KR20140107179A - 킬레이트 복합 교질입자로 구성된 의약 조성물의 제어방출방법 - Google Patents

킬레이트 복합 교질입자로 구성된 의약 조성물의 제어방출방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 전달체에 금속을 포함하는 의약 조성물을 위한 제어 방출 방법을 제공하며, 이때 CCM으로부터 활성 약물 성분의 방출을 유도하기 위해 특정 킬레이트제를 사용한다. 이들의 투여 순서, 그리고 금속 및 특정 킬레이트제의 농도를 조절함으로써 약물 방출률 및 반감기를 또한 제어할 수 있다.

Description

킬레이트 복합 교질입자로 구성된 의약 조성물의 제어방출방법{The controlled release method for a pharmaceutical composition composed of chelating complex micelles}
본 발명은 적어도 하나의 약물 분자, 하나의 중합체 리간드 및 하나의 금속 코어, 그리고 대응하는 금속 킬레이트제와 약물의 방출률과 농도를 조절하기 위한 CCM의 금속 코어와 동일한 금속 중 선정된 한 가지를 포함 하는 킬레이트 복합 교질 입자 (chelating complex micelles: CCM)의 주사를 비롯하여, 약물 방출률을 제어하기 위한 방법에 대한 것이다.
약물은 혈액에 주입하거나 생리 체액에 담지하는 방법 등으로 체내 투여한다. 그러나 약물이 과도하게 분포될 경우 농도가 감소할 뿐 아니라 비표적 장기 또는 조직에 예상치 못한 독성이 발생할 수 있다. 이러한 경우, 해당 약물을 보다 많이 투여함으로써 표적 장기 또는 조직 내 농도를 높여야 한다. 수용해도(water solubility) 조작, 반감기 연장, 체내에서 진행되는 약물 분포 변화 등을 목적으로, 또 그것을 통해 해당 약물의 효능을 확보하고 부작용을 최소화하기 위해 다양한 형태의 약물 전달체(drug carrier)가 개발되고 있다.
약물 투여량을 조절할 경우 약물 방출시간을 연장할 수 있다. 그러나 이는 약물 방출률 조절의 더 나은 대안은 될 수 없다. 기존 기술에서는 생리 체액의 pH 혹은 온도를 변경함으로써 약물 방출률을 높이고 있다. 그러나 체액의 pH 조절 한계는 0.1~0.2에 불과하며 인간의 체온 역시 2℃ 이상 변경하는 것이 불가능하다. 따라서 전술한 기술을 임상 현장에 적용하는 데에는 한계가 있다. 체내 분포와 체내 방출률을 동시에 제어하는 것 또한 용이하지 않다. 약물 전달체의 체내 유지 기간이 증가하면 보통의 경우 해당 약물이 예상치 못한 시점에 방출되어 최대의 약물 효과를 볼 수 없게 된다.
위에서 언급한 정보를 바탕으로 업계의 특별한 요구에 부응하기 위해, 본 발명자(들)는 그들이 출원한 타이완 특허 (출원 번호101128939)의 청구 범위에 해당하는 약학적 조성을 적용하여 적어도 하나의 금속 코어와 하나의 중합체 리간드(polymer ligand) 및 하나의 약물 분자를 포함하는 킬레이트 복합 교질입자 (CCM) 약물 전달체를 공개한다. 상기 CCM은 약물의 효능을 유지하고 체내 반감기 및 특정 체내 분포 시간을 연장하는 효과를 제공한다. 그러나 CCM으로부터 약물이 방출되는 시점은 교질입자(micelles)의 고유 특성에 따라 다르다.
본 발명은 약물 방출을 유도하기 위하여 CCM의 금속 코어에 대응하는 특정 금속 킬레이트제(chelator)를 이용하는 단계적 방법을 제공한다.
한 측면에서는 본 발명은 CCM으로부터의 약물 방출률을 조절하기 위한 유도 방출 방법을 제공한다. 금속 코어에 결합된 약물은 금속을 제거함으로써 방출되고 제거된 해당 금속은 특정 킬레이트제에 의해 킬레이트 화합물이 된다.
