KR20140062096A - Parp 억제제 - Google Patents

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KR20140062096A
KR20140062096A KR1020147008487A KR20147008487A KR20140062096A KR 20140062096 A KR20140062096 A KR 20140062096A KR 1020147008487 A KR1020147008487 A KR 1020147008487A KR 20147008487 A KR20147008487 A KR 20147008487A KR 20140062096 A KR20140062096 A KR 20140062096A
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낸시-엘렌 하이네스
니콜라스 존 실베스터 후비
나탄 로버트 스콧
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본원은 PARP의 억제제인 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00060

상기 식에서,
변수 R1 및 R2는 본원에 개시된 바와 같다.
또한, 본원은 PARP-매개 질병 및 장애의 치료에 상기 PARP 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

PARP 억제제{PARP INHIBITORS}
본 발명은 PARP 억제제에 관한 것이다.
암은 세포 성장의 적절한 제어의 손실을 특징으로 하는 질병이다. 미국암협회는 2010년 미국 내에 150만을 초과하는 새로운 암의 사례 및 그 해 암에 의한 약 57만의 사망이 있다고 추정했다. 세계보건기구는 암이 2010년 세계적으로 주된 사망의 원인이었고, 암에 의한 사망자 수는 2030년까지 매해 120만씩 증가할 것이라고 추정했다.
암성 병변의 형성으로 이어지기 위해 세포에 의해 발전될 필요가 있는 6개의 능력이 있다는 것이 제안되었다. 이러한 특성은 성장 신호화에 있어서 자급자족, 항성장 신호에 대한 무감각, 조직 침습 및 전이, 무제한 복제 포텐셜, 지속적인 혈관형성 및 세포소멸 회피이다. 성장 신호화는 세포가 휴지상태에서 활발한 증식상태로 전이하도록 한다. 이러한 신호는 일반적으로 많은 세포 내 키나아제를 포함하는 신호 전달 캐스캐이드를 통해 막관통 수용체로부터 전송되고, 결국 세포 내 핵 수준에서 유전자 발현의 변화의 결과를 가져온다. 최근에는 신호 전달 억제제, 구체적으로 키나아제 억제제, 및 이의 암치료를 위한 용도에 관한 분야에 많은 관심이 있다. 화합물의 이러한 종류의 일부 예는 임상적 설정에서 성공적으로 평가되었고 현재 시판중이며 암의 특정 형태의 치료를 위해 판매되고 있다. 예를 들어 이마티닙 토실레이트(필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 치료를 위한 노바티스(Novartis)사의 글리벡(Gleevec, 등록상표)), 라파티닙 다이토실레이트(다른 화학 치료제와 결합되어 HER2 양성 유방암 치료에 사용되는 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)사의 타이커브(Tykerb, 등록상표)), 수니티닙 말레이트(신장암 치료를 위해 승인된 화이자(Pfizer)사의 서텐트(Sutent, 등록상표)), 및 소라페닙(신장암 치료를 위한 바이엘(Bayer)사의 넥사바(Nexavar))이 판매되고 있다.
신호 전달 경로의 주요 성분으로서 포스페이트 기의 키나아제 촉매화된 전송을 주로 활용하는 성장 인자와 관련된 신호화 경로뿐만 아니라, 많은 기타 신호화 경로도 세포 내에 존재하고 세포 성장 및 복제의 적절한 수준을 유지하기 위해 그의 적절한 조절이 중요하다. 암 줄기 세포 억제의 새로운 영역에서, Wnt, 노치 및 헤지호그 경로는 종양 재발 및 전이를 피하는 잠재적인 방법으로서 많은 관심을 받았다. Wnt 경로는 배 발달 및 경로 내에서 엄격한 조절하에 개별 성분의 활성을 가지는 성인의 조직 유지에 중요하다. 암 및 기타 질병에서, 세포 신호화 경로는 더 이상 적절한 조절의 수준을 보이지 않는다. Wnt 경로의 경우에서, 신호 전달은 2개의 단백질, 즉 액신 및 β-카테닌의 상대적 안정성에 의해 조절된다. β-카테닌의 과잉은 증가된 Wnt 신호화 및 관련된 핵 전사 인자의 활성화를 야기하는 반면, 액신의 과잉은 세포 내 β-카테닌의 저해 및 감소된 신호화를 야기한다. 기본 Wnt 신호화 경로의 조절 장애는 인간 암종, 예컨대 대장암, 간세포암, 자궁 내막의 난소암, 모기질세포종 피부암, 전립선암, 흑색종 및 빌름스 종양의 범위에 관련이 있다.
기본 Wnt 신호화 경로에서 신호화는 Wnt 리간드와 프리즐드(Frizzled) 패밀리 멤버 및 저밀도 지방단백질 수용체-관련 단백질을 포함하는 수용체 복합체와의 상호작용에 의해 개시된다. 이는 디쉐벨드-프리즐드(disheveled-frizzled) 복합체의 형성 및 파괴 복합체에서 세포막으로 액신의 재배치를 야기한다. 액신은 파괴 복합체의 성분을 제한하는 농도이고, 이는 선종성 대장 폴립증 단백질, 카세인-키나아제 1α 및 세포 내 β-카테닌의 수준에 책임이 있는 글리코겐 신타아제 키나아제 3β로 형성되는 복합체이다. 기능적 파괴 복합체의 존재하에, β-카테닌은 아미노 말단에서 세린 및 트레오닌 잔기의 보존된 세트의 카세인-키나아제 1α 및 글리코겐 신타아제 키나아제 3β에 의해 연속적으로 인산화된다. 인산화는 β-카테닌이 유비퀴틴화 및 β-카테닌의 후속 프로테아좀 저하를 중재하는 β-트랜스듀신 반복-함유 단백질에 결합하는 것을 가능하게 한다. 파괴 복합체의 충분히 고농도의 부재하에, 탈인산화된 β-카테닌은 세포핵으로 이동할 수 있고 T-세포 인자 단백질과 상호작용할 수 있으며 보조-활성제 단백질의 보충을 통해 이들을 잠재적 전사 활성화 인자로 변환할 수 있다.
최근에 세포 내 액신 수준은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 효소 패밀리 멤버인 탄키라아제-1 및 탄키라아제-2(PARP5a 및 PARP5b로도 공지됨)에 영향을 받는다고 보고되었다(문헌[Nature Chemical Biology 2009, 5, 100] 및 [Nature 2009, 461, 614]). 탄키라아제 효소는 액신을 폴리-ADP 리보실화(PARsylate)할 수 있고, 이는 후속 유비퀴틴화 및 프로테아제좀 저해를 위해 이 단백질을 표시한다. 따라서, 탄키라아제 촉매 활성의 억제제의 존재하에, 액신 단백질 농도는 증가될 것이고, 파괴 복합체의 고농도, 탈인산화된 세포 내 β-카테닌의 감소된 농도 및 감소된 Wnt 신호화를 야기할 것이라고 예상할 수 있다. 또한, 탄키라아제-1 및 -2의 억제제는 탄키라아제 단백질의 기타 생물학적 기능, 예를 들어 염색체 말단 보호(텔로머), 인슐린 민감성 및 체세포 분열시 방추 조립에 대한 영향을 가질 것이라고 예상할 수 있다(문헌[Biochimie 2009, 5, 100]).
