KR20140096396A - Polymorphs and amorphous forms of 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1h-pyrazole-3-carbonitrile - Google Patents

Polymorphs and amorphous forms of 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1h-pyrazole-3-carbonitrile Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 결정질 다형체, 용매화물 가정 및 무정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 다형체, 가정 및 무정형의 제조 방법 뿐 아니라, 이를 포함하는 살충(insecticidal 또는 pesticidal) 조성물, 및 살충제로서의 이의 사용 방법을 제공한다.The present invention relates to a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile Fipronil), solvates, and amorphous forms. The present invention also provides novel polymorph, home and amorphous methods of manufacture, as well as insecticidal or pesticidal compositions comprising the same, and methods of using the same as pesticides.

Figure P1020147019887
Figure P1020147019887

Description

5-아미노-1-［2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐］-4-［(트리플루오로메틸)설피닐］-1Ｈ-피라졸-3-카르보니트릴의 다형체 및 무정형{POLYMORPHS AND AMORPHOUS FORMS OF 5-AMINO-1-[2,6-DICHLORO-4-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]-4-[(TRIFLUOROMETHYL)SULFINYL]-1H-PYRAZOLE-3-CARBONITRILE}The polymorph of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole- (TRIFLUOROMETHYL) SULFINYL] -1H-PYRAZOLE-3-CARBONITRILE} < / RTI >

본 발명은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴[피프로닐(fipronil)]의 신규한 결정형 및 무정형, 이의 제조 방법, 새로운 형태를 포함하는 조성물, 및 이의 살충제로서의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulphinyl] -1H- pyrazole- Fipronil], amorphous forms thereof, processes for their preparation, compositions comprising the novel forms, and their use as pesticides.

특히 EP-A-0 295 117 및 U.S. 특허 제5,232,940호로부터, 특정 N-페닐피라졸 화합물이 절지 동물, 식물 선충류, 기생충 및 원생 동물 해충의 방제에 유용한 것이 공지되어 있다. 이들 화합물은 5 위치에 부착된 임의로 치환된 아미노기를 갖는 N-페닐피라졸을 포함한다. 이러한 치환된 아미노기는 알킬 및 알카노일에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 아미노를 포함한다. 해당 화합물은 3 위치에 부착된 시아노기 및 4 위치에 부착된 RS(O)n(식 중, R은 알킬 및 할로알킬에서 선택되고, n은 0, 1 또는 2임) 기를 갖는 것들을 포함한다. In particular, it is known from EP-A-0 295 117 and US Pat. No. 5,232,940 that certain N-phenylpyrazole compounds are useful for controlling arthropods, plant nematodes, parasites and protozoan pests. These compounds include N-phenylpyrazole having an optionally substituted amino group attached at the 5-position. Such substituted amino groups include amino substituted by one or two groups selected from alkyl and alkanoyl. The compound includes those having a cyano group attached to the 3-position and RS (O) n attached to 4-position ( wherein R is selected from alkyl and haloalkyl, and n is 0, 1 or 2) groups.

상기 언급한 공개물에 개시된 화합물 중에서, 하기 화학식으로 도시되는 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸 설피닐피라졸이 있다:Among the compounds disclosed in the above mentioned publications, 5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulfinylpyrazole Sol has:

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이 화합물은 현재 예컨대 농업, 공중 위생 및 동물 건강에서 해충의 방제에 상업적으로 사용되며, 피프로닐로서 공지되어 있다. 피프로닐은 스펙트럼이 넓은 살충제이며, 접촉 및 섭취시 독성이 있다. 이는 엽면, 토양 또는 종자 처리에 의한 광범위한 농작물 상의 다수 종의 삽주 벌레의 방제, 토양 처리에 의한 옥수수의 옥수수 뿌리 벌레, 청동방아 벌레 및 흰개미의 방제, 및 엽면시용에 의한 목화 상의 목화다래바구미 및 장님노린재, 겨자과 식물 상의 배추좀나방, 감자 상의 콜로라도 감자 딱정벌레의 방제에 사용된다. 이는 또한 바퀴벌레 및 개미 방제를 비롯한 가정의 해충 방제에, 그리고 흰개미살충제(termiticide)로서 뿐 아니라, 가정의 해충 또는 다른 동물의 처리에 널리 사용된다.These compounds are currently used commercially for the control of pests, for example in agriculture, public health and animal health, and are known as fipronil. Fipronil is a broad spectrum insecticide and is toxic when in contact and ingestion. This includes the control of many species of insect worms on a wide range of crops by treatment with leaves, soil or seed treatment, the control of corn root worms, bronze bug worms and termites by soil treatment, and the use of foliar application of cotton dwarf weevils and blinds It is used to control potatoes, Colorado potato beetles, and cabbage moths on mustard and mustard plants. It is also widely used in domestic pest control, including cockroaches and ants, and as a termiticide, as well as in the treatment of domestic pests or other animals.

간단하고, 산업적 제조를 위해 대규모로 사용할 수 있으며, 안전하게 이용할 수 있는 고순도 생성물을 제조하는, 피프로닐의 효율적인 제조 및 정제 방법에 대한 긴급하고 충족되어야 할 수요가 당업계에 존재한다. There is an urgent need in the art for efficient production and purification of fipronil, which produces high purity products that can be used on a large scale for simple, industrial production and can be safely used.

발명의 개요Summary of the Invention

본 발명은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 결정질 다형체(crystalline polymorph), 용매화물 가정(假晶, pseudomorph) 및 무정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 다형체, 가정 및 무정형의 제조 방법 뿐 아니라, 이를 포함하는 살충(pesticidal 또는 insecticidal) 조성물, 및 살충제로서의 이의 사용 방법을 제공한다.The present invention relates to a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile Fipronil), crystalline polymorphs, pseudomorphs, and amorphous forms of the present invention. The present invention also provides novel pesticidal, home and amorphous manufacturing methods, as well as pesticidal or insecticidal compositions comprising the same, and methods of using the same as pesticides.

일구체예에서, 본 발명은 "I형"으로 지칭되는 피프로닐의 신규한 결정질 다형체 형태를 제공한다. I형은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 10.3, 11.05, 13.04, 15.93, 16.27, 18.48, 19.65, 20.34, 22.05 및 31.55. I형은 또한 약 3332 및 3456에서 특징적인 피크를 갖는, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 3000 cm-1 범위에서의 적외선(IR) 스펙트럼을 나타낸다. I형은 또한 분당 2℃ 및/또는 10℃의 주사 속도에서 시차 주사 열량계에 의해 측정시 약 202.5℃에서의 우세한 흡열 피크를 특징으로 하는, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도를 나타낸다.In one embodiment, the present invention provides a novel crystalline polymorphic form of fipronil, referred to as "Form I ". Form I exhibits an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Fig. 1, with characteristic peaks [at 2 &thetas; [theta] (0.20 DEG theta)) at one or more of the following locations: 10.3, 11.05, 13.04, 15.93, 16.27, 18.48, 19.65, 20.34, 22.05 and 31.55. Form I also exhibits an infrared (IR) spectrum in the 3000 cm -1 range substantially as shown in FIG. 2, with characteristic peaks at about 3332 and 3456. Form I is also characterized by a differential scanning calorimetry method (see FIG. 3) substantially as shown in FIG. 3, characterized by a dominant endothermic peak at about 202.5 DEG C as measured by differential scanning calorimetry at a scan rate of 2 DEG C per minute and / DSC) thermal analysis.

다른 구체예에서, 본 발명은 "II형"으로 지칭되는 피프로닐의 신규한 결정질 다형체 형태를 제공한다. II형은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 11.7, 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 18.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55 및 24.0. II형은 또한 약 3344 및 3436.5 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 3000 cm-1 범위에서의 IR 스펙트럼을 나타낸다. II형은 또한 분당 2℃ 및/또는 10℃의 주사 속도에서 시차 주사 열량계에 의해 측정시 약 195℃에서의 우세한 흡열 피크를 특징으로 하는, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 열 분석도를 나타낸다.In another embodiment, the present invention provides a novel crystalline polymorphic form of fipronil, referred to as "Form II ". Form II shows an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Fig. 4, having a characteristic peak [at 2 [theta] (+/- 0.20 [theta]) at one or more of the following locations: 11.7, 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 18.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55 and 24.0. Form II also shows IR spectra in the 3000 cm -1 range substantially as shown in FIG. 5, with characteristic peaks at about 3344 and 3436.5 cm -1 . Form II also has a DSC thermogram substantially as shown in Figure 6, characterized by a dominant endothermic peak at about 195 ° C as measured by differential scanning calorimetry at a scan rate of 2 ° C per minute and / .

다른 구체예에서, 본 발명은 "III형"으로 지칭되는 피프로닐의 신규한 결정질 다형체 형태를 제공한다. III형은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 15.6, 16.7, 17.1, 27.2 및 31.9. 분당 10℃의 주사 속도에서 피프로닐 톨루엔 반용매화물(toluene hemi solvate, FS-T) 가정의 DSC(도 8)는 ∼110℃에서 FS-T의 III형으로의 흡열 변환을 나타내고, 150℃에서 III형의 I형으로의 발열 변환을 나타낸다.In another embodiment, the present invention provides a novel crystalline polymorphic form of fipronil, referred to as "Form III ". Form III shows an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 7, with characteristic peaks [at 2 or more (+/- 0.20 degrees) in at least one of the following locations: 15.6, 16.7, 17.1, 27.2 and 31.9. DSC (Fig. 8) assuming a toluene hemi-solvate (FS-T) at a scan rate of 10 ° C per minute represents endothermic conversion of FS-T to type III at ~110 ° C, To I type of type III.

다른 구체예에서, 본 발명은 "FS-T"로 지칭되는 피프로닐의 신규한 톨루엔 반용매화물 가정을 제공한다. FS-T 가정은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 7.2, 9.3, 12.5, 15.1, 18.65, 19.15, 20.85, 25.95, 28.1, 30.05 및 33.40. 가정 FS-T는 또한 약 694.6 및 733.2 cm-1(톨루엔 용매); 및 3328.4 및 3409.5 cm-1(NH2 비대칭 및 대칭 신축)에서 특징적인 피크를 갖는, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 3000 cm-1 범위에서의 IR 스펙트럼을 나타낸다. 단계적으로 150℃로 가열하고 60℃로 냉각시키면, 피프로닐 FS-T는 도 9에 도시된 바와 같이 I형으로 전환된다. In another embodiment, the present invention provides a novel toluene antisolvent assumption of fipronil, referred to as "FS-T ". The FS-T assumption shows an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Figure 10, with characteristic peaks [at 2 or more (+/- 0.20 [theta]) at one or more of the following locations: 7.2, 9.3, 12.5, 15.1, 18.65, 19.15, 20.85, 25.95, 28.1, 30.05 and 33.40. The home FS-T is also about 694.6 and 733.2 cm -1 (toluene solvent); And 3328.4 and 3409.5 cm -1 shows an IR spectrum of from 3000 cm -1 range, as shown in having characteristic peaks at (NH 2 asymmetric and symmetric stretching), substantially in Figure 11. When stepwise heating to 150 캜 and cooling to 60 캜, the fibrin FS-T is converted to I-form as shown in Fig.

다른 구체예에서, 본 발명은 "FS-M"으로 지칭되는 피프로닐의 신규한 메틸 이소부틸 케톤(MIBK) 반용매화물 가정을 제공한다. FS-M 가정은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 6.6, 8.15, 11.85, 19.95, 20.45, 23.10, 26.6, 28.8 및 31.30. 가정 FS-T는 또한 약 1710 cm-1(MIBK); 및 3409.5 및 3328 cm-1(NH2 비대칭 및 대칭 신축)에서 특징적인 피크를 갖는, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 3000 cm-1 범위에서의 IR 스펙트럼을 나타낸다. 가정 FS-M은 또한 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 TGA(열 무게 분석) 열 분석도와 함께 도시된 DSC 열 분석도를 나타낸다. In another embodiment, the present invention provides the novel methyl isobutyl ketone (MIBK) half solvate assumption of fipronil, referred to as "FS-M. &Quot; The FS-M hypothesis represents an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Figure 12, with characteristic peaks [at 2 &thetas; (0.20 DEG theta)) at one or more of the following locations: 6.6, 8.15, 11.85, 19.95, 20.45, 23.10, 26.6, 28.8 and 31.30. The home FS-T is also about 1710 cm -1 (MIBK); And 3409.5 cm -1 and 3328 having characteristic peaks at (NH 2 asymmetric and symmetric stretching), substantially also represents the IR spectrum at 3000 cm -1 range, as shown in 13. The assumption FS-M also shows a DSC thermogram which is substantially shown with a thermogravimetric analysis (TGA) thermal analysis as shown in FIG.