그 방법은 적어도 약물 분자, 중합체 리간드 및 금속 코어, 그리고 킬레이트 복합 교질입자의 금속 코어에 대응하는 금속 킬레이트제와 킬레이트 복합 교질입자의 금속 코어와 동일한 금속 중에서 선택된 적어도 하나로 구성된 CCM의 주사를 포함한다.
또 다른 한편으로는 위에서 설명한 바와 같은 CCM의 금속 코어는 아래와 같은 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: Fe, Cu, Ni, In, Ca, Co, Cr, Gd, Al, Sn, Zn, W, Sc, Ti, Mn, As, Y, V, Mg, Be, La, Au, Ag, Cd, Hg, Pd, Re, Tc, Cs, Ir, Ga.
다른 한편으로는 위에서 언급된 중합체 리간드는 아래와 같은 것들로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(아스파라긴산), 폴리(글루탐산), 폴리리신, 폴리(아크릴산), 키토산, 폴리에틸렌이민, 폴리(메타크릴산), 히알루론산, 콜라겐, 폴리(N-아이소프로필 아크릴아미드), 아밀로스, 셀룰로스, 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(젖산), 폴리(부틸렌 석시네이트), 폴리카프로락톤, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 인지질.
<영어 명칭>
poly(ethylene glycol), poly(aspartic acid), poly(glutamic acid), polylysine, poly(acrylic acid), chitosan, polyethyleneimine, poly(methacrylic acid), hyaluronic acid, collagen, poly(N-isopropyl acrylamide), amylose, cellulose, poly(hydroxybutyrate), poly(lactic acid), poly(butylene succinate), polycaprolactone, carboxymethylcellulose, dextran, cyclodextrin, and phospholipid.
나아가, 상기한 CCM은 다음 그룹에서 적어도 1개 선택된다: 리포솜(liposome), 교질입자/중합체교질입자(micelle/polymeric micelle), 덴드리머(dendrimer).
또한 CCM에 포매되는 약물은 아래의 그룹에서 선택된다: 아미포스틴(amifostine), WR-1065, 독소루비신(doxorubicin), 페메트렉시드(pemetrexed), 젬시타빈(gemcitabine), 메토트렉세이트(methotrexate), 도세탁셀(docetaxel), 빈블라스틴(vinblastine), 에피루비신(epirubicin), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 이포스파마이드(ifosfamide), 게피티니브(gefitinib), 엘로티니브(erlotinib), 페니실린계 항생제, 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 젠타마이신(gentamicin), 반코마이신(vancomycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 암포테리신(amphotericin), 퀴놀론계 항균제, 피페라진(piperazine), 플루오르퀴놀론(fluoroquinolone), 날리딕스산(nalidixic acid), 레보플록사신(levofloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 오셀타미비어(oseltamivir), 메트포민(metformin), 트라스투주마브(trastuzumab), 이마티니브(imatinib), 리툭시마브(rituximab), 베바시주마브(bevacizumab), 셀레콕시브(celecoxib), 에토돌락(etodolac), 이부프로펜(ibuprofen), 사이클로스포린(cyclosporine), 모르핀(morphin), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 과립구 집락 자극 인자(granulocyte colony-stimulating factor), 커큐민(curcumin)(에놀, 케토), 레스베라트롤(resveratrol), 피세이드(piceid), 글루타티온(glutathione), 비타민 C, 아세틸시스테인(acetylcysteine), 카르니틴(carnitine), 멜라토닌(melatonin), 토코페롤류(tocopherol), 토코트리에놀류(tocotrienol)(비타민 E), 카로틴류(carotene), 유비퀴놀(ubiquinol), 리포산(lipoic acid), 폴리페놀류(polyphenol), 카테콜아민(catecholamine), 템포(tempo), 아사론(asarone), 아미노구아니딘(aminoguanidine), 토코페롤 모노글루코사이드(tocopherol monoglucoside), 글리시리진산(glycyrrhizic acid), 에피카테친(epicatechin), 플라보노이드(flavonoid), 오리엔틴(orientin), 바이세닌(vicenin), MPG (2-머캅토프로피오닐글리신)(2-mercaptopropionylglycine), 메스나(2-머캅토에탄설폰산)(mesna (2-mercaptoethanesulfonic acid)), 갈란타민(galantamine), 인슐린(insulin), 이미페넴(imipenem), 실라스타틴(cilastatin), 어타페넴(ertapenem), 메로페넴(meropenem), 엔테카비어(entecavir), 텔비부딘(telbivudine), 라파마이신(rapamycin), 라미부딘(lamivudine).
