KR20140106541A - 5-(3-아미노페닐)-5-알킬-5,6-디하이드로-2h-[1,4]옥사진-3-아민 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려진 베타-세크레타제의 억제제로서 신규 5-(3-아미노페닐)-5-알킬-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-아민 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이와 같은 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 베타-세크레타제가 관여하는 장애, 예를 들어 알츠하이머 질환(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매를 예방 및 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

5-(3-아미노페닐)-5-알킬-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-아민 유도체{5-(3-AMINOPHENYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES}
본 발명은 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려진 베타-세크레타제의 억제제로서 신규 5-(3-아미노페닐)-5-알킬-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-아민 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이와 같은 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 베타-세크레타제가 관여하는 장애, 예를 들어 알츠하이머 질환(AD), 경도 인지 장애, 노쇠(senility), 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매의 예방 및 치료를 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머 질환(AD)은 노화와 관련된 신경변성 질환이다. AD 환자는 인지 결핍 및 기억 상실뿐만 아니라 불안과 같은 행동상의 문제를 겪는다. AD에 걸린 사람들의 90% 초과는 이 장애의 산발성 형태를 가지며, 이러한 사례 중 10% 미만은 가족성 또는 유전성이다. 미국에서 65세의 사람 10명 중 약 1 명이 AD를 가지며, 85세의 사람들은 매 2명 중 1명이 AD에 걸린다. 초기 진단으로부터 평균 기대 수명은 7년 내지 10년이며, AD 환자는 매우 고비용의 노인 원호 생활 시설(assisted living facility)에서 또는 가족 구성원에 의해 광범위한 관리를 필요로 한다. 고령 인구수가 증가함에 따라, AD에 대한 의학적 관심이 증가하고 있다. AD에 현재 이용가능한 치료법은 단지 질환의 증상을 치료하는 것이며, 인지 특성을 개선하기 위해 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함할 뿐만 아니라, 이 병과 관련된 행동상의 문제를 제어하기 위해 항불안제 및 항정신병제도 포함한다.
AD 환자의 뇌에서 특징적인 병리학적 특성은 타우(tau) 단백질의 과인산화에 의해 생성되는 신경원섬유 농축체(neurofibillary tangle) 및 베타-아밀로이드 1-42(Abeta 1-42) 펩티드의 응집에 의해 형성되는 아밀로이드 플라크이다. Abeta 1-42는 올리고머를 형성한 다음, 원섬유를 형성하고, 궁극적으로는 아밀로이드 플라크를 형성한다. 올리고머 및 원섬유는 특히 신경독성인 것으로 여겨지며, AD와 관련된 대부분의 신경학적 손상을 일으킬 수 있다. Abeta 1-42의 형성을 예방하는 제제는 AD 치료용 질환 조절제(disease-modifying agent)가 될 잠재성을 갖는다. Abeta 1-42는 770개의 아미노산으로 구성된 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 생성된다. Abeta 1-42의 N-말단이 베타-세크레타제(BACE)에 의해 절단된 다음, 감마-세크레타제가 C-종결 말단을 절단한다. 감마-세크레타제는 Abeta 1-42 외에도 또한 주된 절단 생성물인 Abeta 1-40뿐만 아니라 Abeta 1-38 및 Abeta 1-43도 유리시킨다. 이러한 Abeta 형태들 또한 응집하여 올리고머 및 원섬유를 형성할 수 있다. 따라서, BACE의 억제제는 Abeta 1-42뿐만 아니라 Abeta 1-40, Abeta 1-38 및 Abeta 1-43의 형성도 예방할 것으로 예상될 것이며, AD 치료에서 잠재적인 치료제가 될 것이다.
WO 제2011/009943호(노바티스(Novartis))는 비치환 및 2-치환 옥사진 유도체들, 그리고 이것들의 신경 장애의 치료를 위한 BACE 억제제로서의 용도를 개시한다. WO 제2011/020806호(호프만-라로쉐(Hoffmann-LaRoche))는 BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 가지는 2,6-비치환 3-아미노-5-페닐-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진 유도체를 개시한다.
본 발명은 화학식 I의 5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 유도체, 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 부가 염에 관한 것이며,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 플루오로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
R1 및 R2는 2가 라디칼 =CF2를 형성하며;
R3은 수소, C1 - 3알킬, 사이클로프로필, 모노- 또는 폴리할로-C1 - 3알킬이고;
R4는 수소 또는 플루오로이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이되;
호모아릴은 페닐이거나, 또는 할로, 시아노, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 치환되는 페닐이고;
헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 것들은 각각 할로, 시아노, C1 - 3알킬, C2 - 3알키닐, C1 - 3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬옥시 및 C1-3알킬옥시C1 - 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 실례로는 약학적으로 허용가능한 담체 및 상기 기술한 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상기 기술한 화합물 중 임의의 것과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약학 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상기 기술한 화합물 중 임의의 것과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물을 제조하는 방법이 있다.
본 발명의 예시에는 치료를 필요로 하는 개체에게 상기 기술한 화합물 또는 약학 조성물 중 임의의 것의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 베타-세크레타제 효소에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 있다.
본 발명의 추가의 예시에는 베타-세크레타제 효소의 억제를 필요로 하는 개체에게 상기 기술한 화합물 또는 약학 조성물 중 임의의 것의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 베타-세크레타제 효소를 억제하는 방법이 있다.
본 발명의 일례는 치료를 필요로 하는 개체에게 상기 기술한 화합물 또는 약학 조성물 중 임의의 것의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애, 바람직하게는 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 예는 치료를 필요로 하는 개체에게서 (a) 알츠하이머 질환, (b) 경도 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 루이 소체 치매, (f) 다운 증후군, (g) 뇌졸중 관련 치매, (h) 파킨슨 질환 관련 치매 및 (i) 베타-아밀로이드 관련 치매를 치료하는데 있어서 사용하기 위한 상기 기술한 화합물 중 임의의 것이다.
본 발명은 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 베타-세크레타제 효소(베타-부위 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신 2로도 알려짐)의 억제제이며, 알츠하이머 질환(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 뇌졸중 관련 치매, 루이 소체 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 알츠하이머 질환, 경도 인지 장애 또는 치매, 더 바람직하게는 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 하나의 구체예에서,
R1은 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
R1 및 R2는 2가 라디칼 =CF2를 형성하며;
R3은 C1 - 3알킬, 사이클로프로필, 모노- 또는 폴리할로-C1 - 3알킬이고;
R4는 수소 또는 플루오로이며;
Ar은 헤테로아릴이되;
헤테로아릴은 피리딜 또는 피리미딜이되, 상기 것들은 각각 할로, 시아노, C1 - 3알킬, C2 - 3알키닐, C1 - 3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되고;
이의 부가 염 및 용매화물이다.
다른 구체예에서,
R1은 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 수소이거나; 또는
R1은 플루오로이고, R2는 트리플루오로메틸이거나; 또는
R1 및 R2는 2가 라디칼 =CF2를 형성하며;
R3은 메틸 또는 사이클로프로필이고;
R4는 수소 또는 플루오로이며;
Ar은 헤테로아릴이되;
헤테로아릴은 메톡시로 치환되는 피리딜 또는 피리미딜이고;
이의 부가 염 및 용매화물이다.
다른 구체예에서, R3으로 치환되는 탄소 원자는 R 배치를 가진다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은
(5R,6S)-5-사이클로프로필-6-플루오로-5-{3-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(5R,6R)-6-플루오로-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(5R)-6-(디플루오로메틸리덴)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(5R,6R*)-6-(디플루오로메틸)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(5R,6R)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(5R,6R)-5-[2-플루오로-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
(5R,6R)-6-플루오로-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피라진-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민; 및
(5R,6R)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피라진-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
으로부터 선택된다.
정의
“할로”는 플루오로, 클로로 및 브로모를 의미할 것이고; “C1 - 3알킬”은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 의미할 것이며; “C1 - 3알킬옥시”는 C1 - 3알킬이 앞서 정의된 바와 같은 에테르 라디칼을 의미할 것이고; “모노- 및 폴리할로C1 - 3알킬”은 앞서 정의된 바와 같은 할로 원자 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나, 또는 가능하다면 그 이상의 할로 원자로 치환되는, 앞서 정의된 바와 같은 C1 - 3알킬을 의미할 것이며; “모노- 및 폴리할로C1 - 3알킬옥시”는 모노- 및 폴리할로C1 - 3알킬이 앞서 정의된 바와 같은 에테르 라디칼을 의미할 것이고; “C3 - 6사이클로알킬”은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미할 것이며; “C3 - 6사이클로알칸디일”은 예를 들어 사이클로프로판디일, 사이클로부탄디일, 사이클로펜탄디일 및 사이클로헥산디일과 같은 2가 라디칼을 의미할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “개체(subject)”는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 이들의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 다른 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 사람에게서 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “조성물”은 명시된 양의 명시된 성분들을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
이상 및 이하에서, 용어 “화학식 I의 화합물”은 이의 부가 염, 용매화물 및 입체이성체를 포함하는 것으로 의미된다.
