(Engineered Top Tape, ETT)로 지칭된다.
효소 시약 층(140)은 임의의 적합한 효소 시약을 포함할 수 있으며, 이때 효소 시약의 선택은 판정될 분석물에 좌우된다. 예를 들어, 포도당이 혈액 샘플에서 판정되어야 하는 경우, 효소 시약 층(140)은 기능적 작동에 필요한 다른 성분과 함께 포도당 산화효소 또는 포도당 탈수소효소를 포함할 수 있다. 효소 시약 층(140)은, 예를 들어 포도당 산화효소, 시트르산삼나트륨, 시트르산, 폴리비닐 알코올, 하이드록실 에틸 셀룰로오스, 페리시안화칼륨, 소포제, 실리카, PVPVA, 및 물을 포함할 수 있다. 일반적으로 효소 시약 층 및 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 관한 추가의 상세사항이 미국 특허 제5,708,247호, 제6,241,862호 및 제6,733,655호에 있으며, 이들 미국 특허의 내용은 이에 의해 참고로 완전히 포함된다. 효소 시약 층(140)은 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극을 완전히 덮지만, 베어 간섭물 전극 상에는 배치되지 않는다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)은, 예를 들어 전기-절연성 기재(110) 상에의, 패턴화된 도체 층(120), 패턴화된 절연 층(130), 효소 시약 층(140), 패턴화된 스페이서 층(150), 친수성 층(160) 및 상부 층(170)의 순차적 정렬 형성(sequential aligned formation)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 스크린 인쇄, 포토리소그래피, 포토그라비어, 화학 증착 및 테이프 라미네이션 기술을 포함한, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 기술이 그러한 순차적 정렬 형성을 성취하는 데 사용될 수 있다.
도 5는 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립 상에서 측정된 전류 과도(즉, 전기화학적 응답)의 그래프이다. 도 6a 내지 도 6c는 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 간섭물 전극의 전기화학적 응답(즉, 5초 검사 시간에서의 전극 전류) 대 체액 샘플의 포도당 및 요산 농도의 그래프이다. 본 발명의 실시예에 따른 베어 간섭물 전극(들)을 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 유익한 특성 및 사용이 명백하며, 하기에 논의되고 도 5 및 도 6a 내지 도 6c에 도시된 검사 결과를 통해 기술된다.
도 5를 참조하면, 실험 목적을 위해, 단일의 베어 간섭물 전극(간섭 전극으로도 지칭됨)과 하나의 포도당 분석물 작동 전극을, 본질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 공유된 상대/기준 전극과 개별적으로 결합하여, 간섭물 측정 및 포도당 측정을 위한 2개의 전극 쌍을 각각 형성하였다. 검사 계기를 사용해 2개의 전극 쌍의 측정 전류를 기록하였으며, 이때 0.4 V 전위를 5초 내내 인가하였다(즉, 포이즈 지연(poise delay)을 채용하지 않음).
본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 스트립들의 하나의 배치(batch) 및 2명의 헌혈자의 인간 혈액 샘플을 추가의 실험에 대해 사용하였다. 헌혈자 1 및 헌혈자 2로부터의 혈액 샘플은 Hct 값이 각각 41.3% 및 41.8%였다. 샘플 조작(즉, 요산 및 포도당 스파이킹(spiking)) 전의 헌혈자 1 및 헌혈자 2 혈액 샘플들의 요산 농도는 각각 5.97 mg/dL 및 5.42 mg/dL였다.
도 5는 전기화학-기반 분석 검사 스트립 상의 두 유형의 전극 쌍의 전형적인 측정 과도를 도시하고 있다. 베어 간섭 전극의 기록된 전류 신호는 5초 측정 내내 포도당 분석물 작동 전극의 것보다 다 낮은데, 그 이유는 혈액에 노출된 표면적에 있어서의 그들의 차이(특히, 도 4 참조) 및 그들의 상이한 표면 특성(즉, 베어 간섭물 전극, 및 효소 시약 층이 덮여 있는 분석물 작동 전극) 때문이다.
헌혈자 1 혈액 샘플을 사용한 검사에 대해, 도 6a, 도 6b 및 도 6c는 간섭물 전극의 5초 전류 대 요산 농도 및 YSI 혈장 포도당 농도의 3쌍의 플롯(plot)들을, 각각 3개의 상이한 포도당 농도 범위에서 도시하고 있다(각 쌍의 플롯들은 동일한 세트의 전류 데이터를 사용함으로써 작성되지만, 혈액의 2개의 상이한 성분의 농도에 대해 플로팅됨). 도면들에서의 YSI 포도당 농도 값들은 옐로우 스프링스(Yellow Springs)(미국 오하이오주 소재)로부터 구매가능한 YSI 2300 스탯 플러스 포도당 분석기(STAT Plus Glucose Analyzer)를 사용해 획득된, 혈액 샘플로부터 작성된 혈장의 4개의 포도당 측정값들의 평균이다.