또 다른 한편으로는 CCM 약물 전달체의 금속 코어에 대응하는 금속 킬레이트제는 아래의 그룹으로부터 선택된다: EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)(ethylenediaminetetraacetic acid), DTPA(다이에틸렌트리아민펜타아세트산)(diethylene triamine pentaacetic acid), NTA(니트릴로트라이아세트산)(nitrilotriacetic acid), 디톡사민(detoxamin), 디페록사민(deferoxamine), 디페리프론(deferiprone), 디페라시록스(deferasirox), 글루타티온(glutathione), 금속 단백질, 페로킬(ferrochel)(비스글리시네이트 킬레이트)(bis-glycinate chelate), 세룰로플라즈민(ceruloplasmin), 페니실라민(penicillamine), 커프리존(cuprizone), 트리엔틴(trientine), 아세트산 아연(zinc acetate), 다이머카프롤(dimercaprol).
금속 킬레이터제는 CCM 투여 전 또는 후 10분-12시간에 투여한다.
본 발명의 한 실시예에서는 CCM 약물 전달체를 이용한 유도 방출 방법(triggered-release method)을 소개하고 있으며 이때 CCM의 금속 코어와 동일한 금속을 해당 CCM 투여 전 또는 후 5-180분 사이에 투여한다.
한편으로는 CCM을 약물 전달체로 사용하는 유도 방출 방법에서는 해당 CCM 투여 후 10분-12시간 이내에 대응 금속 킬레이트제를 투여하고 이어 해당 CCM의 금속 코어에 사용된 것과 동일한 금속을 투여함으로써 해당 약물 방출을 중단하거나 그 기간을 연장한다.
또 다른 면으로는 CCM 약물 전달체의 유도 방출 방법에서는 금속 킬레이트제의 투여 경로는 경구 및 근육내 주사, 국소적, 흡입적, 설하 및 피하 주사, 흡입, 직장, 안구 투여를 포함한다
또 다른 면에서는 본 발명은 제일철 이온과 포매된 약물이 포함된 킬레이트 복합 교질입자의 투여를 내용으로 하는 CCM 약물 전달체 유도 방출 방법을 제공하는 데, 여기에서 해당 약물은 아미포스틴, 반코마이신, 시프로플록사신, 독소루비신 또는 에피루비신으로 하고, 디페록사민은 상기 CCM 투여 후 0.1-24시간 내에 투여하는 것으로 하고 있다.
본 발명에서 제공하는 킬레이트 에이전트(chelating agent)는 CCM의 금속 코어를 포획(trap)한다. 이는 상기 킬레이트 에이전트와 금속 코어 사이의 친화력이 금속과 중합체 리간드 사이에 존재하는 친화력보다 강하기 때문이다. 킬레이트 에이전트가 금속 코어를 포획함에 따라 약물이 방출된다. 또, 킬레이트제의 농도와 투여 시간을 조절함으로써 약물의 방출률을 조정하여 보다 높은 효능을 획득할 수 있다. 반면, 전술한 방법에 따라 뒤 이어서 금속 이온이 투여되면 킬레이트제의 효과로 인해 약물 방출 시간이 연장되고 방출률이 감소한다. 뿐만 아니라 금속 킬레이트제를 첨가함으로써 금속이 야기하는 독성을 경감하고 이에 따라 상기 CCM의 안전성을 향상시킬 수 있다.
