KR20140112314A - 약물 전달용 나노 복합체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 전달용 나노 복합체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 물 또는 생리적 용액 내에서 우수한 용해성을 나타내면서도 가수분해가 발생하지 않아 우수한 안정성을 나타낼 수 있는 약물 전달용 나노 복합체에 관한 것이다. 또한, 낮은 pH 하에서 약물을 선택적으로 조절하여 방출할 수 있고, 온도에 따라 약물의 방출속도 및 방출량의 조절이 가능할 수 있다. 따라서 용해도가 낮은 약물들도 효과적으로 작용부위까지 전달하여 약물의 효과를 극대화할 수 있으며, 목표지점 이외에 다른 부위로 운반된 약물에 의한 부작용을 최소화할 수 있다.

Description

약물 전달용 나노 복합체 및 그 제조방법{Nanocomposite for drug delivery and its manufacturing method}
본 발명은 약물 전달용 나노 복합체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 목표지점까지 약물을 안정적이고 효율적으로 전달할 수 있으며, 온도 변화에 따라 약물 방출량을 조절할 수 있고, 목표지점에서 선택적으로 약물을 방출할 수 있는 약물 전달용 나노 복합체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
약물전달체계(이하, "DDS"라 한다) 기술이란 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 하는 의약 기술을 말한다.
최근에는 나노 기술과 결합하면서 의약계에서 새로운 부가가치를 창출하는 첨단기술의 한 분야로 자리 잡고 있으며, 미국과 일본 등 기술선진국은 지난 80년대 후반부터 약물전달체계기술 개발에 전력을 쏟아 왔다.
한편, 그래핀은 흑연의 한 층, 즉 흑연의 면 단층을 말하는데, 흑연에 있어서 그래핀과 그래핀 간의 결합이 미약하므로 두께가 약 4 옹스트롱으로 매우 얇은 이차원 구조를 가지는 그래핀이 존재할 수 있다. 그래핀은 2차원 구조의 탄소 나노 물질로서 많은 흥미로운 물리적, 화학적 성질을 가지고 있어서 그래핀에 관한 연구는 급격히 증가하는 추세이다. 그래핀의 특이한 복합 구조, 넓은 표면적과 생체 안정성, 낮은 가격의 장점에 의해 생물학과 생체의학 적용에서도 주목 받고 있으며, 약물 로딩과 전달과 같은 약의학 부분에 대한 적용점도 생겨났다.
약학의 눈부신 발달로 여러 가지 고성능의 신약들이 개발되고 있으나 개발되는 많은 약물들은 낮은 용해도로 인하여 임상에서의 사용에 극히 제한을 받고 있다. 이에 그래핀의 표면에 폴리머를 그래프트시켜 효과적으로 용해도의 증가와 목표 물질과의 상호작용을 하도록 하는 연구가 있어왔다.
구체적으로 종래에는 설폰산과 엽산에 의한 기능성 그래핀 옥사이드(GO)에 항암제 성분을 섞어 약물로딩이 되도록 하였으며, 이는 생리적인 안정과 특별한 세포지향 능력을 지녔다. 또한, 그래핀 옥사이드(GO)에 PEG 작용기를 결합하고 항암제 약물을 로드시킨 전달체가 개시되었고, 그래핀 옥사이드(GO)표면에 키토산과 poly (N-isopropylacrylamide)에 결합시켜 약물의 로딩과 방출을 시험하기도 했다.
그러나 종래의 그래핀을 이용한 약물 전달체는 약물들의 낮은 용해도 문제를 해결하는 데 한계가 있었으며, 목표지점에서의 선택적 약물 방출이 어려워 질병부위가 아닌 다른 부위로 운반된 약물이 부작용의 원인이 될 수 있는 문제점이 있었다. 또한, 물 또는 생리적 용액 내에서 가수분해되어 안정성에 문제가 있었으며, 온도에 따라 약물의 방출속도 및 방출량을 조절할 수 없는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 우수한 생체적합성을 가지며, 물 또는 생리적 용액 내에서 우수한 용해성과 안정성을 나타내면서도 온도에 따라 약물의 방출속도 및 방출량의 조절이 가능하여 보다 효율적으로 약물을 전달할 수 있고, 낮은 pH 하에서 약물을 선택적으로 방출할 수 있어 목표지점 이외의 다른 부위로 운반된 약물에 의한 부작용을 최소화할 수 있는 약물 전달용 나노 복합체를 제공하려는 목적이 있다.
