KR20150040355A - 피페리디늄 4급 염들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물과 약학 조성물이고, 상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물을 포함한다. 이들 산물은 뇌가 아니라 말초에 작용하는 비선택적 무스카린 아세트콜린 수용체 길항제이다.

Description

피페리디늄 4급 염들{PIPERIDINIUM QUATERNARY SALTS}
본 발명은 신규한 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물 (l-alkyl-l-methyl-4-[(2,2-diphenyl-2-propoxy)acetoxy] piperidinium halides)에 관한 것이고, 활성 성분으로서 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 뇌가 아닌 말초에 작용하는, 무스카린 아세틸콜린 수용체(muscarinic acetylcholine receptor, mAChR)의 비선택 길항제인, 알킬프로피베리늄 할로겐화물에 관한 것이다.
1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물은 mAChR 아형 M1-M5의 친화성을 가진 비선택 말초 항콜린제이다. 이것은 최근에 과활동성 방광에 의해 또는 척수 손상에 의해 야기되는 비뇨기 장애를 가진 사람들을 치료하는 데 사용되고 있다. 그 것은 방광 근육의 연축을 방지하여 요실금의 에피소드를 감소하거나 방광 연축이 야기할 수 있는 참지못함을 감소시킨다.
프로피베린 염산염은 일일 2회 급속 방출을 위해 투여되는 15-mg 정으로 가용되거나, 일일 1회 투여되는 30-mg 방출 제어형 캡슐로 가용되어, 프로피베린 염산염 활성 성분이 위 표시에서 30 mg의 일일 권장 투여량으로 투여된다. 그러나 프로피베린과 같은 항콜린제는 일련의 다른 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
만성폐쇄폐병(COPD)과 천식에서, 콜린성 기전은 공기흐름을 제한하는 증가된 기관지 수축과 점액 분비에 기여한다(Buels KS, Fryer AD. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208,:317-41).
상피로부터 기인하는 암과 내피암에서, 성장을 자극하는 무스카린 작용제의 가능성이 흑색종, 췌장함, 유방암, 난소암, 전립선과 뇌 암을 위하여, 보여져 왔고, 이는 M3 길항제도 이들 종량의 성장을 억제하는 것임을 제시하고 있다(Spindel ER. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 451-468).
피부를 감싸고, 구강과 질 점액층을 피복하는 중층 상피는 ACh를 합성하고, 분비하고, 저급화하는 각질세포에 포함되고, 니코틴 수용체는 그들의 전개과정의 각 단계에서 mAChRs의 아형(subtypes)의 독특한 조합을 발현한다. 프로피베린 염산염과 같은 mAChRs를 억제하는 약물은 악성 상처, 피부점막계 암, 및 다양한 자가면역 및 염증성 질환을 앓는 환자를 치료하는 잠재력을 가지고 있다.
국소 필로카르핀을 가진 물집증 병변의 성공적인 치료와 체계적인 아스트로핀 치료로 인한 건성 병변의 소실은 그러한 치료적 접근이 유용함을 설명한다(Grando S. A. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 429-450).
프로피베린 염산염의 특성을 가진 항콜린제는 또한 타액과다(sialorrhea)의 치료((Arbouw M.E. et al. Neurology. 2010 Apr 13;74/15,: 1203-1207) 및 미네에르병(Meniere's disease)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 프로피베린 염산염의 특성을 가진 항콜린제는 아세틸콜린에스테르분해효소 억제제(AChEIs)의 말초 투여 제한의 부작용을 길항하고, 그리하여 알츠하이머형 치매(Alzheimer-type dementia), 외과수술후 섬망, 경도인식장애(Mild Cognitive Impairment, MCI) 및 관련 중추신경계(CNS) 저콜린성 증후군의 치료에 AChEIs의 고효율의 투여 및 유효투여량의 사용을 가능하게 한다.
본 발명은 CNS 유해사례들이 mAChR 길항제와 특별한 관련성이 있고 무스카린 수용체가 CNS에 중용하며, 기억, 불면, 문제해결, 자극 및 반응 과정에 중요한 역할을 한다는 사실을 관찰하는 것에서 유래된다. 그러나 놀랍게도 전통적으로 인식장애는 무스카린 수용체 길항제로써 치료적 시도에 평가되지 않았다(Kessler et al, 2011; Plos One, Vol. 6, Issue 2, e26728, February 2011-www.plosone.org)에서 검토됨). Yet, Perry 등(2003)은 알츠하이머병(AD)의 발생증가가 만성 항무스카린 치료가 AD의 위험을 증가시키거나 AD 발병기전을 가속시킬 수 있다는 사실의 관련성을 높이는 파킨슨병을 가진 환자에 mAChR 길항제의 장시간 노출에 관련된다는 것을 발견하였다. 뇌에서 콜린 작용의 길항성은 인식작용의 감소를 초래하는 것으로 알려져 왔고, 치매를 촉진할 수 있다(Paquette et al, 2011). 또한 알츠하이머병의 병리학의 쥐 tauopathy 모델에서, 뇌의 무스카린 수용체의 길항성이 신경변성 과정을 증폭하고 염증을 증가한다고 알려졌다(Yoshiyama et al, 2012).
