KR20140138640A - 비강내 졸피뎀 투여용 치료 조성물 - Google Patents

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얀펭 왕
벤쟈민 티.케이. 리
토니 씨.와이. 호
멜빈 케이.엠. 토
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르네상스 세라퓨틱스 리미티드
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Abstract

졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 가용화제, 생체접착 특성을 가진 수용성 폴리머를 포함하는 수성 조성물을 제공한다. 분무 장치를 이용하여 비강내 투여하였을 때, 졸피뎀은 신속하게 흡수되며, 비강내 체류 시간이 길고 생체이용성이 개선된다. 본 조성물은 수면 개시 곤란 또는 심야불면과 같은 불면증 관련 장애를 치료하는데 이용할 수 있다.

Description

비강내 졸피뎀 투여용 치료 조성물 {THERAPEUTIC COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION OF ZOLPIDEM}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 1월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 61/588,672호에 대해 우선권을 주장하며, 그 내용은 여러가지 목적으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 약학 조성물, 특히 수면 개시 곤란증 또는 심야불면 (middle of the night awakening)을 특징으로 하는 불면증을 단기적으로 치료하는데 있어서 비강내 투여하기 위한 활성 성분으로서 졸피뎀 (Zolpidem)을 포함하는 수성 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 식 (식 I)을 가지는, 졸피뎀 또는 N,N,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드는,
Figure pct00001
식 I
강력한 진정 작용을 가지지만, 불안 완화, 근육 이완 또는 항경련 특성은 경미한 이미다조피리딘이다. 졸피뎀은 GABA 수용체 복합체의 벤조다이아제핀 수용체 성분에 결합함으로써 작용하며, 척추 (BZ2- 또는 ω2-수용체) 또는 말초 조직들 (BZ3- 또는 ω3-수용체)에서 훨씬 많이 발견되는 것과는 대조적으로, 소뇌 (BZ1- 또는 ω1-수용체)에 풍부한 벤조다이아제핀 수용체들의 아형에 대해 선택적인 친화성을 가진다. 졸피뎀은 속발성의 단기간 지속되는 수면 작용을 가지며, 통상의 사용량 (약 5-10 mg)은 수면 개시 시간을 단축시키고, 수면 단계에는 눈에 띄는 효과가 거의 없이 수면 지속 기간을 증가시킨다 (Page 1037, Martindale The Complete Drug Reference, 36th Edition, Pharmaceutical Press, Grayslake, USA, 2009). 또한, 한편으로, 졸피뎀은 파킨슨 질환 (Daniele A, et al. Zolpidem in Parkinson's disease. Lancet 1997; 349:1222-3)과 영구적인 식물 상태 (Clauss R, Nel W. Drug induced arousal from the permanent vegetative state. NeuroRehabilitation 2006; 21 : 23-8)를 치료하는 것으로 보고되고 있다.
졸피뎀은 경구 투여 후 위장관으로부터 빠르게 흡수되어, 3시간 이내에 최고 혈장 농도에 도달하게 된다. 졸피뎀은 1차 통과 대사로 대사되며, 절대 생체이용성은 약 70%에 달한다. 졸피뎀은 소거 반감기가 약 2.5시간이며, 혈장 단백질에 약 92%로 결합한다. 이는 주로 시토크롬 P450 이소엔자임 CYP3A4에 의해 대사되며, 졸피뎀의 불활성 대사산물은 뇨와 변으로 배출된다. 졸피뎀은 모유로도 분배된다 (Salva P, Costa J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of Zolpidem: therapeutic implications. Clin Pharmacokinet 1995; 29: 142-53).
일반적으로, 졸피뎀은 상표명 AMBIEM®으로 졸피뎀 헤미타르트레이트 염을 함유한 경구 정제로서 투여된다. 단기적인 불면증 관리를 위해서는, 경구 사용량 10 mg (노년층의 경우 5 mg)을 잠들기 약 1시간 전에 복용한다. 졸피뎀 타르트레이트의 변형-방출형 제형 (modified-release formulation)도 이용가능하다. 졸피뎀의 경구 투약 형태들은, 잠에서 깨기 1-5시간 전에 투여하였을 경우 다음날까지 잔존 현상 (주간 졸음과 졸림)으로 인해, 특히, 심야불면의 치료용으로, 필요에 따라 사용이 권고되지 않는다 (Hindmarch et al. Residual effects of zaleplon and Zolpidem following middle of the night administration five hours to one hour before awakening. Hum Psychopharcol 2001 ; 16(2):159-167).
사람들은 자신의 일생의 대략 1/3을 잠으로 소비하며, 수백만명이 불면증을 앓고 있다. 평균 성인은, 예를 들어, 8시간을 자야 하며, 통상 수면 시간이 약 6.9시간이다. 2005년, 국립 수면재단의 조사에 따르면, 미국의 전체 성인들 중 약 75%가 한가지 이상의 불면증 증상을 가지고 있으며, 약 33%가 거의 매일 밤 불면증을 겪는 것으로 보고되었다. 카페인 섭취가 이러한 문제에 대한 유의한 요인인 것으로 제시되고 있다.
불면증 문제는 시장에서 몇가지 기전으로 해결되고 있다. 이들 기전은 일반적으로 개체에서 천연적인 신경전달인자의 수준에 영향을 미치거나, 또는 특정 신경전달인자에 대한 개체의 반응을 자극/저해하는 것이다. 벤조디아아제핀은, 예를 들어, 제1선 치료제로 간주된다. 벤조다이아제핀 (BDZ)은 GABA 수용체에 작용하여, 수면의 질을 개선하지만, 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 비-BDZ 약물은 수면을 촉진하지 않고, 부작용을 거의 야기하지 않지만, 건망증을 유발할 수 있다. BDZ 약물과 비-BDZ 약물은 의존 위험성 (dependency risk)을 가지고 있다. 그 예로는, 에스조피클론 (Eszopiclone) (LUNESTA®), 플루라제팜 (flurazepam) (DALMANE®) 및 졸피뎀 (AMBIEN®)을 포함한다. 또한, 아미트립틸린 (amitriptyline) (ELAVIL®), 미르타자핀 (mirtazapine) (REMERON®), 네파조돈 (nefazodone) (SERZONE®), 옥세핀 (doxepin) (ZONALON®) 및 트라조돈 (trazodone) (DESYREL®) 등의 항-우울제들도 사용되고 있다. 항-우울제와 관련된 문제로는, 비제한적인 예로, 노년층의 사용 위험성, 작용 방식에 대한 이해 부족, 진정, 현기증, 체중 증가, 및 심혈관 질환 및 고혈압과 관련된 위험성 증가를 포함한다. 또한, 다이펜하이드라민과 같은 일부 비처방 약물들도 불면증 치료에 사용되고 있다. 다이펜하이드라민과 관련된 문제로는 캐리-오버 진정 작용 ("잔존")과 허용 효과 (tolerance effect)를 포함한다. 이렇게 사용되는 그외 비처방 약물들로는, 비제한적인 예로, 옥실아민, 쥐오줌풀 뿌리 및 멜라토닌이 있으며, 이의 사용은 적어도 불확실한 효과와 일관성의 이유로 제한되고 있다. 다른 치료법으로는, 예를 들어, 이완요법, 행동 훈련, 수면 위생 및 자극 통제와 같은 비-약리학적인 방법들을 포함한다. 자극 통제 (식이 조절)가 가장 효과적인 행동 개입인 것으로 밝혀지고 있다.
몇가지 장애들이 동반 증상으로서 및/또는 전두부 저체온 장치를 이용한 치료가 유익할 수 있는 뇌 대사의 상대적으로 특이적인 변형으로서 불면증을 수반하는 것으로 입증되고 있다. 이들 동반 증상은, 이들 환자들 중 일부가 수면 효과를 가지고 있는 여러가지 다른 요법들을 이미 시술받고 있기 때문에, 훨씬 더 약물 치료를 어렵게 한다. 동반 증상으로서 불면증 그 자체는 어떤 형태의 치료에서도 거의 연구되지 않고 있다. 우울증은 잠들기 어렵거나, 잠든 상태를 유지하기 어렵거나, 일찍 기상하기 어렵거나, 또는 비-회복성 수면과 같은 심각한 수면 장애와 연관되어 있다. 기능적인 신경영상 실험을 통해, 기상하여 NREM 수면에 도달하기 까지 전전두피질 대사의 정상적인 감소에 변화가 확인되었다. 미국의 경우, 우울증 유병률은 17.1%이거나, 현재 5천 2백만명이 이에 해당되는데, 이는 우울증이 심각한 문제라는 것을 시사해준다. 만성 통증을 가지고 있는 환자에서는, 수면 장애에 대한 신경생물학적 특성이 불면증에 대한 신경생물학적 특성과 상당한 중첩성을 공유하고 있어, 불면증 치료가 도움이 될 수 있는 또 다른 의학적 장애인 것으로 제안되고 있다. 수면을 방해하는 통증의 가장 흔한 요인은 요통 (사회적 비용이 매년 천억 달러를 초과하는 것으로 추산됨), 두통 (수면 방해를 촉발하는 요인의 50%가 두통이며, 편두통 환자의 71%가 수면 중에 잠을 깨우는 편두통을 가지고 있음), 섬유 조직염 및 관절염 (골관절염, 류마티스 관절염 및 루푸스 등의 자가면역 질환)이다. 만성 통증 이환율은, 미국의 경우, 요통이 10.1%이고, 다리/발 통증이 7.1%이고, 팔/손 통증이 4.1%이고, 두통이 3.5%를 차지한다. 만성적인 국부 통증과 전신 통증은 응답자들에서 각각 11.0% 및 3.6%로 보고되었다. US 인구 조사 데이타를 근거로, 5천만명 이상이 추가적인 시장으로 옮겨가게 될 것이다. 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)를 앓고 있는 환자의 70-91%가 잠들기 어렵거나 수면 상태를 유지하는데 곤란을 겪는다. PTSD에서 수면 문제에 대한 의학적인 치료는 약물치료 관리를 중심으로 이루어지지만, 관련된 부작용을 가지고 있다. 미국 동반 질환 조사 (NCS)의 일환으로 수행된 연구들에서, 미국에서의 PTSD 유병률은 7.8%로 보고되거나, 현재 2천 3백만명에 이르는 시장을 형성하는 것으로 보고되었다.
이에, 적어도 전술한 이유들로, 당업자는, 부작용 위험성이 거의 없으며 효능에 대한 예측성이 보다 우수한, 불면증 및 불면증 관련 장애를 치료하는 방법의 필요성을 인식할 것이다.
종래 기술 분야 (예, US2006/0216240, WO2008/141264, US2004/0241100 및 US2007/0140981)에 공지된 졸피뎀 약학 조성물들은, 음식 섭취 감소, 더딘 치료학적 혈중 수준 도달, 이의 제조, 보관 및 비강내 적용 곤란 등의, 심각한 문제점들을 가지고 있다. 심지어 몇몇은 농도에 따라 코 점막에 보통 내지 중증 수준의 자극을 유도할 수 있다. 종래 기술 분야에서 기존재하는 이슈 측면에서, 기존 졸피뎀 제형 보다 졸피뎀의 실질적으로 더 빠른 작용 개시를 제공하며, 심각한 부작용, 예를 들어, 국소 자극 또는 다음날까지의 잔존 효과 유도 없이도, 수면 개시 곤란 또는 심야불면이 특징적인 불면증을 관리하는데 적합한, 졸피뎀 조성물이 확실히 요구되고 있다. 또한, 제조가 용이하고, 장기간 보관하는데 적합하며, 비강내 적용성이 우수한 졸피뎀 조성물이 요구되고 있다. 이에, 본 발명은 졸피뎀 조성물을 제공한다.
본 발명은, 졸피뎀 조성물; 보다 상세하게는 졸피뎀 비강내 스프레이 조성물을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 비강내 스프레이 조성물은 생물학적으로 활성인 약학 성분, 예를 들어, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하며, 이는 스프레이를 투여한 후 비강 점막으로 신속하고 완전하게 흡수되어, 실질적으로 신속한 진정 효과를 개시할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 조성물은, 상기 스프레이를 각 콧구멍에 약 10 ㎕ - 약 200 ㎕의 분무 부피로 비강내 투여하였을 때, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 약 0.5 mg - 약 20.0 mg으로 전달한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭은 생체접착성 (bioadhesive) 폴리머 물질을 함유한 수성 매질에 용해된다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 약물의 흡수 속도와 정도 (absorption rate and extend)를 개선시키고 약물 체류 시간을 연장시키기 위해 사용된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히알루론산, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 및 소듐 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체접착성 폴리머 물질과 혼합된다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭은 인-시추 (in-situ) 비강 점막 접착성 젤 형태로 제형화된다. 일부 구현예들에서, 인-시추 비강 점막 접착성 젤은 코에 투여하기 전에는 유체와 비슷하지만, 비강내로 분무되면 환경적인 변화 (예, 이온 농도, pH 또는 온도)에 의해 폴리머 부형제의 상 전이가 빠르게 촉발됨으로써, 점성의 젤이 형성된다. 즉, 점액섬모 청소 (mucociliary clearance)가 최소화되고, 약물 생체이용성이 개선된다. 일부 구현예들에서, 인-시추 젤을 형성하는 폴리머 부형제는, 비제한적인 예로, 카보머, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 젤란 검, 펙틴, 소듐 알기네이트, 폴록사머를 포함한다.