다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 신규한 무정질 피프로닐을 제공한다.In another embodiment, the invention provides a novel amorphous fipronil that exhibits an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Fig.

다른 구체예에서, 본 발명은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 다형체 I형 및 II형의 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물은 약 10 내지 약 90 중량%의 피프로닐 I형, 및 약 90 내지 약 10 중량%의 피프로닐 II형을 포함한다.In another embodiment, the present invention provides a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] A mixture of polymorph Form I and II of 3-carbonitrile (fipronil) is provided. Preferably, the mixture comprises about 10 to about 90% by weight of fipronil I, and about 90 to about 10% by weight of fipronil II.

다른 측면에서, 본 발명은 피프로닐 I형, II형, III형의 신규한 다형체, 신규한 가정 FS-T 및 FS-M, 및 무정질 피프로닐의 제조 방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a novel polymorph of fipronil type I, II, III, novel assumptions FS-T and FS-M, and a process for preparing amorphous fipronil.

일구체예에서, I형 피프로닐은 피프로닐 가정 FS-T를 약 100℃보다 높은 온도, 바람직하게는 약 150℃의 온도로 가열하는 단계; 냉각시키는 단계; 및 생성물을 단리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는, 방법은 가열 단계 전, 후 또는 가열 단계 동안 가정 FS-T를 분쇄하는 단계를 더 포함한다. 가정 FS-T의 I형으로의 전환에서 중간체는 신규한 다형체 피프로닐 III형이다. FS-T를 가열한 결과, 용매 유리가 일어나 III형이 형성되고, 그 다음 이것이 I형으로의 발열 전이를 거친다. In one embodiment, the I-form fipronil comprises heating the fipronil hypothesis FS-T to a temperature greater than about 100 캜, preferably about 150 캜; Cooling; And isolating the product. Preferably, the method further comprises grinding the home FS-T before, after or during the heating step. In the conversion of the parent FS-T to I-form, the intermediate is a novel polymorph of fipronil III. As a result of heating FS-T, a solvent glass is formed and a III-form is formed, which is then subjected to an exothermic transition to I-form.

일구체예에서, II형 피프로닐은 이소프로필 알콜, 헥산, 에틸 아세테이트, 1-프로판올, 부탄올 및 MIBK로 구성된 군에서 선택되는 용매, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물로부터 피프로닐을 결정화하는 단계; 및 생성된 결정을 단리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 현재 바람직한 구체예에서, 방법은 바람직하게는 용해가 완료될 때까지 열을 적용하여, 1 이상의 상기 언급한 용매 중 화합물의 용액을 제조하는 단계; 결정이 나타날 때까지 (통상적으로 0℃ 내지 실온으로) 용액을 냉각시키는 단계; 및 결정을 단리하는 단계를 포함한다. 일구체예에서, 결정화 용매는 이소프로필 알콜이다. 다른 구체예에서, 결정화 용매는 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물이다. 또 다른 구체예에서, 결정화 용매는 n-헥산 및 MIBK의 혼합물이다. 용매 혼합물을 사용할 경우, 피프로닐을 한 가지 용매에 용해시킨 후 임의의 순서로 다른 용매를 첨가할 수 있거나, 또는 피프로닐을 용매 혼합물에 동시에 용해시킬 수 있다. In one embodiment, type II fipronil comprises crystallizing fipronil from a solvent selected from the group consisting of isopropyl alcohol, hexane, ethyl acetate, 1-propanol, butanol and MIBK, or any mixture of these solvents ; And isolating the resulting crystals. In a presently preferred embodiment, the method preferably comprises applying heat to the solution until dissolution is complete, thereby preparing a solution of the compound in at least one of the above-mentioned solvents; Cooling the solution until crystals appear (typically from 0 [deg.] C to room temperature); And isolating the crystals. In one embodiment, the crystallization solvent is isopropyl alcohol. In another embodiment, the crystallization solvent is a mixture of ethyl acetate and n-hexane. In another embodiment, the crystallization solvent is a mixture of n-hexane and MIBK. If a solvent mixture is used, the fipronil may be dissolved in one solvent and then the other solvent may be added in any order, or the fipronil may be dissolved simultaneously in the solvent mixture.

일구체예에서, 가정 FS-T 피프로닐은 톨루엔으로부터 피프로닐을 결정화하여 제조할 수 있다. 현재 바람직한 구체예에서, 방법은 바람직하게는 용해가 완료될 때까지 열을 적용하여 톨루엔 중 화합물의 용액을 제조하는 단계; 결정이 나타날 때까지 (통상적으로 0℃ 내지 실온으로) 용액을 냉각시키는 단계; 및 결정을 단리하는 단계를 포함한다.In one embodiment, the parent FS-T fipronil can be prepared by crystallizing fipronil from toluene. In a presently preferred embodiment, the method preferably comprises applying heat to the solution until dissolution is complete to produce a solution of the compound in toluene; Cooling the solution until crystals appear (typically from 0 [deg.] C to room temperature); And isolating the crystals.

일구체예에서, 가정 FS-M 피프로닐은 MIBK 및 n-헥산으로부터 피프로닐을 결정화하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 바람직하게는 열을 이용하여 피프로닐을 MIBK 및 n-헥산에 (동시에 또는 순차적으로) 용해시키고, 플라스크를 공기 중에 방치하여 용매를 천천히 증발시킨다. 결정이 점진적으로 나타나며, 그 다음 이를 단리한다.In one embodiment, the parent FS-M fipronil can be prepared by crystallizing fipronil from MIBK and n-hexane. In general, preferably the heat is used to dissolve the fipronil in MIBK and n-hexane (concurrently or sequentially), and the flask is left in the air to slowly evaporate the solvent. The decision appears gradually, then it is isolated.

일구체예에서, 무정질 피프로닐은 피프로닐을 이의 융점보다 높은 온도로(바람직하게는 약 202.5℃보다 높은 온도로, 더욱 바람직하게는 약 215℃의 온도로) 가열하는 단계; 및 냉각시키는 단계에 의해 제조한다.In one embodiment, the amorphous fipronil comprises heating the fipronil at a temperature above its melting point (preferably at a temperature greater than about 202.5 C, more preferably at a temperature of about 215 C); And cooling.

다른 측면에서, 본 발명은 해충 방제에 유용한 신규한 결정질 다형체, 용매화물 가정 및/또는 신규한 무정질 피프로닐을 포함하는 살충 조성물을 제공한다. 일구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 결정질 다형체 I형 피프로닐; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 결정질 다형체 II형; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 결정질 다형체 III형; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 가정 FS-T; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 가정 FS-M; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 무정질 피프로닐; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 수의학에 사용하는 것을 목적으로 하며, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 투여할 수 있다.In another aspect, the present invention provides a pesticidal composition comprising a novel crystalline polymorph, solvate assumption and / or novel amorphous fipronil useful in pest control. In one embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of a crystalline polymorph I fipronil; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of the crystalline polymorph Form II of fipronil; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of the crystalline polymorph Form III of fipronil; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of fipronil FS-T; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of fipronil FS-M; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of amorphous fipronil; And acceptable adjuvants. The composition of the present invention is preferably intended for use in veterinary medicine and can be administered by any method known in the art.

본 발명은 또한 살충 유효량의 본 발명의 조성물을 현장(locus)에 적용하는 것을 포함하는, 현장에서 해충을 방제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 현장은 농업 농작물 및 논밭(field)을 포함하나 이에 한정되지 않는 농업 현장이다. 일부 구체예에서, 현장은 주거용 토지, 상업용 토지 또는 농장 구내 구조물을 포함하나 이에 한정되지 않는 구조물이다. 일부 구체예에서, 현장은 곤충 매개 질환을 방지하기 위해 처리되는 야생 동물을 비롯한 동물 뿐 아니라, 개 또는 고양이를 포함하나 이에 한정되지 않는 가정의 애완 동물 또는 가축이다. 하나의 바람직한 구체예에서, 조성물은 국소적으로 또는 분무에 의해 투여한다. 일부 구체예에서, 조성물은 겔, 과립의 형태로 또는 해충용 미끼로서 투여한다.The present invention also relates to a method for controlling pests in situ, comprising applying an insecticidally effective amount of a composition of the present invention to a locus. In some embodiments, the site is an agricultural site, including, but not limited to, agricultural crops and field. In some embodiments, the site is a structure including, but not limited to, residential land, commercial land or farm premises. In some embodiments, the site is a domestic pet or domestic animal, including, but not limited to, a dog or a cat, as well as an animal including a wild animal treated to prevent insect-mediated disease. In one preferred embodiment, the compositions are administered topically or by spray. In some embodiments, the composition is administered in the form of a gel, granules or as a bait for insect pests.

본 발명의 추가의 구체예 및 적용성의 전체 범위는 이하에 제공하는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 이 상세한 설명으로부터 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 다양한 변화 및 변경이 가능함은 당업자에게 명백하기 때문에, 본 발명의 바람직한 구체예를 시사하는 특정 실시예 및 상세한 설명은 단지 예시로서 제공한 것임을 이해해야 한다.The full scope of further embodiments and applicability of the present invention will become apparent from the detailed description provided hereinafter. It is to be understood, however, that it is evident by those skilled in the art that various changes and modifications may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention, the specific embodiments and the detailed description that are provided by way of illustration only, do.

도 1은 피프로닐 I형의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 2는 (3000 cm-1 범위에서의) 피프로닐 I형의 FT 적외선 스펙트럼이다.
도 3은 피프로닐 I형의 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도이다.
도 4는 피프로닐 II형의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 5는 (3000 cm-1 범위에서의) 피프로닐 II형의 FT 적외선 스펙트럼이다.
도 6은 피프로닐 II형의 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도이다.
도 7은 피프로닐 III형의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 8은 III형의 I형으로의 상 전이, 및 피프로닐 가정 톨루엔 반용매화물(FS-T)의 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도이다.
도 9는 단계적으로 150℃로 가열하고 60℃로 냉각시킨 후의 피프로닐 가정 톨루엔 반용매화물(FS-T)의 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도이다.
도 10은 피프로닐 가정 톨루엔 반용매화물(F-ST)의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 11은 (3000 cm-1 범위에서의) 피프로닐 F-ST의 FT 적외선 스펙트럼이다.
도 12는 피프로닐 가정 MIBK 반용매화물(F-SM)의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 13은 (3000 cm-1 범위에서의) 피프로닐 F-SM의 FT 적외선 스펙트럼이다.
도 14는 피프로닐 F-SM의 TGA(열 무게 분석) 열 분석도와 함께 도시된 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도이다.
도 15는 무정질 피프로닐의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.1 is an X-ray powder diffraction spectrum of fipronil I type.
Figure 2 is an FT infrared spectrum of fipronil I (in the 3000 cm -1 range).
3 is a differential scanning calorimetry (DSC) thermal analysis chart of fipronil I type.
4 is an X-ray powder diffraction spectrum of fipronil type II.
5 is an FT infrared spectrum of fipronil type II (in the 3000 cm -1 range).
6 is a differential scanning calorimetry (DSC) thermal analysis chart of fipronil type II.
7 is an X-ray powder diffraction spectrum of fipronil type III.
Figure 8 is a differential scanning calorimetry (DSC) thermal analysis of the phase transition to Form I of Form III and the antifatant antifolate (FS-T) of fipronil.
9 is a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of a phytophenyl homotoluene semi-solvate (FS-T) after stepwise heating to 150 < 0 > C and cooling to 60 < 0 > C.
10 is the X-ray powder diffraction spectrum of the phytophenyl homo-toluene semi-solvate (F-ST).
Figure 11 is an FT infrared spectrum of fipronil F-ST (in the 3000 cm -1 range).
Figure 12 is the X-ray powder diffraction spectrum of the phophenyls hypochlorite MIBK antagonist (F-SM).
Figure 13 is an FT infrared spectrum of fipronil F-SM (in the 3000 cm -1 range).
14 is a differential scanning calorimetry (DSC) thermal analysis diagram showing the TGA (thermogravimetric analysis) thermal analysis of fipronil F-SM.
15 is an X-ray powder diffraction spectrum of amorphous fipronil.