이상 또는 이하에서, 용어 “입체이성체” 또는 “입체화학적으로 이성체인 형태”는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성체로서 또는 둘 이상의 입체이성체의 혼합물로서 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.
거울상이성체는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상이성체의 1:1 혼합물이 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체이성체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상이성체가 아닌 입체이성체이며, 즉 이들은 거울상으로서 관련되어 있지 않다. 만일 화합물이 이중 결합을 포함하면, 치환기들은 E 또는 Z 배치일 수 있다. 만일 화합물이 2치환된 사이클로알킬기를 포함하면, 치환기들은 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다. 그러므로, 본 발명은 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
절대 배치는 칸-인골드-프렐로그 체계(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배치는 R 또는 S에 의해 명시된다. 절대 배치가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체이성체가 정해질 때, 이는 상기 입체이성체에 기타 다른 이성체가 실질적으로 없음을, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만으로 회합되어 있음을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 본 화합물에 (S) 이성체가 실절직으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 본 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 본 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 호변이성체와 동적 평형 상태로 공존한다.
Figure pct00002
의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 “약학적으로 허용가능한 염”을 말한다. 그러나, 기타 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티(acidic moiety)를 가질 경우, 이의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적당한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산 및 운데실렌산을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌-디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 명칭은 어드밴스드 케미컬 디벨롭먼트 인코포레이션(Advanced Chemical Development, Inc.)의 소프트웨어(ACD/네임 프로덕트 버전 10.01; Build 15494, 2006년 12월 1일)를 사용하는 화학 초록 서비스(Chemical Abstracts Service, CAS)에 의해 동의된 명명 규칙에 따르거나, 또는 어드밴스드 케미컬 디벨롭먼트 인코포레이션의 소프트웨어(ACD/네임 프로덕트 버전 10.01.0.14105, 2006년 10월)를 사용하는 국제 순정 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)에 의해 동의된 명명 규칙에 따라서 생성되었다. 호변이성체 형태의 경우에는, 특정 구조의 나타낸 호변이성체 형태의 명칭이 생성되었다. 나타내지 않은 기타 다른 호변이성체 형태도 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화합물들의 제조
실험 절차 1
화학식 I에 따른 최종 화합물은 반응식 1에 따라서 화학식 II의 중간체 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 이 경우 상기 반응은 열적 조건(예를 들어, 반응 혼합물을 100℃에서, 예를 들어 16시간 동안 가열함) 하에서, 적당한 산, 예를 들어 H2SO4 또는 HCl의 존재 하, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 이소프로판올 또는 1,4-디옥산 중에서 실행된다. 이러한 전환은 또한 열적 조건(예를 들어, 반응 혼합물을 160℃ 극초단파 조사 하에서 반응이 종료될 때까지, 예를 들어 1시간 반응 혼합물을 가열함) 하에서, 적당한 염기, 예를 들어 수성 K3PO4, Na2CO3 또는 Cs2CO3, 그리고 적당한 리간드, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센[CAS 12150-46-8]의 존재 하에서, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, 에탄올 또는 불활성 용매들의 혼합물 중에서, Pd-착물 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)[CAS 51364-51-3]의 존재 하에 실행될 수 있다. 반응식 1에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되고, W는 할로이다.
[반응식 1]
Figure pct00003
실험 절차 2
R3이 디플루오로메틸이고, R4가 수소인, 화학식 I-b에 따른 최종 화합물은 반응식 2에 따라서 화학식 I-a의 중간체 화합물을 촉매 수소 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 전환은 적당한 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐, 적당한 촉매 독소, 예를 들어 티오펜의 존재 하에, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 아세트산에틸 중에서, 화학식 I-a의 중간체 화합물을 수소로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이 혼합물은 적당한 온도, 통상적으로 실온 및 적당한 압력, 예를 들어 대기압에서, 예를 들어 16시간 동안 수소 대기 하에서 교반된다. 반응식 2에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 2]
Figure pct00004
실험 절차 3
화학식 II-a 및 화학식 II-b의 중간체 화합물들은 일반적으로 이하 반응식 3에 나타낸 반응 단계들에 따라서 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00005
A: 티오아미드를 아미딘으로 전환
B: 아미드를 티오아미드로 전환(가황 과정)
C: 고리화
D: 부흐발트-하트비그형 커플링(W가 할로인 경우)
E: 니트로를 아미노로 환원(R6이 H인 경우)
F: 브로모를 아민으로 전환(R6이 H인 경우)
상기 반응식에서 아미딘 유도체는, 편리하게 당업계에 공지된 티오아미드를 아미딘으로 전환하는 절차(반응 단계 A)에 따라서 해당 티오아미드 유도체로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은, 편리하게 열적 조건(예를 들어, 반응 혼합물을 60℃에서, 예를 들어 6시간 동안 가열함) 하에서, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 물 또는 메탄올 등 중에서, 상기 티오아미드를 암모니아 공급원, 예를 들어 염화암모늄 또는 수성 암모니아로 처리함으로써 수행될 수 있다.
대안적으로 상기 반응식 3에서 R6이 수소인 화학식 II-a의 중간체 화합물은, 구리 촉매화형 커플링 절차(반응 단계 F)를 통하여 화학식 II-b의 해당 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 커플링은, 열적 조건(예를 들어, 반응 혼합물을 110℃에서, 반응이 종료될 때까지, 예를 들어 1시간 동안 가열함) 하에서, 적당한 염기의 혼합물, 예를 들어 디메틸에틸렌디아민 및 Na2CO3의 혼합물, 그리고 구리 촉매, 예를 들어 CuI의 존재 하, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 DMSO 중에서, 화학식 II-b의 중간체 화합물을 아지드화나트륨으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 3에서 티오아미드 유도체는 당업계에 공지된 가황 절차(반응 단계 B)에 따라서 아미드 유도체로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은 편리하게 열적 조건(예를 들어, 반응 혼합물을 50℃에서, 예를 들어 50분 동안 가열함) 하에서, 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 등 중에서, 상기 아미드를 가황제, 예를 들어 5황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드[로슨(Lawesson) 시약, CAS 19172-47-5]로 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 3에서 아미드 유도체는 당업계에 공지된 고리화 절차(반응 단계 C)에 따라서 화학식 VIII의 베타-아미노알코올 유도체 및 화학식 VII의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 고리화는 편리하게 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 25℃에서 30분 내지 100시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 동안 염기, 예를 들어 tert-부톡시화칼륨, 또는 염기의 혼합물, 예를 들어 tert-부톡시화칼륨/N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 등 중에서, 상기 베타-아미노알코올을 화학식 VII의 중간체 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다.
추가적으로, 상기 반응식 3에서 화학식 IV-a 및 화학식 VI-a의 중간체 화합물들은, 당업계에 공지된 부흐발트-하트비그형 커플링 절차(반응 단계 D)에 따라서 화학식 IV-b 및 화학식 VI-b의 해당 중간체 화합물들로부터 제조될 수 있다. 상기 커플링은 열적 조건(예를 들어, 반응 혼합물을 80℃에서, 예를 들어 20시간 동안 가열하거나, 또는 예를 들어 반응 혼합물을 130℃에서, 예를 들어 10분 동안 극초단파 조사 하에서 가열함) 하에서, 적당한 염기, 예를 들어 수성 K3PO4 또는 Cs2CO3, Pd-착물 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)[CAS 72287-26-4] 또는 트랜스-비스(디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트[DAPCy, CAS 628339-96-8]의 존재 하에, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 불활성 용매들의 혼합물, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄/물/에탄올 중에서, 화학식 IV-b 및 VI-b의 중간체 화합물들을 화학식 V의 중간체 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다.
추가적으로, 상기 반응식 3에서 R6이 H인 화학식 IV-a 및 VI-a의 중간체 화합물들은 당업계에 공지된 니트로를 아미노로 환원하는 절차(반응 단계 E)에 따라서 화학식 IV-c 및 VI-c의 해당 중간체 화합물들로부터 제조될 수 있다. 상기 환원은 편리하게 당업계에 공지된 촉매 수소 처리 절차에 따라서 수행될 수 있다. 예를 들어 상기 환원은 수소 대기 하, 적절한 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐, 탄소상 백금, 레이니(Raney)-니켈 등과 같은 촉매의 존재 하에서, 반응물들을 교반함으로써 수행될 수 있다. 적당한 용매로서는, 예를 들어 물, 알칸올(예를 들어, 메탄올 에탄올 등), 에스테르(예를 들어, 아세트산에틸 등)가 있다. 상기 환원 반응의 속도를 향상시키기 위해서, 반응 혼합물의 온도 및/또는 압력을 증가시키는 것이 유리할 수 있다. 반응물 중 임의의 작용기들과 반응 생성물들의 원치않는 추가의 수소 처리 과정은 촉매 독소, 예를 들어 티오펜 등을 반응 혼합물에 첨가함으로써 방지될 수 있다.