본 발명은 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에서, 약학 조성물은 식 I을 가지는 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, HP-β-사이클로덱스트린, 및 비강 체액에서 pH 변화, 온도 변화 또는 이온 존재에 따라 유변학적 거동 (rheological behavior)을 바꿀 수 있는 1종 이상의 수성 비히클 폴리머를 포함한다.
Figure pct00002
식 I
본 발명은 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에서, 약학 조성물은 식 I을 가지는 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, HP-β-사이클로덱스트린, 및 비강 체액에서 pH 변화, 온도 변화 또는 이온 존재에 따라 유변학적 거동을 바꿀 수 있는 1종 이상의 수성 비히클 폴리머로 필수적으로 구성된다.
Figure pct00003
식 I
일부 구현예들에서, 식 I의 화합물, 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭은 약 5 mg/ml - 약 100 mg/ml의 농도로 존재한다. 일부 구현예들에서, HP-β-사이클로덱스트린은 약 50 mg/ml - 약 600 mg/ml의 농도로 존재한다.
일부 구현예들에서, 약학 조성물은 약 3.0 - 약 9의 pH를 가진다.
일부 구현예들에서, 약학 조성물은 분무 장치를 이용하여 비강내 분무하는데 적합한 수성 용매 비히클을 포함한다.
일부 구현예들에서, 약학 조성물은 생체접착성 폴리머 물질을 포함한다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 카르복시메틸셀룰로스 소듐이다. 일부 구현예들에서, 카르복시메틸셀룰로스 소듐은 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 일부 구현예들에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머는 소듐 알기네이트이다. 일부 구현예들에서, 소듐 알기네이트는 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
일부 구현예들에서, 약학 조성물은, 임의의 이온의 부재하에 비히클의 점성을 실질적으로 낮출 수 있으며, 약학 조성물의 비강내 투여 후, 코 안에서 이온들에 의해 촉발되는 점성을 실질적으로 증가시킬 수 있는 폴리머를 포함한다. 일부 구현예들에서, 이러한 폴리머는 젤란 검 및 펙틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 젤란 검은 약 1 mg/ml - 20 mg/ml의 농도로 존재하며, 펙틴은 약 0.1 mg/ml - 약 10 mg/ml의 농도로 존재한다.
일부 구현예들에서, 약학 조성물은, 실온에서 비히클의 점성을 실질적으로 낮출 수 있으며 약학 조성물의 비강내 투여 후 체온 변화에 의해 촉발되는 점성을 실질적으로 높일 수 있는, 폴리머를 포함한다. 일부 구현예들에서, 이러한 폴리머는 폴록사머 407® 및 폴록사머 188®로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 폴록사머 407®은 약 50 mg/ml - 약 300 mg/ml의 농도로 존재하며, 폴록사머 188®은 약 5 mg/ml - 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 조성물을 이용한 다양한 방법들을 제공한다. 본 발명의 개체에서 불면증 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 방법은, 불면증 관련 장애를 앓고 있거나 또는 불면증 관련 장애가 발병할 위험이 있는 개체에게, 식 I을 가진 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을, 약제학적인 유효량으로, 투여하는 단계를 포함한다.
Figure pct00004
식 I
본 발명은, 키트, 보다 상세하게는 비강내 분무용 키트를 추가로 제공한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 상기 키트는, 약제학적으로 허용가능한 수성 담체 중에서의, 활성 성분으로서, 식 I을 가진 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭과, 1회 작동 시 분무 부피 약 0.05 - 약 0.15 ml을 제공하기 위한 작동 메카니즘 (actuation mechanism)을 포함한다.
Figure pct00005
식 I
본 발명의 일부 구현예들에서, 키트는, 약제학적으로 허용가능한 수성 담체 중에서의, 활성 성분으로서, 식 I을 가진 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭과, 1회 작동 시 분무 부피 약 0.05 - 약 0.15 ml을 제공하기 위한 작동 메카니즘으로 필수적으로 구성된다.
Figure pct00006
식 I
본 발명의 일부 구현예들은 하기 특징들로 기술된다:
제1 측면에서, 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
식 I을 가지는 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
Figure pct00007
식 I
HP-β-사이클로덱스트린; 및
비강 체액에서 pH 변화, 온도 변화 또는 이온 존재에 따라 유변학적 거동을 바꿀 수 있는 1종 이상의 수성 비히클 폴리머.
제1 측면에 따른 제2 측면에서, 약학 조성물은 생체접착성 폴리머 물질을 더 포함한다.
제1-2 측면 중 임의 측면에 따른 제3 측면에서, 약학 조성물은 임의의 이온의 부재하에 비히클의 점성을 실질적으로 낮출 수 있으며, 약학 조성물의 비강내 투여 후, 코 안에서 이온들에 의해 촉발되는 점성을 실질적으로 증가시킬 수 있는 폴리머를 추가로 포함한다.
제1-3 측면 중 임의 측면에 따른 제4 측면에서, 약학 조성물은, 실온에서 비히클의 점성을 실질적으로 낮출 수 있으며 약학 조성물의 비강내 투여 후 체온 변화에 의해 촉발되는 점성을 실질적으로 높일 수 있는, 폴리머를 추가로 포함한다.
제1-4 측면 중 임의 측면에 따른 제5 측면에서, 약학 조성물은 분무 장치를 이용한 비강내 분무에 적합한 수성 용매 비히클을 더 포함한다.
제1-5 측면 중 임의 측면에 따른 제6 측면에서, 식 I을 가지는 화합물, 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭은 약 5 mg/ml - 약 100 mg/ml의 농도로 존재한다.
Figure pct00008
식 I
제1-6 측면 중 임의 측면에 따른 제7 측면에서, HP-β-사이클로덱스트린은 약 50 mg/ml - 약 600 mg/ml의 농도로 존재한다.
제1-7 측면 중 임의 측면에 따른 제8 측면에서, 약학 조성물은 약 3.0 - 약 9의 pH를 가진다.
제2-8 측면 중 임의 측면에 따른 제9 측면에서, 생체접착성 폴리머 물질은 카르복시메틸셀룰로스 소듐이다.
제9 측면에 따른 제 10측면에서, 카르복시메틸셀룰로스 소듐은 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
제2-8 측면 중 임의 측면에 따른 제11 측면에서, 생체접착성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
제11 측면에 따른 제12 측면에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
제2-8 측면 중 임의 측면에 따른 제13 측면에서, 생체접착성 폴리머는 소듐 알기네이트이다.
제13 측면에 따른 제14 측면에서, 소듐 알기네이트는 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
제3-8 측면 중 임의 측면에 따른 제15 측면에서, 폴리머는 젤란 검 및 펙틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제15 측면에 따른 제16 측면에서, 젤란 검은 약 1 mg/ml - 20 mg/ml의 농도로 존재하며, 펙틴은 약 0.1 mg/ml - 약 10 mg/ml의 농도로 존재한다.
제4-8 측면 중 임의 측면에 따른 제17 측면에서, 폴리머는 폴록사머 407® 및 폴록사머 188®로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제17 측면에 따른 제18 측면에서, 폴록사머 407®은 약 50 mg/ml - 약 300 mg/ml의 농도로 존재하며, 폴록사머 188®은 약 5 mg/ml - 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
제19 측면에서, 불면증 관련 장애를 앓고 있거나 또는 불면증 관련 장애가 발병할 위험이 있는 개체에게, 식 I을 가진 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을, 약제학적인 유효량으로, 투여하는 단계를 포함한다.
제19 측면에서, 불면증이나 불면증 관련 장애를 앓고 있거나, 또는 불면증이나 불면증 관련 장애가 발병할 위험이 있는 개체에게, 제1-18 측면 중 임의 측면에 따른 조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 불면증 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
제20 측면에서, 하기를 포함하는 비강내 분무용 키트를 제공한다:
(i) 약제학적으로 허용가능한 수성 담체 중에서의, 활성 성분으로서, 식 I을 가진 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
Figure pct00009
식 I
(ii) 1회 작동 시 분무 부피 약 0.05 - 약 0.15 ml을 제공하기 위한 작동 메카니즘.
본 발명을 특정화하는 다양한 신규성 측면들을 본원에 첨부되며 본원의 일부를 구성하는 청구항에서 구체적으로 기술된다. 본 발명, 이의 작용 이점과 이를 사용함으로써 달성되는 구체적인 과제에 대한 이해를 돕기 위해, 본원에 예시되며 본 발명의 일부 바람직한 구현예들을 기술하는 하기 설명과 도면을 참조하여야 한다.
도 1은 다양한 pH 수준들에서 포스페이트 완충제 염수 (PBS) 또는 20% HP-β-CD 수용액에서의 졸피뎀 용해도를 개략적으로 나타낸 것이다. 상세 내용은 실시예 1에 기술된다.
도 2는 여러가지 농도의 HP-β-사이클로덱스트린 수용액 (pH 4.5)에서의 졸피뎀 용해도를 개략적으로 나타낸 것이다. 상세 내용은 실시예 1에 기술된다.
도 3은, 다양한 졸피뎀 제형들을 토끼에서 비강내 (IN), 경구 (PO) 및 정맥내 (IV) 투여한 후 혈장내 평균 졸피뎀 농도 대 시간 프로파일을 개략적으로 도시한 것이다. 나타낸 실험에서, 졸피뎀 용량은 모든 제형들에서 토끼 당 1.5 mg이었다. 데이타는 평균 ± SD, n = 7-8으로 나타낸다. 상세 내용은 실시예 10에 기술된다.
도 4는 비글개 8마리에 비강내 (A) 및 경구 (B) 투여한 후 혈장내 평균 졸피뎀 농도 대 시간 프로파일을 개략적으로 도시한 것이다. 상세 내용은 실시예 11에 기술된다.
도 5는 개에게 ZLP-BOl(III) (5 mg)을 비강내 투여한 경우와 Stilnox® 정제 (5 mg)를 구강내 투여한 경우의, 혈장내 평균 졸피뎀 농도 대 시간 프로파일을 개략적으로 도시한 것이다. 상세 내용은 실시예 11에 기술된다.
도 6은 비글 개에서 졸피뎀과 이의 대사산물을 나타낸 것이다.
I. 정의
본 명세서와 첨부된 청구항 전체에서, 용어 "포함한다", "함유한다", "가진다" 및 "포함한다", "포함하는", "함유한다", "포함하여", "가진다" 및 "가지는" 등의 이의 변형 형태들은 포괄적으로 해석되어야 한다. 즉, 이들 용어는, 문맥 상 허용되는 한, 명시적으로 언급되지 않은 다른 요소들 또는 정수를 가능한 포괄하는 의미로 의도된다. 용어 "로 필수적으로 구성된"은, 추가적인 성분, 단계 및/또는 파트가 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 신규한 특징들을 크게 변형시키지 않는 한, 조성물, 방법 또는 구조가 이러한 추가적인 성분, 단계 및/또는 파트를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 명세서에서 용어는 본 발명을 실시하는데 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
본 발명을 설명함에 있어 (특히 하기 청구항에서) 사용되는 용어 "부정관사 (a, an)"와 "정관사 (the)" 및 이와 비슷한 내용은, 본원에 그렇지 않거나 문맥 상 명확하게 상반되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘다를 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 수치 범위에 대한 언급은, 본원에서 달리 언급되지 않은 한, 범위 안에 속하는 각각의 개개 수치를 각각 언급하는 속기법으로서 제공되는 것으로 주로 의도되며, 각각의 개개 수치는 이것이 본원에 개개 언급되는 바와 같이 명세서에 포함된다. 범위는 본원에서 "약" (또는 "대략") 특정한 한가지 수치 및/또는 "약" (또는 "대략") 특정한 다른 수치 형태로 표시될 수 있다. 이러한 범위가 표현된 경우, 다른 구현예는 상기 특정한 한가지 수치에서 및/또는 상기 특정한 다른 수치 까지를 포함한다. 마찬가지로, 수치들이 앞에 "약" 또는 "대략"을 사용하여 대략적으로 표현된 경우, 그 특정한 수치가 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각 범위의 엔드포인트들은 양쪽이 다른 엔드포인트와 연관되어, 그리고 다른 엔드포인트와 독립적으로, 유의한 것으로 추가로 이해될 것이다. 아울러, 본원에 기재된 값들이 많으며, 각각의 값이 또한 그 값 자체 외에도 특정 값에 대한 "약"으로 기재되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "10"이 기재된 경우, "약 10"도 나타낸다. 또한, 당업자가 자명하게 이해하는 바와 같이, 값이 "그 값 이하" 또는 "그 값 이상"으로 기술된 경우, 이들 값들 간의 가능한 범위도 나타내는 것으로 이해된다. 예를 들어 "10"을 나타내는 경우, "10 이하" 및 "10 이상"도 나타내는 것이다.
본원에 기술된 모든 방법들은 본원에 달리 언급되지 않은 한 또는 문맥상 명확하게 상반되지 않은 한 임의의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 임의의, 그리고 모든 실시예들의 사용 또는 본원에 제시된 예시적인 용어 (예, "와 같이")는 주로 본 발명에 대한 보다 나은 설명을 제공하기 위한 것일 뿐 청구된 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
단위, 접두사 및 기호는 국제 단위계 (SI)에서 용인되는 형태로 기재된다.
