CN104254331A - 用于鼻内施用唑吡坦的治疗组合物 - Google Patents

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CN104254331A CN201380006147.5A CN201380006147A CN104254331A CN 104254331 A CN104254331 A CN 104254331A CN 201380006147 A CN201380006147 A CN 201380006147A CN 104254331 A CN104254331 A CN 104254331A
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Abstract

本发明提供了含有唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体；增溶剂；具有生物粘附性能的水溶性聚合物的水性组合物。当使用喷施装置进行鼻内施用时，唑吡坦迅速被吸收，鼻内滞留时间延长并且生物利用度得到改善。所述组合物可应用于治疗失眠相关疾病如入睡困难或夜间觉醒。

Description

用于鼻内施用唑吡坦的治疗组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年1月20日提交的系列号为61/588,672的临时专利申请的权益，出于所有目的，通过参考方式以其全部引入该申请的公开内容。
技术领域
本发明涉及药物组合物，特别是涉及包含作为活性成分的唑吡坦的水性药物组合物，所述药物组合物用于在失眠的短期治疗中鼻内施用，所述失眠的特征是入睡困难或夜间觉醒。
背景技术
唑吡坦或N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，其具有下结构式(式I)：
唑吡坦是咪唑并吡啶，具有强镇静作用，但是只具有温和抗焦虑药、肌肉松弛剂或抗痉挛药性能。唑吡坦通过结合到GABA受体复合物的苯二氮平受体组分来发挥作用，并且对小脑中普遍存在的苯二氮平受体(BZ1-或ω1-受体)的亚型具有选择亲和性，这不同于那些更常见于脊髓中的受体(BZ2-或ω2-受体)或外周组织中的受体(BZ3-或ω3-受体)。唑吡坦具有快速起效并且持续时间短的催眠作用，并且常用剂量(约5mg至10mg)降低入睡时间并增加睡眠持续时间，而对睡眠阶段少有明显效果(第1037页，Martindale.The Complete Drug Reference,第36版,Pharmaceutical Press,Grayslake,USA,2009)。同时，唑吡坦在帕金森氏症(Daniele A等.Zolpidem in Parkinson’sdisease.Lancet 1997；349:1222-3)和永久性植物状态(Clauss R,Nel W.Druginduced arousal from the permanent vegetative state.NeuroRehabilitation 2006；21:23–8)的治疗中也已有报导。
唑吡坦在口服用药后为胃肠道所迅速吸收，在3小时内达到血浆峰浓度。据报导，唑吡坦经历首过代谢并且绝对生物利用度为约70％。唑吡坦具有约2.5小时的消除半衰期，并且有约92％结合到血浆蛋白上。其主要被细胞色素P450同工酶CYP3A4所代谢，并且唑吡坦的非活性代谢物随尿和粪便排出。唑吡坦分布到母乳中(SalvàP,Costa J.Clinical pharmacokinetics andpharmacodynamics of zolpidem:therapeutic implications.Clin Pharmacokinet1995；29:142–53)。
通常，唑吡坦作为含有唑吡坦的半酒石酸盐的口服片剂(商品名为)施用。对于短期失眠的控制，在睡前约1小时服用10mg(对于年长者为5mg)的常规口服剂量。还可以获得酒石酸唑吡坦的控释制剂。唑吡坦口服剂型不推荐使用，特别是对于治疗夜间觉醒的需要，这是由于在清醒前1小时至5小时施用时的次日宿醉作用(日间困倦和瞌睡)(Hindmarch等.Residual effects of zaleplon and zolpidem following middle of the nightadministration five hours to one hour before awakening.Hum Psychopharcol2001；16(2):159-167)。
人们花了他们生命的约1/3睡觉,并且有数以百万计的人受到失眠的困扰。例如,普通成年人应该有8个小时睡觉,但是通常睡觉约6.9个小时。在2005年,国家睡眠基金会(National Sleep Foundation)调查显示，所有成年美国人中约有75％据报道具有一种或者更多种的失眠症状，并且约33％几乎每天晚上都经历失眠。咖啡因消费被认为是造成这一问题的重要原因。
目前市场上通过若干种机制解决失眠问题。这些机制通常涉及影响受试者中天然存在的神经递质的水平或者刺激/抑制受试者对某些神经递质的反应。例如，苯二氮平被认为是第一线治疗。苯二氮平(BDZ)作用于GABA受体并且改善睡眠质量，但是它能够导致严重的副作用。非BDZ药物促进睡眠并且导致较少的副作用，但是它们导致健忘症。BDZ和非BDZ药物都带有依赖性风险。例子包括艾司佐匹克隆(Eszopiclone，)、氟胺安定(flurazepam，)和唑吡坦()。也使用抗抑郁药，包括阿密曲替林(amitriptyline，)、米尔塔扎平(mirtazapine，)、三氮吡啶酮(nefazodone，)、多虑平(doxepin，)和曲唑酮(trazodone，)。抗抑郁药所存在的问题包括但不限于年长者中的使用风险、缺乏对作用模式的了解、镇静、眩晕、体重增加、心血管疾病和高血压风险增加。也施用一些非处方药如苯海拉明来治疗失眠。苯海拉明的问题包括遗留镇静(题宿醉”醉和耐药作用。发现有这样的作用的其他非处方药包括但不限于抗敏安、缬草根和褪黑素，其中使用受限的原因至少为具有争议的效果和一致性。其他治疗方法包括例如放松疗法、行为训练、睡眠卫生和刺激控制的非药理学方法。刺激控制(摄入控制)已发现是最有效的行为干预。
若干障碍已被证明具有失眠作为脑代谢中的相对特异的变化和/或共病症状(co-morbid condition)，其可能受益于使用额低温设备(frontalhypothermia device)进行的治疗。这些共病症状甚至使得药物治疗更加困难,因为这些患者往往已经在用多种其他药物,其中一些药物本身具有睡眠效果。共病失眠本身几乎没有任何形式治疗研究。抑郁症与严重的睡眠干扰有关，包括难以入睡、难以保持睡眠或清晨觉醒或精神未恢复睡眠。功能性神经成像研究表明，前额叶皮层代谢从清醒到非快速眼动睡眠(NREMsleep)的正常减少中有变化。抑郁症的终生患病率在美国为17.1％或目前有5200万人，表明这是一个重大的问题。慢性疼痛患者中的睡眠问题的神经生物学和失眠患者具有显著的重叠，表明是可能受益于失眠治疗的另一种医学疾病。破坏睡眠的疼痛的最常见原因包括背痛(社会成本估计每年超过1000亿美元)、头痛(50％的人睡眠干扰引发头痛和71％的偏头痛患者具有使他们从睡眠中醒来的偏头痛)、纤维肌痛、关节炎(骨关节炎、类风湿性关节炎以及如红斑狼疮等自身免疫性疾病)。慢性疼痛患病率在美国估计为：背痛10.1％、腿/脚疼痛7.1％、手臂/手疼痛4.1％、而头痛3.5％。据报道，答复者中慢性局部和广泛疼痛分别为11.0％和3.6％。根据美国人口普查数据,这将转化为超过5000万人的额外市场。70％至91％的创伤后应激障碍(PTSD)患者难以入睡或者难以保持睡眠。PTSD中的睡眠问题的医学治疗一直围绕具有关联性不良事件的药物控制打转。作为国家发病率调查(NCS)的一部分所进行的研究报道，创伤后应激障碍的终生患病率在美国为7.8％，或者目前为超过2300万人的市场。
因此，至少因为以上原因,本领域技术人员应当重视到具有较少副作用风险并且功效更具可预见性的治疗失眠和失眠相关疾病的方法。
在现有技术(例如，US2006/0216240、WO2008/141264、US2004/0241100和US2007/0140981)中描述的唑吡坦药物组合物具有明显的缺点,包括食物吸收降低，实现治疗血液水平缓慢，制备、存储和鼻内应用它们困难。有些甚至可能引起中度至严重的鼻粘膜刺激，这取决于浓度。鉴于现有技术中所存在的问题，明确需要提供比现有唑吡坦制剂起效明显更快的唑吡坦组合物，使其适合于控制以入睡困难为特征的失眠或者控制夜间觉醒而没有引起严重的副作用，例如局部刺激或次日残效。还需要容易制备、适合于长期存储并且具有优越的鼻内适用性的唑吡坦组合物。本发明提供了这样的唑吡坦组合物。
发明内容
本发明提供了唑吡坦组合物；特别是唑吡坦鼻内喷施组合物。在本发明的一些实施方式中，所述鼻内喷施组合物包含生物活性药物组分例如唑吡坦或或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体，所述生物活性药物组分在喷剂施用后能够迅速而彻底地被鼻粘膜所吸收，导致镇静效果的更快起效(即，小于15分钟)。在一些实施方式中，所述组合物在每个鼻孔鼻内施用约10μL至约200μL的喷施体积后输送约0.5mg至约20.0mg的唑吡坦或或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体。
在本发明的一些实施方式中，将唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体溶解在含有生物粘附性聚合材料的水性介质中。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合材料用来延长药物滞留时间并提高药物吸收的速度和程度。在本发明的一些实施方式中，将酒石酸唑吡坦与生物粘附性聚合材料混合，所述生物粘附性聚合材料选自由羧基甲基纤维素钠、透明质酸、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基甲基丙基纤维素和藻酸钠组成的组。
在本发明的一些实施方式中，将唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体配制成鼻粘膜粘附性原位凝胶的形式。在一些实施方式中，所述鼻粘膜粘附性原位凝胶在鼻施之前为流体状，一旦鼻内喷施后，聚合性赋形剂的相变容易被环境变化所触发(例如，由离子浓度、pH或温度所触发)，导致粘性凝胶的形成。因此，粘膜纤毛清除将最小化并且药物生物利用度得到改善。在一些实施方式中，原位形成凝胶的聚合性赋形剂包括但不限于卡波姆、角叉菜胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、吉兰糖胶、果胶、海藻酸钠、泊洛沙姆。
本发明提供了药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含：
具有式如下I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
羟丙基倍他环糊精；和至少一种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物能够与pH变化相关地、与温度变化相关地或在存在离子的情况下改变鼻分泌液中的流变性。
