KR20140088542A

KR20140088542A - 비염의 치료

Info

Publication number: KR20140088542A
Application number: KR1020147011702A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 바-오르
Original assignee: 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2011-10-07
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2014-07-10
Also published as: US20140294737A1; BR112014007684A2; JP2014528458A; CN103857398A; IL231143A0; CA2846412A1; MX2014003867A; AU2012318411A1; WO2013052869A1; EP2763678A1

Abstract

본 발명은 비염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또한 본 발명은 비강 투여용으로 제형된 약학적 제품을 제공한다. 그 제품은 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

Description

비염의 치료{Treatment of rhinitis}

본 발명은 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적제품을 제공한다.

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2011년 10월 7일에 출원된 미국 가출원 제 61/544,499 및 2011년 10월 28일에 출원된 미국 가출원 제 61/552,517에 대한 우선권을 주장한다. 각 미국 가출원의 전체 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 축합된다.

비염은 바이러스, 세균 또는 자극물에 의한 코의 점막에서의 만성 또는 급성 염증에 의해 발생한다. 염증은 일반적으로 콧물, 코막힘(nasal congestion) 및 후비루(post-nasal drip)를 일으키면서, 과도한 양의 점액질 생산을 야기한다. 비염은 미국에서만 5000 만명 이상의 사람들에게 영향을 주는 것으로 보고된다.

비염에는 감염성 비염, 알레르기성 비염 및 비알레르기성 비염을 포함하여 여러 종류가 있다. 감염성 비염은 바이러스나 세균 감염에 의해 발생한다. 감염성 비염의 종류로써 감기와 축농증이 있다.

알레르기성 비염은 전 세계 사람들의 20 % 이상에서 발생하는데 유병률은 매년 증가하고 있다. 알레르기성 비염은 사회 생활, 수면, 학교 및 직장에서 문제를 야기한다. 환자의 삶의 질은 비염의 정도와 지속 시간에 의해 달라질 수 있다. 알레르기성 비염은 먼지나 꽃가루와 같은 실내외의 알레르기항원(allergen)에 대응한전염증성(proinflammatory) 면역 반응이다. 증상은 일년 내내 발생하거나 그 해의특정한 시기, 보통 봄, 여름 또는 가을에 나타날 수 있다. ARIA(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) 가이드라인은 알레르기항원 회피, 환자 교육, 약물 요법 및 알레르기 항원 특이적 면역 요법으로써 알레르기성 비염의 관리를 설명하고 있다. 약물 요법의 경우, ARIA는 현재 중등도 이상의 고질적질환에 대해 비강내 2 세대 H1-항히스타민 및 비강내 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 처치를 권장한다. Bousquet등의 2001년 논문(Bousquet et al., J. Allergy Clin.Immunol., 108(Suppl 5):S147-334, 2001) 및 2008년 논문(Bousquet et al., Allergy, 63(Suppl. 86):8-160, 2008)을 참조한다.

비알레르기성 비염은 알레르기 항원이나 감염원(infectious agent)에 의해서 촉발되는 것이 아닌 비염이다. 이 비알레르기성 비염에 대해서는 여전히 밝혀야 할 많은 것이 있지만, 그것의 트리거(trigger)는 코의 내벽에서 혈관의 확장을 일으켜 부기 및 드레이니지(drainage)를 야기하는 것으로 생각된다. 비알레르기성 비염의 종류로는 혈관운동성, 자율신경성, 호르몬성, 약물유발성, 위축성 및 미각성비염 그리고 약물성 비염등이 있다. 혈관운동성 비염의 트리거로는 냄새, 연기(fume), 연기(smoke), 먼지, 온도 변화등이 있으며, 혈관운동성 비염은 알레르기성 비염과 함께 나타날 수 있다. 약물성 비염은 국소소염제의 장시간 사용으로 인해 다시 코막힘이 야기된 상태이다.

도 1은 스튜던트의 T 검정(Student's T test)을 이용한 위약 또는 다나졸의 치료를 비교하는 분석을 통해 구한 총비증상반영점수(rTNSS: reflective Total Nasal Symptom Score)의 평균 심각도(mean severity) 변화를 보여준다. "AM rTNSS"는 아침에 피험자들에 의해 평가된 점수를 나타낸다.; "PM rTNSS"는 저녁에 피험자들에 의해 평가된 점수를 나타낸다. 검진된 피험자 수, n = 21; 무작위로 선택된 피험자 수 n = 20; 위약으로 처치된 피험자 수, n = 10, 다나졸로 처치된 피험자 수, n = 10.
도 2는 도 1 에 설명된 TNSS 분석을 이용한 반영 증상(reflective symptom)에서의 평균 변화를 보여준다. 피험자들은 다음과 같은 증상들을 평가하였다: 콧물, 코막힘, 코가려움, 재채기.
도 3은 스튜던트의 T 검정(Student's T test)을 이용한 위약 또는 다나졸의 치료를 비교하는 분석을 통해 구한 총비증상즉각점수(iTNSS: instantaneous Total Nasal Symptom Score)의 평균 심각도(mean severity) 변화를 보여준다. "AM iTNSS"는 아침에 피험자들에 의해 평가된 점수를 나타낸다.; "PM iTNSS"는 저녁에 피험자들에 의해 평가된 점수를 나타낸다. 검진된 피험자 수, n = 21; 무작위로 선택된 피험자 수 n = 20; 위약으로 처치된 피험자 수, n = 10, 다나졸로 처치된 피험자 수, n = 10.
도 4는 도 3에 설명된 TNSS 분석을 이용한 즉각 증상(instantaneous symptom)에서의 평균 변화를 보여준다. 피험자들은 다음과 같은 증상들을 평가하였다: 콧물, 코막힘, 코가려움, 재채기.
도 5는 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank-sum test)을 이용한 위약 또는 다나졸의 치료를 비교하는 분석을 통해 구한 총비증상반영점수(rTNSS: reflective Total Nasal Symptom Score)의 중간값(사분위수(IQR)) 심각도(mean severity) 변화를 보여준다. "AM rTNSS"는 아침에 피험자들에 의해 측정된 점수를 나타낸다.; "PM rTNSS"는 저녁에 피험자들에 의해 측정된 점수를 나타낸다. 검진된 피험자 수, n = 21; 무작위로 선택된 피험자 수 n = 20; 위약으로 처치된 피험자 수, n = 10, 다나졸로 처치된 피험자 수, n = 10.
도 6은 도 5에 설명된 TNSS 분석을 이용한 반영 증상(reflective symptom)에서의 중간값 변화를 보여준다. 피험자들은 다음과 같은 증상들을 평가하였다: 콧물, 코막힘, 코가려움, 재채기.
도 7은 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank-sum test)을 이용한 위약 또는 다나졸의 치료를 비교하는 분석을 통해 구한 총비증상즉각점수(iTNSS: instantaneous Total Nasal Symptom Score)의 중간값(IQR) 심각도(mean severity) 변화를 보여준다. "AM rTNSS"는 아침에 피험자들에 의해 측정된 점수를 나타낸다.; "PM rTNSS"는 저녁에 피험자들에 의해 측정된 점수를 나타낸다. 검진된 피험자 수, n = 21; 무작위로 선택된 피험자 수 n = 20; 위약으로 처치된 피험자 수, n = 10, 다나졸로 처치된 피험자 수, n = 10.
도 8은 도 7에 설명된 TNSS 분석을 이용한 즉각 증상(instantaneous symptom)에서의 중간값 변화를 보여준다. 피험자들은 다음과 같은 증상들을 평가하였다: 콧물, 코막힘, 코가려움, 재채기.