본원에 기술된 본 발명에 대한 대안적인 요소들 또는 구현예들에 대한 그룹핑은 제한으로서 해석되진 않는다. 각 그룹의 구성원은 그 각각이 또는 그 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 확인되는 다른 요소와의 임의 조합으로 지칭되며, 청구된다. 그룹의 한가지 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 제외될 수 있는 것으로 예상된다. 이러한 임의의 포함 또는 제외가 이루어지는 경우, 설명은 본원에서 변형된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어, 청구항에 사용되는 모든 마쿠시 그룹으로 기술된 내용을 충족시킨다.
본원에 사용된 표제들은 단순히 체계화를 위한 목적일 뿐, 명세서에 전체로서 언급된 내용에 의해 취해질 수 있는 명세서 또는 청구항의 범위를 제한하기 위해 사용되는 것을 의미하지 않는다. 즉, 바로 아래에 정의된 용어들은 그 전체가 명세서에 언급된 설명으로 보다 충분하게 정의된다.
설명은 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하기 위한 목적일 뿐 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어와 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 일반적으로 이해되는 의미를 가진다. 아래 문헌들은 본 발명에 사용되는 많은 용어들에 대한 일반적인 정의를 당업자에게 제공해준다: Singleton et ah, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본원에서, 하기 용어들은 달리 명시되지 않은 한 이들 용어에 부여된 의미를 가진다.
본원에서, 용어 "약"은 명시된 값의 + 또는 - 10%의 범위 값을 지칭한다. 예를 들어, "약 200"이라는 표현은 문맥상 명시적으로 모순되는 경우를 제외하고는 200에서 + 또는 - 10%, 또는 180 - 220를 포함한다.
본원에서, 용어 "투여하는"은 (적절한) 숙주 또는 세포 내로 또는 상으로의조성물의 실제적인 도입을 의미한다. 숙주 또는 세포에 조성물을 도입하는 임의의 모든 방법들은 본 발명에 따라 의도되며; 본 방법은 임의의 특수 도입 수단에 의존되지 않으며, 그렇게 해석되지 않는다. 도입 수단은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 또한 본원에 예시된다.
본원에서, 용어 "생물 샘플"은 살아있거나 죽은 유기체로부터 수득한 임의의 샘플을 지칭한다. 생물 샘플의 예들은 혈액, 혈장, 혈청, 객담, 눈물, 점액, 뇨, 타액, 구강액 (oral fluid), 비강 체액 (nasal fluid) 등의 생물학적 체액 생검을 포함한다. 이들 샘플은 전형적으로 인간으로부터 유래되지만, 인간을 제외한 영장류 또는 설치류, 예를 들어 마우스와 랫, 개 및 그외 개체로부터 유래된 샘플을 포함한다. "대조군 샘플"과 관련하여, 예를 들어, 샘플 샘플이 본 발명의 졸피뎀 조성물을 투여받은 개체로부터 수득된다면, 대조군 샘플은 다른 졸피뎀 조성물을 투여받은 개체로부터 수득한 생물 샘플, 또는 졸피뎀 조성물을 투여받지 않은 개체로부터 수득한 생물 샘플이다. "생물 샘플을 제공하는"은 본원에 기술된 방법으로 사용하기 위한 생물 샘플을 수득하는 것을 의미한다. 가장 흔하게는, 개체로부터 세포 샘플을 취함으로써 행해질 것이지만, 또한 미리 분리한 샘플 (예, 다른 사람에 의해, 다른 시기에, 및/또는 다른 목적으로 분리함)을 이용하거나, 또는 본 발명의 방법으로 생체내에서 수행함으로써 달성할 수 있다. 치료 또는 성과 이력을 가진 보관 조직들이 특히 유용할 것이다.
"결정", "양 결정" 또는 "농도 결정"과 같은 용어들의 동의어들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되지만, 비제한적으로, 물질, 분자, 대사산물 또는 본 발명의 화합물 등의 존재, 부재, 양 또는 농도를 검출, 측정, 분석 또는 검사하는 것을 포함한다. 용어는 정량적인 및 정성적인 결정 둘다를 지칭한다.
본원에서, "장애", "질환" 또는 "병리학적 병태"는 포괄적으로 사용되며, 신체의 임의 부분, 장기 또는 시스템 (또는 이의 임의 조합)의 정상적인 구조나 기능으로부터의 임의 일탈을 지칭한다. 특수 장애는 생물학적, 화학적 및 물리적인 변화들을 비롯하여 특징적인 증상 및 신호들로 나타나며, 비제한적인 예로, 인구 통계적, 환경적, 업무적, 유전적 및 의학적 이력 인자들을 비롯한 다양한 다른 인자들과 종종 연관된다. 확실한 특징적인 신호, 증상 및 관련 인자들은 다양한 방법들을 통해 정량하여, 중요한 진단 정보를 입수할 수 있다. 본원에 기술된 조성물 및 방법을 이용한 예방 및/또는 치료에 적합한 바람직한 "장애", "질환" 또는 "방리학적 병태"들은 불면증 뿐만 아니라 당해 기술 분야의 당업자가 인지하고 있으며 당업계에 공지된 불면증 관련 장애이다.
본원에서, 용어 "투약 단위 (dosage unit)" 또는 단순 "용량" 또는 "투여량"은 개체에게 단일 투약 (unitary dosages)으로서 투여할 수 있는, 화합물의 독립된, 소정의 양을 지칭한다. 활성 화합물의 소정의 양은 원하는 치료학적 효과를 발휘하도록 선택할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여할 수 있다. 각 단위 투약 (unit dosage)에서 소정의 양은, (a) 활성 화합물의 고유한 특징들과 달성하기 위한 구체적인 치료학적 효과, 및 (b) 이러한 투약 단위를 구축하여 투여하는 분야의 본질적인 한계를 비제한적으로 포함하는, 인자들에 의존할 수 있다.
본원에서, 용어 "유효량", "유효한 용량", "충분량", "하는데 유효한 양", "치료학적 유효량", "약제학적 유효량" 또는 이와 문법상 동의어는, 원하는 결과를 발생시키거나, 증상을 완화 또는 일부 방식으로 경감시키거나, 또는 병태를 중단시키거나 진행을 뒤집고, 증상(들)의 주관적인 경감 또는 임상의 또는 그외 검증된 관찰자에 의해 지적되는 바와 같이 객관적으로 식별가능한 개선을 제공하는데 충분한 투여량을 의미한다. 본원에 기술된 약학 조성물의 투여에 의한 특정 병태의 증상 완화는, 약학 조성물의 투여와 관련있을 수 있는, 지속적이거나 일시적인, 모든 감소를 지칭한다.
본원에서 상호 호환적으로 사용되는 용어들 "개인", "개체", "숙주" 및 "환자"는, 비제한적인 예로, 쥣과, 랫, 유인원, 고양잇과, 갯과, 말, 소, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물 및 포유류 애완 동물 및 인간을 지칭한다. 바람직하게는 인간이다.
본원에서, "불면증"이라는 용어는, 비제한적인 예로, 수면 개시 곤란증 (difficulty in falling asleep), 수면 유지 곤란증 (difficulty in staying asleep), 간헐적 불면 (intermittent wakefulness) 및/또는 매우 이른 기상 (waking up too early)을 지칭한다. 또한, 이 용어는 졸림, 불안, 집중력 감소, 기억 손상 및 과민증과 같은 주간 증상들을 망라한다. 본 발명의 조성물로 치료하는데 적합한 불면증 타입으로는, 비제한적인 예로, 일시적인, 단기적인, 및 만성적인 불면증을 포함한다. 용어 "일시적인 불면증"은 몇일 밤 지속되는 불면증이다. 용어 "단기적인 불면증"은 약 2주 내지 약 4주간 지속되는 불면증이다. 용어 "만성적인 불면증"은 적어도 1달 이상 지속되는 불면증이다.
원자들의 결합 특성 또는 순서나 또는 원자의 공간적 배열에 차이가 있더라도 분자식이 동일한 화합물들을 "이성질체"라고 한다. 원자들의 공간적 배열에 차이가 있는 이성질체들은 "입체이성질체"라고 한다. "입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 이들이 하나 이상의 비대칭 센터 또는 비대칭 치환과의 이중 결합을 가진다면, 개개 입체이성질체들 또는 혼합물로서 만들어질 수 있다. 입체이성질체들은 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함한다. 다른 것과 거울 이미지가 아닌 입체이성질체들을 "부분입체이성질체"라고 하며, 서로 포개지지 않는 거울 이미지인 것을 "거울상이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 센터를 가지는 경우, 예를 들어, 4종의 다른 기들과 결합하여, 한쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 센터의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸 및 프릴로그의 R- 및 S-연속 법칙 (sequencing rule)으로 기술되거나, 또는 분자가 편광의 평면을 회전시키는 방식으로 기술되며, 우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로 표시된다. 키랄 화합물이 개개 거울상이성질체로 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 거울상이성질체를 동일 비율로 포함하는 혼합물은 "라세믹 혼합물"로 지칭한다. 달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 범위는 개개 거울상이성질체, 라세메이트, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 화합물의 혼합물을 포함한다. 입체화학성을 결정하는 방법과 입체이성질체를 분리하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY의 제 4장, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992), 하나 이상의 입체센터의 키랄성에 따라 차이가 있다.
본 명세서 도처에서 사용되는 "선택적인" 또는 "선택적으로"라는 용어들은, 이후에 기술된 현상 또는 상황이 반드시 그런 것은 아니지만 발생할 수 있으며, 기술 내용이 상기 현상 또는 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 이 용어는 반드시 그런 것은 아니지만 존재할 수 있는 이후에 기술된 조성물을 지칭하며, 기술 내용이 조성물이 존재하는 경우와 조성물이 존재하지 않는 경우를 포함하는 것을 지칭한다.
본원에서, "구강액"이라는 용어는 타액, 치은열구액 (gingival crevicular) 및 개체의 구강 영역에서 수득되는 구강 점막 삼출물과 같은 생물 체액을 의미한다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한" 또는 이의 문법적인 동의어들은, 조성물이 개체에게, 바람직하게는 인간 개체에게 투여되었을 때, 알레르기 또는 비슷한 적절하지 않은 반응을 전형적으로 발생시키지 않으며 생리학적으로 허용된다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기구로부터 승인되거나, 또는 미국 약전 또는 그외 일반적으로 통용되는 약전에 동물, 보다 구체적으로 인간에게 사용하기 위한 것으로 열거된 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "프로드럭"은 약물의 전구체로서, 투여 및 흡수된 후, 일부 대사 과정을 통해 생체내에서 약물로 방출되는 화합물을 지칭한다. 용어 "프로드럭"은 본원에서 사용되는 바와 같이 또한 좀더 활성이 높은 모 형태로 효소에 의해 활성화 또는 변환될 수 있는 약제학적으로 활성인 물질의 전구체 또는 유도체를 의미한다. 예로, Wihnan, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 및 Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al, (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)를 참조한다. 본 발명의 프로드럭은, 비제한적으로, 좀더 활성이 높은 약물로 변환될 수 있는, 포스페이트-함유 프로드럭, 티오포스페이트-함유 프로드럭, 설페이트-함유 프로드럭, 펩타이드-함유 프로드럭, D-아미노산-변형된 프로드럭, 당화된 프로드럭, (3-락탐-함유 프로드럭, 선택적으로 치환된 페노시아세트아미드-함유 프로드럭 또는 선택적으로 치환된 페닐아세트아미드-함유 프로드럭, 5 플루오로시토신 및 그외 5-플루오로우리딘 프로드럭을 포함한다.
본원에서, 용어 "염" 및 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물에서 확인되는 특정한 치환기에 따라, 상대적으로 무독성의 산 또는 염기를 이용하여 제조되는 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성의 관능기를 가지고 있다면, 이 화합물의 중성 형태에 원하는 염기를 그대로 또는 적정 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예로는, 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 우기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성의 관능기를 가지고 있다며, 이 화합물의 중성 형태에 원하는 산을 그대로 또는 적정 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 산 부가 염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 서베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 무독성의 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등의 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등의 유기 산의 염도 포함한다 (예, Berge et al., 1977, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19). 본 발명의 일부 특정 화합물들은 염기 또는 산 부가 염으로 화합물을 변환시킬 수 있는 염기성 및 산성 관능기 둘다를 포함한다. 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생할 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해성과 같은 특정한 물성으로 다양함 염 형태들과 차이가 있지만, 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 등가이다.
본원에서, 용어 "수면 장애"는, 비제한적인 예로, 수면 메카니즘의 기능 부전 (dysfunctional sleep mechanism), 수면 중의 생리 기능 이상, 생체 시계 이상 및 수면 과정에 대한 비본질적인 요인에 의해 유발되는 수면 장애를 비롯하여, 다수의 요인들로 인해 발생하는 수면 패턴 파괴를 지칭한다. 특히, 이 용어는 불면증 (예, 일시, 단기 및 장기), 수면위상 지연 증후군 (delayed sleep phase syndrome), 수면제-의존성 수면 장애 및 자극제-의존성 수면 장애와 같이 취침 곤란으로 인한 장애; 수면 무호흡, 수면 발작, 하지 불안 증후군, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추 수면 무호흡 (central sleep apnea), 특발성 과면, 호흡근 심약-관련 수면 장애 (respiratory muscle weakness-associated sleep disorder)와 같이 기상 곤란으로 인한 장애; 수면 상태 오인 (sleep state misperception), 교대 근무 수면 장애, 장기간의 시간 구역 변동 증후군 (chronic time zone change syndrome) 및 불규칙적인 취침-기상 증후군과 같은 규칙적인 수면 스케줄 수행 어려움으로 인한 장애; 야경증 (즉, 사건 수면 (parasomnia)) 및 몽유병 (즉, 몽유)와 같이 비정상적인 행동으로 인한 장애; 및 수면 이갈이, 섬유근육통 및 악몽과 같은 그외 장애를 망라한다.