本发明提供了药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物主要由如下物质组成：
具有式如下I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
羟丙基倍他；和至少一种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物能够与pH变化相关地、与温度变化相关地或在存在离子的情况下改变鼻分泌液中的流变性。
在一些实施方式中，所述具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的浓度为约5mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方式中，羟丙基倍他环糊精的浓度为约50mg/ml至约600mg/ml。
在一些实施方式中，所述药物组合物具有约3.0至约9.0的pH。
在一些实施方式中，所述药物组合物包含适合于使用喷施装置进行鼻内喷施的水性溶剂媒介物。
在一些实施方式中，所述药物组合物包含生物粘附性聚合材料。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合物材料是羧甲基纤维素钠。在一些实施方式中，所述羧基甲纤维素钠的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述羟丙基甲基纤维素的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合物是海藻酸钠。在一些实施方式中，所述海藻酸钠的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
在一些实施方式中，药物组合物包含这样的聚合物，该聚合物能够在没有任何离子的情况下保持媒介物粘度，并且在鼻内施用所述药物组合物后由鼻中离子触发而提高所述粘度。在一些实施方式中，所述聚合物选自由吉兰糖胶和果胶组成的组。在一些实施方式中，所述吉兰糖胶的浓度为约1mg/ml至约20mg/ml，并且所述果胶的浓度为约0.1mg/ml至约10mg/ml。
在一些实施方式中，药物组合物包含这样的聚合物，该聚合物能够在室温保持媒介物粘度，并且在鼻内施用所述药物组合物后由体温变化触发而提高所述粘度。在一些实施方式中，所述聚合物选自由泊洛沙姆和泊洛沙姆组成的组。在一些实施方式中，其中所述泊洛沙姆的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml，并且所述泊洛沙姆的浓度为约5mg/ml至约50mg/ml。
本发明还提供了使用本文所述的组合物的各种方法。所提供的是用于治疗受试者中的失眠相关疾病的方法。在一些实施方式中，所述方法包括如下步骤：对患有失眠相关疾病或者存在患上失眠相关疾病风险的受试者施用药学有效量的组合物，所述组合物包含具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
本发明进一步提供了一种装置，特别是鼻内喷施应用装置。在本发明的一些实施方式中，所述装置包括：作为活性成分存在于药学可接受的水性载体中的具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
用于每次启动提供约0.05ml至约0.15ml喷施体积的喷雾装置(actuation mechanism)。
在一些实施方式中，装置主要组成如下：作为活性成分存在于药学可接受的水性载体中的具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
用于每次启动提供约0.05ml至约0.15ml喷施体积的喷雾装置。
本发明的一些实施方式以如下方面提出：
在第一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含:
具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
羟丙基倍他环糊精；和
至少一种水性媒介物型聚合物，所述水性媒介物型聚合物能够与pH变化相关地、与温度变化相关地或在存在离子的情况下改变鼻分泌液中的流变性。
在根据第一方面的第二方面中，所述药物组合物进一步包含生物粘附性聚合材料。
在根据第一至第二方面中的任一方面的第三方面中，所述药物组合物进一步包含这样的聚合物，该聚合物能够在没有任何离子的情况下保持媒介物粘度，并且在鼻内施用所述药物组合物后由鼻分泌液中的离子触发而提高所述粘度。
在根据第一至第三方面中的任一方面的第四方面中，所述药物组合物进一步包含这样的聚合物，该聚合物能够在室温保持媒介物粘度，并且在鼻内施用所述药物组合物后由体温变化触发而提高所述粘度。
在根据第一至第四方面中的任一方面的第五方面中，所述药物组合物包括适合于使用喷施装置进行鼻内喷施的水溶性媒介物。
在根据第一至第五方面中的任一方面的第六方面中，具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的浓度为约5mg/ml至约100mg/ml：
在根据第一至第六方面中的任一方面的第七方面中，所述羟丙基倍他环糊精的浓度为约50mg/ml至约600mg/ml。
在根据第一至第七方面中的任一方面的第八方面中，所述药物组合物具有约3.0至约9.0的pH。
在根据第二至第八方面中的任一方面的第九方面中，所述生物粘附性聚合物材料是羧甲基纤维素钠。
在根据第九方面的第十方面中，所述羧基甲纤维素钠的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
在根据第二至第八方面中的任一方面的第十一方面中，所述生物粘附性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
在根据第十一方面的第十二方面中，所述羟丙基甲基纤维素的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
在根据第二至第八方面中的任一方面的第十三方面中，所述生物粘附性聚合物是海藻酸钠。
在根据第十三方面的第十四方面中，所述海藻酸钠的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
在根据第三至第八方面中的任一方面的第十五方面中，所述聚合物选自由吉兰糖胶和果胶组成的组。
在根据第十五方面的第十六方面中，所述吉兰糖胶的浓度为约1mg/ml至约20mg/ml，并且所述果胶的浓度为约0.1mg/ml至约10mg/ml。
在根据第四至第八方面中的任一方面的第十七方面中，所述聚合物选自由泊洛沙姆和泊洛沙姆组成的组。
在根据第十七方面的第十八方面中，所述泊洛沙姆的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml，并且所述泊洛沙姆的浓度为约5mg/ml至约50mg/ml。
在第十九方面中，提供了一种用于治疗受试者中的失眠相关疾病的方法，所述方法包括如下步骤：
对患有失眠或失眠相关疾病或者存在患上失眠或失眠相关疾病风险的受试者施用药学有效量的根据第一至第十八方面中的任一方面的组合物。
在第二十方面，提供了一种鼻内喷施装置，所述装置包括：
(i)具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体，或者其作为活性成分存在于药学可接受的水性载体中的单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
(ii)用于每次启动提供约0.05ml至约0.15ml喷施体积的喷雾装置。
在附于本公开内容并且形成本公开内容的一部分的权利要求书中具体指出表征本发明的新颖性的各种特征。为了更好地理解本发明、本发明的操作优点以及使用本发明所达到的特定目标，应当参考附图和以下说明，其中例示并说明了本发明的一些优选实施方式。
附图说明
图1以图示方式显示了唑吡坦在各种pH水平的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中或20％羟丙基倍他环糊精水溶液中的溶解度。具体内容在实施例1中描述。
图2以图示方式显示了唑吡坦在不同浓度的羟丙基倍他环糊精水溶液(pH 4.5)中的溶解度。具体内容在实施例1中描述。
图3以图示方式显示了在兔子中鼻内(IN)、经口(PO)和静脉内(IV)施用各种唑吡坦制剂后唑吡坦平均血浆浓度对时间的曲线图。在所示的实验中，所有制剂的唑吡坦剂量均为1.5mg/只兔子。数据以平均值±SD(n＝7-8)显示。具体内容在实施例10中描述。
图4以图示方式显示了鼻内(A)和口服(B)施用于8只比格犬后唑吡坦平均血浆浓度-时间的曲线图。具体内容在实施例11中描述。
图5以图示方式显示了对比格犬鼻内施用ZLP-B01(III)(5mg)和口服施用片剂(5mg)之间唑吡坦平均血浆浓度-时间的曲线图。具体内容在实施例11中描述。
图6显示了比格犬中的唑吡坦及其代谢物。
具体实施方式
I.定义
在整个本说明书和所附的权利要求书中，词语“包含”、“包括”、“具有”及其变体如“所含”、“含有”“包涵”“涵盖”、“带有”“存在”以广范围来解释系。即，这些词语是为了表达没有具体指出但是上下文允许可以包括的其他要素或整体。术语“主要由……组成”的意思是组合物、方法或结构可以包括额外的成分、步骤和/或部件，只要所述额外的成分、步骤和/或部件没有在本质上改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征和新颖性特征。说明书中的措辞不应该被理解为是指任何没有要求保护的要素对实施本发明是必须的。
在描述本发明的上下文(特别是在权利要求书的上下文)中使用的术语“一个”和“一种”和“所述”以及类似的指代词应被理解为包括单数和复数，除非另有说明或明显与上下文相矛盾。
数值范围的叙述在此仅仅是要用作单独述及落在该范围内的每个独立的数值的简写方法，除非在本文另有说明，否则每个单独的数值如同其在本文中单独记述那样被引入本说明书中。本文中范围可以被表述为从约(或者“大约”)一个特定的数值，和/或至“约”(或者“大约”)另一个特定的数值。当表达这样的范围时，另一个实施方式包括从该一个特定的数值和/或至另一个特定的数值。类似的，当数值被表述为近似值时，通过使用先行词“约”或“大约”，应当理解为该特定的值形成另一个实施方式。还应当理解的是，每个范围的端点既与另一个端点具有重大相关性，又独立于该另一个端点。还应当理解的是，本文公开有很多的数值，并且每一数值除了该数值本身之外，还在本文中被公开为“约”该特定的数值。例如，如果公开了数值“例如，，那么也公开了“约10么。还应当理解的是，当一个数值被公开为“小于或等于该数值”或者“大于或等于该数值”时，如本领域技术人员所适当理解的那样，也公开了这些数值之间的可能范围。例如，如果公开了数值“开了数，那么也公开了“小于或等于10或和“大于或等于10或。
本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实施例或者例示性措辞(例如，“诸如”)的使用只是要更好地展示本发明，并没有要对本发明或者请求保护的范围进行限制。
单位、前缀和符号以它们在Système International de Unites(SI)所接收的形式表示。