본 발명은 일반적으로 본 명세서에서 "다형체 I형", "다형체 II형" 및 "다형체 III형"으로 지칭되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 결정질 다형체 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피프로닐의 신규한 용매화물 가정, 특정하게는 본 명세서에서 "가정 FS-T"로 지칭되는 톨루엔 반용매화물, 및 본 명세서에서 "가정 FS-M"으로 지칭되는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK) 반용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피프로닐의 신규한 무정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 다형체, 가정 및 무정형 뿐 아니라, 이를 포함하는 살충 조성물, 및 살충제로서의 이의 사용 방법에 관한 것이다.The present invention generally relates to 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenol, referred to herein as "polymorph Form I", "polymorph Form II" Methyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). The present invention also relates to novel solvate assumptions of fipronil, especially toluene antipersonal solvates referred to herein as " home FS-T ", and methyl isobutyl, referred to herein as " Ketone (MIBK) semi-solvate. The present invention also relates to novel amorphous forms of fipronil. The present invention also relates to novel polymorphs, hypotheticals and amorphous as well as insecticidal compositions comprising them and their use as pesticides.

고체는 무정형 또는 결정형으로 존재한다. 결정형의 경우, 분자는 3차원 격자 위치에 위치한다. 화합물이 용액 또는 슬러리로부터 재결정될 때, 이는 개별적으로 "다형체"로 지칭되는 상이한 결정형을 갖는 "다형성"으로 지칭되는 특성인 상이한 공간 격자 배열로 결정화할 수 있다. 소정 물질의 상이한 다형체 형태는 용해성 및 해리, 진밀도, 결정 형상, 다짐 거동(compaction behavior), 유동 특성 및/또는 고상 안정성과 같은 1 이상의 물성에 대해 서로 상이할 수 있다.Solids exist in amorphous or crystalline form. In the case of a crystal form, the molecules are located in the three-dimensional lattice position. When a compound is recrystallized from a solution or slurry, it can be crystallized into a different spatial lattice arrangement, which is a characteristic referred to as "polymorphism ", which has a different crystal form, referred to individually as" polymorph ". The different polymorphic forms of a given material may differ from one another for one or more properties such as solubility and dissociation, true density, crystal shape, compaction behavior, flow properties and / or solid state stability.

본원의 발명자들은 광범위한 실험 후, I형, II형 및 III형으로 지칭되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 3개의 결정형을 발견하였다. 본 발명자들은 가정 FS-T(톨루엔 반용매화물) 및 가정 FS-M(MIBK 반용매화물)으로 지칭되는 피프로닐의 2개의 새로운 용매화물 가정을 추가로 발견하였다. 본 발명자들은 피프로닐의 신규한 무정형을 추가로 발견하였다. 이 새로운 형태들은 상이한 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도, 열 무게 분석(TGA) 스펙트럼, X선 분말 회절 패턴 및 적외선(IR) 스펙트럼으로 도시되는 바의 상이한 스펙트럼 특성을 나타낸다.The inventors of the present application have found that after extensive experimentation, 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoro Methyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). We further found two new solvate assumptions of the fipronil, referred to as home FS-T (toluene antisolvent) and home FS-M (antisolvent MIBK). The present inventors have further discovered a novel amorphous form of fipronil. These new forms exhibit different spectral characteristics as shown by different differential scanning calorimetry (DSC) thermograms, thermogravimetric (TGA) spectra, X-ray powder diffraction patterns and infrared (IR) spectra.

I형Type I

일구체예에서, 본 발명은 "I형"으로 지칭되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 결정질 다형체 형태를 제공한다. 이 신규하고 놀라운 다형체는 예컨대 DSC, X선 분말 회절 분광법 및/또는 IR 분광법에 특징이 있을 수 있다.In one embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) ] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). This novel and surprising polymorph may be characterized, for example, by DSC, X-ray powder diffraction spectroscopy and / or IR spectroscopy.

예컨대, 도 1에 도시된 바와 같이, I형은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 10.3, 11.05, 13.04, 15.93, 16.27, 18.48, 19.65, 20.34, 22.05 및 31.55. X선 분말 회절은 CuKα 방사선(1.54178 Å에 상당하는 파장) 및 회절 빔 흑연 단색화 장치를 이용하여 40 kV 및 30 mA에서 작동되는 Philips 분말 회절 분석계 PW 1050/70 상에서 수집하였다. 통상적인 θ-2θ 주사 범위는 3 내지 35°2θ이며 이 때 스텝 크기(step size)는 0.05°이고 계수 시간은 스텝당 0.5 초이다.For example, as shown in Figure 1, the I-form exhibits an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at 2 or more of the following locations (expressed in degrees 2 [theta] (+/- 0.20 [theta]): 10.3, 11.05, 13.04, 15.93, 16.27, 18.48, 19.65, 20.34, 22.05 and 31.55. X-ray powder diffraction was collected on a Philips powder diffractometer PW 1050/70 operating at 40 kV and 30 mA using CuKa radiation (wavelength corresponding to 1.54178 A) and diffraction beam graphite monochromator. A typical θ-2θ scanning range is 3 to 35 ° 2θ, with a step size of 0.05 ° and a counting time of 0.5 seconds per step.

마노 유발 및 막자를 이용하여 샘플을 분쇄하였다. 그 다음 얻어진 분말을 직사각형 공동이 20 mm*15 mm이며 깊이가 0.5 mm인 알루미늄 샘플 홀더에 압착하였다.The sample was pulverized using an agate mortar and mortar. The resulting powder was then pressed into an aluminum sample holder having a rectangular cavity of 20 mm * 15 mm and a depth of 0.5 mm.

또한, (3000 cm-1 범위만을 도시하는) 도 2에 도시된 바와 같이, I형은 또한 DuraSamplIR™ 샘플링 장치에서 Mettler Toledo Autochem의 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광 광도계 ReactIR™ 1000(ATR 방법, MCT 검출기), 다이아몬드 윈도우로 측정시 약 3332 및 3456 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 나타낸다. 다이아몬드 센서는 ZnSe의 표준 초점 렌즈를 구비한다. 분말화된 샘플을 샘플링 장치에서 압착하고, 256 주사 및 4 cm-1의 해상도로 측정하였다. Also shown in FIG. 2, which shows only the 3000 cm -1 range, Form I is also the Fourier Transform Infrared (FT-IR) spectrophotometer ReactIR ™ 1000 (ATR method, available from the Mettler Toledo Autochem at the DuraSamplIR ™ sampling device, MCT detector) and an infrared (IR) spectrum with characteristic peaks at about 3332 and 3456 cm- 1 as measured by a diamond window. The diamond sensor is equipped with a standard focus lens of ZnSe. The pulverized samples were squeezed in a sampling device and measured at a resolution of 256 scans and 4 cm -1 .

또한, 도 3에 도시된 바와 같이, I형은 또한 821e 모듈을 갖는 Mettler Toledo의 DSC에 의한 약 202.5℃에서의 우세한 흡열 피크를 특징으로 하는 시차 주사 열량법(DSC) 열 분석도를 나타낸다. 중량을 잰 샘플(2 내지 4 ㎎)을 분당 2℃ 및/또는 10℃의 주사 속도에서 측정하는 동안 질소 흐름으로 퍼징하였다. 40 ㎕의 알루미늄 표준 천공 도가니를 사용하였다. STARe 소프트웨어를 사용하여 평가를 수행하였다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약 202.5℃"는 201 내지 204℃의 범위를 의미한다. 이러한 관점에서, 특정 시차 주사 열량계에 의해 측정된 흡열은 가열 속도(즉, 주사 속도), 사용된 보정 표준, 기구 보정, 상대 습도 및 시험하려는 샘플의 화학적 순도에 따라 달라짐을 이해해야 한다. 따라서, 상기 설명한 기구 상에서 DSC에 의해 측정된 흡열은 ±1.5℃ 만큼 달라질 수 있다.In addition, as shown in Figure 3, Form I also shows a differential scanning calorimetry (DSC) thermal analysis diagram featuring a dominant endothermic peak at about 202.5 ° C by DSC of Mettler Toledo with 821 e module. The weighted samples (2 to 4 mg) were purged with nitrogen flow while being measured at a scan rate of 2 [deg.] C and / or 10 [deg.] C per minute. 40 [micro] l aluminum standard perforated crucibles were used. Evaluation was performed using STAR e software. The term "about 202.5 DEG C" as used herein means in the range of 201 to 204 DEG C. In this regard, it should be understood that the endotherm measured by a particular differential scanning calorimeter depends on the heating rate (i.e., scanning speed), the calibration standard used, the instrument calibration, the relative humidity, and the chemical purity of the sample to be tested. Therefore, the heat absorption measured by the DSC on the above-described mechanism can be varied by 占.

다른 측면에서, 본 발명은 신규한 피프로닐 다형체 I형의 제조 방법을 제공한다. 일구체예에서, I형은 피프로닐 가정 FS-T를 약 100℃보다 높은 온도, 바람직하게는 약 150℃의 온도로 가열하는 단계; 냉각시키는 단계; 및 생성물을 단리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 한정되는 것은 아니지만, 피프로닐 I형을 제조하는 데에는 약 40 분 동안 약 150℃로 가열하면 충분하다.In another aspect, the invention provides a process for the preparation of the novel piperidyl polymorph Form I. In one embodiment, Form I comprises heating the fipronil assumption FS-T to a temperature above about 100 캜, preferably about 150 캜; Cooling; And isolating the product. Generally, but not limited to, heating to about 150 캜 for about 40 minutes is sufficient to produce the fipronil I form.

II형Type II

다른 구체예에서, 본 발명은 "II형"으로 지칭되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 결정질 다형체 형태를 제공한다. 이 신규하고 놀라운 다형체는 예컨대 DSC, X선 분말 회절 분광법 및/또는 IR 분광법에 특징이 있을 수 있다.In another embodiment, the present invention relates to the use of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl ] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). This novel and surprising polymorph may be characterized, for example, by DSC, X-ray powder diffraction spectroscopy and / or IR spectroscopy.

예컨대, 도 4에 도시된 바와 같이, II형은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 11.7, 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 18.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55 및 24.0. X선 분말 회절 패턴은 상기 설명한 바와 같이 측정하였다.For example, as shown in Figure 4, Form II exhibits an X-ray powder diffraction pattern having a characteristic peak at one or more of the following locations (expressed in degrees 2 [theta] (+/- 0.20 [theta]): 11.7, 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 18.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55 and 24.0. The X-ray powder diffraction pattern was measured as described above.

또한, (3000 cm-1 범위만을 도시하는) 도 5에 도시된 바와 같이, II형은 또한 상기 설명한 바의 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광 광도계로 측정시 약 3344 및 3436.5 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 나타낸다.In addition, as shown in Fig. 5 (only 3000 cm < -1 > range shown), type II also exhibited characteristic at about 3344 and 3436.5 cm < -1 > when measured with a Fourier transform infrared (FT- IR) spectrophotometer, Lt; / RTI > shows an infrared (IR) spectrum with an intense peak.

또한, 도 6에 도시된 바와 같이, II형은 또한 분당 2℃ 및/또는 10℃의 주사 속도에서 약 195℃(II형에서 액체로)에서의 우세한 흡열 피크에 특징이 있는 DSC 열 분석도를 나타낸다. 열 분석도는 또한 I형으로의 결정화로 인한 약 202℃에서의 흡열 피크를 나타낸다. 열 분석도는 상기 설명한 바와 같이 시차 주사 열량계에 의해 측정하였다. 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "약 195℃"는 약 193.5 내지 약 196.5℃를 의미한다.In addition, as shown in Figure 6, Form II also has a DSC thermogram which is characterized by a dominant endothermic peak at about 195 캜 (II-to-liquid) at a scan rate of 2 캜 and / or 10 캜 per minute . The thermal analysis also shows an endothermic peak at about 202 ° C due to crystallization to Form I. The thermal analysis was performed by a differential scanning calorimeter as described above. As used herein, the term "about 195 ° C" means about 193.5 to about 196.5 ° C.