화학식 VII, 화학식 VIII-a, 화학식 VIII-b 및 화학식 VIII-c의 중간체 화합물들은 일반적으로 당업계에 공지된 스트렉커(Strecker)형 절차(문헌에 기재되어 있음) 후 시아노기의 표준 화학 변형에 따라서 제조될 수 있다.
실험 절차 4
화학식 IX-a, 화학식 IX-b 및 화학식 IX-c의 중간체 화합물들은, 일반적으로 이하 반응식 4에 나타낸 반응 단계들에 따라서 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00006
G: 플루오르화
H: 염소화
I: 트리플루오로메틸화
J: 환원
K: 고리화
상기 반응식 4에서, 화학식 IX-a 및 화학식 IX-b의 중간체 화합물들은 당업계에 공지된 플루오르화 절차(반응 단계 G)에 따라서 화학식 X-a 및 화학식 X-b의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중, 플루오르화제, 예를 들어 3플루오르화디에틸아미노황(DAST)의 존재 하에서, 화학식 X-a 및 화학식 X-b의 중간체 화합물들을 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물은 적당한 온도, 예를 들어 0℃에서 반응이 종료되는데 필요한 시간, 예를 들어 20분 내지 40분 동안 교반된다.
상기 반응식 4에서 화학식 IX-c의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 염소화 절차(반응 단계 H)에 따라서 화학식 X-a의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중, 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에서, 화학식 X-a의 중간체 화합물을 적당한 염소화제, 예를 들어 염화티오닐로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 적당한 온도, 예를 들어 0℃에서, 반응이 종료되는데 필요한 시간, 예를 들어 30분 내지 60분 동안 교반된다.
상기 반응식 4의 화학식 X-a의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 트리플루오로메틸화 절차(반응 단계 I)에 따라서 화학식 XI의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서, 플루오르화 테트라부틸 암모늄(TBAF)의 존재 하에 화학식 XI의 중간체 화합물을 트리플루오로메틸화제, 예를 들어 (트리플루오로메틸)트리메틸 실란으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 적당한 온도, 예를 들어 실온에서 반응이 종료되는데 필요한 시간, 예를 들어 2시간 동안 교반된다.
상기 반응식 4에서, 화학식 X-b의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 환원 절차(반응 단계 J)에 따라서 화학식 XI의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서, 화학식 XI의 중간체 화합물을 환원제, 예를 들어 수소화디이소부틸알루미늄으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 적당한 온도, 통상적으로 -78℃ 내지 실온에서, 반응이 종료되는데 필요한 시간, 예를 들어 2시간 동안 교반된다.
상기 반응식 4에서 화학식 XI의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 2단계 고리화 절차(반응 단계 K)에 따라서 화학식 XII의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은 우선 염기, 예를 들어 NaOH의 존재 하에 적당한 불활성 용매의 혼합물, 예를 들어 물과 1,4-디옥산의 혼합물 또는 물과 THF의 혼합물 중에서 화학식 XII의 중간체 화합물을 화학식 VII의 중간체 화합물, 예를 들어 염화 클로로아세틸로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물의 pH는 적당한 염기, 예를 들어 NaOH를 첨가함으로써 적당한 pH 값, 예를 들어 10~11로 조정된다. 상기 반응 혼합물은 적당한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 25℃에서 반응이 종료되는데 필요한 시간, 예를 들어 1시간 내지 4시간 동안 교반된다. 이후, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 DMF 중에서, 적당한 염기, 예를 들어 K2CO3, Cs2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 NaHCO3을 첨가함으로써, 수득한 미정제 잔류물은 고리화되어 중간체(XI)를 제공할 수 있다. 반응 혼합물은 열적 조건(예를 들어, 반응 혼합물을 25℃ 내지 80℃에서 2시간 내지 24시간 동안 가열하거나 또는 예를 들어 반응 혼합물을 140℃에서 15분 내지 30분 동안 극초단파 조사 하에서 가열함) 하에서 교반된다. 이러한 전환은 또한 적당한 온도, 통상적으로는 40℃ 내지 110℃에서, 예를 들어 24시간 내지 48시간의 일정 기간 동안, 적당한 반응 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 염기의 부재 하에서 실행될 수도 있다.
실험 절차 5
화학식 XIII 및 XIV의 중간체 화합물들은, 일반적으로 당업계에 공지된 환원적 탈할로겐화 절차(반응 단계 L)에 따라서 화학식 IX-c의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 전환은 반응이 종료되는데 필요한 시간, 예를 들어 1시간 내지 16시간 동안, 적당한 온도, 통상적으로 실온 내지 80℃에서, 적당한 용매, 예를 들어 아세트산 중에서, 적당한 아연 시약, 예를 들어 아연 분말 또는 아연-구리 결합물로 화학식 IX-c의 중간체를 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 전환은 반응 조건과 반응물들에 따라서 상이한 비율로 화학식 XIII 및 화학식 XIV의 중간체 화합물의 혼합물을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00007
약학 조성물
본 발명은 또한 베타-세크레타제의 억제가 유익한 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 I에 따른 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분은 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그것을 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 기타 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 제약 분야에서 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서의 염기 형태 또는 부가 염 형태의 특정 화합물의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물 형태로 배합하는데, 이때 상기 담체는 투여에 요구되는 제조물의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게, 이들 약학 조성물은 바람직하게 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여에 적당하거나, 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 적당한 단일 투약형이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약형으로 제조시, 통상의 약학적 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있는데, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서제 및 용액과 같은 경구 액체 제조물의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이거나, 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체이다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에 고체 약학적 담체가 확실히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 멸균수를 적어도 아주 많이 포함하겠지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 기타 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하는데, 이때 이들은 선택적으로 작은 비율의 임의의 성질의 적당한 첨가제와 배합되며, 이 첨가제는 피부에 대해 어떠한 상당한 해로운 효과도 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예컨대 경피 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.
상기 언급된 약학 조성물을 투여 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 투약 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 투약 단위 형태는 단일 투약형으로서 적당한 물리적 개별 단위를 말하는데, 이때 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 회합하여 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이와 같은 투약 단위 형태의 예는 정제(스코링 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 차 스푼으로 하나의 양(teaspoonful), 테이블 스푼으로 하나의 양(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중 회분(segregated multiple)이다.
투여의 정확한 투약 및 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 범위 및 일반적인 신체적 상태뿐만 아니라 개인이 취하고 있을 수 있는 기타 다른 투약물에 좌우되며, 이는 당업자에게 익히 공지된 바와 같다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 개체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 약학 조성물은 0.05중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 더 바람직하게는 0.1중량% 내지 50중량%의 활성 성분, 및 1중량% 내지 99.95중량%, 바람직하게는 30중량% 내지 99.9중량%, 더 바람직하게는 50중량% 내지 99.9중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게 경구 투여된다. 투여의 정확한 투약 및 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 범위 및 일반적인 신체적 상태뿐만 아니라 개인이 취하고 있을 수 있는 기타 다른 투약물에 좌우되며, 이는 당업자에게 익히 공지된 바와 같다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 개체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
단일 투약형을 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유류 종 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적 지침으로서 본 발명의 화합물에 적당한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게 0.1mg 내지 약 1000mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1mg 내지 약 500mg이다. 더 바람직한 단위 용량은 1mg 내지 약 300mg이다. 훨씬 더 바람직한 단위 용량은 1mg 내지 약 100mg이다. 이와 같은 단위 용량은 70kg 성인에 대한 총 투약량이 투여당 개체의 체중 1kg당 0.001mg 내지 약 15mg의 범위에 있도록 일일 1회 초과, 예를 들어 일일 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 일일 1회 또는 2회로 투여될 수 있다. 바람직한 투약량은 투여당 개체의 체중 1kg당 0.01mg 내지 약 1.5mg이며, 이와 같은 요법은 수 주 또는 수 개월, 그리고 일부 경우에는 수 년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준이 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료될 개인의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시기 및 경로; 배설률; 이전에 투여해 온 기타 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임을 이해할 것이며, 이는 당업자가 잘 이해하고 있는 바와 같다.
통상적인 투약량은 1일 1회, 또는 1일 다수회로 복용되는 1㎎ 내지 약 100㎎ 정제 또는 1㎎ 내지 약 300㎎ 정제 1개이거나, 또는 1일 1회 복용되는 지속적으로 방출하는 캡슐 또는 정제일 수 있으며, 이는 활성 성분을 비교적 다량으로 함유할 수 있다. 상기 지속적으로 방출하는 효과는 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 재료, 삼투압에 의해서 서서히 방출하는 캡슐, 또는 기타 다른 임의의 공지된 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자에게 명백할 바와 같이 일부 경우에는 이들 범위 밖의 투약량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과의 연관하에 치료법을 시작, 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알 것임을 주목한다.