本文公开的本发明的另选要素或实施方式的分组不应被理解为是限制性的。每个组成员可以单独提及并且可以单独被请求保护或者与该组的其他成员或本文中所见到的其他要素组合被请求保护。可以预料的是，组中的一个或者更多个成员可以为方便和/或可专利性原因而包括在组中，或者从组中删除。当任何所述包括或删除发生时，说明书在此被认为包含所修改的组，因此满足在所附权利要求中使用的所有马库什组的文字说明。
本文使用的标题仅用于组织目的，而没有用于限定说明书或权利要求书的意思，它们可以作为整体参照说明书。因此，下文紧接着定义的术语参照说明书整个内容进行更加全面的定义。
图示是为了描述本发明的优选的实施方式的目的而不是要限定本发明。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属的领域的技术人员通常理解的意思。下面的参考文献为本领域技术人员提供了很多本发明所使用的术语的一般定义：Singleton等,Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology(2nd ed.1994)；The Cambridge Dictionaryof Science and Technology(Walker ed.,1988)；The Glossary of Genetics,第5版,R.Rieger等(编),Springer Verlag(1991)；和Hale&Marham,The Harper CollinsDictionary of Biology(1991)。如本文所使用的，下面的术语具有归属于它们的意思，除非另有说明。
本文使用的术语“约”是指数值加上或者减去该特指数值的10％的范围。例如，短语“约200。包括加上或者减去200的10％，或者从180到200，除非明显与上下文相矛盾。
本文使用的术语“施用”的意思是组合物实际物理导入到宿主或细胞中或者宿主或细胞上(如果适用的话)。将组合物导入到宿主或细胞中的任何和所有方法都是根据本发明所设想的；方法不依赖于任何特定的导入手段并且也不能如此解释。导入手段对于本领域技术人员是已知的，并且本文也进行了举例说明。
本文使用的术语“生物样品”是指从活的或者死的生物体获得的任何样品。生物样品的例子包括生物流体标本，例如血液、血浆、血清、唾液、眼泪、粘液、尿液，唾液、口腔流体、鼻分泌液等。这种样品通常来自人类，但是包括来自非人类的灵长类动物、或啮齿类动物如小鼠和大鼠、犬类动物和其他受试者的样品。关于“对照样品”，如果，例如，生物样品是从已经施用本发明的唑吡坦组合物的受试者获得，那么对照样品是从已经施用另一种唑吡坦组合物的受试者获得的生物样品，或者是从没有施用过唑吡坦组合物的受试者获得的生物样品。“提供生物样品”是指获得在本发明所描述的方法中使用的生物样品。最常见的是，这将通过从受试者移除细胞样品来进行，但是还可以通过使用先前分离的样品(例如在另外的时间和/或出于另外的目的由另外的人分离)来完成，或者通过体内进行本发明的方法来完成。具有治疗或结果历史的有关组织将是特别有用的。
术语“测定”或者“测定某量”或者“测定某浓度”的同义词设想处在本发明的范围内并且包括但不限于检测、测量、分析或检验物质、分子、代谢物或本发明的化合物等的存在、不存在、数量或浓度。该术语不仅指定性测定而且还指定量测定。
本文是用的术语“障碍”、“疾病”或者“病理学状态”以广范围使用，并且指身体的任何部分、器官或系统(或者其任意组合)的正常结构或功能的任何偏离。一种具体的障碍由特征性症状和征兆(包括生物学、化学和物理学变化)来证明，并且往往与各种其他因素，包括但不限于人口、环境、就业、遗传和医学历史因素相关联。某些特征性征兆、症状及相关因素可以通过各种方法量化以获得重要的诊断信息。优选的响应于使用本文描述的组合物和方法所进行的预防和/或治疗的“障碍”、“疾病”或“病理学状态”是本领域已知的并且本领域技术人员所公认的失眠以及失眠相关疾病。
本文使用的术语“剂量单位”、或者简单地为“剂量”或者“用量”是指化合物的可以作为单一用量施用于受试者的离散的预定的量。可以选择预定量的活性化合物以产生预期的治疗效果并且可以与药学可接受的载体一起施用。每个单位用量中的所述预定量可以取决于包括但不限于如下因子：(a)该活性化合物的独特特征和所要达到的特定治疗效果；和(b)本领域中确立和使用所述用量单位的固有限制。
本文使用的术语“有效量”、“有效剂量”、“足以……的量”、“对……有效的量”、“治疗有效量”、“药学有效量”或其语法等同语是指足以产生所期望的结果、足以减轻或者以一定方式减缓病症的症状或停止或者逆转病症的进程并且提供由临床医护人员或者其他有资质的观察者注意到的症状的主观减缓或者客观上可确认的改善的用量。通过施用本文描述的药物组合物减轻特定病症的症状是指可能与施用所述药学组合物相关联的任何减轻(不管是永久性还是暂时性的)、持续或转变。
本文交换使用的术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”是指哺乳动物，包括但不限于鼠科动物、大鼠、猿、猫科动物、犬、马、牛、哺乳动物类的农场动物、哺乳动物类的运动动物、和哺乳动物类宠物和人类。优选的是人类。
本文使用的术语“失眠”是指以包括但不限于难以入睡、难以保持睡眠、间歇性觉醒和/或过早觉醒等症状为特征的睡眠障碍。该术语还涵盖嗜睡、焦虑、精神集中受损、记忆受损和易怒等日间症状。适合于使用本发明的组合物来治疗的失眠包括但不限于暂时性失眠、短期性失眠和慢性失眠。术语“暂时性失眠”是指持续几个晚上的失眠。术语“短期性失眠”是指持续约两周至四周的失眠。术语“慢性失眠”是指持续至少一个月的失眠。
具有相同分子式但是性质或者其分子键合顺序或者其分子的空间排布不同的化合物称为“同分异构体”。其分子空间排布不同的同分异构体称为“立体异构体”。“立体异构体”和“多种立体异构体”是指以不同立体异构体形式存在的化合物，只要它们具有带有不对称取代基的双键或一种或多种不对称中心，因此它们可以作为单种立体异构体或者作为混合物制备。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。不是彼此为镜像图像的立体异构体称为“非对映异构体”，而彼此为不能重叠的镜像图像的那些立体异构体称为对映异构体。当化合物具有非对称中心时，例如，其键合至四个不同的基团，可能有一对映异构体。对映异构体可以由其非对称中心的绝对构型表征，并且由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则描述或者以分子旋转偏振光平面的方式描述并且被指定为右旋的或者左旋的(即，分别指定为(+)或者(-)同分异构体)。手性化合物可以作为单种对映异构体存在或者作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。除非另有说明，否则本发明的范围包括单种对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体和立体异构体以及这些化合物的混合物。用于确定立体化学以及立体异构体的分离的方法在本领域是已知的(参见Chapter 4 ofADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版，J.March,John Wiley and Sons,New York,1992中的讨论)，不同的是一种或者多种立体异构体的手性。
整个说明书中使用的术语“可选的”或者“可选地”是指随后描述的事件或情形可能发生但是不必发生，并且说明书包括事件或情形发生的情况和不发生的情况。该术语还指随后描述的组合物可能存在但是不必存在，并且说明书包括组合物存在的情况和组合物不存在的情况。
本文使用的术语“口腔流体”是指诸如唾液、齿根缝流体和从受试者的口腔区域获得的口腔黏膜渗出物之类的生物流体。
本文使用的“药学可接受的”或其语法等同语是指组合物在生理学上是可耐受的并且在施用于受试者(优选为人类受试者)时通常不产生过敏反应或类似不利的反应。优选的是，本文使用的术语“药学可接受的”是指联邦或者州政府的管理机构批准的或者在美国药典或者针对在动物中使用更加具体地说是针对人类中使用的其他公认的药典中列有的。
本文使用的术语“前体药物”是指这样的化合物，该化合物是药物前体物，并且其在施用并吸收后经由某些代谢过程体内释放药物。在本申请中使用的术语“前体药物”还指能够被酶激活或者被转化为更具有活性母体形式的药学活性物质的前体物或者衍生物形式。参见例如Wihnan,"Prodrugs inCancer Chemotherapy"Biochemical Society Transactions,14,pp.375-382,615thMeeting Belfast(1986)和Stella等,"Prodrugs:A Chemical Approach to TargetedDrug Delivery,"Directed Drug Delivery,Borchardt等(编)，第247-267页,Humana Press(1985)。本发明的前体药物包括但不限于含磷酸盐的前体药物、含硫代磷酸盐的前体药物、含硫酸盐的前体药物、含肽的前体药物、D-氨基酸修饰的前体药物、糖基化的前体药物、含3-内酰胺的前体药物、含可选取代的苯氧基乙酰胺的前体药物或含可选取代的苯基乙酰胺的前体药物、可以转化成更具有活性的药物的5氟胞嘧啶和其他5-氟脲嘧啶前体药物。
本文使用的术语“盐”和“药学可接受的盐”是指使用相对无毒性的酸或碱制备的化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上所见到的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能性时，可以通过使这种化合物的中性形式与足量的纯净的或者处在合适的惰性溶剂中的所希望的碱接触而获得碱加成盐。药学可接受的碱加成盐的示例包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐，或者类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能性时，可以通过使这种化合物的中性形式与足量的纯净的或者处在合适的惰性溶剂中的所希望的酸接触而获得酸加成盐。药学可接受的酸加成盐的示例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸、硫酸氢盐、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸加成盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、扁桃酸、邻苯二甲酸，苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等的盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见例如Berge等，1977,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19)。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性官能性，允许该化合物被转换成碱加成盐或酸加成盐。化合物的中性形式可以使盐与碱或酸接触，并以传统的方式分离母体化合物来再生。该化合物的母体形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上区别于各种盐形式，但是该盐针对本发明的用途等同于该化合物的母体形式。