본 발명의 일실시예는 다나졸(Danazol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효랑을 이를 필요로 하는 동물에 투여함으로써 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 관점에서 비염은 알레르기성 비염이다 .

하나의 관점에서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 일당(per day) 약 100μg에서 약 3000μg이다. 다른 관점에서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 일당 약 500μg부터 약 1500μg이다.

또 다른 관점에서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 비염 진단 후 24 시간 내에 개시된다. 또 다른 관점에서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 하나 이상의 비염의 초기 징후가 나타나는 경우, 즉 비염으로 진행될 하나의 소인이 나타난 경우 개시된다. 하나 이상의 비염의 초기 징후는 비루, 코막힘, 코가려움 및 재채기일 수 있다.

또 다른 관점에서, 다나졸 화합물 다나졸이다 .

또 다른 관점에서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비염을 치료하기에 적합한 제 2의 약물과 함께 조합하여 투여된다. 예를 들어, 제 2의 약물은 항히스타민제(antihistamines), 완화제(decongestants), 항염증제(anti-inflammatories), 비만세포 안정화제(mast cell stabilizers), 루코트리엔 조절제(leukotriene modifiers) 및 IgE 차단제(IgE blockers)로부터 선택 될 수 있다 .

본 발명의 또 다른 실시예는 코로의 흡입(inhalation), 취입(insufflation) 및 비강 투여(nasal administration)로부터 선택되는 어느 한 경로로 투여를 위해 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 0.1%(w/v) 포함할 수 있는 약학적 제품에 관한 것이다. 하나의 관점에서, 흡입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer), 가압팩(pressurized pack), 스퀴즈병(squeeze bottle), 주사기, 점적기(dropper), 스프레이장치, 분무기장치(atomizer device) 및 에어로솔리저(aerosolizer)로부터 선택되는 어느 하나의 기구(device)에 포장된다. 하나의 관점에서, 가압팩은 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소로부터 선택되는 어느 하나의 압축가스를 포함할 수 있다

또 다른 관점에서, 흡입 또는 취입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 파우더베이스(powder base)의 혼합분말(powder mix)을 포함한다. 하나의 관점에서, 혼합분말은 캡슐(capsule), 카트리지(cartridge), 젤라틴팩(gelatin pack) 및 블리스터팩(blister pack)으로부터 선택되는 어느 하나의 제형(dosage form)일 수 있다. 그 혼합분말은 흡입기(inhalator), 취입기(insufflator), 계량투여량흡입기(metered-dose inhaler)로부터 선택되는 어느 하나의 기구에 의해 전달될 수 있다.

또 다른 관점에서, 비강 투여를 위해 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 점적약(drop) 또는 스프레이(spray) 형태이다. 점적약 또는 스프레이는 비강전달시스템 내에 포함될 수 있다. 하나의 관점에서, 비강전달시스템은 분무 장치(atomizing device)를 포함한다. 하나의 관점에서, 분무장치는 병(bottle) 및 펌프(pump)를 포함한다. 하나의 바람직한 관점에서, 펌프는 정량(metered dose) 펌프이다. 정량 펌프는 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 특정한 부피를 비강으로 전달할 수 있다. 하나의 관점에서 정량 펌프는 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 펌프당 약 0.15 ml 부피를 비강으로 전달할 수 있다. 또 다른 약학적 제품은 분산제(dispersing agent), 용해제(solubilizing agent) 및 서스펜션화제(suspending agent)로부터 선택되는 하나 이상의 작용제(agent)를 포함하는 수성(aqueous) 또는 비수성베이스(non-aqueous base)를 더 포함한다.

또 다른 관점에서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 연고, 젤 및 크림으로부터 선택되는 어느 하나의 형태로 비강 투여를 위해 제형된다. 하나의 관점에서, 약학적 제품은 동물성 지방, 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분(starch), 트래거캔스(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 실리콘, 벤토나이트(bentonite), 규산(silicic acid), 탈크(talc), 산화아연(zinc oxide) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 첨가제를 더 포함한다. 또 다른 관점에서, 약학적 제품은 흡수 또는 투과 촉진제를 더 포함한다. 또 다른 관점에서, 약학적 제품은 코에서 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 체류 시간을 증가시키는 농조화제(thickening agent) 또는 점도증강제(viscosity enhancer)를 더 포함한다. 또 다른 관점에서, 약학적 제품은 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 더 포함한다. 하나의 관점에서, 다나졸 화합물은 다나졸이다.

본 발명은 감염성 비염, 알레르기성 비염과 비알레르기성 비염을 포함하나 그러나 이에 제한되지 않는 비염 치료 방법을 제공한다. 그 방법은 다나졸(danazol) 화합물, 전구약물(prodrug) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효랑을 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함한다.

알레르기성 비염은 먼지나 꽃가루와 같은 실내외의 알레르기항원(allergen)에 대응한 전염증성(proinflammatory) 면역 반응이다. 비알레르기성 비염은 알레르기 항원이나 감염원에 의해서 촉발되는 것이 아닌 비염이다. 비알레르기성 비염의 종류로는 혈관운동성, 자율신경성, 호르몬성, 약물유발성, 위축성 및 미각성비염 그리고 약물성 비염등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

여기에서 사용된 "다나졸 화합물"은 다나졸, 다나졸의 전구약물, 다나졸 및 그 전구 약물의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.

다나졸(17α-pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]-isoxazol-17β-ol)은 공지된 합성 스테로이드 호르몬이다. 그 구조는 다음과 같다.

다나졸의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 미국(U.S.) 특허번호 3,135,743 및 영국(GB) 특허번호 905844를 참조한다. 또한, 다나졸은 바제약주식회사(Barr Pharmaceuticals, Inc.), 란넷주식회사(Lannett Co, Inc.), 사노피-아벤티스 캐나다(sanofi-aventis Canada), 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 및 파켐무역회사(Parchem Trading Ltd)를 포함하여 다양한 제조업자들로부터 상업적으로 구입할 수 있다.