CCM 투여에 앞서 경구 및 근육내 주사, 국소적, 흡입적, 구강 점막, 설하, 피하 주사의 방법으로, 또는 경비, 직장, 안구 투여의 방법으로 또는 혈액, 림프, 뇌척수액을 통해 적절한 양의 금속 킬레이트제를 투여함으로써 특정 장기 또는 조직에서 약물을 방출하도록 할 수 있다. 투여 순서 및 경로를 조절함으로써 해당 약물 방출을 또한 조정할 수 있다.
이와 더불어, CCM 투여에 앞서 금속 이온을 투여함으로써 체내 고유의 자연 킬레이트제가 CCM을 용해하는 현상을 완화하고 이에 따라 약물 방출 거동을 지연할 수 있다.
본 발명의 특징들 및 기타 이점들은 상세한 설명 및 첨부된 도면들을 참조하여 다양한 실시예들을 상세하게 기술함으로써 더욱 명확하게 이해될 수 있다. 위에서 설명한 발명의 내용 및 아래의 상세한 설명은 첨부된 도면과 연결하여 보면 더 잘 이해될 것이다. 하지만 본 발명은 설명한 우선적으로 선호되는 실시예에만 국한되지는 않는다.
도 1은 본 발명의 한 실시예에 따라 제작한 CCM 약물 전달체의 개념도다.
도 2는 특정 금속 킬레이트제 첨가에 의한 CCM 유도 방출을 나타내는 개념도다.
도 3은 철 킬레이트제 첨가 전 및 후의, 시프로플록사신을 담지한 CCM의 방출 특성을 나타낸다. 이와 별도로 120분 후, 염화제일철보다 4.5-9배 많은 양의 킬레이트제 디페록사민을 투여한다.
도 4는 독소루비신의 분광 광도계 분석 결과를 나타낸다. 480 nm에서 유의한 수준의 흡수가 발생했음을 확인할 수 있다.
도 5는 독소루비신 및 FePD(독소루비신 CCM)의 UV 흡수를 나타낸다. 610 nm에서 유의한 수준의 흡수가 발생했음을 알 수 있다.
도 6은 독소 루비신, FePD(독소루비신 CCM), 그리고 20배 디페록사민 조건에서의 FePD에 대한 UV 흡수 특성을 각각 나타낸다. 디페록사민과 반응한 FePD의 흡수는 610 nm에서 유의하게 감소했고 480 nm에서 일부 증가했음을 확인할 수 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 하기 실시예들에 의해 제한되거나 그에 한정되지 않는다. 또한 하기 실시예들에 설명되는 모든 조합들이 본 발명에 있어 필수 불가결한 것은 아니다.
본 발명은 CCM 및 이에 대응하는 금속(도 1 참조)을 이용해 약물 방출을 제어하는 제어 방출 방법에 관한 것이며, 이때 해당 방법은 적어도 약물 분자, 금속 코어 및 중합체 리간드를 포함하고, 대응 금속 킬레이트제 또는 CCM 금속 코어와 동일한 금속 가운데 최소 1종을 포함하는 CCM 약물 전달체의 투여로 구성된다. 투여 방법으로는 다음과 같은 것이 있다. (도 2 참조)
유도 방출( Trigger - Release ): CCM을 투여한 후 CCM 금속 코어에 대응하는 금속 킬레이트제를 투여한다. 이때 킬레이트제는 상기 CCM이 특정 위치에 축적된 후 투여함으로써 표적 치료가 수행되도록 한다.
신속형 유도 방출( Rapidly Trigger - Release ): CCM 투여에 앞서 CCM의 금속 코어에 대응하는 킬레이트제를 투여함으로써 약물이 전달체로부터 신속하게 방출되도록 한다.
서방형 방출( Slower Release ): CCM 투여에 앞서 CCM의 코어와 동일한 금속을 투여한다. 금속과 CCM 간의 길항적 저해가 체내의 자연적 킬레이트제에 의해 유도되는 약물 방출을 지연한다.