Wnt 신호화 경로 조절 장애를 겨냥하고 이를 바로잡을 수 있는 치료법은 질환, 예컨대 골밀도 결함, 관상 동맥 질환, 후발성 알츠하이머병, 가족성 삼출 유리체망막증, 망막 혈관형성, 사지 무지증, 뮐러관 퇴화 및 남성화, 세칼 증후군(SERKAL syndrome), 제2형 당뇨병, 푸어만 증후군(Fuhrmann syndrome), 골격 이형성증, 국한성 피부 저형성증 및 신경관 결손에 관련이 있다. 상기 도입부는 암에서 Wnt 신호화의 관련성에 초점을 맞추었지만, Wnt 신호화 경로는 본질적으로 중요하고 예시의 목적으로 제공된 상기 예에 반드시 제한되지 않는 인간 질병의 넓은 범위의 잠재적 암시를 가진다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP-매개 질병(특히 탄키라아제 1 및 2)을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 페닐, 페닐-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이되, 각각 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬 설포닐, 트라이플루오로메톡시 또는 시아노이고;
R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 사이클로헥실, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R2'은 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -C(=O)OCH3이다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 탄키라아제-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
정의
본원에 사용된 단수 대상은 하나 이상의 대상을 의미하며, 예컨대 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 단수 표현, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 전이구 또는 특허청구범위의 본문에서 사용되었든지 상관없이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적인 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 가지는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 본원에 사용된 단어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "그중 하나/또는"의 "독점적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는, 변수가, 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 가지는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"이 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"이 둘 다 탄소일 수 있거나, R"이 둘 다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"이 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되고 청구되는 화합물을 묘사하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 한 번 이상 존재할 때, 각 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때만 허용 가능하다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00002
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대 R4가
Figure pct00003
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00004
이다.
고리 시스템 내로 도시된 결합(별개의 꼭지점에서 연결된 결합과 달리)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
단독으로 또는 다른 기와 결합된 용어 "시아노"는 N≡C-(NC)-이다.
단독으로 또는 다른 기와 결합된 용어 "할로겐"은 클로로(Cl), 아이오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)이다. 특정 "할로겐"은 Cl 및 F이다. 구체적으로 F이다.
본원에 사용된 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환되는"은 임의적으로 치환되는 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
구절 "임의적 결합"은 결합이 존재할 수 있거나 없고, 그 표현은 단일, 이중, 삼중 또는 방향족 결합을 포함한다는 것을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"로 지정되는 경우, 치환기와 연결된 원자는 직접적으로 연결된다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다.
화학식 I의 특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내 화학적 특징 및 노출되는 환경, 예컨대 용매, 온도, pH 등에 따라 변한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 일반적인 양성자이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00005
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드 산(-C(=O)-NH-
Figure pct00006
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00007
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 후자의 두 가지는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭형 고리에서 일반적이고, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 당 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수 가능하다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1개 또는 2개의 페닐 치환기를 가지는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질 및 페닐에틸을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1개 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 가지는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 상기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하는데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "스파이로사이클로알킬"은 스파이로사이클릭사이클로알킬 기, 예컨대 스파이로[3.3]헵탄을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 스파이로헤테로사이클로알킬은 스파이로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 예컨대 2,6-다이아자 스파이로[3.3]헵탄을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R의 기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 R이 본원에 정의된 알킬인 화학식 C(=O)R의 기를 나타낸다. 용어 "C1 -6 아실"은 R이 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 R이 아릴 기인 화학식 C(=O)R의 기를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 기이다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 -C(=O)OR의 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알킬"은 1개 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 저급 알킬 기는 메틸이다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 상기 정의된 알킬 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-을 나타내되, 이때 R'은 페닐 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은, R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은, R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 특정 할로겐은 플루오로이고, 특정 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은 "플루오로알킬" 또는 "플루오로-저급 알킬" 또는 "저급 플루오로알킬"이다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 1개 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2개 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 가지는 알콕시 기를 나타낸다(C1 - 6알콕시). 본원에 정의된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 "C1 - 6알콕시"는 알킬이 C1 -6인 -O-알킬, 특히 메톡시(OMe)이다.
용어 "아릴"은 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환의 일환형 또는 2환형 시스템이다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시" 또는 "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 플루오로로 치환된 저급 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은, 상이한 탄소 원자들 상의 1개 내지 3개의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내고, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬설포닐"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내고, 이때 R은 본원에 사용된 "헤테로알킬"이다. 특정 기는 -SO2Me이다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 나타내고, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, R'은 수소 또는 C1-3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 포화 또는 불포화 탄소환 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬" 또는 "저급 사이클로알킬"은 탄소환 고리에 3개 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 사이클로 알킬을 나타낸다. 특정 기는 사이클로헥실 및 사이클로 펜틸이다.
본원에 사용된 용어 "카복시-알킬"은 부착 지점이 탄소 원자를 통하는, 하나의 수소 원자가 카복시로 치환된 알킬 잔기를 나타낸다. 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, N, O, 또는 S의 헤테로원자로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는 5개 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미한다. 따라서, 본 발명의 목적으로, 헤테로아릴 기는 단지 약간 정도의 방향족 특성만을 가질 것을 필요로 한다. 헤테로아릴은 임의적으로 바로 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 5개 또는 6개의 고리 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 일환형 방향족 헤테로사이클을 포함하며, 이는 비제한적으로, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아다이아졸을 포함하며, 이들은 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카보닐 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 이환형 잔기의 예는, 비제한적으로, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리디닐 및 벤즈이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 둘 중 어느 하나의 고리 상에 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 기는 피리다지닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O, 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 함유하는, 고리당 3개 내지 8개 원자의 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1개 및 2개의 고리(스파이로환형 고리 시스템을 포함)로 이루어지며, 달리 기재되지 않는 한, 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 및 이들의 이온형으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 1가 포화 또는 불포화 환형 라디칼을 지칭한다. 헤테로환형 라디칼의 예는, 비제한적으로, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로아제피닐, 옥세다닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 퀴뉴클리디닐, 이미다졸리닐 및 이들의 이온형을 포함한다. 또한 예는 이환형, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "PARP"는 ADP-리보실화 활성을 가지는 단백질을 의미한다. 이 용어의 의미 내에서, PARP는 parp 유전자에 의해 암호화된 모든 단백질, 이의 변종, 및 이의 다른 슬라이스 단백질을 포함한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "PARP"는 PARP 유사체, 동족체 및 기타 동물의 유사체를 포함한다.
용어 "PARP"는 PARP-1을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이 용어의 의미 내에, PARP-2, PARP-3, 볼트(Vault)-PARP(PARP-4), PARP-7(TiPARP), PARP-8, PARP-9(Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TNK-1, TNK-2가 포함될 수 있다.
용어 "TNK" 또는 "TNKS"는 단어 탄키라아제를 대신하여 사용된다.
탄키라아제 1 및 2를 억제하는 화합물은 암세포의 성장 저해 활성을 가진다는 유리한 특성을 가질 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 인간 및 동물 조직에 접촉하는데 사용하기에 적절한 염을 나타낸다. 무기산 및 유기산을 가지는 적절한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 젖산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 산은 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 및 "약학적으로 허용 가능한 보조 물질"은 제제의 다른 구성 성분과 호환적인 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 나타낸다.
용어 "약학 조성물"은 명시된 양으로 명시된 구성 성분을 직접적으로 또는 간접적으로 결합함에서 기인한 임의의 생성물뿐만 아니라 미리 결정된 양 또는 비율로 명시된 구성 성분을 포함하는 생성물을 포함한다. 임의의 두 개 이상의 구성 성분의 결합, 복합화 또는 집합, 또는 하나 이상의 구성 성분의 해리, 또는 하나 이상의 구성 성분의 기타 유형의 반응 또는 상호작용에서 직접적으로 또는 간접적으로 기인한 생성물뿐만 아니라, 특히 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물 및 불활성 성분을 포함하는 임의적 담체를 포함한다.
용어 "억제제"는 특정 리간드가 특정 수용체에 결합하는 것과 경쟁하거나, 이를 감소 또는 예방하는 화합물, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소 또는 예방하는 화합물을 의미한다.
용어 "반최고치 억제 농도(half maximal inhibitory concentration, IC50)" 는 시험관 내 생물학적 과정의 50 % 억제를 얻는데 필요한 특정 화합물의 농도를 의미한다. IC50 값은 대수적으로 pIC50 값(-log IC50)으로 변환할 수 있고, 이때 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대적인 값이 아니고 실험적 조건, 예를 들어 사용된 농도에 따라 다르다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099])을 사용하여 절대 저해상수(Ki)로 변환할 수 있다. 용어 "저해상수(Ki)"는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 측정법을 사용하여 측정되고, 이는 경쟁하는 리간드(예를 들어 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 50 %를 점유할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 대수적으로 pKi 값(-log Ki)으로 변환될 수 있고, 이때 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.
