KR20140114419A - 피부 손상을 예방 또는 복구하는 작용제 - Google Patents

피부 손상을 예방 또는 복구하는 작용제 Download PDF

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KR20140114419A
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로버트 빈스
아바스 라자
크리스틴 드레이스
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리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 1종 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 피부과용 조성물, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 및 피부 또는 DNA를 광손상으로부터 보호하거나 또는 광손상된 피부 또는 DNA를 복구하는 치료적 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

피부 손상을 예방 또는 복구하는 작용제 {AGENTS THAT PREVENT OR REPAIR SKIN DAMAGE}
피부암은 미국에서 진단되는 가장 흔한 암이며, 피부암의 발생률은 계속해서 증가하고 있다. 역학적 연구는 광범위한 일광 노출이 비-흑색종 피부암 발병의 위험을 증가시키는 것으로 문서화하였다. 광보호는 일차 예방적 건강 전략이다. 선스크린은 광보호의 가장 중요한 형태 중 하나이다.
일반적으로, 시판되는 선스크린 중의 활성 성분은 대부분, 자외 방사선 (UV)으로부터 광을 흡수하고 자유 라디칼을 통해 매우 반응성인 중간체를 분해하거나 생성하는 방향족 탄화수소이다. 이러한 분해된 생성물은 피부에 잠재적으로 유해할 수 있다 (문헌 [Free Radical Biology & Medicine 2006, 41, 1205-12]). 여러 최근 보고는 현재 선스크린이 암 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 시사하였다 (문헌 [Int J. Environ. Res. Public Health 2007, 4(2), 126-31; FEBS Letters 1993, 324, 309-13]).
현재, 피부에서 DNA 손상을 예방 또는 복구하거나 또는 피부에 대한 광손상을 예방 또는 복구하는 작용제 또는 상기 작용제를 포함하는 조성물에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 선스크린으로서 유용한 작용제 또는 조성물에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 작용의 독특한 메카니즘을 통해 작용하거나, 또는 보다 낮은 농도에서 효과적이거나, 또는 비-독성 광생성물 또는 보다 덜 독성인 광생성물 또는 보다 낮은 농도의 광생성물을 생성하는 작용제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 작용제 및 조성물은 시중에 있는 기존 작용제 및 조성물 (예를 들어, 선스크린)과 비교하여 독특한 작용 메카니즘을 갖는다. 본 발명의 작용제는 UV 광을 흡수하고, 피부에 광보호를 제공한다. 생성된 광-생성물은 DNA 복구 효소의 세포 생산을 증가시킴으로써 신체의 자연 방어 메카니즘을 개시한다. 따라서, 본 발명은 광보호를 제공하고 복구 과정을 자극하는 이중 작용을 갖는 화합물 및 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 본 발명의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R4 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R1 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
2개의 R4 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고, 2개의 R1 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고;
"a"로 표지된 파선 결합은 부재하고, "b"로 표지된 파선 결합은 이중결합이거나; 또는 모든 파선 결합은 단일 결합이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
Y는 O, S, NH, NRc, P, P(=O) 또는 POH이고;
Y'는 Si(Rb)2 또는 -Si(Rb)2-O-Si(Rb)2-이고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 Rg 또는 C1-C18 포화 또는 불포화 탄소 쇄이고, 이는 옥소 (=O), 히드록시, 메르캅토, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알카노일옥시, NRdRe, 카르복시 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Rc의 임의의 아릴은 1개 이상의 Rf로 임의로 치환되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 페닐, 벤질 및 Rg로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알카노일옥시, -C(=O)-페닐 및 -C(=O)CH2C(=O)-페닐로부터 선택되고, 여기서 임의의 페닐은 (C1-C6)알킬, -SO3H 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rg는
Figure pct00002
이고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -ORn1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1 및 -C(O)NRq1Rr1로부터 선택되고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 Rn1은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 Rn1의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 Rp1은 독립적으로 (C1-C6)알킬이고;
Rq1 및 Rr1은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 Rq1 및 Rr1은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 아제티딘, 티오모르폴린, 피페라진 또는 4-메틸피페라진을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 2종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 광손상으로부터 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부에서 DNA를 광손상으로부터 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부에서 광손상을 복구하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부에서 DNA 복구를 자극하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피부를 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)을 예방하거나 또는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)에 걸릴 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피부를 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 피부 노화의 징후를 역전시키거나 또는 피부 주름을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피부를 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 색소성 건피증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간)을 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 이온화 방사선 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부를 광손상으로부터 보호하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부에서 DNA를 광손상으로부터 보호하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부에서 광손상을 복구하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부에서 DNA 복구를 자극하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)을 예방하거나 또는 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)의 발병의 가능성을 감소시키는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 피부 노화의 징후를 역전시키거나 또는 피부 주름을 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 색소성 건피증을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 이온화 방사선 손상을 치료 또는 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 유용한 본원에 개시된 방법 및 중간체를 제공한다.
달리 기재되지 않는다면, 하기 정의가 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 개별 라디칼, 예컨대 프로필에 대한 언급은 직쇄 라디칼만을 포함하며, 분지쇄 이성질체, 예컨대 이소프로필은 구체적으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 3 내지 7개의 탄소 원자 (즉, (C3-C7)카르보사이클)를 갖는 단일 포화 (즉, 시클로알킬) 또는 단일 부분 불포화 (예를 들어, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 고리를 지칭한다. 용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 또한 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 카르보시클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 카르보사이클은 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 멀티시클릭 카르보사이클을 포함한다. 멀티시클릭 카르보사이클은 단일 탄소 원자를 통해 서로에 연결되어, 스피로 연결 (예를 들어, 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸, 스피로[4.5]데칸 등)을 형성하거나, 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 융합된 연결, 예컨대 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자 (예를 들어, 데카히드로나프탈렌, 노르사비난, 노르카란)를 형성하거나, 또는 비-인접한 탄소 원자를 통해 가교된 연결 (예를 들어, 노르보르난, 비시클로[2.2.2]옥탄 등)을 형성할 수 있다. "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 또한 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐 및 시클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 1개 이상의 고리가 방향족인 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개) 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 부착 지점이, 상기에 정의된 바와 같이, 고리의 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함하는 고리계의 임의의 위치에 있을 수 있다는 것이 이해될 것이다. 전형적인 아릴 기는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
당업자는 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다는 것을 알 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은, 본원에서 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미 형태, 광학 활성 형태, 다형체 형태 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이며, 광학 활성 형태의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해).
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기 열거된 구체적 값은 단지 예시를 위한 것이고; 이들은 라디칼 및 치환기에 대한 다른 정의된 값, 또는 이들에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하지는 않는다. 열거된 구체적 값은 화학식 I 및 II의 화합물 뿐만 아니라 화학식 I의 모든 하위-화학식 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 등)에 대한 값이다.
화학식 I의 화합물의 구체적 군은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체적 군은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체적 군은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00005
상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체적 군은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 Id>
Figure pct00006
상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체적 군은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00007
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 구체적 군은 하기 화학식 If의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 If>
Figure pct00008
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
구체적으로, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있다.
구체적으로, (C3-C7)카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 그의 부분 불포화 유도체일 수 있다.
R1에 대한 구체적 값은 H이다.
X에 대한 특정한 값은 -(C3-C8)알킬- 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬-이다.
