KR20140104407A

KR20140104407A - 유기 분자의 정제를 위한, 표면위에 음이온성 또는 탈양자화가능한 기를 갖는 방향족 환 시스템을 포함하는 흡착제

Info

Publication number: KR20140104407A
Application number: KR1020147008607A
Authority: KR
Inventors: 마르커스 아헨트; 브욘 디겔; 토마스 슈바르츠; 게르하르트 스툼; 마르틴 벨터
Original assignee: 인스트랙션 게엠베하
Priority date: 2011-09-15
Filing date: 2012-09-17
Publication date: 2014-08-28
Also published as: JP2014526973A; CA2846681A1; SG11201400471WA; EP2755757A1; EP2570184A1; CN103974764A; AR087905A1; WO2013037992A1; US20150045545A1

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 잔기를 포함하는 표면을 갖는, 고체 지지체 물질을 포함하는 흡착제에 관한 것으로, 여기에서 상기 잔기는 단일 공유결합을 통하여 벌크 고체 지지체 물질 자체 또는 고체 지지체 물질의 표면상의 폴리머 필름의 표면상의 작용기에 부착된다. 또한, 본 발명은 유기 분자, 특히 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는, 크로마토그라피 적용 분야에서의 정제를 위한, 본 발명에 따르는 흡착제의 용도에 관한 것이다.

Description

유기 분자의 정제를 위한, 표면위에 음이온성 또는 탈양자화가능한 기를 갖는 방향족 환 시스템을 포함하는 흡착제{SORBENT COMPRISING ON ITS SURFACE AN AROMATIC RING SYSTEM HAVING AN ANIONIC OR DEPROTONIZABLE GROUP FOR THE PURIFICATION OF ORGANIC MOLECULES}

본 발명은 화학식(I)의 잔기를 포함하는 표면을 갖는 고체 지지체 물질을 포함하는 흡착제에 관한 것으로, 여기서 상기 잔기는 벌크 고체 지지체 물질 자체 또는 상기 고체 지지체 물질 표면상의 폴리머 필름의 표면 위의 작용기에 단일 공유결합을 통하여 부착되어 있다. 또한, 본 발명은 유기 분자, 특히 약제학적 활성 화합물을 정제, 바람직하게는 크로마토그라피 적용을 통한 정제에 있어서, 본 발명에 따르는 흡착제의 용도에 관한 것이다.

유기 분자 및 생물분자용 크로마토그라피 매질은 전통적으로 하기와 같은 샘플과의 가능한 상호반응 방식 중 하나 이상에 따라서 카테고리화되어있다:

- 소수성 상호반응 (역상: reversed phase)

- 친수성 상호반응 (정상: normal phase)

- 양이온 교환

- 음이온 교환

- 크기 배제

- 금속 이온 킬레이트화.

식물 추출물 또는 동물에서의 발견에 의해, 또는 화학적 합성에 의한 신규 화학적 화합물의 공급은 항상 새로운 크로마토그라피 소재의 공급, 공지되어 있는 크로마토그라피 소재의 추가적인 개발 또는 단순하고 비용-효과적인 화학적 화합물의 정제를 위한 새로운 방법의 발견을 필요로 한다. 즉, 필요로 하는 액체의 용적을 동일한 인수로 업-스케일하지 않고 대용량을 취급할 수 있는 고도로 선택적인 새로운 하류(downstream) 정제 기술이 항상 요구되고 있다.

제시된 분리 문제에 대한 상기 크로마토그라피 카테고리의 전통적인 단계식 적용은 생성물 순도의 단계적이고, 안정한 개선에 있어서는 반영되지만, 작업 시간 및 제품의 단가에 대해서는 언급하지 않고, 최종적으로는 심각하게 축적되는 모든 단계에서의 생성물 소실에도 반영된다. 일련의 연속적인 크로마토그라피 단계를 단 하나로 단축시키는 것이 여러번에 걸쳐서 증명될 수 있기 때문에 하류 공정에 초기 단계에서 친화성 크로마토그라피를 도입시키는 것이 이런 요구에 대한 정답일 수 있다. 친화성 크로마토그라피는 때때로 그 자체 부류로 간주되지만, 화학적 관점에서, 이는 상기한 바와 동일한 상호반응 방식을 기본으로 하나, 통상적으로는 2종 이상의 방식의 조합을 기본으로 한다. 친화성 크로마토그라피를 사용함으로써 분석물과 흡착제간의 특이적 상호반응이 분석물과 크로마토그라피 물질의 매트릭스 표면상에 결합되어 있는 활성 잔기 사이와, 분석물과 매트릭스 자체의 표면 특징 사이 모두에서 검증될 수 있다.

친화성 크로마토그라피는 대부분 벌크 겔-상 수지를 사용하여 수행되었다. 탁월한 겔 형성 물질은 매질-가교결합된 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 및 폴리(에틸렌)옥사이드이다. 그러한 하이드로겔은 흔히 이들의 연성 (입체 유연성, 탄성 모듈러스), 거대한 기공(pore) 시스템, 높은 극성 및 높은 수분함량, 뿐만 아니라 반응성 또는 변성 화학 그룹의 부재로 인하여 리간드의 활성 잔기와 이들과 상호반응하는 분석물을 모두 수용할 수 있다. 이들은 단백질과 같은 분석물을 이들의 천연 상태로 유지, 즉 이들의 정확하게 폴딩된, 3차원 구조, 연합 상태, 및 기능적 통합성(functional integrity)을 보존하거나, 복합 약제학적 활성 화합물의 구조를 화학적으로 변화시키지 않는다. 그러나, 이들 매질이 인가된 압력하에서 압축될 수 있고 교반, 컬럼 패킹 또는 높은 액체 유속에 의해 유발된 전단 스트레스를 견디지 못하기 때문에 이들의 기계적 내성은 무기 지지체 물질의 기계적 내성보다 훨씬 더 약하다. 그러므로, 거친 HPLC 가공 조건과 완전히 화합할 수 있는 친화성 흡착제가 드물다.

최근 지난 몇년 사이 정지상의 기계적 내성은 흡착제 지지체의 벌크 특성인 반면, 정지상과 이동상 간의 계면에서의 박층만이 물질 교환과 생물학적 분석물과의 상호반응에 관련 있는 것으로 인식되었다. 그러므로, 기계적으로 매우 경직성이며 치수적으로 안정한 다공성 3차원 코어와, 분석물을 결합시키기 위한 활성 잔기를 포함하는 겔-유사 계면층을 합하는 개념이 제기되었으며, 관련한 합성적 문제점이 기술적으로 해결되었다. 그러한 하이브리드 물질은 무기 산화물 또는 극성이 낮은 조밀하게 가교결합된 폴리머 기재상에, 극성이 높은 느슨하게 가교결합된 폴리머를 이용한다.

본 발명의 목적은 기계적 스트레스에 대해서 또는 용출제의 용해 특성면에서 물질의 높은 안정성이 요구되는 크로마토그라피 적용 분야에 사용될 때에도, 유기 분자의 단순하고 비용-효과적인 정제를 가능케 하는 크로마토그라피 적용 분야용 신규 흡착제를 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 잔기를 포함하는 표면을 갖는, 고체 지지체 물질을 포함하는 흡착제를 제공한다:

[화학식 1]

(I)

여기서 상기 잔기는 화학식(I)에서 점선으로 표시된 단일 공유 결합을 통하여 벌크 고체 지지체 물질 자체 또는 고체 지지체 물질 표면 위의 폴리머 필름의 표면상의 작용기에 부착되며;

상기 식에서 사용되는 기호와 표시는 하기 의미를 갖는다:

L은 탄소수가 1 내지 20인 (q+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기 또는 탄소수가 3 내지 20인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기로,

여기서,

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO로 치환될 수 있고,

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 NH, O 또는 S, 더욱 바람직하게는 O 또는 S로 치환될 수 있으며,

상기 기 중의 CH-잔기 1개 이상은 N으로 치환될 수 있고,

상기 기는 2개의 탄소 원자 사이에 이중결합을 1개 이상 포함할 수 있으며,

1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있고;

Ar는 각 경우 독립적으로 방향족 환 원자수가 6 내지 28인, 바람직하게는 6 내지 20, 가장 바람직하게는 6 또는 20인, (p+1)-가 단환식 또는 다환식 방향족 환 시스템 또는 방향족 환 원자수가 5 내지 28인, 바람직하게는 5 내지 14, 가장 바람직하게는 5인, (p+1)-가 단환식 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템으로, 이때 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템의 수소 원자 1개 이상은 잔기 R₁으로 치환될 수 있고;

P_s는 각 경우 독립적으로 탈양자화가능한 기 또는 음이온성 기이며;

R₁은 C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, D, F, Cl, Br, -CN, -NC, -NO₂, 카르복실산, 인산 또는 붕산의 C_1-6-알킬 에스테르이고;

p는 1, 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 3, 가장 바람직하게는 1이며;

q는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.

본 발명에 따르는 하나의 실시양태로, 화학식(I)에 따르는 잔기가 고체 지지체 물질의 표면 위의 폴리머 필름의 작용기에 단일 공유결합을 통하여 부착되는 것이 바람직하다.

탄소수가 1 내지 20인 (q+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기 또는 탄소수가 3 내지 20인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기는 바람직하게는 하기 기 중 하나이다: 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌, 2급-부틸렌 (1-메틸프로필렌), 3급-부틸렌, 이소-펜틸렌, n-펜틸렌, 3급-펜틸렌 (1,1-디메틸프로필렌), 1,2-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 (네오펜틸렌), 1-에틸프로필렌, 2-메틸부틸렌, n-헥실렌, 이소-헥실렌, 1,2-디메틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2-트리메틸프로필렌, 1,2,2-트리메틸프로필렌, 1-에틸부틸렌, 1-메틸부틸렌, 1,1-디메틸부틸렌, 2,2-디메틸부틸렌, 1,3-디메틸부틸렌, 2,3-디메틸부틸렌, 3,3-디메틸부틸렌, 2-에틸부틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 사이클로헵틸렌, 사이클로옥틸렌, 2-에틸헥실렌, 트리플루오르메틸렌, 펜타플루오르에틸렌, 2,2,2-트리플루오르에틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 사이클로펜테닐렌, 헥세닐렌, 사이클로헥세닐렌, 헵테닐렌, 사이클로헵테닐렌, 옥테닐렌 또는 사이클로옥테닐렌;

여기서,

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO로 치환될 수 있으며,

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 NH, O 또는 S로, 더더욱 바람직하게는 O 또는 S로 치환될 수 있고,

상기 기 중의 CH-잔기는 N으로 치환될 수 있으며,

상기 기는 2개의 탄소 원자 사이에 이중결합을 1개 이상 포함할 수 있고,

1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있다.

L₁이 탄소수가 1 내지 20, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 10인 (n+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기 또는 탄소수가 3 내지 20, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 10인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기인 것이 바람직하며,

여기서

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO로 치환될 수 있으며,

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO, NH, O 또는 S, 더욱 바람직하게는 O 또는 S로 치환 될 수 있으며,

상기 기 중의 CH-잔기 1개 이상은 N으로 치환될 수 있으며,

1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있다.

본 발명의 발명자들은 놀랍게도 (q+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기중의 CH₂-잔기 1개 또는 2개가 -C(O)-로 치환됨으로써, 본 발명에 따르는 흡착제의 정제 능력이 유의적으로 향상됨을 발견하였다. 이런 관점에서, CH₂-잔기 1개 만이 -C(O)-로 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 정제 능력은 L이 지지체 물질 자체 또는 지지체 물질의 표면 상의 폴리머 필름의 작용기에 상기 잔기 -C(O)-를 통하여 결합할 때 추가로 향상될 수 있다. 또한, 본 발명의 발명자들은 상기 그룹 -C(O)-의 존재가 그룹 -Ar-Ps의 특성보다 정제 능력에 있어서 더욱 영향력이 있음을 발견하였다.