"전구 약물"은 동물에 투여 되었을 때, 생체 내에서 활성을 가지는 모약물(이 경우 다나졸)을 방출할 수 있는 화합물을 의미한다. 다나졸의 전구 약물들에는 다나졸이 포함되는데, 여기에서 하이드록시기(hydroxyl group)는 자유 하이드록실(hydroxyl)을 생성하도록 생체내에서 잘려질 수 있는 그룹에 결합되어 있다. 다나졸 전구 약물의 예들은 다나졸 에스테르(예를 들면, 아세테이트(acetate), 포르메이트(formate) 및 벤조에이트유도체(benzoate derivatives))를 포함한다.

다나졸 및 그 전구 약물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산(염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산등과 같은 것), 유기산(아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤조산, 살리실산, 옥살산, 아스코르브산등과 같은 것) 또는 염기(수산화물, N,N-디벤질에틸렌디아민으로부터 유래한 약학적으로 허용가능한 금속양이온 또는 유기양이온의 탄산염 또는 중탄산염, D-글루코사민 또는 에틸렌디아민)로부터 유래한 염과 같은 통상의 비독성염을 포함한다. 염은, 예를 들면 산으로 화합물의 유리염기형태(free base form)를 중화함으로써, 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 특히, 다나졸같은 이속사졸(isoxazoles)은 약염기성 물질로써, 강산 첨가시 산-첨가 염(acid-addition salts)을 형성하며 강산의 에스테르(강한 무기 또는 유기술폰산에스테르, 바람직하게는 요오드화메틸 , 요오드화에틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화부틸, 브롬화알릴(allyl bromide), 메틸설페이트(methyl sulfate), 메틸벤젠설포네이트(methyl benzenesulfonate), 메틸-P-톨루엔설포네이트(methyl-p-toluene-sulfonate), 벤질클로라이드(benzyl chloride)등과 같은 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급아랄킬에스테르)를 첨가시 제 4급 암모늄염(quaternary ammonium salts)을 형성하게 된다. 미국 특허 번호 3,135,743을 참조한다.

전술 한 바와 같이, 다나졸 화합물은 비염을 치료하기 위해 사용될 수있다. 그렇게 하기 위해서, 다나졸 화합물은 치료가 필요한 동물에 투여된다. 바람직하게는 그 동물은 토끼, 염소, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유 동물이다. 가장 바람직하게는 그 동물은 인간이다.

효과적인 조제 형태, 투여 방식, 본 발명 화합물(즉, 다나졸, 다나졸의 전구약물 또는 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염)의 투여량은 여기에 제공된 설명에 따라 경험적으로 결정될 수 있다. 투여량은 특정 질환, 치료를 요하는 상태, 그 질병이나 상태의 심각성 정도, 투여 루트, 치료기간, 동물에 투여되는 다른 약물의 실체, 그 동물의 나이, 크기 및 종(species)과 의학 및 수의학분야에서 알려진 관련 인자들에 따라 다양해 질 수 있음은 당업자에게 이해된다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 적합한 일투여량은 치료효과를 나타내는데 효과적인 가장 낮은 도즈(dose), 바로 그 양이 될 것이다. 그러나, 일투여량은 담당의사나 수의사에 의해 적절한 의학적 판단범위 내에서 결정될 것이다. 원한다면, 효과적인 일투여량은 두 번, 세 번, 네 번, 다섯 번, 여섯 번 또는 그 이상의 서브도즈(sub-dose)로 투여될 수 있으며, 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 분리하여 투여될 수 있다. 만족스러운 반응이 나타나기까지 화합물의 투여는 계속되어야 한다. 그런 만족스런 반응은 일례로 비염 증상이 완화될 때 및/또는 대상체에서 더 이상 비염 증상이 나타나지 않을 때일 수 있다.

본 발명의 실시에 있어 다나졸화합물은 다른 질환 및 이상증상의 치료를 위해 환자에 현재 투여되는 양(성인기준 보통 200~800 ㎎/일)보다 약 100배에서 1500배 낮은 최적 도즈로 사용될 수 있다. 다나졸화합물의 이 낮은 도즈의 사용은 어떤 주요한 부작용이라도, 아마도 모든 부작용들을 회피할 것인데, 이는 본 발명에 따른 질환이나 이상증상의 초기 치료나 예방적 치료에 있어 특히 유리할 것이다. 특히, 비염 치료를 위해 코로 투여될 다나졸화합물의 유효량은 약 100 ㎍/일 내지 약 3000 ㎍/일(각 콧구멍에 절반씩), 바람직하게는 약 200 ㎍/일 내지 약 2000 ㎍/일, 가장 바람직하게는 약 500 ㎍/일 내지 1500 ㎍/일이 될 것이다. 효과적인 투여량은 약 10 ㎍/일의 하단점(lower end point)부터, 약 20 ㎍/일, 약 30 ㎍/일, 약 40 ㎍/일, 약 50 ㎍/일, 약 60 ㎍/일, 약 70 ㎍/일, 약 80 ㎍/일, 약 90 ㎍/일, 약 100 ㎍/일, 약 200 ㎍/일, 약 300 ㎍/일, 약 400 ㎍/일, 약 500 ㎍/일, 약 600 ㎍/일, 700 ㎍/일, 약 800 ㎍/일, 약 900 ㎍/일, 약 1000 ㎍/일의 범위에 있을 수 있다. 효과적인 투여량은 약 5000 ㎍/일의 상단점부터, 약 4000 ㎍/일, 약 3000 ㎍/일, 약 2800 ㎍/일, 약 2,600 ㎍/일, 약 2,400 ㎍/일, 약 2200 ㎍/일, 약 2000 ㎍/일, 약 1900 ㎍/일, 약 1800 ㎍/일, 약 1700 ㎍/일, 약 1600 ㎍/일, 약 1500 ㎍/일, 약 1400 ㎍/일, 약 1300 ㎍/일, 약 1200 ㎍/일, 약 1100 ㎍/일, 약 1000 ㎍/일의 범위에 있을 수 있다. 추가적으로, 다나졸화합물이 스프레이조성물 및/또는 점적약 조성물(drop composition)로 투여될 때 유효한 투여량은 약 0.01%(중량/부피(w/v))의 하단점부터, 약 0.02%(w/v), 약 0.03%(w/v), 약 0.04%(w/v), 약 0.05%(w/v), 약 0.06%(w/v), 약 0.07%(w/v), 약 0.08%(w/v), 약 0.09%(w/v), 약 0.10 %(w/v), 약 0.11%(w/v), 약 0.12%(w/v), 약 0.13%(w/v), 약 0.14%(w/v), 약 0.15%(w/v), 약 0.16%(w/v), 약 0.17%(w/v), 약 0.18%(w/v), 약 0.19%(w/v), 약 0.20%(w/v), 약 0.25%(w/v), 약 0.30%(w/v), 약 0.35%(w/v), 약 0.40%(w/v), 약 0.45%(w/v), 약 0.50%(w/v)의 범위에 있을 수 있다. 가장 바람직하게는 약 0.1%(w/v). 또한, 다나졸화합물이 스프레이조성물 및/또는 점적약 조성물(drop composition)로 투여될 때 유효한 투여량은 약 1.0%(w/v)의 상단점부터, 약 0.95%(w/v), 약 0.90%(w/v), 약 0.85%(w/v), 약 0.80%(w/v), 약 0.75%(w/v), 약 0.70%(w/v), 약 0.65%(w/v), 약 0.60%(w/v), 약 0.55%(w/v)의 범위에 있을 수 있다.