X에 대한 또 다른 구체적 값은 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬-이다.
화학식 I의 화합물의 구체적 군은 각각의 R1이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 2개의 R4 기가 함께 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기를 형성하는 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 구체적 군은 R1이 H이고, X가 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬-이거나; 또는 R1이 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 아릴 또는 RaC(=O)-이고, X가 -(C3-C8)알킬- 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬인 화합물이다.
Y에 대한 구체적 값은 NH이다.
화학식 I의 화합물의 구체적 군은 R2 및 R3이 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 구체적 군은 R2 및 R3이 각각 메틸인 화합물이다.
화학식 I의 구체적 화합물은
Figure pct00009
또는 그의 염이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하지 않는다.
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하지 않는다.
Figure pct00011
상기 식에서, 각각의 R2a는 메틸이거나, 또는 각각 R2a는 에틸이고; n은 3-6이다.
화합물의 구체적 군은
각각의 R1이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R4 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
각각의 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R1 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
2개의 R4 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고, 2개의 R1 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고;
"a"로 표지된 파선 결합이 부재하고, "b"로 표지된 파선 결합이 이중결합이거나; 또는 모든 파선 결합이 단일 결합이고;
R2가 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
Y가 O, S, NH, P, P(=O) 또는 POH이고;
Y'가 Si(Rb)2 또는 -Si(Rb)2-O-Si(Rb)2-이고;
각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
각각의 Z1이 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -ORn1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1 및 -C(O)NRq1Rr1로부터 선택되고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 Rn1이 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 Rn1의 임의의 (C1-C6)알킬이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 Rp1이 독립적으로 (C1-C6)알킬이고;
Rq1 및 Rr1이 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 Rq1 및 Rr1이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 아제티딘, 티오모르폴린, 피페라진 또는 4-메틸피페라진을 형성하는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염이다.
구체적 화합물은
Figure pct00012
및 그의 염으로부터 선택된 화합물이다.
구체적 Rc는 부타노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 벤조일, 3-페닐프로프-2-에노일, 3-(4-메톡시페닐)프로프-2-에노일, 3-카르복시-3-히드록시프로파노일, 2-(N-아세틸아미노)-3-메르캅토프로파노일, 4-(4-메톡시-3-술포벤조일)벤조일, 4-(3-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥소프로필)벤조일 및
Figure pct00013
로부터 선택된다.
구체적 화합물은
Figure pct00014
및 그의 염으로부터 선택된 화합물이다.
구체적 화합물은
Figure pct00015
및 그의 염으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가 실시양태로서 제공되며, 이는 반응식 1 및 2에 예시되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00016
상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이고, 모든 다른 가변기는 본원에 기재된 바와 같은 값을 갖는다.
<반응식 2>
Figure pct00017
상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이고, 모든 다른 가변기는 본원에 기재된 바와 같은 값을 갖는다.
화학식 II의 화합물은 또한 DNA 복구 효소를 자극할 수 있으며, 따라서 본원에 기재된 바와 같은 유용성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
R4는 H, (C1-C10)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -ORn1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1 및 -C(O)NRq1Rr1로부터 선택되고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 Rn1은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 Rn1의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 Rp1은 독립적으로 (C1-C6)알킬이고;
Rq1 및 Rr1은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 Rq1 및 Rr1은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 아제티딘, 티오모르폴린, 피페라진 또는 4-메틸피페라진을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 II (상기 기재된 바와 같음)의 2종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 광손상으로부터 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부에서 DNA를 광손상으로부터 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부에서 광손상을 복구하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부를 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간) 피부에서 DNA 복구를 자극하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피부를 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)을 예방하거나 또는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)에 걸릴 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피부를 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 피부 노화의 징후를 역전시키거나 또는 피부 주름을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피부를 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 색소성 건피증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간)을 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 이온화 방사선 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부를 광손상으로부터 보호하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부에서 DNA를 광손상으로부터 보호하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부에서 광손상을 복구하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피부에서 DNA 복구를 자극하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)을 예방하거나 또는 피부암 (예를 들어, 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종)의 발병의 가능성을 감소시키는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 피부 노화의 징후를 역전시키거나 또는 피부 주름을 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 색소성 건피증을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 이온화 방사선 손상을 치료 또는 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 II (상기 기재된 바와 같음)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 유용한 본원에 기재된 방법 및 중간체를 제공한다.
화합물이 충분히 염기성 또는 산성인 경우에, 화학식의 화합물의 염이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 단리 또는 정제를 위해 중간체로서 유용할 수 있다. 추가로, 제약상 또는 피부과용으로 허용되는 산 또는 염기 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 피부과용으로 허용되는 염을 비롯한 제약상 허용되는 염의 예는 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기 산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트이다. 또한, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트 염을 비롯한 적합한 무기 염이 형성될 수 있다.
피부과용으로 허용되는 염을 비롯한 제약상 허용되는 염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 아민을 생리학상 허용되는 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 제약 조성물로서 제제화될 수 있으며, 선택된 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 적합화된 다양한 형태로 포유동물 숙주, 예컨대 인간 환자에게 투여될 수 있다. 용어 제약상 허용되는 담체는 또한 하기 본원에서 기재된 바와 같이 국소 사용에 적합한 담체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 피부과용으로 허용되는 담체이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 조합하여, 예를 들어 경구로 전신 투여될 수 있다. 이는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자 식이의 음식과 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 화합물을 1종 이상의 부형제와 배합하고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 약 2 내지 약 60 중량%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 투여량 수준이 수득되는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 다음을 함유할 수 있다. 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐, 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우에, 이는 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 여러 다른 물질이 코팅으로서 존재하거나, 또는 달리 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 제약상 허용되어야 하며 사용되는 양에서 실질적으로 비-독성이어야 한다. 게다가, 활성 화합물은 지속 방출 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 물 중에서 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 또는 임의로 리포솜 내에 캡슐화된 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 분말이 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종 투여 형태는 제조 및 보관 조건 하에 멸균되고, 유체이고, 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 그의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 여러 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서의 사용에 의해 초래될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을 적절한 용매 중에 필요에 따라 상기 열거된 여러 다른 성분과 함께 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이전에 멸균-여과된 용액 중에 존재하는 활성 성분의 분말 및 임의의 추가의 목적 성분이 수득된다.
치료에 사용하는 것이 요구되는 화합물 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정한 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 속성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의의 판단 하에 있을 것이다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 1일에 체중 1 kg당 약 0.5 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 10 내지 약 75 mg, 예컨대 1일에 수용자의 체중 킬로그램당 3 내지 약 50 mg, 바람직하게는 6 내지 90 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 15 내지 60 mg/kg/일의 범위일 것이다.
편리하게는, 화합물은 단위 투여 형태로 제제화되며, 예를 들어 단위 투여 형태당 5 내지 1000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 편리하게는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 이러한 단위 투여 형태로 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량, 예를 들어, 1일에 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는, 예를 들어 다수의 느슨한 간격의 분리된 투여로 추가로 분할될 수 있으며; 예컨대 취입기로부터 다중 취입되거나, 또는 다수의 점적을 안구로 적용할 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 피부과용 조성물로서 제제화되고, 포유동물 숙주, 예컨대 인간에게 국소 경로에 의해 적용될 수 있다. 국소 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 순수한 형태로, 즉 이들이 액체인 경우에 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 피부과용으로 허용되는 담체와 조합하여 조성물 또는 제제로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이며, 이는 고체 담체 또는 액체 담체일 수 있다.
