KR20140120902A - 아제티딘 유도체 - Google Patents

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KR20140120902A
KR20140120902A KR1020147021898A KR20147021898A KR20140120902A KR 20140120902 A KR20140120902 A KR 20140120902A KR 1020147021898 A KR1020147021898 A KR 1020147021898A KR 20147021898 A KR20147021898 A KR 20147021898A KR 20140120902 A KR20140120902 A KR 20140120902A
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볼프강 하프
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토마스 뤼버스
젠스-우베 피터스
비트 스핀러
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00084

상기 식에서,
A1, A2 및 R1 내지 R8은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

아제티딘 유도체{NOVEL AZETIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 시스테인 단백질분해효소 카텝신의 우선적인 억제제, 특히 시스테인 단백질분해효소 카텝신 S 또는 L의 우선적인 억제제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A1 및 A2 중 하나는 -NR9- 이고, 다른 하나는 -CH2-이고;
R1은 할로겐이고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
R4 및 R5는 둘다 동시에 수소이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알킬피리딘일, 알킬-1H-피라졸릴, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 할로겐, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로사이클로알킬 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로사이클로알킬 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아실 또는 알콕시카본일이다.
본 발명의 화합물은 시스테인 단백질분해효소 카텝신(Cat), 특히 카텝신 S 또는 카텝신 L의 우선적인 억제제이고, 따라서 대사 질환, 예컨대 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소, 사구체 신염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 신장증 및 당뇨병성 망막증의 치료에 유용하다. 게다가, 면역 매개된 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 홍반성 낭창, 신경성 동통, 유형 I 당뇨병, 천식 및 알레르기, 및 피부 관련된 면역 질병은 카텝신 S 억제제로 치료되기에 적합한 질병이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 상기한 염 자체, 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물의 제조 방법, 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 질병, 특히 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소 및 당뇨병성 신장증의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도, 및 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소 및 당뇨병성 신장증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 염의 용도이다.
포유류 카텝신은 생물학적 및 병리학적 사건의 주요 단계에 수반된 시스테인-유형 단백질분해효소이다. 카텝신은 작은 분자로 효소 활성을 억제하는 것이 가능함으로써 다루기 쉬운 약물 표적으로 간주되고, 따라서 약학 산업에서 관심을 갖는다(문헌[Bromme, D. (2001), 'Papain-like Cysteine Proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2]; 문헌[Roberts, R. (2005), 'Lysosomal Cysteine Proteases: structure, function and inhibition of Cathepsins', Drug News Perspect, 18(10), 605-14]).
카텝신 S는 항원 제시 세포, 예컨대 대식 세포, 수지상 세포 및 평활근 세포에서 주로 발현된다(문헌[Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteasea in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41]; 문헌[Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteasea and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95]). 카텝신 S가 정상 동맥 조직에서는 단지 약하게 발현되는 반면, 죽상경화성 동맥에서는 강한 상향조절이 나타났다(문헌[Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum catepsin S in patients with atheriosclerosis and diabetes', Atheriosclerosis, 186(2), 411-9]; 문헌[Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102(3), 576-83]).
전임상 데이타는 적합한 마우스 모델에서 시험된 경우, 카텝신 S의 기능이 감소된 죽상동맥경화증-표현형을 갖는 카텝신 S 결핍 마우스와 같이 죽상동맥경화증에 중요함을 제안한다. 지질 축적이 감소된 LDL-Rec 결핍 마우스에서, 엘라스틴 섬유 파열 및 만성 동맥 염증이 보고되었다. APO E 결핍 마우스에서, 급성 플라크 파괴 사건의 유의한 감소가 보고되었다. 만성 신장 질병이 CatS/In APO-E 결핍 마우스로 도입된 경우, 가속된 석회화의 강한 감소가 동맥 및 심장 판막의 항죽상경화성 활성 위에 보여졌다(문헌[Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal diseases', Circulation, 119(13), 1785-94]; 문헌[de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced Atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29(2), 188-94]; 문헌[Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26(4), 851-6]; 문헌[Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces Atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111(6), 897-906]). 이는 카텝신 S의 잠재적인 억제제가 세포외 기질 파열을 감소시키고, 전염증성 상태를 감소시키고, 가속된 석회화 및 이후 이의 임상적 징후를 감소시킴으로써 죽상경화성 플라크를 안정시킬 수 있음을 제안한다.
죽상동맥경화증 모델에 기재된 이러한 표현형은 카텝신 S의 공지된 세포 작용과 일치한다. 먼저, 카텝신 S는 플라크를 안정시키는 세포외 기질의 분해에 수반된다. 특히, 카텝신 S는 강력한 엘라스티놀리틱 활성을 갖고 중성 pH(모든 다른 카텝신으로부터 카텝신 S를 구분하는 특성)에서 이를 발휘할 수 있다. 두번째로, 카텝신 S는 항원 공정, 특히 항원 제시 세포에서 불변 쇄의 절단에 수반된 주요 단백질분해효소이고, 죽상경화성 조직의 만성 염증에 대한 T 세포의 감소된 기여를 야기한다. 증가된 염증은 추가 산화성 및 단백질 가수분해성 조직 손상 후 플라크 탈안정화를 야기한다(문헌[Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arterial', Am J Pathol, 164(1), 243-51]; 문헌[Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsinc S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendric cells', J Cell Biol, 147(4), 775-90]; 문헌[Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal Cycteine Proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95]).
Cat S 억제제의 항염증성 및 항엘라스티놀리틱 특성은 또한 이를 만성 폐쇄성 폐 질병을 위한 주요한 표적으로 만든다(문헌[Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22(1), 27-32]). 더욱이 기질 분해에서 이의 세포외 작용으로 인해, 카텝신 S의 억제는 위내막 형성 및 혈관형성에 영향을 끼칠 것이다(문헌[Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Catepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62(3), 610-20]; 문헌[Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164(1), 243-51]; 문헌[Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92(5), 493-500]; 문헌[Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281(9), 6020-9]). 따라서, 카텝신 S의 억제제는 여러 상이한 질병 상태에 유용할 수 있다.