비록 프로피베린 염산염이 본질적으로 말초적으로 작용하는 항콜린제이라고 하더라도, 고용량의 프로피베린 염산염의 투여가 필요한 경우에 어떤 우려가 일어날 수 있다.
그리하여, 본 발명은 프로피베린 염산염보다 훨씬 더 적은 친지질성을 가지고, 그 결과 BBB를 교차하지 않는 프로피베린의 새로운 4급염을 제공한다.
놀랍게도, 프로피베린의 4급화는 무스카린 수용체와의 친밀성의 손실에 관련되지 않고; 반대로 신규한 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물(알킬프로피베리리늄 할로겐화물)은 프로피베린 염산염과 동일한 mAChR 서브타입 M1-M5의 친밀성을 가짐을 보여준다.
본 발명은 아래 화학식 I을 가지는 신규한 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 X는 염소(Cl), 브롬(Br), 및 요오드(I)으로 구성된 군에서 선택된 할로겐이고, Alk는 (C1-C4)알킬기이다.
유리하게는, Alk는 에틸, 프로필, 이소프로필,n-부틸 혹은 바람직하게는 메틸이다.
이들 4급 염들은 특히 과활동성 방광 증후군(OABS),만성폐쇄폐병(COPD), 및 천식의 치료를 위해 적용되고, 또한 위에서 언급한 질병들의 치료에 유용하다. 그 것들은 적어도 프로피베린, 염산염과 같은 항콜린제만큼 활성적이고, 그러나 정확한 말초 작용을 가진다.
본 발명의 상기 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물은 1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리딘 (프로피베린염)을 화학식 Alk의 화합물과 반응시켜 제조되고, 상기 Alk 및 X는 위에서 정의된 바와 같다.
프로피베린염 출발물질은 국제출원공개 WO 2011/114195호에 기재된 미가공 생성물(crude product)로서 또는 쉽게 가용할 수 있고 또한 DD 106643, CN 1285348, CN 102218063(A) KR 2005-0011138, KR 2005-0011139, KR20110111782(A) 또는 전기 WO 2011/114195에 기재된 예들에서 얻어질 수 있는 상업 제품인 프로피베린 염산염의 가수분해에 의해 획득될 수 있다.
본 발명에 따른 전형적인 공정은 출발물질로서 프로피베린 염산염을 사용하고 다음의 단계를 포함한다:
(a) 프로피베린 염산염의 수성 현탁액을 무기염으로서 처리하고 유기용매로부터 추출과 유기용매의 증발에 의해 상기 미가공 프로피베린염을 회수하는 단계; 그리고
(b) 상기 잔류물을 알콜 용액안안에서 (C1-C4)알킬 할로겐화물로써 처리하고, 침전하는 상기 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물을 분리하는 단계.
상기 단계 (a)는 물속에 프로피베린 염산염을 현탁하고, 알칼리 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼슘을 첨가한다. 이 반응은 순간적이다. 상기 혼합물에 존재하는 프로피베린염은 유기용매에서 추출 및 상기 유기용매의 증발에 의해 회수되고, 상기 유기용매는 톨우엔 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르;일 수 있다.
상기 단계 (a)에서, 미가공 프로피베린염으로 이루어진 잔류물은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜용매에 용해된다. 상기 용액은 식 Alk-X의 알킬 할로겐화물의 계산된 양으로 첨가되고 침전이 완료될 때까지 반응시켜, 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물이 여과에 의해 분리되게 한다. 상기 알킬 할로겐화물 반응제는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 알킬할라이드, 바람직하게는 메틸 클로라이드, 메틸 브로마이드 또는 메틸 요오드화물과 같은 (C1-C4)알킬 할로겐화물이다. 상기 반응은 상기 알킬 할로겐화물이 메틸 클로라이드, 메틸 브로마이드 또는 메틸 요오드화물인 경우, 15 내지 40℃ 사이의 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃ 사이의 온도에서 수행된다. 통상적으로, 상기 4급염 형성 반응은 10-24시간 후에 완료되고, 순수한 최종 생성물은 여과와 알콜로써 세척에 의해 분리된다.