"치료적 유효량"이란, 질병 상태를 치료하기 위해 개체에 투여할 때, 이러한 질병 상태의 치료가 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"이란, 화합물, 치료될 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 주치의의 판단, 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
변수과 관련이 있는 경우 본원에 사용된 용어 "본원에 사용된 바와 같이" 및 "본원에 개시된 바와 같이"는 참고로서, 존재하는 경우, 구체적인, 더 구체적인, 보다 더 구체적인 정의뿐만 아니라 변수의 광범위한 정의를 포함한다. 용어 "방향족"은 문헌, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 바와 같이 방향성의 통념을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 치료적 활성을 가지지 않고, 무독성인 임의의 구성 성분, 예컨대 의약품 조제에 사용되는 분해제, 결합제, 충진제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 항산화제, 계면활성제 또는 윤활제를 의미한다.
키랄 탄소가 화학적 구조에 존재하는 경우, 키랄 탄소와 관련된 모든 입체 이성질체는 그 구조에 포함된다.
탄키라아제 억제제
본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 페닐, 페닐 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이되, 각각 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬 설포닐, 트라이플루오로메톡시 또는 시아노이고;
R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 사이클로헥실 또는 피리다지닐이고;
각각의 R2'은 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -C(=O)OCH3이다.
본원은 R1이 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환된 페닐이고, R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 할로이고, R1이 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 페닐이고 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 페닐이고 R2'이 할로이고 R1이 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 메톡시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R1'이 메톡시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 메톡시이고 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 메톡시이고 R2가 페닐이고 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R1'이 메톡시이고 R2가 페닐이고 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 플루오로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R1'이 플루오로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 플루오로이고 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 플루오로이고 R2가 페닐이고 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R1'이 플루오로이고 R2가 페닐이고 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸 설포닐 또는 트라이플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R1'이 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸 설포닐 또는 트라이플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸 설포닐 또는 트라이플루오로메톡시이고 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1'이 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸 설포닐 또는 트라이플루오로메톡시이고 R2가 페닐이고 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R1'이 플루오로이고 R2가 페닐이고 R2'이 할로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐이고 R1'이 메톡시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 메톡시, 메틸 또는 -C(=O)OCH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 페닐이고 R2'은 메톡시, 메틸 또는 -C(=O)OCH3이고 R1'은 메톡시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐이고 R1이 페닐 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이되 각각 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 페닐이고 R2'이 할로이고 R1이 페닐 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이되 각각 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 페닐이고 R1'이 메톡시이고 R2가 나프틸, 사이클로헥실 또는 피리다지닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
2-(3-메톡시-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-((R)-3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-((S)-3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-(4-메톡시-페닐)-2-(톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드;
N-(4-메톡시-페닐)-2-((R)-톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드;
N-(4-메톡시-페닐)-2-((S)-톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드;
N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-2-설피닐)-아세트아미드;
N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-1-설피닐)-아세트아미드;
2-사이클로헥산설피닐-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
3-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메탄설피닐]-벤조산 메틸 에스테르;
2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-((R)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-((S)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-(4-메톡시-페닐)-2-(피리다진-3-설피닐)-아세트아미드;
2-(3,5-다이클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(3,4-다이플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
2-((R)-3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
2-((S)-3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-시아노-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로헥실-아세트아미드; 및
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로펜틸메틸-아세트아미드.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 탄키라아제-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 상기 약학 조성물을 제공한다.
한 변형에서, 상기 약학 조성물은 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양인자, 심혈관계 질병 치료제, 당뇨병 치료제, 면역결핍 장애 치료제에서 선택되는 추가적 치료제를 더 포함한다.
한 양상에서, 본원은 탄키라아제-매개 장애를 치료하는 의약의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물
본 발명 및 본 발명의 범위 내에 포함되는 대표적인 화합물의 예는 하기 표 I에 제공된다. 하기 실시예 및 제조예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 수행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 상기 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 존재하는 경우, 상기 도시된 구조가 우선한다. 또한, 구조 또는 일부 구조의 입체 구조가, 예를 들어 굵은 선이나 점선으로 표시되지 않은 경우, 상기 구조 또는 일부 구조는 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I은 화학식 I에 따른 설폭사이드 화합물의 예를 나타낸다:
[표 I]
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
합성
일반적 합성 반응식
[반응식 1]
Figure pct00016
R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물은 시판중인 2-브로모아세틸 클로라이드와 R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬인 적절한 아민을 염기 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다(문헌[Vloon, W. J., Kruk, C., Pandit, U.K., Hofs, H. P., McVie, J. G., J. Med. Chem., 1987, 30(1), 20-24] 참조).
R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬이고 R2가 아릴 또는 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물은 R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬인 화학식 I의 브로마이드를 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 적절한 티올 화합물로 대체함으로써 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다(문헌[Etukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227] 참조).
R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬이고 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물은 R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬이고 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 II의 화합물로부터 표준 조건하에 설파이드를 상응하는 설폭사이드로 산화시킴으로써 제조될 수 있다(문헌[Jiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Roller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009, 19(10), 2693-2698] 참조).
R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 IV의 화합물은 시판중인 2-브로모아세트산 메틸 에스테르의 브로마이드를 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 적절한 티올 화합물로 대체함으로써 제조될 수 있다(문헌[Etukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227] 참조).
R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 V의 화합물은 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 IV의 화합물로부터 표준 조건하에 설파이드를 상응하는 설폭사이드로 산화시킴으로써 제조될 수 있다(문헌[Jiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Rolller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009, 19(10), 2693-2698] 참조).
R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 VI의 화합물은 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 V의 화합물로부터 표준 조건하에 에스테르를 상응하는 산으로 가수분해함으로써 제조될 수 있다(문헌[New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992]).
R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬이고 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물은 R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬이고 R2가 아릴, 치환된 아릴 또는 사이클로알킬인 화학식 VI의 화합물로부터 표준 아미드 결합 형성 조건하에 산을 R1이 아릴, 치환된 아릴, CH2-아릴, 사이클로알킬 또는 CH2-사이클로알킬인 적절한 아민과 커플링함으로써 제조될 수 있다(문헌[Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., 테트라hedron, 2005, 61, 10827-10852] 참조). 아민은 시판중인 것을 사용할 수 있거나 시판중인 다양한 기질로부터 아민을 합성하는 표준 조건하에 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00017
화합물 5a-x는 반응식 2에 개략적으로 나타낸 반응식에 따라 합성될 수 있다. 시판중이거나 합성적으로 접근가능한 알킬 또는 아릴 아민(1a-x) 및 2-브로모아세틸 클로라이드는 염기 존재하에 반응하여 화합물 2a-x를 제공할 수 있다(문헌[Vloon, W. J., Kruk, C., Pandit, U.K., Hofs, H. P., McVie, J. G., J. Med. Chem., 1987, 30(1), 20-24] 참조). 화합물 2a-x의 브로마이드는 시판중이거나 합성적으로 접근가능한 티올(3a-x)로 표준 조건 하에 대체하여 화합물 4a-x를 제공할 수 있다(문헌[Etukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227] 참조). 티올(3a-x)는 시판중인 것을 사용할 수 있거나 시약, 예컨대 오황화 인을 사용하여 상응하는 페놀로부터 제조될 수 있다(문헌[Ozturk, T., Ertas, E., Mert, O., Chem Rev. 2010, (110), 3419-3478] 참조). 결과 설파이드(4a-x)는 표준 조건하에 상응하는 설폭사이드(5a-x)로 산화되어 화합물 5a-x를 제공할 수 있다(문헌[Jiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Rolller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009, 19(10), 2693-2698] 및 문헌[Ishibashi, H., Harada, S., Okada, M., Somekawa, M., Kido, M., Ikeda, M., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(4), 939-943] 참조).