또한, 카텝신 S는 문헌[Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)]에 기재된 바와 같이 종양 성장 및 종양 세포 침입의 감소에서 중요한 역할을 한다. 게다가, 신장 절제된 카텝신 S 녹아웃(knock out) 마우스는 신장 절제된 야생형 마우스와 비교했을 때 동맥 석회화의 유의한 감소를 나타내었다. 이는 카텝신 S의 억제가 만성 신부전증 환자에서 심장혈관성 감소 사례에 유리한 효과를 가질 수 있음을 나타낸다(문헌[Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794]).
카텝신 L은 카텝신 S 보다 광범위한 발현 프로파일을 나타내고, 또한 죽상동맥경화증에서 카텝신 L의 역할을 제안하는 데이터이며, 예를 들어, LDLrec 및 Cat L 결핍 마우스는 감소된 죽상경화성 표현형을 나타낸다(문헌[Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115(15), 2065-75]). 게다가, Cat L이 지질생성 및 말단 글루코스 내성을 조절함으로써 대사 증후군에 수반됨을 제안하였다. 신장 질병에서, 카텝신 L은 단백질가수분해 처리 디나민 및 이에 의한 단백뇨에 의해 발세포 기능을 조절함을 기재하였다(문헌[Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117(8), 2095-104]).
흉선 상피 세포에서 조직 리모델링, 세포외 기질 분해, 활성 신경펩티드의 생성 및 항원 제시의 역할은 카텝신 L에 대하여 기재된 세포 활성이다(Funkelstein et al.(2008),(a) 'Major role of cathepsin L for producing the peptide hormones ACTH, β-Endorphin, and α-MSH, illustrated by protease gene knockout and expression', Journal of Biological Chemistry, 283(51), 35652-35659;(b) 'Cathepsin L participates in the production of neuropeptide Y in secretory vesicles, demonstrated by protease gene knockout and expression', Journal of Neurochemistry, 106(1), 384-391; Rudensky and Beers 2006).
본 명세서에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 3급-부틸, 더욱 특히 메틸 및 에틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 특정한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로프로필은 특정한 사이클로알킬이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 화학식 알킬-O-(여기서 용어 "알킬"은 상기한 의미를 갖는다)의 기를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 특히 메톡시 및 3급-부톡시이다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합으로 -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로사이클로알킬" 및 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기 및 알콕시 기를 나타낸다. 플루오로알킬은 하나 이상의 불소 원자, 특히 1 내지 5개의 불소 원자, 더욱 특히 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 알킬 기이다. 특정한 할로알킬은 다이플루오로에틸 및 트라이플루오로에틸이다. 특정한 할로알콕시는 트라이플루오로에톡시 및 트라이플루오로프로필옥시이다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 조합으로 -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "아실"은 단독으로 또는 조합으로 폼일 기(-CH(O))를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 효과 및 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 특성을 보유하는 이러한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 게다가 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지의 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성이온의 형태로 존재할 수 있다. 특정한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용되고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용되는 당량은 본 발명의 범주 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적합한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기재된 바와 같음)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 상기 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
A1이 -NR9-인 화학식 I의 화합물;
A1이 -CH2-인 화학식 I의 화합물;
A2가 -NR9-인 화학식 I의 화합물;
A2가 -CH2-인 화학식 I의 화합물;
R1이 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물;
R2가 수소인 화학식 I의 화합물;
R3이 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물;
R3이 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R6이 할로겐인 화학식 I의 화합물;
R6이 클로로인 화학식 I의 화합물;
R7이 수소인 화학식 I의 화합물;
R8이 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알킬피리딘일 또는 알킬-1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물;
R8이 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬피리딘일 또는 알킬-1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물;
R8이 수소, 플루오로, 메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로프로폭시, 메틸피리딘일 또는 메틸-1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물;
R9가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 폼일 또는 알콕시카본일인 화학식 I의 화합물;
R9가 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시카본일인 화학식 I의 화합물;
R9가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물;
R9가 수소, 메틸, 에틸, 3급-부톡시카본일 또는 다이플루오로에틸인 화학식 I의 화합물;
R9가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물;
R9가 수소, 알킬, 할로알킬, 폼일 또는 알콕시카본일인 화학식 I의 화합물; 및
R9가 수소, 메틸, 에틸, 다이플루오로에틸, 폼일, 메톡시카본일 또는 트라이플루오로에틸인 화학식 I의 화합물.
또한, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
3-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
3-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
3-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
3-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
3급-부틸 3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-3-((2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
(2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-에틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-(3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드.
본 발명은 특히 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-에틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드.
또한, 본 발명은 특히 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-폼일-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 메틸 에스터; 및
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 하기 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용된다.
AcOEt: 에틸 아세테이트;
ACN: 아세토니트릴;
BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산 클로라이드;
CDI: 1,1'-카본일다이이미다졸;
DCM : 다이클로로메탄;
DIEA: 다이이소프로필 에틸 아민;
DMF: N,N-다이메틸포름아미드;
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드;
h: 시간;
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
휘니그 염기: 에틸-다이이소프로필-아민;
KHMDS: 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드;
LDA: 리튬다이이소프로필아미드;
LHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드;
MeOH: 메탄올;
Mes-Cl: 메실 클로라이드;
min: 분;
Na2SO4: 나트륨 설페이트;
Nos-Cl: 3-니트로벤젠설폰일 클로라이드;
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐;
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테르라플루오로보레이트;
THF: 테트라하이드로푸란;
TFA: 트라이플루오로아세트산; 및
Tos-Cl: 톨루엔-4-설폰일 클로라이드.
[반응식 1]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 내지 R3은 상기 정의된 바와 같고;
R은 예컨대, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 벤질이고;
염기 1은 예컨대, NaOtBu, KOtBu, NaH, LiHMDS, KHMDS 또는 LDA이고;
염기 2는 예컨대, LiOH, NaOH 또는 KOH이다.