전신에 투여될 때, 또한 유효한 투여량은 관련된 체액(예를 들면 혈액)에서의 농도가 약 0.0001 μM 내지 약 5 μM까지, 약 0.001 μM 내지 약 4 μM까지, 약 0.01 μM 내지 약 3 μM까지, 바람직하게는 약 0.1 μM 내지 약 1.0 μM까지, 보다 바람직하게는 약 0.1 μM 내지 약 0.5 μM까지, 가장 바람직하게는 약 0.1 μM이 되는 양이 될 것이다. 또한 유효한 투여량은 처리될 조직이나 기관에서의 농도가 약 0.17%(무게/무게)이하, 바람직하게는 0.00034% 내지 0.17% , 가장 바람직하게는 0.0034% 내지 약 0.017%가 되는 양이 될 것이다. 성인에게 경구 투여시, 도즈(dose)는 바람직하게는 약 1 ng/일 내지 약 100 mg/일이, 보다 바람직하게는 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일이, 가장 바람직하게는 약 10 mg/일 내지 약 90 mg/일이 될 것이며, 바람직하게는 하루에 두 번 동일한 양으로 투여될 것이다. 뿐만 아니라, 다나졸은 세포나 조직에서 축적될 것으로 예상되는데, 그 결과 초기(로딩(loading)) 투여량(예를 들면 일당 100 mg)은 일정 기간(예를 들면 2-4주)의 경과 후에 중대한 부작용, 아마도 어떤 부작용도 없는 낮은 유지량(maintenance dose)으로 감소될 수 있다.

다나졸 화합물의 투여는 비염 진단 후 24 시간 내에 개시될 수 있다. 다나졸 화합물의 투여는 하나 이상의 비염의 초기 징후가 나타나는 경우, 즉 비염으로 진행될 하나의 소인이 나타난 경우 개시될 수 있다. 비염의 초기 징후는 비루, 코막힘, 코가려움 및 재채기를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물(예를 들어 다나졸, 이의 전구 약물 및 이들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염)은 치료를 위한 동물 환자에 경구, 코, 비경구(예를 들어, 정맥 내로, 복강 내로, 피하로 또는 근육 내로), 경피(transdermally), 안구내 및 국부(구강(bucally) 및 설하(sublingually)를 포함하는)를 포함하는 적당한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 치료 할 수 있는 질병 또는 증상에 대해서는 구강, 눈이나 코로의 투여가 바람직하다. 특히 코로의 투여가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여 되는 것이 가능하지만, 약학적 제제(조성물)로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 가진 혼합물에서 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 활성 성분으로 포함하며 또한 임의적으로 하나 이상의 다른 화합물, 다른 약물 또는 다른 물질을 가진 혼합물에서 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 활성 성분으로 포함한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 공존할 수 있어야 하고 동물에 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용 가능" 이어야한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당해 분야에 잘 공지되어있다. 선택된 투여 경로에 관계없이, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제형화 된다. 예를 들어, 레밍턴의 약학의 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences) 을 참조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐(capsule), 카셰(cachet), 알약(pill), 정제(tablet), 분말(powder), 과립(granule) 형태 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유적형(oil-in-water) 또는 유중수적형(water-in-oil) 에멀젼(emulsion), 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽(syrup), 또는 향정(pastille)(젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성염기, 또는 수크로스 및 아카시아(acacia)를 사용) 및 기타 이와 동일한 종류의 것일 수 있으며, 이 각각은 그 활성성분으로 미리 결정된 본 발명의 화합물 및 화합물들을 함유한다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 투여될 수 있다.

경구 투여(캡슐, 정제, 알약, 당의정(dragee), 분말, 과립 및 기타 이와동일한 것)를 위한 본 발명의 고체투여 형태에서, 그 활성 성분은(즉, 다나졸, 다나졸의 전구 약물, 이들 중 어의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 전술한 조합들) 소디움 시트레이트(sodium citrate) 또는 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate)와 같은 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 담체 및/또는 다음의 어느 것과 혼합된다: (1) 전분(starch), 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨(mannitol) 및/또는 규산(silicic acid)과 같은 충전제(filler) 또는 증량제(extender); (2) 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), 알긴산염(alginate), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제(binder); (3) 글리세롤과 같은 보습제(humectant); (4) 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘(calcium carbonate), 감자 또는 타피오카(tapioka) 전분, 알긴산(alginic acid), 특정 규산염(silicate) 및 탄산나트륨(sodium carbonate) 등과 같은 붕해제; (5) 파리핀과 같은 솔루션지연제(solution retarding agent); (6) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들면, 세틸알콜(cetyl alcohol) 및 글리세롤 모노스터레이트(glycerol monosterate)와 같은 습윤제(wetting agent); (8) 카올린(kaolin) 및 벤토나이트점토(bentonite clay) 같은 흡수제; (9) 예컨대 탈크(talc), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 고체 폴리에틸렌글리콜(solid polyethylene glycol), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)와 및 이들의 혼합물 같은 윤활제; (10) 착색제. 캡슐, 정제, 알약의 경우, 약학적조성물은 또한 완충제(buffering agent)를 포함 할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 이의 유사물 뿐 아니라 락토스 또는 우유당(milk sugar)과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐(soft and hard-filled gelatin capsule)에서 충전제로 사용될 수 있다.

정제는 하나 이상의 부속 성분(ingredient)과 선택적으로 압축(compression) 또는 성형(molding)함으로써 제조 될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(hydroxypropylmethyl cellulose)), 윤활제, 불활성 희석제(inert diluent), 방부제(preservative), 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 또는 가교된 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스(cross-linked sodium carboxymethyl cellulose)), 계면 활성제(surface-active agent) 또는 분산제를 사용하여 제조 될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조 될 수있다.

정제 및 예컨대 당의정, 캡슐, 환약 및 과립과 같은 본 발명의 약학적 조성물의 다른 고체 투여 형태는 선택적으로 약조제기술분야에서 잘 알려진 장용성피복제(enteric coating) 및 다른 여타 피복제와 같은 피복제 및 쉘(shell)과 함께 획득되거나 제조될 수 있다. 이들은 이를 테면 원하는 방출 특성을 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose)를 사용하거나 다른 폴리머매트릭스(polymer matrix), 리포좀(liposome) 및 마이크로스피어(microsphere)를 사용하여 그 활성 성분을 천천히 조절된 형태로 방출하도록 제형될 수 있다. 이들은 일례로 박테리아-보류 필터(bacteria-retaining filter)를 통한 여과를 통해 멸균될 수 있다. 이 조성물들은 또한 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한 그 활성 성분을 위장관(gastrointestinal tract)의 단지, 또는 바람직하게, 특정 부분에서만, 선택적으로 지연 방식(delayed manner)으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 마이크로 캡슐화된 형태 일 수 있다 .