[반응식 3]
Figure pct00018
화합물 5a-x는 반응식 3에 개략적으로 나타낸 반응식에 따라 합성될 수 있다. 시판중인 브로모-아세트산 메틸 에스테르 및 적절한 티올(3a-x)는 염기 존재하에 반응하여 화합물 6a-x를 제공할 수 있다(문헌[Etukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227] 참조). 티올(3a-x)는 시판중인 것을 사용할 수 있거나 시약, 예컨대 오황화 인을 사용하여 상응하는 페놀로부터 쉽게 제조할 수 있다(문헌[Ozturk, T., Ertas, E., Mert, O., Chem Rev. 2010, (110), 3419-3478]). 생성된 화합물 6a-x의 설파이드는 표준 조건하에 상응하는 설폭사이드로 산화되어 7a-x를 제공할 수 있다(문헌[Jiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Rolller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009, 19(10), 2693-2698] 및 문헌[Ishibashi, H., Harada, S., Okada, M., Somekawa, M., Kido, M., Ikeda, M., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(4), 939-943] 참조). 화합물 7a-x의 에스테르는 표준 조건하에 상응하는 산으로 가수분해되어 화합물 8a-x를 제공할 수 있다(문헌[New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992] 참조). 화합물 8a-x는 표준 아미드 결합 형성 조건 하에 적절한 아민(1a-x)와 커플링되어 화합물 5a-x를 제공할 수 있다(문헌[Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V., tetrathedron, 2005, 61, 10827-10852]). 아민(1a-x)는 시판중인 것을 사용할 수 있거나 시판중인 다양한 기질로부터 아민을 합성하는 표준 조건하에 제조될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 드라제(dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 기타 투여 경로 중에서, 연속적 (정맥내 점적) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 포함하는 투여의 기타 경로에 의해 투여되는 경우 본 발명의 화합물은 효력을 가질 수 있다. 일반적으로 투여의 바람직한 방식은 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 복용 요법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 이들의 약학적으로 유용한 염뿐만 아니라, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여 제형을 취할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐로서 경구용으로 사용될 수 있거나; 좌제의 형태로서 직장 또는 질 투여용으로 사용될 수 있거나; 무균 주사 용액의 형태로서 비경구용으로 사용될 수 있다. 일반적 제제는 약 5 % 내지 약 95 %(w/w)의 활성 화합물을 포함할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형을 모두 포함하고 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로나 그 외에 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 나타내고 이는 인체 약학적 용도뿐만 아니라 가축 치료용으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 제약술을 고려하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로나 그 외에 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 이는 인체 약학적 용도뿐만 아니라 가축 치료용으로 허용 가능한 것을 포함한다.
또한, 활성 성분의 "약학적으로 허용 가능한 염" 형태는 초기에 비-염 형태로 부재하는 활성 성분에 목적하는 약동학적 특성을 부여할 수 있고, 심지어 활성 성분의 인체 내 치료적 활동에 관하여 활성 성분의 약동학에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 염 및 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 소유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포 설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우 형성되는 염.
고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 사세, 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 가지는 담체와 적당한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 적당한 담체에는, 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체형 제제는 활성 성분뿐만 아니라 착색제, 향료, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
또한 경구 투여에 적당한 액체형 제제에는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제를 포함한다. 이는 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 유화액은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주사)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 시린지, 소부피 주사의 단위 투여 형태 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성오일(예컨대, 올리브오일, 및 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레이트)가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은, 사용 전에 적당한 비히클, 예컨대 발열원(pyrogen)이 없는 무균수과 함께 구성되는, 용액으로부터의 동결건조 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적당한 증점제 및/또는 젤화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강 내 국소 투여에 적당한 제형에는 유향 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 분무체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무를 사용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형은 단일 투여 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자에 있어서 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자가 적합한, 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하게 함으로써 달성될 수 있다. 분무의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강 내 투여를 포함하여 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 μm 이하를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 사용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적당한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적당한 장 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(Azone; 1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리유산 중에 화합물을 캡슐화한다.
담체, 희석제 및 부형제와 함께 적절한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들지 않거나 이들의 치료적 활성을 절충하지 않고 투여의 특정 경로에 대한 다양한 제형을 제공하기 위해 본원의 교시 내에서 제형을 변형할 수 있다.
화합물을 물 또는 기타 비히클에 더 가용성 있게 만드는 본 발명의 화합물의 변형은 예를 들어 사소한 변형(염 형성, 에스테르화 등)에 의해 쉽게 성취될 수 있고, 이는 당해 분야의 통상적인 기술이다. 또한, 이는 환자의 최대 유용한 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 조절하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 복용 용법을 변경하는 당해 분야의 통상적인 기술이다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 환자의 질병의 증상을 감소시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개인적인 요구에 따라 조절 될 것이다. 투여량은 많은 요인, 예컨대 치료될 질병의 중증도, 나이, 환자의 일반적 건강 상태, 환자를 치료하는데 사용되는 기타 의약, 투여의 경로 및 형태, 및 개업 약사의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여를 위해, 하루에 약 0.01 mg/kg 체중 및 약 1000 mg/kg 체중의 일일 투여량은 단독 요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 일일 투여량은 바람직하게 하루에 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중, 보다 더 바람직하게 1.0 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg의 성인에 투여하는 경우, 투여량 범위는 하루에 약 7 mg 내지 0.7 g일 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 일반적으로 하루에 1 내지 5회로 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 용량 보다 적은 투여량으로 개시된다. 따라서, 투여량은 개별 환자에 대한 최적의 효과에 도달할 때까지, 작은 단위씩 증가한다. 본원에 개시된 질병을 치료하는 통상적인 기술 중 하나는 과도한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본원의 개시에 의존하여, 주어진 질병 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 알아낼 수 있을 것이다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 사세, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 적합한 수의 패키지 형태일 수 있다.
치료 지시 및 방법
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 탄키라아제-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염은 치료적 활성 물질로서 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로 투여될 수 있거나 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡술에 사용될 수 있다. 적절한 연질 젤라틴 캡슐용 담체는 예를 들어 식물성오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 사용되지 않는다. 적절한 용액 및 시럽 제조용 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성오일 등이다. 적절한 좌제용 담체는 예를 들어 천연오일 또는 경화오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한 약학 제제는 약학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 가리움제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한 이는 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약 및 치료적으로 불활성인 담체의 제조 방법을 제공하는 것은 본 발명의 목적이고, 이 제조 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염, 원하는 경우에, 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 하나 이상의 기타 치료적으로 가치있는 물질을 생약 투여 형태로 만드는 단계를 포함한다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구에 따라 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 하루에 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 투여될 수 있고, 지시가 있는 경우 상한은 초과될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한 없이 예시하고 단지 본 발명의 대표로서 제공된다. 약학 제제는 편리하게 약 1 mg 내지 500 mg, 특히 1 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물의 실시예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 일반적인 방식으로 제조하였다:
가능한 정제 조성물
성분
 mg/정제
5 25 100 500
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 락토오스 무수물 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 60
4. 미정질 셀룰로오스 30 30 30 450
5. 스테아린산 마그네슘 1 1 1 1
계 167 167 167 831
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3, 및 4를 혼합하고 정제수로 과립을 형성하였다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조시켰다.
3. 적절한 제분 기계에 과립을 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적절한 압력으로 압축하였다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
가능한 캡슐 성분 조성
성분
 mg/캡슐
5 25 100 500
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 락토오스 수화물 159 123 148 -
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 스테아린산 마그네슘 1 2 2 5
계 200 200 300 600
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적절한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하여 3분 동안 혼합하였다.