다른 측면에서, 본 발명은 신규한 다형체 II형의 제조 방법을 제공한다. 일구체예에서, II형 피프로닐은 이소프로필 알콜, 헥산, 에틸 아세테이트, 1-프로판올, 부탄올 및 MIBK로 구성된 군에서 선택되는 용매, 또는 용매의 임의의 혼합물로부터 피프로닐을 결정화하는 단계; 및 생성된 결정을 단리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 현재 바람직한 구체예에서, 방법은 바람직하게는 용해가 완료될 때까지 열을 적용하여 1 이상의 상기 언급한 용매 중 화합물의 용액을 제조하는 단계; 및 결정이 나타낼 때까지 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 용액을 실온(본 명세서에서는 약 20 내지 약 25℃로 정의됨)으로 냉각시키면 충분하지만, 용액을 더 낮은 온도, 예컨대 0℃, 5℃, 10℃, 15℃ 등으로 냉각시킬 수 있다. 그 다음 결정을 당업계에 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해, 예컨대 여과, 원심 분리 등에 의해 단리한다. In another aspect, the present invention provides a process for preparing the novel polymorph Form II. In one embodiment, type II fipronil comprises crystallizing fipronil from a solvent selected from the group consisting of isopropyl alcohol, hexane, ethyl acetate, 1-propanol, butanol and MIBK, or any mixture of solvents; And isolating the resulting crystals. In a presently preferred embodiment, the method preferably comprises applying heat to the solution until dissolution is complete to produce a solution of the compound in at least one of the above-mentioned solvents; And cooling the solution until crystals appear. Generally, it is sufficient to cool the solution to room temperature (defined herein as about 20 to about 25 占 폚), but the solution can be cooled to lower temperatures, such as 0 占 폚, 5 占 폚, 10 占 폚, 15 占 폚, . The crystals are then isolated by any conventional method known in the art, for example by filtration, centrifugation or the like.

일구체예에서, 결정화 용매는 이소프로필 알콜이다. 다른 구체예에서, 결정화 용매는 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물이다. 또 다른 구체예에서, 결정화 용매는 n-헥산 및 MIBK의 혼합물이다. 용매 혼합물을 사용할 경우, 피프로닐을 한가지 용매에 용해시킨 후 다른 용매를 첨가할 수 있거나, 또는 피프로닐을 용매 혼합물에 동시에 용해시킬 수 있다.In one embodiment, the crystallization solvent is isopropyl alcohol. In another embodiment, the crystallization solvent is a mixture of ethyl acetate and n-hexane. In another embodiment, the crystallization solvent is a mixture of n-hexane and MIBK. When solvent mixtures are used, the fipronil may be dissolved in one solvent and then another solvent may be added, or the fipronil may be simultaneously dissolved in the solvent mixture.

또한, 당업계에 공지된 바와 같이 반응물을 II형 씨드로 씨딩하여 결정화를 유도할 수 있다.The reactants can also be seeded with type II seeds to induce crystallization, as is known in the art.

II형의 제조에 사용되는 피프로닐 출발 물질은 U.S. 제5,232,940호에 개시된 피프로닐, 무정질 피프로닐, 피프로닐 I형, 피프로닐 III형, 피프로닐 FS-T, 피프로닐 FS-M 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 피프로닐을 비롯한 피프로닐의 임의의 형태일 수 있다.The fipronil starting material used in the preparation of Form II is available from U.S. Pat. Fipronil FS-T, fipronil FS-M, or any other p-type compound known in the art, as disclosed in US Pat. No. 5,232,940, amorphous fipronil, fipronil I, Lt; / RTI > can be in any form of fipronil, including propinyl.

III형Type III

일구체예에서, 본 발명은 "III형"으로 지칭되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 결정질 다형체 형태를 제공한다. 이 신규하고 놀라운 다형체는 예컨대 X선 분말 회절 분광법에 특징이 있을 수 있다. In one embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) ] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). This novel and surprising polymorph can be characterized, for example, by X-ray powder diffraction spectroscopy.

예컨대, 도 7에 도시된 바와 같이, III형은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 15.6, 16.7, 17.1, 27.2 및 31.9. X선 분말 회절을 상기 설명한 바와 같이 측정하였다.For example, as shown in Figure 7, the Form III shows an X-ray powder diffraction pattern having a characteristic peak at 2 or more of the following locations (expressed in degrees 2 [theta] (+/- 0.20 [theta]): 15.6, 16.7, 17.1, 27.2 and 31.9. X-ray powder diffraction was measured as described above.

분당 10℃의 주사 속도에서의 FS-T형의 DSC(도 8)는 ∼110℃에서 FS-T의 III형으로의 흡열 변환 및 150℃에서 III형의 I형으로의 발열 변환을 나타낸다.The DSC of the FS-T type (FIG. 8) at a scanning rate of 10 ° C per minute shows the endothermic conversion of FS-T to III-form at -110 ° C and the exothermic conversion of the III-form to I-form at 150 ° C.

다른 측면에서, 본 발명은 신규한 피프로닐 다형체 III형의 제조 방법을 제공한다. 일구체예에서, III형은 가정 FS-T의 I형으로의 전환에서 중간체이다. FS-T를 가열한 결과, 용매 유리가 일어나 III형이 형성되고, 그 다음 이것이 I형으로의 발열 전이를 거친다. In another aspect, the present invention provides a novel process for the preparation of the phophenyl polymorph Form III. In one embodiment, Form III is an intermediate in the conversion of the parent FS-T to Form I. As a result of heating FS-T, a solvent glass is formed and a III-form is formed, which is then subjected to an exothermic transition to I-form.

FS-T형FS-T type

다른 구체예에서, 본 발명은 "FS-T"로 지칭되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 톨루엔 반용매화물 가정을 제공한다. 이 신규하고 놀라운 가정은 예컨대 TGA, X선 분말 회절 분광법 및/또는 IR 분광법에 특징이 있을 수 있다.In another embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) Yl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). This novel and surprising assumption can be characterized for example in TGA, X-ray powder diffraction spectroscopy and / or IR spectroscopy.

예컨대, 도 10에 도시된 바와 같이, 가정 FS-T는 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 7.2, 9.3, 12.5, 15.1, 18.65, 19.15, 20.85, 25.95, 28.1, 30.05 및 33.40. X선 분말 회절은 상기 설명한 바와 같이 측정하였다.For example, as shown in FIG. 10, the assumption FS-T shows an X-ray powder diffraction pattern having a characteristic peak [2 &thetas; (+/- 0.20 DEG theta) at one or more of the following locations: 7.2, 9.3, 12.5, 15.1, 18.65, 19.15, 20.85, 25.95, 28.1, 30.05 and 33.40. X-ray powder diffraction was measured as described above.

또한, (3000 cm-1 범위만을 도시하는) 도 11에 도시된 바와 같이, 가정 FS-T는 또한 상기 설명한 바의 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광 광도계에 의해 측정시 약 694.6 및 733.2 cm-1(톨루엔 용매); 및 3328.4 및 3409.5 cm-1(NH2 비대칭 및 대칭 신축)에서 특징적인 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 나타낸다.In addition, as shown in Figure 11 (3000 cm -1 only showing range), home FS-T is also approximately 694.6 and 733.2 cm as determined by Fourier transform infrared (FT-IR) spectrophotometer of the above-described bar- 1 (toluene solvent); And 3328.4 and 3409.5 cm -1 (NH 2 asymmetry and symmetric stretching).

단계적으로 150℃로 가열하고 60℃로 냉각시, 도 9에 도시된 바와 같이, 피프로닐 FS-T는 I형으로 전환된다.Upon heating stepwise to 150 占 폚 and cooling to 60 占 폚, fipronil FS-T is converted to Form I as shown in Fig.

다른 측면에서, 본 발명은 신규한 가정 FS-T의 제조 방법을 제공한다. 일구체예에서, 피프로닐 FS-T는 피프로닐을 톨루엔으로부터 결정화하여 제조할 수 있다. 현재 바람직한 구체예에서, 방법은 바람직하게는 용해가 완료될 때까지 열을 적용하여 톨루엔 중 화합물의 용액을 제조하는 단계; 결정이 나타날 때까지 용액을 냉각시키는 단계; 및 결정을 단리하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 용액을 실온(본 명세서에서는 약 20 내지 약 25℃로 정의됨)으로 냉각시키면 충분하지만, 용액을 더 낮은 온도, 예컨대 0℃, 5℃, 10℃, 15℃ 등으로 냉각시킬 수 있다. 그 다음 결정을 당업계에 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해, 예컨대 여과, 원심 분리 등에 의해 단리한다. In another aspect, the present invention provides a method of making a new home FS-T. In one embodiment, the fipronil FS-T can be prepared by crystallizing the fipronil from toluene. In a presently preferred embodiment, the method preferably comprises applying heat to the solution until dissolution is complete to produce a solution of the compound in toluene; Cooling the solution until crystals appear; And isolating the crystals. Generally, it is sufficient to cool the solution to room temperature (defined herein as about 20 to about 25 占 폚), but the solution can be cooled to lower temperatures, such as 0 占 폚, 5 占 폚, 10 占 폚, 15 占 폚, . The crystals are then isolated by any conventional method known in the art, for example by filtration, centrifugation or the like.

또한, 당업계에 공지된 바와 같이 반응물을 가정 FS-T 씨드로 씨딩하여 결정화를 유도할 수 있다.Also, as known in the art, the reactants can be seeded with the parent FS-T seed to induce crystallization.

가정 FS-T의 제조에 사용되는 피프로닐 출발 물질은 U.S. 제5,232,940호에 개시된 피프로닐, 무정질 피프로닐, 피프로닐 I형, 피프로닐 II형, 피프로닐 III형, 피프로닐 FS-M 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 피프로닐을 비롯한 피프로닐의 임의의 형태일 수 있다.The fipronil starting material used in the preparation of the home FS-T is U.S. Pat. Amorphous fipronil, fipronil type I, fipronil type II, fipronil type III, fipronil FS-M or any other peptides known in the art, as disclosed in US Pat. No. 5,232,940, Lt; RTI ID = 0.0 > fipronil < / RTI >

FS-M형FS-M type

다른 구체예에서, 본 발명은 "FS-M"으로 지칭되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 신규한 메틸 이소부틸 케톤(MIBK) 반용매화물 가정을 제공한다. 이 신규하고 놀라운 가정은 예컨대 TGA, X선 분말 회절 분광법 및/또는 IR 분광법에 특징이 있을 수 있다.In another embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) Yl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). This novel and surprising assumption can be characterized for example in TGA, X-ray powder diffraction spectroscopy and / or IR spectroscopy.

예컨대, 도 12에 도시된 바와 같이, 가정 FS-M은 하기 위치 중 1 이상에서 특징적인 피크[°2θ(± 0.20°θ)로 표시됨]를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 6.6, 8.15, 11.85, 19.95, 20.45, 23.10, 26.6, 28.8 및 31.30. X선 분말 회절은 상기 설명한 바와 같이 측정하였다.For example, as shown in Fig. 12, the assumption FS-M shows an X-ray powder diffraction pattern having a characteristic peak [2 &thetas; (+/- 0.20 DEG theta) at one or more of the following locations: 6.6, 8.15, 11.85, 19.95, 20.45, 23.10, 26.6, 28.8 and 31.30. X-ray powder diffraction was measured as described above.

또한, (3000 cm-1을 나타내는) 도 13에 도시된 바와 같이, 가정 FS-M은 또한 상기 설명한 바의 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광 광도계에 의해 측정시 약 1710 cm-1(MIBK); 및 3409.5 및 3328 cm-1(NH2 비대칭 및 대칭 신축)에서 특징적인 피크를 갖는, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 IR 스펙트럼을 나타낸다.Further, assume FS-M is also about 1710 cm -1 (MIBK) as determined by Fourier transform infrared (FT-IR) spectrophotometer as described in the bar as shown in Figure 13 (showing the 3000 cm -1) ; And a characteristic peak at 3409.5 and 3328 cm -1 (NH 2 asymmetry and symmetric stretching).

또한, 가정 FS-M은 또한 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 TGA 열 분석도와 함께 도시된 DSC 열 분석도를 나타낸다. In addition, the assumption FS-M also shows a DSC thermogram substantially as shown in FIG. 14 with TGA thermal analysis.