상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 있어서, 당업자는, 각각의 경우에 사용되기에 바람직한 화합물들이 상기 바람직한 것으로 언급된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트에 대하여 훨씬 더 바람직한 화합물로서 이하 비제한적인 실시예들에 제공된 화합물들이 있다.
실험 부분
이하, 용어 “m.p.”는 융점을 의미하고, “aq.”는 수성을 의미하며, “r.m.”은 반응 혼합물을 의미하고, “r.t.”는 실온을 의미하며, ‘DIPEA’는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고, “DIPE”는 디이소프로필에테르를 의미하며, ‘THF’는 테트라하이드로푸란을 의미하고, ‘DMF’는 디메틸포름아미드를 의미하며, ‘DCM’은 디클로로메탄을 의미하고, “EtOH” 는 에탄올을 의미하며, ‘EtOAc’는 에틸아세테이트를 의미하고, “AcOH”는 아세트산을 의미하며, “iPrOH” 는 이소프로판올을 의미하고, “iPrNH2”는 이소프로필아민을 의미하며, “MeCN”은 아세토니트릴을 의미하고, “MeOH” 는 메탄올을 의미하며, “Pd(OAc)2”는 팔라듐(II) 디아세테이트를 의미하고, “rac”는 라세미체를 의미하며, ‘sat.’는 포화되었음을 의미하고, ‘SFC’는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, ‘SFC-MS’는 초임계 유체 크로마토그래피/질량 분광 분석법을 의미하고, “LC-MS”는 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석법을 의미하며, “GCMS”는 기체 크로마토그래피/질량 분광 분석법을 의미하고, “HPLC”는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, “RP”는 역상을 의미하고, “UPLC”는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, “Rt”는 체류 시간(분)을 의미하고, “[M+H]+”는 화합물의 유리 염기의 양자화 질량을 의미하며, “DAST”는 삼플루오르화 디에틸아미노황을 의미하고, “DMTMM”은 염화 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄을 의미하며, “HATU”는 헥사플루오로인산 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄을 의미하고, “잔트포스(Xantphos)”는 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]을 의미하며, “TBAT”는 테트라부틸 암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트를 의미하고, “TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미하며, “Et2O”는 디에틸에테르를 의미하고, “DMSO” 는 디메틸설폭시드를 의미하며, “MeCN” 은 아세토니트릴을 의미한다.
핵심 중간체뿐만 아니라 일부 최종 화합물의 경우, 키랄 중심의 절대 배치(R 및/또는 S로 표시됨)는 공지의 배치의 샘플과의 비교를 통해, 또는 절대 배치의 결정에 적당한 분석 기술, 예를 들어 VCD(vibrational circular dichroism, 진동 선회 이색성) 또는 X선 결정학의 사용을 통해 확립하였다. 키랄 중심에서의 절대 배치가 미지 상태일 때, 이는 임의대로 R*로 지정한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1 의 제조.
Figure pct00008
이소프로폭시화티타늄(IV)(202㎖, 658mmol)을, n-헵탄(740㎖) 중 아세트산 에틸 2-(3-브로모-페닐)-2-옥소[(CAS 62123-80-2), 80g, 329mmol] 및 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(47.9g, 395mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 규조토 패드 상에서 여과하고, n-헵탄으로 헹구었다. 유기층을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액: n-헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 1(91g, 수율 = 74%)을 수득하였다.
실시예 A2
중간체 2 의 제조.
Figure pct00009
-40℃에서 브롬화사이클로프로필마그네슘(1M, 300㎖, 300mmol)을 DCM(1500㎖) 중 중간체 1(91g, 243mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가한 후 물을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜, 중간체 2(100g, 수율 = 99%)를 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A3
중간체 3 의 제조.
Figure pct00010
1M NaOH 수용액(750㎖, 750mmol)을 MeOH(400㎖) 중 미정제 중간체 2(100g, 240mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 1M HCl 수용액(750㎖)을 첨가함으로써 중화한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DIPE/MeCN으로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과로 걸러내었으며, 진공 중에서 건조하여, 중간체 3(37g, 수율 = 41%)을 수득하였다. α D : +37.59°(589㎚, c 0.564 w/v%, MeOH, 20℃). 절대 배치는 X선 회절에 의해 결정되었다.
실시예 A4
중간체 4 의 제조.
Figure pct00011
중간체 3(37g, 99mmol)을 디옥산(74㎖) 및 1,4-디옥산(75㎖) 중 4M HCl 용액 중에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액에 DIPE를 첨가하고, 침전물을 여과로 걸러내었으며, 진공 중에서 건조하여, 중간체 4(28g, 수율 = 92%)를 수득하였다.
α D : -68.89°(589㎚, c 0.646 w/v%, MeOH, 20℃)
실시예 A5
중간체 5 의 제조.
Figure pct00012
1M NaOH 수용액(182.6㎖, 182.6mmol)을 중간체 4(28g, 91.3mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에, THF(280㎖) 중 염화클로로아세틸(21.8㎖, 274mmol) 용액을 1시간에 걸쳐 15℃에서 적가하였으며, 이와 동시에 NaOH 25% 수용액을 첨가하여 pH를 약 10 내지 11로 유지하였다. 반응이 종료된 후, 진한 HCl 수용액을 pH가 2가 될 때까지 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 부분적으로 진공 중에서 농축하고, 생성된 침전물을 여과로 걸러내었으며, DIPE로 세정하고, 진공 중에서 건조하여, 중간체 5(26g, 수율 = 82%)를 제공하였다. α D : -6.49°(589㎚, c 0.5855 w/v%, MeOH, 20℃)
실시예 A6
중간체 6 의 제조.
Figure pct00013
중간체 5(0.7g, 2.02mmol) 및 NaHCO3(0.34g, 4.04mmol)를 DMF(17㎖) 중에 용해하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 부분적으로 감압 하에서 농축하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 규조토 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: n-헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 6(0.54g, 수율 = 86%)을 수득하였다.
α D : -15.68°(589㎚, c 0.37 w/v%, MeOH, 20℃)
실시예 A7
중간체 7 의 제조.
Figure pct00014
THF(55㎖) 중 중간체 6(4.2g, 13.54mmol)의 용액에 TBAT(0.73g, 1.35mmol)를 첨가하였다. 그 다음, (트리플루오로메틸)트리메틸 실란(4.0㎖, 27mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 NaCl로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였으며, 유기상을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액: DCM/EtOAc 100/0에서 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 시스 및 트랜스 이성체들의 혼합물로서 중간체 7(3g, 수율 = 58%)을 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A8
중간체 8 의 제조.
Figure pct00015
중간체 7(3g, 7.9mmol)을 DCM(20㎖) 중에 용해하고, DAST(1.16㎖, 9.5mmol)를 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조(MgSO4)하고, 여과하였으며, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: n-헵탄/EtOAc 100/0에서 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 시스 및 트랜스 이성체들의 혼합물로서 중간체 8(2g, 수율 = 66%)을 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A9
중간체 9 의 제조.
Figure pct00016
실온에서 P2S5(1.16g, 5.23mmol)를 THF(43㎖) 중 중간체 8(2g, 5.23mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과로 걸러내었으며, 유기 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: n-헵탄/DCM 80/100에서 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 증발시켜, 시스 및 트랜스 이성체들의 혼합물로서 중간체 9(1.6g, 수율 = 77%)를 수득하였다.
실시예 A10
중간체 10 및 중간체 11 의 제조.
Figure pct00017
중간체 9(4.2g, 10.55mmol)를 MeOH(16㎖) 중 7N 암모니아 및 NH4OH 수용액(40㎖)의 혼합물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 극초단파 조사 하에서 1시간 동안 140℃에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해하였으며, 건조하고(MgSO4), 여과하였으며, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: n-헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 10(2.44g, 수율 = 61%) 및 중간체 11(0.7g, 수율 = 17%)을 수득하였다.
실시예 A11
중간체 12 의 제조.
Figure pct00018
중간체 10(2.44g, 6.4mmol)을, DMSO(92㎖) 중 NaN3(1.04g, 16mmol), CuI(1.52g, 8.0mmol) 및 Na2CO3(1.357g, 12.8mmol)과 합하고, 반응물을 탈기시켰다. 이후, N, N' -디메틸에틸렌디아민(1.2㎖, 11.2mmol)을 첨가하고, 반응이 종료될 때까지 약 6시간 이 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM에 부었다. 수산화암모늄(물 중 28%)을 첨가하고, 유기층을 분리하였으며, 수산화암모늄 용액으로 3회 세정하였다. 그 다음, 유기층을 건조하고(Mg2SO4), 여과하였으며, 진공 중에서 농축하여, 중간체 12(2g, 수율 = 98%)를 수득하였다.