그룹 L의 예는 다음과 같다:

-C(O)-,

-C(O)-NH-,

-C(O)-CH(OH)-,

-C(O)-NH-NH-C(O)O-,

-C(O)-(C_1-12-알킬렌)-,

-C(O)-(C_2-10-알케닐렌)-,

-C(O)-NH-(C_1-6-알킬렌)-,

-C(O)-(C₁ _-12-알킬렌)-C(O)-,

-C(O)-(C₁ _-12-알킬렌)-NH-C(O)O-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-C(O)-NH-,

-C(O)-(C₁ _-6-알킬렌)-C(O)-NH-(C₁ _-6-알킬렌)-,

-C(O)-CH(CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂)-NHC(O)-,

-C(O)-O-(C_1-6-알킬렌)-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-Y- (여기서 Y는 NH, O 또는 S이다),

-C(O)-(C_1-3-알킬렌)-O-(C_1-3-알킬렌)-C(O)-NH-,

-C(O)-(C_1-3-알킬렌)-O-(C_1-3-알킬렌)-C(O)-NH-(C_1-6-알킬렌)-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-C(O)-NH-(C_1-6-알킬렌)-NH-C(O)-NH-,

-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

-C(O)-NH-(C_1-6-알킬렌)-NH-C(O)-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-NH-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

및

_,

여기서 하기 그룹이 더욱 바람직하다:

-C(O)-,

-C(O)CH_2-,

-C(O)CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂CH₂-,

-C(O)-CH=CH-,

-C(O)CH(OH)-,

-C(O)CH(CH₃)-,

-C(O)CH₂O-,

-C(O)NH-,

-C(O)NHCH₂-,

-C(O)NHCH(CH₃)-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)-NH-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂NHC(O)NH-,

-C(O)OCH₂-,

-C(O)OCH₂CH₂-,

-C(O)CH₂S-,

-C(O)CH₂OCH₂C(O)NHCH₂-,

-C(O)(CH₂)₁₀-,

-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

-C(O)-(CH₂CH₂CH₂)-NH-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

-C(O)-CH(CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂)NHC(O)-,

_,

또는

_.

여기서 하기 그룹이 더욱더 바람직하다:

-C(O)-,

-C(O)CH₂O-,

-C(O)CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)-NH-,

-C(O)OCH₂-,

-C(O)CH(OH)-,

-C(O)CH(CH₃)-,

_,

또는

_.

여기서 상기 언급된 L의 모든 정의에서 점선은 고체 지지체 물질 또는 폴리머 필름의 작용기와 Ar에 대한 결합을 나타내며, 상기 게시된 모든 연결기에서 L은 자유 종결선(free ending line)을 갖는 첫번째 언급된 원자가 상기 위치에서 고체 지지체 물질에 연결되는 것이 바람직하다.

L이 -C(O)-, -C(O)CH₂O- 또는

이고, 여기서 상기 유니트는 이의 카르보닐 원자를 통하여 작용기에 연결되는 것이 더욱 더 바람직하며; L이 -C(O)- 인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 발명자들은 L에 그룹 -C(O)-를 갖는 본 발명에 따르는 흡착제의 향상된 정제 용량은 상기 카르보닐 산소의 전자 공여체 가능성에 의해 정제할 화합물과의 상호반응 가능성에 의해 유발되는 것이라 생각한다.

본 발명의 의미에서 방향족 환 원자수가 6 내지 28, 바람직하게는 6 내지 20, 가장 바람직하게는 6 또는 20인 (p+1)-가 단환식- 또는 다환식 방향족 환 시스템이 바람직하게는 방향족 환 원자로서 탄소수가 6 내지 28, 바람직하게는 6 내지 20, 가장 바람직하게는 6 또는 20인 방향족 환 시스템이다. 용어 "방향족 환 시스템"하에 시스템은 반드시 방향족기만을 함유하는 시스템 뿐만 아니라, 1개 이상의 방향족 유니트가 짧은 비-방향족 유니트 (H가 아닌 원자가 < 10%, 바람직하게는 H가 아닌 원자가 < 5%), 예로서 sp³-하이브리드화된 C(예를 들면, CH₂), O, N 등에 의해 또는 -C(O)-에 의해 연결되거나 중단될 수 있는 시스템인 것으로 이해되어야 한다. 이들 방향족 환 시스템은 단환식- 또는 다환식, 즉, 이들이 축합되거나 축합되지 않을 수 있거나, 축합되어 공유결합식으로 연결된 환의 조합일 수 있는, 1개 (예, 페닐) 또는 2개 (예, 나프틸) 또는 그 이상 (예, 비페닐) 방향족 환을 포함할 수 있다.

바람직한 방향족 환 시스템의 예로는, 페닐, 비페닐, 트리페닐, 나프틸, 안트라실, 비나프틸, 페난트릴, 디히드로페난트릴, 피렌, 디히드로피렌, 크라이센, 페릴렌, 테트라센, 펜타센, 벤즈피렌, 불소, 인덴 및 페로세닐이 있다.

Ar가 페닐, 나프틸, 안트라실, 피릴 또는 페릴릴인 것이 또한 바람직하며, 페닐 및 나프틸이 더욱더 바람직하다. 지수 p의 정의에 따라서 Ar는 1개, 2개 또는 3개의, 동일하거나 상이할 수 있는 그룹 P_s로 치환될 수 있다. p가 2 또는 3일 때, 상기 그룹 P_s는 동일할 수 있거나 -COOH와 -SO₃H의 조합일 수 있다.

본 발명의 의미에서 방향족 환 원자수가 5 내지 28, 바람직하게는 5 내지 14, 가장 바람직하게는 5인 (p+1)-가 단환식- 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템이 바람직하게는 방향족 환 원자로서 탄소수가 5 내지 28, 바람직하게는 5 내지 14, 가장 바람직하게는 5인 방향족 환 시스템이다. 상기 헤테로방향족 환 시스템은 N, O, S 및 Se로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 1개 함유한다 (나머지 원자는 탄소이다). 용어 "헤테로방향족 환 시스템"하에 시스템은 반드시 방향족기만을 함유하는 시스템 뿐만 아니라, 1개 이상의 (헤테로)방향족 유니트가 짧은 비-방향족 유니트 (H가 아닌 원자가 < 10%, 바람직하게는 H가 아닌 원자가 < 5%), 예로서 sp³-하이브리드화된 C, O, N 등에 의해 또는 -C(O)-에 의해 연결되거나 중단될 수 있는 시스템인 것으로 이해되어야 한다. 이들 헤테로방향족 환 시스템은 단환식- 또는 다환식, 즉, 이들이 축합되거나 축합되지 않을 수 있거나, 축합되어 공유결합식으로 연결된 환의 조합일 수 있는, 1개 (예, 피리딜) 또는 2개 이상의 방향족 환을 포함할 수 있다.

바람직한 헤테로방향족 환 시스템의 예를 들면, 5-원 환, 예로서 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 푸란, 티오펜, 셀레노펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2-티아졸, 1,3-티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 6-원환, 예로서 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,3,5-테트라진, 또는 축합된 기, 예로서 인돌, 이소인돌 인돌리진, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 나프티미다졸, 페난트리미다졸, 피리디미다졸, 피라진이미다졸, 퀴녹살린이미다졸, 벤즈옥사졸, 나프톡사졸, 안트록사졸, 페난트록사졸, 이속사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 디벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프테리딘, 벤조-5,6-퀴놀린, 벤조-6,7-퀴놀린, 벤조-7,8-퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 아크리딘, 페노티아진, 페녹사진, 벤조피리다진, 벤조피리미딘, 퀴녹살린, 페나진, 나프티리딘, 아자카르바졸, 벤조카르볼린, 페난트리딘, 페난트롤린, 티에노[2,3b]티오펜, 티에노[3,2b]티오펜, 디티에노티오펜, 이소벤조티오펜, 디벤조티오펜, 벤조티아디아조티오펜 또는 이들 기의 조합이 있다. 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 피리딘이 더욱 더 바람직하다.

그러나, Ar₁이 (p+1)-가 단환식 또는 다환식 방향족 환 시스템인 것이 더욱 바람직하며, (p+1)-가 단환식 또는 이환식 축합된 방향족 환 시스템 또는 파모산의 방향족 구조를 갖는 시스템이 더더욱 바람직하다.

화학식(I)에 따르는 잔기의 예는 다음과 같다:

여기에서 화학식(I)-1 및 (I)-9의 잔기가 특히 바람직하다.

화학식(I)에 따르는 가장 바람직한 잔기는 다음과 같다:

(I)-1-1 (I)-9-1 (I)-2-1.

상기 그룹 P_s는 음이온성 그룹이거나 용액에서 음이온성 그룹이 될 수 있는 탈양성자화가능한 그룹이다. 이들 그룹은 pH 6 내지 8의 범위에서 이온성 그룹으로 전체적으로 또는 부분적으로 존재하는 것이 바람직하다. 상기 그룹 P_s는 또한 더 강한 염기에 의해 분리될 수 있는 수소 원자를 갖는 극성 그룹일 수 있으며, 이때 이들 수소 원자는 헤테로원자에 결합되는 것이 바람직하다.

상기 그룹 P_s의 예는 다음과 같다:

a) -COOH, -SO₃H, -CONH₂, -CONHNH₂, -SO₂NH₂, -PO₃H₂, -PO(OH)(NH₂), -CO(NHOH), -CO(NH(O-C_1-4-알킬)), -CSNH₂, -NHCONH₂, -N(OH)CONH₂, -NHCSNH₂, -CSNHNH₂, -B(OH)₂;

b)

;

(여기서 R = -(C_1-4-알킬), -O(C_1-4-알킬), -NH(C_1-4-알킬), (치환된)아릴, (치환된) O-아릴, (치환된) NH-아릴, -CF₃ 및 기타 불소화된 알킬기);

c)

;

, (여기서 R = -OH, -CN, -NO₂);

d)

, (여기서 R = (C_1-4-알킬), (치환된) 아릴, -CF₃ 및 기타 불소화된 알킬기);

e)

, (여기서 R = -(C_1-4-알킬), -O(C_1-4-알킬), -NH(C_1-4-알킬), -NH(C_2-4-알케닐), (치환된)아릴, (치환된) O-아릴, (치환된) NH-아릴, -CF₃ 및 기타 불소화된 알킬기);

f)

(여기서 R = H, (C_1-4-알킬), -CF₃ 및 기타 불소화된 알킬기);

g) -OH 및 SH.

화학식(I)에 따르는 잔기는 L에 대해 바람직한 의미 및 가장 바람직한 의미와 Ar와 P_s의 가장 바람직한 의미의, 바람직한 방식의 모든 조합일 수 있다.

상기 그룹 P_s가 -OH, -SO₃H, -COOH, -B(OH)₂또는 -PO₃H₂인 것이 더욱 바람직하고, -SO₃H, -COOH 또는 -B(OH)₂인 것이 더더욱 바람직하다.

화학식(I)-1의 경우, P_s가 바람직하게는 -SO₃H이다. 화학식(I)-9의 경우, CH2-그룹에 대해 오르토(ortho)-위치에 있는 P_s가 둘다 -OH인 것이 바람직하며 나머지 P_s는 -COOH인 것이 바람직하다. 화학식(I)-2의 경우, P_s가 바람직하게는 -B(OH)₂이다.

추가의 잔기로 하기식(II)의 것이 바람직하다:

[화학식 2]

(II)

상기 식에서, 잔기는 고체 지지체 물질이 폴리머 필름을 포함하는지 안하는지에 따라서, 벌크 고체 지지체 물질 자체 또는 고체 지지체 물질의 표면상의 폴리머 필름의 표면상의 작용기에 화학식(II)중의 점선으로 표시된 단일 공유결합을 통하여 부착되며;

여기서 사용되는 기호와 변수는 다음과 같은 의미를 갖는다:

L₁은 탄소수가 1 내지 30인 (n+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기 또는 탄소수가 3 내지 30인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기인 것이 바람직하며,

여기서

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO, NH, O 또는 S로 치환될 수 있고,

상기 기 중의 CH-잔기 1개 이상은 N으로 치환될 수 있으며,

1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있고;

Ar₁은 각 경우 독립적으로 방향족 환 원자수가 6 내지 28인 1가 단환식- 또는 다환식 방향족 환 시스템 또는 방향족 환 원자수가 5 내지 28인 1가 단환식- 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템으로, 이때 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템의 수소 원자 1개 이상은 D, F, Cl, OH, C_1-6--알킬, C_1-6-알콕시, NH₂, -NO₂, -B(OH)₂, -CN 또는 -NC로 치환될 수 있고;

n은 L에 결합되어 있는 Ar-잔기의 수를 나타내는 지수로 1, 2 또는 3이다.