3. 적절한 캡슐에 충전하였다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 내에서 혼합하고 이어서 분쇄 기계에서 혼합하였다. 혼합물은 혼합기로 다시 옮기고; 거기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합하였다. 혼합물을 기계를 사용하여 적절한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
화학식 I의 화합물 5
옐로우 왁스(Yellow wax) 8
경화 대두오일 8
부분적으로 경화된 식물오일 34
대두오일 110
계 165
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
성분 mg/캡슐
젤라틴 75
글리세롤 85 % 32
카리온(Karion) 83 8(건물)
이산화티탄 0.4
산화철 옐로우 1.1
계 116.5
제조 절차
화학식 I의 화합물을 기타 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 그 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전한 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
가능한 좌제 조성
성분 mg/좌제
화학식 I의 화합물 15
좌제괴 1285
계 1300
제조 절차
좌제괴를 유리 또는 강철 용기에 용융시켜 완전히 혼합하고 45 ℃까지 냉각하였다. 바로 거기에 미세 분말의 화학식 I의 화합물을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 몰드에 붓고 냉각하였고; 이어서 좌제를 몰드로부터 제거하고 각각 왁스지 또는 금속 호일에 쌌다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액을 제조하였다:
가능한 주사 용액 조성
성분 mg/주사 용액
화학식 I의 화합물 3
폴리에틸렌 글리콜 400 150
아세트산 pH 5.0까지 충분량
주사 용액용 물 1.0 ml까지
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물의 혼합물에 용해시켰다. pH를 아세트산을 사용하여 5.0로 조절하였다. 부피는 물의 잔사량을 첨가하여 1.0 ml로 조절하였다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 사용하여 유리병을 충전하고 멸균하였다.
실시예 E
하기 조성의 사세를 제조하였다:
가능한 사세 조성
성분 mg/사세
화학식 I의 화합물 50
락토오스, 미세 분말 1015
미정질 셀룰로오스(에비셀(AVICEL) PH 102) 1400
나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 14
폴리비닐피롤리돈 K 30 10
스테아린산 마그네슘 10
향미료 1
계 2500
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토오스, 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고 수중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립으로 형성하였다. 과립을 스테아린산 마그네슘 및 향미료와 혼합하고 사세를 충전하였다.
실시예
일반적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티로니트릴(AIBN), 대기(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), tert-부톡시카보닐(Boc), 다이-tert-부틸 파이로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 요약 등록번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄 수소화물(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(EEDQ), 다이에틸 에테르(Et2O), 에틸 이소프로필 에테르(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N, N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 헥산(hex), 액체 크로마토그래피 질량 분석계(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실- 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 메틸 테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모르폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로세닐) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이클로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주위온도, rt 또는 RT), sec-부틸리튬(sBuLi), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민 (TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 정상(normal, n), 이소(iso, i-), 2차(sec-), 3차(tert-) 및 네오(neo)를 포함하는 종래의 명칭은 알킬 잔기와 함께 사용될 때 통상적인 의미를 가진다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
제조예 1
피리다진-3-티올
Figure pct00019
피리딘(15 mL) 중의 피리다진-3-올(1.0 g, 10.4 mmol)의 용액을 실온에서 오황화 인(924 mg, 4.16 mmol)으로 처리하였다. 이어서 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 생성 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축하여 피리다진-3-티올을 황색 고체(560 mg, 48 %)로 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.74 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H).
제조예 2
N-(4-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐설파닐)-아세트아미드
Figure pct00020
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 4-메톡시아닐린(5.00 g, 40.7 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 트라이에틸아민(4.19 g, 41.5 mmol)으로 처리하고 이어서 첨가시 침전을 형성하는 2-브로모아세틸 클로라이드(6.38 g, 40.7 mmol)로 처리하였다. 반응 생성물을 서서히 25 ℃까지 가온하여 밤새 교반하였다. 이때, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 메틸렌 클로라이드(2 × 50 mL)로 추출하여 포화 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성 잔사를 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 밝은 갈색 고체(8.1 g, 82 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.18 - 6.85 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.08 -3.87 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 244 [M+1]+, Rt = 1.400분.
테트라하이드로퓨란(4 mL) 및 물(4 mL) 중의 2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드(200 mg, 0.82 mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린(190 mg, 1.89 mmol)으로 처리하고 이어서 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 3-메톡시-벤젠티올(230 mg, 1.65 mmol)의 용액으로 빠르게 적상시켰다. 반응 용액을 25 ℃에서 밤새 교반시켰다. 이때, 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(2 × 30 mL) 중의 10 % 메탄올의 용액으로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성 잔사는 실리카 젤 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1) 로 정제하여 N-(4-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐설파닐)-아세트아미드를 황색 고체(510 mg, 85 %)로 수득하였다. LC-MS: 304 [M+1]+, Rt = 1.515분.
유사한 방식으로 하기 화합물을 상기 절차에 따라 합성하였다:
제조예 3
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 3-플루오로-벤젠티올로부터 2-(3-플루오로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 황색 고체(510 mg, 85 %)로 수득하였다. LC-MS: 292 [M+1]+, Rt = 1.529분.
제조예 4
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 3-메틸-벤젠티올로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-m-톨릴설파닐-아세트아미드를 황색 고체(500 mg, 85 %)로 수득하였다. LC-MS: 288 [M+1]+, Rt = 1.575분.
제조예 5
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 나프탈렌-2-티올로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세트아미드를 황색 고체(480 mg, 90 %)로 수득하였다. LC-MS: 324 [M+1]+, Rt = 1.623분.
제조예 6
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 나프탈렌-1-티올로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-1-일설파닐)-아세트아미드를 백색 고체(500 mg, 93 %)로 수득하였다. LC-MS: 324 [M+1]+, Rt = 1.622분.
제조예 7
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 사이클로헥산티올로부터 2-사이클로헥실설파닐-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(260 mg, 57 %)로 수득하였다. LC-MS: 280 [M+1]+, Rt = 1.630분.
제조예 8
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 3-메르캅토-벤조산 메틸 에스테르로부터 3-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메틸설파닐]-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체(500 mg, 91 %)로 수득하였다. LC-MS: 304 [M+1]+, Rt = 1.515분.
제조예 9
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠티올로부터 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 황색 고체(400 mg, 75 %)로 수득하였다. LC-MS: 304 [M+1]+, Rt = 1.599분.
제조예 10
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 피리다진-3-티올로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-(피리다진-3-일설파닐)-아세트아미드를 황색 고체(400 mg, 88 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 6.86 - 6.59 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 276 [M+1]+, Rt = 1.303분.
제조예 11
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 3,5-다이클로로-벤젠티올로부터 2-(3,5-다이클로로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 황백색 고체(0.26 g, 74.2 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 6.89 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.28 - 7.59 (m, 5 H) 10.13 (s, 1 H).
제조예 12
2-브로모-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 및 3,4-다이플루오로-벤젠티올로부터 2-(3,4-다이플루오로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 황백색 고체(302.2 mg, 95.4 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 6.88 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 3 H) 7.51 - 7.63 (m, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
실시예 1
2-(3-메톡시-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-1)
Figure pct00021
아세트산(4 mL) 중의 N-(4-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐설파닐)-아세트아미드(200 mg, 0.66 mmol)의 용액을 30 % 수성 과산화 수소(224 mg, 6.60 mmol)로 실온에서 처리하였다. 이 용액을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 1 N 염산 용액(30 mL), 물(30 mL), 포화 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성 잔사는 실리카 젤 크로마토그래피(페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 화합물 2-(3-메톡시-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(200 mg, 95 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.08 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). LC-MS: 320 [M+1]+, Rt = 1.368분. HPLC: 98.34 %(214 nm), 99.30 %(254 nm), Rt = 3.333분.
유사한 방식으로 하기 설폭사이드를 상기 절차에 따라 합성하였다:
실시예 2
2-(3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-2)
Figure pct00022
2-(3-플루오로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(200 mg, 63 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). LC-MS: 308 [M+1]+, Rt = 1.371분. HPLC: 99.1 %(214 nm), 99.7 %(254 nm), Rt = 4.470분.
실시예 3
2-((R)-3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-3)
Figure pct00023
이성질체 1; 초임계 유체 크로마토그래피; 키랄팩(Chiralpak) AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 2.21분; 백색 고체 (47.1 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 3.83 - 3.97 (m, 1 H) 3.99 - 4.16 (m, 1 H) 6.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=9.04 Hz, 3 H) 7.57 (d, J=7.72 Hz, 2 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
실시예 4
2-((S)-3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-4)
Figure pct00024
이성질체 2; 키랄팩 AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 2.91분; 백색 고체 (44.9 mg); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 3.82 - 3.97 (m, 1 H) 3.98 - 4.19 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.67 Hz, 3 H) 7.57 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
실시예 5
N-(4-메톡시-페닐)-2-(톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드 (I-5)
Figure pct00025
N-(4-메톡시-페닐)-2-m-톨릴설파닐-아세트아미드로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-(톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드를 백색 고체(260 mg, 82 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 6H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.20 - 4.18 (s, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). LC-MS: 304 [M+1]+, Rt = 1.390분. HPLC: 99.10 %(214 nm), 99.63 %(254 nm), Rt = 3.370분.