유용한 고체 담체는 미분된 고체, 예컨대 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나, 시클로덱스트린 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기서 본 발명의 화합물은 임의로 비-독성 계면활성제에 의해, 유효 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 추가의 담체는 식물성 오일, 탄화수소 오일 및 왁스, 실리콘 오일, 동물성 및 해양성 지방 또는 오일을 포함한다. 아주반트, 예컨대 향료 및 추가의 항미생물제가 조성물에 첨가되어, 주어진 용도를 위한 특성을 최적화할 수 있다. 또한, 증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 변성 셀룰로스 또는 변성 미네랄 물질을 액체 담체와 함께 사용하여 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 바를 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다. 화장품 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 성분, 예컨대 문헌 [Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition (1979), Vol. 7, pages 143-176]에 기재되어 있는 것을 함유할 수 있다. 전형적인 선스크린을 비롯한 특정한 성분은, 예를 들어 상기 언급된 문헌 [Kirk-Othmer Encyclopedia, at pages 153-154]에 열거되어 있다. 또한, 국소 제제 및 화장품 제제는 미국 특허 번호 4,199,576, 4,136,165 및 4,248,861에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 피부로 전달하는데 사용될 수 있는 추가의 유용한 피부과용 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 자케(Jacquet) 등 (미국 특허 번호 4,608,392), 게리아(Geria) (미국 특허 번호 4,992,478), 스미스(Smith) 등 (미국 특허 번호 4,559,157) 및 보르츠만(Wortzman) (미국 특허 번호 4,820,508)을 참조한다.
조성물 및 제제의 백분율은 다양할 수 있다. 일반적으로, 적합한 피부과용 조성물은 전형적으로 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함할 것이고, 편리하게는 피부과용 조성물의 약 2-12 중량%일 수 있다. 이러한 피부과적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 작용의 바람직한 지속시간 동안 화합물의 유효 수준을 수득하고/거나 유지하도록 할 것이다.
피부는 신체의 가장 큰 기관이고, 내인성 및 외인성 인자로 인해 끊임없이 공격 하에 있다. 피부에 광손상을 야기하는 모든 외인성 인자 중에, 자외 방사선은 다양한 연구에 의해 입증된 바와 같이 피부의 완전성을 손상시키는데 중요한 역할을 한다 (문헌 [Photochemisty and Photobiology 2002, 76, 561-69]).
선스크린은 일광의 자외 방사선의 표피에의 흡수를 감소시킴으로써 DNA를 보호한다. DNA 손상의 경우에, 복구 메카니즘은 복제 오류에 대한 예방에 필수적이다. DNA 복구 효소는 DNA 악성종양을 감소시키는데 주요 역할을 한다.
DNA 손상 복구에 관여하는 효소의 활성은 대체로 게놈 완전성에 결정적이다. 효소 xpc는 뉴클레오티드 절제 복구 (NER) 경로에서 DNA 광생성물의 인식 및 복구에 관여하는 중요한 효소이다. 이 특정한 효소 (xpc)는 또한 산화성 스트레스 및 UVA 방사선에 의해 초래된 DNA 손상을 복구하는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Mutation Research (2011) 728 (3) 107-117; The EMBO Journal (2006) 25, 4305 - 4315]). 본 발명자들의 피부 작용제는 UV 광을 흡수함으로써 DNA를 보호할 뿐만 아니라 DNA 손상-복구 신호전달 캐스케이드의 제1 단계에 관여하는 필수적인 복구 효소 xpc를 자극하는 것으로 제시하였다.
일광으로부터의 UV의 흡수시, 시판되는 선스크린 중에 존재하는 화학적 성분은 분해되어, DNA와 반응하여 가교를 형성할 수 있는 잠재적으로 독성인 광-생성물을 형성할 수 있다 (문헌 [Butt, S.T & Christensen, T; Toxicity and Phototoxicity of Chemical Sun Filters: Radiat Prot Dosimetry (2000) 91 (1-3): 283-286]). 항노화 및 DNA 복구 효소 자극과 같은 추가의 이익의 옵션과 유사한 작용 및 이를 갖는 작용의 독특한 메카니즘에 의해 작용하는 보다 안전하고 신규한 선스크린에 대한 지속적인 요구가 존재해 왔다.
상기 기재된 바와 같은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 그의 피부과용 조성물은 광손상으로부터 피부 또는 피부에서의 DNA를 보호하거나 또는 광손상된 피부 또는 피부에서의 광손상된 DNA를 복구하는 목적을 위해 특히 고려되는 선스크린 또는 다른 화장품 제제에 사용될 수 있다. 조성물 또는 제제가, 예를 들어 용액, 로션, 오일, 스프레이, 크림, 페이스트, 에멀젼, 스프레이 또는 에어로졸을 비제한적으로 포함하는 다수의 형태로 존재하고, 적합한 방식으로 전달될 수 있는 것이 당업자에게 명백하다.
광분해는 피부에서 발생하는 생리학적 변화와는 별도로 피부 노화에 대한 인자 중 하나이다. 피부 노화는 세포외 매트릭스의 일부 핵심 성분의 생산을 늦춘다. 본 발명의 작용제는 피부를 UV 손상으로부터 보호하는 것을 도울 뿐만 아니라 세포 복구 과정을 개시할 수 있고, 따라서 피부 노화 과정에 관여하는 핵심 인자, 예컨대 콜라겐, 엘라스틴 및 히알루론산의 생산을 자극하는데 또한 사용될 수 있다.
선스크린 또는 선탠 로션 제제에서, 유효량의 본 발명에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 1종 이상의 화합물)을 다른 통상의 선스크린 작용제와 조합하여 포함하는 것이 유리할 수 있다. 다른 선스크린 작용제는 아보벤존, 에캄슐, 메틸안트라닐레이트, 옥시벤존, 디옥시벤존, 술리소벤존, 옥티녹세이트, 호모살레이트, 옥토크릴렌 및 옥틸살레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 DNA가 UV 광을 흡수하는 동일한 파장에서 UV 광을 흡수하는 것으로 결정되었다. UV 광의 노출시, 화학식 Ia, Ic 또는 Ie의 화합물은 각각 화학식 Ib, Id 또는 If의 상응하는 화합물로 전환된다. 따라서, 화학식 Ia, Ic 또는 Ie의 화합물은 UV 손상 (예를 들어, UV-B) 손상과 같은 손상으로부터 포유동물 (예를 들어, 인간)의 피부에서 DNA를 보호하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia, Ic 또는 Ie의 화합물은 피부를 광손상으로부터 보호할 수 있다. 또한, 화학식 Ia, Ic 또는 Ie의 화합물이 DNA 복구 효소를 자극할 수 있는 것으로 발견되었다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia, Ic 또는 Ie의 화합물은 광손상 피부의 복구 또는 광손상 DNA의 복구에 유용할 수 있다.