실시예 A12
중간체 13 의 제조.
Figure pct00019
시안화 트리메틸실릴(30.7㎖, 230mmol)을, NH3/MeOH(150㎖) 중 NH4Cl(18.5g, 345mmol) 및 5-브로모-2-플루오로아세토페논(25g, 115mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(80㎖) 중에서 취하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 중에서 증발시켜서, 중간체 13(27.9g, 정량적 수율)을 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A13
중간체 14 의 제조.
Figure pct00020
중간체 13(27g, 111mmol)을 HCl(H2O 중 37%)(130㎖) 및 아세트산(130㎖) 중에 용해하고, 이 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 상기 수성 층을 NaOH 수용액(25%)을 사용하여 pH 7로 염기성화하였다. 수성 층을 부분적으로 진공 중에서 농축하였다. 상기 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 침전물을 여과로 걸러낸 후, 물로 세정한 다음, 다시 Et2O로 세정하고, 진공 중에서 건조하여, 백색 고체인 중간체 14(18g, 수율 = 62%)를 수득하였다.
실시예 A14
중간체 15 의 제조.
Figure pct00021
메탄올(330㎖) 중 H2SO4 10% 용액 중에서 중간체 14(15g, 57.2mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 물을 첨가하고, 이 용액을 포화 NHCO3 수용액을 사용하여 pH 8로 염기성화하였다. 그 다음, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축하여, 중간체 15(15g, 수율 = 95%)를 수득하였다.
실시예 A15
중간체 16 의 제조.
Figure pct00022
(키랄팩(Chiralpak)® 다이셀 AD 30×250㎜) 이동상(CO2, MeOH, 0.2% iPrNH2 포함) 상 예비 SFC에 의하여 중간체 15(10g)를 해당 거울상이성체들로 분리하여, 중간체 16(4.2g, 수율 = 42%)을 수득하였다.
αD: -10.1°(365㎚, c 0.762 w/v %, MeOH, 20℃).
실시예 A16
중간체 17 의 제조.
Figure pct00023
THF(150㎖)를 NaOH(H2O 중 1M, 360㎖) 중 중간체 16(40g, 145mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 백색 고체인 중간체 17(42g)을 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 반응 단계에서 사용하였다.
실시예 A17
중간체 18 의 제조.
Figure pct00024
H2O(150㎖) 중 중간체 17(41.3g, 145mmol)의 냉각 용액에 1,4-디옥산(75㎖) 중 염화 클로로아세틸(24㎖, 304.5mmol) 용액을 적가하였다. 이와 동시에, NaOH(H2O 중 5M, 29㎖)를 첨가하여 pH를 10~11로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다. 그 다음, 수성층을 HCl(H2O 중 6M)을 사용하여 pH 2가 될 때까지 산성화하였다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하고, H2O로 세정하였으며, 건조하여, 중간체 18(42g, 수율 = 86%)을 수득하였다.
실시예 A18
중간체 19 의 제조.
Figure pct00025
중간체 18(42g, 124mmol) 및 NaHCO3(20.8g, 248mmol)를 DMF(1000㎖) 중에 용해하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 부분적으로 감압 하에서 농축하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 규조토 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: MeOH/DCM 0/100에서 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 19(36g, 수율 = 96%)를 수득하였다.
실시예 A19
중간체 20 의 제조.
Figure pct00026
N2 대기 하에서 THF(105㎖) 중 중간체 19(10g, 21.5mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음, 수소화디이소부틸알루미늄(43㎖, 43mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여, 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 서서히 첨가하여 급랭시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층들을 분리하였으며, 건조하고(Na2SO4), 여과하였으며, 용매를 진공 중에서 증발시켜, 중간체 20(6.6g, 정량적 수율, 부분입체이성체의 80/20 혼합물)을 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 반응 단계에서 사용하였다.
실시예 A20
중간체 21 의 제조.
Figure pct00027
중간체 20(6.3g, 20.7mmol)을 DCM(84㎖) 중에 용해하고 이 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, DAST(3㎖, 24.9mmol)를 적가하였다. 0℃에서 20분 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DIPE에 현탁하고, 여과로 걸러내었으며, 진공 하 60℃에서 건조하여, 중간체 21(4.2g, 수율 = 66%, 부분입체이성체의 80/20 혼합물)을 수득하였다.
실시예 A21
중간체 22 의 제조.
Figure pct00028
실시예 A9에 기술된 바와 동일한 접근법에 따라서 중간체 22를 합성하였다. 중간체 21(4.2g, 13.7mmol)로부터 출발하여, 중간체 22(3g, 수율 = 68%, 부분입체이성체들의 60/40 혼합물)를 얻었다.
실시예 A22
중간체 23 및 중간체 24 의 제조.
Figure pct00029
중간체 22(6g, 18.6mmol)를 MeOH(300㎖) 중 7N 암모니아 중에 용해하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, MeOH 중 7N 암모니아(300㎖)를 추가로 첨가하였으며, 이 혼합물을 60℃에서 18시간 더 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 23(3.7g, 수율 = 65%) 및 중간체 24(0.6g, 수율 = 11%)를 수득하였다.
실시예 A23
중간체 25 의 제조.
Figure pct00030
중간체 23(1.6g, 5.24mmol)을 DMSO(75㎖) 중 NaN3(0.85g, 13mmol), CuI(1.25g, 6.5mmol) 및 Na2CO3(1.1g, 10.5mmol)와 합하고, 반응물을 탈기시켰다. 이후, N, N' -디메틸에틸렌디아민(1㎖, 9.1mmol)을 첨가하고, 반응이 종료될 때까지 약 4시간 이 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM에 부었다. 수산화암모늄(물 중 28%)을 첨가하고, 유기층을 분리하였으며, 수산화암모늄으로 3회 세정하였다. 그 다음, 유기층을 건조하고(Mg2SO4), 여과하였으며, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 25(0.3g, 수율 = 24%)를 수득하였다.
실시예 A24
중간체 26 의 제조.
Figure pct00031
THF(117㎖) 중 중간체 19(11.6g, 38.5mmol)의 용액에 TBAT(2.08g, 3.85mmol)를 첨가하였다. 그 다음, (트리플루오로메틸)트리메틸 실란(12.5㎖, 84.6mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 NaCl로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 중에서 농축하여, 시스 및 트랜스 이성체들의 혼합물로서 중간체 26(14g, 수율 = 98%)을 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A25
중간체 27 의 제조.
Figure pct00032
중간체 26(14g, 37.6mmol)을 DCM(600㎖) 중에 용해하고, 0℃로 냉각한 다음, 염화 티오닐(11.2㎖, 150mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 피리딘(18.2㎖, 225.7mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 1N HCl 수용액으로 가수 분해한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층들을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 2/98)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 27(6g, 수율 = 41%, 부분입체이성체들의 혼합물)을 수득하였다.
실시예 A26
중간체 28 의 제조.
Figure pct00033
중간체 27(7g, 17.9mmol) 및 아연-구리 결합물(8.55g, 66.3mmol)을 아세트산(420㎖) 중에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세정하였으며, 진공 중에서 농축하였다. 수산화암모늄 용액(물 중 28%) 및 DCM을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 중에서 증발시켜, 백색 분말인 중간체 28(6g, 수율 = 99%)을 수득하였다.
실시예 A27
중간체 29 의 제조.
Figure pct00034
P2S5(5.95g, 26.8mmol)를 실온에서 THF(145㎖) 중 중간체 28(6g, 17.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과로 걸러내었으며, 유기 용매를 진공 중에서 증발시켜, 중간체 29(5.9g)를 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A28
중간체 30 의 제조.
Figure pct00035
실시예 A22에 기술된 바와 동일한 접근법에 따라서 중간체 30을 합성하였다. 중간체 29(5.9g, 16.8mmol)로부터 출발하여, 중간체 30(4.04g, 수율 = 72%)을 얻었다.
실시예 A29
중간체 31 의 제조.
Figure pct00036
실시예 A23에 기술된 바와 동일한 접근법에 따라서 중간체 31을 합성하였다. 중간체 30(3.6g, 10.7mmol)으로부터 출발하여, 중간체 31(1.52g, 수율 = 52%)을 얻었다.
실시예 A30
중간체 32 의 제조.
Figure pct00037
아세트산(136㎖) 중 중간체 27(3g, 7.68mmol)의 용액에 아연(1.26g, 19.2mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 고온에서 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해하고, 수산화암모늄 용액으로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 용매를 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 3/97)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 32(2.7g, 수율 = 99%)를 수득하였다.
실시예 A31
중간체 33 의 제조.
Figure pct00038
로슨 시약(6.82g, 16.85mmol)을 실온에서 THF(68㎖) 중에 용해된 중간체 32(6g, 16.85mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과로 걸러내었으며, 유기 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액:헵탄/DCM 100/0에서 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 오일인 중간체 33(6g, 수율 = 96%)을 수득하였다.