유도 종료(서방형) 방출( Trigger - Stop ( Slower ) Release ): CCM의 금속 코어에 대응하는 금속 킬레이트제를 투여하기에 앞서 CCM을 투여한다. CCM의 코어와 동일한 금속의 투여에 의해 유도 방출이 종료된다. 금속과 CCM 간의 길항적 저해가 킬레이트제에 의한 약물 방출을 지연 또는 중단한다. 이 현상은 존재하는 금속의 양에 의해 영향을 받는다.
실험례 1
킬레이트 복합 교질입자 ( CCM ) 약물 전달체의 준비
도 1은 CCM 약물 전달체의 개념도를 나타낸다. 숫자 120은 금속 또는 금속 이온을 나타낸다. 고립 전자쌍(lone pairs of electrons)을 제공할 수 있는 약물은 숫자 110으로 나타낸다. (중합체) 리간드의 분산 분절은 130으로 나타낸다. 금속에 전자쌍을 제공할 수 있는 중합체 또는 공중합체는 140으로 나타낸다. CCM 약물 전달체는 100으로 나타낸다.
여기에서 사용된 약물 전달체 제작 방법은 본 발명의 발명자가 출원한 타이완 특허(출원 번호101128939)에 기재된 방법과 동일하며 다음 요소로 구성된다.
1. 항산화력 및 항유리기(anti-free radical) 작용을 나타내는 합성물질인 아미포스틴
인산화 아미노티올(phosphorylated aminothiol)의 전구체이며 세포, 체액, 혈액 내에서 알칼리성 인산 가수분해 효소(alkaline phosphatase)에 의해 활성 티올 대사 산물인 WR-1065로 전환된다. 아미포스틴은 방사선 조사 및 화학적 손상으로부터 세포를 보호하는 역할을 하며 따라서 방사선 요법 및 화학 요법에서 기인하는 심각한 부작용으로부터 암 환자를 보호할 수 있다.
2. 킬레이트 복합 교질입자 (CCM) 약물 전달체
본 발명에서 사용한 반응물의 양은 다음과 같다: 아미포스틴 206.44 mg, PEG-b-PGA(폴리(에틸렌글리콜)-b-폴리(글루타민산)) 825.50mg, 염화제일철(FeCl2·4H2O) 206.44 mg. 완충 용액 헤페스(HEPES)(4-(2-하이드록실)-1- 피페라진에탄설폰산)(41.288 mL)는 25°C에서 pH 7.0으로 적정하였으며 이어 200 rpm의 높은 속도로 교반하여 균일하게 혼합했다. 혼합물의 중량비는 PEG-b-PGA : FeCl2·4H2O : 아미포스틴 = 4 : 1 : 1이었으며 이때 아미포스틴 농도는 최적의 반응을 유도하기 위해 5 mg/mL로 했다. 완충 용액 내에서 균일하게 혼합된 후 상기 아미포스틴, 철이온(Fe2 +) 및 PEG-b-PGA 블록 공중합체가 자기 조립을 일으키고 배위 결합을 통해 복합 교질입자를 형성했다.
조성례 1
중량비
아미포스틴 1
PEG-b-PGA 4
염화제일철 1
조성례 2
중량비
시프로플록사신 1.00
PEG-b-PGA 5.67
염화제일철 1.67
조성례 3
중량비
독소루비신 1.00
PEG-b-PGA 3.40
염화제일철 0.50
조성례 4
중량비
반코마이신 1.00
PEG-b-PGA 0.60
염화제일철 0.10
조성례 5
중량비
에피루비신 1.00
PEG-b-PGA 3.40
염화제일철 0.50
실험례 2
CCM 약물 전달체에 특정 킬레이트제를 첨가하기 전 후의 약물 방출률
도 1은 CCM 약물 전달체의 개념도다. 금속 또는 금속 이온은 120으로 나타낸다. 고립 전자쌍을 제공할 수 있는 약물은 숫자 110으로 나타낸다. (중합체) 리간드의 분산 분절(dispersion segment)은 130으로 나타낸다. 금속에 전자쌍을 제공할 수 있는 중합체 또는 공중합체 리간드는 140으로 나타낸다. CCM 약물 전달체는 100으로 나타낸다. 대응 금속 킬레이트제(200)는 다양한 투여 계획에 따라 투여한다.