2-플루오로 피리딘 유도체, 예컨대 화합물 1을 염기(염기 1은 상기 정의된 바와 같음)의 존재하에 Boc-보호된 아제티딘 유도체 2로 처리하여 아제티딘 유도체 3을 수득한다. 화합물 3을 염기(염기 2는 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 자유 산으로서 또는 이의 염으로서 최종 카복실산 유도체 4를 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 내지 R3은 상기 정의된 바와 같고;
R은 예컨대, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 벤질이고;
염기 1은 예컨대, NaOtBu, KOtBu, NaH, LiHMDS, KHMDS 또는 LDA이고;
염기 2는 예컨대, LiOH, NaOH 또는 KOH이다.
2-플루오로 피리딘 유도체, 예컨대 화합물 1을 염기(염기 1은 상기 정의된 바와 같음)의 존재하에 Boc-보호된 아제티딘 유도체 5로 처리하여 아제티딘 유도체 6을 수득한다. 화합물 6을 염기(염기 2는 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 자유 산으로서 또는 이의 염으로서 최종 카복실산 유도체 4를 수득한다.
[반응식 3]
상기 식에서,
LG는 이탈기, 예컨대 트라이플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트 또는 노실레이트이고;
R4 또는 R8은 상기 정의된 바와 같고;
R은 예컨대, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 벤질이다.
Boc-보호된 프롤린 유도체 8을 염기, 예컨대 트라이에틸 아민, DIEA, 2,6-루티딘 등의 존재하에 2-클로로페닐티올 유도체와 반응시켜 티오에터 유도체 9를 수득한다. 화합물 9를 과산화수소 시약, 예컨대 H2O2, 옥손, MCPBA로 산화시켜 설폰 유도체 10을 수득한다. 에스터를 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH, 등을 사용하여 산에 대해 비누화하여 상응하는 카복실산 11 또는 이의 염을 수득한다. 화합물 11을 1-아미노-사이클로프로판-카보니트릴 및 커플링 시약, 예컨대 EDCI, CDI, BOP-Cl, TBTU, HATU, PyBOP, BOP 등과 염기, 예컨대 DIEA, 트라이에틸 아민, 루티딘 등의 존재하에 반응시켜 아미드 커플링을 수행하여 아미드 12를 수득한다. 최종적으로, 화합물 12를 유기 용매(예컨대, AcOEt, 다이옥산) 중 산, 예컨대 TFA, HCl 또는 포름산으로 처리하여 Boc-보호기를 제거하여 아민 13을 수득한다.
[반응식 4]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1 내지 R9는 상기 정의된 바와 같고;
산은 예컨대, TFA, HCl 또는 포름산이고;
X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 페닐설폰에이트, 브로실레이트 또는 노실레이트이고;
R10은 예컨대, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
Y는 예컨대, H, 알킬 또는 할로알킬이다.
카복실산 4를 염기, 예컨대 DIEA, 트라이에틸 아민, 2,6-루티딘 등의 존재하에 아미드 커플링 시약, 예컨대 EDCI, CDI, BOP-Cl, TBTU, HATU, PyBOP, BOP 등 중 하나의 존재하에 아민 13과 반응시켜 아미드 14를 수득한다. 화합물 14를 유기 용매(예컨대, 다이옥산, AcOEt) 중 산, 예컨대 TFA, 포름산, HCl로 탈보호하여 아민 15를 수득한다. 아민 15를 알킬화 시약 R9-X, 예컨대 알킬 할라이드, 설폰에이트, 등으로 알킬화하거나, 다르게는 환원성 아미노화하여 아민 16을 수득할 수 있다. 환원성 아미노화의 경우, R10-C(O)-Y는 알데하이드 또는 케톤이고; R10은 예컨대, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고; Y는 예컨대, 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; 환원 시약은 예컨대, NaBH4, NaCNBH3 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드이다.
[반응식 5]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고;
산은 예컨대, TFA, HCl 또는 포름산이다.
카복실산 7을 염기, 예컨대 DIEA, 트라이에틸 아민, 루티딘 등의 존재하에 아미드 커플링 시약, 예컨대 EDCI, CDI, BOP-Cl, TBTU, HATU, PyBOP, BOP 등 중 하나의 존재하에 아민 13과 반응시켜 아미드 17을 수득한다. 화합물 18을 유기 용매(예컨대, 다이옥산, AcOEt) 중 산, 예컨대 TFA, 포름산, HCl로 탈보호하여 아민 18을 수득한다.
[반응식 6]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1 내지 R7 및 R9는 상기 정의된 바와 같고;
LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고;
R8은 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R은 알킬 또는 할로알킬이고;
산은 예컨대, TFA, HCl 또는 포름산이고;
X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 페닐설폰에이트, 브로실레이트 또는 노실레이트이고;
R10은 예컨대, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
Y는 예컨대, H, 알킬 또는 할로알킬이다.
화합물 14를 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 트라이에틸 아민, DIEA 등의 존재하에 알코올 R-OH와 반응시켜 에터 19를 수득한다. 에터 19를 유기 용매(예컨대, 다이옥산, AcOEt) 중 산, 예컨대 TFA, 포름산, HCl로 탈보호하여 아민 20을 수득한다. 아민 20을 알킬화 시약 R9-X, 예컨대 할라이드, 설폰에이트 등으로 알킬화하거나, 다르게는 환원성 아미노화하여 아민 21을 수득한다. 환원성 아미노화의 경우, R10-C(O)-Y는 알데하이드 또는 케톤이고; R10은 예컨대, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고; Y는 예컨대, 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; 환원 시약은 예컨대, NaBH4, NaCNBH3 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드이다.
[반응식 7]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같고;
LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고;
R8은 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R은 알킬 또는 할로알킬이고;
산은 예컨대, TFA, HCl 또는 포름산이다.