실시예 A32
중간체 34 및 중간체 35 의 제조.
Figure pct00039
중간체 33(6g, 16.1mmol)을 MeOH(97㎖) 중 7N 암모니아에 용해하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액 0/100에서 2/98)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체 34(3.4g, 수율 = 59%) 및 중간체 35(0.75g, 수율 = 13%)를 수득하였다.
실시예 A33
중간체 36 의 제조.
Figure pct00040
중간체 34(3.4g, 9.6mmol)를 DMSO(137㎖) 중 NaN3(1.56g, 24mmol), CuI(2.28g, 12mmol) 및 Na2CO3(2.03g, 19.1mmol)와 합하고, 반응물을 탈기시켰다. 그 다음, N, N' -디메틸에틸렌디아민(1.8㎖, 16.8mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 110℃에서 반응이 종료될 때까지 약 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과로 걸러내고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 여과물에 물과 EtOAc를 첨가하고, HCl(H2O중 1M)을 첨가하여 이 혼합물을 산성화하였다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 세정하였다. 그 다음, 상기 수층을 암모니아 수용액으로 염기성화하고, 다시 EtOAc로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조하고(Na2SO4), 여과하였으며, 진공 중에서 농축하여, 중간체 36(2.5g, 수율 = 90%)을 수득하였다.
α D : -94.91°(0589㎚, c 0.393 w/v %, MeOH, 20℃).
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1 , 즉 (5R,6S)-5- 사이클로프로필 -6- 플루오로 -5-{3-[(3- 메톡시피리딘 -2-일)아미노] 페닐 }-6-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 -2H-1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00041
중간체 12(0.07g, 0.221mmol)를 이소프로판올(5㎖) 중에 용해하고, 2-브로모-3-메톡시피리딘(0.083g, 0.441mmol) 및 황산(0.108g, 1.1mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DCM과 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층들을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액 0/100에서 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 이를 진공 중에서 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 DIPE 중에 용해하고, 이소프로판올 중 HCl을 첨가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 염산염인 화합물 1(0.025g, 수율 = 25%)을 수득하였다.
실시예 B2
화합물 2 , 즉 ( 5R,6R )-6- 플루오로 -5-{2- 플루오로 -5-[(3- 메톡시피리딘 -2-일)아미노] 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 디하이드로 -2H-1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00042
중간체 25(0.3g, 1.24mmol)를 이소프로판올(15㎖) 중에 용해하고, 2-브로모-3-메톡시피리딘(0.467g, 2.49mmol) 및 황산(0.61g, 6.22mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DCM과 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층들을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 (RP 바이닥 데날리(Vydac Denali)® C18-10㎛, 200g, 5㎝) 이동상(물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN) 상 예비 HPLC로 정제하여, 화합물 2(0.044g, 수율 = 10%)를 수득하였다.
실시예 B3
화합물 3 , 즉 ( 5R )-6-( 디플루오로메틸리덴 )-5-{2- 플루오로 -5-[(3- 메톡시피리딘 -2-일)아미노] 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 디하이드로 -2H-1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00043
중간체 31(0.35g, 1.29mmol)을 이소프로판올(15㎖) 중에 용해하고, 2-브로모-3-메톡시피리딘(0.485g, 2.58mmol) 및 황산(0.34㎖, 6.45mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DCM 및 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층들을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액 0/100에서 2/98)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DIPE/헵탄에 현탁하고, 여과하였으며, 고진공 하에서 건조하여, 백색 분말인 화합물 3(0.279g, 수율 = 57%)을 수득하였다.
실시예 B4
화합물 4 , 즉 (5R,6R*)-6-( 디플루오로메틸 )-5-{2- 플루오로 -5-[(3- 메톡시피리딘 -2-일)아미노] 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 디하이드로 -2H-1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00044
화합물 3(0.228g, 0.603mmol)을 EtOAc(4㎖) 중에 용해하고, 탄소상 팔라듐(10%)(0.064g, 0.06mmol) 및 티오펜(THF 중 0.4% 용액, 0.8㎖, 0.041mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온 및 대기압 하에서 16시간 동안 수소 처리하였다. 촉매를 여과로 걸러내고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액 0/100에서 2/98)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 DIPE/헵탄에 현탁하고, 여과하였으며, 고진공 하에서 건조하여, 화합물 4(0.074g, 수율 = 32%)를 수득하였다.
실시예 B5
화합물 5 , 즉 ( 5R,6R )-6- 플루오로 -5-[2- 플루오로 -5-(피리미딘-2- 일아미노 ) 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 디하이드로 -2H-1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00045
중간체 25(0.048g, 0.199mmol)를 1,4-디옥산(2㎖) 중에 용해하고, 디옥산(0.1㎖, 0.4mmol) 중 4M HCl 용액 및 2-브로모피리미딘(0.032g, 0.199mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DCM 및 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층들을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액 0/100에서 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 진공 중에서 농축하여, 화합물 5(0.013g, 수율 = 20%)를 수득하였다.
실시예 B6
화합물 6 , 즉 ( 5R,6R )-5-{2- 플루오로 -5-[(3- 메톡시피리딘 -2-일)아미노] 페닐 }-5- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 -2H-1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00046
중간체 36(0.1g, 0.343mmol)을 이소프로판올(4㎖)에 용해하고, 2-브로모-3-메톡시피리딘(0.129g, 0.687mmol) 및 황산(0.09㎖, 1.72mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DCM과 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층들을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 5/95)로 정제하여, 화합물 6(0.013g, 수율 = 20%)을 수득하였다.
실시예 B7
화합물 7 , 즉 ( 5R,6R )-5-[2- 플루오로 -5-(피리미딘-2- 일아미노 ) 페닐 ]-5- 메틸 -6-(트 리플루오로메 틸)-5,6- 디하이드로 -2H-1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00047
중간체 36(0.1g, 0.343mmol)을 1,4-디옥산(3.4㎖) 중에 용해하고, 디옥산(0.17㎖, 0.69mmol) 중 4M HCl 용액 및 2-브로모피리미딘(0.055g, 0.343mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DCM과 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 유기층들을 분리하고, 건조하였으며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 농축하였다. 이 미정제 생성물을 (키랄팔 다이아셀(Chiralpal Diacel) AS 20×250㎜) 이동상(CO2, 0.2% iPrNH2 포함 MeOH) 상 예비 HPLC로 정제하여, 화합물 7(0.036g, 수율 = 28%)을 수득하였다.
실시예 B8
화합물 8 , 즉 ( 5R,6R )-6- 플루오로 -5-{2- 플루오로 -5-[(3- 메톡시피라진 -2-일)아미노] 페닐 }-5- 메틸 -5,6- 디하이드로 -2 H -1,4-옥사진-3- 아민의 제조:
Figure pct00048
중간체 25(0.15g, 0.622mmol)를 1,4-디옥산(6㎖) 중에 용해하였다. 2-요오도-3-메톡시피라진(0.12g, 0.508mmol), 탄산세슘(0.405g, 1.244mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.052g, 0.093mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.028g, 0.031mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 극초단파 조사 하에서 1시간 동안 160℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 디칼라이트(dicalite) 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 농축하였다. 이 미정제물을 (키랄팔 다이아셀 AS 20×250㎜) 이동상(CO2, 0.2% iPrNH2 포함 MeOH) 상 예비 HPLC로 추가로 정제하여, 화합물 8(0.010g, 수율 = 5%)을 수득하였다.
실시예 B9
화합물 9 의 제조:
Figure pct00049
중간체 25(0.30g, 1.244mmol) 및 2-브로모니코티노니트릴(455㎎, 2.487mmol)을 1,4-디옥산(12.5㎖) 중에 용해한 다음, 디옥산(0.933㎖, 3.731mmol) 중 4M HCl 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, DCM을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, (키랄셀 다이아셀 OD 20×250㎜) 이동상(CO2, 0.2% iPrNH2 포함 iPrOH) 상 예비 SFC로 추가로 정제하여 화합물 9(0.006g, 1%)를 수득하였다.
실시예 B10
화합물 10 의 제조:
Figure pct00050
중간체 25(0.482g, 2mmol)를 iPrOH(24㎖) 중에 용해한 다음, 2,3-디브로모피리딘(0.948g, 4mmol) 및 황산(0.533㎖, 10mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 4일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, DCM과 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 건조하였으며, 감암 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, (키랄팩 다이셀 AS 20 마이크로옴 500gr) 이동상(CO2, 0.2% iPrNH2 포함 iPrOH) 상 예비 SFC로 추가로 정제하여, 화합물 10(0.135g, 17%)을 수득하였다.