이온화 방사선의 노출 수준은 방사선 요법 및 X선과 같은 도구의 사용으로 현저하게 증가하였다. 게다가, 노출은 또한 핵 반응 부위에서 발생할 수 있다. 방사선에의 노출은 가교 및 이량체의 형성을 비롯한 DNA에서의 다양한 병변을 생성할 수 있다. 따라서, 효과적인 항방사선 약물이 긴급하게 필요하다 (예를 들어, 이온화 방사선 손상을 예방 또는 치료할 수 있는 약물). DNA에 대한 손상 복구는 모든 세포에 중추적인 중요성을 가지며, 이들 복구 메카니즘의 자극은 유용한 항방사선 요법일 수 있다. 본 발명의 특정 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ic 또는 Ie의 화합물)은 DNA 복구 효소의 세포 생산을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 이들 화합물은 포유동물에서 이온화 방사선 손상을 예방 또는 치료하는데 치료 유용성을 가질 수 있다.
DNA를 광손상으로부터 보호하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 널리 공지된 약리학적 모델을 사용하거나 또는 하기 기재된 시험 A 또는 시험 B를 사용하여 결정될 수 있다.
시험 A. DNA 보호 검정 (용액)
흑색 탠덤 큐벳을 하기 실험에서 사용하였다. 흑색 탠덤 큐벳 (NSG 프리시전 셀즈(NSG Precision Cells), 뉴욕주 파밍데일; Cat# 56UV10)은 표준 1cm x 3cm 큐벳이고, 이를 2개의 챔버 내로 나누었다. 각각의 챔버는 대략 1.5mL의 액체를 수용하였다. 모든 창 및 파티션을 연마하고, 단지 1개의 측면을 UV 광이 통과하도록 남기고, 상기 광이 보호 용액 (외부 챔버)을 통과하고, 이어서 내부 용액 (내부 용액) 상으로 향하도록 하면서, 3개의 측면을 흑색 전기 테이프로 랩핑하였다.
DNA (100μg pEGFP-C1 플라스미드 DNA - 클론테크/다카라(Clontech/Takara))를 내부 챔버 내에 두고, 이를 외부 챔버 내에 10mM의 화합물 3a/24a 또는 탈기수를 사용함으로써 보호하였다. 이어서, 탠덤 큐벳을 4℃의 라요네트(Rayonet) 내에서 1-300nm UV 전구에 노출시켰다. DNA 용액의 분취액 (25μL)을 각 시점 (5, 10 또는 15분 간격)에서 취하였다. 조사된 DNA를 T4 엔도뉴클레아제 V (티미딘 이량체 손상에 특이적인 효소)에 의해 소화시켰다. DNA를 20U (1μL) T4 엔도뉴클레아제 V의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 1% 아가로스 겔 상에서 전개시켰다 (1X TBE, 50 V에서 0.5시간). 이어서, 겔을 브로민화에티듐으로 염색하고, 바이오라드 겔 다큐멘테이션 시스템(BioRad Gel Documentation System)을 사용하여 가시화하였다.
시험 B. DNA 보호 검정 (크림)
소량의 크림 (0.1cc)을 흑색 탠덤 큐벳의 외부에 도포하고, 큐벳의 크기로 절단된 석영 슬라이드를 크림 상에 두어 평평한 층을 제조하였다. 석영 큐벳을 단지 1개의 측면을 UV 광이 통과하도록 남기고 상기 UV 광이 보호 크림을 통과하여 향하도록 하면서 흑색 전기 테이프 내에 랩핑하였다. DNA를 크림 비히클 단독으로 또는 크림 비히클 중의 화합물 3a/24a (5%)를 사용하여 조사하였다.
DNA (100μg pEGFP-C1 플라스미드 DNA - 클론테크/다카라)를 외부 챔버 내에 두고, 이를 큐벳의 외부에 도포된 크림에 의해 보호하였다. 탠덤 큐벳을 4℃의 라요네트 내에서 1-300nm UV 전구에 노출시켰다. DNA 용액의 분취액 (25μL)을 각 시점 (5, 10 또는 15분 간격)에서 취하였다. 조사된 DNA를 T4 엔도뉴클레아제 V (티미딘 이량체 손상에 특이적인 효소)에 의해 소화시켰다. DNA를 20U (1μL) T4 엔도뉴클레아제 V의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 1% 아가로스 겔 상에서 전개시켰다 (1X TBE, 50 V에서 0.5시간). 겔을 브로민화에티듐으로 염색하고, 바이오라드 겔 다큐멘테이션 시스템을 사용하여 가시화하였다.
세포 내에서 DNA를 보호하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 널리 공지된 약리학적 모델을 사용하거나 또는 시험 C를 사용하여 결정할 수 있다.
시험 C. 세포 보호 검정 (크림)
RPMI-8226 세포 (2.5x106개 세포/mL)를 3mL 석영 흑색 큐벳 내에 큐벳의 바닥에 교반 막대와 함께 두어 실험 동안 균일한 현탁액 중에 세포를 유지하였다. 석영 큐벳을 단지 1개의 측면을 UV 광이 통과하도록 남기면서 흑색 전기 테이프 내에 랩핑하였다. 소량의 크림 (0.1cc)을 흑색 탠덤 큐벳의 외부에 도포하고, 큐벳의 크기로 절단된 석영 슬라이드를 크림 상에 두어 평평한 층을 제조하고, UV 광을 보호 크림을 통과시켰다. 세포를 교반 플레이트에 의해 지속적으로 교반하면서 라요네트 내에서 4℃에서 1-300nm UV 전구에 노출시켰다. 각 시점 (15 및 30분 간격)에, 세포를 함유하는 큐벳을 라요네트로부터 제거하였다. 세포를 크림 비히클, 또는 크림 비히클 중의 화합물 3a/24a (5%)를 사용하여 보호하였다.
노출 후에, 세포를 멸균 1.7 mL 튜브로 옮기고, 큐벳을 1X 500μL PBS로 세척하고, 내용물을 상응하는 멸균 1.7 mL 튜브로 옮겼다. 튜브를 13K rpm 및 4℃에서 2분 동안 원심분리하고, 상청액을 경사분리하고, 세포 펠릿을 프로테이나제 K 내에 재현탁시켰다. 튜브를 55℃에서 3시간 (내지 밤새) 동안 인큐베이션하고, DNA를 전세포로부터의 DNA 단리 프로토콜을 사용하여 단리하였다. 단리된 DNA를 T4 엔도뉴클레아제 V로 소화시키고 (1시간, 37℃), 1% 아가로스 겔 상에서 전개하였다 (1X TBE, 50 V에서 1시간). 겔을 브로민화에티듐으로 염색하고, 바이오라드 겔 다큐멘테이션 시스템을 사용하여 가시화하였다.
본 발명의 화합물을 비롯한 시험 A, B 및 C에서 검사한 화합물을 표 I에 제시하였다.
<표 I>
Figure pct00019
(시험에서 검사한 화합물을 "x"로 나타냄)
시험 A, B 및 C에서 시험한 화합물은 대조군과 비교하여 보다 긴 시간의 기간 동안 DNA를 UV-유발 손상으로부터 보호하였다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 DNA를 광손상으로부터 보호하는 것을 입증하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 선스크린 및 화장품을 비롯한 다양한 형태로 DNA 손상의 예방을 위한 피부과용 작용제로서 유용할 수 있다.
동물 피부를 보호하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 널리 공지된 약리학적 모델을 사용하거나 또는 시험 D를 사용하여 결정할 수 있다.