실시예 6
N-(4-메톡시-페닐)-2-((R)-톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드 (I-6)
Figure pct00026
이성질체 1; 초임계 유체 크로마토그래피; 키랄팩 AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 2.36분; 황백색 고체(40.3 mg); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.77 - 4.08 (m, 2 H) 6.89 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.29 - 7.65 (m, 6 H) 10.06 (s, 1 H).
실시예 7
N-(4-메톡시-페닐)-2-((S)-톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드 (I-7)
Figure pct00027
이성질체 2; 초임계 유체 크로마토그래피; 키랄팩 AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 3.34분; 황백색 고체(43.6 mg); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 - 4.07 (m, 2 H) 6.90 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.28 - 7.68 (m, 6 H) 10.06 (s, 1 H).
실시예 8
N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-2-설피닐)-아세트아미드 (I-8)
Figure pct00028
N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-아세트아미드로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-2-설피닐)-아세트아미드를 백색 고체(180 mg, 57 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (s, 1H), 8.31 - 8.30 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 3H), 7.78 - 7.62 (m, 3H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). LC-MS: 340 [M+1]+, Rt = 1.447분. HPLC: 98.89 %(214 nm), 99.23 %(254 nm), Rt = 3.720분.
실시예 9
N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-1-설피닐)-아세트아미드 (I-9)
Figure pct00029
N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-1-일설파닐)-아세트아미드로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-1-설피닐)-아세트아미드를 백색 고체(210 mg, 67 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (s, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 4H), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). LC-MS: 340 [M+1]+, Rt = 1.447분. HPLC: 95.32 %(214 nm), 97.72 %(254 nm), Rt = 5.270분.
실시예 10
2-사이클로헥산설피닐-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-10)
Figure pct00030
2-사이클로헥실설파닐-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-사이클로헥산설피닐-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(190 mg, 69 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 4H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.48 - 1.13 (m, 5H). LC-MS: 340 [M+1]+, Rt = 1.376분. HPLC: 96.87 %(214 nm), 97.30 %(254 nm), Rt =5.213분.
실시예 11
3-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메탄설피닐]-벤조산 메틸 에스테르 (I-11)
Figure pct00031
3-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메틸설파닐]-벤조산 메틸 에스테르로부터 3-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메탄설피닐]-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체(180 mg, 43 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 3H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 348 [M+1]+, Rt = 1.402분. HPLC: 95.05 %(214 nm), 96.05 %(254 nm), Rt = 4.387분.
실시예 12
2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-12)
Figure pct00032
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(130 mg, 31 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). LC-MS: 342 [M+1]+, Rt = 1.478분. HPLC: 100 %(214 nm), 100 %(254 nm), Rt = 0.742분.
실시예 13
2-((R)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-13)
Figure pct00033
이성질체 1; 초임계 유체 크로마토그래피; 키랄팩 AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 2.53분; 백색 고체 (45.8 mg); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 3.91 (m, 1 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H) 6.89 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.57 - 7.82 (m, 2 H) 7.94 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
실시예 14
2-((S)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-14)
Figure pct00034
이성질체 2; 초임계 유체 크로마토그래피; 키랄팩 AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 3.68분; 백색 고체(47.8 mg); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 4.00 - 4.17 (m, 1 H) 6.90 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.56 - 7.84 (m, 2 H) 7.94 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
실시예 15
N-(4-메톡시-페닐)-2-(피리다진-3-설피닐)-아세트아미드 (I-15)
Figure pct00035
N-(4-메톡시-페닐)-2-(피리다진-3-일설파닐)-아세트아미드로부터 N-(4-메톡시-페닐)-2-(피리다진-3-설피닐)-아세트아미드(400 mg)를 황색 고체(80 mg, 19 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 9.38 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 292 [M+1]+, Rt = 1.198분. HPLC: 99.20 %(214 nm), 99.65 %(254 nm), Rt = 4.617분.
실시예 16
2-(3,5-다이클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-16)
Figure pct00036
2-(3,5-다이클로로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3,5-다이클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드(0.26 g)를 황백색 고체(49.8 mg, 18.3 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 3.93 (d, J=13.38 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=13.37 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=1.88 Hz, 2 H) 7.85 (t, J=1.88 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
실시예 17
2-(3,4-다이플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-17)
Figure pct00037
2-(3,4-다이플루오로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3,4-다이플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드(302 mg)를 백색 고체(244.6 mg, 77 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 3.80 - 3.96 (m, 1 H) 4.07 (d, J=13.37 Hz, 1 H) 6.80 - 6.96 (m, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.72 (dt, J=10.36, 8.10 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=9.89, 7.63, 2.07 Hz, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
제조예 13
2-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
Figure pct00038
-78 ℃에서 테트라하이드로퓨란(60 mL)의 용액을 화합물 4-메톡시-벤질아민(1.0 g, 7.3 mmol)으로 처리하고 이어서 트라이에틸아민(838 mg, 8.29 mmol)으로 처리하였다. 이어서 용액을 첨가시 침전을 형성하는 2-브로모아세틸 클로라이드(1.28 g, 8.13 mmol)로 처리하였다. 반응 생성물을 서서히 25 ℃까지 가온하여 밤새 교반하였다. 이때, 반응 생성물을 물(100 mL)에 붓고 메틸렌 클로라이드(2 × 100 mL)로 추출하여 포화 수성 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 2-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드를 황색 고체(630 mg, 34 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 6.85 - 7.18 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 3.87 - 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 258 [M+1]+, Rt = 1.393분.
유사한 방식으로 하기 화합물을 상기 절차에 따라 합성하였다:
제조예 14
2-브로모아세틸 클로라이드 및 4-플루오로-페닐아민으로부터 2-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(1.20 g, 85 %)로 수득하였다. LC-MS: 232 [M+1]+, Rt = 1.425분.
제조예 15
2-브로모아세틸 클로라이드 및 4-메탄설포닐-페닐아민으로부터 2-브로모-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(1.20 g, 88 %)로 수득하였다. LC-MS: 292 [M+1]+, Rt = 1.256분.
제조예 16
2-브로모아세틸 클로라이드 및 3-메톡시-페닐아민으로부터 2-브로모-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(1.56 g, 78 %)로 수득하였다. LC-MS: 244 [M+1]+, Rt = 1.388분.
제조예 17
2-브로모아세틸 클로라이드 및 2-메톡시-페닐아민으로부터 2-브로모-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드를 황색 고체(800 mg, 42 %)로 수득하였다. LC-MS: 244 [M+1]+, Rt = 1.455분.
제조예 18
2-브로모아세틸 클로라이드 및 사이클로헥산메틸아민으로부터 2-브로모-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드를 백색 고체(1.00 g, 48 %)로 수득하였다. LC-MS: 234 [M+1]+, Rt = 1.485분.
제조예 19
2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
Figure pct00039
테트라하이드로퓨란(6 mL) 및 물(6 mL) 중의 화합물 2-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드(500 mg, 1.95 mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린(456 mg, 4.50 mmol)으로 처리하고 이어서 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 3-클로로티오페놀(560 mg, 3.87 mmol)을 빠르게 적상하였다. 반응 용액을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이때, 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(2 × 30 mL) 중의 10 % 메탄올의 용액으로 추출하였다. 결합된 유기층은 포화 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1) 로 정제하여 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드를 백색 고체(620 mg, 99 %)로 수득하였다. LC-MS: 322 [M+1]+, Rt = 1.562분.
유사한 방식으로 하기 화합물을 상기 절차에 따라 합성하였다:
제조예 20
3-클로로티오페놀 및 2-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(560 mg, 86 %)로 수득하였다. LC-MS: 296 [M+1]+, Rt = 1.646분.