상술한 과제를 해결하기 위하여 본 발명은,
고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)를 포함하며, 상기 고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)에 약리적 활성성분을 로딩 시 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 하기 (ⅰ), (ⅱ) 조건을 만족하는 약물 전달용 나노 복합체를 제공한다.
(ⅰ) LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출이 50%이상
(ⅱ) LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 약물 전달용 나노 복합체는 약리적 활성성분을 로딩 시 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 pH 7 미만에서는 상기 (ⅰ), (ⅱ)를 만족하고, 상기 pH 7 이상에서는 약리적 활성성분의 방출이 5% 이하일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 LCST(저임계 용액 온도)는 30 내지 50℃일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 약물 전달용 나노 복합체는 수용성일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 그래프팅된 고분자는 폴리 N-바이닐카프로락탐(Poly N-vinyl caprolactam, PVCL)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 약물 전달용 나노 복합체는 그래핀 옥사이드(GO)와 그래프팅된 고분자의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 2 일 수 있다.
또한, 본 발명은 약물 전달용 나노 복합체에 약리적 활성성분을 로딩시킨 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 약리적 활성성분은 항암제일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 약리적 활성성분은 캄토테신(camptothecin, CPT)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체는 로딩된 약물과 나노 복합체의 중량비가 10 : 100 내지 25 : 100일 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 그래핀 옥사이드(GO)에 LCST(저임계 용액 온도)를 기준으로 수축하고 팽창하는 고분자를 그래프팅시켜 나노 복합체를 제조하는 단계; (2) 상기 나노 복합체에 약리적 활성성분을 로딩하는 단계;를 포함하며, 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 하기(ⅰ), (ⅱ) 조건을 만족하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 제조방법을 제공한다.
(ⅰ) LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출이 50%이상
(ⅱ) LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체는 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 pH 7 미만에서는 상기 (ⅰ), (ⅱ)를 만족하고, 상기 pH 7 이상에서는 약리적 활성성분의 방출이 5% 이하일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 LCST(저임계 용액 온도)는 30 내지 50℃일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 그래핀 옥사이드(GO)에 그래프팅시킨 고분자는 폴리 N-바이닐카프로락탐(Poly N-vinyl caprolactam, PVCL)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 나노 복합체에 로딩시킨 약리적 활성성분은 항암제일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 나노 복합체에 로딩시킨 약리적 활성성분은 캄토테신(camptothecin, CPT)일 수 있다.
본 발명의 약물 전달용 나노 복합체는 생체 적합성이 우수하며, 물 또는 생리적 용액 내에서 우수한 용해성을 나타내면서도 가수분해가 발생하지 않아 우수한 안정성을 나타낸다. 또한, 낮은 pH 하에서 약물을 선택적으로 조절하여 방출할 수 있고, 온도에 따라 약물의 방출속도 및 방출량의 조절이 가능할 수 있다. 따라서 용해도가 낮은 약물들도 효과적으로 작용부위까지 전달하여 약물의 효과를 극대화할 수 있으며, 목표지점 이외에 다른 부위로 운반된 약물에 의한 부작용을 최소화할 수 있다.
도1은 GO-PVCL 합성 반응과정을 나타낸 것이다.
도2는 합성된 GO-PVCL의 H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도3은 합성된 GO, GO-I, GO-PVCL의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도4는 합성된 GO, GO-I, GO-PVCL의 TGA 온도기록을 나타낸 것이다.
도5는 합성된 GO-PVCL의 온도에 따른 z-평균 크기를 나타낸 것이다.
도6은 합성된 GO, GO-PVCL의 물 및 PBS 용액 내에서의 투과율(Transmittance)을 나타낸 것이다.