시험 D. 뮤린 동물 연구
IACUC 코드 번호: 0902A60149에 따라, 6-8주령인 SKH-1을 RAR 사육장에서 사육하고, 연구 전에 어떠한 일광도 받지 않게 하였다. UVA, UVB 및 일광 모의 광 (SSL) 처치군은 그의 케이지 내에서 비접촉 상태로 둔 마우스 (예방적 처치 없음), 및 크림 비히클 또는 크림 비히클 중 AR 화합물로 그의 등 상에 국소적으로 처치되고 글로브로 문지른 마우스를 포함하였다. 처치한 지 20분 후에, 마우스를 여름 정오의 1시간 일광에 상응하는 UVA, UVB 또는 SSL의 180mJ/cm2에 노출시켰다. UVA, UVB 또는 SSL 노출시킨 지 1, 4, 8 및 24시간 후에, 마우스를 IP 케타민/크실라진 주사에 의해 안락사시키고, 채혈하였다. 혈청을 수집하고, 25-히드록시비타민 D 분석을 위해 미시간 주립 대학교에 있는 인구 및 동물 건강을 위한 진단 센터(Diagnostic Center for Population and Animal Health; DCPAH) 및 미네소타 대학교에 있는 진단 실험실 - 소형 동물 프로파일 패널을 위한 수의학 센터(Veterinary Medical Center for Small Animal Profile Panel)로 보냈다.
UVA, UVB 및 SSL을 하지 않은 처치군은 그의 케이지 내에서 비접촉 상태로 둔 마우스 (예방적 처치 없음), 및 상기 기재된 바와 같이 크림 비히클 및 크림 비히클 중의 AR 화합물로 그의 등 상에 국소적으로 처치된 마우스를 포함하였다. 처치 후에, 마우스를 일광으로부터 떨어진 그의 케이지 내에 다시 두었다. 처치한 지 1, 4, 8 및 24시간 후에, UVA, UVB 및 SSL 처치되지 않은 마우스를 IP 케타민/크실라진 주사에 의해 안락사시키고, 채혈하였다. 혈청을 수집하고, 25-히드록시비타민 D 분석을 위해 미시건 주립 대학교에 있는 대중 및 동물 건강을 위한 진단 센터 (DCPAH) 및 미네소타 대학교에 있는 진단 실험실 - 소형 동물 간 및 신장 기능 프로파일을 위한 수의학 센터(Veterinary Medical Center for Small Animal Liver and Kidney Function Profile)로 보냈다.
상기 동물군에 대해, 안락사 후, 등 및 배 피부를 수집하고, 추후 연구를 위해 잠보니(Zamboni) 고정제 내에 보존하였다. 피부 샘플을 피부 자극을 관찰하기 위한 H&E 염색을 위해 미네소타 대학교에 있는 메이슨 암 센터 비교 병리학 공유 자원(Masonic Cancer Center Comparative Pathology Shared Resource)에 보냈다. 피부를 면역조직염색 (p53, 티민 이량체, XPC 및 다른 DNA 복구 효소, 콜라겐, 엘라스틴 등) 및 공초점 현미경에 의해 실내에서 분석하였다.
뮤린 동물 모델 시험 결과 (화합물 3a/24a에 의한 SKH-1 무모 마우스 등 피부의 UV 차단): DMSO 중의 화합물 3a (0.5%)를 SKH-1 무모 등 피부에 국소적으로 도포하고, UVB로 조사하였다 (6Kj/m2 (8.33분)). 이 투여량은 최소 홍반 선량 (MED) ~3.5 kJ/m2 초과이고, 단일 일광화상에 상응한다. 본 연구에 존재하는 마우스의 2개의 대조군 (미처치 - 비히클 없음, 약물 없음, UV 없음 및 UV 노출 단독 군)이 있다. 이들 마우스를 본 발명의 화합물 3a의 국소 도포로 처치하였고, 이들은 티민 이량체 형성 (DNA 손상)을 나타낸 UV 단독 대조군과 비교하여 UV에 대한 유의한 보호를 나타내었다. 제2 대조군 (미처치 - 비히클 없음, 약물 없음, UV 없음)은 영향을 받지 않은 채로 있었다.
크림 비히클 중의 화합물 3a (0.5%)를 국소적으로 SKH-1 무모 마우스 등 피부에 국소적으로 도포하고, UVB 광에 노출시켰다. 대략 100 μl (0.1 cc)의 각각의 제제를 UVB 노출 20분 전에 마우스 등 피부에 도포하였다. 처치군은 6Kj/m2의 표준 선량을 받았고, 조사한 지 4시간 후에 수거하였다. 수거시, 등 피부를 제거하고, 잠보니 고정제 내에 고정하였다. 크림 비히클 중의 5% 3a는 UV 단독 대조군과 비교하여 티민 이량체 형성에 대해 보호하였다.
크림 비히클 중의 화합물 24a (5% w/w)를 국소적으로 SKH-1 무모 마우스 등 피부에 국소적으로 도포하고, UVB 광에 노출시켰다. 대략 100 μl (0.1 cc)의 각각의 제제를 UVB 노출 20분 전에 마우스 등 피부에 도포하였다. 처치군은 6 KJ/m2의 표준 선량을 받았고, 조사한 지 4시간 후에 수거하였다. 수거시, 등 피부를 제거하고, 잠보니 고정제 내에 고정하였다. 이 실험에서, 크림 비히클 중의 5% 24a는 UV 단독 대조군과 비교하여 티민 이량체 형성 (DNA 손상)에 대해 보호하였다.
SSL (일광 모의 광)을 사용한 화합물 3a/24a에 의한 핵심 DNA 복구 효소 (xpc)의 상향-조절: 크림 비히클 중의 화합물 3a (5%)를 SKH-1 무모 마우스 등 피부에 국소적으로 도포하고, 여름 정오의 1시간 일광에 상응하는 일광 모의 광 (SSL)의 6 KJ/m2에 노출시켰다. 이 실험에서, 크림 중의 5% 3a는 SSL 노출된 SKH-1 무모 마우스 등 마우스 피부에서 xpc 생산을 자극하였다. 이는 SSL에의 노출시 화합물 3a에 의해 형성된 이량체가 DNA 복구 효소에 의해 인식되고, SSL 크림 단독 대조군과 비교하여 SSL의 존재 하에 보다 많은 xpc 복구 효소를 자극하는 것을 시사하였다. xpc 생산을 자극하는 화합물은 선스크린 이익을 가질 뿐만 아니라, 색소성 건피증 (UV 광에 의해 야기된 손상을 복구하는 능력이 유해한 DNA 복구의 유전 장애)의 치료에서 치료제인 것을 입증할 수 있었다.
크림 비히클 중의 화합물 24a (5%)를 SKH-1 무모 마우스 등 피부에 국소적으로 도포하고, 여름 정오의 1시간 일광에 상응하는 일광 모의 광 (SSL)의 180 mJ/cm2에 노출시켰다. 이 실험에서, 크림 중의 5% 24a는 SSL 노출된 SKH-1 무모 마우스 등 마우스 피부에서 xpc 생산을 자극하였다. 이는 SSL에의 노출시 화합물 24a에 의해 형성된 이량체가 DNA 복구 효소에 의해 인식되고, SSL 크림 단독 대조군과 비교하여 SSL의 존재 하에 보다 많은 xpc 복구 효소를 자극하는 것을 시사하였다. xpc 생산을 자극하는 화합물은 선스크린 이익을 가질 뿐만 아니라, 색소성 건피증 (UV 광에 의해 야기된 손상을 복구하는 능력이 유해한 DNA 복구의 유전 장애)의 치료에서 치료제인 것을 입증할 수 있었다.