화합물 17을 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 트라이에틸 아민, DIEA 등의 존재하에 알코올 R-OH와 반응시켜 에터 22를 수득한다. 에터 22를 유기 용매(예컨대, 다이옥산, AcOEt) 중 산, 예컨대 TFA, 포름산, HCl로 탈보호하여 아민 23을 수득한다.
[반응식 8]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같고;
LG는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I이고;
R8은 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릴 또는 상기 정의된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릴이고;
R은 H 또는 메틸이거나, 2개의 R은 이들이 부착된 보론 원자와 함께 고리, 예컨대 2,4,4,5,5-펜타메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란을 형성하고;
산은 예컨대, TFA, HCl 또는 포름산이다.
화합물 17을 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, KOtBu, K3PO4, 등 및 스즈키 반응을 수행하기 위해 당해 분야에 널리 공지된 촉매, 예컨대, Pd(PPh3)4, 포스핀 리간드를 갖는 Pd2(dba)3 등의 존재하에 보론산 또는 에스터 유도체 26과 반응시켜 다이아릴 유도체 24를 수득한다. 화합물 24를 유기 용매(예컨대, 다이옥산, AcOEt) 중 산, 예컨대 TFA, 포름산, HCl로 탈보호하여 아민 25를 수득한다.
또한, 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (c) 중 하나를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 산의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 단계;
(b) R9-X(이때, R9는 상기 정의된 바와 같다)의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
(c) R10-C(O)-Y(이때, R10은 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고, Y는 수소, 알킬 또는 할로알킬이다) 및 환원 시약의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계:
[화학식 II]
Figure pct00010
[상기 식에서,
R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고;
A1 및 A2 중 하나는 -CH2-이고, 다른 하나는 -NR10-이고, 이때 R10은 아민 보호기이다];
[화학식 III]
Figure pct00011
[상기 식에서,
A1, A2 및 R1 내지 R9는 상기 정의된 바와 같다].
단계 (a)에서, 산은 예를 들어 TFA, HCl 또는 포름산이다.
단계 (a)에서, 아민 보호기는 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz, Teoc, 벤질 또는 Moz이다.
단계 (c)에서, 환원 시약은 예를 들어 NaBH4, NaCNBH3 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드이다.
상기 과정에 따라 제조된 경우, 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예를 들어, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어, 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적 불활성 무기 또는 유기 어쥬번트로 제조될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 어쥬번트는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적합한 어쥬번트는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제를 위한 적합한 어쥬번트는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 점성 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화하기 위한 염, 완중제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 약학 제제는 다른 치료 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물;
당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.
실시예
실시예 1
3-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00012
A) 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-메틸 에스터
Figure pct00013
톨루엔(5 ml) 중 5-클로로-2-플루오로피리딘(0.5 g, 3.8 mmol, 당량 1.00) 및 1-3급-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-다이카복실레이트(818 mg, 3.8 mmol, 당량 1.00)의 용액에 0℃에서 15 분 동안 톨루엔 중 KHMDS(7.6 ml, 3.8 mmol, 당량 1.00)의 0.5 M 용액을 적가하였다. 무색 용액은 황색-주황색으로 변하였다. 0℃에서 45 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(50 ml)을 첨가하고 수상을 AcOEt(2 x 75 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헵탄 중 10% 내지 60% AcOEt)로 정제하여 무색 검(0.234 g, 19%)을 수득하였다. m/z = 327.2 [M+H]+.
B) 리튬 1-3급-부톡시카본일-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카복실레이트
Figure pct00014
10 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 1A의 화합물(0.21 g, 643 μmol, 당량 1.00) 및 리튬 하이드록사이드(24.6 mg, 1.03 mmol, 당량 1.6)를 테트라하이드로푸란(1.8 ml) 및 물(1.2 ml)과 합하여 연황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 회백색 고체(0.241 g, 100%)를 수득하였다. m/z = 311.3 [M-H]-.
C) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00015
10 mL 환저 플라스크 내에, 다이옥산(517 μl, 2.07 mmol, 당량 4) 중 CAS 번호 1252640-17-7(0.25 g, 517 μmol, 당량 1.00) 및 4 M 수소 클로라이드 용액을 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 1.5 시간 공안 교반하였다. 20 분 동안 교반 후, 슬러리가 형성되었다. 조질 반응 혼합물을 AcOEt(30 ml)로 희석하고 수성 10% Na2CO3 용액(20 ml)으로 추출하였다. 수층을 AcOEt(2 x 20 ml)로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(1 x 15 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 무색 포말(202 mg, 100%)을 수득하였다. m/z = 384.3 [M+H]+.
D) 3-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00016
10 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 1B의 화합물(0.165 g, 518 μmol, 당량 1.00), HATU(394 mg, 1.04 mmol, 당량 2) 및 DIPEA(134 mg, 181 μl, 1.04 mmol, 당량 2)를 아세토니트릴(3 ml)과 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. 실시예 1C의 화합물(199 mg, 518 μmol, 당량 1.00)을 상기 용액에 첨가하고 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 AcOEt(30 ml)로 희석하고 수성 10% Na2CO3 용액(25 ml)으로 추출하고, 수층을 AcOEt(2 x 20 ml)로 다시 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 그 후 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헵탄 중 30% 내지 90% AcOEt)로 정제하여 회백색 포말(0.166 g, 48%)을 수득하였다. m/z = 678.3 [M+H]+.
실시예 2
(2S,4R)-4-(2- 클로로 -4- 메톡시 - 벤젠설폰일 )-1-[3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -3-카본일]- 피롤리딘 -2- 카복실산 (1-시아노- 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00017
10 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 1D의 화합물(0.15 g, 221 μmol, 당량 1.00) 및 포름산(305 mg, 254 μl, 6.63 mmol, 당량 30)을 합하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 20℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 ml)로 희석하고, 빙냉 수성 10% Na2CO3 용액으로 pH 8로 조정하고, CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 연황색 고체(0.131 g, 100%)를 수득하였다. m/z = 580.3 [M+H]+.