본 발명에 따르면, 상기 출발 프로피베린염의 미가공 생성물은 DD106643, CN1285348, CN102218063(A), KR2005-0011138, KR2005-0011139, KR20110111782(A) 또는 전기 WO 2011/114195에 기재된 미처리 생성물일 수도 있다.
이 경우, 위 단계 (a)는 단계(a1)으로 대체되고, 미가공 프로피베린염은 2,2-디페닐-2-프로폭시아세트산의 에스테르, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르를, 1-메틸피페리딘-4-올과 직접 반응시키거나( KR 2005-0011139, WO 2011/114195), 또는 대응하는 2,2-디페닐-2-프로폭시아세트산에 에스테르를 앞서 가수분해하거나(KR2005-0011138); 또는 1-메틸-4-(2,2-디페닐-2-크롤로)아세톡시피페리딘을 n-프로판올과 반응시켜(DD106643,CN1285348) 제조될 수 있고; 상기 단계(b)는 위에서 설명된 것이다.
화학식 I의 화합물의 BBB의 불능을 평가하기 위하여, 그 화합물들의 logP가 결정되었다. LogP 값은 약물의 친유성의 척도로 알려져 있고, 약물이 혈액뇌장벽(Brain Barrier, BBB)을 얼마나 잘 교차(cross)하는지를 예견할 수 있다.
본 발명의 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물이 뇌에서 배제됨을 확인하기 위하여, 프로피베린 염산염에 대한 LogP 값들이 화학식 I, X=1의 대표화합물, 즉 1,1-디메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 요오드화물(메틸프로피베리늄 요오드화물)과 비교하여 리간드스카우트(LigandScout) 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 그 결과, 메틸프로피베리늄 요오드화물의 LogP 값은 프로피페리디늄 염산염의 것들보다 10배 이상 더 낮았고, 이는 본 발명의 생성물에 의한 BBB의 투과가 대부분 말초적으로 작용하는 항콜린제인 프로피베린 염산염으로 관찰된 값보다 훨씬 더 적은 최소임을 입증한다.
본 발명의 알킬프로피베리늄 할로겐화물의 무스카린 수용체에 대한 친화성을 결정하기 위하여, 대표적인 화합물, 메틸프로피베리늄 요오드화물("화합물"),의 mAChR 서브타입에 시험관내 결합이 균질 시간-분해법(homogeneous time-resolved fluorescence,HTRF), 즉 시간-분해 형광(TRF)과 형광 에너지 전달(fluorescence energy transfer,FRET)을 결합하는 기술을 사용하여 측정되었다. 이 분석법은 테르비움 크립테이트(terbium cryptate)라 명명된 무스카린 M1, M2, M3, M4 및 M5 수용체를 일과성으로 발현하는 세포에 관련된다.
상기 화합물의 수용체 M1-M5에 대한 친화성은 프로피베린 염산염과 비교하여 8-포인트 농도-반응 곡선으로 결정되었고, 10μM에서 시작하여 연속적으로 1:10으로 연속적으로 희석되고 2번 반복 수행되었다. 시험된 최종 화합물 농도는 10μM, 1μM, 100nM, 10nM, 1nM, 0.1nM 및 0.01nM이었다. 세포들은 명명된 리간드(텔렌제핀 유도체)의 5μL 존재하에서 최종 농도 근사 Kd에서 1시간동안 배양되었다. 판독은 PHERAstar flash lamo에서 행해졌다.
이 시험에서, 상기 화합물은 모든 무스칼린 서브타입(M1 내지 M5)에서 프로피베린 염산염과 유사한 효능을 나타내었다.
위 시험은 본 발명의 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물들이 모든 mAChR 서브타입(M1 내지 M5)들에 대하여 프로피베린 염산염과 적어도 같은 친화성을 가짐을 보여주고, 그리고 그 할로겐화물들은 BBB 교차 불능 때문에 고투여량으로 상기 모든 질병들을 CNS에서 항콜린성 부작용을 유발함이 없이 치료하는 데 사용될 수 있음을 보여주고 있다.
그러므로, 상기 식 I의 화합물은 약학 조성물에서 약학 운반체와 혼합물로 활성 성분으로 사용될 수 있다.