SSL (일광 모의 광)에의 피부 노출 없이 화합물 10에 의한 핵심 DNA 복구 효소 (xpc)의 상향-조절: 크림 비히클 중의 화합물 10 (5%)을 SKH-1 무모 마우스 등 피부에 국소적으로 도포하고, SSL 조사를 받지 않았다. 마우스를 일광으로부터 떨어진 그의 케이지 내에 다시 두고, 도포한 지 1시간 20분, 4시간 20분 및 8시간 20분 후에 안락사시켰다. 이 실험의 목적은 화합물 10이 DNA 복구 효소를 자극할 수 있는지의 여부를 확인하는 것이었다. 8시간 시점 피부 절편은 티민 이량체 면역-반응성에 완전히 음성이었다. 이는 이량체 항체가 화합물 3a에 의해 형성된 이량체를 인식하지 않고 단지 선천성 이량체와 반응성인 것을 제시하기 때문에 중요하였다. UV-유발된 DNA 손상에 반응하여 자극되는 DNA 복구 효소 xpc 및 다른 복구 효소의 캐스케이드의 개시제는 xpc 항체와 유의한 면역-반응성을 나타내었다. 이것은 SSL에 화합물 3a 노출에 의해 형성된 이량체가 면역계에 의해 인식하고, UV 손상의 부재 하에 xpc 복구 효소를 자극할 수 있는 것을 시사한다. SSL에 노출된 크림 중의 화합물 3a로 처치된 마우스는 마우스 중에서 유일하게 SSL 처치된 대조군에 대한 기준선 수준 초과의 xpc 수준을 가졌다.
인간 피부를 보호하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 널리 공지된 약리학적 모델을 사용하거나, 또는 시험 E를 사용하여 결정할 수 있다.
시험 E. 인간 피부 연구
인간 피부를 미네소타 대학교 바이오넷 조직 채취 시설(University of Minnesota BioNet Tissue Procurement Facility)로부터 수득하고, 사용시까지 얼음 상에서 또는 세포 배양 배지 내에서 보관하였다. 모든 샘플을 일광으로부터 떨어져 유지하였다. 피부를 조각으로 절단하고, 웰의 바닥에 그러나 조직의 상부를 덮기에는 충분하지 않은 적은 양의 배양 배지를 갖는 6-웰 세포 배양 플레이트에 두었다. 글로브를 착용한 손을 사용하여, 피부를 크림 비히클 또는 크림 비히클 중의 AR 약물로 문질렀다. 처치한 지 20분 후에, 피부를 여름 정오의 1시간 일광에 상응하는 UVA, UVB 또는 일광 모의 광 (SSL)의 180mJ/cm2에 노출시켰다. UVA, UVB 또는 SSL 노출 후에, 추가의 배지를 조직 배양 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)로 이동된 웰 및 플레이트의 바닥에 두었다. 샘플을 인큐베이터로부터 제거하고, UVA, UVB 또는 SSL 노출시킨 지 1, 4, 8 및 24시간 후에 추후 연구를 위해 잠보니 고정제 내에 두었다.
UVA, UVB 또는 SSL 광에 노출되지 않은 샘플을 조직의 상부를 덮기에는 충분하지 않은 적은 양의 세포 배양 배지를 갖는 6-웰 플레이트에 두고, 세포 배양 인큐베이터에 보관하였다. UVA, UVB 또는 SSL 광에 노출되지 않은 피부 샘플을 상기에 나타낸 바와 같이 크림 비히클 및 크림 비히클 중의 AR로 처치하였다. 처치한 지 20분 후에, 피부 (플레이트 내)를 세포 배양 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)로 이동시켰다. 샘플을 인큐베이터로부터 제거하고, 처치한 지 1, 4, 8 및 24시간 후에 추후 연구를 위해 잠보니 고정제 내에 두었다.
모든 피부 샘플을 면역조직염색 (p53, 티민 이량체, XPC 및 다른 DNA 복구 효소, 콜라겐, 엘라스틴 등) 및 공초점 현미경에 의해 실내에서 분석하였다.
인간 피부 모델 시험 결과: 5% 3a의 국소 처치를 SSL 노출 20분 전에 피부에 도포하였다. 대조군 조직은 어떠한 국소 처치 또는 SSL도 받지 않았고, 실험 전체에 걸쳐 인큐베이터 내에서 유지하였다. 화합물 인큐베이션 후에, SSL을 요구하는 조직을 2시간 동안 성장 배지 내에서 SSL 광 상자, 또는 180mJ/cm2 하에 두었다. SSL 노출 후에, 조직을 인큐베이터 내에 다시 두고, 4시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 잠보니 고정제 내에 드롭 고정하였다. 따라서, 조직을 절단 및 염색하고, 사용된 1차 항체는 티민 이량체에 대한 마우스 모노클로날이었다. 크림 비히클 중의 5% 3a는 UV 단독 대조군과 비교하여 티민 이량체 형성에 대해 보호하였다.
화합물 3a (5%)는 UV 노출된 인간 피부에서 xpc 생산을 자극하였다. 상기 실험은 SSL에의 노출시 화합물 3a에 의해 형성된 이량체가 DNA 복구 효소에 의해 인식되고, UV 크림 단독 대조군과 비교하여 UV의 존재 하에 보다 많은 xpc 복구 효소를 자극할 것을 시사하였다. xpc 생산을 자극하는 화합물은 선스크린 이익을 가질 뿐만 아니라, 색소성 건피증과 같은 상태 및 면역억제성인 개체 (이식 & HIV 환자)에서 치료제인 것을 입증할 수 있었다.
이량체화된 화합물 10으로 처치된 인간 피부는 SSL 단독 대조군보다 높은 수준의 xpc를 나타내었다. 비-이량체화된 1,3TTP 샘플은 비-조사된 인간 피부 조직에서 어떠한 유의한 xpc 염색도 나타내지 않았다. 무엇보다도, 이량체화된 화합물 10은 비 SSL 손상된 인간 피부에서 xpc 생산을 자극하고, 이 자극은 도포 8시간 후에도 여전히 명백하였다. xpc 생산을 자극하는 화합물은 선스크린 이익을 가질 뿐만 아니라, 색소성 건피증의 치료에서 치료제일 수 있었다. 효소 xpc의 자극은 또한 UVA 방사선으로 인한 DNA 산화성 손상 (BER)의 복구에 유익하다 (문헌 [The EMBO Journal 2006, 25, 4305-15]).