실시예 3
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00018
환류 메탄올(1 ml) 중 실시예 2의 화합물(0.05 g, 86.4 μmol, 당량 1.00)의 용액에 메틸 요오다이드(9.2 mg, 4.05 μl, 64.8 μmol, 당량 0.75)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가 메틸 요오다이드(9.2 mg, 4.05 μl, 64.8 μmol, 당량 0.75)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 20℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 무색 고체(3 mg, 6 %)를 수득하였다. m/z = 592.2 [M+H]+.
실시예 4
3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에 톡시 )- 벤젠설폰일 ]-2-(1-시아노- 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]-아 제티딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00019
CAS 번호 1252634-04-0으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 746.1 [M+H]+.
실시예 5
3-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에 톡시 )- 벤젠설폰일 ]-2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00020
5-브로모-2-플루오로-피리딘 및 CAS 번호 1252634-04-0으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황색 포말을 수득하였다. m/z = 792.1 [M+H]+.
실시예 6
(2S,4R)-1-[3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -3-카본일]-4-[2- 클로로 -4-(2,2,2-트 라이플 루오로- 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00021
실시예 4로부터 출발하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 왁스형 고체를 수득하였다. m/z = 646.1 [M+H]+.
실시예 7
(2S,4R)-1-[3-(5- 브로모 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -3-카본일]-4-[2- 클로로 -4-(2,2,2-트 라이플 루오로- 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00022
실시예 5로부터 출발하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 황색 포말을 수득하였다. m/z = 692.0 [M+H]+.
실시예 8
(2S,4R)-1-[3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-1-(2,2- 다이플루오로 -에틸)- 아제티딘 -3-카본일]-4-[2- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00023
10 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 6의 화합물(0.082 g, 127 μmol, 당량 1.00), 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(40.7 mg, 27.0 μl, 190 μmol, 당량 1.5) 및 DIEA(24.6 mg, 33.2 μl, 190 μmol, 당량 1.5)를 아세토니트릴(1.5 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헵탄 중 25% 내지 80% AcOEt)로 정제하여 무색 무정형 고체로서 표제 화합물(0.014 g, 16%)을 수득하였다. m/z = 710.2 [M+H]+.
실시예 9
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00024
실시예 7로부터 출발하여 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 756.1 [M+H]+.
실시예 10
3-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00025
5-클로로-2,3-다이플루오로-피리딘 및 CAS 번호 1252638-10-0으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 666.2 [M+H]+.
실시예 11
3급-부틸 3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-3-((2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-2-(1- 시아노사이클로프로필카바모일 ) 피롤리딘 -1-카본일) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00026
5-브로모-2,3-다이플루오로-피리딘 및 CAS 번호 1252638-10-0으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 712.0 [M+H]+.
실시예 12
(2S,4R)-1-(3-(5- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-일) 아제티딘 -3-카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(1-시아노 사이클로프로필 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00027
실시예 10으로부터 출발하여 실시예 2에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 566.1 [M+H]+.
실시예 13
(2S,4R)-1-[3-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -3-카본일]-4-(2-클로로- 벤젠설폰일 )- 피롤리딘 -2- 카복실산 (1-시아노- 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00028
실시예 11로부터 출발하여 실시예 2에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 611.9 [M+H]+.
실시예 14
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 피롤리딘 -2- 카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00029
다이클로로메탄(0.5 ml) 중 실시예 13의 화합물(0.05 g, 81.8 μmol, 당량 1.00), 나트륨 아세테이트(14.8 mg, 180 μmol, 당량 2.2) 및 아세트산(10.8 mg, 10.3 μl, 180 μmol, 당량 2.2)의 혼합물에 25℃에서 수성 포름알데하이드 용액(36%; 19.1 mg, 17.5 μl, 229 μmol, 당량 2.8)을 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(55.5 mg, 262 μmol, 당량 3.2)를 0 내지 5℃에서 일부에 첨가하였다. 냉욕을 10 분 후 제거하고 교반을 25℃에서 추가 18 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 0.5 M NaOH 용액(2 ml)으로 급랭하고, 2 분 동안 교반하고, 이어서 층을 분리하였다. 수층을 3분량의 AcOEt(각 5 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 무색 무정형 고체로서 표제 화합물(0.0206 g, 40%)을 수득하였다. m/z = 626.1 [M+H]+.
실시예 15
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-에틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00030
실시예 13으로부터 출발하여 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연황색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 640.1 [M+H]+.
실시예 16
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00031
실시예 12로부터 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 연황색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 580.1 [M+H]+.
실시예 17
3-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]-2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00032
실시예 4에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 764.3 [M+H]+.
실시예 18
3-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]-2-(1-시아노- 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리 딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00033
실시예 4에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 710.1 [M+H-Boc]+.
실시예 19
(2S,4R)-1-(3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00034
10 mL 환저 플라스크 내에, 다이옥산(1.5 ml)에 용해된 실시예 18의 화합물(0.210 g, 260 μmol, 당량 1.00) 및 다이옥산(260 μl, 1.04 mmol, 당량 4) 중 4 M 수소 클로라이드 용액을 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가열하고 18 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 AcOEt(30 ml)에 희석하고 수성 10% Na2CO3 용액(50 ml)으로 추출하였다. 수층을 AcOEt(2 x 30 ml)로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(1 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 무색 무정형 고체(0.038 g, 21 %)를 수득하였다. m/z = 710.0 [M+H-Boc]+.
실시예 20
(2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00035
실시예 19에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 664.1 [M+H-Boc]+.
실시예 21
2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00036
A) 2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
톨루엔(15 ml) 중 5-클로로-2,3-다이플루오로피리딘(1.39 g, 9.29 mmol, 당량 1.00) 및 1-3급-부틸 2-메틸 아제티딘-1,2-다이카복실레이트(2 g, 9.29 mmol, 당량 1.00)의 용액에 0℃에서 15 분간에 걸처서 톨루엔 중 KHMDS(18.6 ml, 9.29 mmol, 당량 1.00)의 0.5 M 용액을 적가하였다. 무색 용액은 연갈색으로 바뀌었다. 0℃에서 45 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(100 ml)을 첨가하고 수상을 AcOEt(2 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중 10% 내지 60%)로 정제하여 라세미체로서 무색 점착성 오일(1.746 g, 55%)을 수득하였다. m/z = 345.2 [M+H]+.