本文使用的术语“睡眠障碍”指的是由很多原因引起的破坏性模式的睡眠，所述原因包括但不限于机能障碍性睡眠机制、睡眠期间生理机能异常、生物钟异常和由睡眠过程之外的因素引发的睡眠干扰。特别是，该术语涵盖与难以保持睡眠和/或难以入睡有关如失眠(例如暂时性失眠、短期性失眠和慢性失眠)相关联的障碍、睡眠周期延迟综合征、催眠药依赖性睡眠障碍和刺激物依赖性睡眠障碍；与难以保持清醒相关联的障碍，例如睡眠呼吸暂停、嗜眠症、不宁腿综合症、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、特发性嗜睡、呼吸肌肉无力相关联的睡眠障碍；与难以坚持正常睡眠时间表相关联的障碍，例如认知性睡眠困扰、轮班工作睡眠障碍、慢性时区改变综合症和不规则的睡眠综合征；与异常行为相关联的障碍，例如夜惊(即深眠状态)和梦游症(即梦游病)；和其他障碍如睡眠磨牙症、纤维肌痛和噩梦。
本文使用的术语针对病理性状态、障碍或疾病而待由主题方法治疗的“受试者”或者“患者”是指需要针对病理学状态、障碍或疾病进行治疗的人类或者非人类动物。
本文使用的术语“基本降低”、“基本减缓”或者“基本减少”及其语法等同语是指在例如生物样品等样品中测量的诸如化合物、代谢物、核酸、多肽之类的水平、量、浓度参数或者物理参数(例如吸收、半衰期、pH、温度、粘度等)，与对照样品中的同一化合物、代谢物、核酸、多肽的水平、量或浓度或者物理参数相比，下降至少10％，优选约20％、更优选约40％、甚至更优选约50％、进一步优选下降约75％。
本文使用的术语“基本更快”、“基本更高”或者“基本增加”及其语法等同语是指在例如生物样品等样品中测量的诸如化合物、代谢物、核酸、多肽之类的水平、量、浓度参数或者物理参数(例如吸收、半衰期、pH、温度、粘度等)，与对照样品中的同一化合物、代谢物、核酸、多肽的水平、量或浓度或者物理参数相比，增加至少30％，优选约50％、更优选约75％、甚至更优选增加约100％。
本文使用的术语“处理”、“治疗”或其语法等同语是指治疗性处理和预防或者预防性措施。需要治疗的那些受试者包括已经患有疾病或者障碍的那些受试者以及拟预防疾病或者障碍的那些受试者。因此，受试者可能已经诊断具有疾病或者障碍，或者可能易感染上或者易患上疾病。这样，该术语包括：(1)预防病理学状态、障碍或疾病，即，使可能易感染上或者易患上病理学状态、障碍或疾病但是还没有出现所述病理学状态、障碍或疾病的任何症状的受试者中的病理学状态、障碍或疾病的临床症状不发展；(2)抑制病理学状态、障碍或疾病，即，阻止或者减缓所述病理学状态、障碍或疾病或者其临床症状的发展；或者(3)减轻病理学状态、障碍或疾病，即，使所述病理学状态、障碍或疾病或者其临床症状减退。这些术语还涵盖预防、治疗和治愈。治疗是指使病理学状态、障碍或疾病的症状变好或者有益地改变的任何方式。优选的是，需要这种治疗的受试者时哺乳动物，更优选的是人类。
II.组合物
本发明提供了唑吡坦组合物。在本发明的一些实施方式中，本文描述的唑吡坦组合物包含唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体。在本发明的一些实施方式中，本文描述的唑吡坦组合物主要由唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。在本发明的一些实施方式中，本文描述的唑吡坦组合物由唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。
1.化学可接受的盐
唑吡坦可以以各种不同形式用于本发明的方法中。在一些实施方式中，唑吡坦可以为游离碱(free base)的形式或者为其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的形式。药学可接受的盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸钠、碳酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸、碳酸盐，柠檬酸盐、异地酸盐(edatate)、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯胂酸盐(glycollylarsinate)、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐，盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟基乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙基碘化物。
在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物包含酒石酸唑吡坦。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物主要由酒石酸唑吡坦组成。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物由酒石酸唑吡坦组成。
在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以2:1的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以1:1的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以1:2的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以约5:1至约2:1的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以约4:1至约2:1的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以约3:1至约2:1的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以约2:1至约5:1的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以约2:1至约4:1的摩尔比形成的。在一些实施方式中，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之间以约2:1至约3:1的摩尔比形成的。
2.唑吡坦组合物的剂量和剂量单位
唑吡坦可以以各种剂量或者剂量单位用于本发明的方法中。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的剂量为约0.1mg至约30mg。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的剂量为约0.5mg至约20mg。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的剂量为约2mg至约10mg。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的剂量为约2mg至约5mg。
3.唑吡坦组合物的形式
所述组合物可以为溶液(水溶液或非水溶液)形式或粉末形式。在本发明的一些实施方式中，包含唑吡坦的组合物为水溶液。在本发明的一些实施方式中，主要由唑吡坦组成的组合物为水溶液。在本发明的一些实施方式中，由唑吡坦组成的组合物为水溶液。水溶液是优选的，这是因为水溶液快速释放药物以及对鼻刺激最小。
在本发明的一些实施方式中，水溶液含有的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的浓度为约1mg/ml至约100mg/ml。在本发明的一些实施方式中，水溶液含有的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的浓度为约5mg/ml至约50mg/ml。在本发明的一些实施方式中，水溶液含有的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体的浓度为约10mg/ml至约30mg/ml。在本发明的一些实施方式中，水溶液主要由浓度为约1mg/ml至约100mg/ml的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。在本发明的一些实施方式中，水溶液主要由浓度为约5mg/ml至约50mg/ml的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。在本发明的一些实施方式中，水溶液主要由浓度为约10mg/ml至约30mg/ml的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。在本发明的一些实施方式中，水溶液由浓度为约1mg/ml至约100mg/ml的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。在本发明的一些实施方式中，水溶液由浓度为约5mg/ml至约50mg/ml的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。在本发明的一些实施方式中，水溶液由浓度为约10mg/ml至约30mg/ml的唑吡坦或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体组成。
4.喷施体积
本文描述的唑吡坦组合物的水溶液的各种喷施体积都可以用来实践本发明的方法。在一些实施方式中，喷施体积为约10μL至约200μL。在一些实施方式中，喷施体积为约20μL至约150μL。在一些实施方式中，喷施体积约50μL至约100μL/鼻孔。
5.增溶剂
酒石酸唑吡坦微溶于水(British Pharmacopeia 2009,Merck Index,第13版)。在20℃时，水溶解度为约23mg/ml。作为pKa为6.16的弱碱，唑吡坦的水溶解度在pH升高超过4.5时显著降低。在不牺牲唑吡坦的溶解度的情况下制备允许含有浓度足够高的唑吡坦的鼻施制剂以提供治疗效果时，曾有向溶液中加入各种增溶剂。优选的增溶剂包括但不限于：(1)环糊精，即甲基倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精和磺丁基环糊精；(2)表面活性剂，即Tween和(3)有机溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、三缩四乙二醇(glycofurol)、甘油；和(4)亲水性聚合物，即聚维酮(Polypovidone)、PEG400、羧甲基纤维素钠。这些增溶剂已被FDA批准作为具有高安全性的药学赋形剂，并已应用在鼻用、眼用、口服或注射制剂，以提高难溶性药物的溶解度。这些增溶剂中的每一种都可以用于本发明的组合物和方法中。因此，在一些实施方式中，唑吡坦组合物包含环糊精。在本发明的一些实施方式中，所述增溶剂为甲基-β-环糊精。在本发明的一些实施方式中，所述增溶剂为羟丙基倍他环糊精。在本发明的一些实施方式中，所述增溶剂为磺丁基环糊精。在一些实施方式中，唑吡坦组合物包含表面活性剂。在一些实施方式中，唑吡坦组合物包含有机溶剂。在一些实施方式中，唑吡坦组合物包含亲水性聚合物。