도7은 GO-PVCL, 자유 CPT, GO-PVCL-CPT의 UV-vis 흡광도 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도8은 [CPT]=1μm일 때 370nm에서 자유 CPT와 GO-PVCL-CPT의 PL스펙트럼을 나타낸 것이다.
도9는 37℃일 때(a)와 45℃일 때(b) 물, PBS 용액, pH 5.5의 용액에서 GO-PVCL로부터 방출되는 CPT 양을 나타낸 그래프이다.
도10은 10mg/L의 GO-PVCL과 GO-PVCL-CPT를 처리하였을 때 세포 생존도를 나타낸 그래프이다.
도11은 10nM의 자유 CPT와 GO-PVCL-CPT를 처리하였을 때 세포 생존도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 첨부된 도면을 참고하여 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이 종래의 그래핀을 이용한 약물 전달체는 약물들의 낮은 용해도 문제를 해결하는 데 한계가 있었으며, 목표지점에서의 선택적 약물 방출이 어려워 부작용의 원인이 될 수 있는 문제점이 있었다. 또한, 물 또는 생리적 용액 내에서 가수분해되어 안정성에 문제가 있었으며, 온도에 따라 약물의 방출속도 및 방출량을 조절할 수 없는 문제점이 있었다.
이에 본 발명에서는 고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)를 포함하며, 상기 고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)에 약리적 활성성분을 로딩 시 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 하기(ⅰ), (ⅱ) 조건을 모두 만족하는 약물 전달용 나노 복합체를 제공함으로써 상술한 문제의 해결을 모색하였다.
(ⅰ) LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출이 50%이상
(ⅱ) LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소
이를 통해 용해도가 낮은 약물들도 효과적으로 작용부위까지 전달하여 약물의 효과를 극대화할 수 있으며, 온도에 따라 약물의 방출속도 및 방출량을 조절할 수 있고, 목표지점 이외에 다른 부위로 운반된 약물에 의한 부작용을 최소화할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약물 전달용 나노 복합체는 그래핀 옥사이드(GO)에 LCST(저임계 용액 온도)를 기준으로 수축하고 팽창하는 고분자를 그래프팅시켜 온도에 따라 약물을 조절하여 방출할 수 있도록 한다. 수화겔 형태의 고분자 중 온도에 따라 형태가 달라지는 것들이 있는데, 이는 LCST(저임계 용액 온도)라는 온도를 경계로 탈수화가 일어나서 겔 수축, 변형할 수 있다.
또한, 본 발명의 약물 전달용 나노 복합체는 약리적 활성성분을 로딩 시 pH 7 미만에서는 상기 (ⅰ), (ⅱ)를 만족하고, 상기 pH 7 이상에서는 약리적 활성성분의 방출이 5% 이하일 수 있다. 따라서 pH 7 이하인 산성 조건에서 선택적으로 약물을 방출할 수 있도록 하여 특히, 종양세포의 경우 정상세포와 달리 주로 pH가 낮은 산성을 띠므로, 정상세포 이외에 약물을 전달하고자 하는 종양세포에만 선택적으로 약물을 방출할 수 있게 된다.
상기 그래핀 옥사이드(GO)는 통상적으로 알려진 합성법에 의해 합성할 수 있으며, 상기 LCST(저임계 용액 온도)를 기준으로 수축하고 팽창하는 고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)는 LCST(저임계 용액 온도) 이상에서 고분자가 수축하여 약물의 방출이 감소하게 된다.
본 발명에 사용될 수 있는 그래프팅하는 고분자는, 그래핀 옥사이드(GO)에 그래프팅시킨 후 약리적 활성성분을 로딩 시 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 50%이상이며, LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때는 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때의 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소하는 것을 만족하는 것이라면 특별한 제한은 없다. 또한, 보다 바람직하게는 약리적 활성성분을 로딩 시 pH 7 미만에서는 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 50%이상이며, LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때는 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때의 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소하나, pH 7 이상에서는 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 5% 이하를 동시에 만족하는 고분자일 수 있다. 상기 LCST(저임계 용액 온도)는 30 내지 50℃일 수 있으며, 가장 바람직하게는 37 내지 45℃일 수 있다.