B) 2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터[에피머 1:1]
Figure pct00038
실시예 21 A)의 화합물 및 CAS 번호 1252633-65-0으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 무정형 고체로서 에피머의 혼합물을 수득하였다. m/z = 684.3 [M+H]+.
실시예 22
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노- 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]- 아제티딘 -1-카 복실 산 3급-부틸 에스터
Figure pct00039
실시예 21에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수득된 에피머의 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하여 무색 무정형 고체로서 단일 에피머를 수득하였다. m/z = 730.1 [M+H]+.
실시예 23
2-[(2S,4R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(1-시아노- 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]-2-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00040
실시예 23을, 실시예 21의 키랄 분리 후 단일 에피머로서 수득하여 무색 무정형 고체로서 단일 에피머를 수득하였다. m/z = 684.3 [M+H]+.
실시예 24
2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00041
실시예 24를, 실시예 21의 키랄 HPLC 분리 후 단일 에피머로서 수득하여 무색 무정형 고체로서 단일 에피머를 수득하였다. m/z = 684.3 [M+H]+.
실시예 25
2-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 -벤젠설폰일)-2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]- 아제티딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00042
실시예 25를, 실시예 22의 키랄 HPLC 분리 후 단일 에피머로서 수득하여 무색 무정형 고체로서 단일 에피머를 수득하였다. m/z = 730.1 [M+H]+.
실시예 26
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터
Figure pct00043
실시예 26을, 실시예 22의 키랄 HPLC 분리 후 단일 에피머로서 수득하여 무색 무정형 고체로서 단일 에피머를 수득하였다. m/z = 730.1 [M+H]+.
실시예 27
3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00044
25 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 21의 화합물(0.1 g, 146 μmol, 당량 1.00)을 N,N-다이메틸아세트아미드(1.5 ml)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(26.7 mg, 234 μmol, 당량 1.6) 및 세슘 카보네이트(57.1 mg, 175 μmol, 당량 1.2)를 25℃에서 상기 용액에 첨가하고 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(6.67 mg, 58.4 μmol, 당량 0.4)을 반응 혼합물에 첨가하고 추가 24 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 AcOEt(100 ml)에 용해하고, 잇달아 수성 0.5 N HCl 용액(35 ml) 및 수성 10% Na2CO3 용액(25 ml)으로 추출하였다. 수층을 AcOEt(2 x 25 ml)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 그 후 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중 10% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 에피머의 혼합물을 수득한 후 이를 키랄 HPLC로 정제하여 무정형 무색 고체로서 하나의 에피머(9 mg, 8 %)를 수득하였다. m/z = 778.3 [M+H]+.
실시예 28
3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00045
다른 에피머로서 실시예 27의 화합물을 키랄 HPLC로 정제한 후 실시예 28을 수득하였다. m/z = 778.3 [M+H]+.
실시예 29
2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00046
실시예 27에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수득된 에피머의 혼합물을 키랄 HPLC로 정제하여 무색 무정형 고체로서 단일 에피머를 수득하였다. m/z = 842.1 [M+H]+.
실시예 30
2-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-((S)-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]-2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]- 아제티딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00047
다른 에피머로서 실시예 27의 화합물을 키랄 HPLC 정제한 후 실시예 30을 수득하였다. m/z = 842.1 [M+H]+.
실시예 31
(2S,4R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-1-[2-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -2-카본일]- 피롤리딘 -2- 카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00048
10 mL 환저 플라스크 내에, 다이옥산(0.1 ml) 중 실시예 24(0.034 g, 49.7 μmol, 당량 1.00) 및 다이옥산(62.1 μl, 248 μmol, 당량 5) 중 4 M 수소 클로라이드 용액을 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가열하고 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 다이옥산(62.1 μl, 248 μmol, 당량 5) 중 4 M 수소 클로라이드 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 다이옥산(24.8 μl, 99.3 μmol, 당량 2) 중 추가 4 M 수소 클로라이드 용액을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 회백색 포말(0.031 g, 100%)을 수득하였다. m/z = 584.0 [M+H]+.
실시예 32
(2S,4R)-4-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-1-[2-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -2-카본일]- 피롤리딘 -2- 카복실산 (1-시아노- 사이클로프로필 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00049
실시예 31과 유사하게 실시예 26으로부터 표제 화합물을 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. m/z = 630.2 [M+H]+.
실시예 33
3-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-((S)-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]-2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]- 아제티딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00050
CAS 번호 1252636-85-3으로부터 출발하여 실시예 1 및 11에 대하여 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 왁스형 고체를 수득하였다. m/z = 824.1 [M+H]+.
실시예 34
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00051
실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 실시예 33으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 증발 후 화합물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. m/z = 724.2 [M+H]+.
실시예 35
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00052
실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 실시예 23으로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 고체를 수득하였다. m/z = 584.2 [M+H]+.
실시예 36
(2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00053
실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 실시예 25로부터 화합물을 제조하여 무색 고체를 수득하였다. m/z = 630.2 [M+H]+.
실시예 37
(2S,4R)-1-[2-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1-시아노- 사이클로프로필 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00054
실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 실시예 27로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 고체를 수득하였다. m/z = 678.2 [M+H]+.
실시예 38
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00055
실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 실시예 28로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 고체를 수득하였다. m/z = 678.2 [M+H]+.
실시예 39
(2S,4R)-1-[2-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00056
실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 실시예 29로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 고체를 수득하였다. m/z = 724.1 [M+H]+.
실시예 40
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00057
실시예 14에 기재된 방법에 따라 실시예 34로부터 표제 화합물을 제조하여 무정형 무색 고체를 수득하였다. m/z = 756.3 [M+H]+.