시험관내 (플라스미드 DNA 및 세포) 및 생체내 (뮤린 및 인간 피부) 데이터 분석을 기초로 하여 화합물은 UV 방사선의 유해 효과에 대해 보호할 뿐만 아니라 DNA 복구 과정에 관여하는 핵심 복구 효소를 자극한다. 공초점 및 통상의 에피형광 이미지를 조사된 뿐만 아니라 비-조사된 마우스 및 인간 피부로부터의 등 피부 절편의 표피 각질세포에서 티민-티민 이량체 (DNA 손상) 및 복구 효소 xpc 면역반응성을 평가하는데 사용하였다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예
모든 화학물질은 시그마 케미칼스(Sigma Chemicals) (미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다. 모든 화합물은 1H NMR, 13C NMR, 질량 및 융점 분석에 의해 특성화하였다. 핵 자기 공명 스펙트럼은 배리안(Varian) XL 600 MHz 기기 상에서 기록하였다. 모든 1H 및 13C NMR 실험은 백만분율 (ppm) 단위로 기록하였고, 중수소화 용매 중의 잔류 DMSO에 대해 측정하였다. 모든 커플링 상수는 Hz로 기록하였다. 융점을 멜-템프(Mel-Temp) II 장치 상에서 결정하고, 보정하지 않았다. 질량 분석은 ESI 또는 APCI 공급원을 장착한 애질런트(Agilent) LC-TOF 1100 질량 분광계 상에서 수행하였다.
실시예 1: 화합물 3a, 3b, 3c 및 3d의 제조.
Figure pct00020
무수 DMF 50 mL 중 1,3-디브로모프로판 (2.202 g, 10.07 mmol)의 용액에 O,O'-비스(트리메틸실릴)-티민 (2) (6.256 g, 23.17 mmol)을 첨가하였다. 용액을 170℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 10 mL를 반응물에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 클로로포름-메탄올 (1:1) 100 mL로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3a (2.351 g, 81%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00021
화합물 3b, 3c 및 3d를 화합물 3a에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00022
실시예 2: 화합물 8의 제조.
Figure pct00023
THF 중 티민 (1)의 용액에 피리딘을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 벤조일 클로라이드를 0℃에서 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 증발시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N3-벤조일 티민 (4)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
THF 중 N3-벤조일 티민의 용액에 PPh3 및 DIAD를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. THF 중 화합물 5를 반응물에 적가하고, 반응물을 천천히 실온이 되게 하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 유기 용매를 증발시켜 암갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 NBz-비스티민 화합물 6을 수득하였다.
Figure pct00025
화합물 6을 수성 암모니아 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 7을 수득하였다.
Figure pct00026
화합물 7을 디옥산 및 물 (1:1) 중 6N HCl의 용액 중에 용해시키고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔으로 증발을 반복한 후에 백색 고체 8로서 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 3: 화합물 9의 제조.
Figure pct00028
무수 DMSO (135 mL) 중 티민 1 (5.01 g, 39.76 mmol)의 용액에 1-브로모프로판 (1.601 g, 13.01 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (5.50 g, 39.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 10-12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 50℃에서 감압 하에 증발시켜 무색 반고체를 남기고, 이를 500 mL 물에 현탁시키고, 클로로포름 (3x125 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 고체를 수득하였으며, 이를 무수 에탄올을 사용하여 재결정화하여 백색 결정질 고체 9a (0.875 g, 1-브로모프로판을 기준으로 하여 40.13%)를 수득하였다.
Figure pct00029
화합물 9b 및 9c를 화합물 9a에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00030
실시예 4: 화합물 10의 제조.
Figure pct00031
3a (0.087 g, mmol)의 용액을 500 mL 파이렉스(Pyrex) 플라스크 내에서 실온으로 냉각되도록 하면서, 90℃에서 탈이온수 (175 mL, 탈기됨) 중에 용해시켰다. 질소의 스트림을 실온으로의 냉각 동안에 버블링하였다. 용액을 라요네트 RPR 208 반응기 내에서 300 nm에서 조사하고, 반응이 완결될 때까지 (6시간) 50:1 분취액 시험 용액을 사용하여 1시간마다 270 nm에서의 흡수에 대해 모니터링하였다. 조사를 멈추고, 둥근 바닥 플라스크를 반응기 밖으로 꺼냈다. pH를 수성 NaHCO3을 사용하여 9로 조정하였다. KMnO4 (15 mg, 1.3 당량)를 첨가하고, 실온에서 4-5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaSH (10 mL)는 MnO2를 침전시켰고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 포름산을 조심스럽게 첨가함으로써 여과물 중의 탄산염을 분해하였다. 용액을 30 mL로 농축시켜 조 생성물로서 광이량체를 수득하였으며, 이를 물로부터 재결정화하여 백색 고체 10 (0.048 g, 55.17%)을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 5: 화합물 11의 제조.
Figure pct00033
화합물 11을 실시예 4에서 화합물 10에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00034
실시예 6: 화합물 12의 제조.
Figure pct00035
수소화나트륨 (광유 중 60%, 1.34 g, 54.33 mmol)을 건조 DMSO (25 mL) 중 티민 (6.025 g, 47.87 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 비스-클로로메틸-1,1,3,3-테트라메틸디실록산 (5.021 g, 21.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 20 mL 물을 첨가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (3x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물을 백색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 에탄올 및 에틸 아세테이트 (9:1)의 혼합물을 사용하여 재결정화하고, -20℃에서 보관하였다. 침전된 화합물을 여과하고, 20 mL 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체 (6.35 g, 32.5%)를 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 7: 화합물 13의 제조.
Figure pct00037
오일 중 수소화나트륨 60% (0.43 g, 10.7 mmol)를 디메틸 술폭시드 (80 mL) 중 1,1' 트리메틸렌비스티민 (1.51 g, 5.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 60-65℃에서 밤새 교반하였다. 1,3-디아이오도프로판 (1.63 g, 4.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 3일 동안 80℃에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용매를 증발시키고; 잔류 고체를 탄산칼륨 수용액 (30 mL), 메탄올 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하였다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/ 메탄올을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 시클릭 화합물 II를 백색 고체 (0.204 g, 12%)로서 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 8: 화합물 24a, 24b, 24c, 24d, 24e 및 24f의 제조.
Figure pct00039
Figure pct00040
벤젠 (20 mL) 중 비스-(클로로에틸)아민 22 (1.393 g, 9.816 mmol)의 용액에 0℃에서 10 mL 벤젠 중에 용해시킨 부티릴 클로라이드 (0.523 g, 4.908 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 증발시켜 상응하는 아미드 23 (0.752 g, 72.3%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00041
화합물 23 (0.251 g, 1.189 mmol)을 실온에서 무수 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. O,O'-비스(트리메틸실릴)-티민 (0.738 g, 2.733 mmol)을 한번에 첨가한 후, 촉매 I2 (14 mG, 0.05 당량)를 첨가하고, 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 증발시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 24a (0.301 g, 70.82%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
화합물 24b, 24c, 24d, 24e 및 24f를 화합물 24a에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00043
실시예 9: 화합물 28의 제조.
Figure pct00044
Figure pct00045
무수 DCM (50 mL) 중 산 25 (1.752 g, 10.068 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드. HCl (2.922 g, 15.303 mmol) 및 N -히드록시벤조트리아졸 (2.038 g, 15.103 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 중 비스-(클로로에틸) 아민 22 (1.511 g, 10.709 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM 50 mL로 희석하고, 수성 NaHO3 용액 (20 ml) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 26 (2.651 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00046
화합물 26 (1.253 g, 4.218 mmol)을 실온에서 무수 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중에 용해시켰다. O,O'-비스(트리메틸실릴)-티민 (2.505 g, 9.281 mmol)을 한번에 첨가한 후, 촉매 I2 (20 mG, 0.05 당량)를 첨가하고, 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 증발시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 27 (1.153 g, 56.79%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
화합물 27 (0.851 g)을 물 중 12N HCl 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 28을 백색 고체 (0.725 g, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 10: 화합물 32의 제조.