다른 측면에서, 본 발명은 신규한 가정 FS-M의 제조 방법을 제공한다. 일구체예에서, 가정 FS-M 피프로닐은 피프로닐을 MIBK 및 n-헥산으로부터 결정화하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 피프로닐을 바람직하게는 열을 이용하여 (동시에 또는 순차적으로) MIBK 및 n-헥산에 용해시키고, 플라스크를 공기 중에 방치하여 용매를 천천히 증발시킨다. 결정이 점진적으로 나타나며, 그 다음 이를 단리한다. 일반적으로, 결정이 나타나기 시작하기 전에, 용매의 일부만이 증발하는데, 예컨대 용매의 약 10 내지 90%가 공기 중에 증발하여 결정을 출현시킨다.In another aspect, the present invention provides a method of making a new home FS-M. In one embodiment, the parent FS-M fipronil can be prepared by crystallizing the fipronil from MIBK and n-hexane. Generally, the fipronil is dissolved in MIBK and n-hexane, preferably using heat (simultaneously or sequentially), and the flask is left in the air to evaporate the solvent slowly. The decision appears gradually, then it is isolated. In general, before the crystals begin to appear, only a portion of the solvent evaporates, e.g., about 10-90% of the solvent evaporates in the air to emit crystals.

또한, 당업계에 공지된 바와 같이 반응물을 가정 FS-M 씨드로 씨딩하여 결정화를 유도할 수 있다. Also, as known in the art, the reactants can be seeded with the assumption FS-M seed to induce crystallization.

가정 FS-M의 제조에 사용되는 피프로닐 출발 물질은 무정질 피프로닐, 피프로닐 I형, 피프로닐 II형, 피프로닐 III형, 피프로닐 FS-T 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 피프로닐을 비롯한 피프로닐의 임의의 형태일 수 있다.The fipronil starting materials used in the preparation of the parent FS-M are amorphous fipronil, fipronil type I, fipronil type II, fipronil type III, fipronil FS-T, Lt; RTI ID = 0.0 > fipronil < / RTI >

무정질 피프로닐Amorphous fipronil

다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 무정질 피프로닐을 제공한다. 이 신규하고 놀라운 무정형은 예컨대 X선 분말 회절 분광법에 특징이 있을 수 있다. In another embodiment, the present invention provides novel amorphous fipronil. This novel and surprising amorphous form can be characterized, for example, by X-ray powder diffraction spectroscopy.

예컨대, 도 15에 도시된 바와 같이, 무정형은 무정질 피프로닐 고체를 시사하는 유의적인 신호를 나타내지 않는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.For example, as shown in FIG. 15, amorphous has an X-ray powder diffraction pattern that does not show a significant signal indicating amorphous fipronil solids.

다른 측면에서, 본 발명은 신규한 무정질 피프로닐의 제조 방법을 제공한다. 일구체예에서, 무정질 피프로닐은 이의 융점보다 높은 온도로(바람직하게는 약 202.5℃보다 높은 온도로, 더욱 바람직하게는 약 215℃의 온도로) 피프로닐을 가열하는 단계; 및 냉각시키는 단계에 의해 제조한다.In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of novel amorphous fipronil. In one embodiment, amorphous fipronil comprises heating the fipronil at a temperature above its melting point (preferably at a temperature greater than about 202.5 ° C, more preferably at a temperature of about 215 ° C); And cooling.

무정질 피프로닐의 제조에 사용되는 피프로닐 출발 물질은 무정질 피프로닐, 피프로닐 I형, 피프로닐 II형, 피프로닐 III형, 피프로닐 FS-T, 피프로닐 FS-M 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 피프로닐을 비롯한 피프로닐의 임의의 형태일 수 있다.The fipronil starting materials used in the preparation of amorphous fipronil include amorphous fipronil, fipronil type I, fipronil type II, fipronil type III, fipronil FS-T, fipronil FS-M or any other form of fipronil, including any other fipronil known in the art.

피프로닐 I형 및 II형 혼합물Mixtures of fipronil type I and II

다른 구체예에서, 본 발명은 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴(피프로닐)의 다형체 I형 및 II형의 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물은 약 10 내지 약 90 중량%의 피프로닐 I형, 및 약 90 내지 약 10 중량%의 피프로닐 II형을 포함한다. 다른 구체예에서, 혼합물은 약 20 내지 약 80 중량%의 피프로닐 I형, 및 약 80 내지 약 20 중량%의 피프로닐 II형을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 혼합물은 약 30 내지 약 70 중량%의 피프로닐 I형, 및 약 70 내지 약 30 중량%의 피프로닐 II형을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 혼합물은 약 40 내지 약 60 중량%의 피프로닐 I형, 및 약 60 내지 약 40 중량%의 피프로닐 II형을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 혼합물은 약 50 중량%의 피프로닐 I형 및 약 50 중량%의 피프로닐 II형을 포함한다. In another embodiment, the present invention provides a process for the preparation of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] A mixture of polymorph Form I and II of 3-carbonitrile (fipronil) is provided. Preferably, the mixture comprises about 10 to about 90% by weight of fipronil I, and about 90 to about 10% by weight of fipronil II. In other embodiments, the mixture comprises from about 20 to about 80 weight percent of the fipronil I form, and from about 80 to about 20 weight percent of the fipronil form II. In another embodiment, the mixture comprises about 30 to about 70 weight percent of the fipronil I form, and about 70 to about 30 weight percent of the fipronil form II. In another embodiment, the mixture comprises about 40 to about 60 weight percent of the fipronyl form I, and about 60 to about 40 weight percent of the fipronil type II. In another embodiment, the mixture comprises about 50% by weight of fipronil I and about 50% by weight of fipronil II.

일구체예에서, 혼합물은 피프로닐 I형 및 II형을 적절하고 원하는 범위로 혼합하여 제조할 수 있다.In one embodiment, the mixture can be prepared by mixing the fipronil Form I and Form II in an appropriate and desired range.

조성물 및 용도Composition and Uses

피프로닐은 해충의 방제에 효과적인 것으로 널리 공지되어 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 해충의 방제에 유용한 신규한 결정질 다형체, 신규한 용매화물 가정 및/또는 신규한 무정질 피프로닐을 포함하는 살충 조성물을 제공한다. 일구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 결정질 다형체 I형; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 결정질 다형체 II형; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 결정질 다형체 III형; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 가정 FS-T; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 피프로닐의 가정 FS-M; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 살충 유효량의 무정질 피프로닐; 및 허용 가능한 보조제를 포함한다. Fipronil is well known to be effective in the control of pests. Thus, in another aspect, the present invention provides novel crystalline polymorphs useful in the control of pests, novel solvent entities and / or insecticidal compositions comprising the novel amorphous fipronil. In one embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of the crystalline polymorph Form I of fipronil; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of the crystalline polymorph Form II of fipronil; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of the crystalline polymorph Form III of fipronil; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of fipronil FS-T; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of fipronil FS-M; And acceptable adjuvants. In another embodiment, the composition comprises an insecticidally effective amount of amorphous fipronil; And acceptable adjuvants.

본 발명의 조성물은 임의의 토지 또는 옥내 또는 옥외 지역에서 척추 동물에 내부 또는 외부 투여하기에 또는 절지 동물 방제에 적용하기에 적절한 당업계에 공지된 임의의 유형의 조성물로 해충 방제에 적용할 수 있다. 모든 이러한 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로 제조할 수 있다.The compositions of the present invention may be applied to pest control with any type of composition known in the art suitable for intra- or extemal administration to vertebrates in any land or indoors or outdoors, or for application to arthropod control . All such compositions can be prepared in any manner known in the art.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 투여함으로써 현장에서 해충을 방제하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of controlling pests in situ by administering the composition of the present invention.

방제할 수 있는 해충의 예는 일반적으로 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 유럽 특허 출원 EP-A-0 295 117 및 U.S. 제5,232,940호에 기재되어 있다. 본 발명에 의해 방제할 수 있는 다양한 숙주 동물의 특정 기생 동물의 예로는 절지 동물, 예컨대 응애(mite)[예, 메소티그마티드(mesostigmatid), 옴(itch, mange), 개선(scabies), 털진드기], 진드기류(tick)[예, 공주진드기(soft-bodied) 및 좀진드기(hard-bodied)], 이류(louse)[예, 흡혈성이(sucking), 새털이(biting)], 벼룩류[예, 개 벼룩, 고양이 벼룩, 열대쥐 벼룩, 인간 벼룩], 반시류(true bug)[예, 빈대, 트리아토미드 벅(Triatomid bug)], 흡혈 파리 성충(bloodsucking adult fly)(예, 뿔파리, 말파리, 침파리, 흑파리, 사슴파리, 양이파리, 체체파리, 모기), 및 기생 파리 구더기(parasitic fly maggot)[예, 말파리, 금파리, 나선구더기, 쇠가죽 파리 구더기, 플리스웜(fleeceworm)]; 기생충, 예컨대 선충류(예, 선충, 폐선충, 십이지장충, 편충, 장결절충, 모양선충, 회충, 요충, 사상충), 촌충류(예, 촌충) 및 흡충류(예, 간흡충, 혈흡충); 원생 동물, 예컨대 콕시듐, 트리파노소마, 트리코모나스, 아메바 및 플라스모듐; 갈고리촌충류(acanthocephalan), 예컨대 가시머리충[예, 링굴라툴리다(lingulatulida)]; 및 오구 동물(pentastomid), 예컨대 설충이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 의해 특히 잘 방제되는 절지 동물 해충은 벼룩 및 진드기이다.Examples of insect pests that can be controlled are described in commonly assigned European patent applications EP-A-0 295 117 and U.S. Pat. 5,232, 940. Examples of particular parasitic animals of various host animals that may be controlled by the present invention include arthropods such as mites (e.g., mesostigmatid, itch, mange, scabies, Ticks (eg, soft-bodied and hard-bodied), louse (eg sucking, biting), fleas (Eg, dog fleas, cat fleas, tropical mouse fleas, human fleas), true bugs (eg, bedbugs, triatomid bugs), bloodsucking adult fly Parasitic fly maggot [eg, horse flies, gold flies, spiral maggots, cowhide maggots, fleece worms (eg, horn flies, horses, spit flies, black flies, deer flies, sheep flies, (fleeceworm)]; Parasites such as nematodes (e.g., nematodes, lung nematodes, parasites, amphibians, amphibians, mold nematodes, roundworms, mustardworms), tapeworms (e.g. tapeworms) and insects (e.g. Protozoans such as coccidium, trypanosoma, trichomonas, amoeba and plasmodium; Acanthocephalan, such as the spiny head [eg, lingulatulida]; And pentastomids, such as, but not limited to, stomach. Arthropod pests which are particularly well controlled by the present invention are fleas and ticks.

용어 "동물"은 포유 동물, 바람직하게는 가축, 예컨대 애완 동물 또는 상업적인 동물, 즉 가죽 또는 양모와 같은 상업적인 상품을 제조하기 위해 기르는 동물, 예컨대 암소, 양 및 말; 및 우리에 갇힌 포유 동물, 예컨대 얼룩말, 사자 또는 곰을 의미하는 것으로 이해할 것이다. 용어 "애완 동물"은 예컨대 개 또는 고양이를 의미하는 것으로 이해할 것이다.The term "animal" refers to a mammal, preferably a livestock such as a pet or a commercial animal, such as an animal, such as a cow, sheep and horse, that feeds to produce commercial goods such as leather or wool; And mammals trapped in us, such as zebra, lion or bear. The term "pet" will be understood to mean, for example, a dog or a cat.

본 발명의 조성물은 수의학, 동물 건강, 농업 또는 공중 위생에 사용하기 위한 담체를 더 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 모두 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 EP-A-0 295 117, U.S. 특허 제5,232,940호 및 U.S. 특허 제6,346,542호에 개시되어 있다. The compositions of the present invention may further comprise a carrier for use in veterinary, animal health, agricultural or public health. Such compositions are generally described in EP-A-0 295 117, U.S. Pat. 5,232, 940 and U.S. Pat. Is disclosed in U.S. Patent No. 6,346,542.

조성물은 예컨대 경구, 경피(transdermal, percutaneous), 예컨대 푸어온(pour-on) 또는 국소 투여용으로 조제할 수 있다.The compositions may be formulated for oral, transdermal, percutaneous, such as pour-on or topical administration.