본원에서, 본 방법으로 병리학적 병태, 장애 또는 질환을 치료받게 되는 "개채" 또는 "환자"는 병리학적 병태, 장애 또는 질환에 대한 치료가 필요한 인간 또는 인간을 제외한 동물을 의미한다.
본원에서, 용어 "실질적으로 낮춘다", "실질적으로 서행시킨다" 또는 "실질적으로 감소된다" 및 이와 문법적인 동의어들은, 샘플, 예컨대 생물 샘플에서 측정한 화학적 화합물, 대사산물, 핵산, 폴리펩타이드 또는 물리적 파라미터 (흡수, 반감기, pH, 온도, 점성 등)와 같은 파라미터의 수준, 양, 농도가, 대조군 샘플에서의 동일한 화학적 화합물, 대사산물, 핵산, 폴리펩타이드 또는 물리적 파라미터의 수준, 양 또는 농도와 비교하여, 적어도 10%, 바람직하게는 약 20%, 더 바람직하게는 약 40%, 보다 더 바람직하게는 약 50% 및 보다 더 바람직하게는 75% 보다 많이 감소되는 것을 의미한다.
본원에서, "실질적으로 보다 빠르다", "실질적으로 더 높다" 또는 "실질적으로 증가된다" 및 이와 문법적인 동의어들은, 샘플, 예컨대 생물 샘플에서 측정한 화학적 화합물, 대사산물, 핵산, 폴리펩타이드 또는 물리적 파라미터 (흡수, 반감기, pH, 온도, 점성 등)와 같은 파라미터의 수준, 양, 농도가, 대조군 샘플에서의 동일한 화학적 화합물, 대사산물, 핵산, 폴리펩타이드 또는 물리적 파라미터의 수준, 양 또는 농도와 비교하여, 적어도 30%, 바람직하게는 약 50%, 더 바람직하게는 약 75%, 보다 더 바람직하게는 약 100% 보다 많이 증가되는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "치료", "치료하는" 또는 이의 문법적 동의어들은 치료학적 처리 및 예방학적 또는 예방적 조처 둘다를 지칭한다. 치료가 필요한 개체는 이미 질환 또는 장애에 걸린 개체 뿐만 아니라 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 개체를 포함한다. 그래서, 개체는 질환 또는 장애를 가진 것으로 진단되었거나, 또는 질환의 소인이 있거나 걸리기 쉬울 수 있다. 이와 같이, 이 용어는, (1) 병리학적 병태, 장애 또는 질환의 예방, 즉, 병리학적 병태, 장애 또는 질환의 임상 증상이 병리학적 병태, 장애 또는 질환의 소인이 있을 수 있지만 병리학적 병태, 장애 또는 질환의 임의 증상을 아직 겪지 않은 개체에서 발병하지 않게 하거나; (2) 병리학적 병태, 장애 또는 질환의 저해, 즉, 병리학적 병태, 장애 또는 질환 또는 이의 임상 증상 발병을 중단 또는 경감시키거나; 또는 (3) 병리학적 병태, 장애 또는 질환의 완화, 즉, 병리학적 병태, 장애 또는 질환 또는 이의 임상 증상들의 퇴행 야기를 포함한다. 이 용어는 또한 예방, 치료 및 치유를 포괄한다. 치료는 병리학적 병태, 장애 또는 질환의 증상을 완화시키거나 또는 유익하게 변형시키는 임의 수단을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 치료가 필요한 개체는 포유류이며, 더 바람직하게는 인간이다.
II. 조성물
본 발명은 졸피뎀 조성물을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 본원에 기술된 졸피뎀 조성물은 졸피뎀 또는 단일 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 본원에 기술된 졸피뎀 조성물은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 본원에 기술된 졸피뎀 조성물은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 구성된다.
1. 약제학적으로 허용가능한 염
졸피뎀은 본 발명의 방법들에서 다양한 형태로 사용할 수 있다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀은 유리 염기 형태 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 형태이다. 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 비제한적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이타, 벤조에이트, 바이카보네이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 에다테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르시네이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락토로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 졸피뎀 타르트레이트를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 졸피뎀 타르트레이트로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 졸피뎀 타르트레이트로 구성된다.
일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 2:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 1:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 1:2 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 약 5:1 - 약 2:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 약 4:1 - 약 2:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 약 3:1 - 약 2:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 약 2:1 - 약 5:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 약 2:1 - 약 4:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 타르트레이트는 약 2:1 - 약 3:1 몰비의 졸피뎀과 타르타르산으로 형성된다.
2. 졸피뎀 조성물의 투여량 및 투약 단위
졸피뎀은 본 발명의 방법들에서 다양한 투여량 또는 투약 단위로 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 투여량은 약 0.1 mg - 약 30 mg의 범위이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 투여량은 약 0.5 - 약 20 mg의 범위이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 투여량은 약 2 - 약 10 mg의 범위이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 투여량은 약 2 - 약 5 mg의 범위이다.
3. 졸피뎀 조성물의 형태
조성물은 (수성 또는 비-수성) 용액 또는 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀을 포함하는 조성물은 수용액이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀으로 필수적으로 구성된 조성물은 수용액이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀으로 구성된 조성물은 수용액이다. 수용액은 빠른 약물 방출과 최소화된 코 자극으로 인해 바람직하다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 약 1 mg/ml - 약 100 mg/ml 범위의 농도로 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 약 5 mg/ml - 약 50 mg/ml 범위의 농도로 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 약 10 mg/ml - 약 30 mg/ml 범위의 농도로 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 약 1 mg/ml - 약 100 mg/ml 범위의 농도로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 약 5 mg/ml - 약 50 mg/ml 범위의 농도로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 약 10 mg/ml - 약 30 mg/ml 범위의 농도로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 약 1 mg/ml - 약 100 mg/ml 범위의 농도로 구성된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 약 5 mg/ml - 약 50 mg/ml 범위의 농도로 구성된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 수용액은 졸피뎀 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 약 10 mg/ml - 약 30 mg/ml 범위의 농도로 구성된다.
4. 분무 부피
본원에 기술된 졸피뎀 조성물의 수용액을 다양한 부피로 사용하여 본 발명의 방법을 실시할 수 있다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 약 10 ㎕ - 약 200 ㎕ 범위이다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 약 20 ㎕ - 약 50 ㎕의 범위이다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 콧구멍 당 약 50 ㎕ - 약 100 ㎕ 범위이다.
5. 가용화제
졸피뎀 타르트레이트는 물에 조금 용해된다 (British Pharmacopeia 2009, Merck Index, 13th Edition). 수용성은 20℃에서 약 23 mg/ml이다. 졸피뎀은 pKa 6.16의 약 염기로서, pH를 4.5 보다 높게 증가시키는 경우 수용성이 급격하게 감소한다. 졸피뎀을 치료학적 효과를 제공하기 위한 이의 용해성을 해치지 않으면서 충분히 높은 농도가 가능한 비강내 제형을 제조하는 경우, 다양한 가용화제들을 용액에 투입시키고 있다. 바람직한 가용화제로는, 비제한적인 예로, (1) 사이클로덱스트린, 즉, 메틸-β-사이클로덱스트린, HP-β-사이클로덱스트린 및 SBE-β-사이클로덱스트린; (2) 계면활성제, 즉, Tween20®, Tween80®, CremophorEL®, SolutolHS15®; PluronicF68® 및 PluronicF127®; (3) 유기 용매, 즉, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리코푸롤, 글리세린; 및 (4) 친수성 폴리머, 즉, 폴리포비돈, PEG400, 카르복시메틸셀룰로스 소듐을 포함한다. 이들 가용화제는 고 안전성 프로파일을 갖춘 약제학적 부형제로서 FDA로부터 승인받았으며, 난용성의 약물의 용해성을 높이기 위해 코, 눈, 경구 또는 주사용 제형들에 사용되고 있다. 이들 가용화제들 각각은 본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있다. 즉, 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 사이클로덱스트린을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 가용화제는 메틸-β-사이클로덱스트린이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 가용화제는 HP-β-사이클로덱스트린이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 가용화제는 SBE-β-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 유기 용매를 포함한다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 친수성 폴리머를 포함한다.
6. 생체접착성을 가진 폴리머
본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 생체접착성을 가진 1종 이상의 수용성 폴리머를 포함한다. 이들 폴리머는 살아있는 유기체에 의해 생산되거나 또는 살아있는 유기체로부터 수득되거나 살아있는 조직 상에 사용되는 접착성 물질일 수 있다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 졸피뎀 타르트레이트와 하나 이상의 생체접착성을 가진 수용성 폴리머를 포함한다.
생체접착성을 가진 수용성 폴리머는 점액섬모 청소 (MCC)를 감소시킨다. 생체접착성을 가진 1종 이상의 수용성 폴리머를 포함하는 졸피뎀 조성물은 비강내에서 연장된 약물 체류 시간을 가질 뿐만 아니라 약물 흡수 속도 및 범위가 개선된다 (예, 실시예 10 및 11 참조). 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간 (이는 반감기 또는 비강내 체로 시간으로도 언급될 수 있음)은 30분 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 40분 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 50분 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 60분 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 70분 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 80분 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 90분 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 2시간 이상이다. 일부 구현예들에서, 비강내에서의 연장된 약물 체류 시간은 3시간 이상이다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물, 바람직하게는 졸피뎀 타르트레이트 조성물을, 아카시아, 알부민, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카라기난, 셀룰로스 미세결정, 셀룰로스 아세테이트, 키토산, 덱스트린, 젤라틴, 구아르검, 히알루론산, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 스타치, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(메틸 비닐 에테르/말레익 안하이드라이드), 포비돈, 라피노스, 셀락, 소듐 알기네이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 스타치 및 전호화된 스타치, 트라가칸트 및 잔탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체접착성 폴리머 물질과 혼합한다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 카르복시메틸셀룰로스, 카라기난, 소듐, 히알루론산 및 하이드록시메틸프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 카르복시메틸셀룰로스이다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 카라기난이다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 소듐이다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 히알루론산이다. 일부 구현예들에서, 생체접착성 폴리머 물질은 하이드록시메틸프로필셀룰로스이다.
7. 인 시추 젤 제형
종래 기술 분야에 따른 생체접착성 제형들의 몇가지 단점은 고 점성과 비강내 적용 곤란성이다. 본 발명은 인 시추 젤로 제형화된 졸피뎀 조성물을 제공함으로써 이러한 단점들을 해소시킨다. 생체접착성 폴리머를 함유한 종래의 점성 용액과는 달리, 인 시추 겔 제형의 졸피뎀 용액은 일반적인 보관 조건에서는 낮은 점성을 나타낸다. 국제 단위 시스템에 따라, 점성은 Pa.s (파스칼 초)로 표시된다. 일부 구현예들에서, 점성은 1 Pa.s 이하이다. 일부 구현예들에서, 점성은 2 Pa.s 이하이다. 일부 구현예들에서, 점성은 5 Pa.s 이하이다. 일부 구현예들에서, 점성은 10 Pa.s 이하이다. 일부 구현예들에서, 점성은 15 Pa.s 이하이다. 일부 구현예들에서, 점성은 20 Pa.s 이하이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 1 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 2 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 5 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 10 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 10 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 20 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 1 Pa.s - 20 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 2 Pa.s - 15 Pa.s이다. 일부 구현예들에서, 점성은 약 5 Pa.s - 약 10 Pa.s 이하이다. 일부 구현예들에서, 일반적인 보관 조건은 본 발명의 졸피뎀 조성물을 플라스틱 또는 유리 용기 안에 보관하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 일반적인 보관 조건은 본 발명의 졸피뎀 조성물을 실온에서 보관하는 것을 포함한다.
아울러, 인 시추 젤은 코 투여시 비강내 달라진 환경, 즉, 온도, pH 또는 이온 농도의 결과로 쉽게 형성된다. 즉, 본 발명의 저 점성의 용액은 코 분무 기구를 이용하여 쉽고 정확하게 적용할 수 있다. 인 시추 젤이 코 점막과 접촉하게 되면, 전형적으로 반감기가 30분 이하, 심지어는 15분 이하인 기존의 액체 제형들과 비교하여, 연장된 비강내 체류 시간 (상기 참조)을 제공한다. 이와 같이, 본 발명의 졸피뎀 조성물은 종래 기술 분야의 졸피뎀 조성물에 비해 예상하지 못한 놀라운 이점을 제공해준다.
인 시추 젤 제형에 적합한 폴리머로는, 비제한적인 예로, 카보머, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 젤란 검, 펙틴, 소듐 알기네이트, 폴록사머를 포함한다. 이에, 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 카보머, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 젤란 검, 펙틴, 소듐 알기네이트 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물 카보머, 젤란 검 및 펙틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 폴리머는 카보머이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 폴리머는 젤란 검이다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 폴리머는 펙틴이다.