본 실험례에서 사용하는 CCM 약물 전달체는 철(ferrous) 또는 시프로플록사신(ciprofloxacin) (1 mg/mL) 기반 교질입자이다. 킬레이터제 디페록사민(deferoxamine)은 CCM 투여 120분 후 투여했으며 투여량은 염화제일철 대비 4.5-9배였다(중량비). 120분 이전에는 약물이 거의 방출되지 않는다. 이를 도 3에서 확인할 수 있다. 그러나 120분 후 디페록사민을 투여하자 시프로플록사신 CCM이 맥동형 방출 거동(pulsed-release)을 나타냈다. 방출률은 디페록사민 농도 증가에 따라 증가했다.
실험례 3
CCM 약물전달체에 특정 금속 킬레이트제를 첨가 하기 전 후의 분광 분석
본 실험례에서는 전 범위 분광분석을 위해 ELISA 리더를 사용했다. 독소루비신(Dox, 400μM), FePD(doxorubicin CCM with 400 μM Dox), FePD + 디페록사민(몰비 1:20) 등을 포함한 각 시편을 대상으로 실온에서 4 시간을 보관한 후 400-800 nm에서 OD 값을 측정하였다. 각 시편을 대상으로 2 nm마다 데이터를 기록했다.
도 4는 독소루비신에 대한 분광 분석 결과를 나타낸다. 480 nm에서 유의한 수준의 흡수가 발생했음을 확인할 수 있다. 610 nm의 흡수 피크는 독소루비신, 철 이온 및 PEG-b-PGA 간 배위 결합이 형성된 후 관찰된 것이다 (도 5 참조). 610 nm에서 발생한 흡수 피크의 강도는 디페록사민 투여 후 유의하게 감소했다. 480 nm 흡수 피크의 강도 증가 역시 디페록사민 첨가 후 유리 독소루비신(free doxorubicin)이 방출됐음을 의미한다 (도 6 참조).
실험례 4
금속 킬레이트제 디페록사민 첨가 유무에 따른 독소루비신 CCM (FePD)의 세포 생존도 시험을 시행했다. MTT(3-(4,5-cimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) 실험을 통해 FePD 및 디페록사민으로 처리한 세포의 세포 독성을 평가했다.
<실험설계>
실험군 처리 조건
A NC1 (처리하지 않음)
B NC2 (혈청 처리하지 않음)
C NC3 (순수, H2O)
D 독소루비신 (4μM)
E FePD (4μM)
F 디페록사민 (13.5μM)
G 독소루비신 (4μM) + 디페록사민 (13.5μM)
H FePD (4μM) 30 분 + 디페록사민 (1.35 μM) (1:0.3)
I FePD (4μM) 30 분 + 디페록사민 (13.5 μM)(1:3)
J FePD (4μM) + 디페록사민 (1.35 μM) (1:0.3) 30 분
H 및 I: FePD로 처리한 세포를 30분간 배양 후 디페록사민을 첨가
J: FePD 및 디페록사민을 시험관 내에서 30분 동안 혼합한 후 세포 투입
마우스 배아 간 세포(BNLCL.2)(100μL)를 1x105cells/mL의 농도로 96 웰 플레이트(96-well plate)에 접종, 37℃, 5%의 CO2 분위기에서 24시간 동안 배양한 후 시험을 진행했다. 상청액 제거 후, 각 시편 100μL을 세포에 추가하고 2시간 동안 배양했다(표6 참조). 0.22μm 여과 장치로 시편을 멸균한 후 세포를 처리했다. 이어 PBS(phosphate buffered saline)로 웰 플레이트를 세척하고 새로운 배지(medium)를 이용해 24시간 동안 배양했다. 상청액을 제거하고 PBS로 세척한 후 10μL의 MTT 용액을 세포에 추가한 후 4시간 동안 배양했다. 570nm에서 흡수 피크가 관찰됐다(BioTek, Synergy TM2, USA).