실시예 B11
화합물 11 의 제조
Figure pct00051
중간체 36(0.358g, 1.229mmol)을 1,4-디옥산(14.7㎖) 중에 용해하였다. 2-브로모-3-시아노피리딘(0.191g, 1.045mmol), 탄산세슘(0.800g, 2.458mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.104g, 0.184mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 대기 하에서 수 분 동안 교반하였다. 그 다음, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.056g, 0.062mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 이 혼합물을 극초단파 조사 하에서 1시간 동안 160℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 디칼라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용출액: 메탄올/DCM 중 7M 암모니아 용액, 0/100에서 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고 농축하였다. 이 미정제물을 (키랄팔 다이아셀 AS 20×250㎜) 이동상(CO2, 0.2% iPrNH2 포함 MeOH) 상 예비 SFC로 추가로 정제하여, 화합물 11(0.052g, 수율 = 11%)을 수득하였다.
표 1 내지 5의 화합물 1 내지 화합물 11은 상기 실시예들 중 하나와 유사하게 제조된 화합물들을 열거한다. 염 형태가 나타내어져 있지 않은 경우, 해당 화합물은 유리 염기로서 얻어졌다. ‘Ex.No.’는 해당 화합물이 합성된 프로토콜에 따른 실시예 번호를 말한다. ‘Co.No.’는 화합물 번호를 의미한다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
C. 분석 부분
LCMS
본 발명의 화합물의 (LC)MS-특성 규명을 위해서, 다음과 같은 방법들을 사용하였다.
일반적 절차:
2중 펌프, 샘플 오거나이저(sample organizer), 컬럼 가열 장치(55℃로 설정), 다이오드-어레이 검출 장치(DAD), 그리고 이하 각각의 방법에 특정된 바와 같은 컬럼을 포함하는, 액쿼티(Acquity) UPLC(워터스(Waters)) 시스템을 사용하여 LC 측정을 실행하였다. 상기 컬럼으로부터 유래하는 유체를 나누어 MS 분광 분석기에 넣었다. MS 검출 장치는 전기 분무 이온화 공급원과 함께 배열하였다. 0.02초의 체류 시간을 사용하여 0.18초에 걸쳐 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 획득하였다. 모세관 전압은 3.5kV였으며, 공급원 온도는 140℃로 유지시켰다. 질소는 분무 장치용 기체로 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템을 사용하여 데이터를 구하였다.
방법 1: 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography))를 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1×50㎜; 워터스 액쿼티)(유속 = 0.8㎖/분)에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H2O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 95% A 및 5% B에서 5% A 및 95% B(1.3분 이내 조성하여 0.2분 동안 유지)의 구배 조건을 실행하였다. 0.5㎕의 주입 용량을 사용하였다.
양 이온화 모드에 대한 콘 전압은 10V였으며, 음 이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다.
방법 2:
역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1×50㎜; 워터스 액쿼티)(유속 = 0.8㎖/분)에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H2O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건, 즉 95% A 및 5% B에서 5% A 및 95% B(1.3분 이내 조성하여 0.3분 동안 유지)를 조성하였다. 주입 용량은 0.5㎕였다.
양 이온화 모드에 대한 콘 전압은 10V였으며, 음 이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다.
방법 3:
역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1×50㎜; 워터스 액쿼티)(유속 = 0.8㎖/분)에서 수행하였다. 2개의 이동상(H2O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 95% A 및 5% B에서 5% A 및 95% B(1.3분 이내 조성하여 0.3분 동안 유지)의 구배 조건을 실행하였다. 0.5㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양 이온화 모드에 대한 콘 전압은 10V였으며, 음 이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다.
융점
수치들은 최고 값이거나 용융 범위에 포함되는 수치로서, 본 분석 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험상 불확실성을 이용하여 구하여졌다.
DSC823e (표 6의 DSC 에 의해 나타내어짐)
다수의 화합물에 대하여, 융점을 DSC823e(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다. 융점은 온도 구배 30℃/분으로 측정하였다. 최고 온도는 400℃였다.
분석 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양자화 질량을 의미하며, 방법은 (LC)MS에 사용되는 방법을 말함.
Co . Nr . R t [M+H] + 방법 융점
1 1.10 425 2 n.d.
2 0.81 349 2 n.d.
3 0.90 379 2 b.r.
4 0.78 381 2 136.93℃
5 0.67 320 1 n.d.
6 0.94 399 2 n.d.
7 0.8 370 2 n.d.
8 0.82 350 3 n.d.
9 0.81 344 1 n.d.
10 0.90 398 2 n.d.
11 0.87 394 3 n.d.
n.d.는 측정되지 않는 경우를 의미하고, b.r.은 넓은 범위를 의미함
선광성
선광성은 나트륨 램프가 장착된 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계 상에서 측정하였으며, [α]λ t℃ (c g/100㎖, 용매)로서 기록하였다.
분석 데이터 - 거울상이성체상 순수한 화합물들에 대한 선광성 수치
Co . Nr . α D (°) 파장
(㎚) 		농도
w/v % 		용매 온도 (℃)
3 -163.16 589 0.456 DMF 20
4 +196.03 365 0.1765 DMF 20
6 +9.12 365 0.57 DMF 20
NMR
다수의 화합물들에 있어서, 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 설폭시화 디메틸-d6) 사용하여, 1H NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) DPX-360, 브루커 DPX-400 또는 브루커 애번스(Bruker Avance) 600 분광 분석계(표준 펄스 시퀀스 적용, 각각 360MHz, 400MHz 및 600MHz에서 작동)상에 기록하였다. 화학 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 백만부당 부(ppm)로 기록하였으며, 이를 내부 표준으로 사용하였다.
Co . Nr . NMR 결과
4 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.52 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.90 - 4.04 (m, 1 H) 4.06 - 4.21 (m, 2 H) 5.43 - 5.75 (m, 1 H) 5.77 (br. s., 2 H) 6.73 (dd, J=7.7, 5.1 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=11.7, 8.8 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=8.2, 3.7, 3.5 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H)
5 1H NMR (360 MHz, CDCl3-d): δ 1.62 (t, J=1.8 Hz, 3 H) 3.24 3.85 (m, 2 H) 3.95 - 4.28 (m, 2 H) 5.93 - 6.14 (m, 1 H) 6.68 (t, J=4.76 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=11.53, 8.96 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=6.95, 2.93 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 8.37 (d, J=4.76 Hz, 2 H)
6 1H NMR (360 MHz, CDCl3-d): δ 1.67 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.22 (s, 2 H) 4.65 (q, J=8.40 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.05, 5.12 Hz, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.65 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=5.12, 1.10 Hz, 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 1 H)
7 1H NMR (360 MHz, , CDCl3-d): δ 1.68 (s, 3 H) 4.22 (s, 4 H) 4.63 (q, J=8.05 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=4.76 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=11.34, 8.78 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.70 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 1 H) 7.89 (dt, J=8.78, 3.66 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.76 Hz, 2 H)
8 1H NMR (360 MHz, , CDCl3-d): δ 1.65 (t, J=1.83 Hz, 3 H) 3.97 - 4.30 (m, 5 H) 5.95 - 6.17 (m, 1 H) 6.95 - 7.10 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=6.95, 2.93 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=3.29 Hz, 1 H) 7.86 (ddd, J=8.78, 4.03, 2.93 Hz, 1 H)
9 1H NMR (360 MHz, CDCl3-d): d 1.21 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 3.98 4.30 (m, 2 H) 5.91 - 6.15 (m, 1 H) 6.78 (dd, J=7.68, 4.76 Hz, 1 H) 6.95 - 7.11 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=6.77, 2.74 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 8.33 (dd, J=5.12, 1.83 Hz, 1 H)
10 1H NMR (360 MHz, CDCl3-d): d 1.66 (t, J=1.65 Hz, 3 H) 3.97 4.30 (m, 2 H) 5.94 - 6.16 (m, 1 H) 6.62 (dd, J=7.68, 4.76 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=11.34, 8.78 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=6.95, 2.93 Hz, 1 H) 7.65 - 7.78 (m, 2 H) 8.10 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H)
11 1H NMR (360 MHz, CDCl3-d): d ppm 1.67 (s, 3 H) 4.14 - 4.34 (m, 4 H) 4.65 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=7.50, 4.94 Hz, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=7.68, 1.83 Hz, 1 H) 7.94 (ddd, J=8.78, 4.03, 2.93 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=5.12, 1.83 Hz, 1 H)
D. 약학적 실시예
본 발명에 제공된 화합물들은 베타-부위 APP 절단 효소 1(BACE1)의 억제제이다. BACE1, 즉 아스파르트 프로테아제의 억제는 알츠하이머 질환(AD)의 치료와 관련되어 있는 것으로 여겨진다. 베타-아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유래 베타-아밀로이드 펩티드(Abeta)의 생산 및 축적은 AD의 발병과 진행에 있어서 중요한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. Abeta는, Abeta 도메인의 N-말단 및 C-말단에서 일어나는 연속 절단(각각 베타-세크라타제 및 감마-세크라타제에 의함)에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 생성된다.