나아가, 상기 고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)가 우수한 생체 적합성 및 우수한 수용성을 나타내도록 하고, 특히 PBS(Phosphate Buffered Saline) 용액에 용해되도록 하는 고분자라면 바람직하며, 물 또는 PBS 용액에서 가수분해 되지 않고 우수한 안정성을 나타내는 고분자일 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 그래핀 옥사이드(GO)에 그래프팅시키는 고분자는 가장 바람하게는 폴리 N-바이닐카프로락탐(Poly N-vinyl caprolactam, PVCL)일 수 있다.
그래핀 옥사이드(GO)에 상기 고분자를 그래프팅하는 방법은 그래프팅되는 고분자의 종류에 따라 통상적으로 알려진 방법을 통해 그래프팅할 수 있다. 고분자가 PVCL일 경우 보다 바람직하게는 ATRP(atom transfer radical polymerization)방법으로 그래프팅시킬 수 있으며, 구체적으로 GO에 1,3-다이아미노프로페인(1,3-diaminopropane)을 처리하여 GO-NH2를 합성하고, GO-NH2에 2-브로모-2-메틸프로피오닐 브로마이드(BrMPBr)을 처리하여 GO-ATRP 개시제(initiator)인 GO-I를 합성할 수 있다. GO-I에 CuBr, PMDETA를 1:1 내지 1:5 몰비로 넣고, NVCL을 처리하여 GO-PVCL를 합성할 수 있다. 도1에는 GO에 PVCL을 그래프팅시키는 과정을 모식적으로 나타내었다.
본 발명의 약물 전달용 나노 복합체는 그래핀 옥사이드(GO)와 그래프팅된 고분자의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 2 인 것이 바람직하다. 그래프팅된 고분자의 중량비가 상기 범위 미만일 경우 약물을 잡아주는 양이 감소하여 약물 전달 효능이 떨어질 수 있고, 상기 범위를 초과할 경우 그래핀과 약물의 구조가 비슷하여 콘쥬게이트(conjugate)되는 힘이 있는데 과량의 고분자로 의해 약물이 그래핀에 접근하는 양이 감소하여 약물의 로딩이 감소하는 문제가 있을 수 있다.
이하에서는 그래핀 옥사이드(GO)에 PVCL이 그래프팅된 약물 전달용 나노 복합체를 중심으로 설명하나 이에 제한되는 것은 아니며, 상술한 바와 같은 조건을 만족하는 것이라면 본 발명의 범위에 해당한다.
도5에 도시된 바와 같이 PVCL이 그래프팅된 그래핀 시트(GO-PVCL)는 LCST(저임계 용액 온도) 이하인 40℃ 이하에서는 z-평균 크기가 500nm 내외를 나타내지만, 41℃ 에서 급격히 증가하여 LCST(저임계 용액 온도) 이상인 41℃ 이상에서는 약 5200nm 내외의 z-평균 크기를 나타내는 것을 알 수 있다. 즉, LCST(저임계 용액 온도)를 초과할 때에는 그래프팅된 고분자가 수축하여 약물의 방출이 감소될 수 있다.
한편, 도6에 도시된 바와 같이 GO는 물에서는 시간이 경과하여도 투과율(Transmittance)이 일정하나, PBS 용액 내에서는 시간이 흐름에 따라 점차 증가하는 것을 알 수 있다. 이는 GO는 물에서는 정전기 척력 때문에 안정하나, PBS 용액 내에서는 증가된 염의 차폐 효과 때문에 불안정해진다는 것을 나타낸다. 반면, GO-PVCL은 물과 PBS 용액 내에서 시간이 경과하여도 모두 일정한 투과율(Transmittance)을 나타내는 것을 알 수 있다. 이는 GO-PVCL은 물과 PBS 용액 내에서 우수한 분산성 및 안정성을 나타내어 약물 전달체계로써 유용하게 사용될 수 있음을 말해준다.
또한, 본 발명은 GO에 상기 고분자를 그래프팅시킨 약물 전달용 나노 복합체에 약리적 활성성분을 로딩시킨 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체를 제공한다.