제조예 21
3-클로로티오페놀 및 2-브로모-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드를 황색 고체(450 mg, 74 %)로 수득하였다. LC-MS: 356 [M+1]+, Rt = 1.508분.
제조예 22
3-클로로티오페놀 및 2-브로모-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드를 황색 고체(530 mg, 84 %)로 수득하였다. LC-MS: 308 [M+1]+, Rt = 1.620분.
제조예 23
3-클로로티오페놀 및 2-브로모-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(550 mg, 87 %)로 수득하였다. LC-MS: 308 [M+1]+, Rt = 1.674분.
제조예 24
3-클로로티오페놀 및 2-브로모-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드를 백색 고체(1.05 g, 82 %)로 수득하였다. LC-MS: 298 [M+1]+, Rt = 1.686분.
실시예 18
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 (I-18)
Figure pct00040
아세트산(5 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드(300 mg, 0.94 mmol)의 용액을 30 % 수성 과산화 수소(318 mg, 9.4 mmol)로 실온에서 처리하였다. 이어서 용액을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하여 1 N 수성 염산 용액(30 mL), 물(30 mL), 포화 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드를 백색 고체(200 mg, 63 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 - 8.53 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 308 [M+1]+, Rt = 1.412분. HPLC: 99.79 %(214 nm), 99.52 %(254 nm), Rt = 3.498분.
유사한 방식으로 하기 화합물을 상기 절차에 따라 합성하였다:
실시예 19
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-19)
Figure pct00041
2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드를 백색 고체 (120 mg, 20 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.10 (s, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 4.16 - 3.91(m, 2H). LC-MS: 312 [M+1]+, Rt = 1.513분. HPLC: 98.59 %(214 nm), 99.37 %(254 nm), Rt = 5.487분.
실시예 20
2-((R)-3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-20)
Figure pct00042
이성질체 1; 초임계 유체 크로마토그래피; 키랄팩 AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 2.43분; 백색 고체(34.8 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.24 (m, 1 H) 6.85 - 7.00 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 1 H) 7.53 (d, J=10.93 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 10.43 (s, 1 H).
실시예 21
2-((S)-3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-20)
Figure pct00043
이성질체 2; 초임계 유체 크로마토그래피; 키랄팩 AS-H, 40 ℃, 유속 60 mL/분, 40 % 메탄올; UV 파장: 260 nM; Rt = 3.24분; 백색 고체(35 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.25 (m, 1 H) 6.86 - 7.00 (m, 1 H) 7.23 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 1 H) 7.53 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 10.43 (s, 1 H).
실시예 22
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드 (I-22)
Figure pct00044
2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(300 mg, 64 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (s, 1H), 7.88 - 7.57 (m, 8H), 4.20 - 3.95 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). LC-MS: 372 [M+1]+, Rt = 1.342분. HPLC: 99.65 %(214 nm), 99.65 %(254 nm), Rt = 4.173분.
실시예 23
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-23)
Figure pct00045
2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(200 mg, 36 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.20 (s, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.25 - 7.03 (m, 3H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 4.14 - 3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 324 [M+1]+, Rt = 1.449분. HPLC: 99.02 %(214 nm), 99.34 %(254 nm), Rt = 3.379분.
실시예 24
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-24)
Figure pct00046
2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(250 mg, 44 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 5.8, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LC-MS 324 [M+1]+, Rt = 1.472분. HPLC: 99.14 %(214 nm), 99.42 %(254 nm), Rt = 3.561분.
실시예 25
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드 (I-25)
Figure pct00047
2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드로부터 2-(3-클로로-페닐설파닐)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드를 백색 고체(800 mg, 72 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 3.89 - 3.78 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.30 - 1.06 (m, 4H), 0.87 - 0.73 (m, 2H). LC-MS: 314 [M+1]+, Rt = 1.516분. HPLC: 97.93 %(214 nm), 98.44 %(254 nm), Rt = 6.310분.
제조예 25
(3-클로로-페닐설파닐)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00048
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 브로모-아세트산 메틸 에스테르(10 g, 69 mmol) 및 3-클로로벤젠티올(11.6 g, 76 mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린(17.4 mL)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 20 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이때, 혼합물을 여과하고 그 여과액을 진공에서 농축하여 (3-클로로-페닐설파닐)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 오일(15.68 g, 100 %)로 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LC-MS: 217 [M+1]+, Rt = 1.658분.
제조예 26
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00049
아세트산(156 mL) 중의 미가공 (3-클로로페닐설파닐)-아세트산 메틸 에스테르(15.6 g, 69 mmol)의 용액을 30 % 수성 과산화 수소(78 ml, 690 mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 용액을 실온으로 냉각하고 메틸렌 클로라이드(2 × 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층은 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(2 × 500 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 (3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 오일(15.9 g, 100 %)로 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LC-MS: 233 [M+1]+, Rt = 1.358분.
제조예 27
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산
Figure pct00050
1,4-다이옥산(160 mL) 및 물(160 mL) 중의 미가공 (3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 메틸 에스테르(15.9 g, 69 mmol)의 용액을 수성 수산화 나트륨 용액(물 10ml 중 4.14 g, 103.5 mmol)으로 처리하였다. 이어서 이 용액을 20 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이때, 생성 혼합물을 메틸렌 클로라이드(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 폐기하였다. 수층을 수성 염산 용액으로 pH 1 내지 pH 2로 산성화하고 메틸렌 클로라이드(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 (3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산을 백색 고체(12.67 g, 84 %)로 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LC-MS: 219 [M+1]+, Rt = 1.209분.
실시예 26
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-26)
Figure pct00051
0 ℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 (3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산(600 mg, 2.74 mmol)의 용액을 (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(1.15 g, 3.01 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.06 g, 8.22 mmol)으로 처리하였다. 반응 생성물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 생성물을 3-플루오로-페닐아민(305 mg, 2.74 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이때, 생성 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 1 N 수성 염산 용액(30 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(30 mL), 물(30 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 젤 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)하여 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(100 mg, 12 %)로 수득하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1H), 7.74 - 6.87 (m, 8H), 3.91 - 4.15 (m, 2H). LC-MS: 312 [M+1]+, Rt = 1.474분. HPLC: 98.89 %(214 nm), 99.74 %(254 nm), Rt = 5.577분.
유사한 방식으로 하기 화합물을 상기 절차에 따라 합성하였다:
실시예 27
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (I-27)
Figure pct00052
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 및 4-트라이플루오로메틸-페닐아민으로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(660 mg, 40 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57 (s, 1H), 7.78 - 7.59 (m, 8H), 4.20 - 3.95 (m, 2H). LC-MS: 362[M+1]+, Rt = 1.559분. HPLC: 92.12 %(214 nm), 99.06 %(254 nm), Rt = 4.478분.
실시예 28
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-시아노-페닐)-아세트아미드 (I-28)
Figure pct00053
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 및 4-아미노-벤조니트릴로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-시아노-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(200 mg, 14 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.64 (s, 1H), 7.86 - 7.63 (m, 8H), 4.21 - 3.95 (m, 2H). LC-MS: 341 [M+1]+, Rt = 1.426분. HPLC: 99.74 %(214 nm), 99.69 %(254 nm), Rt = 5.130분.
실시예 29
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-29)
Figure pct00054
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 및 2-플루오로-페닐아민으로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(400 mg, 28 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20 (s, 1H), 7.91 - 7.59 (m, 5H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 4.24 - 4.09 (m, 2H). LC-MS: 312[M+1]+, Rt = 1.463분. HPLC: 96.41 %(214 nm), 99.32 %(254 nm), Rt = 5.147분.
실시예 30
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-30)
Figure pct00055
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민으로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드를 백색 고체(400 mg, 23 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 5H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 - 3.92 (m, 2H). LC-MS: 378[M+1]+, Rt = 1.561분. HPLC: 96.77 %(214 nm), 99.42 %(254 nm), Rt = 4.547분.