6.具有生物粘附性能的聚合物
在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物包含一种或更多种具有生物粘附性能的水溶性聚合物。这些聚合物可以是由活的生物体产生或从活的生物体获得的粘附性物质，或者可以用于活组织。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物包含酒石酸唑吡坦和一种或者多种具有生物粘附性能的水溶性聚合物。
具有生物粘附性能的水溶性聚合物降低了鼻腔粘膜纤毛清除(MCC)。包含一种或者多种具有生物粘附性能的水溶性聚合物的唑吡坦组合物具有延长的药物鼻内滞留时间和改善的药物吸收的速度和程度(例如参见实施例10和11)。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间(也称为半衰期或者鼻滞留时间)为超过30分钟。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过40分钟。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过50分钟。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过60分钟。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过70分钟。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过80分钟。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过90分钟。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过2小时。在一些实施方式中，所述延长的药物鼻内滞留时间为超过3小时。
在本发明的一些实施方式中，将唑吡坦组合物(优选为酒石酸唑吡坦组合物)与生物粘附性聚合材料混合，所述生物粘附性聚合材料选自由如下物质组成的组：阿拉伯树胶、白蛋白、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、微晶纤维素、乙酸纤维素、脱乙酰壳聚糖、糊精、明胶、瓜尔胶，透明质酸、羟乙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素，羟甲基丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚烯吡酮、棉子糖、虫胶、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶和黄原胶。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合材料选自由羧甲基纤维素、角叉菜胶、钠、透明质酸和羟甲基丙基纤维素组成的组。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合材料是羧甲基纤维素。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合材料是角叉菜胶。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合材料是钠。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合材料是透明质酸。在一些实施方式中，所述生物粘附性聚合材料是羟甲基丙基纤维素。
7.原位凝胶制剂
现有技术的生物粘附性制剂的一些缺点包括粘度高并且难以鼻内应用。本发明通过提供配制成原位凝胶的唑吡坦组合物来克服这些缺点。与现有技术的含有生物粘附性聚合物的粘性溶液不同的是，具有原位凝胶配方的唑吡坦溶液在一般保存条件下显示出低粘度。根据International System of Units，粘度以Pa.s(帕斯卡.秒)给出。在一些实施方式中，所述粘度为小于1Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为小于2Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为小于5Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为小于10Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为小于15Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为小于20Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约1Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约2Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约5Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约10Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约10Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约20Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约1Pa.s至20Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约2Pa.s至15Pa.s。在一些实施方式中，所述粘度为约5Pa.s至约10Pa.s。在一些实施方式中，一般保存条件包括将本发明的唑吡坦组合物保存在塑料或者玻璃容器中。在一些实施方式中，一般保存条件包括于室温保存本发明的唑吡坦组合物。
另外，一旦鼻施，由于鼻腔内环境，即温度、pH或离子浓度的变化，容易形成凝胶。因此，本发明的低粘度溶液能够使用喷鼻装置可以容易且准确地施用。一旦与鼻粘膜接触，与通常具有小于30分钟，有些甚至小于15分钟的半衰期的常规液体制剂相比，该原位凝胶提供延长的鼻滞留时间(参见上文)。因此，本发明的唑吡坦组合物提供了优于现有技术的唑吡坦组合物的预料不到的且令人惊讶的优点。
适合于形成原位凝胶的聚合物包括但不限于卡波姆、角叉菜胶、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、吉兰糖胶、果胶、海藻酸钠、泊洛沙姆。于是，在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物包含选自由卡波姆、角叉菜胶、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、吉兰糖胶、果胶、海藻酸钠和泊洛沙姆组成的组的聚合物。在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物包含选自由卡波姆、吉兰糖胶和果胶组成的组的聚合物。在本发明的一些实施方式中，所述聚合物为卡波姆。在本发明的一些实施方式中，所述聚合物为吉兰糖胶。在本发明的一些实施方式中，所述聚合物为果胶。
8.药学可接受的缓冲剂
在本发明的一些实施方式中，本发明的唑吡坦组合物包含药学可接受的缓冲剂。包括药学可接受的缓冲剂以保持最佳的pH条件来实现物理化学稳定性并对鼻黏膜的局部刺激最小化。根据本发明，在一些实施方式中，唑吡坦组合物的pH范围为约3.0至约9.0。在一些实施方式中，唑吡坦组合物的pH范围为约4.0至约7.0。适当的缓冲体系包括但不仅限于乙酸缓冲液剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、酒石酸缓冲剂和Tris缓冲剂。
9.药学防腐剂
本发明的唑吡坦组合物可以可选地包含药学防腐剂。药学防腐剂可以添加至唑吡坦组合物中以保持微生物学稳定性。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、氯己定、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙酸苯汞、硫柳汞。药学防腐剂对纤毛没有不利效果。因此，在本发明的一些实施方式中，唑吡坦组合物包含选自由苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、氯己定、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙酸苯汞以及硫柳汞组成的组。在一些实施方式中，所述药学防腐剂是苯甲醇。在一些实施方式中，所述药学防腐剂是氯已定。在一些实施方式中，所述药学防腐剂是硫柳汞。
10.可选组分
本发明的唑吡坦组合物可以可选地含有一种或者多种如下物质：(1)螯合剂，例如乙二胺四乙酸钠(EDTA钠)；(2)抗氧化剂，例如偏亚硫酸钠；(3)紧张剂，包括但不限于葡萄糖、甘油、羟丙基倍他环糊精、甘露醇。氯化钾和氯化钠；(4)吸收促进剂，包括但不限于胆盐、环糊精、脂肪酸、梭链孢酸衍生物、磷脂酰胆碱、Laureth-9、油酸、表面活性剂等(Davis,Stanley S；Illum,Lisbeth.Absorption enhancers for nasal drug delivery.Clin Pharmacokinet.2003；42(13):1107-28)。
III.方法
本发明提供了使用本文所述的唑吡坦组合物的方法。如本领域技术人员将会理解的是，唑吡坦组合物可以以各种方法使用。作为本文描述的唑吡坦组合物的一个非限定性用途，本发明提供了将药学有效量的唑吡坦组合物施用于需要的受试者的方法。在本发明的一些实施方式中，所述方法包括将药学有效量的所述唑吡坦组合物喷施到受试者的鼻腔或者鼻孔中的步骤。优选的是，所述唑吡坦组合物为溶液形式。在一些实施方式中，所述唑吡坦组合物处在未加压的喷雾装置(non-pressurized dispenser)中。适当的喷雾装置包括但不限于喷雾泵和瓶。在一些实施方式中，将单剂量输送至受试者。在一些实施方式中，将多剂量输送至受试者。可以通过机械启动将剂量输送至受试者。可以采用各种喷施体积来实践所述方法。在一些实施方式中，喷施体积为每鼻孔或每鼻腔约10μL至约200μL。在一些实施方式中，喷施体积为每鼻孔或每鼻腔约20μL至约50μL。在一些实施方式中，喷施体积为每鼻孔或每鼻腔约50μL至约100μL。
对受试者鼻内施用的本发明的唑吡坦组合物可以引起快速入睡的效果。因此，本发明还提供了用于治疗失眠和失眠相关疾病的方法。失眠相关疾病包括但不限于难以入睡、夜间觉醒。在用于治疗失眠相关疾病的方法的一些实施方式中，所述方法包括将药学有效量的唑吡坦组合物施用于需要的受试者的步骤。需要的受试者是患有失眠相关疾病的受试者或者具有患上失眠相关疾病风险的受试者。在这种方法的一些实施方式中，所述方法包括将药学有效量的唑吡坦组合物喷施至受试者的鼻腔或者鼻孔的步骤。优选的是，唑吡坦组合物是溶液形式。在一些实施方式中，所述唑吡坦组合物处在未加压的喷雾装置(non-pressurized dispenser)中。适当的喷雾装置包括但不限于喷雾泵和瓶。在一些实施方式中，将单剂量输送至受试者。在一些实施方式中，将多剂量输送至受试者。可以通过机械启动将剂量输送至受试者。可以采用各种喷施体积来实践所述方法。在一些实施方式中，喷施体积为每鼻孔或每鼻腔约10μL至约200μL。在一些实施方式中，喷施体积为每鼻孔或每鼻腔约20μL至约50μL。在一些实施方式中，喷施体积为每鼻孔或每鼻腔约50μL至约100μL。