실시예 41
2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00058
A) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-페닐설판일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure pct00059
CAS 번호 1252633-25-2(5.3 g, 12.3 mmol, 당량 1.00)를 프로피오니트릴(40 ml)에 용해하고 4-브로모-2-클로로벤젠티올(3.3 g, 14.8 mmol, 당량 1.20)을 첨가하였다. 상기에 트라이에틸 아민(2.49 g, 3.43 ml, 24.6 mmol, 당량 2.00)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3(100 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 0.1 N HCl(100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 30 분 내 헵탄 중 0% 내지 30% AcOEt)로 정제하여 무색 오일(4.72 g, 85%)을 수득하였다. m/z = 352.1 [M+H-Boc]+.
B) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
Figure pct00060
실시예 41 A)의 화합물(4.72 g, 10.5 mmol, 당량 1.00)을 다이클로로메탄(40 ml)에 용해하고 MCPBA(3.79 g, 22.0 mmol, 당량 2.10)를 조심스럽게 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% Na2CO3 용액, 수성 0.1 N HCl 용액 및 포화 수성 Na2S2O3 용액으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 및 Na2SO3 상에서 2 시간 동안 건조하고, 여과하고 조심스럽게 증발시켜 무색 왁스형 고체(4.96 g, 98%)를 수득하였다. m/z = 383.9 [M+H-Boc]+.
C) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터
Figure pct00061
실시예 41 B)의 화합물(4.96 g, 10.3 mmol, 당량 1.00)을 THF(15 ml) 및 물(10 ml)에 용해하였다. 상기에 LiOH 수화물(418 mg, 17.5 mmol, 당량 1.70)을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 22℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 0.2 N HCl 용액/다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 백색 포말(4.83 g, 100%)을 수득하였다. m/z = 467.9 [M-H]-.
D) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00062
실시예 41 C)의 화합물(4.83 g, 10.3 mmol, 당량 1.00)을 아세토니트릴(40 ml)에 용해하였다. HATU(7.84 g, 20.6 mmol, 당량 2.00), DIEA(2.66 g, 3.6 ml, 20.6 mmol, 당량 2.00) 및 1-아미노사이클로프로판-카보니트릴 하이드로클로라이드(1.47 g, 12.4 mmol, 당량 1.20)를 상기 용액에 첨가하고 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 0.1 M HCl(100 ml)에 붓고 다이클로로메탄(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 헵탄 중 0% 내지 60% AcOEt)로 정제하여 백색 고체(3.2 g, 58%)를 수득하였다. m/z = 531.9 [M-H]-.
E) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00063
실시예 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 회백색 고체를 수득하였다. m/z = 434.1 [M+H]+.
F) 2-[(2S,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00064
실시예 21에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 746.0 [M+H]+.
G) 2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00065
10 mL 마이크로파 바이알에 물(1.0 ml) 및 다이옥산(2.5 ml) 중 실시예 41 G)의 화합물(0.05 g, 67.1 μmol, 당량 1.00), 2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스터(16.2 mg, 73.8 μmol, 당량 1.1), 트라이칼륨 포스페이트(42.7 mg, 201 μmol, 당량 3) 및 2'-(다이메틸아미노)-2-바이페닐-팔라듐(II) 클로라이드다이노르보닐포스핀 착체(3.76 mg, 6.71 μmol, 당량 0.1)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 마이크로파에서 120℃로 30 분 동안 가열하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 무색 포말(0.019 g, 37%)을 수득하였다. m/z = 757.4 [M+H]+.
실시예 42
2-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 벤젠설폰일 ]-2-(1-시아노- 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00066
실시예 21 및 41에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 803.1 [M+H]+.
실시예 43
(2S,4R)-1-[2-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00067
실시예 31과 유사하게 실시예 41로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득하였다. m/z = 657.4 [M+H]+.
실시예 44
(2S,4R)-1-[2-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00068
실시예 31과 유사하게 실시예 42로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 무정형 고체를 수득하였다. m/z = 703.3 [M+H]+.
실시예 45
3급-부틸 2-(5- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-일)-2-((2S,4R)-4-(2- 클로로 -4-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일) 페닐설폰일 )-2-(1- 시아노사이클로프로필카바모일 ) 피롤리딘 -1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00069
실시예 41 G)의 방법과 유사하게 실시예 41 F) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 746.3 [M+H]+.
실시예 46
3급-부틸 2-(5- 브로모 -3- 플루오로피리딘 -2-일)-2-((2S,4R)-4-(2- 클로로 -4-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일) 페닐설폰일 )-2-(1- 시아노사이클로프로필카바모일 ) 피롤리딘 -1-카본일) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00070
실시예 42 및 45와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 746.3 [M+H]+.
실시예 47
(2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00071
실시예 31과 유사하게 실시예 45로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득하였다. m/z = 646.5 [M+H]+.
실시예 48
(2S,4R)-1-[2-(5- 브로모 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아제티딘 -2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00072
실시예 31과 유사하게 실시예 46으로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 포말을 수득하였다. m/z = 692.2 [M+H]+.
실시예 49
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00073
5 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 34의 화합물(100 mg, 138 μmol, 당량 1.00), 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(51.8 mg, 34.3 μl, 242 μmol, 당량 1.75) 및 휘니그 염기(31.3 mg, 42.3 μl, 242 μmol, 당량 1.75)를 아세토니트릴(1.5 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ml)에 붓고 수성 10% Na2CO3 용액(1 x 15 mL)으로 추출하였다. 수층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 NaCl 용액(1 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헵탄 중 10% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 무색 무정형 고체로서 표제 화합물(41 mg, 38%)을 수득하였다. m/z = 786.0415 [M-H]-.
실시예 50
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-폼일-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00074
5 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 34의 화합물을 DMSO(0.5 ml)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 4-니트로페닐 포름에이트(12.7 mg, 76.1 μmol, 당량 1.10)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 추가 4-니트로페닐 포름에이트(3.47 mg, 20.7 μmol, 당량 0.3)를 상기 용액에 첨가하고 5 일 동안 교반하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 무색 무정형 고체로서 표제 화합물(14 mg, 27%)을 수득하였다. m/z = 752.0394 [M+H]+.