8. 약제학적으로 허용가능한 완충제
본 발명의 일부 구현예들에서, 본 발명의 졸피뎀 조성물은 약제학적으로 허용가능한 완충제를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 완충제는 물리화학적 안정성을 달성하고 코 점막에 대한 국소 자극을 최소화하는 최적의 pH 조건을 유지하기 위해 포함된다. 본 발명에서, 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물의 pH 범위는 약 3.0 - 약 9.0이다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물의 pH 범위는 약 4.0 - 약 7.0이다. 적합한 완충 시스템으로는, 비제한적인 예로서, 아세트산 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 타르타르산 완충액 및 트리스 완충액을 포함한다.
9. 약제학적 보존제
본 발명의 졸피뎀 조성물은 선택적으로 약제학적 보존제를 포함할 수 있다. 약제학적 보존제는 졸피뎀 조성물에 첨가되어 미생물 안정성을 유지할 수 있다. 적합한 보존제로는, 비제한적인 예로, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 클로르헥시딘, 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 아세테이트, 및 티메로살을 포함한다. 약제학적 보존제는 섬모에 부적절한 영향을 미치지 않는다. 이에, 본 발명의 일부 구현예에서, 졸피뎀 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 클로르헥시딘, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티메로살로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 보존제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 약제학적 보존제는 벤질 알코올이다. 일부 구현예들에서, 약제학적 보존제는 클로르헥시딘이다. 일부 구현예들에서, 약제학적 보존제는 티메로살이다.
10. 선택 성분들
본 발명의 졸피뎀 조성물은 선택적으로 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 킬레이터, 예컨대 소듐 EDTA; (2) 항산화제, 예, 소듐 메타바이설파이트; (3) 긴장제 (tonicity agent), 비제한적인 예로, 덱스트로스, 글리세린, 하이드록시프로필 베타덱스, 만니톨, 포타슘 클로라이드 및 소듐 클로라이드; (4) 흡수 강화제, 비제한적인 예로, 담즙염, 사이클로덱스트린, 지방산, 푸시드산 유도체, 포스파티딜콜린, Laureth-9, 올레산, 계면활성제 등 (Davis, Stanley S; Ilium, Lisbeth. Absorption enhancers for nasal drug delivery. Clin Pharmacokinet 2003; 42(13):1107-28).
III. 방법
본 발명은 본원에 기술된 졸피뎀 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 당해 기술 분야의 당업자가 인지하게 될 바와 같이, 졸피뎀 조성물은 다양한 방법들로 사용될 수 있다. 본원에 기술된 졸피뎀 조성물의 비-제한적인 용도로서, 본 발명은 졸피뎀 조성물을 약제학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계로 이루어진 방법을 제공한다. 본 방법에 대한 일부 구현예들에서, 본 방법은 졸피뎀 조성물을 약제학적 유효량으로 개체의 비강 또는 콧구멍으로 분무하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 졸피뎀 조성물은 용액 형태이다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 비-가압식 분배기 안에 존재한다. 적합한 분배기로는, 비제한적인 예로, 스프레이 펌프와 보틀을 포함한다. 일부 구현예들에서, 1회 투여가 개체에게 전달된다. 일부 구현예들에서, 다회 투여가 개체에게 전달된다. 용량은 기계적 작동에 의해 개체에게 전달할 수 있다. 다양한 분무 부피들을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 비강 또는 콧구멍 당 약 10 ㎕ - 약 200 ㎕ 범위이다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 비강 또는 콧구멍 당 약 20 ㎕ - 약 50 ㎕ 범위이다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 비강 또는 콧구멍 당 약 50 ㎕ - 약 100 ㎕ 범위이다.
개체의 비강내로 투여된 본 발명의 졸피뎀 조성물은 신속한 수면 효과를 유도할 수 있다. 이에, 본 발명은 불면증 및 불면증 관련 장애를 치료하기 위한 방법들을 또한 제공한다. 불면증 관련 장애로는, 비제한적인 예로, 수면 개시 곤란증 또는 심야 불면을 포함한다. 불면증 관련 장애의 치료 방법에 대한 일부 구현예들에서, 본 방법은 졸피뎀 조성물을 약제학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이를 필요로 하는 개체는 불면증 관련 장애를 가지고 있는 개체 또는 불면증 관련 장애가 발병할 위험성이 있는 개체이다. 본 방법의 일부 구현예들에서, 본 방법은 졸피뎀 조성물을 약제학적 유효량으로 개체의 비강 또는 콧구멍에 분무하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 졸피뎀 조성물은 용액 형태이다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물은 비-가압식 분배기 안에 존재한다. 적정 분배기로는, 비제한적인 예로, 스프레이 펌프와 보틀을 포함한다. 일부 구현예들에서, 1회 투여가 개체에게 전달된다. 일부 구현예들에서, 다회 투여가 개체에게 전달된다. 용량은 기계적 작동에 의해 개체에게 전달할 수 있다. 다양한 분무 부피들을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 비강 또는 콧구멍 당 약 10 ㎕ - 약 200 ㎕ 범위이다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 비강 또는 콧구멍 당 약 20 ㎕ - 약 50 ㎕ 범위이다. 일부 구현예들에서, 분무 부피는 비강 또는 콧구멍 당 약 50 ㎕ - 약 100 ㎕ 범위이다.
일부 구현예들에서, 본 방법은 본원에 기술된 바와 같이 불면증을 앓고 있는 개체 또는 불면증 관련 장애를 앓고 있는 개체를 선택하는 단계를 포함한다. 불면증에 대한 질적 측정은, 비제한적인 예로, 수면질에 대한 주관적 판단, 예컨대, 불량에서 우수, 또는 리커트 척도 1-10을 포함한다. 불면증의 질적 측정은, 비제한적인 예로, 불면 심각도 지수 (Insomnia Severity Index) 스코어, 수면 개시 잠복 (Sleep Onset Latency)에 대한 주관적 및 객관적 판단, 잠든 후 깸 및 선잠 시간 (Snooze time)을 포함한다. 이러한 불면증의 질적 측정은 표준 역치와 비슷할 수 있으며, 예를 들어 수면 개시 잠복 역치는 30분이 된다. 이러한 비교로, 수면 장애의 유형 (수면 개시, 수면 유지 또는 조기 기상 문제 등)을 평가할 수 있다. 나아가, 수면 효율성에 대한 주관적 판단과 객관적 판단을 표준 역치 (예, 90%)와 비교하여, 환자의 수면이 통합된 방식 (consolidated way)인지 아닌지를 평가할 수 있다.
본 발명의 조성물을 이용하여 불면증 및 불면증 관련 장애를 치료할 수 있다. 일부 구현예들에서, 불면증은 만성 불면증이다. 일부 구현예들에서, 불면증은 비-만성형 불면증이다. 만성 (예, 3-4주 이상) 또는 비-만성형 불면증의 경우, 환자는 수면 개시, 수면 유지 (밤 동안 불면 기간으로 인한 수면 중단), 수면 유지 기간, 수면 효율성, 매우 이른 조조 각성 (premature early-morning awakening) 또는 이의 조합에 문제를 겪을 수 있다. 또한, 불면증은 다른 약물의 병행 사용이 원인일 수 있다. 비-만성형 불면증은, 예를 들어, 단기 불면증 또는 일시적 불면증일 수 있다. 만성 또는 비-만성형 불면증은 일차성 불면증 또는 다른 병태, 예로 우울증 또는 만성적인 피로 증후군과 같은 질환에 부차적인 불면증일 수 있다. 일부 측면들에서, 환자는 질환의 일부인 불면증을 앓지 않는 환자이거나, 환자는 건강하지 않아 치료받을 수 있다. 전술한 바와 같이, 만성 또는 비-만성형 불면증은 일차성 불면증일 수 있으며, 즉, 다른 정신 장애, 일반적인 의학적인 병태 또는 물질에 기인한 것이 아닌 불면증일 수 있다. 많은 사례들에서, 이러한 병태는 불면증 관련 장애일 수 있으며 만성 불면증과 연관될 수 있으며, 비제한적인 예로, 진단가능한 DSM-IV 장애, 불안 또는 우울증과 같은 장애 또는 생리학적 수면-기상 시스템의 장애에 기인한 불면증을 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 불면증은 비-만성형이거나 또는 단기간 지속되는 불면증 (예, 3-4주 이하)일 수 있다. 이러한 불면증의 요인은, 예를 들어, 비본질적 (extrinsic) 또는 본질적 요인일 수 있으며, 비제한적인 예로, 부적절한 수면 위생, 고산 불면증 (altitude insomnia) 또는 적응 수면 장애 (예, 사별)와 같이, 국제 수면 장애 분류기관 (ICSD)에서 정의된 환경적인 수면 장애를 포함할 수 있다. 또한, 단기 불면증 역시 교대 근무 수면 장애와 같은 장애에 의해 야기될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 다양한 신경정신학적 장애를 치료하는데 이용되는데, 이들 신경정신학적 장애들은 그 각각이 비정상적인 뇌 대사 패턴이 특징적일 수 있거나 또는 기여 인자로서 불면증을 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 불면증 관련 장애는 신경정신학적 장애이다. 신경정신학적 장애는, 비제한적인 예로, 우울증, 만성 통증, 두통, 편두통, 섬유근육통, 관절염 (골관절염, 류마티스 관절염 및 루푸스와 같은 자가면역 질환) 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)를 포함한다.
또한, 본 발명은 수면 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 수면 장애 치료 방법에 대한 일부 구현예들에서, 본 방법은 조피뎀 조성물을 약제학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이를 필요로 하는 개체는 수면 장애를 가지고 있는 개체 또는 수면 장애가 발생할 위험이 있는 개체이다. 본 발명에 대한 일부 구현예들에서, 본 방법은 졸피뎀 조성물을 약제학적 유효량으로 개체의 비강 또는 콧구멍에 분무하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예들에서, 졸피뎀 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 효능은 치료받은 개체로부터 수득한 생물 샘플에서 졸피뎀 대사산물의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 이 단계는 치료받은 개체로부터 수득한 생물 샘플에서 졸피뎀 대사산물의 농도를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 개체로부터 수득한 생물 샘플을 제공하는 단계를 포함한다. 바람직한 생물 샘플은 비강 체액 샘플이다. 다른 바람직한 샘플은 구강 유체 샘플이다.
일부 구현예들에서, 졸피뎀 대사산물은 TC015002, TC015001, Z650015 및 Z650010으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 대사산물은 TC015002이다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 대사산물은 TC015001이다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 대사산물은 Z650015이다. 일부 구현예들에서, 졸피뎀 대사산물은 Z650010이다. 졸피뎀 대사산물은 도 6에 개략적으로 도시된다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 하나 이상의 졸피뎀 대사산물의 존재, 부재, 특히 농도를 결정하는 단계를 이용하여, 졸피뎀 조성물을 투여한 후 경구 경로를 통한 1차 통과 효과가 최소화됨을 확인한다.
본 발명의 졸피뎀 조성물을 처리한 개체로부터 수득한 생물 샘플에서의, 졸피뎀 대사산물의 존재, 부재, 특히 농도를 결정하고, 수득한 데이타를 종래의 졸피뎀 조성물을 처리한 다른 개체로부터 수득한 데이타와 비교한 바, 본 발명의 졸피뎀 조성물의 우수성과 이점이 확인된다. 본원에 기술된 이러한 이점으로는, 예컨대, 실질적으로 신속한 진정 효과 개시, 실질적으로 연장된 약물 체류 시간 (즉, 실질적으로 긴 반감기), 실질적으로 개선된 약물 흡수율과 범위, 및 실질적으로 낮은 점성을 포함한다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예들에서, 본 발명의 졸피뎀 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 효과는 졸피뎀 대사산물 1종 이상을 확인하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 이 단계는 처치한 개체로부터 수득한 생물 샘플에서 졸피뎀 대사산물의 존재 또는 부재를 확인하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 이 단계는 처치한 개체로부터 수득한 생물 샘플에서 졸피뎀 대사산물의 농도를 확인하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법 및 조성물을 이용하여 불면증을 치료할 수 있지만, 이들 방법들과 조성물은 또한 일반적으로 불면증이 아닌 개체에서도 건강한 수면을 개선시키는데 사용할 수 있다. 특히, 이들 방법들과 조성물은 불면을 겪고 있는 개체의 수면을 개선시키는데 사용할 수 있다.
나아가, 본원에 기술된 방법 및 조성물은, 비제한적인 예로, 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 약물 남용, 외상 후 스트레스 장애, 정신 장애, 조울증 및 인격 장애 등의 신경정신 장애를 가지고 있는 개체와 불면을 겪고 있는 모든 신경정신병 환자들의 수면을 치료 및 개선시키기 위한 방법의 일환으로 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예들은, 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최상의 방식을 비롯하여, 본원에 기술되어 있다. 물론, 이들 바람직한 구현예들에 대한 변형, 변화, 수정 및 등가의 치환은 전술한 내용을 숙지하였을 때 당해 기술 분양의 당업자들에게 자명하게 될 것이다. 본 발명자들은 적절한 상기한 변형, 변화, 수정 및 등가의 치환을 당업자들이 채택할 것으로 예상하고 있으며, 본 발명자들은 본원에 구체적으로 기술된 방식 이외의 방식으로 본 발명이 수행되는 것도 고려한다. 당해 기술 분야의 당업자는 본질적으로 유사한 결과를 산출하도록 변화, 변형 또는 수정시킬 수 있는 다양한 결정적이지 않은 파라미터들을 쉽게 인지할 것이다. 이에, 본 발명은 적용할 수 있는 법에 의해 허용되는 본원에 첨부된 청구항에 열거된 내용에 대한 모든 수정과 등가를 포함한다.