본 발명 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼(emulsion), 마이크로 에멀젼(microemulsion), 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 예를 들면, 물 또는 다른 용제, 가용화제 및, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 1,3-부틸렌 글리콜(1,3-butylene glycol), 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유(germ oil), 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜(tetrahydrofuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜과 솔비탄(sorbitan)의 지방산 에스테르와 같은 유화제 및 이들의 혼합물처럼 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제(emulsifying agent) 및 서스펜션화제(suspending agent), 감미제, 향미료(flavoring agent), 착색료, 방향제(perfuming agent) 및 보존제 와 같은 보조제를 포함 할 수있다.

현탁액은, 활성 성분 이외에, 예를 들면, 에톡실레이티드 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sprbitol) 및 솔비탄 에스테르(sorbitan ester), 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 메타히드록시드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트(bentonite), 아가-아가 및 트라가칸트(tragacanth)와 같은 서스펜션화제 및 이들의 혼합물을 함유할 수있다.

약학적 제제 및 제품은 흡입(inhalation), 취입(insufflation) 및 비강 투여(nasal administration)에 의한 주입에 적합한 것들을 포함한다. 흡입에 의한상부(코) 또는 하부 호흡기로의 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer) 또는 가압팩(pressurized pack)과 같은 흡입전달장치 또는 에어로졸스프레이(aerosol spray)를 전달할 수 다른 간편한 수단들에 의해 편리하게 전달된다. 가압팩은 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체 같은 적합한 압축가스(propellant)를 포함 할 수 있다. 가압에어로졸(pressurized aerosol)의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다.

또 다른 대안으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 조성물은 예를 들면, 본 발명의 하나 이상의 화합물들과 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 파우더베이스의 분말 혼합물과 같이 건조 분말의 형태를 취할 수 있다.

분말 조성물은 예를 들면, 캡슐 또는 카트리지, 또는 예를 들면, 젤라틴 또는 블리스터팩(blister pack)의 단위 투여 형태로 제공될 수 있는데 이로부터 분말은 흡입기(inhalator), 취입기(insufflator) 또는 계량투여량흡입기(metered-dose inhaler)의 도움으로 투여될 수 있다.

비강 투여를 위해, 본 발명의 화합물들은 점적약(nose drop)이나 플라스틱병 스프레이(plastic bottle spray) 또는 분무기(atomizer) 또는 계량투여량흡입기와 같은 액체스프레이 수단에 의해 투여 될 수있다. 액체 스프레이는 가압팩에서 편리하게 제공된다.

점적약(nose drop)은 하나 또는 그 이상의 분산제, 용해제, 서스펜션화제를 포함하는 수성 또는 비수성 염기로 제형화될 수 있다. 점적액(drop)은 간단한 점안용 뚜껑을 덮은 병(eye dropper-capped bottle)이나 특수한 모양으로 만들어진 마개를 통해 액체 물질을 드롭방식(dropwise)으로 전달하기에 적당한 플라스틱 병에 의해 옮겨질 수 있다.

연고, 겔(gel) 및 크림 역시 본 발명 화합물들의 비강 투여를 위해 사용될 수 있다. 활성 성분은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 완충제 또는 필요한 압축가스(propellant)와 함께 무균 조건(sterile condition)하에서 혼합 될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은 활성 성분 외에 동물 지방, 식물지방, 기름, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거컨스 고무(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트(bentonites), 규산, 활석(talc) 및 산화 아연과 같은 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 국소 투여 또는 경피(transdermal) 투여를 위한 본 발명의 화합물의 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트(paste), 크림, 로션, 젤, 용액, 패치(patch), 점액(drop) 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 완충제 또는 필요한 압축가스와 함께 혼합될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은 유효 성분 외에 동물 지방, 식물지방, 기름, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거컨스 고무(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트(bentonites), 규산, 활석(talc) 및 산화 아연과 같은 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 성분에 추가하여, 분말 및 스프레이는 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트(calsium silicates) 및 폴리아미드 분말과 같은 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오하이드로카본(chlorofluorohydrocarbons)와 부탄이나 프로판 같은 휘발성의 비치환 탄화수소(volatile unsubstitutde hydrocarbons) 같은 알려진 압축가스를 포함할 수 있다. 경피 패치는 신체에 본 발명 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점이 있다. 이러한 투여 형태는, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 탄성 매트릭스 재료와 같은 적절한 매질(medium)에 용해, 분산시키거나 그렇지 않다면 섞음으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제(absorptiion enhancers)는 그 화합물의 피부를 통한 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 그러한 유동 속도는 속도를 제어하는 막을 제공하거나 중합체 매트릭스(polymer matrix)나 젤(gel)에 그 화합물을 분산시킴으로써 제어 될 수 있다. 약물 함침된 고체 담체(예를들어, 드레싱(dressing)) 또한 국소 투여를 위해 사용될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 살균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산제(dispersions), 서스펜션화제(suspensions) 또는 유제(emulsions), 또는 멸균한 주사가능 용액이나 분산제에 사용 직전에 녹여 투여 가능하도록 한 멸균분말과 조합으로 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는데, 여기서 멸균분말은 항산화제, 완충제, 수여자의 혈액과 등장성의 제형으로 만들어주는 용질, 서스펜션화제 또는 농조화제를 포함할 수 있다. 또한, 약물코팅 스텐트(stent)가 사용될 수 있다.

본 발명 의약학 조성물에 사용될 수있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는물, 에탄올, 폴리올(polyols)(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 오리트(ethyle oleate)와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성 은 예를 들어, 레시틴(lecithin)과 같은 코팅 물질, 분산제의 경우에 적절한 입자의 크기 유지 및 계면활성제에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유 할 수 있다. 또한, 그 조성물에 당(sugar), 염화나트륨 및 그와 같은 등장성제제(isotonic agent)등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 추가적으로, 주사 가능한 약학적 제형의 장시간의 지속적인 흡수는 알루미늄 모노스테레이트(monosterate) 및 젤라틴 같이 흡수를 지연시키는 약제의 포함에 의해 일어날 수 있다.

경우에 따라서는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 낮은 물용해도를 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액 사용에 의해 달성될 수 있다. 다음으로 약물의 흡수 속도는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있는 그 용해 속도에 의존한다. 대안으로, 비경구 투여 약물의 지연 흡수는 오일 운송체(vehicle)에 그 약물을 용해시키거나 현탁(suspending)함으로써 달성된다.