실시예 51
3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]-2-(1-시아노- 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -1-카본일]- 아제티딘 -1- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00075
5 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 34의 화합물(50 mg, 69.2 μmol, 당량 1.00)을 다이클로로메탄(1.0 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 메틸 클로로포름에이트(13.1 mg, 10.7 μl, 138 μmol, 당량 2.00) 및 트라이에틸아민(14.0 mg, 19.3 μl, 138 μmol, 당량 2.00)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 27%)을 수득하였다. m/z = 782.0487 [M+H]+.
실시예 52
(2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아제티딘 -3-카본일]-4-[2- 클로로 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2- 카복실산 (1-시아노- 사이클로프로필 )-아미드
Figure pct00076
5 mL 환저 플라스크 내에, 실시예 34의 화합물(50 mg, 69.2 μmol, 당량 1.00)을 아세토니트릴(1.5 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(20.1 mg, 12.5 μl, 86.5 μmol, 당량 1.25) 및 휘니그 염기(11.2 mg, 15.1 μl, 86.5 μmol, 당량 1.25)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(12 mg, 22%)을 수득하였다. m/z = 806.0479 [M+H]+.
실시예 53
카텝신 효소 억제 분석
방출이 온전한 펩티드에서 급랭되는 형광단을 함유하는 펩티드 기질의 절단에 의해 야기된 형광 강도의 증가를 관찰함으로써 효소 활성을 측정하였다.
분석 완충액: 100 mM 칼륨 포스페이트(pH 6.5), EDTA-Na 5 mM, 트리톤(Triton) X-100 0.001%, DTT 5 mM.
효소(모두 1 nM에서): 인간 및 마우스 카텝신 S, Cat K, Cat B, Cat L.
기질(20 μM): Z-Leu-Arg-AMC를 사용하는 Cat K를 제외한 Z-Val-Val-Arg-AMC(둘다 바켐(Bachem)으로부터 입수).
Z = 벤질옥시카본일.
AMC = 7-아미노-4-메틸-쿠마린.
DTT = 다이티오트레이톨.
최종 부피 = 100 μL.
여기 360 nm, 방출 465 nm.
효소를 96-웰 마이크로역가 플레이트 중 희석 물질에 첨가하고, 기질을 사용하여 반응을 시작하였다. 형광성 방출을 20 분간에 걸쳐서(선형 증가가 억제제의 부재하에 관찰되는 시간 동안) 측정하였다. IC50을 표준 방법에 의해 계산하였다.
인간 Cat S, 마우스 Cat S, 인간 Cat K, 인간 Cat B, 인간 Cat L 및 마우스 Cat L의 억제를 각각 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 인간 Cat S 및 L의 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다(단위: μM).
Figure pct00077
Figure pct00078
본 발명의 화합물은 카텝신-K 및 B에 비해 카텝신-S 및 L의 우선적인 억제제이다.
본 발명에 따른 화합물은 Cat S 및/또는 L에서 0.00001 내지 100 μM, 바람직하게는 0.00001 내지 50 μM, 더욱 바람직하게는 0.00001 내지 20 μM의 IC50을 갖는다. 본 발명의 특정한 화합물은 상기한 분석 중 적어도 하나에서 0.09 μM 미만의 IC50을 갖는다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00079
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00080

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    A1 및 A2 중 하나는 -NR9- 이고, 다른 하나는 -CH2-이고;
    R1은 할로겐이고;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R4 및 R5는 둘다 동시에 수소이거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R6은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R7은 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알킬피리딘일, 알킬-1H-피라졸릴, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 할로겐, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로사이클로알킬 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로사이클로알킬 및 니트릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아실 또는 알콕시카본일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 클로로 또는 브로모인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 할로겐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 클로로인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알킬피리딘일 또는 알킬-1H-피라졸릴인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬피리딘일 또는 알킬-1H-피라졸릴인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소, 플루오로, 메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로프로폭시, 메틸피리딘일 또는 메틸-1H-피라졸릴인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소, 알킬, 할로알킬, 폼일 또는 알콕시카본일인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소, 메틸, 에틸, 다이플루오로에틸, 폼일, 메톡시카본일 또는 트라이플루오로에틸인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    3-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    3급-부틸 3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-3-((2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
    (2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-에틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-(3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
    2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3급-부틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-((2S,4R)-4-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐설폰일)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카본일)아제티딘-1-카복실레이트;
    (2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-폼일-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 메틸 에스터; 및
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로부터 선택된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-에틸-아제티딘-3-카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[3-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(3-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-메틸-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-아제티딘-2-카본일]-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-폼일-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-3-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카본일]-아제티딘-1-카복실산 메틸 에스터; 및
    (2S,4R)-1-[3-(5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아제티딘-3-카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로부터 선택된 화합물.
  17. (a) 산의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 단계;
    (b) R9-X(이때, R9는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
    (c) R10-C(O)-Y(이때, R10은 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고, Y는 수소, 알킬 또는 할로알킬이다) 및 환원제의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계
    중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00082

    [상기 식에서,
    R1 내지 R8은 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    A1 및 A2 중 하나는 -CH2-이고, 다른 하나는 -NR10-이고, 이때 R10은 아민 보호기이다];
    [화학식 III]
    Figure pct00083

    [상기 식에서,
    A1, A2 및 R1 내지 R9는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다].
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 17 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증 중 심장혈관성 사례의 감소, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방 방법.
  24. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0419235D0 (en) * 2004-08-28 2004-09-29 Astrazeneca Ab Compounds
US20100016275A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Premji Meghani Novel compound 395
SI2421826T1 (sl) * 2009-04-20 2014-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati prolina kot inhibitorji katepsina
US7893099B2 (en) * 2009-06-11 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopentane derivatives

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