아울러, 본원에 언급되지 않거나 또는 문맥 상 명확하게 상충되지 않는 한, 전술한 요소들의 모든 가능한 변형 형태의 임의 조합이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 요소들 각각이 복수의 구현예들에 포함되는 것으로 기술되어 있지만, 달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 해당 요소에 대한 각각의 구현예들은 본 발명의 다른 요소들에 대한 각각의 구현예들과 함께 사용될 수 있으며, 이러한 사용 각각이 본 발명의 개별 구현예를 형성하는 것으로 의도되는 것으로 이해하여야 한다.
언급된 특허, 특허 출원 및 본원에 언급된 과학 문헌들은, 각각의 개개 간행물, 특허 또는 특허 출원이 원용에 의해 명확하고 개별적으로 본원에 포함되는 것으로 나타낸 바와 같이 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본원에 인용된 임의의 참조문헌과 본 명세서의 구체적인 교시 내용 간에 임의의 상충이 발생하는 경우, 후자에 유리하게 해석되어야 한다. 이와 같이, 용어나 표현에 대한 당업계에서 이해되는 정의와 본 명세서에 구체적으로 교시된 용어 또는 표현에 대한 정의 간에 임의의 상충이 발생하는 경우 후자에 유리하게 해석되어야 한다.
전술한 내용으로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 광범위한 용도를 가진다. 하기 실시예들은 본원에 기술된 방법들과 조성물에 대한 구체적인 구현예들을 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 개념 또는 범위를 제한하는 것을 의도하거나 그렇게 해석되지 않는다.
IV. 실시예
본원에 기술된 바람직한 구현예들이 졸피뎀 타르트레이트를 참조하지만, 당해 기술 분야의 당업자가 이해하는 바와 같이, 그외 적합한 수면제 및 이의 염/복합체도 만족할만한 결과를 제공할 수 있다.
실시예 1. 용해성 측정
졸피뎀 타르트레이트의 다양한 조건 (도 1 및 도 2에 언급됨)에서의 용해성을 "교반 플라스크" 방법을 이용하여 실온에서 측정하였다. 간략하게는, 과량의 졸피뎀 타르트레이트를 5 ml 용매가 든 유기 비이커 안에 1시간 동안 강하게 교반하면서 첨가한 다음, 현탁물을 0.45 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과하여 맑은 포화 용액을 수득하였다. 이들 용액의 pH를 측정하여 기록하였다. 포화 용액 80 ㎕를 탈이온수를 이용하여 즉시 100 ml로 희석하였다. 희석 용액에서의 졸피뎀 함량을 DU-800 UV 스펙트로포토미터 (Beckman Coulter)를 292 nm 파장에서 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 1 및 도 2에 요약 개시하였다. 다양한 pH 수준에서 포스페이트 완충 염수 (PBS) 대 20% HP-β-CD 수용액에서의 졸피뎀 용해성을 도 1에 나타낸다. pH 4.5 및 다양한 농도의 HP-β-사이클로덱스트린 수용액에서의 졸피뎀 용해성을 도 2에 나타낸다.
실시예 2. 제형 I (ZLP-B01)
본 실시예는, 본 발명에 따라 비강내 투여하기 위한, 18 mg/ml 졸피뎀 타르트레이트 및 하이드록시메틸프로필셀룰로스 (HPMC)를 포함하는 생체접착성 제형의 제조 공정을 기술한다. 구체적인 제형은 표 1에 상세히 기술한다.
조성물 함량 (10 L에 대해)
졸피뎀 타르트레이트 180 g
HP-β-사이클로덱스트린 2000 g
HPMC 25 g
벤질 알코올 50 ml
정제수 잔량으로 첨가하여 총 부피 10 L로 만듬
제조 공정:
(a) 믹서가 장착된 스테인레스 스틸에 졸피뎀 타르트레이트, HP-β-사이클로덱스트린, HPMC 및 벤질 알코올을 넣은 후, 정제수 약 8 L를 첨가하고, 모든 물질들이 용해될 때까지 혼합하고;
(b) 정제수를 첨가하여 필수 부피 (10 L)를 만들고;
(c) 용액의 pH를 체크하고, HCl 또는 NaOH로 pH 4.6 - 4.9로 조정하고;
(d) 이 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고;
(e) 이 용액을 비강내 분무 분배기에 3.5 ml 부피로 충전하고, 어플리케이터로 1회 작동 당 졸피뎀 타르트레이트 1.8 mg이 포함된 정량을 전달한다 (0.1 ml).
실시예 3. 제형 II (ZLP-B02)
본 실시예는, 본 발명에 따라 비강내 투여하기 위한, 18 mg/ml 졸피뎀 타르트레이트 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (CMCNa)을 포함하는 생체접착성 제형의 제조 공정을 기술한다. 구체적인 제형은 표 2에 상세히 기술한다.
조성물 함량 (10 L에 대해)
졸피뎀 타르트레이트 180 g
HP-β-사이클로덱스트린 2000 g
CMCNa 50 g
벤질 알코올 50 ml
정제수 잔량으로 첨가하여 총 부피 10 L로 만듬
제조 공정:
(a) 믹서가 장착된 스테인레스 스틸에 졸피뎀 타르트레이트, HP-β-사이클로덱스트린, CMCNa 및 벤질 알코올을 넣은 후, 정제수 약 8 L를 첨가하고, 모든 물질들이 용해될 때까지 혼합하고;
(b) 정제수를 첨가하여 필수 부피 (10 L)를 만들고;
(c) 용액의 pH를 체크하고, HCl 또는 NaOH로 pH 4.6 - 4.9로 조정하고;
(d) 이 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고;
(e) 이 용액을 비강내 분무 분배기에 3.5 ml 부피로 충전하고, 어플리케이터로 1회 작동 당 졸피뎀 타르트레이트 1.8 mg이 포함된 정량을 전달한다 (0.1 ml).
실시예 4. 제형 III (ZLP-B03)
본 실시예는, 본 발명에 따라 비강내 투여하기 위한, 18 mg/ml 졸피뎀 타르트레이트 및 소듐 알기네이트를 포함하는 생체접착성 제형의 제조 공정을 기술한다. 구체적인 제형은 표 3에 상세히 기술한다.
조성물 함량 (10 L에 대해)
졸피뎀 타르트레이트 180 g
HP-β-사이클로덱스트린 2000 g
소듐 알기네이트 100 g
벤질 알코올 50 ml
정제수 잔량으로 첨가하여 총 부피 10 L로 만듬
제조 공정:
(a) 믹서가 장착된 스테인레스 스틸에 졸피뎀 타르트레이트, HP-β-사이클로덱스트린, 소듐 알기네이트 및 벤질 알코올을 넣은 후, 정제수 약 8 L를 첨가하고, 모든 물질들이 용해될 때까지 혼합하고;
(b) 정제수를 첨가하여 필수 부피 (10 L)를 만들고;
(c) 용액의 pH를 체크하고, HCl 또는 NaOH로 pH 4.6 - 4.9로 조정하고;
(d) 이 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고;
(e) 이 용액을 비강내 분무 분배기에 3.5 ml 부피로 충전하고, 어플리케이터로 1회 작동 당 졸피뎀 타르트레이트 1.8 mg이 포함된 정량을 전달한다 (0.1 ml).
실시예 5. 제형 IV (ZLP-I01)
본 실시예는, 본 발명에 따라 비강내 투여하기 위한, 18 mg/ml 졸피뎀 타르트레이트 및 젤란 검을 포함하는 이온-민감성 인 시추 젤 제형의 제조 공정을 기술한다. 구체적인 제형은 표 4에 상세히 기술한다.
조성물 함량 (10 L에 대해)
졸피뎀 타르트레이트 180 g
HP-β-사이클로덱스트린 1500 g
젤란 검 50 g
벤질 알코올 50 ml
정제수 잔량으로 첨가하여 총 부피 10 L로 만듬
제조 공정:
(a) 믹서와 가열 슬리브가 장착된 스테인레스 스틸에 졸피뎀 타르트레이트 및 HP-β-사이클로덱스트린을 넣은 후, 정제수 약 8 L를 첨가하고, 모든 물질들이 용해될 때까지 혼합하고;
(b) 일정하게 교반하면서 젤란 검을 첨가하고, 젤란 검이 완전히 용해될 때까지 80℃로 가열하고;
(c) 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 교반에 의해 벤질 알코올을 첨가하고
(d) 정제수를 첨가하여 필수 부피 (10 L)를 만들고;
(e) 용액의 pH를 체크하고, HCl 또는 NaOH로 pH 4.6 - 4.9로 조정하고;
(f) 이 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고;
(g) 이 용액을 비강내 분무 분배기에 3.5 ml 부피로 충전하고, 어플리케이터로 1회 작동 당 졸피뎀 타르트레이트 1.8 mg이 포함된 정량을 전달한다 (0.1 ml).
실시예 6. 제형 V (ZLP-I02)
본 실시예는, 본 발명에 따라 비강내 투여하기 위한, 18 mg/ml 졸피뎀 타르트레이트 및 폴록사머를 포함하는 온도-민감성 인 시추 젤 제형의 제조 공정을 기술한다. 구체적인 제형은 표 5에 상세히 기술한다.
조성물 함량 (10 L에 대해)
졸피뎀 타르트레이트 180 g
폴록사머 407® 1800 g
폴록사머 188® 100 g
벤질 알코올 50 ml
0.05N HCl 잔량으로 첨가하여 총 부피 10 L로 만듬
제조 공정:
(a) 믹서가 장착된 스테인레스 스틸에 졸피뎀 타르트레이트와 벤질 알코올을 넣은 후, 0.05N HCl 약 7.6 L를 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 실온에서 계속 교반하고;
(b) 상기 용액에 폴록사머 188®을 첨가하여 교반하고, 완전히 용해시킨 후, 용액에 폴록사머 407®을 첨가하여 5분간 교반한 다음, 나머지 HCl을 계량된 양으로 첨가하고;
(c) 이 용액이 투명해 질때까지 4℃에 두고 (밤새);
(d) 이 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고;
(e) 이 용액을 비강내 분무 분배기에 3.5 ml 부피로 충전하고, 어플리케이터로 1회 작동 당 졸피뎀 타르트레이트 1.8 mg이 포함된 정량을 전달한다 (0.1 ml).
실시예 7. 제형 VI (ZLP-I03)
본 실시예는, 본 발명에 따라 비강내 투여하기 위한, 18 mg/ml 졸피뎀 타르트레이트 및 폴록사머를 포함하는 다른 온도-민감성 인 시추 젤 제형의 제조 공정을 기술한다. 구체적인 제형은 표 6에 상세히 기술한다.
조성물 함량 (10 L에 대해)
졸피뎀 타르트레이트 180 g
HP-β-사이클로덱스트린 1600 g
폴록사머 407® 1800 g
폴록사머 188® 100 g
벤질 알코올 50 ml
0.1N HCl 잔량으로 첨가하여 총 부피 10 L로 만듬
제조 공정:
(a) 정제수에서 20% HP-β-사이클로덱스트린 용액을 제조하고;
(b) 믹서가 장착된 스테인레스 스틸에 졸피뎀 타르트레이트를 넣고, 20% HP-β-사이클로덱스트린 용액 5.2 L를 첨가하여 10분간 교반한 다음, 0.1 N HCl 2 L를 첨가하여 실온에서 투명해질 때까지 계속 교반하고;
(c) 상기 용액에 폴록사머 188®을 첨가하여 교반하고, 완전히 용해시킨 후, 용액에 폴록사머 407®을 첨가하여 5분간 교반한 다음, 나머지 20% HP-β-사이클로덱스트린 용액을 계량된 양으로 첨가하고;
(d) 이 용액이 투명해 질때까지 4℃에 두고 (밤새);
(e) 이 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고;
(f) 이 용액을 비강내 분무 분배기에 3.5 ml 부피로 충전하고, 25℃ 이하에서 보관한다.
실시예 8. 제형 IV (ZLP-I01)의 점성
졸피뎀 조성물 제형 IV의 점성을 측정하였으며, 표 7에 나타낸다.
전단 속도 (1/s) 점성 (Pas)
ZLP-I01 인공 코 유체*와 ZLP-I01의 1 :1 혼합
0.1 2.69 ± 0.76 23.23 ± 3.10
*코 유체는 Na+: 150 + 32 mmol/L, K+: 41 ± 18 mmol/L, Ca+: 8 ± 4 mmol/L를 포함함.
실시예 9. 졸-젤 전이 온도
2종의 온도-민감성 인 시추 젤 제형들 (제형 V 및 제형 VI)의 물리화학적 특성을 측정하였다. 결과는 표 8에 나타낸다.