그리하여 본 발명은 약학 조성물을 제공하고, 이 약학 조성물은 약학 수송체와의 혼합물내에, 활성 성분으로서 식 (I)의 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물의 유효량을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에서, 상기 식 (I)의 알킬프로피베리늄 할로겐화물은 상기 약학 수송체와의 혼합물내에, 5mg 내지 20mg, 유리하게는 15mg 내지 250mg, 바람직하게는 31mg 내지 250mg의 양으로 존재한다.
이 조성물은 통상적으로 투여 단위 형태, 특히 서방형 캡슐, 즉시방출형 캡슐, 서방성 정제, 급속분해 정제, 구강붕해 정제, 설하 정제, 내복액, 정맥내 용액, 에어로졸, 점안제, 좌제, 피부용 패치제, 스킨 크림, 피부연고, 스킨 겔의 형태로 제형된다.
상기 단위 형태로, 상기 활성 성분은 공지의 기술, 예를 들면 정제 또는 IR (Immediate Release, 또는 ER(Extended Release) 캡슐, 다층 정제 형태로 약학 운반체(carrier)와 혼합될 수 있고, 상기 활성 성분은 하나의 층으로, IR 형태로, 그리고 공지 기술에 따라 다른 방출시간을 가진 ER 형태로 제형될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 2개의 정제를 포함한 하나의 캡슐의 형태일 수 있고, 2개의 정제중 하나는 IR 형태의 위 식(I)의 활성 물질을 포함하고, 다른 하나는 ER형태의 동일한 활성 성분을 포함한다.
상기 조성물은 또한 정제로 제형될 수 있는 데, 상기 정제내에 2개의 성분중 하나 또는 2개의 성분들은 방출조절 제형, 예컨대 상기 성분들의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 내의 분산제 또는 필름 코팅형 미세입자의 형태로 제형될 수 있다. 유리하게는, 상기 ER 제형은 코어 내에 있고 상기 IR 제형은 다층 정제, 예를 들면 코어와 외층은 필름으로 코팅된 다층 정제 내에 외층에 존재한다. 또한, 삼중층 정제, 각 층은 식(I)의 활성 성분을 다른 시간으로 방출하는 삼중층 정제가 유용하게 사용될 수 있다.
나는 IR 제형을 포함하고 다른 하나는 ER 제형을 포함하는, 2개의 분리된 부분으로 만들어진 캡슐이 사용될 수 있다.
본 발명의 단위 형태는 용액, 또는 경구 투여용 현탁액, 경피적용 패치, 주사용 또는 국소 적용 수용액의 소정의 용량일 수 있다.
IR 정(tablet)의 운반체는 예를 들면 전분, 셀룰로스 및 그 유도체; 타르크, 스테아린산 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 타르크, 분말 셀룰로스, 락토오스, 옥수수 전분과 같은 전분류, 만니톨, 소르비톨과 같은 희석제; 미정질 셀룰로스 또는 크로스포비돈과 같은 분해제; 폴리에틸렌글리콜 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 알긴산, 알지네이트와 같은 리간드; 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 사카린과 같은 감미료; 천연 또는 합성오일과 같은 향미제를 포함한다.
구강붕해정제용 운반체는 예를 들면 윤활제, 응집제, 감미제, 향미제 또는 분해제, 뿐만아니라 소르비톨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스와 같은 성분 (a) 및 (b)의 볼점막 흡수를 개선하는 개선제를 포함한다.
액체 통상 수성 현탁액 또는 용액을 위한 운반체는 예를 들면 산성아황산나트륨 또는 아황산나트륨와 같은 항산화제, 비정질 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 증점안정제, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 소듐 에틸렌디아미노테트라세이트, 소듐 벤조네이트 또는 소르빈산 알칼리염과 같은 방부제, 뿐만아니라 향미제 및 감미제를 포함한다.
ER정을 위한 운반체 및 비히클(vehicle)은 아크릴 및 메타아크릴 폴리머와 코폴리머와 같은 지연제; 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 검; 왁스; 글리세리드 또는 지방족 알코올 또는 그 혼합물;을 포함한다.
구강붕해 정제에 포함된 감미제와 현탁액 또는 수용액은 천연, 설탕,덱스트로스, 자일리톨, 만티톨 또는 소르비톨과 같은 천연의 선택적 감소된 당류와 사카린 또는 아스파르탐과 같은 인공 제품일 수 있다.