탄소수가 1 내지 30인 (n+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기 또는 탄소수가 3 내지 30인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기는 바람직하게는 하기 기 중 하나이다: 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌, 2급-부틸렌 (1-메틸프로필렌), 3급-부틸렌, 이소-펜틸렌, n-펜틸렌, 3급-펜틸렌 (1,1-디메틸프로필렌), 1,2-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 (네오펜틸렌), 1-에틸프로필렌, 2-메틸부틸렌, n-헥실렌, 이소-헥실렌, 1,2-디메틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2-트리메틸프로필렌, 1,2,2-트리메틸프로필렌, 1-에틸부틸렌, 1-메틸부틸렌, 1,1-디메틸부틸렌, 2,2-디메틸부틸렌, 1,3-디메틸부틸렌, 2,3-디메틸부틸렌, 3,3-디메틸부틸렌, 2-에틸부틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 사이클로헵틸렌, 사이클로옥틸렌, 2-에틸헥실렌, 트리플루오르메틸렌, 펜타플루오르에틸렌, 2,2,2-트리플루오르에틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 사이클로펜테닐렌, 헥세닐렌, 사이클로헥세닐렌, 헵테닐렌, 사이클로헵테닐렌, 옥테닐렌 또는 사이클로옥테닐렌;

여기서,

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO, NH, O 또는 S 이고,

상기 기 중의 CH-잔기는 N으로 치환될 수 있으며,

1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있다.

더욱 바람직하게는 L₁이 탄소수가 1 내지 20, 더욱더 바람직하게는 탄소수 1 내지 10인 (n+1)-가의 링커 직쇄 지방족 탄화수소기, 또는 탄소수가 3 내지 20, 더욱더 바람직하게는 탄소수 3 내지 10인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기이며,

여기서,

상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO, NH, O 또는 S 이고,

상기 기 중의 CH-잔기는 N으로 치환될 수 있으며,

1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있다.

(n+1)-가 직쇄 지방족 탄화수소기에서 1개 또는 2개의 CH₂-잔기가 -C(O)로 치환되는 것이 더욱더 바람직하며, CH₂-잔기 1개만 치환되는 것이 더더욱 바람직하다. 1개의 CH₂-잔기가 NH로 치환되는 것이 또한 바람직하며, -C(O)-에 직접 이웃하고 있는 것이 더욱더 바람직하다. 이에 대한 이유는 이들 잔기가 전자 공여체 또는 수용체로 작용할 수 있는 가능성이 제공됨으로써 분리할 화합물에 대한 결합 강도를 향상시킨다.

L₁은 n-가 결합 유니트로, 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

-(C_1-10-알킬렌)-,

-(C_1-6--알킬렌)-NH-,

-C(O)-,

-C(O)-NH-,

-C(O)-CH(OH)-,

-C(O)-NH-NH-C(O)O-,

-C(O)-(C_1-12-알킬렌)-,

-C(O)-NH-(C_1-6-알킬렌)-,

-C(O)-(C_1-12-알킬렌)-C(O)-,

-C(O)-(C_1-12-알킬렌)-NH-C(O)O-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-C(O)-NH-,

-C(O)-(C_1-6--알킬렌)-C(O)-NH-(C_1-6--알킬렌)-,

-C(O)-O-(C_1-6-알킬렌)-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-Y-, (여기서 Y는 NH, O 또는 S이다),

-C(O)-(C_1-3--알킬렌)-O-(C_1-3--알킬렌)-C(O)-NH-,

-C(O)-(C_1-3--알킬렌)-O-(C_1-3--알킬렌)-C(O)-NH-(C_1-6--알킬렌)-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-C(O)-NH-(C_1-6-알킬렌)-NH-C(O)-NH-,

-CH₂-CH(OH)-CH₂-(OCH₂CH₂)_m-O-, (여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다);

-(C_1-6-알킬렌)-Y-(C_1-6-알킬렌)-, (여기서 Y는 S, O, NH 또는 -S(O₂)-이다);

-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

-C(O)-NH-(C_1-6-알킬렌)-NH-C(O)-,

-C(O)-(C_1-6-알킬렌)-NH-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

및

.

L₁이

-C(O)-,

-C(O)CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂CH₂-,

-C(O)-CH=CH-,

-C(O)CH(OH)-,

-C(O)CH(CH₃)-,

-C(O)CH₂O-,

-C(O)NH-,

-C(O)NHCH₂-,

-C(O)NHCH(CH₃)-,

-CH₂CH₂-,

-(CH₂)₄-NH-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)-NH-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂NHC(O)NH-,

-C(O)OCH₂-,

-C(O)OCH₂CH₂-,

-C(O)CH₂S-,

-C(O)CH₂OCH₂C(O)NHCH₂-,

-CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂-,

-CH₂CH(OH)CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH(OH)CH₂-,

-CH₂CH(OH)CH₂(OCH₂CH₂)₅O-,

-C(O)(CH₂)₁₀-,

-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

-C(O)-(CH₂CH₂CH₂)-NH-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

또는

인 것이 또한 바람직하다._.

L₁이

-C(O)-,

-CH₂CH₂-,

-C(O)NH-,

-C(O)NHCH₂-,

-C(O)CH₂O-,

-C(O)CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NH-,

-(CH₂)₄-NH-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NH-CH₂-,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NH-CH₂CH₂,

-C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂NHC(O)NH-,

-C(O)OCH₂-,

-C(O)CH₂OCH₂C(O)NHCH₂-,

-CH₂CH(OH)CH₂(OCH₂CH₂)₅O-,

-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

-C(O)CH(OH)-,

-C(O)CH(CH₃)-,

-C(O)NHCH(CH₃)-,

-C(O)-(CH₂CH₂CH₂)-NH-C(O)-(CH(CH₂CH(CH₃)₂))-NH-C(O)-,

또는

_.,

인 것이 또한 더욱 바람직하며,

여기서 상기 언급된 L₁의 모든 정의에서 점선은 고체 지지체 물질 또는 폴리머 필름의 작용기와 Ar₁에 대한 결합을 나타내며, 상기 게시된 모든 링커에서 L₁은 자유 종결선(free ending line)을 갖는 첫번째 언급된 원자가 상기 위치에서 고체 지지체 물질에 연결되는 것이 바람직하다.

L₁이 -C(O)-, -CH₂CH₂-, -C(O)CH₂O- 또는 -C(O)NH- (여기서 상기 유니트는 이의 카르보닐 원자를 통하여 작용기에 연결된다)인 것이 더더욱 바람직하며, -C(O)- 및 -C(O)NH-가 더욱더 바람직하고, -C(O)-가 가장 바람직하다.

본 발명의 의미에서 방향족 환 원자로서 탄소수가 6 내지 28인 1가 단환식- 또는 다환식 방향족 환 시스템이 바람직하게는 방향족 환 원자로서 탄소수가 6 내지 28인 방향족 환 시스템이다. 용어 "방향족 환 시스템"하에 시스템은 반드시 방향족기만을 함유하는 시스템 뿐만 아니라, 1개 이상의 방향족 유니트가 짧은 비-방향족 유니트 (H가 아닌 원자가 < 10%, 바람직하게는 H가 아닌 원자가 < 5%), 예로서 sp³-하이브리드화된 C, O, N 등에 의해 또는 -C(O)-에 의해 연결되거나 중단될 수 있는 시스템인 것으로 이해되어야 한다. 이들 방향족 환 시스템은 단환식- 또는 다환식, 즉, 이들이 축합되거나 축합되지 않을 수 있거나, 축합되어 공유결합식으로 연결된 환의 조합일 수 있는, 1개 (예, 페닐) 또는 2개 (예, 나프틸) 또는 그 이상 (예, 비페닐) 방향족 환을 포함할 수 있다. 상기 환 시스템의 방향족 원자는 D, F, Cl, OH, C_1-6--알킬, C_1-6-알콕시, NH₂, -NO₂, -B(OH)₂, -CN 또는 -NC로 치환될 수 있다.

본 발명의 의미에서 방향족 환 원자수가 5 내지 28, 바람직하게는 5 내지 14, 가장 바람직하게는 5인 1가 단환식- 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템이 바람직하게는 방향족 환 원자로서 탄소수가 5 내지 28, 바람직하게는 5 내지 14, 가장 바람직하게는 5인 방향족 환 시스템이다. 상기 헤테로방향족 환 시스템은 N, O, S 및 Se로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 1개 함유한다 (나머지 원자는 탄소이다). 용어 "헤테로방향족 환 시스템"하에 시스템은 반드시 방향족기만을 함유하는 시스템 뿐만 아니라, 1개 이상의 (헤테로)방향족 유니트가 짧은 비-방향족 유니트 (H가 아닌 원자가 < 10%, 바람직하게는 H가 아닌 원자가 < 5%), 예로서 sp³-하이브리드화된 C, O, N 등에 의해 또는 -C(O)-에 의해 연결되거나 중단될 수 있는 시스템인 것으로 이해되어야 한다. 이들 헤테로방향족 환 시스템은 단환식- 또는 다환식, 즉, 이들이 축합되거나 축합되지 않을 수 있거나, 축합되어 공유결합식으로 연결된 환의 조합일 수 있는, 1개 (예, 피리딜) 또는 2개 이상의 방향족 환을 포함할 수 있다.

Ar₁이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 방향족 환 원자수가 6 내지 20인 1가 방향족 환 시스템인 것이 또한 바람직하다. 즉, Ar₁이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 페닐, 나프틸, 아트라실 또는 피릴인 것이 더욱 바람직하다. Ar₁이 치환되지 않거나 적어도 1개의 F 또는 CN으로 치환되는 것이 더욱더 바람직하다. Ar₁이 과불소화된 방향족 환 시스템, 바람직하게는 과불소화된 페닐인 것이 더욱더 바람직하다. 달리, Ar₁이 -CN 1개로 치환될 수 있다. 이 경우, Ar₁은 -CN으로, 바람직하게는 L₁의 위치에 대해 파라(para)-위치에서 치환된 페닐일 수 있다.

화학식(II)에 따르는 잔기는 L₁에 대해 바람직한 의미 및 가장 바람직한 의미와 Ar₁의 가장 바람직한 의미의, 바람직한 방식의 모든 조합일 수 있다.

또한, n이 1 또는 2인 것이 바람직하며, 더욱더 바람직하게는 1이어서, L₁이 2가 링커인 것이 바람직하다.

화학식(II)의 잔기의 바람직한 예는 다음과 같다:

여기에서, L1은 상기 정의된 바와 동일한 일반적이고 바람직한 의미를 가지며, 화학식(II)-4, (II)-5, (II)-6, (II)-7, (II)-8 및 (II)-9가 더욱더 바람직하고, (II)-4가 가장 바람직하다.

화학식(IIa)에 따르는 잔기의 경우 P_s가 바람직하게는 -COOH 또는 -SO₃H이고, 더욱 바람직하게는 -SO₃H이다.

화학식(II)에 따르는 가장 바람직한 잔기는 다음과 같다:

[화학식 4]

실시양태 중 하나로, 본 발명에 따르는 흡착제가 화학식(I)에 따르는 잔기 외에 다른 추가의 잔기를 포함하지 않는다. 상기 실시양태에서, 화학식(I)-9-1 또는 (I)-2-1에 따르는 잔기가 더욱 바람직하다.

실시양태 중 하나로, 본 발명에 따르는 흡착제가 화학식(I)에 따르는 잔기와 화학식(II)에 따르는 잔기를 포함한다. 이 실시양태에서는 화학식(I)중의 Ar가 페닐이다. 또한, 이 실시양태에서 Ar₁이 과불소화된 방향족 환 시스템인 것이 바람직하며 Ar₁으로서 과불소화된 페닐인 것이 더욱 바람직하다. 독립적이지만, 본 실시양태의 바람직한 변수의 조합으로 P_s가 -SO₃H인 것이 바람직하다.

실시양태 중 하나로, 본 발명에 따르는 흡착제가 하기 구조

를 갖는 화학식(I)에 따르는 잔기 1개와 하기 구조

를 갖는 화학식(II)에 따르는 잔기 1개를 포함하며,

여기서 L, L₁ 및 P_s는 서로 독립적으로 바람직하게는 - 그러나 비제한적으로 - 하기 의미를 갖는다:

L은 -C(O)-이고,

L₁은 -C(O)-NH- (여기서 N은 Ar에 결합한다)이며,

P_s는 -SO₃H이다.