제형 졸-젤 전이 온도 (℃) pH 복합 점성 (Pa.s)
20℃ 35℃
V 32.69 2.86 0.0643 1151
VI 34.15 4.06 0.2371 453
실시예 10. 토끼에서의 약동학 실험
졸피뎀 제형의 비강내 흡수에 대한 약동학 실험을 토끼에서 수행하였다. 개방형, 1회 투약, 4-치료, 2-그룹, 4-기간 교차 계획을 수행하였다. 8마리의 뉴질랜드 백 토끼 (수컷 4마리와 암컷 4마리, 6-8월령, 체중 3-4 kg)를 본 실험에 사용하였다. 졸피뎀 조성물을 투여하기 전에, 토끼를 동물 케이지에 넣고, 실험하는 동안 여러번 채혈할 수 있도록 토끼의 중이 동맥 (median ear artery)에 카테터를 설치하였다. 라인의 응고를 방지하기 위해 각 카테터에 헤파린 (50 IU/ml) 0.1 ml을 넣어 두었다. 비강내 투여시, 졸피뎀 코 투여용 용액 (ZLP-B01) 또는 코 투여용 인 시추 젤 (ZLP-I01) 0.1 ml을, 코 분무용 펌프 (Pfeiffer, 유아용 모델)를 이용하여 토끼의 각 콧구멍에 직접 분무하였다. 비강내 분무를 위한 최종 용량은 토끼 당 1.5 mg이다. 경구 투여를 위해, 실험하기 전날 밤새 토끼를 금식시키고, 2 ml의 졸피뎀 경구 용액 (ZLP-S04; 용량: 1.5 mg/토끼)을 부드러운 플라스틱 위관을 통해 투여한 다음, 정제수 3 ml을 투여하였다. 정맥내 투여의 경우, I.V. 용액 0.5 ml (용량: 1.5 mg/토끼)을 직접 카테터를 통해 귀 동맥으로 주사하였다. 각 처리시에는 1주일의 워시 아웃 (wash-out) 기간을 두었다. 투여 전 (0분)과 투여한지 3, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 및 240분 후에 여러번 혈액 샘플을 수집하였다. 토끼 혈장에서의 졸피뎀 농도를 검증된 HPLC 방법을 이용하여 측정하였다. 표준 비-구획 방법을 사용하여, 약동학 파라미터들을 확인하였다.
시간에 따른 혈장 농도 프로파일을 도 3에 나타낸다. 이는, 2종의 비강내 제형 (제형 II 및 제형 IV)을 비강내 투여하는 경우, 졸피뎀 용액을 경구 투여한 경우 보다 현저하게 높은 혈장내 졸피뎀 농도 (Cmax)가 확인되었으며, 개시도 빨랐다 (Tmax). 약동학 파라미터들을 표 9에 요약 개시한다.
표 9: 다양한 졸피뎀 제형들을 비강내, 경구 및 정맥내 투여시 토끼에서의 약동학 파라미터들 (n = 7-8)
PK 파라미터 비강내 (n=8) 경구 (n=7) 정맥내 (n=8)
ZLP-BO1 ZLP-I01 ZLP-S04 ZLP-S05
Cmax (ng/ml) 165 ± 87 155 ± 63 15 ± 19 2237 ± 1811
Tmax (min) 13 ± 4 15 ± 5 30 ± 21 3 ± 0
AUCo-4h (ng.min/ml) 7583 ± 3099 8236 ± 3375 908 ± 778 24616 ± 7117
AUCo-∞ (ng.min/ml) 7736 ± 3039 8335 ± 3362 952 ± 804 24700 ± 7125
T1/2 (min) 40.6 ± 6.3 37.9 ± 7.4 33.4 ± 8.4 30.5 ± 3.7
F (%) 32.7 ± 14.9 33.8 ± 8.6 4.1 ± 3.8 -
실시예 11. 비글개에서의 약동학 실험
본 실험은 비글개에서 시판 경구 정제와 비교하여 졸피뎀 비강내 스프레이 (ZLP-BO1)의 약동학 파라미터를 평가하고자 하였다.
비글개 8마리 (수컷 4마리와 암컷 4마리)를 본 실험에 참가시켰다. 개는 경구 투여하기 전 하룻밤 금식시킨 후 테스트 물품 (ZLP-B01)을 제공하였고, 비강내 투여시에는 그렇게 하지 않았다. 실험하는 동안 물은 자유롭게 취하게 하였다. 사료는 투여한 지 4시간 후에 제공하였다. 투여 전 (0분) 및 투여 후 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30, 45분과 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 24시간에 채혈하였다. 혈장-분리 공정을 수행한 후, 샘플을 검증된 LC-MS/MS 방법으로 분석하였다.
개들 모두 ZLP-BO1에 노출시켰으며, 혈장 샘플들 모두 졸피뎀과 이의 주요 대사산물 4종 (TC015002, TC015001, Z650015 및 Z650010)을 분석하였다. 시간에 따른 혈장 농도 프로파일을 도 4에 나타낸다. 본 실험에서, 졸피뎀의 비강내 생체이용성은, 5 및 10 mg/dog로 경구 투여한 경우와 비교하여, 1.25, 2.5 및 5 mg/dog 용량으로 비강내 투여시 졸피뎀의 전신 노출을 기초로 조사하였다. 약동학 파라미터들을 표 10에 요약 개시한다.
표 10: 비글개에서 졸피뎀의 평균 약동학 파라미터 및 상대적인 생체이용성
약물 졸피뎀
경로 비강내 투여 경구 투여
투여량 (mg/개) 1.25 2.5 5 5 10
PK 파라미터 평균 ± SD 평균 ± SD 평균 ± SD 평균 ± SD 평균 ± SD
Cmax (ng/mL) 13.03 ± 6.36 21.99 ± 13.08 33.34 ± 21.81 25.54 ± 18.90 128.03 ± 59.74
Tmax (hour) 0.14 ± 0.03 0.14 ± 0.07 0.21 ± 0.13 0.69 ± 0.56 0.43 ±0.19
t½(hour) 0.95 ± 0.18 0.73 ± 0.23 1.14 ± 0.19 0.96 ± 0.17 0.99 ± 0.21
MRT (hour) 1.13 ± 0.18 1.24 ± 0.83 1.50 ± 0.33 1.67 ± 0.46 1.33 ± 0.30
CL/F (L/hour) 110 ± 41 144 ± 76 181 ± 137 204 ± 96 110 ± 69
Vz/F(L/hour) 146 ± 44 148 ± 78 282 ± 190 266 ± 94 148 ± 84
AUCo-last (㎍/L*hour) 12.81 ± 5.24 22.20 ± 12.18 37.95 ± 18.47 30.62 ± 16.85 120.20 ± 64.36
AUCo-∞ (㎍/L*hour) 12.90 ± 5.20 22.42 ± 12.12 38.05 ± 18.52 30.73 ± 16.93 120.57 ± 64.58
Rel F (5 mg Oral) (%) 167 145 124 - -
투여량 5 mg/dog에서, 졸피뎀의 평균 Tmax는 비강내 투여시 0.21시간 (0.050 -0.25 범위)인데 비해, 경구 투여시에는 0.69시간 (0.33 - 2.00 범위)이었다. 이러한 사실은, 비강내 경로에 의한 졸피뎀 흡수가 경구 투여 보다 더 빠르다는 것을 의미한다. 비강내 투여시 평균 Cmax는 33.34 ng/mL이고, AUCo-last는 37.95 μg/L*hour으로, 경구 투여시의 평균 Cmax 25.54 ng/mL 및 AUCo-last 30.62 μg/L*hour 보다 약간 높았다. 말단 반감기 (terminal half live)는 2가지 투여시에 비슷하였다.
모든 투여량 수준에서 3종의 대사산물 TC015002, TC015001 및 Z650015가 확인되었다. 4번째 대사산물인 Z650010은 3종의 제형을 비강내 투여한 후에는 검출되지 않았고, 5 및10 mg Stillnox® 정제를 경구 투여한 후 일부 개들에서만 검출되었다 (< 0.5 ng/ml). 따라서, Z650010에서는 PK 파라미터를 기록하지 않았다. 대사산물 TC015001과 Z650015의 양은 비강내 투여한 경우와 비교하여 경구 투여한 후 혈장내에서 적어도 2배로 많았다. 이는, 1종 이상의 졸피뎀 대사산물의 농도를 확인하여 개체에 투여된 졸피뎀 조성물의 효능을 확인하는 방법의 일 예이다.
비강내 투여에 의한 졸피뎀의 흡수는 경구 투여에 의한 경우보다 빠르며, 약물 혈장 농도가 현저하게 조기에 더 높게 형성됨을 보여주는 결과가 확인되었다 (도 5).
실시예 12. 두꺼비에서의 코 섬모독성 평가
졸피뎀 타르트레이트, 가용화제 및 수종의 코 투여용 용액 제형들의 코 섬모독성을 인 시추 두꺼비 구개 모델을 이용하여 조사하였다. 간략하게는, 테스트 제형 0.2 ml을 두꺼비 구개에 투여하였다. 4시간 후, 테스트 약물 유체 (ZLP-BO1)를 염수로 헹궈 제거하고, 구개에서 약 3 x 3 mm의 절편을 절제하였다. 점액섬모를 400x 배율에서 광 현미경으로 검경하였다 (n = 3-6). 염수와 전형적인 코 점액섬모 독성 물질 - 소듐 데옥시콜레이트 -를 각각 음성 대조군과 양성 대조군으로 사용하였다. 실험 프로토콜을 표 11에 기술하며, 테스트 제형에 의해 야기되는 섬모독성 수준을 다음과 같이 대충 분류하였다: "효과 없음": 점막의 섬모가 손상되지 않고, 밀집되어 있으며, 비팅이 활발함; "약간": 섬모정체율 25% 미만; "보통": 섬모가 어수선하거나 섬모가 약간 남아있음; "심각": 섬모들이 모두 없고, 정단 세포 가장자리가 심하게 변형되어 있음.
두꺼비 구개를 광학 현미경으로 검경한 결과, 졸피뎀 타르트레이트 용액 (ZLP-BO1) 및 졸피뎀 타르트레이트 이온-민감성 인 시추 젤 (ZLP-I01)을 4시간 처리한 점막의 에지에서, 섬모의 수가 많았으며, 빠른 비팅율이 관찰되었으며, 이는 이들 2종의 제형들의 섬모독성이 약하다는 것을 시사한다. 코 용액의 섬모독성은 인 시추 젤 보다 다소 높았지만, 다소 정적인 섬모가 관찰되었다. 이러한 결과는, 졸피뎀 타르트레이트가 코 투여에 적합한 안전한 약물이라는 것을 나타낸다. 보다 상세한 내용은 표 11에 나타낸다.
샘플 광학 현미경 검경 섬모독성
염수 (음성 대조군) 점막의 섬모는 온전하고, 밀집되어 있으며 비팅이 활발함 효과 없음
1% 소듐 데옥시콜레이트 (양성 대조군) 점막에서 섬모가 관찰되지 않음 심각
블랭크 젤 제형 섬모의 수가 많음; 대부분의 섬모는 비팅이 활발하며, 섬모의 10% 미만이 정지된 상태임 약
블랭크 용액 제형 염수와 비슷한 현상 효과 없음
졸피뎀 인 시추 젤 (ZLP-I01) 섬모의 수가 많음; 대부분의 섬모는 비팅이 활발하며, 섬모의 25% 미만이 정지되어 있거나 느리게 비팅함 약
졸피뎀 코 용액 (ZLP-B01) 섬모의 수가 많음; 일부 섬모는 비팅이 빠르며, 일부 섬모는 비팅이 느리거나 움직이지 않음 약 - 보통
실시예 13. 랫에서의 코 섬모독성 평가
스프라그-다울리 (SD) 랫 (200-250g)들을 4가지 그룹으로 무작위로 나누었다 (n=3/그룹). 그룹 1-2 랫에는 염수와 전형적인 코 점막섬모 독성제 - 소듐 데옥시콜레이트-를 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로 비강내로 투여하였다. 그룹 3의 랫에는 용액 제형 (ZLP-B01)으로 0.875 mg 졸피뎀 타르트레이트를 비강내로 투여하였다. 그룹 4의 랫에는 이온-민감성 인 시추 젤 제형 (ZLP-I01)으로 0.875 mg 졸피뎀 타르트레이트를 비강내로 투여하였다.
비강내 투여를 위해, 투여 용액 (염수, 소듐 데옥시콜레이트 용액, ZLP-B01, ZLP-I01) 50 ㎕를 7일간 1일 1회로 각 랫의 우측 콧구멍에 마이크로리터 시린지에 부착된 폴리에틸렌 10 관을 이용하여 투여하였다. 마지막 투여한지 24시간 후, 마취제를 과량 주사하여 랫을 희생시키고, 비중격 점막을 조심스럽게 벗겨내 염수로 헹구었다.
일반적인 조직병리학적 준비를 위해, 조직 샘플을 10% 포르말린에 고정하고, 단계적인 에탄올 (50, 70, 80, 90, 95 및 100%)로 탈수한 다음 다이메틸벤젠으로 유리화한 후 파라핀으로 포매하였다. 5 ㎛ 두께의 조직 단편을 제작하여, 헤마톡실린-에오신 (H&E)으로 염색하였다. 조직을 광 현미경 (Axiovert 200MAT, Carl Zeiss, Germany)으로 검경하였다.
주사 전자 현미경 (SEM) 조사를 위해, 조직 샘플을 2.5% 글루타르알데하이드 및 1% 오스믹산으로 고정하였다. 단계적인 에탄올 시리즈로 연속하여 2번 탈수한 후, 조직에 n-아밀 아세테이트를 처리하고 임계점의 이산화탄소에서 건조시킨 다음 이온 코팅기로 금을 코팅하였다. 점막섬모를 주사 전자 현미경 (JSM-T300, Japan)으로 검경하였다.