경구 투여용 조성물은 활성 성분을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 코팅과 함께 포함하며, 예컨대 정제, 환약, 캡슐, 페이스트, 겔, 음약, 약물 첨가 사료, 약물 첨가 음료수, 약물 첨가 식이 보충제, 서방 볼루스 또는 위장관 내에 유지시키려는 목적의 다른 서방 장치를 포함한다. 이들 중 어떤 것은 미세 캡슐 내에 함유되거나, 또는 산에 불안정하거나 또는 알칼리에 불안정하거나 또는 약학적으로 허용 가능한 장용 코팅으로 코팅된 활성 성분을 혼입할 수 있다. 동물이 소비하기 위한 약물 첨가 음식물, 음료수 또는 다른 물질의 제조에 사용하기 위한 신규한 피프로닐 형태를 함유하는 공급물 예비 혼합물 또는 농축물도 사용할 수 있다.Compositions for oral administration contain the active ingredient in association with a pharmaceutically acceptable carrier or coating and may be in the form of tablets, pills, capsules, pastes, gels, pills, drug-containing diets, drug-added beverages, Or other gastrointestinal devices intended to be maintained within the gastrointestinal tract. Some of these may be incorporated into microcapsules, or may incorporate active ingredients that are unstable to acids, unstable to alkalis, or coated with enteric coatings that are pharmaceutically acceptable. Feed premixes or concentrates containing novel phytonyl forms for use in the manufacture of drug-containing foods, beverages or other materials for consumption by animals may also be used.

비경구 투여용 조성물은 임의의 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 장기간에 걸쳐 활성 성분을 방출하기 위해 설계된 고상 또는 반고상의 피하 주입물 또는 펠렛 중에 용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함하며, 당업계에 공지된 임의의 적절한 방식으로 제조할 수 있고 살균할 수 있다.Compositions for parenteral administration include any suitable pharmaceutically acceptable excipient and solution, emulsion or suspension in a solid or semi-solid suppository or pellet designed to release the active ingredient over a prolonged period of time, Can be manufactured in any suitable manner and sterilized.

경피 및 국소 투여용 조성물은 스프레이, 가루(dust), 배스(bath), 딥(dip), 샤워(shower), 분사물(jet), 그리스(grease), 샴푸, 크림, 왁스 스미어(wax-smear) 또는 푸어온 제제, 및 국소적인 또는 전신적인 절지 동물 방제를 제공하기 위한 방식으로 동물 외부에 부착하는 장치(예컨대, 귀에 붙이는 태그)를 포함한다.Compositions for transdermal and topical administration may be in the form of a spray, a powder, a bath, a dip, a shower, a jet, a grease, a shampoo, a cream, a wax-smear ) Or a pour-on formulation, and devices that attach to the outside of the animal in a manner to provide local or systemic arthropod control (e.g., tags attached to the ear).

절지 동물을 방제하기에 적절한 고상 또는 액상 미끼는 1 이상의 본 발명의 신규한 피프로닐 형태, 및 절지 동물에 의한 소비를 유도하기 위해 음식 소재 또는 일부의 다른 물질을 포함할 수 있는 담체 또는 희석제를 포함한다.Solid or liquid baits suitable for controlling arthropod include one or more of the novel fipronil forms of the invention and a carrier or diluent which may contain food or some other substance to induce consumption by arthropods .

액상 조성물은 토지, 옥외 또는 옥내 창고 또는 가공 지역, 컨테이너 또는 장비 및 정수 또는 유수를 비롯하여 절지 동물이 침입하였거나 침입하기 쉬운 기질 또는 장소를 처리하는 데에 사용할 수 있는 1 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 수혼화성 농축물, 유화성 농축물, 유동성 현탁액, 습윤성 또는 용해성 분말을 포함한다.The liquid composition may contain one or more compounds of the present invention that can be used to treat substrates or sites that arthropods have invaded or are prone to enter, including land, outdoor or indoor warehouses or processing areas, containers or equipment, Water-soluble concentrates, emulsifiable concentrates, flowable suspensions, wettable or soluble powders.

1 이상의 신규한 피프로닐 형태를 함유하는 고상의 균질 또는 비균질 조성물, 예컨대 과립, 펠렛, 단광(briquette) 또는 캡슐을 일정 기간에 걸쳐 정수 또는 유수의 처리에 사용할 수 있다. 수분산성 농축물의 점적 또는 간헐 공급물(trickle or intermittent feed)을 사용하여 유사한 효과를 달성할 수 있다.Solid phase homogeneous or inhomogeneous compositions containing one or more novel phytonyl forms, such as granules, pellets, briquette or capsules, may be used for treatment of water or water for a period of time. A similar effect can be achieved using a trickle or intermittent feed of a water-dispersible concentrate.

분사, 분무 및 소량 또는 초소량 분사에 적절한 에어로졸 및 수성 또는 비수성 용액 또는 분산액 형태의 조성물도 사용할 수 있다.Compositions in the form of aerosols and aqueous or nonaqueous solutions or dispersions suitable for spraying, atomizing and small or very small volume injections may also be used.

본 발명의 조성물의 제조에 사용할 수 있는 적절한 고상 희석제는 규산알루미늄, 규조토, 옥수수 껍질, 인산삼칼슘, 분말화 코르크, 흡수성 카본 블랙, 규산마그네슘, 클레이, 예컨대 카올린, 벤토나이트 또는 아타펄자이트(attapulgite), 및 수용성 중합체를 포함하며, 이러한 고상 조성물은 필요할 경우, 고체일 때 희석제로서도 작용할 수 있는 1 이상의 상용성 습윤제, 분산제, 유화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.Suitable solid diluents that may be used in the preparation of the compositions of the present invention include, but are not limited to, aluminum silicate, diatomaceous earth, corn husk, tricalcium phosphate, powdered cork, absorbent carbon black, magnesium silicate, clay, such as kaolin, bentonite, or attapulgite ), And water-soluble polymers, which may, if desired, contain one or more compatible wetting, dispersing, emulsifying or coloring agents which may also act as diluents when solid.

가루, 과립 또는 습윤성 분말의 형태를 취할 수 있는 이러한 고상 조성물은 일반적으로 휘발성 용매 중에 고상 희석제를 활성 성분의 용액으로 함침시키고, 용매를 증발시킨 후, 필요할 경우 생성물을 분쇄하여 분말을 얻고, 필요할 경우 생성물을 과립화 또는 다짐화하여 과립, 펠렛 또는 단광을 얻거나, 또는 천연 또는 합성 중합체, 예컨대 젤라틴, 합성 수지 및 폴리아미드 중에 미분화된 활성 성분을 캡슐화함으로써 제조한다.Such solid-phase compositions, which can take the form of powders, granules or wettable powders, are generally prepared by impregnating the solid phase diluent with a solution of the active ingredient in a volatile solvent, evaporating the solvent and, if necessary, comminuting the product to obtain a powder, Granulating or compacting the product to obtain granules, pellets or monochromes, or by encapsulating the undifferentiated active ingredient in natural or synthetic polymers such as gelatin, synthetic resins and polyamides.

특히 습윤성 분말에 존재할 수 있는 습윤제, 분산제 및 유화제는 이온 또는 비이온 유형, 예컨대 설포리신올레에이트(sulphoricinoleate), 4급 암모늄 유도체 또는 산화에틸렌과 노닐페놀 및 옥틸페놀의 축합물을 주성분으로 하는 생성물, 또는 산화에틸렌과의 축합에 의해 유리 히드록시기를 에스테르화시켜 용해성을 부여한 무수 소르비톨(anhydrosorbitol)의 카르복실산 에스테르, 또는 이러한 유형의 제제의 혼합물일 수 있다. 습윤성 분말을 바로 적용할 수 있는 현탁액을 제공하기 위해 사용 직전에 물로 처리할 수 있다.
Particularly wetting agents, dispersing agents and emulsifiers which may be present in wettable powders are those which are based on ion or nonionic types such as sulphoricinoleate, quaternary ammonium derivatives or condensates of ethylene oxide with nonylphenol and octylphenol , Or a carboxylic acid ester of anhydrosorbitol, which is obtained by esterifying a free hydroxyl group by condensation with ethylene oxide to give solubility, or a mixture of these types of preparations. The wettable powder may be treated with water immediately prior to use to provide a suspension to which it can be directly applied.

*본 발명에 사용하기 위한 액상 조성물은 천연 또는 합성 중합체 중에 임의로 캡슐화된 피프로닐 활성 성분의 용액, 현탁액 및 에멀션의 형태를 취할 수 있으며, 필요할 경우 습윤제, 분산제 또는 유화제를 혼입할 수 있다. 이들 에멀션, 현탁액 및 용액은 수성, 유기 또는 수성 유기 희석제, 예컨대 아세토페논, 이소포론, 톨루엔, 크실렌, 광유, 동물성유 또는 식물성유, 및 이온 또는 비이온 유형의 습윤제, 분산제 또는 유화제 또는 이의 혼합물, 예컨대 상기 설명한 유형의 것들을 함유할 수 있는 수용성 중합체(및 이들 희석제의 혼합물)을 사용하여 제조할 수 있다. 필요할 경우, 피프로닐 활성 성분을 함유하는 에멀션은 유화제에 또는 활성 물질과 혼화성이 있는 유화제를 함유하는 용매에 용해된 활성 물질을 함유하는 자기 유화성 농축물의 형태로 사용할 수 있으며, 이러한 농축물에 단순히 물을 첨가하여 바로 사용 가능한 조성물을 제조할 수 있다.Liquid compositions for use in the present invention may take the form of solutions, suspensions, and emulsions of the physiologically active ingredient optionally encapsulated in a natural or synthetic polymer and may incorporate wetting, dispersing or emulsifying agents, if necessary. These emulsions, suspensions and solutions may be formulated with aqueous, organic or aqueous organic diluents such as acetophenone, isophorone, toluene, xylene, mineral oil, animal or vegetable oil, and wetting, dispersing or emulsifying agents, For example, water-soluble polymers (and mixtures of these diluents) that may contain the types described above. If necessary, the emulsion containing the phopronyl active ingredient can be used in the form of a self-emulsifying concentrate containing the active substance dissolved in a solvent containing an emulsifier or an emulsifier miscible with the active substance, Can be simply added with water to prepare a ready-to-use composition.

절지 동물, 식물 선충류, 기생충 또는 원생 동물 해충의 방제에 적용할 수 있는 조성물은 또한 상승제[예, 피페로닐 부톡시드 또는 세서멕스(sesamex)], 안정화 물질, 다른 살충제, 진드기 구충제, 식물 살선충제, 구충제 또는 항콕시듐제(anticoccidial), 곰팡이 제거제(적절할 경우 농업용 또는 수의용, 예컨대 베노밀, 이프로디온), 살균제, 절지 동물 또는 척추 동물 유인제 또는 방충제(repellent) 또는 페로몬, 레오도런트(reodorant), 향미료, 염료 및 보조 치료제, 예컨대 미량 원소를 함유할 수 있다. 이들은 효능, 지속성, 안전성, 필요할 경우 섭취, 방제된 해충의 스펙트럼을 개선하기 위해, 또는 조성물이 치료되는 동일한 동물 또는 지역에서 다른 유용한 기능을 수행할 수 있게 하기 위해 설계할 수 있다.Compositions which can be applied to the control of arthropods, plant nematodes, parasites or protozoa pests also include synergists (e.g., piperonyl butoxide or sesamex), stabilizers, other insecticides, (Such as agricultural or veterinary use, such as benomyl, iprradion), fungicides, arthropods or vertebrate attractants or repellents or pheromones, antioxidants, antioxidants, antioxidants, reodorant, spices, dyes, and adjunct therapeutic agents such as trace elements. They can be designed to improve efficacy, persistence, safety, ingestion if necessary, spectrum of controlled pests, or other useful functions in the same animal or region where the composition is being treated.

본 발명의 조성물에 포함되거나 또는 이와 함께 사용할 수 있는 다른 살충 활성 화합물의 예로는 아세페이트, 클로르피리포스, 데메톤-S-메틸, 디설포톤, 에토프로포스, 페니트로티온, 말라티온, 모노크로토포스, 파라티온, 포살론, 피리미포스-메틸, 트리아조포스, 시플루트린, 사이퍼메트린, 델타메트린, 펜프로파트린, 펜발러레이트, 퍼메트린, 알디카르브, 카르보설판, 메토밀, 옥사밀, 피리미카르브, 벤디오카르브, 테플루벤주론, 디코폴, 엔도설판, 린단, 벤족시메이트, 카르탑, 시헥사틴, 테트라디폰, 아버멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신, 티오파네이트, 트리클로르폰, 디클로르보스, 디아버리딘 및 디메트리다졸이 있다.Examples of other insecticidal compounds included in or associated with the composition of the present invention include, but are not limited to, acetic acid, chlorpyrifos, demetone-S-methyl, disulfotone, ethoprofos, penitrothion, malathion, But are not limited to, tocopherol, tofos, parathion, porphyrrone, pyrimiphor-methyl, triazophor, cyfluthrin, cypermethrin, deltamethrin, penproperin, penvalerate, permethrin, aldicarb, carbosulfan, But are not limited to, oxamyl, pyrimicarb, bendiocarb, teflubenuron, dicofol, endosulfan, lindane, benzoximate, carthop, cycloheptatin, tetradipone, avermectin, ivermectin, milbemycin, Nitrogen, trichlorphone, dichlorobos, diarylidene and dimetridazoles.