상기 언급된 실시양태에서 기호 L, L₁ 및 P_s는 모두 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것이 또한 바람직하다.

본 발명에 따르는 흡착제의 경우 화학식(I)에 따르는 잔기와 화학식(II)에 따르는 잔기를 포함하며, 화학식(I)에 따르는 잔기 대 화학식(II)에 따르는 잔기의 몰당 비율은 바람직하게는 0.01 내지 1의 범위, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 0.5, 더더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.3, 더욱더 바람직하게는 0.07 내지 0.1의 범위이고, 여기서 잔기의 양은 원소 분석을 통하여 측정한다.

본 발명에 따라서, C_1-6-알킬은 직쇄, 분지된 또는 환식 알킬기이다. 직쇄 알킬기는 탄소 원자를 바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개 갖는다. 분지된 또는 환식 알킬기는 탄소 원자를 바람직하게는 3 내지 6개 갖는다. 이들 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 불소 원자로 치환될 수 있다. 또한, CH₂-기 1개 이상이 NR, O 또는 S (R은 바람직하게는 H 또는 C_1-6-알킬이다)로 치환될 수 있다. CH₂-기 1개 이상이 NR, O 또는 S로 치환될 경우, 이들 기중 1개만 치환되는 것이 바람직하며; O-원자로 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 이들 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, n-펜틸, s-펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 사이클로헥실, n-헵틸, 사이클로헵틸, n-옥틸, 사이클로옥틸, 2-에틸헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸.

C_1-6-알콕시는 O-원자를 통하여 연결되는 C_1-6-알킬기이다.

C_1-12-알킬렌, C_1-10-알킬렌, C_1-6-알킬렌 또는 C_1-3-알킬렌은 수소 원자 1개가 존재하지 않으며 생성된 2가 유니트가 결합 2개를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.

C_2-4-알케닐은 탄소수가 2 내지 4인 직쇄 또는 분지된 알케닐기이다. 이들 알케닐기의 수소 원자 1개 이상이 불소 원자로 치환될 수 있다. 또한, CH₂-기 1개 이상이 NR, O 또는 S (R은 바람직하게는 H 또는 C_1-6-알킬이다)로 치환될 수 있다. CH₂-기 1개 이상이 NR, O 또는 S로 치환될 경우, 이들 기중 1개만 치환되는 것이 바람직하며; O-원자로 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 이들 화합물의 예로 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이 있다.

C_2-10-알케닐렌은 탄소수가 2 내지 10인 2가 직쇄 또는 분지된 기이다. 이들 알케닐렌기의 수소 원자 1개 이상이 불소 원자로 치환될 수 있다. 또한, CH₂-기 1개 이상이 NR, O 또는 S (R은 바람직하게는 H 또는 C_1-6-알킬이다)로 치환될 수 있다. CH₂-기 1개 이상이 NR, O 또는 S로 치환될 경우, 이들 기중 1개만 치환되는 것이 바람직하며; O-원자로 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 이들 화합물의 예로 에테닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌이 있다.

아릴은 방향족 환 원자수가 바람직하게는 5 내지 20, 더욱 바람직하게는 5 내지 10, 가장 바람직하게는 5 또는 6인 단환식 또는 다환식 방향족 또는 헤테로방향족 탄화수소 잔기이다. 상기 유니트가 방향족 유니트일 경우 이는 환 원자로서 바람직하게는 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 10, 가장 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 유니트가 헤테로방향족 유니트일 경우 이는 환 원자로서 바람직하게는 5 내지 20, 더욱 바람직하게는 5 내지 10, 가장 바람직하게는 5개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로원자는 N, O 및/또는 S로부터 바람직하게 선택된다. (헤테로)방향족 유니트는 벤젠과 같은 단순 방향족 사이클이거나, 피리딘, 피리미딘, 티오펜 등과 같은 단순 헤테로방향족 사이클, 또는 나프탈린, 안트라센, 페난트렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 인돌 등과 같은 축합된 아릴- 또는 헤테로아릴기 등이다.

(헤테로)방향족 유니트의 예는 다음과 같다: 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 피렌, 크라이센, 벤즈안트라센, 페릴렌, 나프타센, 펜타센, 벤즈피렌, 푸란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 디벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디벤조티오펜, 피롤, 인돌, 이소인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아크리딘, 페난트리딘, 벤조-5,6-퀴놀린, 벤조-6,7-퀴놀린, 벤조-7,8-퀴놀린, 페노티아진, 페녹사진, 피라졸, 인다졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 나프티미다졸, 페난티리미다졸, 피리디미다졸, 피라지니미다졸, 퀴녹살린이미다졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 나프톡사졸, 안트록사졸, 페난트록사졸, 이속사졸, 1,2-티아졸, 1,3-티아졸, 벤조티아졸, 피리다진, 벤조피리다진, 피리미딘, 벤즈피리미딘, 퀴녹살린, 1,5-디아자안트라센, 2,7-디아자피렌, 2,3-디아자피렌, 1,6-디아자피렌, 1,8-디아자피렌, 4,5-디아자피렌, 4,5,9,10-테트라아자페릴렌, 피라진, 페나진, 페녹사진, 페노티아진, 플루오루빈, 나프티리딘, 벤조카르볼린, 페난트롤린, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 벤조트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 테트라졸, 1,2,4,5-테트라진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,3,5-테트라진, 퓨린, 프테리딘, 인돌리진 및 벤조티아디아졸.

고체 지지체 물질이 바람직하게는 거대다공성 물질이다. 고체 지지체 물질의 기공 크기는 바람직하게는 적어도 6 nm, 더욱 바람직하게는 20 내지 400 nm, 가장 바람직하게는 50 내지 250 nm이다. 상기 범위의 기공 크기는 정제 용량이 충분히 높도록 하는데 있어서 중요하다. 기공 크기가 상기 상한치를 넘을 경우, 표면상의 폴리머가 더 많이 가교-결합되어 유연성이 충분치 못한 폴리머가 된다. 결합기가 충분하게 정제시킬 화합물을 결합시키는데 중요한 위치에 이르지 못할 수 있을 것으로 생각된다. 기공 크기가 너무 작을 경우, 폴리머 필름이 기공을 커버/막을 수 있어 흡착제의 다공성 효과가 소실된다.

본 발명에 따르는 흡착제의 실시양태에 따라서, 고체 지지체 물질이 1 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g, 더욱 바람직하게는 30 ㎡/g 내지 800 ㎡/g, 가장 바람직하게는 50 ㎡/g 내지 500 ㎡/g의 비표면적을 갖는다.

고체 지지체 물질이 30 내지 80 용적%의 다공도를 갖는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 40 내지 70 용적%, 가장 바람직하게는 50 내지 60 용적%의 다공도를 갖는다. 다공도는 DIN 66133에 따라서 수은 압입법(mercury intrusion)으로 측정할 수 있다. 상기 고체 지지체 물질의 기공 크기는 또한 DIN 66133에 따라서 수은 압입법을 사용하여 기공을 충전함으로써 측정할 수 있다. 상기 비표면적은 DIN 66132에 따라서 BET-방법을 사용하여 질소 흡착시킴으로써 측정할 수 있다.

고체 지지체 물질은 유기 폴리머성 물질 또는 무기 물질일 수 있다.

상기 고체 지지체 물질이 폴리머성 물질인 경우, 실질적으로 비-팽윤성이다. 그러한 이유로, 상기 폴리머성 물질이 높은 가교결합도를 갖는 것이 대개 바람직하다.

상기 폴리머성 물질이 폴리머성 물질중 가교결합가능한 그룹의 총수를 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 5%, 더욱 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 15% 가교결합된다. 바람직하게는, 폴리머성 물질의 가교결합도가 50%를 초과하지 않는다.

바람직하게는 상기 고체 지지체용 폴리머성 물질이 일반적인 또는 표면-개질된 폴리스티렌 (예, 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠)), 폴리스티렌 술폰산, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐알코올, 폴리사카라이드 (예로서, 전분, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 아밀로오스, 아가로오스, 세파로오스, 만난, 잔탄 및 덱스트란), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에서 가능하게 사용되는 폴리머성 물질은 가교결합이 수행되기 전에, 바람직하게는 10 내지 10000, 특히 바람직하게는 20 내지 5000, 매우 특히 바람직하게는 50 내지 2000개의 반복 유니트를 갖는다. 가교결합이 수행되기 전의 폴리머성 물질의 분자량 M_w는 바람직하게는 10000 내지 2000000 g/mol의 범위, 특히 바람직하게는 100000 내지 1500000 g/mol의 범위, 매우 특히 바람직하게는 200000 내지 1000000 g/mol의 범위를 갖는다. M_w의 측정은 예를 들어, 내부 표준물질로서 폴리스테렌을 사용하는 겔 투과 크로마토그라피(GPC)를 사용함으로써 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있는 표준 기술에 따라서 수행될 수 있다.

상기 고체 지지체 물질이 무기 물질인 경우, 상기 무기 물질은 일부 종류의 무기 미네랄 산화물이며, 바람직하게는 실리카, 알루미나, 마그네시아, 티타니아, 지르코니아, 플루오로실, 마그네타이트, 제올라이트, 실리케이트 (셀라이트, 키젤거), 미카, 히드록시아파타이트, 플루오로아파타이트, 금속-유기 프레임워크(frameworks), 조절된 기공 유리 (예, 트리소펄(trisoperl))과 같은 세라믹 및 유리, 알루미늄, 실리콘, 철, 티탄, 구리, 은, 금과 같은 금속 및 또한 흑연 또는 무정형 탄소로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 고체 지지체 물질이 폴리머성 물질이든 무기 물질이든 상관없이, 고체 지지체 물질은 불용성 지지체로서 작용하며 정지상과 이동상 간의 분할(partitioning) 공정을 위한 분자 기반(basis)으로서 분석물과의 상호반응 위치인 정지상과 이동상 간의 계면을 확대시키고, 기계적 강도와 연마성, 특히 유동 및/또는 가압 조건하에서의 기계적 강도와 연마성을 증가시키기 위한 분자 기반을 제공하는 최소의 강성(rigidity)과 경도(hardness)를 갖는 고체 기재(base)를 제공한다.

본 발명에 따르는 고체 지지체 물질은 동종성 또는 이종성 조성물일 수 있으며, 따라서 상기 언급한 물질 중 1종 이상의 조성물일 수 있는 물질, 특히 다중층 복합재를 포함한다.

상기 고체 지지체 물질이 입자 물질, 바람직하게는 입자 크기가 5 내지 500 ㎛인 입자 물질일 수 있다. 상기 고체 지지체 물질은 또한 멤브레인(membrane)과 같은 시트형- 또는 섬유형 물질일 수 있다. 따라서 고체 지지체 물질의 외부 표면은 평평하거나 (플레이트, 시트, 호일, 디스크, 슬라이드, 필터, 멤브레인, 편직 또는 부직포, 종이) 굴곡진 (오목하거나 볼록한 것: 스피어(spheres), 비드(beads), 그레인(grains), (중공)섬유, 튜브(tubes), 캐필러리(capillaries), 바이알(vials), 샘플 트레이 중 웰(wells)) 것일 수 있다.