조직병리학적 결과에서, 졸피뎀 타르트레이트 용액 (ZLP-BO1)과 이온-민감성 인 시추 젤 제형 (ZLP-I01)을 비강내에 투여한 후, 코 점막의 세포 형태적인 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 이따금 상피 세포의 소실이 젤 그룹의 일부 영역들에서 관찰되었으며, 일부 상피 부위의 약간의 파괴와 국소적인 충혈이 용액 그룹에서 일부 구역들에서 확인할 수 있었는데, 이는 이들 2가지 제형들이 어느 정도로는 코 점막에 자극적이라는 것을 나타낸다. 전체 현상들을 고려하였을 때, 세포 형태와 이들의 차이는 음성 대조군과 유사하였으며, 이는 사용한 조성물이 비강내 투여에 안전성이 양호하다는 것을 입증해주었다.
SEM 결과에 따르면, 졸피뎀 타르트레이트 용액 제형 (ZLP-BO1)과 졸피뎀 타르트레이트 이온-민감성 인 시추 젤 제형 (ZLP-101)을 비강내 투여한 후, 섬모의 형태와 온전성에 유의한 변화는 관찰되지 않았지만 약한 병변이 나타난 소규모의 영역도 관찰할 수 있었는데, 이는 이들 2종의 제형들이 코 점막에 약간 자극적일 수 있다는 것을 의미한다. 젤 그룹에서 섬모는 때때로 위축된 형상을 나타내었으며 함께 덩어리져 보인다. 이는, 이온-민감성 폴리머인 젤란 검이 코 점막과 접촉하였을 때 구조를 변화시켜 접착성 젤을 형성하게 되며, 이는 섬모들이 붙게 함으로써 이러한 변형된 외양을 형성시키는 것일 수 있다. 결론적으로, SEM 결과는 이들 2종의 제형들이 약한 코 섬모독성을 가지고 있으며 비강내 투여 용도로서의 이의 안전성을 뒷받침하는 것으로 검증되었다.
실시예 14. SD 랫에 ZNS 비강내 투여에 대한 7일 용량 범위 탐색 실험
스프라그-다울리 랫을 6가지 (6) 투약군로 할당하였다: 대조군 1종, ZNS 경구 투여군 2종 (30, 60 mg/kg) 및 ZNS 비강내 투약군 3종 (0.208 mg/rat, 0.416 mg/rat, 0.832 mg/rat). 각 군은 수컷 3마리와 암컷 3마리로 구성되었다. 동물들 모두에게 7일간 연속하여 1일 1회로 투여하였다. 동물의 전반적인 상태를 매일 기록하였으며; 사료 섭취와 체중을 투여 후 측정하였으며; 뇨 샘플을 7일째에 채집하고; 혈액, 임상 화학 및 육안 병리 검사를 부검시 수행하였으며; 또한 장기의 무게를 측정하였다. TK 분석을 위한 혈액 샘플을 1일과 7일째에 미리 지정된 시간대에 각각 수집하였다. 경구 경로와 비강내 경로 간의 전신 노출을 추가로 비교하기 위해, 투여량 8 mg/kg ZLP-B01 및 부피 1 mL/kg으로 추가적인 경구 투여군 1종을 설계하였다. 이 군의 동물들 역시 TK 분석을 위해 채혈하였다.
7일간의 실험 기간 동안 ZNS를 경구 또는 비강내 투여한 후, 경구 투여군 (30, 60 mg/kg)과 고 비강내 투여군 (0.832 mg/rat)의 동물들은 사지에 일시적인 근무력증, 탈진, 투여 후 활동저하가 나타났다. 체중, 사료 섭취, 혈액, 임상 화학, 뇨 분석, 장기 무게/비율 및 육안 병리 관찰 결과에 이상은 발견되지 않았다. 무유해작용량 (NOAEL: no observed adverse effect level)은, 경구 투여의 경우 60 mg/kg, 비강내 투여의 경우 0.832 mg/rat으로 각각 확립되었다.
0.208-0.832 mg/rat 투여량 범위로 ZOL을 비강내 투여한 후, 약물 노출 수준 (AUC)은 양자 성별들에서 선형적이다. 약물 축적은 모든 실험군들에서 관찰되지 않았다. 암컷 랫은 모든 경구 투여군의 수컷 랫 보다 높은 노출 수준을 나타내었다. 비강내 투여군의 최고 혈장 농도에 도달하는 시간 (Tmax)은 양쪽 성별 모두 경구 투여군 보다 짧았다. 수컷 랫의 경우, 0.832 mg/rat으로 1회 비강내 투여한 후와 8 mg/kg으로 1회 경구 투여한 후에, 유사한 노출 수준이 확인되었으며; 암컷 랫의 경우, 0.832 mg/rat으로 1회 비강내 투여한 경우와 비교하여, 8 mg/kg으로 1회 경구 투여한 후에 보다 높은 노출 수준이 확인되었다.
실시예 15. 스프라그-다울리 랫에 비강내로 투여한 졸피뎀 타르트레이트 코 스프레이 (ZOL)의 30일 독성 및 독성역학 실험
본 실험에서, 랫 190마리 (95마리/성별)를 다섯(5)종의 투여군으로 할당하였다: ZOL 비강내 투여군 3종 (0.207/rat, 0.413 mg/rat 및 0.826 mg/rat), 비강내 대조군, ZOL 경구 투여군 (암컷 4 mg/kg, 수컷 8 mg/kg). 비강내 ZOL 투여군과 대조군의 경우, 각각의 랫에는 40 ZOL (5.2, 10.4 및 20.8 mg/mL) 또는 비히클 용액을 코 드립핑에 의해 매일 1회로 투여하였고; 경구 투여군의 경우, 각각의 랫에 ZOL 용액 (1 mL/kg)을 매일 1회로 경구 위관 영양법을 통해 투여하였다. 랫에 ZOL 또는 비히클 용액을 30일 연속하여 비강내 및 경구로 투여한 후, 14일의 회복기간을 수행하였다. 임상 신호를 매일 관찰하고, 체중과 사료 섭취를 투여 후 기록하였고, 뇨 샘플을 치료 기간과 회복 기간에 부검하기 전 당일에 수집하였으며, 부검 건에 눈 검사를 수행하였다. 혈액, 임상 화학, 골수 슬라이드 및 육안 병리학적 검사를 부검시에 수행하였으며, 장기 무게도 또한 기록하였다. TK 분석을 위한 혈액 샘플을 1일 및 30일에 각각 미리 지정된 시간대에 수집하였다.
임상 관찰: ZOL 경구 투여군과 ZOL 비강내 고 투여군 (0.832 mg/rat/day)의 경우, 수컷 전체와 일부 암컷들에서 활동 저하와 같은 투여 후 일시적인 약물 관련 약리학적 효과가 나타났으며, ZOL 비강내 중간 투여군 (0.416 mg/rat/day)에서는 산발적이었다. 잠에서 깬 후, 이들 동물의 호흡, 코 점막, 콧구멍과 주변 체모, 움직임 및 식욕에는 이상이 관찰되지 않았다.
체중 및 사료 섭취: 치료 기간과 회복 기간 동안 체중과 사료 섭취에서는 비정상적인 변화가 발견되지 않았다.
혈액: 치료 기간과 회복 기간 종료 시점에 RBC, HGB, RET , WBC, PLT 및 PT에서 이상은 발견되지 않았다.
임상 화학: 치료 기간과 회복 기간 종료 시점에 ALP, ALT, AST, TP, ALB, GLU, TBIL, CHOL, TG, CK, Urea, Crea, AMY-P, LIP, K+, Na-, P 및 Cl-에서 약물 관련 이상은 발견되지 않았다.
뇨 분석: 치료 기간과 회복 기간 종료 시점에, 뇨 루틴, 뇨 침전 또는 노 부피에 이상은 발견되지 않았다.
장기 무게 및 비율: 치료 기간과 회복 기간 종료 시점에, 뇌, 심장, 간, 비장, 폐, 신장, 부신의 비율과 장기 무게에 이상은 발견되지 않았다.
골수 슬라이드: 치료 기간과 회복 기간 종료 시점에, 과립구 계열, 적혈구 계열, 림프구 세포, 단핵구 세포, 거핵구 카운트에 이상은 발견되지 않았다.
육안 병리학적 관찰: 치료 기간과 회복 기간 종료 시점에, 코 점막, 후두부 인두 (pars laryngea pharyngis), 안구, 심장, 간, 비장, 신장, 폐, 부신, 고환, 난소, 자궁, 부고환, 흉선 등에서 이상은 확인되지 않았다.
조직병리: 비강으로의 최소 내지 약간의 단핵구 침윤이 ZOL에 노출시킨 동물에서 발견되었으며, 빈도와 강도는 용량과 관련있었다. 회복 기간 종료 시점에 단핵구 침윤은 발견되지 않았다. 심장, 간, 폐, 비장, 흉선, 부신, 난소, 자궁, 고환, 부고환, 코 뼈, 후두부 인두 등의 다른 주요 장기들과 조직들에서 조직병리학적 이상은 관찰되지 않았다.
눈 검사: 치료 기간과 회복 기간 종료 시점에, 굴절 매질 (dioptric media), 광학 원판 (discus opticus), 황반 (macula lutea), 아크형 황반 (macular arch), 아르테리나 레티나 (arterina retina), 정맥, 망막 또는 시신경 원판 (optic disc)에서 이상은 발견되지 않았다.
TK 분석: ZOL 비강내 투여군이 경구 투여군 보다 최고 혈장 농도에 도달하는 시간 (Tmax)이 짧았다. 약물 노출 수준 (AUC)은 양쪽 성별들에서 선형적이었다. 비강내 저 투여군과 중간 투여군의 경우, 수컷과 비교하여 암컷에서 더 높은 노출 수준이 달성되었으며, 비강내 고 투여군의 경우 수컷과 암컷 간에 유사한 노출 수준이 발견되었다. 또한, 비강내 고 투여군과 경구 투여군 간에도 비슷한 노출 수준이 달성되었다.
ZOL 군들의 경우, 양쪽 성별 모두에서 AUC30일 / AUC1일 비율이 1 미만이거나 또는 거의 1이었으며, 이는 30일 연속하여 반복 투여한 후에도 약물이 축적되지 않는다는 것을 시사해준다.
비강내 ZOL 투여군의 경우 무유해작용량 (NOAEL)이 0.826 mg/rat인 것으로 확인되었다.

Claims (20)

  1. 하기 (i), (ii) 및 (iii)를 포함하는 약학 조성물:
    (i) 식 I을 가지는 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    Figure pct00010

    식 I
    (ii) HP-β-사이클로덱스트린; 및
    (iii) 비강 체액에서 pH 변화, 온도 변화 또는 이온 존재에 따라 유변학적 거동을 바꿀 수 있는 1종 이상의 수성 비히클 폴리머.
  2. 제1항에 있어서, (iv) 분무 장치를 이용한 비강내 분무에 적합한 수성 용매 비히클을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 성분 (i)이 약 5 mg/ml - 약 100 mg/ml 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 HP-β-사이클로덱스트린이 약 50 mg/ml - 약 600 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서, pH가 약 3.0 - 약 9인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, (v) 생체접착성 폴리머 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  7. 제6항에 있어서, 상기 생체접착성 폴리머 물질이 카르복시메틸셀룰로스 소듐인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로스 소듐이 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 생체접착성 폴리머가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 생체접착성 폴리머가 소듐 알기네이트인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 소듐 알기네이트가 약 1 mg/ml - 약 50 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    (v) 이온의 부재하에 비히클의 점성을 실질적으로 낮출 수 있으며, 약학 조성물의 비강내 투여 후, 비강 체액의 이온에 의해 촉발되는 점성을 실질적으로 증가시킬 수 있는 폴리머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 폴리머가 젤란 검 및 펙틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 젤란 검이 약 1 mg/ml - 20 mg/ml의 농도이고, 상기 펙틴이 약 0.1 mg/ml - 약 10 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제2항에 있어서,
    (v) 실온에서 비히클의 점성을 실질적으로 낮출 수 있으며, 약학 조성물의 비강내 투여 후 체온 변화에 의해 촉발되는 점성을 실질적으로 증가시킬 수 있는 폴리머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 폴리머가 폴록사머 407® 및 폴록사머 188®로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 폴록사머 407®가 약 50 mg/ml - 약 300 mg/ml의 농도이고, 상기 폴록사머 188®가 약 5 mg/ml - 50 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 에면증 관련 장애의 치료 방법으로서,
    불면증이나 불면증 관련 장애를 앓고 있거나, 또는 불면증이나 불면증 관련 장애가 발병할 위험이 있는 개체에게 식 I의 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 치료 방법:
    Figure pct00011

    식 I
  20. 비강내 분무용 키트로서
    (i) 약제학적으로 허용가능한 수성 담체 중의, 활성 성분으로서, 식 I의 화합물 또는 이의 단일한 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭; 및
    (ii) 1회 작동 시, 분무 부피 약 0.05 - 약 0.15 ml을 제공하기 위한 작동 메카니즘을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트:
    Figure pct00012

    식 I
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