해충 방제에 적용하기 위한 조성물은 일반적으로 0.00001 내지 95 중량%, 더욱 특히 0.0005 내지 50 중량%의 활성 성분을 단독으로 또는 절지 동물 및 식물 선충류에 독성이 있는 다른 물질과 함께 함유한다. 사용된 실제 조성물 및 이의 적용 비율은 농부, 가축 생산자, 의학 또는 수의학 의사, 해충 방제 조작자 또는 다른 당업자가 소정 효과를 달성하기 위해 선택할 수 있다. 예컨대, 동물, 목재, 저장 제품 또는 가정용 물품에 국소 적용하기 위한 고상 및 액상 조성물은 일반적으로 0.00005 내지 90 중량%, 더욱 특히 0.001 내지 10 중량%의 1 이상의 활성 성분을 함유한다. 동물에 경피를 비롯하여 비경구로 또는 경구로 투여하기 위해, 고상 및 액상 조성물은 통상적으로 0.1 내지 90 중량%의 1 이상의 활성 성분을 함유한다. 약물 함유 사료는 통상적으로 0.001 내지 3%의 1 이상의 활성 성분을 함유한다. 사료와 혼합하기 위한 농축물 및 보충제는 통상적으로 5 내지 90 중량%, 바람직하게는 5 내지 50 중량%의 1 이상의 활성 성분을 함유한다. 무기염 릭(lick)은 통상적으로 0.1 내지 10 중량%의 1 이상의 활성 성분을 함유한다. 가축, 인간, 상품, 토지 또는 옥외 지역에 적용하기 위한 가루 및 액상 조성물은 0.0001 내지 15 중량%, 더욱 특히 0.005 내지 2.0 중량%의 1 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 처리수 중 적절한 농도는 0.0001 내지 20 ppm, 더욱 특히 0.001 내지 5.0 ppm의 1 이상의 활성 성분이며, 적절한 노출 시간으로 어장에 치료적으로 사용할 수도 있다. 식용 미끼는 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 중량%의 1 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다.Compositions for application in pest control generally contain from 0.00001 to 95% by weight, more particularly 0.0005 to 50% by weight, of the active ingredient, alone or in combination with other substances toxic to arthropods and plant nematodes. The actual composition employed and its application rate may be selected by a farmer, a livestock producer, a medical or veterinary practitioner, a pest control operator or other person skilled in the art to achieve the desired effect. For example, solid and liquid compositions for topical application to animals, wood, storage products or household articles generally contain from 0.00005 to 90% by weight, more particularly from 0.001 to 10% by weight, of one or more active ingredients. For parenteral or parenteral administration to animals, including transdermal, solid and liquid compositions typically contain from 0.1 to 90% by weight of one or more active ingredients. The drug-containing feed typically contains from 0.001 to 3% of at least one active ingredient. Concentrates and supplements for mixing with feed usually contain from 5 to 90% by weight, preferably from 5 to 50% by weight, of one or more active ingredients. Inorganic licks typically contain from 0.1 to 10% by weight of one or more active ingredients. Powder and liquid compositions for application in cattle, humans, commodities, land or outdoor areas may contain from 0.0001 to 15% by weight, more particularly from 0.005 to 2.0% by weight of one or more active ingredients. A suitable concentration in the treatment water is from 0.0001 to 20 ppm, more particularly from 0.001 to 5.0 ppm, of at least one active ingredient, and may be used therapeutically in fisheries with an appropriate exposure time. The edible bait may contain from 0.01 to 5% by weight, preferably from 0.01 to 1.0% by weight, of one or more active ingredients.

비경구로, 경구로 또는 경피 또는 다른 수단에 의해 척추 동물에 투여할 경우, 활성 성분의 투여량은 척추 동물의 종, 연령 및 건강에 따라, 그리고 절지 동물, 기생충 또는 원생 동물 해충에 의한 실제적인 또는 잠재적인 침입의 성질 및 정도에 따라 달라질 것이다. 동물 체중 1 ㎏당 0.1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 2.0 내지 20.0 ㎎의 단일 투여량, 또는 지속 투약용으로 하루에 동물 체중 1 ㎏당 0.01 내지 20.0 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 5.0 ㎎의 투여량이 일반적으로 경구 또는 비경구 투여에 적절하다. 서방형 제제 또는 장치를 사용함으로써, 수개월의 기간에 걸쳐 필요한 1일 투여량을 조합하여 한 번에 동물에 투여할 수 있다.When administered to a vertebrate animal by parenteral, oral, transdermal, or other means, the dosage of the active ingredient will depend upon the species, age and health of the vertebrate animal, and the actual or prophylactic effect of the arthropod, It will depend on the nature and extent of the potential intrusion. Doses of from 0.01 to 20.0 mg, preferably from 0.1 to 5.0 mg per kilogram of animal body weight per day for a single dose of 0.1 to 100 mg, preferably 2.0 to 20.0 mg per kilogram of animal body weight, For oral or parenteral administration. By using a sustained release formulation or device, the desired daily dose over a period of months can be combined and administered to the animal at once.

하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 더욱 상세히 예시하기 위해 나타낸 것이다. 그러나, 이는 어떤 방식으로든 본 발명의 넓은 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한, 본 명세서에 개시된 원리의 다수의 변경 및 변형을 용이하게 고안할 수 있다.The following examples are given to further illustrate specific embodiments of the invention. However, this should not be construed as limiting the broad scope of the invention in any way. Those skilled in the art will readily conceive numerous modifications and variations of the principles disclosed herein without departing from the spirit and scope of the invention.

[실시예][Example]

실험 상세 부분Experimental Details

실시예 1 - 무정질 피프로닐의 제조Example 1 - Preparation of amorphous fipronil

5 g의 피프로닐(97%)을 플라스크에 넣고, 215℃(융점 이상)까지 가열하였다. 액상 마그마를 이 온도에서 45 분 동안 유지하고, 그 다음 냉빙조에 넣어 무정질 고체를 형성시켰다. X선 분말 회절 패턴(도 15)은 유의적인 신호를 나타내지 않았는데, 이는 무정질 피프로닐 고체를 시사한다.5 g of fipronil (97%) was placed in a flask and heated to 215 캜 (melting point or higher). Liquid magma was held at this temperature for 45 minutes and then placed in a cooling bath to form amorphous solids. The X-ray powder diffraction pattern (Figure 15) showed no significant signal, suggesting amorphous fipronil solids.

실시예 2 - 피프로닐 I형 및 피프로닐 III형의 제조Example 2 - Preparation of fipronil type I and fipronil type III

피프로닐 가정 F-ST를 수 분 동안 ∼150℃까지 가열 및 분쇄하여 피프로닐 I형을 형성시켰다. 가정 FS-T의 I형으로의 전환에서 중간체는 신규한 다형체 피프로닐 III형이다. FS-T를 가열한 결과, 용매 유리가 일어나 III형이 형성되고, 그 다음 이것이 I형으로의 발열 전이를 거쳤다. The fipronil hypothesis F-ST was heated and pulverized to ~ 150 ° C for several minutes to form fipronil I-form. In the conversion of the parent FS-T to I-form, the intermediate is a novel polymorph of fipronil III. As a result of heating the FS-T, the solvent glass was formed and the III-form was formed, which was then subjected to an exothermic transition to the I-form.

실시예 3 - 피프로닐 II형의 제조Example 3 - Preparation of fipronil Form II

3.1 이소프로판올로부터의 결정화3.1 Crystallization from isopropanol

2 g의 피프로닐을 82℃에서 10 g의 이소프로필 알콜에 용해시켰다. 생성된 투명 용액을 실온으로 천천히 냉각시킨 후, 빙수조에 1 시간 동안 두었다. 백색 결정 고체가 나타났고, 이를 여과지 상에서 여과하였다. 생성된 고체를 오븐에서 40℃에서 건조시켰다.2 g of fipronil were dissolved in 10 g of isopropyl alcohol at 82 占 폚. The resulting clear solution was slowly cooled to room temperature and then placed in an ice bath for 1 hour. A white crystalline solid appeared and was filtered on filter paper. The resulting solid was dried in an oven at 40 < 0 > C.

결정의 융점: 195℃(2℃ 또는 10℃/분에서)Melting point of crystal: 195 캜 (at 2 캜 or 10 캜 / min)

IR 밴드: 3436.5 및 3344 cm-1 IR bands: 3436.5 and 3344 cm -1

3.2 n-헥산-에틸 아세테이트로부터의 결정화3.2 Crystallization from n-hexane-ethyl acetate

2 g의 피프로닐 및 90 g의 n-헥산의 슬러리를 69℃까지 가열하였다. 투명 용액이 얻어질 때까지, 에틸 아세테이트를 적가하였다(총 71 g). 그 다음 용액을 교반 하면서 실온으로 냉각시켰다. 플라스크의 바닥에 백색 결정이 얻어졌다. 결정을 여과한 후, 40℃에서 건조시켰다.A slurry of 2 g of fipronil and 90 g of n-hexane was heated to 69 占 폚. Ethyl acetate was added dropwise (total 71 g) until a clear solution was obtained. The solution was then cooled to room temperature with stirring. White crystals were obtained at the bottom of the flask. The crystals were filtered and then dried at 40 ° C.

mp = 196℃(2℃ 또는 10℃/분에서)mp = 196 DEG C (at 2 DEG C or 10 DEG C / min)

IR 밴드: 3436.5 및 3344 cm-1 IR bands: 3436.5 and 3344 cm -1

3.3 n-헥산-메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로부터의 결정화3.3 Crystallization from n-hexane-methyl isobutyl ketone (MIBK)

3 g의 피프로닐 및 10 g의 MIBK의 용액을 95℃로 가열하였다. 이 온도에서 17.5 g의 n-헥산을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 빙수조에 놓았다. 백색 결정을 여과한 후, 40℃에서 건조시켰다.A solution of 3 g of fipronil and 10 g of MIBK was heated to 95 < 0 > C. At this temperature, 17.5 g of n-hexane was added dropwise. The mixture was cooled to room temperature and then placed in an ice bath. The white crystals were filtered off and dried at 40 < 0 > C.

mp = 196℃(2℃ 또는 10℃/분에서)mp = 196 DEG C (at 2 DEG C or 10 DEG C / min)

IR 밴드: 3436.5 및 3344 cm-1 IR bands: 3436.5 and 3344 cm -1

3.4 1-프로판올로부터의 결정화3.4 Crystallization from 1-propanol

3 g의 피프로닐 및 40 g의 1-프로판올을 가열하여 환류시켰다. 용액을 30 분 동안 환류 상태로 유지시키고, 교반하지 않고 실온으로 냉각시켰다. 2 일 후 결정이 나타났고, 진공으로 여과하였다. 결정을 밤새 80℃에서 건조시켰다. 생성된 결정은 피프로닐 II형이었다.3 g of fipronil and 40 g of 1-propanol were heated and refluxed. The solution was kept at reflux for 30 minutes and cooled to room temperature without stirring. Crystals appeared after 2 days and were filtered under vacuum. The crystals were dried overnight at 80 < 0 > C. The crystals produced were fipronil type II.

3.5 부탄올로부터의 결정화3.5 Crystallization from butanol

실시예 3.4에서 상기 설명한 바와 같이 부탄올로부터 피프로닐을 결정화시켜(4 g의 피프로닐 대 40 g의 부탄올의 비) 피프로닐 II형을 얻었다.As described above in Example 3.4, the fipronil was crystallized from butanol (the ratio of 4 g of the fipronil to 40 g of the butanol) to give the fipronil II form.