로딩시키는 약리적 활성성분은 본 발명의 약물 전달용 나노 복합체에 로딩되고, 방출되어 작용부위에 약학적으로 활성화될 수 있는 것이라면 특별한 제한은 없으나, 보다 바람직하게는 종양세포에 작용하여 종양을 억제할 수 있는 항암제일 수 있다. 많은 항암제는 물에 녹지 않는 문제가 있었으나, 우수한 수용성을 나타내는 본 발명의 약물 전달용 나노 복합체에 로딩하여 효과적으로 전달할 수 있다. 또한, 본 발명의 약물 전달용 나노 복합체는 pH 7 이하의 산성을 나타내는 종양세포에 선택적으로 약물을 방출할 수 있으므로 정상세포에 항암제가 작용하여 발생하는 부작용을 최소화하고 종양세포에만 선택적으로 작용할 수 있다. 로딩시키는 항암제는 독소루비신(doxorubicin), 캄토테신(camptothecin), 다우노르비신(daunorubicin), 파클리탁셀(paclitaxel) 등일 수 있으며, 가장 바람직하게는 캄토테신(camptothecin, CPT)일 수 있다.
상기 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체는 로딩된 약물과 나노 복합체의 중량비가 10 : 100 내지 25 : 100일 수 있다. 로딩된 약물의 중량비가 상기 범위 미만일 경우 약의 효과가 잘 나타나지 않을 수 있는 문제가 있을 수 있으며, 상기 범위를 초과할 경우 로딩할 수 있는 한계를 넘어가는 단점이 있다.
이하에서는 GO-PVCL 약물 전달용 나노 복합체에 CPT를 로딩시킨 GO-PVCL-CPT를 중심으로 설명하나 이에 제한되는 것은 아니며, 상술한 바와 같은 조건을 만족하는 것이라면 본 발명의 범위에 해당한다.
본 발명의 GO-PVCL-CPT은 GO 시트의 아로마틱 영역과 CPT 사이의 하이드로포빅 작용과 π-π스태킹을 통해 GO-PVCL의 수용성이 CPT까지 전해질 수 있다. 따라서 물에 잘 녹지 않는 CPT라도 GO-PVCL-CPT 약물전달체계를 동해 효과적으로 작용부위에 전달할 수 있다.
나아가 CPT를 로딩시킨 GO-PVCL-CPT는 pH 7 이하의 산성 조건에서 CPT를 선택적으로 방출할 수 있다. 구체적으로, pH 7이상에서 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출은 5% 이하이지만, pH 7이하의 산성 조건에서는 CPT 링구조의 질소가 양자화됨에 따라 CPT의 수용성이 높아지고, 이로 인해 GO-PVCL과 CPT 사이의 하이드로포빅 작용이 약해져 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 현저히 증가하게 된다. 따라서, 주로 pH가 낮은 종양세포에 약물을 선택적으로 방출할 수 있어 항암제 전달체계로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, LCST(저임계 용액 온도)를 기준으로 LCST(저임계 용액 온도) 이상에서는 PVCL이 수축하여 CPT의 방출이 감소될 수 있다. 구체적으로, pH7 미만의 조건에서, LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출이 50%이상이지만, LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소한다.
도 9 (a)는 LCST(저임계 용액 온도) 이하인 37℃에서 CPT 방출정도를 나타낸 것이고, (b)는 LCST(저임계 용액 온도) 이상인 45℃에서 CPT 방출정도를 나타낸 그래프이다. pH 7 이상인 물과 PBS 용액 내에서는 37℃와 45℃에서 모두 CPT의 방출은 무시할 정도이지만, pH 5.5에서는 37℃일 때(a) 72시간 동안의 CPT 방출이 약 60% 가량에 달하고, 45℃ 일 때(b)는 약 30% 정도로 CPT 방출량이 감소된 것을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체를 인체에 주입하는 방법을 제공한다. 본 발명의 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체는 여러 가지 제형으로 제제화 할 수 있다. 제제화 할 경우에는 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제제화할 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 및 캡슐제 등이 포함되며, 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등을 들 수 있는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함될 수 있다. 비수용성 용제와 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 투여량은 대상의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 로딩되는 약물에 따라 달리 적용될 수 있다. 부작용이 없이 사용될 수 있는 1일 투여량은 0.1 내지 1000 mg/㎏의 양을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하지만, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 해석되어야 할 것이다.