향미제는 합성오일과 천연오일의 약학적으로 수용가능한 향과 맛이고, 후자는 시나몬, 페퍼민트, 아니스 및 시트론 잎, 쓴 알몬드, 감귤류 잎, 특히 오렌지 및/또는 레몬, 리덴, 포도 오일과 같은 식물, 잎, 꽃, 과일 및 그들의 조합으로부터 추출된다. 또한 쵸콜렛, 바닐라 또는 유칼립투스 향 및 과일, 특히 사과, 배, 복숭아, 딸리, 체리, 아프리코트, 오렌지, 레몬 및 포도의 에센스도 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 경로에 의해 예를 들면 주사에 의해 피부 도포, 에어로졸에 의해 또는 좌약에 의해 인간에 투여된다. 상기 치료제의 일일 투여량은 질병의 형태와 심각성에 따라 변할 수 있고, 상기에서 언급한 것들 중에서 나이에 따라 그리고 치료대상 환자의 성별과 일반적인 조건에 따라 치료되고 5 내지 500mg, 선택적으로는 2회투여된다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명한다.
프로피베린 염산염(50mg, 0.12mM)은 물(10ml)에 현탁된다. 2M의 탄산나트륨 수용액(0.5ml,1.0mM)이 첨가되고, 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 2회 추출된다. 유기상(organic phase)은 무수소듐설파이트으로 건조되고 감압하에서 농축된다. 잔류물은 건조 에탄올(5ml)에 용해되고 에탄올 용액은 0℃로 냉각된다. 그리고나서 요오드화메틸(25ml, 0.40mM)이 첨가되고 반응 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반된다(백색 고체의 형성). 형성된 고체는 여과되고 소량의 에탄올로써 세척되고 진공하에서 건조되어 1,1-디메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 요오드화물 (메틸프로피베리늄 요오드화물)을 백색 고체(30 mg; 수율:48%)로서 산출한다. 녹는 점: 248 ℃-250℃.
[C24H32N03]+382.4 (m/z). 1H NMR 300 MHz (DMSO D6), d:0.84 (t, 3H, j=7.5Hz), 1.50 (qui, 2H, j1=7.5 Hz, j2=6.6 Hz), 1.82 (br.s., 2H), 2.06 (br.s., 2H), 2.91(br.t, 2H, j=9.3 Hz), 2.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, j=6.6 Hz), 3.35 (br.s.,2H), 5.00 (m, 1H), 7.37 (m, 10H).
동일한 량의 메틸 요오드화물 대신에 메틸 브롬화물 0.4mM을 사용하여 위에서 설명한 바와 같이 작용함으로써, 1,1-디메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 요오드화물 (메틸프로피베리늄 요오드화물)이 얻어진다.
경구 투여용 캡슐은 다음 재료를 혼합하여 제조된다.
재료 중량부
메틸프로피베리늄 1,500
만니톨 4,475
콜로이드성 이산화규소(Aerosil®) 25
상기 혼합물을 혼합한 후, 40메쉬 스크린으로 스크린되고, 15 mg의 메틸프로피베리늄 요오드화물을 함유한2 피스의 단단한 젤라틴 캡슐 No.3 안으로 투입된다.
유사하게, 20 mg의 메틸프로피베리늄을 함유한 캡슐들이 제조된다.
3.5Kg의 메틸프로피베리늄 요오드화물, 0.25Kg의 젤라틴, 0.5Kg의 스테아린산 마그네슘 및 10 Kg의 옥수수 전분을 혼합하고, 이 혼합물을 전통적인 정제화 기계로써 35 mg의 메틸프로피베리늄 요오드화물을 함유한 정제로 형성하여 경구 투여용 즉시 방출형 정제가 제조된다.

Claims (6)

  1. 아래 식(I)의 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물이고,
    Figure pct00002

    상기 X는 염소(Cl), 브롬(Br), 및 요오드(I)으로 구성된 군에서 선택된 할로겐이고, Alk는 (C1-C4)알킬기임.
  2. 제1항에 있어서, Alk는 메틸기인 것을 특징으로 하는 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물은 1,1-디메틸-4-[(2,2-디메틸-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 브롬화물인 것을 특징으로 하는 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 요오드화물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물은 1,1-디메틸-4-[(2,2-디메틸-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 브롬화물인 것을 특징으로 하는 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물.
  5. 제1항의 1-알킬-1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 할로겐화물을 제조하는 방법이고,
    상기 방법은 1-메틸-4-[(2,2-디페닐-2-프로폭시)아세톡시]피페리디늄 염을 식 Alk-X의 알킬 할로겐화물과 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 Alk는 (C1-C4)알킬기이며, X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된 할로겐화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 Alk-X의 알킬 알로겐화물에서 Alk는 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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