도 6a 내지 도 6c는 베어 간섭물 전극의 전류 전기화학적 응답과 요산 농도 사이의 양호한 선형 상관(linear correlation)을 나타내는 반면, 전류는 포도당 농도 증가에 따라 증가하지 않음을 나타낸다. 이들 결과는 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답에 있어서의 증가는 주로 간섭물(요산)의 증가된 농도로 인한 것이고 포도당으로부터의 기여는 무시해도 될 정도임을 나타낸다.
추가 실험은 간섭물인 요산 및 아세트아미노펜의 존재하에서의 포도당 판정의 정확도가 측정된 5초 전류 전기화학적-응답에 하기의 알고리즘을 적용하는 것과 함께 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 사용에 의해 크게 개선됨을 보여주었다: [식 1]
I = IGE ― (α
Figure pct00002
IIE)
여기서,
I는 포도당 전극의 보정된 전류이고,
IGE는 포도당 전극의 측정된 전류이고,
IIE는 간섭물 전극의 측정된 전류이고,
α는 스트립 설계(예를 들어, 두 전극의 크기, 포도당 전극의 시약 층 등) 및 측정 셋업(예를 들어, 두 전극에 대한 인가된 전위, 두 전극의 측정 시간 등)에 좌우되는 0이 아닌 양의 보정 계수이다.
이들 실험의 목적을 위해, 2.4의 α 값(즉, 포도당 분석물 작동 전극 대 베어 간섭 전극의 표면적 비)을 채용하였다.
식 1은 간섭 전극 및 포도당 전극의 측정된 전류를 사용함으로써 간섭이 보상될 수 있는 방식에 대한 비제한적인 예이다. 일단 본 발명을 알게 되면, 당업자는 측정 정확도 개선의 이익을 위해 다른 알고리즘을 개발할 수 있다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 체액 샘플 내의 분석물(예를 들어, 포도당)을 판정하기 위한 방법(700)에 있어서의 단계들을 도시하는 흐름도이다. 방법(700)의 단계(710)에서, 적어도 하나의 간섭물(예를 들어, 요산 및/또는 아세트아미노펜 및/또는 아스코르브산)을 함유하는 체액 샘플이, 효소 시약 층에 의해 덮인 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 적어도 하나의 베어 간섭물 전극을 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 적용된다. 또한, 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 서로 전기적으로 격리되어 있다.
단계(720)에서, 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답(예를 들어, 전기화학적 응답 전류) 및 분석물 작동 전극의 비-보정된 전기화학적 응답(예를 들어, 비-보정된 전기화학적 응답 전류)이 측정된다. 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답은 분석물 작동 전극의 비-보정된 전기화학적 응답의 측정과 연속적이거나, 병렬적이거나, 중첩 방식의 것일 수 있다. 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답을 측정하기 위한 인가된 전위는 분석물 작동 전극의 비-보정된 전기화학적 응답을 측정하기 위해 인가된 것(예를 들어, 0.4 V)과 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 실시예에 의한 체액 샘플 내의 포도당의 판정에 있어서, 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답(예를 들어, 전류)은 주로 체액 샘플(예를 들어, 전혈 샘플) 내의 간섭물(예를 들어, 요산, 아스코르브산 등)의 직접적 산화로부터 비롯되는 반면, 분석물(포도당) 작동 전극의 비-보정된 전기화학적 응답 측정 전류는 주로 포도당 및 간섭물 둘 모두가 관여되는 산화환원 반응으로부터 유래함에 유의한다.
후속적으로, 분석물 작동 전극의 측정된 비-보정된 전기화학적 응답이 알고리즘(예를 들어, 하기에 기술되는 식 1)을 사용하여 베어 간섭물 전극의 측정된 전기화학적 응답에 기초해 보정되어 분석물 작동 전극의 보정된 전기화학적 응답을 생성한다(도 7의 단계(730) 참조).
분석물 작동 전극의 비-보정된 전기화학적 응답 및 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답이 둘 모두가 전류인 경우, 보정된 전기화학적 응답(또한 전류)은 하기의 알고리즘을 사용해 본 발명에 따른 방법에서 계산될 수 있다:
I = IGE ― (α
Figure pct00003
IIE)
여기서,
I는 포도당 전극의 보정된 전류이고,
IGE는 포도당 전극의 측정된 비-보정된 전류이고,
IIE는 간섭 전극의 측정된 전류이고,
α는, 스트립 설계(예를 들어, 두 전극의 크기, 포도당 전극의 시약 층 등)에 좌우되고, 또한 원하는 경우 임상 데이터에 기초해 경험적으로 또는 반-경험적으로 결정될 수 있는 0이 아닌 양의 보정 계수이다.
단계(740)에서, 분석물이 보정된 전기화학적 응답에 기초해 판정된다.
측정, 보정 및 판정 단계(즉, 단계(720, 730, 740))는, 원하는 경우, 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 대한 작동적 전기 접속을 형성하도록 구성된 적합한 관련된 검사 계측기를 사용해 수행될 수 있다.