주입가능한 데포(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(polylactide-polyglycolide)와 같은 생분해성 고분자에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 중합체에 대한 약물의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 의존하여 약물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르(orthoesters)) 및 폴리(무수물(anhydrides))을 포함한다. 또한 디포(depot)주사 가능한 제형은 신체조직과 호환성 있는 리포좀 또는 마이크로 에멀젼에 약물을 포획시겨 제조된다. 예를들어 주사가능한 물질은 박테리아 보류 필터를 통해 여과하여 멸균될 수 있다.

제형들은 예를 들어 앰플제(ampules) 및 유리병과 같은 단위 투여 또는 다중 투여 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 또한 예를 들어, 주사를 위한 물처럼 무균 액체 담체의 첨가를 사용 직전에 요구하는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 서술된 형태의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

다나졸 화합물은 비염을 치료하기 위하여 단독으로 투여될 수 있다. 다른 방법으로 다나졸화합물은 하나 이상의 다른 치료 또는 비염 치료에 적합한 약물의 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다나졸 화합물은 다른 치료나 약물의 이전에, 함께(동시에를 포함), 또는 이후에 투여될 수 있다. 다른 약물의 경우, 그 약물 및 다나졸 화합물은 별도의 약학적 조성물 또는 동일 약학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 적절한 다른 약물은 항히스타민제, 충혈 제거제, 항염증제(스테로이드와 비스테로이드), 비만 세포 안정제, 류코트리엔 조절제(leukotriene modifiers) 및 IgE의 차단제를 포함한다. 특정 적합한 약물은 펙소페나딘(fexofenadine), 독실아민(doxylamine), 디펜히드라민(diphenhydramine),트리프로리딘(triprolidine), 로라티딘(loratidine), 세티리진(cetirizine), 슈도페드린(pseudophedrine), 페닐아스피린(phenylephrine), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 및 메틸프레드니솔론(methyl prednisolone)을 포함한다. 코 스프레이(nasal spray)에 포함을 위한 적합한 약물은 스테로이드(플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 모메타손(mometasone), 부데소나이트(budesonite), 플루니솔리드(flunisolide), 트리암시놀론(triamcinolone)과 베클로메타손(beclomethasone)과 같은) 항히스타민제( 아젤라스틴(azelastine)와 같은), 항콜린제(이프라프로이움((ipratproium)과 같은), 비만 세포 안정제(크로몰린(cromolyn))이다.

본 명세서에서 사용 된 바와 같이, "a" 또는 "an"는 하나 이상을 의미한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이, "포함하다" 및 "포함하는"은, 본 명세서에서 "포함하다" 및 "포함하는"에 의해 특징지어지는 본 발명의 다른 실시예들로서 "필수적으로 구성되는" 및 "구성되는" 등과 같은 해당 범위내의 모든 좁은 용어를 포함한다. "필수적으로 구성되는"의 사용과 관련하여, 이 문구는 특정 단계 및 물질 및 본 명세서에 개시된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 청구항의 범위를 제한한다.

본 발명의 추가적인 목적, 장점 및 신규한 특징들은 다음의 비제한적인 실시예의 고려를 통해 당업자에게 명백해질 것이다. 다음의 실험 결과들은 예시의 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.

<실험예>

성인에서 알르레기성 비염의 치료에 있어, 다나졸의 효능을 알아보기 위하여단계 Ib, 무작위, 이중맹검, 플라시보 대조군을 이용한 수평적(parallel) 그룹연구가 수행되었다. 간단히, 이 연구는 다음과 같이 실시하였다.

피실험자들은 과거 1년 이상 치료(연속 또는 간헐적)를 받았었던 알레르기성 비염 이력을 가진 18세에서 65세의 인간 남성 또는 여성이었다. 각 피실험자는 표준 피부 반응 검사(standard skin test)를 통해, 알레르기성 비염을 유발하는 것으로 알려진 적어도 하나의 계절적알레르겐(나무/풀 꽃가루)에 대해 입증된 감수성을 가지고 있었다.

각 피실험자는 검사를 위한 방문의 날에 최소 5이상의 각 피실험자가 보고한총비증상반영점수를 가지고 있었다. 7일 동안(days 1-7)의 워쉬아웃(wash out)기간 동안, 각 피실험자들은 어떠한 형태의 치료도 받지 않았고, 하루에 두 번(목욕, 음식이나 음료 섭취 또는 활발한 활동을 시작하기 전 아침에, 그리고 12시간 후에) 그 증상들을 다음과 같은 기준으로 기록하였다:

* 0 = 부재 (어떠한 징후/증상 없음)

* 1 = 경증(mild) (징후/증상 분명히 존재, 그러나 최소한의 인식; 쉽게 견딜 수 있는 정도)

* 2 = 중증도(moderate) (불편한 징후나 증상의 명확한 인식 그러나 견딜만 한 정도)

* 3 = 중증(severe) (견디기 어려운 징후/증상; 일상 생활 수행 및/또는 수면에 방해를 야기한다)

워쉬아웃 기간 후에 (8일째) 피실험자들은 각 처리군(다나졸 또는 위약)으로 무작위적으로 배분되었다.

8일째에 치료가 시작되었고, 21일째까지 계속되었다(전체 14일간). 치료 동안, 피실험자들은 상기의 기준으로 하루에 두번(상기에 기술된 대로 그리고 아침에 실험약물의 투여 전에) 다시 그 증상들을 기록하였다. 피실험자들은 그들의 증상을 기록한 후 바로, 각 콧구멍당 0.15ml씩, 실험약물들 중의 하나를 0.3ml 투여하였다. 실험약물들의 첫 투여는 실험장소의 직원들에 의해 통제되었다. 실험약물은 0.1% (w/v) 다나졸의 비강스프레이(intranasal spray) 및 위약스프레이(동일한 비강스프레이 형태이나 비약제 구성성분)였다. 실험약물들의 효능은 다음과 같이 평가되었다:

본 연구에서 효능의 측정은 피실험자가 기록한 총비증상점수(TNSS: Total Nasal Symptom Score)를 포함하였다. TNSS는 네 가지의 코 증상(비루(콧물), 코막힘, 코가려움 및 재채기)에 대해 피실험자가 기록한 증상 점수의 총합으로 정의된다. 각 점수는 0부터 3까지 상기에 정의된 것처럼 그 심각 정도에 따라 평가되었다.

피실험자들은 총비증상반영점수(reflective TNSS(rTNSS): 스코어를 기록하기전 12시간 동안 증상정도의 평가) 및 총비증상즉각점수(instantaneous TNSS(iTNSS): 지난 10분간의 증상 정도의 평가)를 평가하도록 요청되었다.

총비증상반영점수 및 총비증상즉각점수(rTNSS 및 iTNSS)는 네 가지의 코의 증상에 대해 피실험자가 기록한 점수의 합으로 정의된다. 각 피실험자는 일기에 증상 점수를 기록하였다. 각 점수에 대하여, 일기에 기록된 정보는 다음과 같은 것들을 포함하였다:

* 비루(콧물)

* 코막힘

* 코가려움

* 재채기

각 증상에 대한 심각 정도는 상기에 주어져 있다.