상기 시험관 내 MTT 시험 결과를 표 7에 요약한다. 유도 방출 방법이 약물 방출 제어에 타당하다는 사실을 확인할 수 있다. 유리 독소루비신(4μM)은 유의한 수준의 세포 독성을 나타냈으며 이에 따라 세포 생존도가 비교적 낮았다(74.73%). 전술한 바와 같이 FePD는 배양 후 2시간 동안 서방형 방출 거동을 나타냈다. 반면, 킬레이트제 디페록사민으로 배양한 FePD는 세포 생존도가 크게 감소했는데 이는 FePD로부터 독소루비신이 방출됐다는 것을 의미한다. 또한, 디페록사민 농도가 증가함에 따라 세포 생존도가 감소했다.
실험군 시편 세포 생존도 (%) 표준 편차
A NC1 (처리하지 않음) 113.5240 4.2936
B NC2 (혈청 처리하지 않음) 109.2752 4.1022
C NC3 (순수, H2O) 100.0000 0.6944
D 독소루비신 (4μM) 74.7292 0.6109
E FePD (4μM) 95.2235 0.1238
F 디페록사민 (13.5μM) 104.0822 0.7510
G 독소루비신 (4μM) + 디페록사민 (13.5μM) 78.3115 3.4281
H FePD (4μM) 30 분 + 디페록사민 (1.35 μM) (1:0.3) 91.6412 0.1238
I FePD (4μM) 30 분 + 디페록사민 (13.5 μM)(1:3) 87.3923 3.4281
J FePD (4μM) + 디페록사민 (1.35 μM) (1:0.3) 30 분 90.8914 1.9658
요컨대 본 발명은 CCM 약물 전달체의 제어 방출을 위한 방법을 제공한다. 아미포스틴, 시프로플록사신, 독소루비신 등, 고립 전자쌍을 제공할 수 있는 약물을 대상으로 유도 방출 기술을 검증했다. 본 발명에서 제시하는 방법은 신규성이 있으며 이전 기술에 비해 크게 개선된 약물 전달 능력을 제공함으로써 가. 실제 임상 현장에서 약물 방출 거동을 효율적으로 제어할 수 있고, 나. 표적 장기에서 약물을 선택적으로 분포시킬 수 있으며, 다. 금속 킬레이트제, CCM 및 대응 금속의 투여 시점을 조절함으로써 방출률을 제어할 수 있다.
100 : 약물 전달체 110 : 약물
120 : 금속이온 130 : 중합체리간드의 분산분절
140 : 중합체 200 : 금속 킬레이트제(metal chelator)

Claims (11)

  1. 적어도 약물 분자, 중합체 리간드 및 금속 코어를 포함하는 킬레이트 복합 교질입자; 및
    킬레이트 복합체교질입자의 금속 코어에 대응하는 금속 킬레이트제 또는 킬레이트 복합체 교질입자의 금속 코어와 동일한 금속 중 선택된 최소 1가지;
    의 투여로 구성되는 약물 방출 조작을 위한 제어 방출 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    Fe, Cu, Ni, In, Ca, Co, Cr, Gd, Al, Sn, Zn, W, Sc, Ti, Mn, As, Y, V, Mg, Be, La, Au, Ag, Cd, Hg, Pd, Re, Tc, Cs, Ir, Ga 중에서 상기 킬레이트 복합체 교질입자의 금속 코어를 선택하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    폴리(에틸렌글리콜), 폴리(아스파트산), 폴리(글루탐산), 폴리리신, 폴리(아크릴산), 키토산, 폴리에틸렌이민, 폴리(메타크릴산), 히알루론산, 콜라겐, 폴리(N-아이소프로필 아크릴아미드), 아밀로스, 셀룰로스, 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(젖산), 폴리(부틸렌 석시네이트), 폴리카프로락톤, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 인지질 중에서 상기 킬레이트 복합체 교질입자의 중합체 리간드를 선택하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    리포좀, 교질입자/고분자 