화학식 I의 화합물은 효소 활성을 억제하는 능력에 의해 실질적으로 BACE1에 효과를 가질 것으로 예상된다. 이와 같은 화합물, 더 특히 화학식 I에 따른 화합물의 확인에 적당한, 하기에 기재된 SKNBE2 세포에서의 생화학적 형광 공명 에너지 전달(Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET) 기반 검정 및 세포 알파리사(αLisa) 검정을 사용하여 시험되는 이와 같은 억제제의 거동이 표 9 및 표 10에 나타나 있다.
생화학적 FRET 기반 검정
이 검정은 형광 공명 에너지 전달(FRET) 기반 검정이다. 이 검정을 위한 기질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 베타-세크레타제 절단 부위의 ‘스웨디시(Swedish)’ Lys-Met/Asn-Leu 돌연변이를 함유하는 APP 유래 13개의 아미노산 펩티드이다. 이 기질은 또한 2개의 형광단(fluorophore)을 함유한다: (7-메톡시쿠마린-4-일) 아세트산(Mca)은 320nm에서 여기 파장 및 405nm에서 방출 파장을 갖는 형광 공여체이고, 2,4-디니트로페닐(Dnp)은 독점적인 켄처(quencher) 수용체이다. 이들 2개의 기 사이의 거리는 광 여기시에, 공여체 형광 에너지가 공명 에너지 전달을 통해 수용체에 의해 상당히 켄칭되도록 선택되었다. BACE1에 의한 절단시, 형광단 Mca는 켄칭 기 Dnp로부터 분리되어 공여체의 전체 형광 수율을 회복시킨다. 형광의 증가는 단백질 분해의 속도와 선형적으로 관련되어 있다.
간략하게 말하면, 384 웰 포맷 내에서, 1μg/ml의 최종 농도의 재조합 BACE1 단백질을 화합물의 부재 또는 존재 하에 인큐베이션 완충액(40mM 시트르산염 완충액 pH 5.0, 0.04% PEG, 4% DMSO) 내의 10μm 기질과 함께 실온에서 120분 동안 항온 처리한다. 그 다음에, T=0 및 T=120(320nm에서 여기 및 405nm에서 방출)에서의 형광 측정에 의해 단백질 분해의 양을 직접 측정한다. 결과는 T120 내지 T0 사이의 차이로서 RFU(Relative Fluorescence Units)로 표현한다.
제곱법의 최소합에 의해 %제어min 대 화합물 농도의 도표에 최상의 적당(best-fit) 곡선을 피팅한다. 이로부터 IC50 값(활성의 50% 억제를 일으키는 억제 농도)을 얻을 수 있다.
LC = 낮은 제어 값의 중앙값
= 낮은 제어: 효소가 없는 상태의 반응
HC = 높은 제어 값의 중앙값
= 높은 제어: 효소가 있는 상태의 반응
%효과 = 100 - [(샘플 - LC) / (HC - LC) * 100]
%제어 = (샘플/HC) * 100
%제어min = (샘플 - LC) / (HC - LC) * 100
하기의 예시된 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 시험하였으며, 이들은 하기의 활성을 나타내었다:
Co . Nr . 생화학적 FRET 기반 검정
pIC 50
1 7.58
2 6.79
3 6.12
4 7.23
5 5.71
6 6.86
7 5.43
8 6.51
9 6.65
10 n.t.
11 n.t.
SKNBE2 세포 내 세포성 알파리사 (α Lisa ) 검정
2회의 알파리사 검정에 있어서, 생성되어 사람 신경모세포종 SKNBE2 세포 배지로 분비된 Abeta 토탈 및 Abeta 1-42의 수준을 정량화하였다. 본 검정은, 야생형 아밀로이드 전구체 단백질(hAPP695)을 발현하는 사람 신경모세포종 SKNBE2를 기반으로 한다. 본 발명의 화합물들을 희석하여 상기 세포에 첨가하고, 18시간 동안 항온 처리한 다음, Abeta 1-42 및 Abeta 토탈을 측정하였다. Abeta 토탈 및 Abeta 1-42를 샌드위치 알파리사에 의해 측정하였다. 알파리사는, 스트렙타비딘 코팅된 비드에 부착되어 있는 바이오틴화 항체 AbN/25와, 수용체 비드에 접합된 항체 Ab4G8 또는 cAb42/26(각각 Abeta 토탈 및 Abeta 1-42 검출용)을 사용하는 샌드위치 검정이다. Abeta 토탈 또는 Abeta 1-42의 존재 시, 비드들은 서로 매우 근접하게 된다. 공여체 비드의 여기는 1중항 산소 분자의 방출을 유발하고, 이는 수용체 비드 내 에너지 전이 캐스케이드를 촉발하며, 발광이 일어나게 된다. 항온 처리한지 1시간 경과 후에 발광을 측정하였다(650㎚에서 여기, 615㎚에서 방출).
제곱법의 최소합에 의해 %제어min 대 화합물 농도의 도표에 최상의 적당 곡선을 피팅한다. 이로부터 IC50 값(활성의 50% 억제를 일으키는 억제 농도)을 얻을 수 있다.
LC = 낮은 제어 값의 중앙값
= 낮은 제어: 알파리사에서 바이오틴화된 Ab 없이, 화합물 없이 사전 항온 처리된 세포
HC = 높은 제어 값의 중앙값
= 높은 제어: 화합물 없이 사전 항온 처리된 세포
%효과 = 100 - [(샘플 - LC) / (HC - LC) * 100]
%제어 = (샘플/HC) * 100
%제어min = (샘플 - LC) / (HC - LC) * 100
하기의 예시된 화합물을 본질적으로 상기에 기재된 바와 같이 시험하였으며, 이들은 하기의 활성을 나타내었다:
Co . Nr . SKNBE2 세포내
세포성 알파리사 검정
Abeta 42
pIC 50 		SKNBE2 세포내
세포성 알파리사 검정
Aeta토탈
pIC 50
1 7.22 7.27
2 7.62 7.71
3 6.98 7.05
4 8.04 7.98
5 5.9 5.96
6 7.67 7.68
7 6.12 6.08
8 6.89 6.86
9 6.89 7.06
10 n.t. n.t.
11 n.t. n.t.
n.t.는 시험되지 않는 경우를 의미함

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 부가 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00057

    (상기 식에서,
    R1은 플루오로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
    R1 및 R2는 2가 라디칼 =CF2를 형성하며;
    R3은 수소, C1 - 3알킬, 사이클로프로필, 모노- 또는 폴리할로-C1 - 3알킬이고;
    R4는 수소 또는 플루오로이며;
    Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이되;
    호모아릴은 페닐이거나, 또는 할로, 시아노, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 치환되는 페닐이고;
    헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 것들은 각각 할로, 시아노, C1 - 3알킬, C2 - 3알키닐, C1 - 3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환됨)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
    R1 및 R2는 2가 라디칼 =CF2를 형성하며;
    R3은 C1 - 3알킬, 사이클로프로필, 모노- 또는 폴리할로-C1 - 3알킬이고;
    R4는 수소 또는 플루오로이며;
    Ar은 헤테로아릴이되;
    헤테로아릴은 피리딜 또는 피리미딜이되, 상기 것들은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C2 - 3알키닐, C1 - 3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개, 2개 또는 3개로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 이의 부가 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 플루오로, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 수소이거나; 또는
    R1은 플루오로이고, R2는 트리플루오로메틸이거나; 또는
    R1 및 R2는 2가 라디칼 =CF2를 형성하며;
    R3은 메틸 또는 사이클로프로필이고;
    R4는 수소 또는 플루오로이며;
    Ar은 헤테로아릴이되;
    헤테로아릴은 메톡시로 치환되는 피리딜 또는 피리미딜인
    화합물 또는 이의 부가 염.
  4. 제1항에 있어서, R3으로 치환되는 탄소 원자는 R 배치를 가지는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (5R,6S)-5-사이클로프로필-6-플루오로-5-{3-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (5R,6R)-6-플루오로-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (5R)-6-(디플루오로메틸리덴)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (5R,6R*)-6-(디플루오로메틸)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (5R,6R)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (5R,6R)-5-[2-플루오로-5-(피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민;
    (5R,6R)-6-플루오로-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피라진-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민; 및
    (5R,6R)-5-{2-플루오로-5-[(3-메톡시피라진-2-일)아미노]페닐}-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
    으로부터 선택되는 화합물의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 약학적으로 허용가능한 담체를 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료학적 유효량과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 제6항에 정의된 약학 조성물을 제조하는 방법.
  8. 알츠하이머 질환(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨 질환 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매를 치료 또는 예방하는데 사용되는, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물.
  9. 치료를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물 또는 제6항에 정의된 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 알츠하이머 질환, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨 질환 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법.
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