< 실시예1 > GO - PVCL 의 합성
건조된 그라파이트(4g)를 NaNO3(2g), H2SO4(92ml)과 3℃ 이하에서 섞고, KMnO4(12g)을 1시간에 걸쳐서 천천히 넣었다. 그 후 ice bath는 제거하고 30분 정도 상온에서 교반시켰다. 증류수 200ml을 넣고 3시간 동안 더 지속하였다. 그 혼합물에 30% H2O2 (50 ml)를 처리하여 미반응한 KMnO4을 제거하였다. 그 결과 금빛 노란색의 혼합물이 되고 증류수로 묽힌 HCl을 몇 차례 넣고 증류수로 중성이 될 때까지 세척하였다. 그 결과물을 다공성 여과장치(직경 50mm, 0.2 μm의 기공)로 여과를 시키고 60℃에서 진공 건조시켜 GO를 합성하였다.
제조한 GO(1.0g)를 정제된 DMF 250ml에 넣고 24시간 초음파를 가하였다. NHS(3.42g)과 EDC.HCL(5.75g)을 DMF/GO용액에 넣고 0℃에서 2시간 교반시켰다. 1, 3-diaminopropane (3.8 ml)을 초음파 처리한 용액에 넣고 하룻밤 동안 교반시켜 아민기가 붙은 GO 시트(GO-NH2)를 제조하였다. 상기 제조된 아민기가 붙은 GO 시트(GO-NH2)를 여과시키고 물과 에탄올 혼합물에 세척한 다음 진공오븐에서 40℃로 건조시켰다. GO-NH2를 250ml의 toluene과 10.5ml triethylamine 에 분산시키고 2-bromo-2-methylpropionyl bromide를 천천히 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 2시간 정도 다시 교반시키고, 90℃에서 하룻밤 동안 두었다. 고체 결과물을 여과시키고 톨루엔으로 세척 후 40℃ 진공오븐에서 건조시켜 GO-ATRP 개시제(initiator)인 GO-I를 제조하였다.
0.6 mmol의 PMDETA와 0.033 ml 1,4-dioxane(질소를 60분정도 통과시켜 가스를 제거한다)을 0.2 mmol의 진공 건조된 CuBr가 있는 shlenk flask에 첨가하였다. CuBr을 완전히 용해시킨 후에, 0.2g의 진공 건조된 GO-I와 1.39g의 NVCL이 있는 다른 shlenk flask에 옮겼다. 후에 80℃ oil bath에 플라스크를 놓고, 질소 기류 하에 48시간 동안 반응시켰다. 처음 결과물(PVCL이 그래프트된 GO(GO-PVCL))은 구리촉매의 제거를 위해 ethylenediamine tetraacetic acid 수용액에 세척을 하였다. 또한, GO에 붙어있지 않은 고분자를 제거하기 위하여 chloroform에 용해시킨 결과물을 원심분리 하였으며, 원심분리 튜브의 표면에 뜨는 물질을 따라내고, 원심분리 튜브의 맨 아래 부분을 60℃에서 하룻밤 동안 진공 건조하여 GO-PVCL를 획득하였다.
< 실시예2 > CPT 로딩
Phosphate Buffer Saline(PBS, pH-7.4)하의 0.5mg/ml GO-PVCL 용액 5ml와 DMSO 용매 하 8.6mM의 0.5ml CPT 용액을 상온에서 밤새도록 stirring시켜 섞어주었다. 로딩되지 않은 흰색 고체물질의 CPT는 원심분리로 침전시켜 제거하였다. 그 후에 작은 양의 자유 CPT 와 DMSO는 PBS 에 3일간 투석하여 제거하였다. CPT 가 로딩된 GO-PVCL (GO-PVCL-CPT) 는 어두운 곳에서 4℃로 보관하였다.