상기 고체 지지체 물질의 내부 표면의 기공 구조는 그중에서도 특히, 규칙적이고 연속적인 모세관 채널로 이루어져 있거나 불규칙적인 (프랙탈: fractal) 기하학의 캐비티(cavities)로 이루어질 수 있다. 미시적으로는, 제조 방식에 따라, 연성이거나 거칠 수 있다. 기공 시스템은 전체 고체 지지체 물질을 통하여 연속적으로 연장되거나 (분지된) 캐비티에서 종결될 수 있다. 분석물의 이동상에서의 용매화(solvation)와 정지상의 표면상에서의 정체(retention) 간의 이의 계면 균형 속도 및 따라서 연속적인 유동 분리 시스템의 효율은 주로 고체 지지체 물질의 기공을 통한 확산을 통한 물질 전달에 의해, 따라서 이의 입자와 기공 크기의 특징적인 분포에 의해 결정된다. 기공 크기는 임의로 비대칭적인, 다중방식 및/또는 공간적으로 (예, 단면식으로) 불균질한 분포를 나타낼 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 고체 지지체 물질의 표면은 개별적인 쇄를 포함하거나 이들로 이루어져 있는 폴리머의 필름으로 덮여있는 것이 바람직하다. 상기 폴리머쇄는 공유결합에 의해 서로 가교결합되는 것이 바람직하다. 상기 폴리머는 고체 지지체 물질의 표면에 공유결합식으로 결합되지 않은 것이 바람직하다. 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 특히 소수성 및 친수성 잔기를 둘다 갖고 있는 화합물의 정제에 있어서 폴리머가 소수성 및 친수성 (예를 들면, 수소 공여체 또는 수용체 상호반응) 잔기가 둘 다 정제할 화합물의 소수성 및 친수성 잔기와 접촉할 수 있도록 하는 배위가 되도록 하기에 충분히 유연한 것이 중요함을 발견하였다. 지지체 물질의 표면에 공유결합식으로 결합되는 폴리머 필름이 사용되는 경우, 본 발명의 발명자들은 정제 용량이 현격하게 감소됨을 발견하였다. 즉, 폴리머 필름으로서 비-표면 결합된 가교-결합된 폴리머가 3가지 장점을 갖는다: (1) 표면이 결합되지 않는다는 사실에 기인한 폴리머의 유연성; (2) 가교결합은 필름이 지지체 물질의 표면에 접착하여 소실되지 않도록 한다; (3) 폴리머가 폴리머에 공유결합에 의해 결합되지 않은 경우, 폴리머의 두께는 원하는 만큼 얇게 조절할 수 있다.

지지체 물질을 덮고 있는 폴리머가 친수성 폴리머인 것이 또한 바람직하다. 폴리머의 친수성 특성은 흡착제와 정제할 화합물간의 친수성 상호반응이 일어나도록 한다.

가교결합가능한 폴리머의 경우 바람직한 폴리머는 친수성기, 바람직하게는 측쇄에 친수성기를 포함하는 모노머로 조립된 것이 바람직하다. 바람직한 친수성기로는 -NH₂, -NH-, -OH, -COOH, -OOCCH₃, 무수물, -NHC(O)- 및 사카라이드가 있으며, -NH₂ 및 -OH가 더욱 바람직하며, -NH₂가 가장 바람직하다.

코폴리머가 사용되는 경우, 바람직한 코모노머는 단순 알켄 모노머 또는 비닐 피롤리돈과 같은 극성이며, 불활성인 모노머이다.

지지체 물질을 덮고 있는 폴리머의 예를 다음과 같다: 폴리아민, 예로서, 폴리비닐아민, 폴리에틸렌 이민, 폴리알릴아민, 폴리리신 등, 뿐만 아니라 아미노기를 함유하는 것들을 제외한 작용성 폴리머, 예로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 이들의 전구체 폴리머, 예로서 폴리(말레산 무수물), 폴리아미드, 또는 폴리사카라이드 (셀룰로오스, 덱스트란, 풀루란 등), 여기서 폴리비닐아민 및 폴리알릴아민과 같은 폴리아민이 더욱 바람직하며 폴리비닐아민이 가장 바람직하다.

탁월한 정제 용량에 있어서, 본 발명에 따르는 흡착제중 화학식(I)에 따르는 잔기 대 폴리머의 작용기의 양의 몰비 (유도체화도)가 바람직하게는 0.05 내지 0.5, 더욱 바람직하게는 0.06 내지 0.45의 범위인 것이 또한 바람직하며, 여기서 화학식(I)에 따르는 잔기의 양은 원소분석법으로 측정하며 작용기의 양은 화학식(I)에 다르는 잔기를 인가하기 전에 흡착제의 적정법 (실시예 부분 참조)으로 측정한다.

또한, 본 발명에 따르는 흡착제는 흡착제의 전체 용적과 관련하여, 화학식(I)에 따르는 잔기를 바람직하게는 20 내지 300 μmol/㎖, 더욱 바람직하게는 30 내지 250 μmol/㎖의 범위로 함유하며, 여기서 상기 양은 원소분석법으로 측정한다.

본 발명에 따르는 흡착제가 화학식(II)에 따르는 잔기를 함유하는 경우, 상기 양의 범위는 흡착제의 전체 용적과 관련하여, 300 내지 550 μmol/㎖, 더욱 바람직하게는 400 내지 500 μmol/㎖이며, 여기서 상기 양은 원소분석법으로 측정한다. 이 경우, 본 발명에 따르는 흡착제에서 화학식(II)에 따르는 잔기 대 폴리머의 작용기의 양의 몰비의 범위가 바람직하게는 0.5 내지 0.95인 것이 또한 바람직하고, 이때 화학식(II)에 따르는 잔기의 양은 원소분석법으로 측정하며 작용기의 양은 화학식(I) 및 (II)에 따르는 잔기가 인가되기 전에 흡착제의 적정법 (실시예 부분 참조)으로 측정한다.

폴리머는 흡착, 증기상 침착, 액체, 가스 또는 플라즈마상으로부터의 중합반응, 스핀 코팅, 표면 축합, 습화(wetting), 침지(soaking), 딥핑(dipping), 러슁(rushing), 분무(spraying), 댐핑(damping), 증발, 전기장 또는 압력의 인가와 같은 자연적인 구동력하에서 일어날 수 있거나 조작하여 강제로 일어날 수 있는, 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있는 모든 코팅 수단, 뿐만 아니라 예를 들어, 액체 결정, 랭뮤어 블로젯(Langmuir Blodgett)- 또는 층대층(layer-by-layer) 필름 형성법과 같은 분자의 자가-조립을 기본으로 하는 방법에 의해 거대다공성 지지체에 도포될 수 있다. 이에 따라 상기 폴리머는 단층으로 또는 다중층으로 또는 서로의 상부 위에 각각의 단층의 단계적 순서로서 직접 코팅될 수 있다. 본 발명에서는 상기 폴리머가 지지체 물질에 코팅되어 비-가교결합된 폴리머가 수용액중의 지지체 물질에 제공된 다음 가교-결합되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 흡착제에서 지지체 물질을 덮고 있는 폴리머의 중량 대 지지체 물질의 중량의 비율의 범위가 바람직하게는 0.02 내지 0.2, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.15이다. 상기 비율이 상한치보다 높을 경우, 폴리머 필름이 너무 두껍고 지지체 물질의 기공이 완전히 덮어져서 흡착제에 이용가능한 기공이 없게 된다. 상기 비율이 하한치보다 낮을 경우, 폴리머의 양이 전체 지지체 물질을 덮기에 충분치 못하다. 또한, 후자의 경우, 더 많은 양의 가교결합제가 사용되어야만 지지체 물질에 폴리머를 고정시키게 되어, 폴리머 필름의 유연성이 충분치 못하게 된다.

본 발명에 따르는 흡착제의 바람직한 실시양태에 따라서, 상기 가교결합된 폴리머의 가교결합도는 가교결합된 폴리머중의 가교결합가능한 기의 총수를 기준으로 적어도 2%이다. 더욱 바람직하게는, 가교결합도가 가교결합된 폴리머중의 가교결합가능한 기의 총수를 기준으로 5 내지 50%, 더욱 바람직하게는 5 내지 30%, 가장 바람직하게는 10 내지 20%이다. 가교결합도는 사용되는 가교결합제의 화학양론적 양에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 거의 100 몰%의 가교결합제가 반응하여 가교결합을 형성하는 것으로 추정된다. 이는 분석 방법에 의해 변형될 수 있다. 가교결합도는 MAS-NMR 분광학 및 폴리머의 양과 관련하여 가교결합제의 양을 정량적 측정함으로써 측정될 수 있다. 이 방법이 가장 바람직하다. 가교결합도는 또한 보정 곡선을 사용하여 예를 들어 C-O-C 또는 OH 진동값을 기준으로 하는 IR 분광학으로 측정할 수 있다. 두 방법 모두 당해 분야의 숙련가에게 표준 분석 방법이다. 가교결합도가 상한치보다 높을 경우 폴리머 필름의 유연성이 충분치 못하여 정제 용량이 떨어지게 된다. 가교결합도가 상기 언급된 한계치보다 낮을 경우 필름이 지지체 물질의 표면에서 충분하게 안정하지 못하게 된다.

폴리머를 가교결합시키는데 사용되는 가교결합제가 바람직하게는 디카르복실산, 디아민, 디올, 우레아 및 비스-에폭사이드, 더욱 바람직하게는 디카르복실산 및 비스-에폭사이드, 예로서 에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르, 테레프탈산, 비페닐 디카르복실산 및 1,12-비스-(5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미도)-데칸디카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르 및 1,12-비스-(5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미도)-데칸디카르복실산이 더욱 바람직하다. 하나의 실시양태로 적어도 1종의 가교결합제는 원자수가 4 내지 20인 길이를 갖는 선형이고, 구조적으로 유연한 분자이다.

사용되는 폴리머의 바람직한 분자량 범위는, 이로 제한되는 것은 아니나, 5000 내지 50000 g/mol이며, 이는 폴리비닐아민에 대해 특히 맞는다. 분자량이 상기 제시된 범위의 하한치 근처인 폴리머는 더 좁은 기공을 갖는 담체라도 침투하는 것으로 밝혀졌으며 결과적으로 표면적이 높아 결과적으로 물질 운반 동력학, 분해능(resolution) 및 결합 능력이 양호한 고체 상태 물질이 본 발명의 흡착제에 사용될 수 있다.

추가의 실시양태에 따라서, 가교결합된 폴리머가 작용기, 즉, 상기 언급된 친수성기를 포함한다.

용어 "작용기"는 고체 지지체 물질의 표면에 가교결합된 폴리머 또는 고체 지지체 물질의 표면상에서 폴리머 필름의 제조중 가교결합성 폴리머에 속하는 임의의 단순하고, 별개인 화학 잔기를 의미한다. 이에 따라, 작용기는 화학적 부착점 또는 앵커(anchor)로서 작용할 수 있다. 작용기가 바람직하게는 적어도 1개의 약한 결합 및/또는 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 친핵체 또는 친전자체로 행동하는 기를 함유한다.

화학식(I) 또는 (II)의 잔기가 이들 기에 결합되기 전에 취해진 경우 바람직한 작용기는 1급 및 2급 아미노, 히드록실, 및 카르복실산 또는 에스테르기이다. 잔기가 작용기에 결합되어 있는 경우, 이들 기의 특성이 결합된 잔기의 구조에 따라 변화된다.

본 발명은 또한 흡착제, 바람직하게는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은:

(i) 작용기를 갖는 폴리머를 제공하는 단계;

(ii) 담체의 표면위에 상기 폴리머의 필름을 흡착시키는 단계;

(iii) 상기 흡착된 폴리머의 상기 작용기의 구획된 영역을 적어도 1종의 가교결합제와 가교결합시키는 단계;

(iv) 상기 가교결합된 폴리머의 작용기의 구획된 영역을 화학식(I) 및/또는 (II)에 따르는 잔기 1종 이상으로 유도체화시키는 단계를 포함한다.

담체의 표면위에 흡착시킬 폴리머를 수성 매질에 용해시키는 것이 바람직하며 상기 매질의 pH는 폴리머를 용해시키거나 현탁시키기에 적합하도록 조절한다. 담체의 표면상에 폴리머를 흡착시키는 것은 폴리머를 함유하는 용액 또는 현탁액에 담체를 딥핑(dipping)시켜 수행하는 것이 바람직하다. 이어서 상기 혼합물을 진탕시켜 성분들이 완전히 혼합되도록 하는 것이 바람직하다. 모세관력은 담체의 기공이 상기 용액 또는 현탁액으로 침지되도록 한다. 이후, 40 내지 60℃ 범위의 온도의 진공하에서 물을 증발시키는 것이 바람직하며, 이에 의해 폴리머가 기공의 벽에 필름의 형태로 침착된다. 이어서, 코팅된 물질을 유기 용매, 예로서 이소프로판올 또는 디메틸포름아미드(DMF)에 바람직하게 현탁시키고, 가교결합제, 예로서 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르를 사용하여, 바람직하게는 25 내지 60℃ 범위의 온도에서 4 내지 8시간 동안 가교결합시키는 것이 바람직하다.