피실험자가 기록한 평균 총비증상반영점수 및 총비증상즉각점수는 각 피실험자에 대해 계산되었다. 평균 TNSS는 기준점(기준점 효능 값) 및 처치 시기(이중맹검 효능 값)동안, 모든 오전 및 오후의 하루 점수의 평균값(각 점수는 0부터 12까지의 범위에서 평가된다)이다.

효능의 변화는 다음과 같이 이중맹검값-기준점값에서의 변화로 계산되었다.

* rTNSS의 변화: 평균 이중맹검 rTNSS - 평균 기준점 rTNSS

* iTNSS의 변화: 평균 이중맹검 iTNSS - 평균 기준점 iTNSS

스튜어든트 t-검정(Student's t-test): 다음에 대해 각 처치 그룹간의 평균(SD) 차이

* (rTNSS/iTNSS)에서의 평균 변화

* AM(rTNSS/iTNSS)에서의 평균 변화

* PM(rTNSS/iTNSS)에서의 평균 변화

* 네 가지의 코 증상의 각각에 대하여 개인의 증상 점수에서의 평균 변화.

스튜어든트 t-검정을 사용한 분석에 의해 얻어진 결과는 그림 1-4 및 표 1-5에 나타나 있으며, 하기와 같이 요약된다(검진된 피험자 수: n = 21; 무작위로 선택된 피험자 수: n = 20; 위약으로 처치된 피험자 수: n = 10(치료목적개체군:ITT); 다나졸로 처치된 피험자 수: n = 10(치료목적개체군:ITT)):

rTNSS: 반영증상심각도(reflective symptom severity)에서 위약은 1.16점 감소시켰지만, 다나졸은 2.11점을 감소시킴을 보여 주었다(표 2:rTNSS 및 그림 1). 그 효과는 오후시간의 평가동안 훨씬 더 크게 나타났다: 위약 -0.34점 대 다나졸 -2.39점(표 2: AM rTNSS 및 PM rTNSS 및 그림 1). 가장 큰 개선은 코가려움과 코막힘 증상에서 나타났다(표 3 및 그림 2). 6/7 효능 측정은 위약보다 다나졸 처리시 큰 개선을 보여 주었다(콧물 증상을 제외한 모든 평가들).

기준점 효능 변수들(Baseline efficacy variables), 평균(SD:Standard Deviation)

효능 변수 (Efficacy variable)	위약	다나졸	T-검정 p 값
rTNSS	6.50(1.30)	7.55(2.63)	0.28
iTNSS	6.25(1.56)	6.76(2.52)	0.59

rTNSS의 평균 변화

효능 변수 (Efficacy variable)	위약 평균(SD)	다나졸 평균(SD)	T-검정 p 값
rTNSS	-1.16(2.56)	-2.11(2.66)	0.43
AM rTNSS	-0.98(2.38)	-1.62(2.40)	0.56
PM rTNSS	-0.34(2.68)	-2.39(2.68)	0.10

반영 증상에서의 평균 변화

증상	위약 평균(SD)	다나졸 평균(SD)	T-검정 p 값
r콧물	-0.38(0.69)	-0.30(0.66)	0.80
r코막힘	-0.09(1.03)	-0.48(0.69)	0.33
r코가려움	-0.27(0.74)	-0.85(1.02)	0.17
r재채기	-0.43(0.61)	-0.47(0.71)	0.88

iTNSS: 반영증상개선과 마찬가지로 유사한 개선효과가 즉각증상개선과 함께 관찰되었다. 즉각증상심각도(instantaneous symptom severity)에서 위약은 1.14점 감소시켰지만, 다나졸은 1.94점을 감소시킴을 보여 주었다(표 4:iTNSS 및 그림 3). 오전 및 오후 평가에서 유사한 효과가 관찰되었다(표 4: AM iTNSS 및 PM iTNSS 및 그림 3). 가장 큰 개선은 코가려움과 코막힘 증상에서 나타났다(표 5 및 그림 4). 6/7 효능 측정은 위약보다 다나졸 처리시 큰 개선을 보여 주었다(재채기를 제외한 모든 평가들).

iTNSS의 평균 변화

효능 변수 (Efficacy variable)	위약 평균(SD)	다나졸 평균(SD)	T-검정 p 값
iTNSS	-1.14(2.50)	-1.94(2.68)	0.50
AM iTNSS	-0.88(2.45)	-1.59(2.36)	0.52
PM iTNSS	-0.63(2.46)	-1.42(2.64)	0.50

즉각 증상에서의 평균 변화

증상	위약 평균(SD)	다나졸 평균(SD)	T-검정 p 값
i콧물	-0.28(0.71)	-0.30(1.07)	0.97
i코막힘	0.00(1.05)	-0.44(0.56)	0.27
i코가려움	-0.34(0.71)	-0.70(0.92)	0.35
i재채기	-0.52(0.38)	-0.50(0.53)	0.95

데이터는 또한 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank-sum test)을 이용하여 분석되었다: 다음에 대해 각 처치 그룹간의 중간값(사분위수(IQR)) 차이(검진된 피험자 수: n = 21; 무작위로 선택된 피험자 수: n = 20; 위약으로 처치된 피험자 수: n = 10(치료목적개체군:ITT); 다나졸로 처치된 피험자 수: n = 10(치료목적개체군:ITT)):

* (rTNSS/iTNSS)에서 중간값 변화

* AM(rTNSS/iTNSS)에서 중간값 변화

* PM(rTNSS/iTNSS)에서 중간값 변화

* 네 가지의 코 증상의 각각에 대하여 개인의 증상 점수에서의 중간값 변화.

윌콕슨 순위합 검정을 사용한 분석에 의해 얻어진 결과는 하기의 표 6부터 10까지 그리고 그림 5에서 9까지에 나타나 있다.

* rTNSS: 오후 평가 동안 반영증상심각도(reflective symptom severity)에서 위약은 1.25점 감소시켰지만, 다나졸은 3.25점을 감소시킴을 보여 주었다(표 7:rTNSS 및 그림 5). 가장 큰 개선은 코가려움 증상에서 나타났다(표 8 및 그림 6).