실시예 4 - 피프로닐 가정 - 톨루엔 반용매화물(F-ST)의 제조Example 4 - Preparation of fipronil home-toluene semi-solvate (F-ST)

2 g의 피프로닐 및 10 g의 톨루엔을 완전히 용해될 때까지 110℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각시키는 과정에서 백색 결정이 나타났다. 결정을 여과한 후, 40℃에서 건조시켰다. TGA(중량 손실)에 의해 톨루엔 용매화물을 검출하고, 고상 IR 측정(694.6 및 733.2 cm-1에서의 피크)을 통해 확인하였다2 g of fipronil and 10 g of toluene were heated to 110 DEG C until completely dissolved. White crystals appeared during cooling to room temperature. The crystals were filtered and then dried at 40 ° C. Toluene solvate was detected by TGA (weight loss) and confirmed by solid-phase IR measurements (peak at 694.6 and 733.2 cm <" 1 &

IR 밴드: 3409.5 및 3328.4 cm-1 IR bands: 3409.5 and 3328.4 cm -1

실시예 5 - 피프로닐 가정 - MIBK 반용매화물(F-SM)의 제조Example 5 - Preparation of fipronil Assay-MIBK semi-solvate (F-SM)

2 g의 피프로닐 및 10 g의 MIBK(메틸 이소부틸 케톤)를 실온에서 용해시켰다. 100℃에서 15.4 g의 n-헥산을 적가하였다. 이를 개방하여 방치하자 실온에서 12 일 후에 백색 결정질 분말이 플라스크 벽 상에 나타났고, n-헥산이 이로부터 천천히 증발하였다. 고체를 플라스크로부터 수집하고, 40℃에서 건조시켰다. TGA(중량 손실)에 의해 MIBK 용매화물을 검출하고, 고상 IR 측정(1710 cm-1에서의 피크)을 통해 확인하였다2 g of fipronil and 10 g of MIBK (methyl isobutyl ketone) were dissolved at room temperature. At 100 占 폚, 15.4 g of n-hexane was added dropwise. After 12 days at room temperature, white crystalline powder appeared on the flask wall and n-hexane slowly evaporated from it. The solids were collected from the flask and dried at 40 < 0 > C. The MIBK solvate was detected by TGA (weight loss) and confirmed by solid state IR measurement (peak at 1710 cm -1 )

IR 밴드: 3409.5 및 3328.4 cm-1 IR bands: 3409.5 and 3328.4 cm -1

본 발명의 특정 구체예를 예시 및 설명하였지만, 본 발명은 본 명세서에 기재한 구체예에 한정되지 않음은 명백할 것이다. 하기 청구 범위에 의해 설명하는 바의 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 한, 다수의 변형, 변화, 변경, 대체 및 등가물이 존재함은 당업자에게 명백할 것이다.
While specific embodiments of the invention have been illustrated and described, it will be obvious that the invention is not limited to the embodiments described herein. It will be apparent to those skilled in the art that there are many variations, changes, alterations, permutations, and equivalents as may be apparent to one skilled in the art without departing from the spirit and scope of the invention as set forth by the following claims.

Claims (24)

하기로 구성되는 군에서 선택되는 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태:
II. 하기 특성 중 1 이상을 나타내는 결정질 다형체 II형:
(a) 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55 및 32.15에서 °2θ(± 0.20°θ)로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴;
(b) 3344 및 3436.5 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는, 3000 cm-1에서의 적외선(IR) 스펙트럼;
(c) 분당 2℃ 또는 10℃의 주사 속도에서 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 측정시 약 195℃에서 단일의 우세한 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 열 분석도;
III. 하기 특성 중 1 이상을 나타내는 톨루엔 반용매화물(toluene hemi solvate)(FS-T) 가정(假晶, pseudomorph):
(a) 7.2, 9.3, 12.5, 17.6, 19.15, 20.85, 28.1, 30.05 및 33.40에서 °2θ(± 0.20°θ)로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴;
(b) 694.6, 733.2, 3328.4 및 3409.5 cm-1에서 특징적인 피크를 갖는, 3000 cm-1 범위에서의 적외선(IR) 스펙트럼.Amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole- Form of 3-carbonitrile:
II. Crystalline polymorph Form II having at least one of the following properties:
(a) an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55 and 32.15 in degrees 2? (? 0.20?);
(b) an infrared (IR) spectrum at 3000 cm -1 with characteristic peaks at 3344 and 3436.5 cm -1 ;
(c) differential scanning calorimetry (DSC) thermal analysis having a single dominant endothermic peak at about 195 ° C as measured by differential scanning calorimetry (DSC) at a scan rate of 2 ° C per minute or 10 ° C per minute;
III. Toluene hemi-solvate (FS-T) representing at least one of the following characteristics: (Pseudomorph)
(a) an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks expressed in ° 2θ (± 0.20 ° θ) at 7.2, 9.3, 12.5, 17.6, 19.15, 20.85, 28.1, 30.05 and 33.40;
(b) Infrared (IR) spectra in the 3000 cm -1 range with characteristic peaks at 694.6, 733.2, 3328.4 and 3409.5 cm -1 . 제1항에 있어서, 결정질 다형체 II형은 11.7, 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 18.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55, 24.0 및 32.15에서 °2θ(± 0.20°θ)로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태.The crystalline polymorph Form II as claimed in claim 1, wherein the crystalline polymorph Form II has a characteristic peak represented by? 2? (± 0.20 °?) At 11.7, 14.4, 15.7, 16.75, 17.2, 18.2, 19, 20.7, 22.95, 23.55, 24.0 and 32.15 4- [(trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -lH-indole- Form of the pyrazole-3-carbonitrile. 제1항에 있어서, 결정질 다형체 II형은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태.The crystalline polymorph Form II as claimed in claim 1, wherein the crystalline polymorph Form II is selected from the group consisting of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) ) Phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile. 제1항에 있어서, 결정질 다형체 II형은 도 5에 도시된 바와 같은 3000 cm-1 범위에서의 적외선(IR) 스펙트럼을 나타내는 것인 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태.According to claim 1, wherein the 5-amino-crystalline polymorph Form II is representative of the infrared (IR) spectrum at 3000 cm -1 range, as shown in FIG. 5 1- [2,6-dichloro-4 (Trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile. 제1항에 있어서, 결정질 다형체 II형은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열 분석도를 나타내는 것인 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태.7. The crystalline polymorph Form II as claimed in claim 1, wherein the crystalline polymorph Form II is substantially 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- ( Trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile. 제1항에 있어서, 톨루엔 반용매화물(FS-T) 가정은 7.2, 9.3, 12.5, 15.1, 17.6, 18.65, 19.15, 20.85, 25.95, 28.1, 30.05 및 33.40에서 °2θ(± 0.20°θ)로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태.2. The process of claim 1, wherein the toluene antimolidate (FS-T) assumption is set at 2 &thetas; 2 (0.20 DEG theta) at 7.2, 9.3, 12.5, 15.1, 17.6, 18.65, 19.15, 20.85, 25.95, 28.1, 30.05 and 33.40 4- [(trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfide "), which exhibits an X-ray powder diffraction pattern with characteristic peaks to be displayed Yl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile. 제1항에 있어서, 톨루엔 반용매화물(FS-T) 가정은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태.7. The process of claim 1 wherein the toluene antimolidate (FS-T) assumes a 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (Trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile. 제1항에 있어서, 톨루엔 반용매화물(FS-T) 가정은 도 11에 도시된 바와 같은 3000 cm-1 범위에서의 적외선(IR) 스펙트럼을 나타내는 것인 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태.The method of claim 1 wherein the semi-toluene solvate (FS-T) is assumed to represent the infrared (IR) spectrum at 3000 cm -1 range, as shown in Figure 11. 5-Amino-1- [2,6 -Dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -lH-pyrazole-3-carbonitrile. 제1항의 결정질 다형체 II형.The crystalline polymorph II of claim 1. 제1항의 톨루엔 반용매화물 가정.The toluene antisolvent assumption of claim 1. 이소프로필 알콜, 헥산, 에틸 아세테이트, 1-프로판올, 부탄올 및 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로 구성된 군에서 선택되는 용매, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물로부터 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴을 결정화시키는 단계; 및 생성된 결정을 단리하는 단계를 포함하는, 제9항의 결정질 다형체 II형의 제조 방법.A solvent selected from the group consisting of isopropyl alcohol, hexane, ethyl acetate, 1-propanol, butanol and methyl isobutyl ketone (MIBK), or a mixture of 5-amino-1- [2,6- -4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile; And isolating the resulting crystal. ≪ RTI ID = 0.0 > 11. < / RTI > 제11항에 있어서,
a) 상기 용매 또는 용매의 혼합물 중 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 용액을 제조하는 단계;
b) 용액을 냉각시켜 상기 화합물의 결정을 형성시키는 단계; 및
c) 결정을 단리하는 단계
를 포함하는 것인 제조 방법.12. The method of claim 11,
a) reacting a mixture of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole -3-carbonitrile; < / RTI >
b) cooling the solution to form crystals of said compound; And
c) isolating the crystals
≪ / RTI > 제12항에 있어서, 단계 a)는 열을 이용하여 수행하는 것인 제조 방법.13. The process according to claim 12, wherein step a) is carried out using heat. 제12항에 있어서, 단계 a) 후 얻어진 용액을 0℃ 내지 실온의 온도로 냉각시키는 것인 제조 방법.13. The process according to claim 12 wherein the solution obtained after step a) is cooled to a temperature between 0 < 0 > C and room temperature. 제11항에 있어서, 결정화 용매는 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 부탄올, 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물, 및 n-헥산과 MIBK의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조 방법.The process according to claim 11, wherein the crystallization solvent is selected from the group consisting of isopropyl alcohol, 1-propanol, butanol, a mixture of ethyl acetate and n-hexane, and a mixture of n-hexane and MIBK. 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴을 톨루엔으로부터 결정화시키는 단계; 및 생성된 결정을 단리하는 단계를 포함하는, 제10항의 톨루엔 반용매화물(FS-T) 가정의 제조 방법.4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile was obtained from toluene A step of spawning; And isolating the resulting crystals. 11. The process of claim 10, wherein the process comprises isolating the resulting crystals. 제16항에 있어서,
a) 톨루엔 중 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 용액을 제조하는 단계;
b) 용액을 냉각시켜 상기 화합물의 결정을 형성시키는 단계; 및
c) 결정을 단리하는 단계
를 포함하는 것인 제조 방법. 17. The method of claim 16,
a) A solution of 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile ≪ / RTI >
b) cooling the solution to form crystals of said compound; And
c) isolating the crystals
≪ / RTI > 제17항에 있어서, 단계 a)는 열을 이용하여 수행하는 것인 제조 방법.18. The process according to claim 17, wherein step a) is carried out using heat. 제17항에 있어서, 단계 a) 후 얻어진 용액을 0℃ 내지 실온의 온도로 냉각시키는 것인 제조 방법.The process according to claim 17, wherein the solution obtained after step a) is cooled to a temperature of from 0 캜 to room temperature. (a) 살충 유효량의, 제1항의 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴의 형태; 및
(b) 살충에 허용 가능한 보조제
를 포함하는 살충 조성물.(a) an insecticidally effective amount of a 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 - [(trifluoromethyl) Form of sol-3-carbonitrile; And
(b) Insecticide-
≪ / RTI > 제20항에 있어서, 수의학, 농업, 논밭(field) 또는 농작물 처리, 가정의 해충 방제, 또는 바퀴벌레, 개미 또는 흰개미 방제에 사용하기에 효과적인 양 및 형태인 것인 살충 조성물.21. Insecticidal composition according to claim 20, which is effective amount and form for use in veterinary, agricultural, field or crop treatment, domestic pest control, or cockroach, ant or termite control. 제20항에 있어서, 경피 투여 또는 국소 투여에 적절한 형태인 것인 살충 조성물.21. The insecticidal composition of claim 20, which is in a form suitable for transdermal or topical administration. 제20항에 있어서, 스프레이, 해충 미끼(pest bait), 과립, 겔 또는 용액에 적절한 형태인 것인 살충 조성물.21. Insecticidal composition according to claim 20, in a form suitable for spray, pest bait, granules, gel or solution. 살충 유효량의 제20항의 조성물을 현장(locus)에 적용하는 것을 포함하는, 현장에서 해충을 방제하는 방법.
A method of controlling pests in situ, comprising applying an insecticidally effective amount of the composition of claim 20 to a locus.
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