在一些实施方式中，所述方法包括选择患有如本文所述的失眠或者患有失眠相关疾病的受试者的步骤。失眠的定性指标包括但不限于睡眠质量的主观估测，例如从差至优异进行估测，或者根据1至10的李克特量表(likertscale)进行估测。失眠的定量指标包括但不限于失眠严重度指数(InsomniaSeverity Index，ISI)、入睡后觉醒(Wake After Sleep Onset)和贪睡时间(Snoozetime)和入眠时间(Sleep Onset Latency)的主观和客观估测。失眠的这种定量指标可以与标准的阈值进行比较，例如入眠时间可以设定为30分钟。这种比较可以用来评价失眠困扰的类型(入眠问题、睡眠保持或者早醒等)。另外，可以将睡眠效率(Sleep Efficiency)的主观和客观估测与标准阈值(例如90％)进行比较以评价患者是否以统一(consolidated)的方式睡眠。
本发明的组合物可以用来治疗失眠和失眠相关疾病。在一些实施方式中，失眠是慢性失眠。在一些实施方式中，失眠非慢性失眠。对于慢性(例如，超过3至4周)或者非慢性失眠，患者可能遭受难以入睡、睡眠保持(夜间睡眠受到多次觉醒中断)、睡眠持续时间、睡眠效率、早晨过早觉醒或它们的组合的困扰。还有，失眠可能归因于其他药物的同时使用。非慢性失眠可能是例如短期性失眠或者短暂性失眠。慢性失眠或非慢性失眠可以是原发性失眠或者继发于例如诸如抑郁症和慢性疲劳综合征之类的另外病症的失眠。在一些方面，患者可以是没有受到作为疾病的部分的失眠的干扰的患者，或者患者可是除了治疗之外是健康的。如前所述，慢性失眠或非慢性失眠可以是原发性失眠，也就是说，不能归因于另外的精神障碍、常见医学症状或物质的失眠。在很多情况中，这种症状可以是失眠相关疾病并且与慢性失眠相关联，可以包括但不限于可归因于可诊断的DSM-IV障碍(诸如焦虑或抑郁症或者生理性睡-醒系统的干扰的障碍)的失眠。在一些方面，失眠可以是非慢性的，或者具有短暂的持续时间(例如小于3至4周)。这种失眠的原因的例子可以是外在的或者内在的，包括但不限于如InternationalClassification of Sleep Disorders(ICSD)定义的环境睡眠障碍如睡眠卫生不良、高空性失眠或适应性睡眠障碍(如丧亡)。同时，短期失眠也可能是由于如轮班工作睡眠障碍等干扰引起。
在本发明的一些实施方式中，本发明的组合物用来治疗各种神经精神障碍，每种障碍可以具有失眠作为助因，或者可以由其本身脑部代谢异常模式来表征。在一些实施方式中，失眠相关疾病是神经精神障碍。神经精神障碍包括但不限于抑郁症、慢性疼痛、头痛、偏头痛、纤维肌痛、关节炎(骨关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病)和创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)。
本发明还提供了用于治疗睡眠障碍的方法。在用于治疗睡眠障碍的方法的一些实施方式中，所述方法包括将药学有效量的唑吡坦组合物施用于需要的受试者的步骤。需要的受试者是患有睡眠障碍的受试者或者具有患上失眠障碍风险的受试者。在该方法的一些实施方式中，所述方法包括将药学有效量的唑吡坦组合物喷施于受试者的鼻腔或者鼻孔中的步骤。
在本发明的方法的一些实施方式中，将唑吡坦组合物施用于需要的受试者的功效包括确定从受治疗的受试者获得的生物样品中的唑吡坦代谢物的存在或者不存在。在一些实施方式中，该步骤包括确定从受治疗的受试者获得的生物样品中的唑吡坦代谢物的浓度。在一些实施方式中，本发明的方法包括提供来自受试者的生物样品的步骤。优选的生物样品是鼻分泌物样品。另一个优选的样品是口腔流体样品。
在一些实施方式中，唑吡坦代谢物选自由TC015002、TC015001、Z650015和Z650010组成的组。在一些实施方式中，所述唑吡坦代谢物是TC015002。在一些实施方式中，所述唑吡坦代谢物是TC015001。在一些实施方式中，所述唑吡坦代谢物是Z650015。在一些实施方式中，所述唑吡坦代谢物是Z650010。唑吡坦代谢物以图示方式显示在图6中。
在本发明的一些实施方式中，确定一种或者多种唑吡坦代谢物的存在或者不存在特别是浓度被用来指示施用唑吡坦组合物后来自口腔路径的最小首过效应。
确定从使用本发明的唑吡坦组合物治疗的受试者获得的生物样品中的唑吡坦代谢物的存在或者不存在特别是浓度并且将所得数据与从使用现有的唑吡坦组合物治疗的另外的受试者所获得的数据进行比较，显示本发明的唑吡坦组合物的优越性和优点。如本文所述的这些优点包括例如基本较快的镇静起效，基本延长的药物滞留时间(即，基本较长的半衰期)、基本改善的药物吸收速度和程度和基本较低的粘度。
在本发明的方法的一些实施方式中，将本发明的唑吡坦组合物施用于需要的受试者的功效包括确定一种或者多种唑吡坦代谢物。在一些实施方式中，该步骤包括确定从受治疗的受试者获得的生物样品中的唑吡坦代谢物的存在或不存在。在一些实施方式中，该步骤包括确定从受治疗的受试者获得的生物样品中的唑吡坦代谢物的浓度。
本文描述的任何方法和组合物都可以用来治疗失眠症患者，但是，即使是非失眠患者，这些方法和组合物也可以用来对健康睡眠进行一般性改善。特别是，这些方法和组合物可以用来改善遇到失眠的个体的睡眠。
另外，本文描述的方法和组合物可以用来作为用以治疗和改善患有神经精神障碍(例如但不限于抑郁症、情绪障碍、焦虑障碍、药物滥用、创伤后应激障碍、精神障碍、躁郁症和人格障碍的个体和经历失眠的任何神经精神病患者的睡眠的方法的一部分。
本文描述了本发明的优选的实施方式，包括本发明人所知道的用于实施本发明的最好的方式。当然，在阅读了上文的说明后，本领域技术人员会，清楚这些优选的实施方式的变化方式、改变方式、改进方式和等同替代方式的。本发明人预想到本领域技术人员根据需要采用这些变化方式、改变方式和改进方式和等同替代方式，并且本发明人意欲采用本文具体描述之外的方式来实线本发明。本领域技术人员将容易认识到，为了获得必要的类似效果，可以改变、变动或改进各种非关键参数。因此，本发明包括在所附权利要求书中记载的主题的所有改进方式和等同方式，如适用法律许可的那样。而且，上述要素的所有可能的变化方式的任意组合都被本发明所涵盖，除非本文另有说明或者明显与上下文相矛盾。
虽然本发明的各个要素在本文中都被描述成如同包含多个实施方式，但是应当理解的是，除非另有说明，否则本发明的所给出的要素的每个实施方式能够用于本发明的其他要素的每个实施方式，并且每个这样的用途拟形成本发明的不同的实施方式。
本文引用的参考专利、专利申请和科学文献在此将它们的整个内容都通过参引的方式引入，如同每个单独的公报、专利或专利申请被具体地且单独地指明为通过参引方式引入。本文引用的任何文献和本说明书的具体教导之间的任何冲突将以后者优先的方式处理。同样的，词语或短语的本领域所理解的定义与在本说明书中具体教导的词语或短语的定义之间的任何冲突也将以后者优先的方式处理。
如从以上讨论所理解的，本发明具有广范围的各种应用。以下的实施例旨在展示本文描述的方法和组合物的具体实施方式，而绝不是要也不应该被解释为要限定本发明的定义或范围。
IV.实施例
尽管本文参照酒石酸唑吡坦描述了优选的实施方式，但是本领域技术人员应当意识到的是，其他适合的催眠药及其盐/复合物也可以提供满意的结果。
实施例1：溶解度测定
使用“摇瓶法”在室温测量酒石酸唑吡坦在不同条件下(如图1和图2所示)的溶解度。简而言之，在激烈搅拌下在1小时内将过量的酒石酸唑吡坦加入到装有5ml溶剂的玻璃瓶中，然后置于水浴摇床中，以100rpm(转/秒)混合24小时，然后通过0.45微米注射过滤器将悬浮液过滤而得到澄清且饱和的溶液。测量并记录这些溶液的pH值。立即用去离子水将80μL的饱和溶液稀释至100ml。通过DU-800UV(紫外)分光度计(Beckman Coulter)在292nm波长处测量经稀释的溶液中的唑吡坦含量。结果总结在图1和图2中。在图1中示出了在不同pH水平在磷酸盐缓冲盐水(PBS)与在20％羟丙基倍他环糊精水溶液中唑吡坦的溶解度。在图2中示出了在pH 4.5在不同浓度的羟丙基倍他环糊精水溶液中唑吡坦的溶解度。
实施例2：制剂(ZLP-B01)
本实施例描述了制备根据本发明的用于鼻内施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和羟甲基丙基纤维素(HPMC)的生物粘附性制剂的方法。具体制剂详见表1。
表1
制备方法：
(a)在配备有搅拌器的不锈钢容器中加入酒石酸唑吡坦、羟丙基倍他环糊精、羟甲基丙基纤维素和苯甲醇，导入约8L的纯净水并混合，直到所有材料溶解；
(b)加入纯净水至所需的量(10L)；
(c)检查并使用HCl或NaOH将溶液的pH调节至4.6至4.9；
(d)通过0.45微米的过滤器将溶液过滤；和
(e)将溶液填充至体积为3.5ml的鼻喷雾装置(spray nasal dispenser)中，并且喷雾器每次启动输送包含1.8mg酒石酸唑吡坦的量(0.1ml)。
实施例3：制剂II(ZLP-B02)
本实施例描述了制备根据本发明的用于鼻内施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和羧甲基纤维素钠(CMCNa)的生物粘附性制剂的方法。具体制剂详见表2。
表2
制备方法：
(a)在配备有搅拌器的不锈钢容器中加入酒石酸唑吡坦、羟丙基倍他环糊精、羧甲基纤维素钠和苯甲醇，导入约8L的纯净水并混合，直到所有材料溶解；
(b)加入纯净水至所需的量(10L)；
(c)检查并使用HCl或NaOH将溶液的pH调节至4.6至4.9；
(d)通过0.45微米的过滤器将溶液过滤；和
(e)将溶液填充至体积为3.5ml的喷鼻分配器中，并且喷雾器每次启动输送包含1.8mg酒石酸唑吡坦的量(0.1ml)。
实施例4：制剂III(ZLP-B03)
本实施例描述了制备根据本发明的用于鼻内施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和海藻酸钠的生物粘附性制剂的方法。具体制剂详见表3。
表3
制备方法：
(a)在配备有搅拌器的不锈钢容器中加入酒石酸唑吡坦、丙基倍他环糊精、海藻酸钠和苯甲醇，导入约8L的纯净水并混合，直到所有材料溶解；
(b)加入纯净水至所需的量(10L)；
(c)检查并使用HCl或NaOH将溶液的pH调节至4.6至4.9；
(d)通过0.45微米的过滤器将溶液过滤；和
(e)将溶液填充至体积为3.5ml的鼻喷雾装置中，并且喷雾器每次启动输送包含1.8mg酒石酸唑吡坦的量(0.1ml)。
实施例5：制剂IV(ZLP-I01)
本实施例描述了制备根据本发明的用于鼻内施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和吉兰糖胶的离子敏感型原位凝胶制剂的方法。具体制剂详见表4。
表4
制备方法：
(a)在配备有搅拌器的不锈钢容器中加入酒石酸唑吡坦和羟丙基倍他环糊精，导入约8L的纯净水并混合，直到所有材料溶解；
(b)在持续搅拌下加入吉兰糖胶并加热至80℃直至吉兰糖胶完全溶解。
(c)将溶液冷却至室温并在搅拌的同时导入苯甲醇；
(d)加入纯净水至所需的量(10L)；
(e)检查并使用HCl或NaOH将溶液的pH调节至4.6至4.9；