작용기의 종류에 따라서 그리고 화학식(I) 또는 (II)에 따르는 잔기에 따라서 고체 지지체의 상이한 유도체화 전략을 사용할 수 있다. 고체 지지체 물질이 작용기로서 아미노기를 함유할 경우, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 프로필포스폰산 무수물(T3P) 등과 같은 커플링제를 사용하거나, 이소시아네이트, 에폭사이드 또는 무수물과 같은 시약중의 반응성기를 사용하는 펩타이드 화학을 통한 카르복실산 탄소 원자를 통하여 아민 질소 원자에 카르복실산기를 함유하는 잔기를 부착시킬 수 있다. 고체 지지체 물질이 아미노기를 함유하는 경우, 화학식(I) 또는 (II)에 따르는 잔기의 지방족 탄소 원자를 친핵성 지방족 치환을 통하여 아민 질소 원자에 결합시킬 수 있다.

고체 지지체 물질이 히드록시기를 함유하는 경우, 작용기에 부착되기 전에 카르복실산을 함유하는 화학식(I) 또는 (II)에 따르는 잔기는 카르복실산 클로라이드 또는 카르복실산기의 에스테르를 사용하여 카르복실산 탄소 원자를 통하여 히드록실기의 산소 원자에 부착시킬 수 있다. 고체 지지체 물질이 히드록시를 함유하는 경우, 화학식(I) 또는 (II)에 따르는 잔기의 지방족 탄소 원자는 친핵성 지방족 치환을 통하여 히드록시기의 산소 원자에 결합될 수 있다.

고체 지지체 물질이 카르복실산기, 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 무수물을 함유하는 경우, 화학식(I) 또는 (II)에 따르는 잔기는 카르복실산기, 산 에스테르 또는 무수물의 친전자성 탄소 원자에서 친핵성 그룹, 예로서 -NH₂, -OH, -SH의 친핵성 공격을 통하여 부착되어, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르를 형성할 수 있다.

화학식(I)에 따르는 잔기가 그룹 P_s로서 카르복시산기를 함유하는 경우, 링커의 카르복실산기가 (고체 지지체 물질에 부착되기 전에) 고체 지지체 물질의 표면위의 작용기에 결합하고 그룹 P_s는 결합하지 않도록 이들 그룹이 보호되어야 한다.

본 발명에 따르는 흡착제의 실시양태 중 하나로, L이 카르보닐기를 통하여 작용기에 결합되는 것이 바람직하다. 또한, 작용기가, 아미드가 형성되도록 하며 전자 공여체 및 전자 수용체로 작용할 수 있는, 아미노기인 것이 바람직하다. 또한, 양자화되어 양이온을 형성함으로써 양이온을 흡착제에 제공하여 정제할 화합물에 대한 이온 결합을 형성할 수 있도록 하는 유도체화도(derivatization degree)가 100% 이하, 바람직하게는 90% 이하인 것이 또한 바람직하다. 또한, 그룹 Ps는 본 발명에 따르는 흡착제가 음이온성 그룹을 또한 제공할 수 있도록 한다. 모든 이들 상호반응은 본 발명에 따르는 흡착제의 정제 용량이 충분하도록 하는데 있어서 바람직하다.

본 발명의 흡착제는 유기 분자 (유기 화합물)의 정제 또는 특정의 유기 분자로부터 용액의 정제에 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 또한 유기 분자의 정제 또는 유기 분자로부터 용액의 정제를 위한, 본 발명에 따르는 흡착제의 용도에 관한 것이다.

용어 "정제"는 유기 분자를 함유하는 혼합물로부터 유기 분자의 분리, 또는 농도 및/또는 순도의 증가를 포함하는 것으로 언급된다.

다시 말해서 본 발명은 또한 본 발명의 흡착제를 사용하여 용액으로부터 유기 분자의 정제 방법에 관한 것으로 이는 원치않는 유기 분자를 분리하는 것을 또한 포함한다.

유기 분자의 정제를 위한 본 발명에 따르는 흡착제의 용도 또는 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하여 용액으로부터 유기 분자를 정제하기 위한 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 액체중에 용해시키거나 현탁시킬 유기 분자를 포함하는 조 혼합물을 본 발명에 따르는 흡착제 또는 본 발명의 방법에 따라서 제조된 흡착제를 함유하는 크로마토그라피 컬럼에 인가하는 단계;

(ii) 용출제를 사용하여 상기 컬럼으로부터 유기 분자를 용출시키는 단계.

상기 단계 (ii)에서 사용되는 용출제는 단계 (i)에서 액체용으로 사용되는 용매와 동일할 수 있지만, 유기 분자의 정제에 있어서 필수적인 조건에 따라 상이할 수도 있다. 단계 (i)에서 액체로서 또는 단계 (ii)에서 용출제로서 크로마토그라피 분야에 적용할 수 있는 모든 종류의 용매 또는 수성 완충 시스템이 사용될 수 있다. 상기 완충 시스템은 흔히 저분자량 알코올, 예로서 메탄올, 에탄올, 또는 기타 유기 용매, 예로서 헵탄, 헥산, 톨루엔, 디클로로포름 등과 함께 사용될 수 있다. 또한, Na-포르메이트와 같은 유기산의 나트륨염을 저분자량 알코올, 예로서 메탄올 또는 에탄올에 용해시켜 액체 또는 용출제로 사용할 수 있다. 이들 시스템은 아스코르브산과 같은 유기산을 포함할 수 사용될 수 있다.

본 발명의 흡착제에 의해 정제되는 유기 분자가 바람직하게는 약제학적 활성 화합물이다.

정제할 유기 분자가 바람직하게는 이의 분자내에 친수성 및 소수성 잔기를 갖는 화합물이다. 더욱 바람직하게는 유기 분자가 수소 공여체 또는 수소 수용체로 작용할 수 있는 소수성 탄화수소 잔기를 아래에 갖고 있는 화합물이다. 상기 유기 분자가 바람직하게는 아민, -OH, -O- , -S- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기를 1개 이상 갖고 있는 화합물이다. 가장 바람직하게는, 정제할 유기 분자가 다수의 히드록실기를 갖고 있는 분자이다.

상기 유기 분자의 분자량 범위는 바람직하게는 300 내지 200000 g/mol, 더욱 바람직하게는 300 내지 150000 g/mol, 가장 바람직하게는 300 내지 2500 g/mol이다.

본 발명의 용도/공정에서 사용되는 유기 분자로서 특히 바람직한 것은 파르트리신(partricine), 티오콜키코사이드(thiocolchicoside) 또는 이들의 유도체, 또는 당류(sugars), 바람직하게는 다이(di)- 또는 트리(tri)-사카라이드, 예로서 슈크로오서, 말토오스, 락토오스 및 라피노오스이며, 가장 바람직한 유기 분자를 하기 구조식을 갖는다:

파르트리신 유도체 및

티오콜키코사이드

또한, 본 발명에 따르는 흡착제는 용액으로부터 내독소를 분리하는데 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 용어 "내독소"는 생화학적 물질의 부류를 언급한다. 내독소는 세균의 분해 산물로, 이는 인간에게서 다양한 생리학적 반응을 일으킬 수 있다. 내독소는 그램-네가티브 세균 또는 남조류(blue-green algae)의 외부 세포막(outer cell membrane, OM)의 성분이다. 화학적인 관점에서 내독소는 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharides, LPS)로 이는 친수성 폴리사카라이드 성분과 친지성 지질 성분으로 이루어져 있다. 세균과는 대조적으로, 이들로부터 생긴 내독소는 열적으로 매우 안정하고 살균과정을 견딜 수 있다. 최근의 가장 감응성이 좋은 내독소 측정법은 리물루스 폴리페무스(limulus polyphemus)로부터 단리된 변형세포(amoebocytes)의 용해물에서의 응고 캐스케이드를 활성화시킴으로써 수행된다. 이 테스트는 소위 LAL-테스트로 일반적으로 알려져 있다.

파르트리신 또는 이의 유도체, 바람직하게는 상기 나타낸 바와 같은 파르트리신 유도체를 정제하는 경우, 화학식(I)에 따르는 잔기를 포함하는, 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 흡착제가 화학식(I)-1-1에 따르는 잔기를 포함하는 것이 특히 바람직하다.

티오콜키코사이드 또는 이의 유도체를 정제하는 경우, 화학식(I)에 따르는 잔기만을 포함하는, 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 흡착제가 화학식(I)-9-1에 따르는 잔기를 포함하는 것이 특히 바람직하다.

당류(sugars)를 정제하는 경우, 화학식(I)에 따르는 잔기를 포함하는, 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 흡착제가 화학식(I)-2-1에 따르는 잔기를 포함하는 것이 특히 바람직하다.

티오콜키코사이드 또는 이의 유도체를 정제하는 경우, 화학식(I)에 따르는 잔기만을 포함하는, 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 잔기가 화학식(I)-9-1인 것이 특히 바람직하다.

당류를 정제하는 경우, 화학식(I)에 따르는 잔기만 포함하는, 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 잔기가 화학식(I)-2-1인 것이 특히 바람직하다.

파르트리신 또는 이의 유도체, 바람직하게는 상기 나타낸 바와 같은 파르트리신 유도체의 정제인 경우, 화학식(I)에 따르는 잔기와 화학식(II)에 따르는 잔기를 포함하는, 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 화학식(I)에 따르는 잔기가 화학식(I)-1-1의 것이고 화학식(II)에 따르는 잔기가 화학식(II)-4-1의 것이 또한 바람직하다.

본 발명은 또한 튜브형 용개내에 정지상으로서 본 발명에 따르는 흡착제 또는 본 발명에 따르는 방법에 따라 제조된 흡착제와 임의의 추가 성분, 예로서 프리트(frits), 필터판, 유동 분배기, 씰(seals), 이음매(fittings), 스크류(screwings), 밸브(valves), 또는 기타 유체 취급 또는 연결 부재를 포함하는, 액체 크로마토그라피 또는 고체상 추출용 컬럼에 관한 것이다. 하나의 실시양태로, 상기 방법이 추가로, 20 바하(bar)까지 인가된 압력, 110℃까지 인가된 열, 뿐만 아니라 통상의 위생처리 프로토콜에 대한 물리적 및 화학적 내성이 있어, 1,000회 까지, 바람직하게는 5,000회 까지 반복적으로 사용할 수 있음을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 병행해서 가공될 수 있는, 마이크로플레이트 또는 마이크로칩 어레이, 또는 다중-모세관 또는 미세유동 장치 포맷의, 본 발명에 따르는 동일하거나 상이한 다수의 흡착제 또는 본 발명에 따르는 방법에 따라 제조된 흡착제의 콜렉션(collection)에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따르는 흡착제 또는 본 발명에 따르는 방법에 따라 제조된 흡착제 또는 본 발명에 따르는 컬럼 또는 본 발명에 따르는 흡착제 또는 컬럼의 콜렉션을 포함하며, 동일한 포장 유니트내에, 화학적 또는 생물학적 시약 및/또는 본 발명에 따르는 방법을 수행하는데 필수적인 일회용품들을 포함하는 진단 또는 실험실용 정제 키트 또는 이들과는 상이한 분석, 진단, 또는 실험 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 하기와 같은 실시양태에 관한 것이다:

(i) 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하여 유기 분자를 정제하는 방법.

(ii) 상기 실시양태 (i)에 있어서, 유기 분자가 약제학적 활성 화합물인 방법.

(iii) 상기 실시양태 (i) 또는 (ii)에 있어서, 유기 분자의 분자량 범위가 300 내지 200000 g/mol인 방법.