Figure pct00049
무수 DCM (50 mL) 중 산 29 (1.250 g, 4.045 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드. HCl (0.819 g, 6.067 mmol) 및 N -히드록시벤조트리아졸 (1.158 g, 6.067 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 중 비스-(클로로에틸)아민 22 (0.684 g, 4.854 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM 50 mL로 희석하고, 수성 NaHO3 용액 (20 ml) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 30 (1.035 g, 59.24%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00050
화합물 30 (0.752 g, 1.74 mmol)을 실온에서 무수 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중에 용해시켰다. O,O'-비스(트리메틸실릴)-티민 (1.445 g, 5.353 mmol)을 한번에 첨가한 후, 촉매 I2 (20 mG)를 첨가하고, 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 증발시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11 (0.575 g, 55.82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
화합물 31 (0.425 g, 0.857 mmol)을 THF-H2O (1:1) 중에 용해시키고, 트리-부틸 포스핀 (0.173 g, 1.027 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 32 (0.245 g, 67.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 11. 하기는 인간에서의 치료적 또는 예방적 사용을 위한 화학식 I의 화합물 ('화합물 X')을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 예시한다.
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예 12. 하기는 인간에서의 치료적 또는 예방적 사용을 위한 화학식 I 또는 화학식 II에 기재된 화합물 ('화합물 X')을 함유하는 대표적인 피부과용 제제를 예시한다.
크림: 2-12% 활성 성분 (화합물 X) 및 88-98% 불활성 성분
Figure pct00055
상기 제제는 제약 업계에 널리 공지된 통상의 절차에 의해 수득할 수 있다.
모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 유지되면서 수많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00056

    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R4 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
    각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R1 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
    2개의 R4 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고, 2개의 R1 기는 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고;
    "a"로 표지된 파선 결합은 부재하고, "b"로 표지된 파선 결합은 이중결합이거나; 또는 모든 파선 결합이 단일 결합이고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    Y는 O, S, NH, NRc, P, P(=O) 또는 POH이고;
    Y'는 Si(Rb)2 또는 -Si(Rb)2-O-Si(Rb)2-이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 Rg 또는 C1-C18 포화 또는 불포화 탄소 쇄이고, 이는 옥소 (=O), 히드록시, 메르캅토, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알카노일옥시, NRdRe, 카르복시 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 Rc의 임의의 아릴은 1개 이상의 Rf로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 페닐, 벤질 및 Rg로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알카노일옥시, -C(=O)-페닐 및 -C(=O)CH2C(=O)-페닐로부터 선택되고, 여기서 임의의 페닐은 (C1-C6)알킬, -SO3H 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg는
    Figure pct00057
    이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -ORn1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1 및 -C(O)NRq1Rr1로부터 선택되고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rn1은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 Rn1의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rp1은 독립적으로 (C1-C6)알킬이고;
    Rq1 및 Rr1은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 Rq1 및 Rr1은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 아제티딘, 티오모르폴린, 피페라진 또는 4-메틸피페라진을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R4 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
    각각의 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 RaC(=O)-이고, 2개의 R1 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하거나; 또는
    2개의 R4 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고, 2개의 R1 기가 함께 -(C3-C8)알킬- 기, -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하고;
    "a"로 표지된 파선 결합이 부재하고, "b"로 표지된 파선 결합이 이중결합이거나; 또는 모든 파선 결합이 단일 결합이고;
    R2가 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    Y가 O, S, NH, P, P(=O) 또는 POH이고;
    Y'가 Si(Rb)2 또는 -Si(Rb)2-O-Si(Rb)2-이고;
    각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 또는 아릴이고, 여기서 아릴이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Z1이 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -ORn1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1 및 -C(O)NRq1Rr1로부터 선택되고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rn1이 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 Rn1의 임의의 (C1-C6)알킬이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rp1이 독립적으로 (C1-C6)알킬이고;
    Rq1 및 Rr1이 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 Rq1 및 Rr1이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 아제티딘, 티오모르폴린, 피페라진 또는 4-메틸피페라진을 형성하는 것인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00058

    상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00059

    상기 식에서, X는 -(C3-C8)알킬- 기 또는 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 기 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기이다.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고, 2개의 R4 기가 함께 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬- 또는 -(C1-C6)알킬-Y'-(C1-C6)알킬- 기를 형성하는 것인 화합물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, X가 -(C2-C6)알킬-Y-(C2-C6)알킬-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00060

    및 그의 염으로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00061

    (상기 식에서, 각각의 R2a는 메틸이거나, 또는 각각 R2a는 에틸이고; n은 3-6임)
    이 아닌 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00062

    및 그의 염으로부터 선택된 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Rc가 부타노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 벤조일, 3-페닐프로프-2-에노일, 3-(4-메톡시페닐)프로프-2-에노일, 3-카르복시-3-히드록시프로파노일, 2-(N-아세틸아미노)-3-메르캅토프로파노일, 4-(4-메톡시-3-술포벤조일)벤조일, 4-(3-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥소프로필)벤조일 및
    Figure pct00063
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure pct00064

    및 그의 염으로부터 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00065

    Figure pct00066

    및 그의 염으로부터 선택된 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 2종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 1종 이상의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 1종 이상의 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00067

    <화학식 Ib>
    Figure pct00068
  19. 포유동물 피부를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 피부를 광손상으로부터 보호하는 방법.
  20. 포유동물 피부를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 피부에서 DNA를 광손상으로부터 보호하는 방법.
  21. 포유동물 피부를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 피부에서 광손상을 복구하는 방법.
  22. 포유동물 피부를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 피부에서 DNA 복구를 자극하는 방법.
  23. 피부를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 피부암을 예방하거나 또는 포유동물에서 피부암에 걸릴 가능성을 감소시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 피부암이 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종인 방법.
  25. 피부를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 피부 노화의 징후를 역전시키거나 또는 피부 주름을 예방하는 방법.
  26. 피부를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물에서 색소성 건피증을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 포유동물이 면역억제제로 치료받고 있는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 면역억제제가 이식 거부 작용제 또는 항-HIV 작용제인 방법.
  29. 포유동물을 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 포유동물에서 이온화 방사선 손상을 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 의료 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 조성물.
  31. 포유동물 피부를 광손상으로부터 보호하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  32. 포유동물 피부에서 DNA를 광손상으로부터 보호하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  33. 포유동물 피부에서 광손상을 복구하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  34. 포유동물 피부에서 DNA 복구를 자극하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  35. 포유동물에서 피부암을 예방하거나 또는 피부암의 발병의 가능성을 감소시키는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 피부암이 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종인 용도.
  37. 포유동물에서 피부 노화의 징후를 역전시키거나 또는 피부 주름을 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  38. 포유동물에서 색소성 건피증을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  39. 제38항에 있어서, 색소성 건피증을 치료받고 있는 포유동물이 또한 면역억제제로도 치료받고 있는 것인 용도.
  40. 제39항에 있어서, 면역억제제가 이식 거부 작용제 또는 항-HIV 작용제인 용도.
  41. 포유동물에서 이온화 방사선 손상을 치료 또는 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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