실시예 31
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로헥실-아세트아미드 (I-31)
Figure pct00056
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 및 사이클로헥실아민으로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로헥실-아세트아미드를 백색 고체(700 mg, 51 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 5H), 1.27 - 0.92 (m, 5H). LC-MS: 300 [M+1]+, Rt = 1.495분. HPLC: 96.29 %(214 nm), 98.28 %(254 nm), Rt = 3.597분.
실시예 32
2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로펜틸메틸-아세트아미드 (I-32)
(3-클로로-벤젠설피닐)-아세트산 및 사이클로펜탄메틸아민으로부터 2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로펜틸메틸-아세트아미드를 백색 고체(500 mg, 45 %)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 2.88 - 2.30 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.64 - 1.40 (m, 6H), 1.14 - 1.03 (m, 2H). LC-MS: 300 [M+1]+, Rt = 1.464분. HPLC: 95.30 %(214 nm), 97.85 %(254 nm), Rt = 3.698분.
실시예 33
μ HTS - TNKS - IWR2 TR - FRET 결합 분석
(BD1536-웰 플레이트 내 10 μL/웰, 단일 지점)
시약 및 모액
1. 탄키라아제 1(TNKS1): 20 mM 트리스 pH 8 중 184.3 μM = 5.2 mg/mL His6-TNKS1, MW=28.2 KDa(컨스트럭트(construct): 1088-1327, I266M), 150 mM NaCl, 10 % 글리콜, 및 0.5 mM TCEP
그렇지 않으면, His6-TNKS1을 대신하여 His6-탄키라아제 2(컨스트럭트: 934 - 1166) (His6-TNKS2) 또는 His6-PARP1(전체 길이)을 사용할 수 있다.
2. 바이오틴(Biotin)-IWR2: DMSO에 저장된 10 mM 바이오틴-IWR2, -20 ℃에서 저장됨.
3. 양성 대조군: DMSO 중 10 mM XAV 939, -20 ℃에서 저장됨.
4. Eu-스트렙티아비딘(Streptavidin): 38.1 μM(2.1 mg/mL) Eu-SA(Bio# Eu-2212, Lot# N 18001-BDHO2).
5. APC-항(anti)-His Ab: 8.50 μM SL-APC, 8.26 μM 항-6His 항체-슈어라이트(SureLight) APC(컬러미아 바이오사이언스(Columia Bioscience), Cat# D3-1711, Lot# N01010-AAH04).
6. 분석 플레이트: BD 1536-웰, 투명/흑색 플레이트(Cat# 353255)
7. NP-40: 10 % NP-40 용액(피어스(PIERCE), Cat# 28324, Lot # 97101671)
분석 완충제 제조
1. TNKS 희석용 분석 완충제 1a(AB1a): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 1 mM DL-다이티오트레이톨 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액, 0.025 % NP-40.
2. 바이오틴-IWR2 희석용 분석 완충제 1b(AB1b): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 1 mM DL-다이티오트레이톨 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액, 0.05 % NP-40.
3. 화합물 희석용 분석 완충제 1c(AB1c): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 1 mM DL-다이티오트레이톨 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액.
4. Eu/APC용 분석 완충제 2(AB2): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액.
시약 모액 제조
1. 토탈 및 화합물 웰용 바이오티닐화된 IWR2 모액(3.33x 스톡)을 제조하였다: 5 % DMSO/AB1b 완충제 중 200 nM 바이오틴-IWR2.
2. 블랭크 웰 모액을 제조하였다: 5 % DMSO/AB1b 완충제.
3. 양성 대조군 웰 모액(3.33x 스톡)을 제조하였다: 200 nM 바이오틴-IWR2/5 % DMSO/AB1b 완충제 중 200 nM XAV939.
4. TNKS1 모액(5x 스톡)을 제조하였다: AB1a 완충제 중의 300 nM TNKS.
(그렇지 않으면, TNKS2 또는 PARP1 모액을 사용하였음)
5. Eu/APC 모액(5x 스톡)을 제조하였다: AB2 완충제 중 3.5 nM Eu-SA/50 nM APC-His6Ab.
분석 절차
1. 화합물 제조:
각각 화합물 웰의 25 μL/웰 1.5 % DMSO /AB1c 완충제를 화합물의 농도가 74 μM인 8.8 % DMSO /AB1c 완충제 또는 화합물 플레이트의 2 μL DMSO 대조군 웰(블랭크, 토탈 및 양성 웰)에 첨가하였다.
2. 상기 용액(용액 1, 2, 3)의 3 μL/웰을 빈 분석 플레이트(BD1536-웰 플레이트) 에 하기와 같이 옮겼다.
토탈 및 화합물 웰: 용액 1(바이오틴-IWR2):
블랭크 웰: 용액 2(바이오틴-IWR2 미함유):
양성 대조군 웰: 용액 3(바이오틴-IWR2 + XAV939)
3. 상기 희석된 화합물의 용액 또는 화합물 희석 완충제의 3 μL/웰을 상기 분석 플레이트에 옮겼다.
4. 상기 분석 플레이트의 모든 웰에 2 μL/웰의 300 nM TNKS 모액(4)을 첨가하였다.
5. 분석 플레이트를 2100 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다.
6. 분석 플레이트를 26 ℃에서 30분 동안 배양했다.
7. 상기 분석 플레이트의 모든 웰에 3.5 nMEu/50 nM APC 용액(5)의 2μL/웰을 첨가하였다.
8. 분석 플레이트를 2100 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다.
9. 분석 플레이트를 26 ℃에서 60분 동안 배양하였다.
10. 분석 플레이트를 330 nM의 여기 파장 및 615 nM 및 665 nM의 방출 파장에서 시분해 형광 모드에서 즉시 판독하였다.
최종 분석 조건
바이오틴-IWR2: 60 nM
TNKS: 60 nM
Eu-SA: 0.7 nM
APC-His Ab: 10 nM
XAV939 (양성 대조군): 약 70 % 억제에서 60 nM
일반적 라이브러리(Library) 화합물: 4 % DMSO 중 22.23 μM
[표 II]
Figure pct00058
이상 본 발명을 명확성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 예로써 다소 상세하게 설명하였다. 변경 및 수정이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실행될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 따라서, 상기 설명은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하여 판단되어서는 안 되고, 하기 첨부된 청구항을 참조하여 그 등가물의 전체 범위와 함께 판단되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 문헌은 각각의 특허, 특허출원 및 문헌이 각각으로 표시된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 전체로 본원에 참고로 포함된다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    R1은 페닐, 페닐-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이되, 각각 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R1'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬 설포닐, 트라이플루오로메톡시 또는 시아노이고;
    R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 사이클로헥실 또는 피리다지닐이고;
    각각의 R2'은 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -C(=O)OCH3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2'은 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1'은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1'은 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    R1'은 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸 설포닐 또는 트라이플루오로메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    R1'은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R2'은 메톡시, 메틸 또는 -C(=O)OCH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 페닐 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 저급 알킬이되 각각 하나 이상의 R1'으로 임의적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R2'은 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐이고 R1'은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R2는 나프틸, 사이클로헥실 또는 피리다지닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    2-(3-메톡시-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-((R)-3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-((S)-3-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-메톡시-페닐)-2-(톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드;
    N-(4-메톡시-페닐)-2-((R)-톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드;
    N-(4-메톡시-페닐)-2-((S)-톨루엔-3-설피닐)-아세트아미드;
    N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-2-설피닐)-아세트아미드;
    N-(4-메톡시-페닐)-2-(나프탈렌-1-설피닐)-아세트아미드;
    2-사이클로헥산설피닐-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    3-[(4-메톡시-페닐카바모일)-메탄설피닐]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-((R)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-((S)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-메톡시-페닐)-2-(피리다진-3-설피닐)-아세트아미드;
    2-(3,5-다이클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(3,4-다이플루오로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-((R)-3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-((S)-3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-메탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-시아노-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로헥실-아세트아미드; 및
    2-(3-클로로-벤젠설피닐)-N-사이클로펜틸메틸-아세트아미드
    로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP-매개 질병을 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 탄키라아제-매개 질병을 치료하는 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합되는 약학 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양인자, 심혈관계 질병 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제에서 선택되는 추가적 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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