(iv) 상기 실시양태 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 있어서, 유기 분자가 파르트리신, 티오콜키코사이드, 이들의 유도체, 및 내독소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다:
도 1: 실시예 1에서 생산된, 본 발명에 따르는 흡착제에 의해 분리된 티오콜키코사이드와 수 종의 불순물의 조질(crude) 혼합물의 샘플 분획의 크로마토그램.
도 2: 실시예 2에서 생산된, 본 발명에 따르는 흡착제에 의해 분리된 파르트리신 유도체의 조질(crude) 혼합물의 샘플 분획의 크로마토그램.
도 3: 상용 기준 (파선 및 점선)과 함께 조질 혼합물 (짧은 파선) 및 정제된 생성물 (연속선)을 비교하는 분석적 크로마토그램.
도 4: 4-톨루엔 술폰산을 사용한 파괴 측정법(break-through measurement)(전단 분석)에 의해 아민기의 양을 측정하기 위한 샘플 곡선.
도 5: 실시예 5에서 생산된 본 발명에 따르는 흡착제에 의해 분리된 당류 (실시예 6 참조)의 조질 혼합물의 샘플 분획의 크로마토그램.
도 6: 상업적으로 입수할 수 있는 흡착제인 Kromasil-APS (아미노-프로필-상, NH₂, 100 Å, 10 ㎛)에 의해 분리된 당류 (실시예 7 참조)의 조질 혼합물의 샘플 분획의 크로마토그램.

실시예:

분석 방법:

4-톨루엔 술폰산을 사용한 파괴 측정법(break-through measurement)에 의해 아민기의 양을 측정 (전단 분석: front analysis)(적정법):

각각의 흡착제를 치수가 33.5 x 4 mm (베드 용적 0.42 ㎖)인 컬럼에 패킹한다. 이어서 상기 충전된 컬럼을 다음과 같은 매질을 사용하여 1.0 ㎖/분의 유속으로 플러슁시킨다.

·5 ㎖의 물

·10 ㎖의 암모늄 아세테이트의 100 mM 수용액

·1 ㎖의 물

·10 ㎖의 트리플루오로아세트산의 100 mM 수용액

·10 ㎖의 물

기저선(base line)은 펌프와 UV-검출기가 있는 HPLC-장치를 통하여 물을 5분간 0.5 ㎖/분의 유속으로 펌핑시킨 후 상기 장치에서 검출한다. 이후 수중 4-톨루엔술폰산의 10 mM 용액을 펌핑시키는 한편, 용출제의 흡광치는 274 nm에서 검출된다. 흡광치는 수분내에 약 700 mAU의 수준으로 오르며 이 수준에서 일정하게 유지된다 (플러쉬-인 곡선). 25분 후 상기 컬럼을 펌프와 검출기 사이에 인가하고 10 mM의 4-톨루엔술폰산으로 0.5 ㎖/분의 유속으로 플러슁시킨다. 이어서 컬럼이 4-톨루엔술폰산과 결합하기 때문에 흡광치가 0 mAU로 떨어진다. 컬럼의 용량이 소진될 경우, 용출액의 흡광치가 대략 700 mAU의 출발 수준으로 다시 오른다.

4-톨루엔술폰산의 용량을 측정하기 위해서는 플러쉬-인 곡선의 수준 아래의 면적을 비교 면적으로 통합하여, 표면적과 4-톨루엔술폰산간의 관계를 수득할 수 있다. 상기 컬럼에 의해 흡수된 톨루엔 술폰산 용액의 면적 (파괴 면적)을 적정한 후, 장치의 용적과 컬럼의 데드(dead) 용적(0.5 ㎖)을 뺀다. 파괴 면적은 컬럼에 결합된 4-톨루엔 술폰산의 양을 바로 나타낸다. 이 양을 컬럼의 용적으로 나누면 흡착제 ㎖ 당 톨루엔 술폰산의 용량이 산출되며, 이에 따라 흡착제의 아민기의 양이 산출된다. 이 방법의 원활한 이해를 위하여 도 4에 그러한 예의 곡선이 제시되어 있다.

실시예 1: 화학식(I)-9-1의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조 방법:

DAISO로부터의 실리카겔 SP-1000-10을 실리카겔 100 g에 대해 9.0 내지 9.5 사이의 pH로 조정된, 수중 12% 폴리비닐아민 용액 66.7 g을 사용하여 폴리비닐아민으로 코팅시켰다. 상기 혼합물을 용액이 실리카겔의 기공에 완전히 침지될 때 까지 시브 진탕기에서 교반시켰다. 이후 흡착제를 50℃의 진공하에서 물이 완전히 증발될 때 까지 건조시켰다. 이후 건조된 흡착제를 300 ㎖의 이소프로판올에 현탁시키고 1.6 g의 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르와 함께 4시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 이후 흡착제를 여과하여 250 ㎖의 메탄올, 1000 ㎖의 수 중 0.5M 트리플루오로아세트산, 2000 ㎖의 H₂O 및 1000 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 건조시킨 후 흡착제가 추가 개질용으로 준비된다.

적정법으로 측정한 생성된 중간체의 아미노기의 양은 약 559 μmol/㎖ 였다.

40 g의 상기 코팅되고 가교결합된 흡착제를 80 ㎖의 디메틸포름아미드 (DMF)에 현탁시켰다. 14.8 g의 파모산, 14.6 g의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 10.6 ㎖의 트리에틸렌 아민 (TEA)을 가하고 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 여과하고 흡착제를 100 ㎖의 DMF, 200 ㎖의 DMF 중 0.5M TEA 및 100 ㎖의 DMF로 다시 세척하였다. 흡착제를 80 ㎖의 DMF에 현탁시키고 7.4 g의 파모산, 7.3 g의 HBTU 및 5.3 ㎖의 TEA를 가하였다. 혼합물을 다시 22시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 이후 상기 용액을 여과하고 흡착제를 20 ㎖의 DMF, 300 ㎖의 DMF 중 0.1M 트리플루오로아세트산, 600 ㎖의 아세토니트릴, 200 ㎖의 수 중 0.1M 트리플루오로아세트산, 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 50℃ 진공하에서 건조시킨 후 흡착제가 사용되도록 준비된다.

원소분석을 통하여 측정한 바, 생성된 흡착제는 약 140 μmol/㎖의 화학식(I)-9-1의 잔기를 함유한다. 화학식(I)-9-1의 잔기(리간드)의 양 대 리간드가 없는 흡착제의 적정법으로 측정가능한 아민기의 양의 비는 약 0.25이다.

실시예 2: 화학식(I)-1-1 및 화학식(II)-4-1의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조 방법:

25 g의 Phenomenex로부터의 Jupiter 300-15를 실시예 1에 기재된 바와 같이 9.8% 폴리비닐아민의 수용액 20.4 g으로 코팅시켰다. 가교결합은 150 ㎖의 디메틸포름아미드(DMF)에서 1.3 g의 1,12-비스-(5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미도)-데칸디카르복실산으로 25℃에서 18시간 동안 수행하였다. 이후 용액을 여과하고 흡착제를 230 ㎖의 DMF, 780 ㎖의 수중 0.1M TFA, 230 ㎖의 물 및 230 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 흡착제를 40℃의 진공하에서 건조시켰다.

적정법으로 측정할 수 있는 생성된 중간체의 아민기의 양은 약 456 μmol/㎖ 였다.

11 g의 흡착제를 30 ㎖의 DMF에 현탁시키고 2.4 g의 펜타플루오로페닐렌 이소시아네이트와 함께 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이후 용액을 여과하고 흡착제를 60 ㎖의 DMF 중 0.5M TEA 및 40 ㎖의 DMF로 세척하였다. 이를 다시 30 ㎖의 DMF에 현탁시키고 1.2 g의 펜타플루오로페닐렌 이소시아네이트와 함께 18시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 이후 상기 용액을 여과하고 흡착제를 50 ㎖의 DMF, 100 ㎖의 DMF 중 0.5M TFA, 100 ㎖의 DMF, 100 ㎖의 DMF 중 TEA 및 100 ㎖의 DMF로 세척하였다.

두번째 리간드를 도입시키기 위하여, 흡착제를 80 ㎖의 DMF에 현탁시켰다. 2.3 g의 2-술포벤조산 무수물과 1.7 ㎖의 트리에틸렌 아민을 가하여 혼합물을 5시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 이후 상기 용액을 여과하고 흡착제를 250 ㎖의 DMF, 250 ㎖의 DMF 중 0.5M TFA, 250 ㎖의 DMF, 250 ㎖의 DMF 중 0.5M TEA 및 250 ㎖의 DMF로 세척하였다. 흡착제를 80 ㎖의 DMF에 다시 현탁시키고 1.2 g의 2-술포벤조산 무수물 및 0.8 ㎖의 트리에틸렌 아민과 함께 16시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 이후 상기 용액을 여과하고 흡착제를 250 ㎖의 DMF 중 0.5M TFA, 250 ㎖의 수중 0.5M TFA, 250 ㎖의 물 및 250 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 이후, 흡착제를 50℃ 진공하에서 건조시켰다.

원소분석을 통하여 측정한 바, 생성된 흡착제는 약 36 μmol/㎖의 화학식(I)-1-1의 잔기와 429 μmol/㎖의 화학식(II)-4-1의 잔기를 함유한다. 화학식(I)-1-1의 잔기(리간드)의 양 대 리간드가 없는 흡착제의 양의 비는 약 0.08이고, 화학식(II)-4-1의 잔기(리간드)의 양 대 리간드가 없는 흡착제의 양의 비는 약 0.9 이다.

실시예 3: 실시예 1에서 제조된 흡착제를 사용한 티오콜키코사이드의 정제

실시예 1에서 제조된 흡착제를 250x4 mm 스틸 컬럼에 패킹하고 Dionex 3000 HPLC-시스템상에서 70% 14.3 mM 암모늄 아세테이트(pH 7)와 30% 메탄올로 평형시켰다. 티오콜키코사이드와 여러가지 불순물을 함유하는 조질(crude) 혼합물을 주입하고 등용매 조건을 사용하여 70% 14.3 mM 암모늄 아세테이트(pH 7)와 30% 메탄올로 30분간, 이어서 20% 200 mM 암모늄 아세테이트(pH 7), 80% 메탄올(세척)로 30분간 분획화시켰다.

도 1에는 분리 후 티오콜키코사이드를 함유하는 혼합물의 크로마토그램이 제시되어 있다.

하기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 표적으로 하는 티오콜키코사이드는 수집된 분획 AH2 내지 AH6에서 99.3%의 순소와 75%의 수율로 발견되었다.

[표 1]

표 1: 실시예 3에서 수집된 여러 분획의 개요 및 생성물과 여러가지 불순물의 함량(RRT: relative retention time)

화학식(I)에 따르는 잔기 대 폴리머의 작용기의 양의 몰비가 0.05 미만이거나 0.5 이상인, 실시예 1에 따라서 유사하게 생산된 흡착제는 수득가능한 티오콜키코사이드의 순도와 수율면에서 50% 이상 악화되며, 이때 0.06과 0.05 사이 및 0.45와 0.5 사이의 비를 갖는 흡착제는 여전히 충분한 정제 용량을 갖는다.

화학식(I)에 따르는 잔기를 25 μmol/㎖ 포함하지만, 30 μmol/㎖ 미만으로 포함하는, 실시예 1에 따라서 유사하게 생산된 흡착제는 더 낮지만, 양호한 수율로 허용가능한 정제 용량을 나타냈다. 리간드의 양이 20 μmol/㎖ 보다 더 낮아지면 정제 용량과 수율이 현격하게 감소되었다. 300 μmol/㎖ 이상의 양을 갖는 흡착제를 사용할 경우 티오콜키코사이드가 거의 용출될 수 없었다. 용인될 수 있는 값의 순도와 수율은 250 μmol/㎖ 이하의 값인 흡착제를 사용할 때에만 수득되었다.

실시예 4: 실시예 2에서 제조된 흡착제를 사용한 파르트리신 유도체의 정제

실시예 2에서 제조된 흡착제를 250x4 mm 스틸 컬럼에 패킹하고 50 mM 아스코르브산 및 50% 메탄올중 500 mM 나트륨 포르메이트 (pH = 3)로 Dionex 3000 시스템상에서 평형시켰다. 티오콜키코사이드와 수 종의 불순물을 함유하는 조질(crude) 혼합물을 1.0%(w/w)의 샘플 부하량으로 주입하였다.

도 2의 크로마토그램에는 예비적 수행 및 수집한 분획이 나타나 있다. 하기 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 분획 J4 내지 J7을 수집함으로써 63% 수율과 96%의 순도로 생성물을 수득하며 2종의 주요 불순물은 목표로 하는 한계치(threshold) 아래로 감소되었다. 도 3의 분석적 크로마토그램은 조질 혼합물(짧은 파선)으로부터 정제된 생성물(연속선) 까지 불순물의 감소를 나타낸다. 상용 기준(working standard)이 파선 및 점선으로 나타나 있다.