< 실험예1 > 제조된 GO - PVCL 의 증명
실시예1에 따라 제조된 GO-PVCL은 FT-IR(Jasco FT/IR-620 FT-IR spectrometer), H-NMR(400 MHz Bruker spectrometer), TGA(TGA-DSC EVO, France)를 수행하였다. 그 결과를 도2 내지 4에 나타내었으며, 이를 통해 GO에 PVCL이 성공적으로 그래프팅되었음을 증명하였다.
< 실험예2 > GO 및 GO - PVCL 의 투과율( Transmittance ) 측정
GO와 실시예1에 따라 제조된 GO-PVCL의 물 및 PBS내에서의 분산 안전성을 Turbiscan Lab Expert(100-250-V-Fuse 1A)를 이용하여 측정하였다. GO와 GO-PVCL은 각각 0.01중량%로 하였다. 단색광(λ=880nm)의 투과율을 상온에서 매 30분마다 측정하였다. 시간에 대한 투과율 변화의 축적 profile을 나타내고, medium을 통해 proton의 수송평균 자유행정을 계산함으로써 입사광의 투과율을 측정하였다. 1차 데이터를 사용하여 시간에 대한 투과율의 변화를 embedded software로 계산하였으며, 그 결과를 도6에 나타내었다.
< 실험예3 > CPT 로딩 확인 실험
CPT가 GO-PVCL에 성공적으로 로딩되었는지 확인하기 위해 UV-vis(Jasco V-650)와 PL스펙트럼(Jasco FP-6500)(370nm)을 측정하였으며, 그 결과를 도 7, 도8에 나타내었다.
도 7에 도시된 바와 같이, GO-PVCL-CPT의 흡광 스펙트럼 상에 CPT peak(370nm)가 겹쳐진 모습을 보이므로 CPT가 성공적으로 로딩된 것을 알 수 있다.
또한, 도 8은 같은 농도의 CPT를 가지는 GO-PVCL-CPT와 자유 CPT의 PL스펙트럼으로, 자유 CPT에 비하여 GO-PVCL-CPT가 CPT의 높은 정도의 소광 현상을 보이고, 이는 CPT가 GO 시트 상 부근에 있다는 것을 암시한다. 그러므로 GO 시트의 아로마틱 영역과 CPT 사이의 하이드로포빅 작용 및 π-π스태킹에 의해서 CPT가 GO-PVCL 상에 자연적으로 비공유 결합하는 것을 알 수 있다.
< 실험예4 > GO - PVCL - CPT 의 pH 및 온도에 따른 CPT 방출 실험
2ml의 GO-PVCL-CPT용액을, pH 5.5(acetate buffer), PBS buffer, 물의 버퍼용액을 채운 세 가지의 투석 튜브에 채워 넣고 밀폐시킨 후 37℃에서 3일간 두어서 조사했다.
투석물 2ml은 시간 간격을 두고 다른 바이엘에 분리하였으며 같은 양의 다른 버퍼용액으로 대체하였다. CPT의 방출은 370nm파장에서의 흡수로 측정되었다. 모든 측정은 3배수로 관찰하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
< 실험예5 > 세포에 작용 시 세포생존도 실험
ATCC(the American Type Culture Collect)에서 얻은 KB cell line은 10% FBS가 공급되는 DMEM 배지에서 5%의 CO2 하, 37℃, 95% 상대습도에서 배양되었다. MTT는 formazan에 미토콘드리아 의존 감소 때문에 세포 생존도의 지표로 사용된다. 3 × 104 cell은 24well pates에 넣고 24시간 동안 배양하였다.
세가지 세포세트, CPT (DMSO에 녹이고 PBS로 묽힘), GO-PVCL, GO-PVCL-CPT를 PBS 100 μl 에 24시간 동안 녹였다. 물에 녹지 않는 formazan에 100 μl MTT 을 더하여서 37℃에서 4시간에 걸쳐 배양하였다. 상층액을 (흡입하여) 제거하고 세포는 PBS로 3차례 세척하였다. 보라색 formazan 결정은 생존한 세포 미토콘드리아의 탈수소작용에 의해 0.04 N HCl 인 500 μl isopropanol 에 녹는다. Formazan용액에서 100 μl의 부분표본을 얻어서 96-well plate에 각각 나누어 넣었다. kinetic microplate reader (EL 9800, Bio-Tek, Instruments, Inc, Highland Park, USA) 를 이용하여 570nm에서 불투명도를 측정하였다. 생체 활성도는 Atest/Acontrol x 100으로 계산하였고, Atest와 Acontrol은 각각 컴퍼지를 사용한 것과 비교조건인 것의 흡광도이다. 각각의 샘플은 최종 흡광도는 8번 측정하여 평균값으로 하였으며, 세포 생존도에 대한 결과는 도 10과 도 11에 나타내었다.