(f)通过0.45微米的过滤器将溶液过滤；和
(g)将溶液填充至体积为3.5ml的鼻喷雾装置中，并且喷雾器每次启动输送包含1.8mg酒石酸唑吡坦的量(0.1ml)。
实施例6：制剂V(ZLP-I02)
本实施例描述了制备根据本发明的用于鼻内施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和泊洛沙姆的温度敏感型原位凝胶制剂的方法。具体制剂详见表5。
表5
制备方法：
(a)在配备有搅拌器的不锈钢容器中加入酒石酸唑吡坦和苯甲醇，导入约7.6L的0.05N HCL并在室温一直搅拌到获得澄清溶液；
(b)将泊洛沙姆加入到上述溶液中并搅拌，完全溶解后，将泊洛沙姆加入到溶液中并搅拌5分钟，然后将剩下的HCl加入至所计量的量；
(c)将溶液于4℃放置直至获得澄清的溶液(过夜)；
(d)通过0.45微米的过滤器将溶液过滤；和
(e)将溶液填充至体积为3.5ml的鼻喷雾装置中，喷雾器每次启动输送包含1.8mg酒石酸唑吡坦的量(0.1ml)。
实施例7：制剂VI(ZLP-I03)
本实施例描述了制备根据本发明的用于鼻内施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和泊洛沙姆的另一种温度敏感型原位凝胶制剂的方法，但是没有限制本发明的范围。具体制剂详见表6。
表6
制备方法：
(a)在纯净水中制备20％的羟丙基倍他环糊精；
(b)在配备有搅拌器的不锈钢容器中加入酒石酸唑吡坦，并加入5.2L20％的羟丙基倍他环糊精溶液并搅拌10分钟，然后导入约2L的0.1N HCL并在室温一直搅拌到获得澄清溶液；
(c)将泊洛沙姆加入到上述溶液中并搅拌，完全溶解后，将泊洛沙姆加入到溶液中并搅拌5分钟，然后将剩下的20％的HP-β-环糊精溶液加入至所计量的量；
(d)将样品于4℃放置直至获得澄清的溶液(过夜)；
(e)通过0.45微米的过滤器将溶液过滤；和
(f)将溶液填充至体积为3.5ml的鼻喷雾装置中，并在25℃以下保存。
实施例8：制剂IV(ZLP-I01)的粘度
确定了唑吡坦组合物制剂IV的粘度并将其显示在表7中。
表7
*鼻分泌液含有Na+：150±32mmol/L，K+：41±18mmol/L，Ca+：8±4mmol/L
实施例9：溶液-凝胶相转变温度
测量了两种温度敏感型原位凝胶制剂(即上述制剂V和制剂VI)的物理化学性质。结果在表8中示出。
表8
实施例10：药代动力学研究
在兔子上对唑吡坦制剂的鼻内吸收进行药代动力学研究。该研究使用公开标记、单剂量、4组，4周期交叉设计进行。在该研究中使用8只新西兰白兔(4只雄性和4只雌性，6-8月龄，重3kg至4kg)。在施用唑吡坦组合物之前，将兔子固定在动物笼中，然后在兔子中耳动脉(median ear artery)上放置导管以能够在整个实验中抽取多个血样。每根管中放有0.1ml的肝素(50IU/ml)以防止血样凝结。对于鼻内使用，使用喷鼻泵(Pfeiffer，小儿型)将0.1ml的唑吡坦鼻施溶液(ZLP-B01)或鼻施原位凝胶(ZLP-I01)直接喷施于兔子的每个鼻孔中。鼻内喷施的最终剂量为每只兔子1.5mg。对于口服施用，在研究前将兔子禁食过夜，并通过软塑料管胃饲法施用2ml唑吡坦口服溶液(ZLP-S04；剂量：1.5mg/只兔子)，然后施用3ml的纯净水。对于静脉内施用，由导管将0.5ml静脉注射溶液(剂量：1.5mg/只兔子)直接注射到耳动脉中。每个处理按1周淘汰(1-week wash-out)方式分开进行。在给药前(0分钟)和随后在给药后第3分钟、6分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟和240分钟收集多份血样。使用公认的HPLC法测定兔子血浆中的唑吡坦浓度。使用非房室法(standardnon-compartmental method)测定药代动力学参数。
在图3中示出了血浆浓度随时间的变化曲线。结果显示两种鼻内施用制剂(制剂II和制剂IV)的鼻内施用导致唑吡坦血浆浓度(Cmax)显著高于唑吡坦溶液的口服施用，并且起效更早(Tmax)。药代动力学参数总结在表9中。
表9：在兔子中通过鼻内、口服和静脉内施用各种唑吡坦制剂的药代动力学参数(n＝7–8)
实施例11：比格犬(beagle dog)中的药代动力学研究
该研究旨在通过与市购的口服片剂相比来评价唑吡坦鼻内喷剂(ZLP-B01)在比格犬中药代动力学参数。
在该研究中有8只比格犬(4只雄性和4只雌性)参与。在口服给药之前在过夜禁食之后(但是对于鼻内施用没有如此)给犬提供测试制品(ZLP-B01)。在整个研究过程中随意饮水。在给药后4小时提供食物。在给药前(0分钟)和在给药后第3分钟、6分钟、9分钟、12分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟；以及1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、24小时收集血样。进行血浆分离过程之后，通过公认的LC-MS/MS法分析样品。
所有犬都接触ZLP-B01，并且分析所有血浆样品的唑吡坦及其四种主要代谢物(TC015002,TC015001,Z650015和Z650010)，在图4中示出了血浆浓度对时间的曲线。在该研究中，根据对以1.25、2.5和5mg/只犬的剂量鼻内施用唑吡坦和以5和10mg/只犬口服施用的全身性接触所进行的比较来研究唑吡坦的鼻内生物利用度。药代动力学参数总结在表10中。
表10比格犬中唑吡坦的平均药代动力学参数和相对生物利用度
在5mg/只犬的剂量，通过鼻内施用的唑吡坦的平均Tmax为0.21小时(从0.050至0.25)，相比而言，通过口服施用的唑吡坦的平均Tmax为0.69小时(从0.33至2.00)。这个发现表明，通过鼻内途径的唑吡坦吸收快于口服给药的唑吡坦吸收。通过鼻内施用的平均Cmax为33.34ng/mL并且AUC0-last为37.95μg/L*小时，稍微高于通过口服施用的平均Cmax(25.54ng/mL)和AUC0-last(30.62μg/L*小时)。两种给药施用的最终半衰期相似。
发现三种主要的代谢物TC015002、TC015001和Z650015全部为剂量水平。在鼻内给药所有三种制剂后，没有检测到第四种代谢物Z650010，并且在口服5和10mg片剂后，只在一些犬中检测到第四种代谢物Z650010(低于0.5ng/ml)。因此，没有报告Z650010的PK参数。口服给药后代谢物TC015001和Z650015在血浆中的量是鼻内施用的至少两倍。这是确定一种或者更多种唑吡坦代谢物的浓度如何可以用来确定施用于受试者的唑吡坦组合物的功效的一个例子。
结果表明，通过鼻内施用唑吡坦的吸收快于通过口服施用唑吡坦的吸收，鼻内施用具有显著较早并且较高的药物血浆浓度(图5)。
实施例12：蟾蜍鼻纤毛毒性评价
使用原位蟾蜍上颚模型研究酒石酸唑吡坦、增溶剂和若干种鼻施溶液制剂的鼻纤毛毒性。简而言之，将0.2ml的测试制剂施用于蟾蜍上颚。4小时后，使用盐水洗掉测试药物流体(ZLP-B01)，从上颚切下约3×3mm的小块。使用光学显微镜以400×的放大倍数检查粘膜纤毛(n＝3至6)。分别以盐水和典型的鼻粘膜纤毛毒性剂脱氧胆酸钠作为阴性对照和阳性对照。研究程序在表11中示出，并且将由检测制剂引起的纤毛毒性程度粗分如下：“没有影响”：粘膜上的纤毛是完整的，稠密并且摆动活跃；“轻度”：纤毛停滞少于25％；“中度”：纤毛散乱或者只留下部分纤毛；“严重”：失去所有纤毛并且顶端细胞边界严重变形。
蟾蜍上颚的光学显微镜观察显示，使用酒石酸唑吡坦溶液(ZLP-B01)和酒石酸唑吡坦离子敏感型原位凝胶(ZLP-I01)处理4小时的粘膜边缘上有大量的纤毛快速摆动，说明两种制剂的纤毛毒性是轻度的。不过鼻施溶液的纤毛毒性稍微重于原位凝胶的纤毛毒性，显示有更多的停滞纤毛。结果表明酒石酸唑吡坦是安全药物，适合于鼻施。更多细节在表11中示出。
表11
实施例13：大鼠鼻纤毛毒性评价
将SD(Sprague-Dawley)大鼠(200g至250g)随机分为4组(n＝3只/组)。组1至2的大鼠鼻内施用分别作为阴性对照和阳性对照的盐水和典型的粘膜纤毛毒性剂脱氧胆酸钠。组3的大鼠鼻内施用0.875mg在溶液制剂(ZLP-B01)中的酒石酸唑吡坦。组4的大鼠鼻内施用0.875mg在离子敏感型凝胶制剂(ZLP-I01)中的酒石酸唑吡坦。
对于鼻内给药，按每天一次(施用7天)将50μl的给药溶液(盐水、脱氧碳酸钠溶液、ZLP-B01、ZLP-I01)经由附接在微量注射器上的聚乙烯10管施用于每只大鼠的右侧鼻孔中。在最后一次给药后24小时，通过注射过量的麻醉药处死大鼠，小心地剥下鼻隔粘膜并用盐水洗涤。
对于常规的组织病理学制备，使用10％的福尔马林固定组织样品，在梯度乙醇(50％、70％、80％、90％、95％和100％)中脱水、使用二甲苯透明化然后包埋在石蜡中。制备5个微米级厚度的组织切片并用苏木素-伊红(H&E)染色。使用光学显微镜(Axiovert 200MAT,Carl Zeiss，德国)检查组织。
对于扫描电子显微镜检查(SEM)，使用2.5％戊二醛和1％锇酸固定组织样品。在梯度系列乙醇中顺次脱水两次后，组织用乙酸正戊酯处理，在二氧化碳的临界点干燥，并通过离子镀膜机涂金。在扫描电子显微镜(JSM-T300,日本)下检查粘膜纤毛。
组织病理学检查结果显示，在鼻内施用酒石酸唑吡坦溶液(ZLP-B01)和离子敏感型原位凝胶制剂(ZLP-I01)后，观察到鼻黏膜的细胞形态没有显著的变化。在凝胶组中，观察到一些区域的上皮细胞偶有损失，在溶液组中，可以见到一些区域存在局部充血并且上皮的一些部分受到轻度破坏，这表明这两种制剂对鼻粘膜具有一定程度的刺激。从整个现象来看，它们的细胞形态和分化与阴性对照组的那些情况相似，这证明所用的组合物对鼻内施用具有良好的安全性。
SEM结果表明，在鼻内使用酒石酸唑吡坦溶液制剂(ZLP-B01)和酒石酸唑吡坦离子敏感型原位凝胶制剂(ZLP-I01)后，观察到纤毛的形态和完整性没有显著的变化，但是可以看到小面积的轻度病变，这表明这两种制剂对鼻粘膜可能稍有刺激。凝胶组的纤毛有时出现萎缩，看上去像是聚集在一起。这可能是吉兰糖胶(离子敏感型聚合物)在与鼻粘膜接触后改变构象生成粘性凝胶，从而将纤毛粘结在一起，形成这种畸形的外观。总之，SEM结果证实，这两种制剂具有轻度的鼻纤毛毒性，并支持其在鼻内施用应用中的安全性。
实施例14：在SD大鼠中鼻内施用ZNS的7天剂量范围测定研究
将SD大鼠分为六(6)个剂量组：一个对照组、两个ZNS口服组(30、60mg/kg)和三个ZNS鼻内剂量组(0.208mg/只大鼠，0.416mg/只大鼠，0.832mg/只大鼠)。每组由三只雄性和三只雌性组成。所有动物按照每天一次连续7天给药。每天记录动物的总体状态；在给药后测量摄食量和体重；在第7天收集尿样；在解剖时进行血液学、临床化学和宏观病理学(grosspathology)观察；还对器官进行称重。TK分析的血样分别在第1天和第7天的预先设计的时间点收集。为了进一步比较口服途径和鼻内途径之间的全身性接触，设计一个额外的口服组(剂量为8mg/kg ZLP-B01，并且体积为1mg/kg)。还从该组中的动物中采血用于毒代分析。
在7天研究期间过程中口服或者鼻内施用ZNS后，口服组的动物(30、60mg/kg)和鼻内高剂量组(0.832mg/只大鼠)显示出肢体的短暂肌无力、虚脱、给药后活动减退。体重、摄食量、血液学、血生化学(clinical chemistry)、尿分析、器官重量/比例和宏观病理学观察没有发现异常。口服施用和鼻内施用的无可见有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)分别被确定为60mg/kg，和0.832mg/只大鼠。