교질입자 및 덴드리머 가운데 최소 1종을 선택해 상기 킬레이트 복합체 교질입자를 구성하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 킬레이트 복합체 교질입자의 약물은 아미포스틴, WR-1065, 독소루비신, 페메트렉시드, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 빈블라스틴, 에피루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 이포스파마이드, 게피티니브, 엘로티니브, 페니실린계 항생제, 클록사실린, 디클록사실린, 젠타마이신, 반코마이신, 시프로플록사신, 암포테리신, 퀴놀론계 항균제, 피페라진, 플루오르퀴놀론, 날리딕스산, 레보플록사신, 트로바플록사신, 오셀타미비어, 메트포민, 트라스투주마브, 이마티니브, 리툭시마브, 베바시주마브, 셀레콕시브, 에토돌락, 이부프로펜, 사이클로스포린, 모르핀, 에리스로포이에틴, 과립구 집락 자극 인자, 커큐민(에놀, 케토), 레스베라트롤, 피세이드, 글루타티온, 비타민 C, 아세틸시스테인, 카르니틴, 멜라토닌, 토코페롤류, 토코트리에놀류(비타민 E), 카로틴류, 유비퀴놀, 리포산, 폴리페놀류, 카테콜아민, 템포, 아사론, 아미노구아니딘, 토코페롤 모노글루코사이드, 글리시리진산, 에피카테친, 플라보노이드, 오리엔틴, 바이세닌, MPG (2-머캅토프로피오닐글리신), 메스나(2-머캅토에탄설폰산), 갈란타민, 인슐린, 이미페넴, 실라스타틴, 어타페넴, 메로페넴, 엔테카비어, 텔비부딘, 라파마이신, 라미부딘 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    킬레이트 복합체 교질입자의 금속 코어에 대응하는 금속 킬레이트제를 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산), DTPA(다이에틸렌트리아민펜타아세트산), NTA(니트릴로트라이아세트산), 디톡사민, 디페록사민, 디페리프론, 디페라시록스, 글루타티온, 금속 단백질, 페로킬(비스글리시네이트 킬레이트), 세룰로플라즈민, 페니실라민, 커프리존, 트리엔틴, 아세트산 아연, 다이머카프롤 가운데에서 선택하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    킬레이트 복합체 교질입자의 금속 코어와 동일한 금속을 상기 킬레이트 복합체 교질입자 투여 전 또는 후 5~180분 사이에 투여하는 것을 특징으로 하는 제어방출방법.
  8. 제1항에 있어서,
    킬레이트 복합체 교질입자의 금속 코어와 동일한 금속을 상기 킬레이트 복합체 교질입자 투여 전 또는 후 5-180분 사이에 투여하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    킬레이트 복합체 교질입자 투여 후 10분-12시간 이내에 대응 금속 킬레이트제를 투여하고 이어 해당 킬레이트 복합체 교질입자의 코어에 사용된 것과 동일한 금속을 투여함으로써 해당 약물 방출을 중단하거나 그 기간을 연장하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    금속 킬레이트제의 투여 경로를 경구 및 근육내 주사, 국소적, 흡입적, 설하 및 피하 주사, 경비, 직장, 안구 투여로 하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 방법.
  11. 철이온 및 포매(embedded) 약물을 포함하는 킬레이트 복합체 교질입자의 투여; 그리고
    상기 킬레이트 복합체 교질입자 투여 0.1-24시간 후의 디페록사민 투여로 구성되며,
    상기 약물은 아미포스틴, 반코마이신, 시프로플록사신, 독소루비신 또는 에피루비신인 킬레이트 복합체 교질입자을 이용한 제어 방출 방법.





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