도 10에 도시된 바와 같이, GO-PVCL 를 처리했을 때 85% 이상의 세포 생존도를 보여 독성 효과가 없었으며 반면, GO-PVCL-CPT를 처리한 경우 암 세포들의 생존도가 감소하였다. 이는 GO-PVCL 약물 전달체 자체는 세포 독성이 없으나, GO-PVCL에 약물이 결합되어 세포 독성 효과가 강화된 것을 알 수 있다.
또한, 도 11에서 자유 CPT를 처리한 경우보다 GO-PVCL-CPT를 처리한 경우 세포생존도가 더욱 낮게 나타났다. 이는 자유 CPT보다 수용성이 우수한 GO-PVCL-CPT가 종양세포에 더 효과적으로 작용하여 독성을 나타낸 것으로 볼 수 있다.

Claims (16)

  1. 고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)를 포함하며,
    상기 고분자가 그래프팅된 그래핀 옥사이드(GO)에 약리적 활성성분을 로딩 시 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 하기 (ⅰ), (ⅱ) 조건을 만족하는 약물 전달용 나노 복합체.
    (ⅰ) LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출이 50%이상
    (ⅱ) LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물 전달용 나노 복합체는 약리적 활성성분을 로딩 시 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 pH 7 미만에서는 상기 (ⅰ), (ⅱ)를 만족하고, pH 7 이상에서는 약리적 활성성분의 방출이 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 나노 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 LCST(저임계 용액 온도)는 30 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 나노 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약물 전달용 나노 복합체는 수용성인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 나노 복합체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 그래프팅된 고분자는 폴리 N-바이닐카프로락탐(Poly N-vinyl caprolactam, PVCL)인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 나노 복합체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물 전달용 나노 복합체는 그래핀 옥사이드(GO)와 그래프팅된 고분자의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 2 인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 나노 복합체.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 약물 전달용 나노 복합체에 약리적 활성성분을 로딩시킨 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약리적 활성성분은 항암제인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 약리적 활성성분은 캄토테신(camptothecin, CPT)인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체는 로딩된 약물과 나노 복합체의 중량비가 10 : 100 내지 25 : 100인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체.
  11. (1) 그래핀 옥사이드(GO)에 LCST(저임계 용액 온도)를 기준으로 수축하고 팽창하는 고분자를 그래프팅시켜 나노 복합체를 제조하는 단계;
    (2) 상기 나노 복합체에 약리적 활성성분을 로딩하는 단계;를 포함하며,
    72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 하기 (ⅰ), (ⅱ) 조건을 만족하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 제조방법.
    (ⅰ) LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출이 50%이상
    (ⅱ) LCST(저임계 용액 온도) 이상일 때 약리적 활성성분의 방출이 LCST(저임계 용액 온도) 이하일 때 약리적 활성성분의 방출보다 25% 이상 감소
  12. 제11항에 있어서,
    상기 약물 전달용 나노 복합체는 72시간 동안 약리적 활성성분의 방출이 pH 7 미만에서는 상기 (ⅰ), (ⅱ)를 만족하고, 상기 pH 7 이상에서는 약리적 활성성분의 방출이 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 LCST(저임계 용액 온도)는 30 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 그래핀 옥사이드(GO)에 그래프팅시킨 고분자는 폴리 N-바이닐카프로락탐(Poly N-vinyl caprolactam, PVCL)인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 제조방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 나노 복합체에 로딩시킨 약리적 활성성분은 항암제인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 제조방법.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 나노 복합체에 로딩시킨 약리적 활성성분은 캄토테신(camptothecin, CPT)인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물 전달용 나노 복합체의 제조방법.

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