以0.208至0.832mg/只大鼠的剂量范围鼻内施用ZOL后，两种性别的药物暴露水平(AUC)均呈线性。在所有的研究组中没有发现药物累积。在所有的口服组中，雌性大鼠具有比雄性大鼠高的暴露水平。对于两种性别而言，鼻内组到达峰值血浆浓度的时间(Tmax)短于口服组。在雄性大鼠中，0.832mg/只大鼠的鼻内单剂量和8mg/只大鼠的口服单剂量之后发现类似的暴露水平。在雌性大鼠中，与0.832mg/只大鼠的鼻内单剂量相比，8mg/只大鼠的口服单剂量之后显示出较高的暴露水平。
实施例15：向SD大鼠鼻内施用酒石酸唑吡坦鼻施喷剂(ZOL)的30天毒性和毒代动力学研究
在该研究中，190只大鼠(95只动物/性别)被分为五(5)个剂量组：三个ZOL鼻内组((0.207/只大鼠、0.413mg/只大鼠和0.826mg/只大鼠)、鼻内对照组、ZOL口服组(雌性大鼠为4mg/kg，雄性大鼠为8mg/kg)。对于鼻内ZOL组和对照组，每只大鼠通过每天滴鼻接受40μL ZOL(5.2、10.4和20.8mg/mL)或者空白溶液；对于口服组，每只大鼠每天通过灌胃法接受ZOL溶液(1mL/kg)。鼻内或者口服对大鼠给用ZOL或者空白溶液，连续给用30天，然后是14天的恢复期。每天进行临床症状观察，在给药后记录体重和摄食量，在处理和恢复期在解剖前的一天收集尿样，在解剖前进行一次眼科检查。在解剖时进行血液学、血生化学、骨髓切片和宏观病理学观察的检查，并且还记录器官的重量。分别在第1天和第30天在预先设计的时间点收集用于毒代分析的血样。
临床观察：在ZOL口服组和ZOL鼻内高剂量组(0.832mg/只大鼠/天)中的所有雄性大鼠和部分雌雄大鼠给药后表现出短暂的药物相关性药理学作用，例如活动减退，这在ZOL鼻内中度剂量组(0.416mg/只大鼠/天)中偶有出现。醒来后，这些动物的呼吸、鼻粘膜、鼻孔和周围毛发、运动和食欲没有发现异常。
体重和摄食量：在给药(treatment)和恢复期过程中，体重和摄食量没有发现异常变化。
血液学：在给药和恢复期结束时，RBC、HGB、RET％、WBC、PLT和PT没有发现异常。
血生化学：在给药和恢复期结束时，ALP、ALT、AST、TP、ALB、GLU、TBIL、CHOL、TG、CK、Urea、Crea、AMY-P、LIP、K+、Na-、P和Cl-没有发现药物相关性异常。
尿分析：在给药和恢复期结束时，尿常规、尿沉渣或者尿量没有发现异常。
器官重量和比例：在给药和恢复期结束时，脑部、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏和肾上腺的器官重量和比例没有发现异常。
骨髓切片：在给药和恢复期结束时，粒细胞性系列、红细胞系列、淋巴细胞、单核细胞、巨核细胞计数没有发现异常。
宏观病理学观察：在给药和恢复期结束时，鼻粘膜、咽喉部、眼球、心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肺脏、肾上腺、睾丸、卵巢、子宫、附睾、胸腺等没有发现异常。
组织病理学：在接触ZOL的动物中发现鼻腔的最小至轻微的单核细胞浸润，频率和强度与剂量相关。在恢复期结束时，没有发现单核细胞浸润。在其他主要器官和组织如心脏、肝脏、肺脏、脾脏、胸腺、肾上腺、卵巢、子宫、睾丸、附睾、鼻骨、咽喉部没有观察到异常的组织病理学结果。
眼科检查：在给药和恢复时期结束时，玻璃体、视乳头(discus opticus)、视网膜黄斑、黄斑拱、动脉视网膜、静脉、视网膜或视神经盘没有发现异常。
毒代(TK)分析：ZOL鼻内组中的到达峰值血浆浓度的时间(Tmax)比口服组中的早。两种性别大鼠的药物暴露水平(AUC)是线性的。对于鼻内低剂量和中度剂量组，雌性大鼠获得比雄性大鼠更高的暴露水平，对于鼻内高剂量组，发现雄性和雌性大鼠具有相当的暴露水平。在鼻内高剂量组和口服剂量组也获得相当的暴露水平。
在ZOL组中，两种性别的AUC第30天/AUC第1天比都低于或接近1，表明连续30天重复给药后没有药物累积。
发现ZOL鼻内施用的无可见有害作用水平(NOAEL)为0.826mg/只大鼠。

Claims (20)

1.药物组合物，所述药物组合物包含:
(a)具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
(ii)羟丙基倍他环糊精；和
(iii)至少一种水性媒介物型聚合物，所述水性媒介物型聚合物能够与pH变化相关地、与温度变化相关地或在存在离子的情况下改变鼻分泌液中的流变性。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含:
(iv)适合于使用喷施装置进行鼻内喷施的水性溶剂媒介物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中(i)的浓度为约5mg/ml至约100mg/ml。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述羟丙基倍他环糊精的浓度为约50mg/ml至约600mg/ml。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物具有约3.0至约9.0的pH。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(v)生物粘附性聚合材料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物粘附性聚合物材料是羧甲基纤维素钠。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述羧基甲基纤维素钠的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物粘附性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物粘附性聚合物是海藻酸钠。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述海藻酸钠的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(v)聚合物，所述聚合物能够在没有任何离子的情况下基本降低媒介物粘度，并且在鼻内施用所述药物组合物后由鼻分泌液中的离子触发而基本提高所述粘度。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述聚合物选自由吉兰糖胶和果胶组成的组。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述吉兰糖胶的浓度为约1mg/ml至约20mg/ml，并且所述果胶的浓度为约0.1mg/ml至约10mg/ml。
16.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(v)聚合物，所述聚合物能够在室温基本降低媒介物粘度，并且在鼻内施用所述药物组合物后由体温变化触发而基本提高所述粘度。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述聚合物选自由泊洛沙姆和泊洛沙姆组成的组。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述泊洛沙姆的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml，并且所述泊洛沙姆的浓度为约5mg/ml至约50mg/ml。
19.一种用于治疗受试者中的失眠相关疾病的方法，所述方法包括如下步骤：
对患有失眠或失眠相关疾病或者存在患上失眠或失眠相关疾病风险的受试者施用药学有效量的组合物，所述组合物包含具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
20.一种鼻内喷施装置，所述装置包括：
(i)具有式I的化合物或其单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体，或者其作为活性成分存在于药学可接受的水性载体中的单种立体异构体、多种立体异构体的混合物、药学可接受的盐或药物前体：
(ii)用于每次启动提供约0.05ml至约0.15ml喷施体积的喷雾装置。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018213452A1 (en) * 2017-05-19 2018-11-22 Jackson Milton S Appetite suppressant

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005060945A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Archimedes Development Limited Intranasal compositions comprising zolpidem
CN1660086A (zh) * 2004-12-09 2005-08-31 鲁南制药股份有限公司 酒石酸唑吡坦的鼻腔给药

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7632517B2 (en) 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US7771707B2 (en) * 2004-06-12 2010-08-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
US20040241100A1 (en) 2003-03-17 2004-12-02 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Nasally administrable compositions of zolpidem and methods of use
JP2010526837A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド 抗不眠症組成物および方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005060945A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Archimedes Development Limited Intranasal compositions comprising zolpidem
CN1660086A (zh) * 2004-12-09 2005-08-31 鲁南制药股份有限公司 酒石酸唑吡坦的鼻腔给药

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
谢伟容等，: "鼻用原位凝胶给药系统研究进展", 《辽宁中医药大学学报》 *

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