[표 2]

표 2: 실시예 3에서 수집된 상이한 분획 및 생성물과 상이한 불순물의 함량:

화학식(I)-1-1에 따르는 잔기(리간드)를 300 μmol/㎖ 이상 포함하는, 실시예 2에 따라서 유사하게 생산된 흡착제는 실시예 2에 따르는 흡착제의 정제 용량의 80% 이상의 정제 용량을 나타냈다. 리간드의 양을 약 30 μmol/㎖로 저하시켰을 때 정제 용량과 수율은 여전히 허용가능한 범위에 있었다. 리간드의 양이 20 μmol/㎖ 미만으로 저하될 때 파르트리신에 대한 선택성은 더이상 관측되지 않는다.

동일한 방법으로, 화학식(I)-1-1에 따르는 잔기 대 폴리머의 작용기의 양의 몰비가 0.45와 0.5 사이, 및 0.05와 0.06 사이에 있는 흡착제는 매우 낮은 수율이라도 여전히 높은 순도의 파르트리신을 생성시켰다. 상기 비가 0.05 미만이거나 0.5보다 큰 흡착제의 파르트리신에 대한 선택도는 매우 낮거나 거의 없었다.

화학식(I)-1-1의 잔기 대 화학식(II)-4-1의 잔기의 비가 0.009인, 실시예 2에서와 유사하게 생산된 흡착제는 파르트리신에 대한 높은 선택성을 나타내지 않았다. 화학식(I)-1-1의 잔기 대 화학식(II)-4-1의 잔기의 비가 0.6인, 실시예 2에서와 같이 생산된 흡착제의 경우, 파르트리신의 정제를 높은 수율로 수행할 수 없었다.

실시예 5: 화학식(I)-2-1의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조 방법:

폴리비닐아민의 수용액 (834 g의 물 중 80 g, TFA를 첨가하여 pH를 9.3으로 조절함)을 30 nm의 기공을 갖고 있으며 입자 크기가 15 ㎛인 Jupiter 실리카겔 1000 g에 공급하였다. 상기 혼합물을 시브 진탕기에서 6시간 동안 교반시키고 이후 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 일정한 중량에 도달한 후 흡착제를 2600 ㎖의 DMF에 현탁시키고 750 ㎖의 DMF 중 51.4 g의 1,12-비스-(5-노르보르넨-2,3-데카르복스이미도)-데칸디카르복실산을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이후, 흡착제를 여과하고 2000 ㎖의 DMF, 5000 ㎖의 DMF 중 0.5M TFA, 5000 ㎖의 수중 0.1M TFA, 5000 ㎖의 물 및 5000 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 추후 사용할 때 까지 흡착제를 보관하였다.

적정법으로 측정할 수 있는 생성된 중간체의 아민기의 양은 약 482 μmol/㎖ 였다.

5 g의 흡착제를 50 ㎖의 디메틸렌 포름아미드(DMF), 50 ㎖의 DMF 중 0.5M 트리에틸렌 아민(TEA) 및 50 ㎖의 DMF로 다시 세척하였다. 최종적으로, 이를 10 ㎖의 DMF에 현탁시키고 695 mg의 4-카르복시페닐보론산, 1.59 g의 HBTU 및 583 ㎕의 트리에틸아민을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시키고 이후 여과하였다. 다음 시약으로 처리하기 전에 흡착제를 70 ㎖의 DMF, 140 ㎖의 DMF 중 0.5M 트리플루오로아세트산(TFA), 70 ㎖의 DMF, 140 ㎖의 DMF 중 0.5M 트리에틸아민 및 70 ㎖의 DMF로 세척하였다. 10 ㎖의 DMF에 현탁시킨 흡착제에 349 mg의 4-카르복시페닐보론산, 796 g의 HBTU 및 292 ㎕의 트리에틸아민을 가하였다. 70 ㎖의 DMF, 140 ㎖의 DMF 중 0.5M TFA, 140 ㎖의 수중 0.5M TFA, 140 ㎖의 물 및 140 ㎖의 메탄올로 세척하기 전에 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 진공하에 50℃에서 건조시킨 후 흡착체는 사용 준비가 된다.

원소분석을 통하여 측정된 바, 생성된 흡착제는 화학식(I)-2-1의 잔사를 약 202 μmol/㎖ 함유한다. 화학식(I)-2-1의 잔기(리간드)의 양 대 리간드가 없는 흡착제의 적정법으로 측정가능한 아민기의 양의 비는 약 0.42 이다.

실시예 6: 실시예 5에서 제조된 흡착제를 사용하여 슈크로오스, 락토오스, 말토오스 및 라피노오스를 포함하는 당류의 혼합물을 정제

슈크로오스, 락토오스, 말토오스 및 라피노오스를 포함하는 당류의 혼합물 (각각의 당류는 5 mg/㎖)를 4개 채널 저압 구배 펌프 (LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러 (Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6개-채널 컬럼 스위치 밸브 (Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기 (UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)으로 이루어진 Dionex HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 흡착제를 33.5x4 mm 스틸 컬럼에 충전하였다. 정제를 위하여 하기 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이 상이한 구배의 2종의 용출제 (A와 B)를 사용하였다. 용출제 A는 1 중량%의 포름산을 함유하는 물이며 용출제 B는 1 중량%의 포름산을 함유하는 아세토니트릴이다. 도 5에는 분획화 과정이 나타나 있다.

[표 3]

표 3: 용출제의 종류 및 조건

화학식(I)에 따르는 잔기 대 폴리머의 작용기의 양의 몰비가 0.05 미만이거나 0.5 보다 큰, 실시예 5에 따라서 유사하게 생산된 흡착제는 4종의 당류의 충분한 분리를 나타내지 못하며, 상기 몰비가 0.06과 0.05 사이, 및 0.45와 0.5 사이인 흡착제는 여전히 순도가 98% 이상인 당류를 40% 수율까지 생산하기에 충분한 분리 용량을 갖는다.

화학식(I)에 따르는 잔기(리간드)를 20 μmol/㎖ 이상을 포함하지만, 30 μmol/㎖ 미만으로 포함하는, 실시예 5에 따라서 유사하게 생산된 흡착제는 더 낮지만, 여전히 허용가능한 분리 용량을 좋은 수율로 나타냈다. 리간드의 양을 20 μmol/㎖ 미만으로 저하시키면 분리 용량과 수율이 현격하게 감소된다. 리간드를 300 μmol/㎖ 이상을 포함하는 흡착제를 사용할 경우, 4종의 당류가 거의 분리될 수 없었다. 용인될 수 있는 수치의 순도와 수율은 수치가 250 μmol/㎖ 이하인 흡착제를 사용할 때에만 수득되었다.

실시예 7 (비교용): 흡착제 Kromasil-APS (아미노-프로필-상, NH₂, 100Å, 10 ㎛)을 사용하여 슈크로오스, 락토오스, 말토오스 및 라피노오스를 포함하는 당류의 혼합물을 정제

Kromasil-APS (아미노-프로필-상, NH₂, 100Å, 10 ㎛)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 6에서와 정확하게 동일한 분리 방법을 적용한다. 분획화 과정은 도 6에 나타나 있다.

Claims

하기 화학식(I)의 잔기를 포함하는 표면을 갖는, 고체 지지체 물질을 포함하는 흡착제:
[화학식 1]

(I)
여기서 상기 잔기는 화학식(I)에서 점선으로 표시된 단일 공유 결합을 통하여 벌크 고체 지지체 물질 자체 또는 고체 지지체 물질 표면 위의 폴리머 필름의 표면상의 작용기에 부착되며;
상기 식에서 사용되는 기호와 표시는 하기 의미를 갖는다:
L은 탄소수가 1 내지 20인 (q+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기 또는 탄소수가 3 내지 20인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기로,
여기서,
상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO로 치환될 수 있고,
상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 NH, O 또는 S로 치환될 수 있으며,
상기 기 중의 CH-잔기 1개 이상은 N으로 치환될 수 있고,
상기 기는 2개의 탄소 원자 사이에 이중결합을 1개 이상 포함할 수 있으며,
1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있고;
Ar는 각 경우 독립적으로 방향족 환 원자수가 6 내지 28인 (p+1)-가 단환식 또는 다환식 방향족 환 시스템 또는 방향족 환 원자수가 5 내지 28인 (p+1)-가 단환식 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템으로, 이때 수소 원자 1개 이상은 잔기 R₁으로 치환될 수 있고;
P_s는 각 경우 독립적으로 탈양자화가능한 기 또는 음이온성 기이며;
R₁은 C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, D, F, Cl, Br, -CN, -NC, -NO₂, 카르복실산, 인산 또는 붕산의 -C_1-6-알킬 에스테르이고;
p는 1, 2 또는 3이며,
q는 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, L이 -C(O)- 잔기를 통하여 작용기에 결합하는 흡착제.
제1항 또는 2항에 있어서, Ar가 방향족 환 원자수가 6 내지 20인 (p+1)-가 단환식 또는 다환식 방향족 환 시스템인 흡착제.
제3항에 있어서, Ar가 페닐기 또는 하기 구조식의 그룹인 흡착제:

이때, 이들 그룹중의 수소 원자 1개는 L로 치환되며, 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자는 P_s로 치환된다.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, Ps가 -OH, -COOH, -SO₃H 및/또는 -B(OH)₂인 흡착제.
제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 흡착제.
제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 3인 흡착제.
제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제가 하기 화학식(II)의 추가 잔기를 포함하는 흡착제:
[화학식 2]

(II)
상기 식에서, 잔기는 고체 지지체 물질이 폴리머 필름을 포함하는지 안하는지에 따라서, 벌크 고체 지지체 물질 자체 또는 고체 지지체 물질의 표면상의 폴리머 필름의 표면상의 작용기에 화학식(II)중의 점선으로 표시된 단일 공유결합을 통하여 부착되며;
여기서 사용되는 기호와 변수는 다음과 같은 의미를 갖는다:
L₁은 탄소수가 1 내지 30인 (n+1)-가의 직쇄 지방족 탄화수소기 또는 탄소수가 3 내지 30인 분지된 또는 환식 지방족 탄화수소기이며,
여기서
상기 기 중의 CH₂-잔기 1개 이상은 CO, NH, O 또는 S로 치환될 수 있고,
상기 기 중의 CH-잔기 1개 이상은 N으로 치환될 수 있으며,
상기 기는 2개의 탄소 원자 사이에 이중결합을 1개 이상 포함할 수 있고,
1개 이상의 수소 원자는 D, F, Cl 또는 OH로 치환될 수 있으며;
Ar₁은 각 경우 독립적으로 방향족 환 원자수가 6 내지 28인 1가 단환식- 또는 다환식 방향족 환 시스템 또는 방향족 환 원자수가 5 내지 28인 1가 단환식- 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템으로, 이때 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템의 수소 원자 1개 이상은 D, F, Cl, OH, C_1-6--알킬, C_1-6-알콕시, NH₂, -NO₂, -B(OH)₂, -CN 또는 -NC로 치환될 수 있고;
n은 L에 결합되어 있는 Ar-잔기의 수를 나타내는 지수로 1, 2 또는 3이다.
제1항 또는 8항에 있어서, 상기 고체 지지체 물질의 표면이 서로 공유결합에 의해 가교결합되어 있지만, 고체 지지체 물질의 표면에는 공유결합에 의해 결합되어 있지 않는 각각의 쇄(chains)를 포함하거나 이들로 이루어져 있는 폴리머의 필름으로 덮여 있는 흡착제.
제9항에 있어서, 상기 폴리머가 폴리아민, 폴리비닐아민, 또는 폴리아민을 포함하는 코폴리머 또는 폴리머 블렌드인 흡착제.
유기 분자의 정제를 위한, 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 따르는 흡착제의 용도.
제11항에 있어서, 상기 유기 분자가 약제학적 활성 분자인 용도.
제11항 또는 12항에 있어서, 상기 유기 분자의 분자량이 300 내지 200000 g/mol의 범위에 있는 것인 용도.
제11항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 분자가 파르트리신(partricine), 티오콜키코사이드(thiocolchicoside), 이들의 유도체, 당류(sugars) 및 내독소(endotoxines)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.