일단 본 발명을 알게 되면, 당업자는 방법(700)이 본 명세서에서 설명되고 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 기술, 이익 및 특징 중 임의의 것을 포함하도록 용이하게 수정될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예들이 본 명세서에 도시되고 기술되었지만, 그러한 실시예들은 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 많은 변형, 변경, 및 대체가 이제 본 발명으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 떠오를 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시함에 있어서 채용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기의 특허청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내의 장치 및 방법이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 체액 샘플 내의 분석물(analyte)의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(electrochemical-based analytical test strip)으로서, 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립은,
    전기 절연성 기재(substrate);
    상기 전기 절연성 기재 위에 배치되고,
    적어도 하나의 분석물 작동 전극,
    적어도 하나의 베어 간섭물 전극(bare interferent electrode), 및
    공유된 상대/기준 전극을 포함하는 적어도 하나의 패턴화된 도체 층;
    상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 상기 공유된 상대/기준 전극 상에 배치된 효소 시약 층; 및
    패턴화된 스페이서(spacer) 층을 포함하며,
    상기 패턴화된 스페이서 층은 샘플-수용 개구를 갖는 샘플 수용 챔버를 한정하고,
    상기 적어도 하나의 베어 간섭물 전극 및 상기 공유된 상대/기준 전극은 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제1 전극 쌍을 구성하며,
    상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 상기 공유된 상대/기준 전극은 분석물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성된 제2 전극 쌍을 구성하고,
    상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극과 상기 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 서로 전기적으로 격리된, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 제1 베어 간섭물 전극 및 제2 베어 간섭물 전극을 포함하는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극은 제1 분석물 작동 전극 및 제2 분석물 작동 전극을 포함하는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물 작동 전극의 면적 대 상기 베어 간섭물 전극의 면적의 비(ratio)가 대략 2.4인, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물은 포도당이고 상기 체액 샘플은 혈액인, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 전극 쌍은 상기 체액 샘플 내의 요산에 의해 적어도 부분적으로 발생되는 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성되는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 전극 쌍은 상기 체액 샘플 내의 아세트아미노펜에 의해 적어도 부분적으로 발생되는 간섭물 전기화학적 응답을 측정하도록 구성되는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극, 베어 간섭물 전극 및 공유된 상대/기준 전극이 평면형 구성(planar configuration)으로 있도록 상기 전기 절연성 기재 상에 배치된 단일의 패턴화된 도체 층을 포함하는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 대면 구성(co-facial configuration)으로 있는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베어 간섭물 전극은 증가된 표면 활성을 위해 개질된 표면을 갖는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  11. 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법으로서,
    적어도 하나의 간섭물을 함유하는 체액 샘플을, 효소 시약 층에 의해 덮인 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 적어도 하나의 베어 간섭물 전극을 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 적용하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극과 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 서로 전기적으로 격리된, 상기 적용 단계;
    상기 베어 간섭물 전극의 전기화학적 응답 및 상기 분석물 작동 전극의 비-보정된(uncorrected) 전기화학적 응답을 측정하는 단계;
    알고리즘을 사용하여 상기 베어 간섭물 전극의 상기 전기화학적 응답에 기초해 상기 분석물 작동 전극의 상기 측정된 비-보정된 전기화학적 응답을 보정하여, 상기 분석물 작동 전극의 보정된 전기화학적 응답을 생성하는 단계; 및
    상기 보정된 전기화학적 응답에 기초해 상기 분석물을 판정하는 단계를 포함하는, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 체액 샘플은 전혈(whole blood)인, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 간섭물은 요산이고, 상기 보정하는 단계는 상기 체액 샘플 내의 요산의 존재에 대해 상기 비-보정된 전기화학적 응답을 보정하는, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 간섭물은 아세트아미노펜이고, 상기 보정하는 단계는 상기 체액 샘플 내의 아세트아미노펜의 존재에 대해 상기 비-보정된 전기화학적 응답을 보정하는, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알고리즘은 하기 형태를 가지며:
    I = IGE ― (α
    Figure pct00004
    IIE)
    여기서,
    I는 상기 포도당 전극의 보정된 전류이고,
    IGE는 상기 포도당 전극의 측정된 전류이고,
    IIE는 상기 간섭 전극의 측정된 전류이고,
    α는 보정 계수인, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 보정 계수는 0보다 큰 양의 값을 갖는, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 보정 계수는 대략 2.4인, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베어 간섭물 전극의 상기 전기화학적 응답은 전류이고, 상기 분석물 작동 전극의 상기 비-보정된 전기화학적 응답은 전류인, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립은 공유된 상대/기준 전극을 추가로 포함하고, 상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극, 공유된 상대/기준 전극 및 적어도 하나의 베어 간섭물 전극은 평면형 구성으로 있는, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립은 공유된 상대/기준 전극을 추가로 포함하고, 상기 적어도 하나의 분석물 작동 전극 및 공유된 상대/기준 전극은 대향 구성(opposing configuration)으로 있는, 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법.
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