기준점 효능 변수들(Baseline efficacy variables), 중간값(IQR)

효능 변수 (Efficacy variable)	위약	다나졸	윌콕슨 p 값
rTNSS	6.0(5-7)	5.75(5-9)	0.91
iTNSS	6.0(5-6.5)	5.75(5-8)	0.63

rTNSS의 중간값 변화

효능 변수 (Efficacy variable)	위약 중간값(IQR)	다나졸 중간값(IQR)	윌콕슨 p 값
rTNSS	-2.5(-3.0 - 2.0)	-2.25(-4.5 - 0.5)	0.76
AM rTNSS	-2.5(-3.0 - 1.5)	-2.0(-4.0 - 1.0)	0.82
PM rTNSS	-1.25(-3.0 - 3.00)	-3.25(-4.0 - 0.0)	0.17

반영 증상에서의 중간값 변화

증상	위약 중간값(IQR)	다나졸 중간값(IQR)	윌콕슨 p 값
r콧물	-0.75(-1.0 - 0.0)	-0.25(-1.0 - 0.0)	0.51
r코막힘	0.0(-1.0 - 1.0)	0.0(-1.0 - 0.0)	0.44
r코가려움	-0.25(-1.0 - 0.0)	-1.0(-1.0 - 0.0)	0.23
r재채기	-1.0(-1.0 - 0.0)	-1.0(-1.0 - 0.0)	0.74

iTNSS: 즉각증상심각도(instantaneous symptom severity)에서 위약은 0.75점 감소시켰지만, 다나졸은 1.75점을 감소시킴을 보여 주었다(표 9:iTNSS 및 그림 7). 오전 및 오후 평가에서 유사한 효과가 관찰되었다(표 9: AM iTNSS 및 PM iTNSS 및 그림 7). 가장 큰 개선은 코가려움과 코막힘 증상에서 나타났다(표 10 및 그림 8).

iTNSS의 중간값 변화

효능 변수 (Efficacy variable)	위약 중간값(IQR)	다나졸 중간값(IQR)	윌콕슨 p 값
iTNSS	-0.75(-2.5 - 0.0)	-1.75(-2.5 - 0.5)	0.44
AM iTNSS	-0.5(-3.0 - 0.5)	-1.5(-2.0 - 0.0)	0.52
PM iTNSS	-0.5(-3.0 - 2.0)	-1.5(-2.5 - 0.0)	0.63

즉각 증상에서의 중간값 변화

증상	위약 중간값(IQR)	다나졸 중간값(IQR)	윌콕슨 p 값
i콧물	-0.25(-1.0 - 0.0)	0.0(-1.0 - 0.0)	0.56
i코막힘	0.0(-0.5 - 1.0)	-0.5(-1.0 - 0.0)	0.06
i코가려움	-0.25(-1.0 - 0.0)	-1.0(-1.0 - 0.5)	0.17
i재채기	-1.0(-1.0 - 0.0)	-0.5(1.0 - 0.0)	0.42

본 발명의 다양한 실시예들이 상세히 설명되었지만, 그 실시 예들의 변형 및 개조가 당업자에게 발생할 수 있음이 명백하다. 다음 예시 청구항에 기재된 것처럼 그러한 변형 및 개조가 본 발명의 범위 내에 있다는 것은 명백히 이해 될 것이다.

Claims

다나졸(Danazol) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효랑을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 단계를 포함하는 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 비염은 알레르기성 비염인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 하루당 약 100μg 내지 약 3000μg 인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적 으로 허용되는 염의 유효량은 하루당 약 500μg 내지 약 1500μg인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 비염 진단 후 24 시간 내에 개시 되는 것인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 하나 이상의 비염의 초기 징후가 나타나는 경우, 또는 비염으로 진행될 하나의 소인이 나타난 경우 개시 되는 것인 비염 치료 방법.
제 6항에 있어서, 하나 이상의 비염의 초기 징후는 비루, 코막힘, 코가려움 및 재채기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 다나졸 화합물은 다나졸인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비염을 치료하기에 적합한 제2의 약물과 함께 조합하여 투여되는 것인 비염 치료 방법.
제 9항에 있어서, 비염을 치료하기에 적합한 제 2의 약물은 항히스타민제(antihistamines), 완화제(decongestants), 항염증제(anti-inflammatories), 비만세포 안정화제(mast cell stabilizers), 루코트리엔 조절제(leukotriene modifiers) 및 IgE 차단제(IgE blockers)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 비염 치료 방법.
코(nose)로의 흡입(inhalation), 취입(insufflation) 및 비강 투여(nasal administration)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 경로로 투여를 위해 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 제품.
제 11항에 있어서, 흡입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer), 가압팩(pressurized pack), 스퀴즈병(squeeze bottle), 주사기, 점적기(dropper), 스프레이장치, 분무기장치(atomizer device) 및 에어로솔리저(aerosolizer)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기구(device)에 포장되는 것인 약학적 제품.
제 12항에 있어서, 가압팩은 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소로 구성된 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 압축가스를 포함하는 것인 약학적 제품.
제 11항에 있어서, 흡입 또는 취입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 파우더베이스(powder base)의 혼합분말(powder mix)을 포함하는 것인 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 혼합분말은 캡슐(capsule), 카트리지(cartridge), 젤라틴팩(gelatin pack) 및 블리스터팩(blister pack)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형(dosage form)인 것인 약학적 제품.
제 15항에 있어서, 혼합분말은 흡입기(inhalator), 취입기(insufflator), 계량투여량흡입기(metered-dose inhaler)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기구에 의해 전달되는 것인 약학적 제품.
제 11항에 있어서, 비강 투여를 위해 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 점적약(drop) 또는 스프레이(spray) 형태인 것인 약학적 제품.
제 17항에 있어서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 0.1%(w/v)로 포함하는 것인 약학적 제품.
제 17항에 있어서, 점적약 또는 스프레이는 비강전달시스템 내에 포함된 것인 약학적 제품.
제 17항에 있어서, 비강전달시스템은 분무 장치(atomizing device)를 포함하는 것인 약학적 제품.
제 20항에 있어서, 분무장치는 병(bottle) 및 펌프(pump)를 포함하는 것인 약학적 제품.
제 21항에 있어서, 펌프는 정량(metered dose) 펌프인 것인 약학적 제품.
제 22항에 있어서, 정량(metered dose) 펌프는 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 펌프당 약 0.15 ml 부피를 비강으로 전달하는 것인 약학적 제품.
제 17항에 있어서, 분산제(dispersing agent), 용해제(solubilizing agent) 및 서스펜션화제(suspending agent)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제(agent)를 포함하는 수성(aqueous) 또는 비수성베이스(non-aqueous base)를 더 포함하는 약학적 제품.
제 11항에 있어서, 비강 투여를 위해 제형된 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 연고, 젤 및 크림으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 형태인 약학적 제품.
제 25항에 있어서, 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동물성 지방, 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분(starch), 트래거캔스(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 실리콘, 벤토나이트(bentonite), 규산(silicic acid), 탈크(talc), 산화아연(zinc oxide) 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는 약학적 제품.
제 11항에 있어서, 흡수 또는 투과 촉진제를 더 포함하는 약학적 제품
제 11항에 있어서, 코에서 다나졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 체류 시간을 증가시키는 농조화제(thickening agent) 또는 점도증강제(viscosity enhancer)를 더 포함하는 약학적 제품.
제 11항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 더 포함하는 약학적 제품.
제 11항에 있어서, 다나졸 화합물은 다나졸인 것인 약학적 제품.